РОЛЬ БЕЛКОВ-РЕГУЛЯТОРОВ ПРОГРАММИРОВАННОЙ КЛЕТОЧНОЙ ГИБЕЛИ В РЕАЛИЗАЦИИ ПРОАПОПТОТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ АЛЬФА НА ЛИМФОЦИТЫ КРОВИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Биктасова, Асель Кинжибулатовна

• Биктасова, Асель Кинжибулатовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Биктасова, Асель Кинжибулатовна

Список использованных сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы. [ \

1.1. Система фактора некроза опухоли альфа и его рецепторов: структура, функции и регуляция.

1.2. Молекулярные механизмы регуляции апоптоза, опосредованные фактором некроза опухоли альфа.

1.3. Механизмы нарушения апоптоза, регулируемого фактором некроза опухоли альфа, и их роль в патогенезе различных заболеваний.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РОЛЬ БЕЛКОВ-РЕГУЛЯТОРОВ ПРОГРАММИРОВАННОЙ КЛЕТОЧНОЙ ГИБЕЛИ В РЕАЛИЗАЦИИ ПРОАПОПТОТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ АЛЬФА НА ЛИМФОЦИТЫ КРОВИ»

Актуальность исследования. Патогенез многочисленных заболеваний человека (иммунопатологические: состояния; злокачественные новообразования,.хронические инфекционные процессы и др.) тесносвязанс нарушением клеточной гибели. Одной из ведущих причин дизрегуляции танатогенной программы клеток является: изменение продукции клетками и/или модуляция- биологических эффектов фактора некроза опухоли: альфа (tumor, necrosis factor a, TNFa) (Bazzoni F., Beutler В., 1996; Aggarwal B.B., 2000; Locksley R.M. et al., 2001; Joussen A.M. et al., 2009). В:физиологических условиях TNFa участвует в эмбриогенезе, развитии разнообразных тканей, 1 при патологии - играет ведущую роль в формировании воспалительных реакций и специфического иммунного ответа (Ройт А., 2000; MacEwan D.J., 2002; Хаитов P.M., 2006; Кулинский В.И., 2007). Действие TNFa на клетки-мишени осуществляется за. счет связывания- со своими- высокоаффинными рецепторами, расположенными; на плазматической мембране, что ведет к интрацёллюлярным реакциям, находящим свое отражение: в изменении; их функционального < статуса^ в том числе и посредством инициации клеточной гибели (MacEwan D.J., 2002; Gupta S. et al., 2005).

К настоящему времени выявлена способность TNFa инициировать^ как апоптотическую гибель, клеток, опосредованную повышенной секрецией; данного цитокина при воспалительных заболеваниях аутоиммунного и: инфекционного генеза, так и некроз клеток паренхиматозных органов, в; условиях гиперпродукции TNFa при септических состояниях. При: этом характер и интенсивность процесса гибели клеток определяется количеством;, воздействующего на них TNFa, что дает основание предположить, дозозависимость влияния;цитокина на.реализацию танатогенной программы. (Faraco P.R. et al., 1999; Van den Berg W.B., 200Г; Van Amersfoort E.S. et al., 2003; Lin Y. et al., 2004; Temkin V. et al., 2006; He S. et al., 2009). Однако экспериментальные факты, свидетельствующие, в пользу указанного предположения, . немногочисленны,, что обуславливает целесообразность изучения действия различных концентраций рекомбинантного TNFa на с инициацию того или иного вида TNFa-опосредованной клеточной гибели.

Накопленные к настоящему времени сведения о TNFa-зависимых механизмах запуска летальной программы достаточно детально, по сравнению с другими видами цитокиноопосредованного апоптоза, описывают события, происходящие в клетке при реализации TNFa-индуцированной апоптотической гибели. Однако вследствие использования исследователями разных клеточных моделей и экспериментальных условий возникают серьезные трудности в интеграции многочисленных разрозненных фактических результатов, касающихся указанной проблемы (Webster G.A., Perkins N.D:, 1999; Fridman J.S., Lowe S.W., 2003; Liu B. et al., 2008). Особенно остро данный вопрос стоит в отношении механизмов мобилизации заключенных в межмембранном митохондриальном пространстве апоптогенных факторов, находящейся под контролем белков семейства Вс1-2 (Jiang P. et al'., 2006; Chen X. et al., 2007).

Образование и/или деградация анти- и проапоптотических членов семейства протеинов Вс1-2 регулируется транскрипционными факторами, в том числе NF-kB и Р53. Вовлеченность NF-kB и Р53, а также представителей семейства белков ВЫ-2 в реализацию TNFa-индуцированной апоптотической гибели не вызывает сомнений. Однако отсутствие единой точки зрения о характере заинтересованности данных регуляторных молекул в TNFa-опосредованный апоптоз делает целесообразным проведение комплексного исследования указанных протеинов при действии на клетки рекомбинантного цитокина и при патологии, сопровождающейся повышенной продукцией лимфоцитами TNFa. Полученные знания могут быть положены в основу разработки технологии коррекции патологических процессов^ и состояний, характеризующихся изменением продукции и рецепции TNFa, а также модуляцией его внутриклеточной сигнал передаю щей системы.

Цель исследования: установить роль белков-регуляторов программированной клеточной гибели (белки семейства Вс1-2 и факторы транскрипции) в регуляции апоптоза лимфоцитов крови при действии фактора некроза опухоли альфа.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Установить дозозависимость влияния фактора некроза опухоли альфа на реализацию апоптоза и некроза лимфоцитов крови in vitro.

2. Оценить причастность митохондриального пути (количество лимфоцитов со сниженным трансмембранным потенциалом митохондрий, внутриклеточный уровень активных форм кислорода) к регуляции апоптоза лимфоцитов крови, индуцированного фактором некроза опухоли альфа.

3. Определить содержание белков-регуляторов клеточной гибели (транскрипционные факторы NF-kB и Р53, ингибитор циклинзависимых киназ p2iWAF1/CipI5 протеины семейства Вс1-2) в лимфоцитах крови, полученных у здоровых доноров, при действии рекомбинантного фактора некроза опухоли альфа и у пациентов с острым клещевым энцефалитом, характеризующимся измененной продукцией фактора некроза опухоли альфа.

4. Выявить общие закономерности и особенности влияния фактора некроза опухоли альфа на апоптоз лимфоцитов крови в условиях in vitro и при остром клещевом энцефалите.

Научная новизна. Впервые в условиях in vitro установлено, что рекомбинантный TNFa человека дозозависимо влияет на реализацию апоптотической и некротической гибели лимфоцитов крови. Получены новые данные о регулирующей роли транскрипционных факторов NF-kB и Р53, а также о характере изменения баланса белков семейства Вс1-2 при реализации апоптоза иммунокомпетентных клеток, индуцированного TNFa. Установлено, что при инфекции, вызванной вирусом клещевого энцефалита, на фоне повышенного образования TNFa апоптоз лимфоцитов крови реализуется при участии митохондрий, активных форм кислорода и сопряжен с активацией транскрипционных факторов, а также с нарушением соотношения про- и антиапоптотических Bcl-2-белков. Установлено, что дизрегуляция апоптоза лимфоцитов крови как при действии рекомбинантного TNFa in vitro в дозе 0,050 нг/мл, так и при остром клещевом энцефалите, сопровождающемся повышенной продукцией данного цитокина, обусловлена запуском однотипных молекулярных механизмов реализации апоптотической гибели.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные в ходе проведенного исследования фактические данные носят фундаментальный характер и раскрывают молекулярные механизмы участия транскрипционных факторов (NF-kB и Р53) и белков семейства- Вс1-2 в TNFa-опосредованной регуляции программированной гибели лимфоцитов в условиях in vitro с применением рекомбинантной формы цитокина. Установлена роль данных участников внутриклеточного сигналинга в дизрегуляции апоптоза иммунокомпетентных клеток при инфекционной патологии, сопровождающейся повышенной продукцией TNFa. Результаты настоящего исследования в дальнейшем могут способствовать раскрытию з механизмов побочных эффектов анти-Т№а-направленной терапии, а также послужить основой для разработки новых технологий коррекции нарушений программы клеточной гибели при заболеваниях, характеризующихся изменением продукции данного цитокина.

Основные положения и выводы диссертационной работы используются в учебном процессе кафедр патофизиологии (разделы «Патофизиология иммунной системы», «Патофизиология клетки»), фундаментальных основ клинической медицины (разделы «Клиническая патофизиология реактивности организма», «Молекулярные основы патологии»), кафедры морфологии и общей патологии (разделы «Основы цитофизиологии; старение, гибель клетки, взаимодействие клетки с окружающей средой», «Инфекционный процесс: острые инфекции») ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.

Положения, выносимые на защиту:

1. Рекомбинантный фактор некроза опухоли альфа человека оказывает прямой регулирующий эффект на реализацию апоптоза и некроза лимфоцитов крови.

2. В условиях инфекционного процесса, сопровождающегося повышенной продукцией фактора некроза опухоли альфа (на примере клещевого энцефалита), и при культивировании клеток с рекомбинантным фактором некроза опухоли альфа регуляция апоптоза лимфоцитов крови осуществляется посредством молекулярных механизмов, связанных с активацией митохондриального пути, участием активных форм кислорода и транскрипционных факторов (NF-kB и Р53), а также изменением соотношения про- и антиапоптотических белков семейства Вс1-2.

Апробация диссертации. Результаты проведенных исследований доложены и обсуждены на VIII Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2007), Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы клещевых нейроинфекций» (Кемерово, 2008), XIII Всероссийском форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2008), VII Съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Санкт-Петербург, 2009), X Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о-человеке» (Томск, 2009).

Исследования выполнены в рамках проектов РФФИ - «Молекулярные механизмы управления программированной гибелью клеток с использованием регуляторных молекул» (№ 07-04-12150офи), «Разработка способов направленной коррекции дизрегуляции пролиферации и апоптоза нормальных и патологически измененных клеток с помощью регуляторных молекул» (09-04-99025-рофи), а также в рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» (проект «Разработка технологических основ персонализированной терапии и профилактики социально-значимых бактериальных и вирусных заболеваний на основе идентификации молекулярно-генетических механизмов нарушений иммунореактивности системы крови», государственный контракт № 02.512.12.0013 от 01.08.2008 г.), ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы по теме: «Разработка г технологической платформы молекулярной диагностики и лечения социально значимых заболеваний и подготовка на ее основе научно-исследовательских кадров для молекулярной медицины» (государственный контракт № 02.740.11.0311 от 07.07.2009 г.), поддержаны грантом Совета при Президенте РФ (государственный контракт № 02.120.11.3842-МД от 24.09.2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 работ, и-з --них - 3 статьи в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Биктасова, Асель Кинжибулатовна

ВЫВОДЫ:

1. Влияние TNFa на реализацию гибели лимфоцитов крови носит дозозависимый характер: рекомбинантный TNFa человека в диапазоне концентраций от 0,050 до 0,150 нг/мл вызывает рост числа клеток в состоянии апоптоза, при дозе 0,150 нг/мл — повышение количества лимфоцитов, претерпевающих некроз.

2. TNFa-индуцированный апоптоз в условиях in vitro и апоптоз лимфоцитов крови у пациентов с острым клещевым энцефалитом характеризуется увеличением количества лимфоцитарных клеток со сниженным трансмембранным потенциалом митохондрий и повышенным содержанием активных форм кислорода.

3. Апоптоз лимфоцитарных клеток крови, опосредованный рекомбинантным TNFa, в условиях in vitro, а также у больных острым клещевым энцефалитом, связан с активацией транскрипционных факторов NF-kB и Р53.

4. При культивировании лимфоцитов крови с рекомбинантным TNFa в апоптогенной концентрации (0,050 нг/мл) и в условиях повышенной продукции TNFa при остром клещевом энцефалите имеет место дисбаланс белков семейства Bcl-2, обусловленный снижением содержания антиапоптотических белков Bcl-2 и Bcl-xL.

5. При патологии, характеризующейся повышенной продукцией TNFa (острый клещевой энцефалит), и при действии на лимфоцитарные клетки рекомбинантной формы цитокина в конечной концентрации 0,050 нг/мл in vitro имеют место общие закономерности TNFa-опосредованного нарушения регуляции апоптоза лимфоцитов крови.

105

Заключение

TNFa представляет собой уникальный медиатор иммунной системы, обеспечивающий как специфические, так и неспецифический защитные реакции организма. Существующие на сегодняшний день знания предполагают, что большинство биологических эффектов цитокинов достигаются с помощью позитивной или негативной регуляции танатогенной программы различных типов клеток. Известно, что реализация клеточной гибели (как путем апоптоза, так и некроза) зависит от типа клеток, фазы их жизненного цикла и внутриклеточного метаболизма.

В последние десятилетия многочисленные исследования были направлены на выявление молекулярных механизмов запускаемого TNFa апоптоза в аспекте верификации действия цитокиновых молекул.

Установлено, что индукция летальной программы под действием TNFa обусловлена сборкой специфического адаптерного комплекса и каспазными реакциями. Кроме того, была обнаружена способность инициаторного звена каспазного каскада - каспазы-8 - привлекать альтернативные пути, связанные с образованием пор в митохондриальной мембране и выходом апоптогенных факторов в цитоплазму, а также с повышенной генерацией вторичных мессенджеров АФК.

Предполагается, что избыточное количество АФК через ряд редокс-чувствительных посредников, в частности МАР-киназ, опосредую-т активацию транскрипционных факторов. По мнению исследователей, наибольшее значение в модуляции проапоптотического эффекта TNFa имеют факторы транскрипции NF-кВ и Р53. Однако, несмотря на пристальное изучение этого процесса на современном этапе, не существует - единой концепции поведения NF-kB и Р53 при TNFa-индуцированном апоптозе клеток.

Указанные транскрипционные факторы регулируют экспрессию белков семейства Вс1-2, баланс между про- и антиапоптотическими членами которого во многом предопределяет дальнейшую судьбу клетки. Вопрос вовлечения Bcl-2-протеинов, принадлежащих к разным структурно-функциональным группам, в реализацию инициированной TNFa программы апоптотической гибели является малоизученным и носит отчасти гипотетичный характер.

Патогенез подавляющего количества заболеваний (аутоиммунная патология, инфекционные болезни, злокачественные новообразования) сопряжен с нарушением апоптоза, индуцированного цитокиновыми молекулами, в том числе и TNFa. Среди причин дизрегуляции данного процесса особо стоит выделить изменение внутриклеточного сигналинга TNFa как наиболее тонкого инструмента «настраивания» клеточных функций.

Учитывая вышесказанное, представляется целесообразным проведение исследования, направленного на изучение дозозависимых эффектов цитокина на реализацию апоптоза и некроза, а также выявление дополнительных участников TNFa-опосредованного апоптоза и идентификацию их роли в качестве регуляторных молекул при заболеваниях, сопровождающихся усилением продукции цитокина.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Материал исследования

Для достижения поставленной цели в диссертационной работе были выделены два блока исследования: экспериментальный и клинический, включавшие в себя изучение летальных эффектов TNFa при воздействии in vitro его рекомбинантной формой на лимфоциты, полученные у здоровых доноров, и регистрацию особенностей реализации программированной гибели лимфоцитов, полученных у пациентов с вирусной инфекцией (острым клещевым энцефалитом и хронической антигенемией вируса клещевого энцефалита), то есть в условиях различной продукции эндогенного TNFa.

В основу работы положены результаты комплексного обследования 65-ти человек (30 мужчин и 35 женщин, средний возраст 31±3 года). Из . них 20 здоровых доноров и 45 пациентов с клещевым энцефалитом. Критериями исключения из исследования явились: возраст менее 18 или более 50 лет, наличие в анамнезе фактов злоупотребления алкоголем, наркотической зависимости, психических расстройств; обострение хронических соматических заболеваний, наличие инфекционных болезней другой этиологии, период проведения противовирусной, иммуномодулирующей, а также иной фармакотерапии.

Обследованные пациенты находились либо на диспансерном учете, либо на стационарном лечении в неврологическом отделении МЛПУ МСЧ «Строитель» (главный врач - Н.Н. Бартфельд), а также в инфекционном отделении МЛПУ «Городская больница №3» г. Томска (главный врач -М.А. Лукашов). Клинические группы были сформированы при непосредственном участии профессора кафедры неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава д-ра мед. наук Н.Г. Жуковой.

Группу здоровых доноров составили 20 практически здоровых добровольцев (5 мужчин и 15 женщин, средний возраст - 28±2 года), не страдавших инфекционными заболеваниями и не предъявлявших на момент обследования жалоб соматического профиля.

У всех обследованных лиц было получено добровольное информированное согласие на проведение необходимых для исследования г манипуляций.

Материалом исследования являлась кровь, взятая утром натощак путем пунктирования локтевой вены и стабилизированная гепарином (25 ЕД/мл).

Исследование выполнено на базе Научно-образовательного центра молекулярной медицины ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (руководитель -канд. мед. наук О.Е. Чечина).

2.1.1. Характеристика экспериментального блока исследования

В настоящем исследовании была проведена оценка молекулярных механизмов TNFa-опосредованной дизрегуляции апоптоза иммунокомпетентных клеток, основанная на применении рекомбинантного TNFa (rTNFa). При культивировании клеток в среде, содержащей rTNFa, происходит взаимодействие последнего с рецепторами эндогенного TNFa TNF-RI и TNF-RII, расположенными на клеточной мембране, что запускает цепь биохимических реакций, существенно отражающихся на состоянии клеток [MacEwan D. J., 2002].

Поскольку TNFa является сильным стимулятором программированной гибели лимфоцитов крови [S. Gupta et al., 2005], в настоящем исследовании для индукции апоптоза были использованы минимальные количества rTNFa («Biosource», США), значения конечных концентраций которых составили 0,015, 0,025, 0,050, 0,100 и 0,150 нг/мл.

Для этого клетки, полученные у здоровых доноров, инкубировали в двух параллельных пробах: интактной и с добавлением rTNFa в соответствующей дозе. Культивированные таким образом лимфоциты далее были исследованы на предмет реализации программированной t * гибели в аннексиновом тесте, оценки численности клеток со сниженным трансмембранным потенциалом митохондрий; также в лимфоцитах было определено содержание АФК, уровень транскрипционных факторов NF- ' kB, Р53, ингибитора циклинзависимых киназ p2lWAF1/ClP1 и белков-регуляторов апоптоза семейства Bcl-2 (Вах, Bad, Bcl-2, Bcl-xL).

2.1.2. Характеристика клинического материала

Необходимым условием для изучения молекулярных механизмов дизрегуляции TNFa-опосредованного апоптоза лимфоцитов является выбор нозологической единицы, сопровождающейся повышенной продукцией клетками TNFa. В качестве такой клинической модели нами был выбран инфекционный процесс, вызванный лимфотропным вирусом семейства Flaviviridae — вирусом клещевого энцефалита [Zhu N. et al., 2001; Gritsun T.S. et al., 2003]. В связи с этим для решения сформулированных в диссертационной работе задач нами было проведено обследование 45-ти пациентов (25 мужчин и 20 женщин, средний возраег -35±3 года) с клещевым энцефалитом, включая 25 лиц с острым клещевым-энцефалитом и 20 человек с антигенемией вируса клещевого энцефалита (КЭ) (более 6 мес после острого периода КЭ).

Диагноз острого 'клещевого энцефалита (ОКЭ) (шифр МКБ-10-А84.0) (25 пациентов) устанавливали на основании присасывания либо факта наличия ползающих клещей, а также клинической картины заболевания (острое начало, инфекционный синдром, неврологический статус). Верификацию диагноза осуществляли по результатам исследования клещей на присутствие антигена вируса клещевого энцефалита, определения в сыворотке крови у пациентов его антигена и титра специфических антител классов М и G к указанному возбудителю методом иммуноферментного анализа (ИФА), а также по данным выявления РНК вируса клещевого энцефалита с использованием полимеразно-цепной реакции.

У обследованных больных ОКЭ протекал в стертой и лихорадочной форме легкой и умеренной степени тяжести. Ведущим симптомом у лиц с лихорадочной формой ОКЭ была лихорадка с повышением температуры тела до 38-40°С. Острый период заболевания характеризовался выраженными признаками интоксикации, большинство пациентов предъявляли жалобы на головные и мышечные боли. Объективно были установлены вегетативные нарушения разной степени: гиперемия лица и верхней части туловища (64,5%), инъекция сосудов склер и конъюктивтг1 (56,4%), усиление местного красного дермографизма (50,2%). Особенностью неврологических проявлений лихорадочной формы КЭ являлись изменения со стороны центральной нервной системы в виде легкого центрального пареза мимических мышц, неравномерности кожных и глубоких рефлексов, нарушения конвергенции и болезненности точек выхода ветвей тройничного нерва. При стертой форме ОКЭ температура тела не превышала 37,5°С, ведущим синдромом был астено-вегетативньт. Пациенты предъявляли жалобы на общее недомогание, отсутствие аппетита, мышечные боли в спине. При объективном обследовании были установлены вегетативные нарушения в виде стойкого красного дермографизма и потливости. Проведенные лабораторные исследования, включавшие биохимический анализ крови (АЛТ, ACT, креатинин, общий белок, глюкоза, мочевина, билирубин, С-реактивный белок, серомукоиды), оценку гемостаза, общий анализ мочи и крови, свидетельствовали о наличии воспаления как у пациентов с лихорадочной, так и у больных со стертой формой ОКЭ.

Во вторую группу были включены 20 пациентов с длительной антигенемией вируса клещевого энцефалита (более 6 мес), согласно клинической классификации, предложенной Н.Г. Жуковой и соавт. [2002]. У всех лиц данной группы через 6-24 мес после перенесенного -з лихорадочной форме острого клещевого энцефалита в крови обнаруживался антиген возбудителя, а также высокий титр специфических к нему Ig G. Ведущим у данной категории лиц был психовегетативный синдром различной степени выраженности. На момент обследования пациенты предъявляли жалобы на повышенную утомляемость, слабость, раздражительность, эпизоды головной боли и миалгию в конечностях, несвязанную с физической нагрузкой. Нарушения со стороны вегетативной нервной системы проявлялись в виде бледности кожных покровов (91,4%), гипергидроза дистальных отделов конечностей (80,5%), быстрой истощаемости брюшных рефлексов (46,4%) и лабильности сердечнососудистой системы с наклонностью к гипотонии (31,5%). Всем пациентам при обследовании проводились биохимический анализ крови (AJIT, ACT, .креатинин, общий белок, мочевина, билирубин), оценка гемостаза, общий , анализ мочи и крови, которые не выявили наличие острой воспалительной реакции. с*

2.2. Методы исследования

В соответствии с поставленными задачами исследование проходило в два последовательных этапа.

На первом этапе в условиях культивирования лимфоцитов in vitro с рекомбинантным TNFa была идентифицирована заинтересованность в реализации TNFa-опосредованной апоптотической гибели активных форм кислорода, транскрипционных факторов, белков семейства Вс1-2.

На втором этапе была проведена оценка молекулярных механизмов дизрегуляции апоптоза на модели клещевого энцефалита, i сопровождавшегося изменением продукции цитокина.

Распределение здоровых доноров и пациентов с клещевым энцефалитом в соответствии с использованными методами исследования представлены в таблице 1.

2.2.1. Выделение лимфоцитов крови

Лимфоциты выделяли в стерильных условиях из цельной венозной крови методом градиентного центрифугирования [Натвиг Дж. и соавт, 1980].

Венозную гепаринизированную кровь (25 ЕД/мл) выдерживали при 37°С в течение 40-60 мин для отделения плазмы и эритроцитов.

Полученную плазму наслаивали на градиент плотности Ficoll-Paque («Pharmacia», Швеция) (р=1,077 г/см) в соотношении 2:1 и центрифугировали при 1500 об/мин в течение 20 мин. Образовавшееся на границе раздела фаз кольцо из смеси мононуклеарных клеток собирали в стерильную центрифужную пробирку, дважды отмывали средой RPMI-1640 («Вектор-Бест», Новосибирск), последовательно ресуспендируя и центрифугируя каждый раз по 10 мин при 1500 об/мин. Для удаления моноцитов суспензию клеток помещали в пластиковый планшет.

Жизнеспособность лимфоцитов определяли в счётной камере Горяева. Для этого 0,1 мл клеточной взвеси смешивали с равным объемом 0,5% раствора трипанового синего («Serva», США). Концентрацию клеток рассчитывали по формуле:

Х = А-КТ04 (клеток/мл), где А - количество клеток в 20-ти больших квадратах камеры; К -коэффициент разведения.

Результаты оценивали по содержанию «мертвых» клеток, окрашенных в синий цвет, количество которых не превышало 5-7 % [Гольдберг Е.Д. и соавт., 1992].

2.2.2. Культивирование лимфоцитов крови

Выделенные лимфоциты крови культивировали в 96-луночных планшетах в объеме 200 мкл и во флаконах. Суспензию клеток (2-105 на лунку либо 1-106 на флакон) инкубировали в полной питательной среде, состоящей из 90% RPMI-1640 («Вектор-Бест», Россия), 10% эмбриональной телячьей сыворотки («Sigma», США), 0,3 мг/мл L-глутамина и 2мМ/мл HEPES («Flow», GB), в течение 18 ч при температуре 37°С и 5% С02 [Хаитов P.M. и соавт., 1995]. При проведении экспериментального блока в инкубационную среду добавляли соответствующее количество rTNFa в конечной концентрации 0,015, 0,025, 0,050, 0,100 и 0,150 нг/мл («Biosource», США).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Биктасова, Асель Кинжибулатовна, 2010 год

1. Антонов, В.Г. Патогенез онкологических заболеваний. Цитоплазматические и молекулярно-генетические механизмы иммунной резистентности малигнизированных клеток / В.Г. Антонов, В.К. Козлов // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, №2. - С. 23-33.

2. Бауков, Ю.И. Биоорганическая химия: : учеб. для ВУЗов / Ю.И. Бауков, Н.А. Тюкавкина. Дрофа, 2008. - 542с.

3. Белушкина, Н.Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н.Н. Белушкина, С.Е. Северин // Архив патологии. 2001. -№1. - С. 51-59.

4. Бра, М. Митохондрии в программированной гибели клетки: различные механизмы гибели / М. Бра, Б. Квинан, С.А. Сузин // Биохимия. 2005. - Т. 70, вып. 2.-С. 284-293.

5. Вастьянов, Р.С. Нейротропные эффекты цитокинов и факторов роста / Р.С. Вастьянов, А.А. Олейник // Успехи физиологических наук 2007. - Т. 38, №1. - С. 39-54.

6. Веденов, А.А. "Моделирование элементов мышления" / А.А. Веденов -М.: Наука 1988.- 108 с.

7. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. / С. Гланц. М.: Практика, 1998.-459 с.

8. Гольдберг, Е.Д. Методы культуры ткани в гематологии / Е.Д. Гольдберг, A.M. Дыгай, В.П. Шахов. Томск: Изд-во Том. Ун-та, 1992. - 264 с.

9. Железникова, Г.Ф. Резистентность к возбудителю инфекции и иммунный ответ / Г.Ф. Железникова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2005. - № 2. - С. 104-112.

10. Жукова, Н.Г. Клещевой энцефалит в Томской области (этиология,эпидемиология, клиника, диагностика, лечение) / Н.Г. Жукова, Н.И.

11. Команденко, JI.E. Подоплекина. Томск : STT, 2002. - 256 с.

12. З.Жукова, О.Б. Апоптоз и вирусная инфекция / О.Б. Жукова, Н.В. Рязанцева,

13. В.В. Новицкий. — Томск : Изд-во Том. ун-та, 2006. 142 с.

14. Зайчик, А.Ш. Основы патохимии: учеб. для мед. ВУЗов / А.Ш. Зайчик,

15. Л.П. Чурилов СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2001. - 688 с.

16. Зима, А.П. Система цитокинов и их рецепторов при хронических вирусных инфекциях: молекулярные механизмы дизрегуляции: Автореф. дис. . д-р мед. наук. — Томск, 2009. 43 с.

17. Платова, О.М. Сфинголипиды и клеточная сигнализация: участие в апоптозе и атерогенезе / О.М. Ипатова, Т.Н. Торховская, Т.С. Захарова и соавт. // Биохимия. 2006. - Т. 71, вып. 7. - С. 882-893.

18. Ковальчук, JI.B. Врожденные компоненты иммунитета: То11-подобные рецепторы в норме и при патологии / JI.B. Ковальчук, М.В. Хорева, А.С. Варивода // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2005.-№4.-С. 96-104.

19. Коненков, В.И. Полиморфизм гена TNFA и неравновесное сцепление

20. TNFA и HLА-генов II класса (DRB1, DQA1 и DQB1) в популяции сибирскихt

21. Кулинский, В.И. Биохимические аспекты воспаления / В.И. Кулинский // Биохимия. 2007. - Т. 72, вып. 6. - С. 733-746.

22. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин М.: Высшая школа, 1980. - 296 с.

23. Лимфоциты: выделение, фракционирование и характеристика / под ред. Дж. Натвиг и др. М.: Медицина, 1980. - 280 с.

24. Марри, Р. Биохимия человека: в 2-х томах. Пер. с англ. / Р. Марри, Д. Греннер. П. Мейес и др. М.: Мир, 1993. - 384с.

25. Маянский, Н.А. Роль Omi/HtrA2 в каспазонезависимой клеточной гибели нейтрофилов человека / Н.А. Маянский, Э. Блинк, Д. Росс и соавт. /7 Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 2. - С. 47-51.

26. Мойбенко, А.А. Ферментативные механизмы апоптоза / А.А. Мойбенко,

27. B.Е. Досенко, B.C. Нагибин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия 2005. - № 3. - С. 17-26.

28. Моргункова, А. А. Семейство генов р53: контроль клеточной пролиферации и программ развития организма / А.А. Моргункова // Биохимия. 2005. - Т. 70, вып. 9. - С. 1157-1176.

29. Мураков, С.В. Митохондриальные мегапоры в жизни клетки / С.В. Мураков, Н.Д. Воспельникова // Вопр. биол. и фарм. химии. 2006. - №2.1. C. 42-50.

30. Мушкамбаров, Н.Н. Молекулярная биология / Н. Н. Мушкамбаров, С. JL Кузнецов. М. : МИА, 2003. - 554 с.

31. Наследникова, И.О. Молекулярные основы противовирусной стратегии организма / И.О. Наследникова, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий. Томск : Изд-во Том. ун-та, 2005. - 128 с.

32. Новицкий, В.В. Патофизиология: учеб. для мед. ВУЗов / под ред. В.В. Новицкого, Е.Д. Гольдберга. Томск : Изд-во Том. ун-та, 2001. - 716 с.

33. Октябрьский, О.Н. Редокс-регуляция клеточных функций / О.Н. Октябрьский, Г.В. Смирнова // Биохимия. 2007. - Т. 72, вып. 2. - С. 158174.

34. Плетюшкина, О.Ю. Пероксид водорода, образуемый внутри митохондрий, участвует в передаче апоптозного сигнала от клетки к клетке / О.Ю. Плетюшкина, Е.К. Фетисова, К.Г Лямзаев и соавт. // Биохимия. 2006. -Т. 71, вып. 1.-С. 75-84.

35. Потапнев, М. П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами / М. П. Потапнев // Иммунология. 2002. — № 4. - С. 237-243.

36. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт. М.: Мир, 2000. - 582 с.

37. Симбирцев, А.С. Цитокины: классификация и биологические функции / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 2. - С. 16-21.

38. Старикова, Е.Г. Молекулярные механизмы влияния окислительного стресса на белки-регуляторы апоптоза: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Томск, 2008.-21 с.

39. Стромская, Т.П. Множественная лекарственная устойчивость опухолевых клеток, обусловленная Р-гликопротеином, и их дифференцировка / Т.П. Стромская, Е.Ю. Рыбалкина // Биол. Мембраны. -2003. Т. 20, № 1. - С. 244-255.

40. Фильченков, А.А. Каспазы: регуляторы апоптоза и других клеточных функций / А. А. Фильченков // Биохимия. 2003. - Т. 68, вып. 4. - С. 453-466.

41. Хаитов, P.M. Иммунология: учеб. для мед. ВУЗов с компакт диском / P.M. Хаитов. ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 320 с.

42. Хаитов, P.M. Физиология иммунной системы / P.M. Хаитов. М.: ВИНИТИ РАН, 2001.- 224 с.

43. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А.А. Ярилин // Иммунология. 1997. - № 5. - С. 714.

44. Acharyya, S. Cancer cachexia is regulated by selective targeting of skeletal muscle gene products / S. Acharyya, K.J. Ladner, Nelsen L.L. et al. // 2004. — Vol. 114.-P. 370-378.

45. Aggarwal, B.B. Characterization of receptors for human tumor necrosis factor and their regulation by gamma-interferon / B.B. Aggarwal, Т.Е. Eessalu, P.E. Hass //Nature. 1985.-Vol. 318.-P. 665-667.

46. Aggarwal, B.B. Tumor necrosis factors receptors associated signaling molecules and their role in activation of apoptosis, JNK and NF-kB / B.B. Aggarwal // Ann. Rheum. Dis. 2000. - Vol. 59. - P. 6-16.

47. Aggarwal, S. Increased apoptosis of T-cells subsets in ageing humans: Altered expression of Fas (CD95), Fas-ligand, Bcl-2 and Bax / S. Aggarwal, S. Gupta // J. Immunol.-1998.-Vol. 160.-P. 1627-1637.

48. Aggarwal, S. Increased TNFa-induced apoptosis in lymphocytes from aged humans: changes in TNFa receptor expression and activation of caspases / S. Aggarwal, S. Gollapudi, S. Gupta // J. Immunol. 1999. - Vol. 162. - P. 21542161.

49. Ahmad, M. CRADD, a novel human apoptotic adaptor molecule for caspase-2 and FasL/tumor necrosis factor receptor-interacting protein RIP / M. Ahmad, S. M. Srinivasula, L. Wang et al. // Cancer Res. 1997. - Vol. 57. - P. 615-619.

50. Amundson, S.A. Roles of p53 in growth arrest and apoptosis: putting on the brakes after genotoxic stress / S.A. Amundson, T.G. Myers, A.J. Jr. Famace et al. // Oncogene. 1998. - Vol. 17. - P. 3287-3299.

51. Aringer, M. Complex cytokine effects in a complex autoimmune disease: tumor necrosis factor in systemic lupus erythematosus / M. Aringer, J.S. Smolen // Arthritis Res. Ther. 2003. - Vol. 5, № 4. - P. 172-177.

52. Arnett, H.A. TNF alpha promotes proliferation of oligodendrocyte progenitors and remyelinization / H.A. Arnett, J. Mason, M. Marino et al. // Nat. Neurosci. -2001.-Vol. 4. P. 1116-1122.

53. Arnoult, D. Mitochondrial release of AIF and EndoG requires caspase activation downstream of Bax/Bak-mediated permeabilization / D. Arnoult, B. Gaume, M. ICarbowski et al. // EMBO J. 2003. - Vol. 17. - P. 4385-4399.

54. Bahjat, F.R. Reduced susceptibility of nonobese diabetic mice to TNF-a and Dgalactosamine-mediated hepatocellular apoptosis and lethality / F.R. Bahjat, V.R.

55. Dharnidharka, K. Fukuzuka et al. // J. Immunol. 2000. - Vol. 165. - P. 65596567.

56. Baldwin, A.S. The NF-kB and IkB proteins: new discoveries and insights / A.S. Baldwin, // Annu. Rev. Immunol. 1996. - Vol. 14. - P. 649-681.

57. Barna, B.P. Human astrocytes proliferate in response to tumor necrosis factor alpha / B.P. Barna, M.L. Estes, B.S. Jacobs et al. // Exp. Neurol. 1990. - Vol. 30. -P. 239-243.

58. Baud, L. Tumor necrosis factor alpha and glomerular injury / L. Baud, R. Ardaillou // Kidney Int. 1994. - Vol. 45. - P. 32-36.

59. Bazzoni, F. The tumor necrosis factor ligand and receptor families / F. Bazzoni, B. Beutler // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 1717-1725.

60. Beck, S.C. IgAl protease from Neisseria gonorrhoeae inhibits TNFalpha-mediated apoptosis of human monocytic cells / S.C. Beck, T.F. Meyer // FEBS Lett. 2000. - Vol. 472. - P. 287-292.

61. Beg, A.A. An essential role for NF-kB in preventing TNFa-induced cell death / A.A. Beg, D. Baltimore // Science. 1996. - Vol. 274. - P. 782-784.

62. Bertho, A.L. Flow cytometry in the study of cell death / A.L. Bertho, M. A. Santiago, S.G. Coutinho // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 2000. - Vol. 95, № 3. - P. 429-433.

63. Beutler, B. How we detect microbes and respond to them: the Toll-like receptors and their transducers / B. Beutler, H. Hoebe, R.J. Ulevitch // J. Leukoc. Biol. 2003. - Vol. 74. - P. 479-485.

64. Beyaert, R. Enhancement of tumor necrosis factor cytotoxicity by lithium chloride is associated with increased inositol phosphate accumulation / R. Beyaert, K. Heyninck, D. Devalck et al. // J. Immunol. 1993. - Vol. 151. - P. 291-300.

65. Bezombesa, C. Restoration of TNF—induced ceramide generation and apoptosis in resistant human leukemia KGla cells by the P-glycoprotein blocker PSC833 / C.A

66. Bezombesa, N. Maestrea, G. Laurent et al. // FASEB J. 1998. - Vol. 12. - P. 101-109.

67. Black, R.A. A metalloproteinase disintegrin that releases tumor-necrosis factor-alpha from cells / R.A. Black, C.T. Rauch, C.J. Kozlosky et al. // Nature. 1997. -Vol. 385.-P. 729-733.

68. Bleicher, R.J. Glucosylceramide and apoptosis / R.J. Bleicher, M.C. Cabot // Biochim. Biophys. Acta. 2002. - Vol. 1585. - P. 172-178.

69. Borschhaubold, A.G. Identification of the phosphorylation sites of cytosolic phospholipase A2 in agonist-stimulated human platelets and HeLa cells / A.G. Borschhaubold, R.M. Krammer, J. Asselin et al. // J. Biol. Chem. 1998. - Vol 273.-P. 4449-4458.

70. Bragado, P. Apoptosis by cisplastin requires p53 mediated p38a activation trough ROS generation / P. Bragado, A. Arnesilla, A. Silva et al. // Apoptosis. -2007.-Vol. 12.-P. 1733-1742.

71. Branellec, D. Tumor necrosis factor-mediated cell lysis in vitro relationship to camp accumulation and guanine nucleotide binding protein / D. Branellec, P. Decremoux, P. Barreau et al. // Eur. J. Immunol. - 1992. - Vol. 22. - P. 963-967.

72. Brookes, P.S. Mitochondria: regulators of signal transduction by reactive oxygen and nitrogen species / P.S. Brookes; A.L. Levonen, S. Shiva, P. Sarti et al. // Free Radical Biol. Med. 2002. - Vol.33. - P.755-764.

73. Cain, K. APAF-1 oligomerizes into biologically active approximately 700-kDa and inactive approximately 1,4-MDa apoptosome complex / K. Cain, S.B. Bratton, C. Langlais et al. // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 6067-6070.

74. Calzascia, T. TNF-a is critical for antitumor but not antiviral T cell immunity in mice / T. Calzascia, M. Pellegrini, H. Hall et al. // J. Clin. Invest. 2007. - Vol. 117.-P. 3833-3845.

75. Chan, F.K.M. A crucial role for p80 TNF-R2 in amplifying p60 TNF-RI apoptosis signals in T lymphocytes / F.K.M. Chan, M.J. Lenardo // Eur. J. Immunol. 2002. - Vol. 30. - P. 652-660.

76. Chan, F.K.M. A domain in TNF receptors that mediates ligand-independent receptor assembly and signaling / F.K.M. Chan, H.J. Chun, L. X. Zheng et al. // Science. 2000. - Vol. 288. - P. 2351-2354.

77. Chan, F.K.M. The pre-ligand binding domain: a potential target of inhibition of tumor necrosis factor receptor function / F.K.M. Chan // Ann. Rheum. Dis. 2000. -Vol. 59., suppl. I.-P. 50-53.

78. Chau, B.N. Tumor necrosis factor alpha induced apoptosis requires p73 and c-ABL activation downstream of RB degradation / B.N. Chau, T.-T. Chen, Y.Y. Wan et al. // Mol. Cell. Biol. 2004. - Vol. 24. - P. 4438-4447.

79. Chen, L.F. Duration of nuclear NF-kappaB action regulated by reversible acetylation / L.F. Chen, W. Fischle, E. Verdin et al. // Science. 2001. - Vol. 293. -P. 1653-1657.

80. Chen, L.F. NF-kappaB RelA phosphorylation regulates RelA acetylation / L.F. Chen, S.A. Williams, Y. Mu et al. // Mol. Cell. Biol. 2005. - Vol. 25. - P. 79667975.

81. Chen, L.F. Shaping the nuclear action of NF-kappaB / L.F. Chen, W.C. Greene // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. -2004. Vol.5. - P. 392-^01.

82. Chen, X. Bid-independent mitochondrial activation in tumor necrosis factor alpha induced apoptosis and liver injury / X. Chen, W.X. Ding, H.M. Ni et al. // Mol. Cell. Biol. 2007. - Vol. 27. - P. 541-553.

83. Cheng, E.H. Bcl-2, Bcl-xL sequester BH3 domain-only molecules preventing Bax-and Bak-mediated mitochondrial apoptosis / E.H. Cheng, M.C. Wei, S. Weiler et al. // Mol Cell.-2001.-Vol. 8. P.705-711.

84. Chiang, C.W. Protein phosphatases 2A dephosphorylation of pfosphoserine 112 plays the gatekeeper for Bad-mediated apoptosis / C.W. Chiang, C. Kanies, K.W. Kim et al. // Mol. Cell. Biol. 2003. - Vol. 23. - P. 6350-6352.

85. Chin, R.Y. Mechanism for removal of tumor necrosis factor receptor 1 from the cell surface by the adenovirus RIDa/(3 complex / R.Y. Chin, M.S. Horwitz // J. Virol. 2005. - Vol. 79, № 21. - P. 13606-13617.

86. Chung, N. Sphingolipids signal heat stress-induced ubiquitin-dependent proteolysis / N. Chung, G. Jenkins, Y.A. Hannun et al. // Biol. Chem. 2000. Vol. 275.-P. 17229-17232.

87. Cottin, V. Phosphorilation of tumor necrosis factor receptor CD120a (p55) by p42(MAPK/ERK2) induces changes in its subcellular localization / V. Cottin, A. Van Linden, D.W. H. Riches // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 3297532987.

88. Cuvillier, O. Sphingosin-1-phosphate antagonizes apoptosis of human leukemia cells by inhibiting release of cytochrome с and Smac/Diablo from mitochondria / O. Cuvillier, T. Levade // Blood. 2001. - Vol. 98. - P. 2828-2836.

89. Dagvadorj, J. Interleukin-10 inhibits tumor-necrosis-factor-alpha production in lipopolysaccharide-stimulated RAW 264.7 cells through reduced MyD88 expression / J. Dagvadorj, Y. Naiki, G. Tumurkhuu et al. // Innate Immun. 2008. -Vol. 14. -P. 109-115.

90. Daleke, D.L. Regulation of transbilayer plasma membrane phospholipid asymmetry / D.L. Daleke. // J. Lipid Res. 2003. - V. 44. - P. 233-242.

91. Darnay, В J. Inhibition of protein tyrosine phosphatases causes phosphorilation of tyrosine-331 in the p60 TNF receptor and inactivates the receptor-associated kinase / В J. Darnay, B.B. Aggarwal // FEBS. Lett. 1997. - Vol. 410. - P. 361367.

92. Dazard, J.E. Genome-wide comparison of human keratinocyte and squamous cell carcinoma responses to UVB irradiation: implications for skin and epithelial cancer / J.E. Dazard, H. Gal, N. Amariglio et al. // Oncogene. 2003. - Vol. 22. -P. 2993-3006.

93. De Smaele, Z. Induction of gadd45(3 by NF-kB downregulates proapoptotic JNK signaling / Z. De Smaele, F. Zazzeroni, S. Papa et al. // Nature. 2001. - Vol. 414.-P. 90-94.

94. Declercz, W. Cooperation of both TNF receptors in inducing apoptosis: involvement of the TNF receptor-associated factor binding domain of the TNF receptor 75 / W. Declercz, G. Denecker, W. Fiers et al. // J. Immunol. 1998. -Vol. 161.-P. 390-399.

95. Decoster, E. Generation and biological characterization of membrane-bound, uncleavable murine tumor necrosis factor / E. Decoster, B. Vanhaesebroeck, P. Vandenabeele et al. // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 18473-18478.

96. Deng, Y. A JNK-dependent pathway is required for TNFa-induced apoptosis / Y. Deng, X. Ren, L. Yang et al. // Cell. 2003. - Vol. 414. - P. 61-70.

97. Devalck, D. Differential activation of phospholipases during necrosis or apoptosis: a comparative study using tumor necrosis factor and anti-Fas antibodies / D. Devalck, D. Vercammen, W. Declerco / J. Cell. Biochem. 1998. - Vol. 71. -P. 392-399.

98. Deveraux, Q.L. IAP family proteins: suppressor of apoptosis / Q.L. Deveraux, J. C. Reed // Genes Dev. 1999. - Vol. 13. - P. 239-252.

99. Dimmeler, S. Dephosphorylation targets Bcl-2 for ubiquitin-dependent degradation: a link between the apoptosome and the proteasome pathway / S. Dimmeler, K. Breitschopf, J. Haendeler et al. // J. Exp. Med. 1999. - Vol. 189. -P. 1815-1822.

100. Dong, F. Degradation of the proapoptotic proteins Bik, Puma, and Bim with Bcl-2 3 domain homology in Chlamydia trachomatis-infected cells / F. Dong, M. Pirbhai, Y. Xiao et al. // Infect. Immun. 2005. - Vol. 73. - P. 1399-1403.

101. Duan, H. RAIDD is a new "death" adaptor molecule / H. Duan, V.M. Dixit // Nature. 1997. - Vol. 385. - P. 86-89.

102. End, L.F. Astrocytic response to injury / L.F. End, A.C. Yu, Y.L. Lee // Prog. Brain Res. 1992. - Vol. 94. - P. 353-365.

103. Fajardo, L.F. Dual role of tumor necrosis factor a in angiogenesis / L.F. Fajardo, H.H. Kwan, J. ICowalski et al. // Amer. J. Pathology. 1992. - Vol. 140. -P. 539-544.

104. Faurschou, A. TNF alpha stimulates Akt by a distinct a PKC-dependent pathway in premalignant keratinocytes / A. Faurschou, R. Gniadecki // Exp. Dermatol. 2008. - Vol. 17, №12. - P. 992-997.

105. Ficher, S.F. Chlamydia inhibits host cell apoptosis by degradation of proapoptotic ВН-3-only proteins / S.F. Ficher, J. Vier, S. Kirschnek et al. // J. Exp. Med. 2004. - Vol. 200. - P. 905-916.

106. Filippova, M. The human papillomavirus 16 E6 protein binds to tumor necrosis factor (TNF) R1 and protect cells from TNF-induced apoptosis / M.

107. Filippova, H. Song, J.L. Connolly // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 2179021739.

108. Fridman, J.S. Control of apoptosis by p53 / J.S. Fridman, S.W. Lowe // Oncogene. 2003. - Vol. 22. - P. 9030-9040.

109. Galluzzi, L. Viral Control of Mitochondrial Apoptosis / L. Galluzzi, C. Brenner, E. Morselli et al. // PLoS Pathog. Electronic data. - 2008. - Vol. 4, N 5. - Mode of access: http://www.pubmedcentral.nih.gov /articlerender.fcgi?artid=2376094.

110. Ghosh, S. Missing pieces in the NF-kappaB puzzle / S. Ghosh, M. Karin // Cell.-2002.-Vol. 109 (suppl.).-P. 581-596.

111. Giorgio, M. Electron transfer between cytochrome с and p66(shc) generates reactive oxygen species that trigger mitochondrial apoptosis / M. Giorgio, E. Magliaccio, F. Orsini et al. // Cell. 2005. - Vol. 122. - P. 221-233.

112. Gomez, M.I. Staphylococcus aureus protein A induces airway epithelial inflammatory responses by activating TNFRI / M.I. Gomez, A. Lee, B. Reddy et al. // Nat. Med. 2004. - Vol. 10. - P. 842-848.

113. Grell, M. Induction of cell death by tumor necrosis factor (TNF) receptor 2, CD40 and CD30: a role for activation by endogenous membrane-anchored TNF / M. Grell, G. Zimmermann, E. Gottfried et al. // EMBO J. 1999. - Vol. 18. - P. 3034-33043.

114. Grell, M. The transmembrane form of tumor necrosis factor is the prime activating ligand of the 80 kDa tumor necrosis factor receptor / M. Grell, E. Douni, H. Wajant et al. // Cell. 1995. - Vol. 95. - P. 570-575.

115. Grell, M. The type I receptor (CD 120a) is the high-affinity receptor for soluble tumor necrosis factor / M. Grell, H. Wajant, H. Zimmermann et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 83. - P. 793-802.

116. Grell, M. TNF receptors TR60 and TR80 can mediate apoptosis via induction of distinct signal pathways / M. Grell, G. Zimmermann, D. Hulser et al. // J. Immunol. 1994. - Vol. 153. - P. 1963-1972.

117. Grell, М. TR60 and TR80 tumor necrosis factor (TNF)-receptors can independently mediate cytolysis / M. Grell, P. Scheurich, A. Meager et al. // Lymphokine Cytokine Res. 1993. - Vol. 12. - P. 143-148.

118. Gritsun, T.S. Tick-born encephalitis / T.S. Gritsun, V.A. Lashkevich, E.A. Gould // Antiviral Res. 2003. - Vol. 57, № 1-2. - P. 129-146.

119. Gritsun, T.S. Tick-born flaviviruses / T.S. Gritsun, P.A. Nuttul, E.A. Gould // Adv. Virus Res.-2003.-Vol. 61.-P. 317-371.

120. Guicciardi, M.E. AIP1: a new player in TNF signaling / M.E. Guicciardi, G.E. Gores//J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 12.-P. 1813-1815.

121. Gupta, S. Effect of age on molecular signaling of TNFa-induced apoptosis in human lymphocytes / S. Gupta, S. Chiplunkar, C. Kim et al. // Mech. Ageing Dev. 2003. - Vol. 124. - P. 503-509.

122. Hall, B.S. Cell-specific activation of nuclear factor-kappa В by the parasite Trypanosome cruzi promotes resistance to intracellular infection /B.S. Hall, W. Tam, R. Sen et al. //Mol. Biol. Cell. 2000. - Vol. 11.-P. 153-160.

123. Haridas, V. Overexpression of the p80 TNFR leads to TNF-dependent apoptosis, nuclear factor-kappa В activation / V. Haridas, B.G. Darnay, K. Natrajan et al. // J. Immunol. 1998. - Vol. 160. - P. 3152-3162.

124. Harper, N. FADD and caspase-8 are not recruited to the TNF-RI signalling complex during TNF-induced apoptosis / N. Harper, M. Hughes, M. MacFarlane et al. // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278. - P. 25534-25541.

125. Hasumi, K. Roles of tumor necrosis factor-alpha receptor type 1 and Fas in the helicobacter pylori-induced apoptosis of gastric epithelial cells / K. Hasumi, K. Tanaka, S. Saitoh et al. // J. Gastroenterol. Gepatol. 2002. - Vol. 17. - P. 651658.

126. Hayden, M.S. Signaling to NF-кВ / M.S. Hayden, S. Ghosh // Genes Dev. -2004.-Vol.18.-P. 2195-2224.

127. He, S. Receptor interacting protein kinase-3 determines cellular necrotic response to TNF-alpha / S. He, L. Wang, L. Miao et al. // Cell. 2009. - Vol. 137, №6.-P. 1100-1111.

128. Herbein, G. Tumor necrosis factor (TNF)-a and TNF receptors in viral pathogenesis / G. Herbein, W.A. O'brien // J. Exp. Biol. Med. 2000. - Vol. 232. -P. 241-257.

129. Hernandezmunoz, I. Tumor necrosis factor a inhibits collagen ali gene expression in rat hepatic stellate cells through G-protein / I. Hernandezmunoz, P. Delatorre, J.A. Sanchezalcazar et al. // Gastroenterol. 1997. - Vol. 113. - P. 625640.

130. Higuchi, M. TNF induces internalization of the p60 receptor and shedding of p80 receptor / M. Higuchi, B.B. Aggarwal // J. Immunol. 1999. - Vol. 152. - P. 3550-3558.

131. Hodge, D.R. The role of IL-6 and STAT3 in inflammation and cancer. / D.R. Hodge, E.M. Hurt, W.L. Ferrar // Eur. J. Cancer. 2005. - Vol. 41. - P. 25022512.

132. Hollegaard, M.V. Cytokine gene polymorphism in human disease / M.V. Hollegaard, J.L. Bidwell // Genes Immun. 2006. - Vol 7., Suppl. 3. - P. 269-276.

133. Hooper, N.M. Membrane protein secretases / N.M. Hooper, E.H. Karran, A.J. Turner // Biochem. J. 1997. - Vol. 321. - P. 265-269.

134. Hoshino, K. Differential involvement of IFN-b in Toll-like receptor-stimulated dendritic cell activation / K. Hoshino, T. Kaisho, T. Inabe at al. // Int. Immunol.-2003.-Vol. 14.-P. 1225-1231.

135. Hussain, S.P. P53-induced up-regulation of mnsod and gpx but not catalase increases oxidative stress and apoptosis / S.P. Hussain, P. Amstad, P. He et al. // Cancer Res. 2004. - Vol. 64. - P. 2350-2356.

136. Ichijo, N. Induction of apoptosis by ASK1, a mammalian MAPKKK that activates SAPK/JNK and p38 signaling pathway // N. Ichijo, E. Nishida, K. Irea al. // Science. 1997. - Vol. 275. - P. 308-313.

137. Ivanov, V.N. Death receptors and melanoma resistance to apoptosis / V.N. Ivanov, A. Bhoumik, Z. Ronai // Oncogene. -2003. Vol. 22. - P. 3152-3161.

138. Ivanov, V.N. Down-regulation of tumor necrosis factor alpha expression by activating transcription factor 2 increase UVC-induced apoptosis of late-stage melanoma cells / V.N. Ivanov, Z. Ronai // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 14079-14089.

139. Jan, J.T. Sindbis virus entry into cells triggers apoptosis by activating sphingomyelinase, leading to the release of ceramide / J.T. Jan, S. Chatterjee, D.E. Griffin // J. Virol. 2000. - Vol. 74, № 14. - P. 6425-6432.

140. Jiang, P. The Bad guy cooperates with good cop p53: Bad is transcriptionally up-regulated by p53 and forms a Bad/p53 complex at the mitochondria to induce apoptosis / P. Jiang, W. Du, K. Heese et al. // Mol. Cell. Biol. 2006. - Vol. 23. -P. 9071-9082.

141. Jiang, Y. Prevention of constitutive TNF receptor 1 signaling by silencer of death domains / Y. Jiang, J.D. Woronicz, W. Liu et al. // Science. 1999. - Vol. 283.-P. 543-546.

142. Jones, S.J. TNF recruits TRADD to the plasma membrane but not the trans-golgi network, the principal subcellular location of TNF-RI / S.J. Jones, E.C. Ledgerwood, J.B. Prins // J. Immunol. 1999. - Vol. 162. - P. 1042-1048.

143. Joussen, A.M. TNF-alpha mediated apoptosis plays an important role in the development of early diabetic retinopathy and long-term histopathological alterations / A.M. Joussen, S. Doehmen, M.L. Le et al. // Mol Vis. 2009. - Vol. 15.-P. 1418-1428.

144. Kang, J.H. Changes of phospholipase D activity in TNFa and anti-Fas/apol monoclonal antibody induced apoptosis in HL-60 and A20 cells // J.H. Kang, I. Shin, J.S. Han // Exp. Mol. Med. 1998. - Vol. 30. - P. 21-27.

145. Kiernan, R. Post-activation turn-off of NF-kappaB-dependent transcription is regulated by acetylation of p65 / R. Kiernan, V. Bres, R. W. Ng et al. // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278. - P. 2758-2766.

146. Kolesnick, R.N. The therapeutic potential of modulating the ceramide/sphingomyelin pathway / R.N. Kolesnick // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 110.-P. 3-8.

147. Kowaltowski, A.J. Redox mechanisms of cytoprotection by Bcl-2 / A.J. Kowaltowski, G. Fiscum // Antioxid. Redox. Signal. 2005. - Vol. 7. - P. 508514.

148. Kucharczak, J. To be or not to be: NF-kB is the answer — role of Rel/NF-kB in the regulation of apoptosis / J. Kucharczak, M.J. Simmons, Y. Fan et al. // Oncogene.-2003.-Vol. 22.-P. 8961-8982.

149. Kuwana, Т. BH3 domains of ВНЗ-only proteins differentially regulate Вал-mediated mitochondrial membrane permrabilization both directly and indirectly / T. Kuwana, L. Bouchier-Hayes, J.E. Chipuk et al. // Moll. Cell. 2005. - Vol. 17. -P. 525-535.

150. Lacki, J.K. Cytokine concentration in serum of lupus erythematosus patients the effect on acute phase response / J.K. Lacki, P. Leszczynski, J. Kelemen et al. // J. Med. 1997. - Vol. 28. - P. 99-107.

151. Lee, Т.Н. The death domain Kinase RIP1 Is Essential for Tumor Necrosis Factor Alpha Signaling to p38 Mitogen-Activated Protein Kinase / Т.Н. Lee, I.Q. Huang, S. Oikemus et al. // Mol. Cell. Biol. 2003. - Vol. 23. - P. 8377-8385.

152. Levade, T. Ceramide in apoptosis: a revisited role I T. Levade, S. Malagarie-Cazenave, V. Gouaze et al. 11 Neurochem. Res. 2002. - Vol. 27. - P. 601-607.

153. Liang, L. Herpes simplex virus 1 precludes replenishment of the short-lived receptor of tumor necrosis factor alpha by virion host shutoff-dependent degradation of its mRNA / L. Liang, B. Roizman // J. Virol. 2006. - Vol. 80, №15.-P. 7756-7759.

154. Lin, Y. Tumor necrosis factor alpha induced nonapoptotic cell death requires receptor-interacting protein-mediated cellular reactive oxygen species accumulation / Y. Lin, S. Choksi, H.M. Shen et al. // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279.-P. 10822-10828.

155. Liu, B. ROS and P53: versatile partnership / B. Liu, Y. Chen, D.K.St. Clair // Free Radic. Biol. Med. 2008. - Vol. 44. - P. 1529-1535.

156. Locksley, R.M. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology / R.M. Locksley, N. Killeen, M.J. Lenardo // Cell. 2001. -Vol. 104.-P. 487-501.

157. Lopes, U.G. P53-dependent induction of apoptosis by proteasome inhibitors / U.G. Lopes, P. Erhardt, R. Yao et al. // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272, №9. - P. 12893-12896.

158. Ludwig, S. Influenza virus-induced AP-1-dependent gene expression requires activation of the JNK signaling pathway / S. Ludwig, C. Ehrhardt, E.R. Neumeier et al. // J. Biol. Chem. 2001.-Vol. 276.-P. 10990-10998.

159. MacEwan, D.J. Elevated CPLA2 levels as a mechanism by which the p70 TNF and p75 NGF receptors enhance apoptosis / D.J. MacEwan // FEBS Lett. -1996.-Vol. 379.-P. 77-81.

160. MacEwan, D.J. TNF ligands and receptors a matter of life and death / D.J. MacEwan // Br. J. Pharmacol. - 2002. - Vol. 135. - P. 855-875.

161. MacFarlane, M. Apoptosis and disease: a life or death decision / Ы. MacFarlane, A.C. Williams 11EMBO J. 2004. - Vol. 5, № 7. - P. 674-678.

162. Maeda, S. IKK(3 is required for prevention of apoptosis mediated by cell bound but not by circulating TNF-alpha / S. Maeda, L. Chang, Z.W. Li et al. // Immunity. 2003. - Vol. 19. - P. 725-737.

163. Malagarie-Cazenave, S. Sphingolipid signaling molecular basis and role in TNF-alpha-induced cell death / S. Malagarie-Cazenave, N. Andrieu-Abadie, B. Segue et al. // Expert Rev. Mol. Med. 2002. - Vol. 4. - P. 1-15.

164. Marso, I. The permeability transition pore complex // J. Exp. Biol. 1998. -Vol. 187, №5.-P. 1261-1271.

165. Matsuzawa, A. Stress-responsive protein kinases in redox-regulated apoptosis signaling / A. Matsuzawa, H. Ichijo // Antioxid. Redox. Signal. 2005. - Vol. 7. -P. 472-481.

166. Maury, C.P. Tumor necrosis factor in the serum of patients with systemic lupus erythematosus / C.P. Maury, A.M. Teppo // Arthritis Rheum. 1989. - Vol. 32.-P. 146-150.

167. Meek, D.W. Post-translational modification of p53 / D.W. Meek I I Semin. Cancer. Biol. 1994. - Vol. 5. - P. 203-210.

168. Megidish, T. A novel sphingosin-dependent protein kinase (SDK1) specifically phosphorylates certain isoforms of 14-3-3 protein / T. Megidish, J. Cooper, L. Zhang et al. // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - P. 21834-21845.

169. Menges, M. Repetitive injections of dendritic cells matured with tumov necrosis factor alpha induce antigen-specific protection of mice from autoimmunity / M. Menges, S. Rossner, C. Voigtlander et al. // J. Exp. Med. -2002.-Vol. 195.-P. 15-21.

170. Micheau, O. Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes / O. Micheau, J. Tschopp // Cell. 2003. - Vol. 114.-P. 181-190.

171. Micheau, O. NF-kappaB signals induce the expression of c-FLIP / O. Micheau, S. Lens, O. Gaide et al. // Mol. Cell. Biol. 2001. - Vol. 21. - P. 52995305.

172. Miyasaka, Y. Hepatitis С virus nonstructural protein 5A inhibits tumor necrosis factor alpha-mediated apoptosis in Huh7 cells / Y. Miyasaka, N. Enomoto, M. Kurosaki et al. // J. Infect. Dis. 2003. - Vol. 188. - P. 1537-1544.

173. Murray, P.G. Expression of the tumor necrosis factor receptor-associated factors 1 and 2 in Hodgkin's disease / P.G. Murray, J.R. Flavell, K.R. Baumforth et al. // J. Pathol.-2001.-Vol. 194.-P. 158-164.

174. Nash, P. Immunomodulation by viruses: the mixoma virus story / P. Nash, J. Barret, J.X. Cao et al. //Immunol. Rev. 1999. - Vol. 168. - P. 103-120.

175. Natoli, G. Activation of SAPK/JNK by TNF receptor I through a noncytotoxic TRAF-2-dependent pathway / G. Natoli, A. Constanzo, A. Ianni et al. // Science. -1997. Vol. 275. - P. 200-203.

176. Navarro, L. Function of Yersinia effector proteins in inhibiting host immune responses / L. Navarro, N.M. Alto, J.E. Dixon // Curr. Opin. Microbiol. 2005. -Vol. 8.-P. 21-27.

177. Nouraini, S. The putative pore-forming domain of Bax regulates mitochondrial localization and interaction with Bcl-X(L) / S. Nouraini, E. Six, S. Matsuyama et al. // Mol. Cell. Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 1604-1615.

178. Paludan, S.R. Interleukin-4 and interferon-gamma: the quintessence of a mutual antagonistic relationship / S.R. Paludan // Scand. J. Immunol. 1998. -Vol. 48.-P. 459-468.

179. Pan, S. Etk/Bmx as a tumor necrosis factor receptor type 2 specific kinase role in endothelial cell migration and angiogenesis / S. Pan, P. An, R. Zhang et al. // Mol. Cell. Biol. - 2002. - Vol. 22. - P. 7512-7523.

180. Parikh, N. The Bax N terminus is required for negative regulation by the mitogen-activated protein kinase kinase and АКТ signaling pathways in T cells /

181. N. Parikh, H. Sade, l. Kurian et al. // J. Immunol. 2004. - Vol. 173. - P. 62206227.

182. Paul, A. Stress-activated protein kinases: activation. Regulation and function,/ A. Paul, S. Wilson, С. M. Belham et al. // Cell. Signal. 1997. - Vol. 9. - P. 403410.

183. Pepper, C. Flow cytometric assessment of three different methods for the measurement of in vitro apoptosis / C. Pepper, A. Thomas, H. Tucker et al. // Leukemia Res. 1998. - Vol. 22. - P. 439-444.

184. Perkins, N.D. Good cop, bad cop: the different faces of NF-kappa В / N.D. Perkins, T.D. Gilmore // Cell. Death. Differ. 2006. - Vol. 13, №5. - P. 759-772.'

185. Pollock, V.P. Selective down-regulation of the Gqa/Gl la G-protein family in tumor necrosis factor a induced cell death / V.P. Pollock, E.J. Lofthouse, O.J. Jupp et al. // Mol. Cell. Biochem. 2000. - Vol. 206. - P. 67-74.

186. Polyalc, K. A model for p53-induced apoptosis / K. Polyak, Y. Xia, J.L. Zweier et al. // Nature. 1997. - Vol. 389. - P. 300-305.

187. Prikhod'ko, G.G. Langat flavivirus protease NS3 binds caspase-8 and inducesapoptosis / G.G. Prikhod'ko, E.A. Prikhod'ko, A.G. Pletnev et al. // J. Virol. -2002.-V. 76.-P. 5701 -5710.

188. Ragoussis, J. Localization of the genes for tumor necrosis factor and lymphotoxin between the HLA class I and III regions by field inversion gel electrophoresis / J. Ragoussis, K. Bloemer, E.H. Weiss et al. // Immunogenetics. -27.- 1988.-P. 66-69.

189. Rathmell, J.C. Deficiency in Bak and Bax perturbs thymic selection and lymphoid homeostasis / J.C. Rathmell, T. Lindsten, W.X. Zong, et al. // Nat Immunol. 2002. - Vol.3. - P.932-939.

190. Rathmell, J.C. Deficiency in Bak and Bax perturbs thymic selection and lymphoid homeostasis / J.C. Rathmell, T. Lindsten, W.X. Zong, et al. //Nat Immunol. 2002. - Vol.3. - P.932-939.

191. Ravi, R. Regulation of death receptor expression and TRAIL/Apo2L-induced apoptosis by NF-kappaB / R. Ravi, G.C. Redi, L.W. Engstrom et al. // Nat. Cell. Biol. 2001. - Vol. 3. - P. 409-416.

192. Reers, M. Mitochondrial membrane potential monitored by JC-1 dye / M. Reers, S.T. Smiley, C. Mottola-Hartshorn et al. // Methods Enzymol. 1995. -Vol. 250.-P. 406-417.

193. Rivas, M.A. TNF alpha acting of TNFR1 promotes breast cancer growth via p42/p44 МАРК, JNK, Akt and NF-kappa B-dependent pathways / M.A. Rivas, R.P. Carnevale, C.J. Projetti et al. / Exp. Cell. Res. 2008. - Vol. 314, №3. - P. 509-529.

194. Rothe, M. The TNFR2-TRAF signaling complex contains two novel proteins related to baculoviral inhibitor of apoptosis proteins / M. Rothe, M.G. Pan, W.J. Henzel et al. // Cell. 1995. - Vol. 83. - P. 1243-1252.

195. Rothe, M. TRAF2-mediated activation of NF-kB by TNF receptor 2 and CD40 / M. Rothe, V. Sarma, V.M. Dixit et al. // Science. 1995. - Vol. 269. - P. 1424-1427.

196. Ruuls, S.R. Membrane-bound TNF supports secondary lymphoid organ structure but is subservient to secreted TNF in driving autoimmune inflammation / S.R. Ruuls, R.M. Hoek, V.N. Ngo et al. // Immunity. 2001. - Vol. 15. - P. 533543.

197. Ruvolo, P.P. Ceramide regulates protein synthesis by a novel mechanism involving the cellular PKR activator RAX / P.P. Ruvolo, F. Gao, W.L. Blalock et al.//J. Biol. Chem.-2001.-Vol. 276.-P. 11754-11758.

198. Ryan, K.M. Regulation and function of the P53 tumor suppressor protein / K.M. Ryan, A.C. Phillips, K.H. Vousden // Curr. Opin. Cell. Biol. 2001. - Vol. 13.-P. 332-337.

199. Ryan, K.M. Role of NF-kB in P53-mediated programmed cell death / K.M. Ryan, M.K. Ernst, N.R. Rice et al. // Nature. 2000. - Vol. 404. - P. 892-897.

200. Saccani, S. Modulation of NF-kB activity by exchange of dimmers / S. Saccani, S. Pantano, G. Natoli //Mol. Cell.- 2003.- N.l 1.- P. 1563-1574.

201. Scherzer, J.A. TNF translationally modulates the expression of G protein ai2 subunits in human polymorph nuclear leukocytes / J.A. Scherzer, Y. Lin, K.R. McLeish et al.//J. Immunol. 1997. - Vol. 158.-P. 913-918.

202. Schutze, S. Tumor necrosis factor induces rapid production of 1'2'-diacylglycerol by a phosphatidylcholine-specific phospholipase С / S. Schutze, D. Berkovic, O. Tomsing//J. Exp. Med. 1991. - Vol. 174. - P. 975-988.

203. Siskind, L.J. Ceramide channels increase the permeability of the mitochondrial outer membrane to small proteins / L.J. Siskind, R.N. Kolesnick, M. Colombini // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 26796-26803.

204. Smith, C.A. The TNF receptor superfamily of cellular and viral proteins: activation, costimulation, and death / C.A. Smith, T. Farrah, R.G. Goodwin // Cell. 1994.-Vol. 76.-P. 959-962.

205. Studnicka-Benke, A. Tumor necrosis factor alpha and its soluble receptors parallel critical disease and autoimmune activity in systemic lupus erythematosus /

206. A. Studnicka-Benke, G. Steiner, P. Petera et al. // Br. J. Rheumatol. 1996. - Vcl 35.-P. 303-308.

207. Szabo, I. Ion channels and membrane rafts in apoptosis / I. Szabo, C. Adams, E. Gulbins // Pflugers Arch. 2004. - Vol. 448. - P. 304-318.

208. Tamm, I. IAP-family protein survinin inhibits caspase activity and apoptosis induced by FAS (CD95), Bax, caspases and anticancer drugs / I. Tamm, Y. Wang, E. Sausville et al. // Cancer Res. 1998. - Vol. 58. - P. 5315-5320.

209. Tartaglia, L.A. Ligand passing the 75-kDa tumor necrosis factor (TNF) receptor recruits TNF for signaling by the 55-kDa TNF receptor / L.A. Tartaglia, D. Pennica, D.V. Goeddel // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268. - P. 18542-18548.

210. Temkin, V. Inhibition of ADP/ATP exchange in receptor-interacting protein-mediated necrosis / V. Temkin, Q. Huang, H. Liu et al. // Mol. Cell. Biol. 2006. -Vol. 26, № 6. - P. 2215-2225.

211. Trinei, M. A p53-p66shc signaling pathway controls intracellular redox status, levels of oxidation-damaged DNA and oxidative stress-induced apoptosis // M. Trinei, M. Giorgio, A. Cicalese et al. // Oncogene. 2002. - Vol. 21. - P. 38723878.

212. Tsan, M.F. Endogenous ligands of Toll-like receptors / M.F. Tsan, B. Gao // J. Leukoc. Biol. 2004. - Vol. 76. - P. 483-487.

213. Van Amersfoort, E.S. Receptors, mediators, and mechanisms involved in bacterial sepsis and septic shock /E.S. Van Amersfoort, T.J.C. Van Berkel, J. Kuiper // Clinical Microbiology Reviews. 2003. - Vol. 16. - P. 379-414.

214. Van den Berg, W.B. Anti-cytokine therapy in chronic destructive arthritis / W.B. van den Berg // Arthritis Res. 2001. - Vol. 3. - P. 18-26.

215. Van Drogen, F. The caspases-8 inhibitor FLIP promotes activation of NF-kappaB and ERK signaling pathways / F. Van Drogen, S.M. O'Rourke, V.M. Stucke et al. // Curr. Biol. 1997. - Vol. 275. - P. 200-203.

216. Vandenabeele, P. Two tumor necrosis factor receptors structure and function / P. Vandenabeele, W. Declerco, R. Beyaert et al. // Trends Cell Biol. -1995.-Vol. 5.-P. 392-399.

217. Vartfolomeev, E.E. Tumor necrosis factor: an apoptosis JuNKie? / E.E. Vartfolomeev, A. Askenazi / Cell. 2004. - Vol. 116. - P. 491-497.

218. Venuesa, C.G. The molecular basis of lymphoid architecture and В cell responses: implications for immunodeficiency and immunopathology / C.G. Venuesa, M.C. Cook et al. // Curr. Mol. Med. -2001. Vol. 1. - P. 689-725.

219. Wahl, C. Survival of Chlamydia pneumoniae-infected Mono Mac 6 cells is dependent on NF-kappa В binding activity / C. Wahl, F. Oswald, U. Semnacher et al. // Infect. Immun. 2001. - Vol. 69. - P. 7039-7045.

220. Wajant, H. Tumor necrosis factor signaling / H. Wajant, K. Pfizenmaieer, P.

221. Scheurich // Cell. Death. Differ. 2003. - Vol. 10. - P. 45-65.i

222. Wang, J. JAB1 determines the response of rheumatoid arthritis synovial fibroblasts to tumor necrosis factor-a / J. Wang, C. Li, Y. Liu et al. // The American Journal of Pathology. Vol. 169, №3. - P. 889-902.

223. Wang, T. Study on the mitochondrial inner membrane potential of apoptotic thymocytes at cell and organelle level / T. Wang, Y.Y. Zeng, F.Y. Xing et al. // Fen. Zi. Xi. Bao. Sheng. Wu. Xue. Bao. 2006. - Vol. 39. - P. 132-138.

224. Watling, K.J. The Sigma RBI Handbook of Receptor Classification and Signal Transduction, 5th ed. / K.J. Watling. - Natick, 2006. - 376 p.

225. Webster, G.A. Transcriptional cross talk between NF-kB and p53 / G.A. Webster, N.D. Perkins // Mol. Cell. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 3485-3495.

226. Weiss, R.H. P21WAF1/Cipl as a therapeutic target in breast and other cancers // R.H. Weiss // Cancer Cell. 2003. - Vol. 17. - P. 425-429.

227. Wiegmann, K. Human 55-kDa receptor for tumor necrosis factor coupled to signal transduction cascades / K. Wiegmann, S. Schutze, T. Machleidt et al. // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267. - P. 17997-18001.

228. Yanaga, F. Signal transduction by tumor necrosis factor a is mediated trough a guanine nucleotide-binding protein in osteoblast-like cell line MC3T3-E1 / F. Yanaga, M. Abe, T. Koga et al. // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267. - P. 51145121.

229. Ying, S. Broad degradation of proapoptotic proteins with conserved Bcl-2 3 domain homology during infection with Chlamydia trachomatis / S. Ying, B.M. Seiffert, G. Hacker et al. // Infect. Immun. 2005. - Vol. 73. - P. 1861-1864.

230. Yoon, H.S. Prolongation of c-Jun N-terminal kinase is associated with cell death induced by tumor necrosis factor alpha in chondrocytes /H.S. Yoon, H.A. Kim // J. Korean Med. Sci. 2004. - Vol. 19, №4. - P. 567-573.

231. Zachos, G. Herpes simplex virus 1 infection stimulates p38/c-Jun N-terminal mitogen-activated protein kinase pathways and activates transcription factor AP-1 / G. Zachos, B. Clements, J. Conner // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 50975103.

232. Zamzami, N. Bid acts on the permeability transition pore complex to induce apoptosis / N. Zamzami, C. El Hamel, C. Maisse et al. // Oncogene. 2000. - Vol. 54.-P. 6342-6350.

233. Zapata, J.M. TNF-R-associated factor family protein expression in normal tissues and lymphoid malignancies / J.M. Zapata, M. Krajewska, S. Krajewski et al. // J. Immunol. 2000. - Vol. 165. - P. 5084-5096.

234. Zganiacz, A. TNF-a is a critical negative regulator of type 1 immune activation during intracellular bacterial infection / A. Zganiacz, M. Santosuosso, J. Wang et al. // . Clin. Invest. 2004. - Vol. 113. - P. 401-413.A

235. Zhang, H. Transmembrane TNF-alpha mediates «forward» and «reverse» signaling inducing cell death or survival via NF-lcappa В pathway in Raji Burkittlymphoma cells / H. Zhang, D. Yan, X. Shi et al.7/ J. Leukoc. 2008. - Vol. 84, №3. - P. 789-797.

236. Zhao, Y. Activation of pro-death Bcl-2 family proteins and mitochondria apoptosis pathway in tumor necrosis factor alpha induced liver injury / Y. Zhao, S. Li, E.E. Childs et al. // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 27432-27440.

237. Zhu, N. Hepatitis С virus core protein enhances FADD-mediated apoptos^i and suppresses TRADD signaling of tumor necrosis factor receptor / N. Zhu // Virology.-2001.-Vol. 283.-P. 178-187.

238. Zong, W.X. ВНЗ-only proteins that bind pro-survival Bcl-2 family members fail to induce apoptosis in the absence of Bax and Bak / W.X. Zong, T. Lindsten, A.J. Ross et al. // Genes Dev. 2001. - Vol. 15. - P. 1481-1486.