Роль белка NEDD9 в регуляции прогрессирования немелкоклеточного рака легкого и ответа на терапию данного заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Тихомирова Мария Владимировна

• Тихомирова Мария Владимировна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Тихомирова Мария Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Рак легкого, классификация

1.2 Генетические мутации и сигнальные пути при онкологической трансформации эпителиальных клеток при НМРЛ

1.2.1 Мутации КЯЛБ

1.2.2 Онкосупрессор TP53

1.2.3 Рецепторные тирозинкиназы

1.2.4 Сигнализация фокальных контактов

1.3 Поддерживающие белки-скаффолды и КЕББ9

1.3.1 Строение ЖВБЯ

1.3.2 Регуляция экспрессии

1.3.3 как участник сигнальных путей при канцерогенезе

1.3.4 Измененная экспрессия при некоторых видах рака

1.4 Системы репарации ДНК

1.5. Заключение по обзору литературы

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Реактивы и оборудование

2.1.1 Реактивы

2.1.2 Оборудование

2.2 Объекты исследования

2.2.1 Клеточные линии

2.2.2 Гистологический материал НМРЛ

2.3 Подготовка и иммуногистохимическое окрашивание образцов опухолей

2.4 Количественный анализ препаратов образцов после имунногистохимического окрашивания

2.5 Анализ базы данных Атласа ракового генома (TCGA)

2.6 Трансфекция клеток малой интерферирующей РНК

2.7 Анализ влияния NEDD9 на жизнеспособность клеток с использованием реагента резазурина

2.8 Определение оптимальной эффективной концентрации цисплатина

2.9 Эксперименты с УФ-облучением

2.10 Анализ клоногенной выживаемости клеток

2.11 Анализ миграции клеток (заживление ран)

2.12 Проточная цитометрия и анализ клеточного цикла

2.13 Количественный иммунофлюоресцентный анализ фокусов фосфорилированного гистона Н2АХ (уШАХ)

2.14 Анализ уровня экспрессии белков методом Вестерн блоттинга

2.14.1 Получение лизатов из клеток

2.14.2 Электрофоретическое разделение и электроперенос белков на мембрану

2.15 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Влияние NEDD9 на жизнеспособность клеток НМРЛ и чувствительность к воздействию цисплатина

3.2 Влияние NEDD9 на сигнализацию ответа на повреждение ДНК в клеточных линиях НМРЛ

3.3 КЕВВ9-опосредованная активация ATM связана с повышенным частичным эпителиально-мезенхимальным переходом, но не с изменениями клеточного цикла в клетках НМРЛ

3.4 Влияние уровня NEDD9 на активацию ответа на повреждение ДНК и чувствительность при воздействии УФ-облучения в клеточных линиях НМРЛ

3.5 Оценка влияния уровня NEDD9 на прогрессирование немелкоклеточного

рака легкого и выживаемость пациентов

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АК - аденокарцинома

АДФ - аденозиндифосфат

АТФ - аденозинтрифосфат

БСА - бычий сывороточный альбумин

ВКМ - внеклеточный матрикс

ДР - двуцепочечные разрывы

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

дцДНК - двухцепочечная ДНК

миРНК - малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота НМРЛ - немелкоклеточный рак легкого ОР - одноцепочечные разрывы оцДНК - одноцепочечная ДНК ПААГ - полиакриламидный гель РНК - рибонуклеиновая кислота РТК - рецепторные тирозинкиназы ФК - фокальный контакт ФСБ - фосфатно-солевой буфер ЭБС - эмбриональная бычья сыворотка ЭМП - эпителиально-мезенхимальный переход ALK - aplastic lymphoma kinase - киназа анапластической лимфомы ATM - аtaxia telangiectasia mutated - мутантный при атаксии-телеангиэктазии белок

ATR - Ataxia Telangiectasia And Rad3 Related Protein - атаксия-телеангиэктазия и Rad3-родственный белок

BER - base excision repair - эксцизионная репарация оснований CAS - Crk-associated substrate - Crk-ассоциированный субстрат CCLE - энциклопедия опухолевых клеточных линий CDC25A/B/C - Cell division cycle 25 A/B/C - фосфатазы A/B/C клеточного цикла

CDK - Cyclin-dependent kinase - циклин-зависимая киназа

CHK1 - checkpoint kinase 1 - киназа 1 контрольной точки клеточного

цикла

CHK2 - checkpoint kinase 2 - киназа 2 контрольной точки клеточного

цикла

DDR - DNA damage response - ответ на повреждение ДНК EGFR - epidermal growth factor receptor - рецептор эпидермального фактора роста

ERCC4 - Excision Repair Cross-Complementation Group 4 - эндонуклеаза репарации ДНК

GAP - GTPase activating proteins - белки, активирующие ГТФазу yH2AX - phosphorylated H2A Histone Family Member X -фосфорилированный гистон H2AX в положении Ser-139 HR - гомологическая рекомбинация HRP - пероксидаза хрена

FAK - focal adhesion kinase - киназа фокальных контактов JAK - Janus activated kinases - янус-активируемые киназы MAPK - mitogen-activated protein kinase - митоген-активируемая протеинкиназа

MDM2 - Mouse double minute 2 homolog - гомолог двойной минуты мыши

MMR - mismatch repair - репарация неспаренных оснований MRN - комплекс Mre11-Rad50-Nbs1

Mre11 - Meiotic Recombination 11 - белок репарации двойных разрывов

ДНК

Nbs1 - Nijmegen breakage syndrome

NEDD9 - neural precursor cells expressed, developmentally downregulated 9 - экспрессирующийся предшествениками нейронов, понижающий экспрессию по мере развития

NER - nucleotide excision repair - эксцизионная репарация нуклеотидов

NHEJ - негомологического воссоединения концов PIKK - phosphatidylinositol 3-kinase-related kinases - семейство PI3K-родственных киназ

Rad50 - DNA repair protein RAD50 - Белок репарации ДНК RAD50 RPA - Replication protein A - репликационный белок А SDS - sodium dodecyl sulfate - додецил сульфат натрия TCGA - атлас генома опухолей человека

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль белка NEDD9 в регуляции прогрессирования немелкоклеточного рака легкого и ответа на терапию данного заболевания»

Актуальность проблемы

Рак легкого - высокоинвазивное, быстро метастазирующее и широко распространенное опухолевое заболевание. На сегодняшний день рак легкого является ведущей причиной смертности от рака во всем мире (Siegel et al., 2021). По распространенности среди мужского населения в России рак легкого занимает первое место (Каприн с соавт., 2021), имея при этом самую низкую пятилетнюю выживаемость (18,6%) по сравнению с другими ведущими онкологическими заболеваниями. Учитывая малый процент выявления опухолей легкого на ранней стадии (~16%), 5-летняя выживаемость пациентов с метастазами составляет всего 6% (Siegel et al., 2021). Наиболее распространенным гистологическим типом рака легкого является немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). Частой причиной развития НМРЛ является появление соматических активирующих мутаций гена KRAS (~30%) (Karachaliou et al., 2013), сопровождающихся инактивирующими мутациями онкосупрессора TP53 (Takahashi et al., 1989), что приводит к активации пролиферативной передачи сигналов и нарушению механизмов сдерживания деления клетки при помощи контрольных точек G1/S клеточного цикла. В результате этого во многих опухолях НМРЛ наблюдается снижение остановок клеточного цикла, индуцированных контрольной точкой G1/S, в том числе и в ответ на терапию, повреждающую ДНК, такую как облучение или действие соединений платины, которые являются основой лечения НМРЛ без драйверных мутаций (Khaddour et al., 2021; Baldini et al., 2020).

Из данных литературы известно, что нарушение механизмов ответа клеток на повреждение ДНК способствует возникновению химиотерапевтической резистентности и активации процесса эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП). Зачастую это связано с активацией неканонических сигнальных путей киназы АТМ, что показано при некоторых онкологических заболеваниях, включая НМРЛ (Russell et al., 2015; Shen et al.,

2019). Киназы ATM и ATR относятся к семейству Ser/Thr-протеинкиназ PIKK (Bakkenist and Kastan, 2004) и опосредуют ответ на повреждение ДНК путем активации последующих киназ, в частности, киназы 1 и киназы 2 контрольной точки клеточного цикла (CHK1 и CHK2; кодируются генами CHEK1 и CHEK2 соответственно). После активации как ATM, так и ATR активируют пути контрольных точек клеточного цикла, вызывая остановку клеточного цикла и репарацию ДНК. Однако недавние исследования показывают, что киназа ATM может участвовать в клеточных ответах на процессы, не связанные с репарацией ДНК, такие как клеточный гомеостаз (Yang and Kastan, 2000), ответ на окислительный стресс (Tang et al., 2014), регуляция клеточного цикла, когда ATM активируется в отсутствие повреждения ДНК киназой Aurora-B в ходе клеточного цикла (Yang et al., 2011).

NEDD9 (также известный как HEF1 и Cas-L) представляет собой скаффолд-белок (или поддерживающий белок), который непосредственно не участвует в передаче сигнала, но связывает друг с другом белки сигнальных путей, которые регулируют прикрепление, миграцию (van Seventer et al., 2001; Fashena et al., 2002), а также выживание клеток (O'Neill and Golemis, 2001) и передачу сигналов клеточного цикла (Astsaturov et al., 2010; Izumchenko et al., 2009; Singh et al., 2008; Nikonova et al., 2014a). Измененная экспрессия NEDD9 ассоциирована с повышенной метастатической активностью различных опухолей, в том числе и НМРЛ. Генетическая абляция NEDD9 приводит к значительным изменениям внутриклеточной сигнализации во время инициации и прогрессирования опухоли (Seo et al., 2005; Miao et al., 2013; Deneka et al., 2021). Было обнаружено, что как сверхэкспрессия, так и потеря функциональной активности NEDD9, способствуют развитию опухолей, вероятно, потому что любая форма нарушения его роли как поддерживающего белка нарушает процессы, в которых он принимает участие. Важно отметить, что в нескольких исследованиях указывается на прямое взаимодействие NEDD9 с рядом сигнальных белков, которые участвуют в регуляции клеточного цикла. Так, NEDD9 связывается с киназой Aurora-A (AURKA) и

необходим для поддержания ее активности. Потеря взаимодействий между этими белками вызывает центросомные дефекты, приводит к накоплению митотических аномалий и анеуплоидии (Pugacheva and Golemis, 2005; Dadke et al., 2006).

Учитывая вышеизложенное, в работе была поставлена цель -охарактеризовать влияние белка NEDD9 на прогрессирование немелкоклеточного рака легкого и сигнальные процессы, связанные с ответом на повреждение ДНК в клетках немелкоклеточного рака легкого.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1) Оценить влияние NEDD9 на пролиферацию и клоногенную способность клеточных линий немелкоклеточного рака легкого.

2) Исследовать биологическую роль белка NEDD9 в сигнализации ответа на повреждение ДНК в клетках немелкоклеточного рака легкого путем подавления его экспрессии.

3) Исследовать биологическую роль белка NEDD9 в сигнализации ответа на повреждение ДНК в клетках немелкоклеточного рака легкого при воздействии ДНК-повреждающих агентов, включая цисплатин и УФ-излучение, путем подавления его экспрессии.

4) Определить влияние NEDD9 на клеточный цикл и процесс эпителиально-мезенхимального перехода в клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого путем подавления его экспрессии.

5) Оценить уровень экспрессии NEDD9 в опухолях пациентов с немелкоклеточным раком легкого с учетом стадии заболевания и выживаемости пациентов.

Научная новизна

В работе впервые рассмотрена роль NEDD9 в регуляции ответа на повреждение ДНК. Была показана сдерживающая функция NEDD9 в отношении неканонической активности киназы ATM и связанного с ней внутриклеточного белкового сигнального пути, а также в отношении

активации эндонуклеазы ERCC4. Показано, что потеря этой ингибирующей функции NEDD9 вследствие подавления его экспрессии приводит к активации АТМ-СНК2 сигнального пути, связанной с частичным эпителиально-мезенхимальным переходом, при котором показано повышение экспрессии мезенхимальных маркеров фибронектина 1, 7ЕВ1 и виментина и понижения экспрессии эпителиального маркера Е-кадгерина без повышения миграционной активности клеток. Кроме того, показано, что NEDD9 влияет на изменение чувствительности клеток к такому ДНК-повреждающему агенту, как УФ-облучение, в клетках немелкоклеточного рака легкого с мутациями KRAS/TP53. Выявлено, что воздействие УФ-облучения на клетки с подавлением NEDD9 приводит к повышению фосфорилирования фосфатазы CDC25C. Показано понижение уровня белка NEDD9 в опухолевых клетках пациентов с немелкоклеточным раком легкого на третьей стадии заболевания.

Научно-практическая значимость работы

Проведенное исследование способствуют расширению фундаментальных представлений о связях между белковыми сигнальными путями в клетке. Изучение активации путей ответа на повреждение ДНК углубляет понимание механизмов опухолевой трансформации клеток и возникновению резистентности к лечению, зачастую ассоциированного с возникновением метастазов, что имеет важное практическое значение для медицины. Благодаря полученным данным возможно совершенствование методов диагностики, прогнозирования течения и терапии НМРЛ. Поведенное исследование свидетельствует о том, что NEDD9 потенциально может быть использован в качестве биомаркера ответа на ДНК-повреждающую терапию НМРЛ.

Положения, выносимые на защиту:

1. NEDD9 индуцирует клоногенную активность клеток в человеческих и мышиных моделях немелкоклеточного рака легкого при подавлении его экспрессии.

2. NEDD9 участвует в регуляции сигнальных процессов, связанных с ответом на повреждение ДНК, в клетках немелкоклеточного рака легкого, влияя на активацию киназ ATM и CHK2, гистона H2AX и экспрессию эндонуклеазы ERCC4.

3. Подавление экспрессии NEDD9 приводит к активации процесса частичного эпителиально-мезенхимального перехода за счет повышения экспрессии мезенхимальных маркеров фибронектина 1, ZEB1 и виментина и понижения экспрессии эпителиального маркера E-кадгерина в клетках немелкоклеточного рака легкого.

4. NEDD9 усиливает чувствительность клеток к УФ-индуцированным повреждениям ДНК в клетках клеточных линий немелкоклеточного рака легкого A549, H460 и 344SQ при подавлении его экспрессии.

Апробация работы

Основные результаты исследований представлялись на ежегодных научных конференциях студентов и аспирантов КФУ (Казань, Россия, 20192022 г.); на 2-ой Всероссийской школе-конференции молодых ученых «Биохимия - основа наук о жизни» (Казань, Россия, 2019 г.); V Всероссийской конференции по молекулярной онкологии «Успехи молекулярной онкологии» (Москва, Россия, 2019 г.)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, среди которых 4 научные статьи в журналах, индексируемых в базах данных Web of Science, Scopus и РИНЦ, в том числе и международных.

Личный вклад автора

Работа выполнена автором в период 2018-2022 гг. в научно-исследовательских лабораториях «Молекулярные основы патогенеза и терапии опухолевых заболеваний» и «Иммунопатология» Казанского

(Приволжского) федерального университета. Автором диссертации совместно с научным руководителем разработаны главные направления научного исследования, сформулирована цель, поставлены задачи исследовательской работы. Диссертантом лично выполнены экспериментальные исследования, проведен анализ и статистическая обработка полученных данных, сформулированы выводы. Обсуждение, написание и редактирование статей к публикации проводились совместно с научным руководителем и соавторами.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, их обсуждения, выводов и списка цитированной литературы. Работа изложена на 107 страницах машинописного текста, включает 23 рисунка. Библиография включает 172 наименования.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Рак легкого, классификация

По данным статистики в России в 2020 году было диагностировано 556036 случаев злокачественных новообразований, 9,8% из которых приходится на рак легкого, что является третьим показателем в структуре заболеваемости злокачественных образований (Каприн, 2021). Рак легкого на протяжении многих лет является ведущей причиной смертности от онкологических заболеваний в России (Каприн, 2021) и мире (Siegel et al., 2021). Пятилетняя выживаемость при раке легкого в целом составляет 19%, у пациентов с поздней стадией заболевания пятилетняя выживаемость составляет 6%. При этом на ранней стадии рак легкого диагностируется лишь в 16% (Siegel et al., 2021).

Гистологически рак легкого традиционно классифицируется на две основные группы: мелкоклеточный рак легкого (МРЛ, 15% случаев) и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ, 85% случаев) (Rodriguez-Canales et al., 2016). МРЛ - это агрессивный рак легкого, который характеризуется быстрым бессимптомным развитием, чаще всего возникает вследствие длительного курения (Inamura, 2017). НМРЛ составляет 85% всех случаев заболевания раком легкого и включает в себя множество разнообразных подтипов. На классификацию НМРЛ существенно повлияло совершенствование методик исследования таких, как молекулярное профилирование, иммуногистохимия и таргетная терапия. Вследствие чего стало возможным учитывать особенности подтипов НМРЛ при лечении (Rodriguez-Canales et al., 2016; Travis et al., 2015; Travis, 2011).

Самым распространенным подтипом немелкоклеточного рака легкого является аденокарцинома (АК). На нее приходится 30% всех случаев рака легкого и около 50% всех случаев НМРЛ (Davidson et al., 2013). В большинстве случаев возникновение АК связано с курением сигарет с фильтром, табачный дым при курении которых вдыхается глубже, и как

следствие ведет к новообразованиям в периферических отделах дыхательных путей - местах наиболее частой локализации АК (Davidson et al., 2013). АК гистологически характеризуются наличием железистой дифференцировки. При иммуногистохимическом исследовании обнаруживается экспрессия маркеров пневмоцитов (Napsin-A и TTF-1 (тиреоидный фактор транскрипции -1)), а также муцина и CK7 (цитокератин 7) (Travis et al., 2015; Gurda et al., 2015).

Плоскоклеточная карцинома легкого является вторым наиболее распространенным подтипом и составляет 25-30% всех случаев заболевания НМРЛ, имея при этом плоскоклеточную дифференцировку. Этот подтип локализуется в проксимальных отделах дыхательных путей и, как правило, связан с курением (Kenfield et al., 2008; Sher et al., 2008). Однако в последнее время отмечается тенденция к росту частоты возникновения периферических плоскоклеточных опухолей (Travis, 2011). В отличие от АК гистологические препараты плоскоклеточной карциномы окрашиваются на СК5/6 (цитокератины 5 и 6), а также транскрипционные факторы SOX2, p43 и p63 (Travis et al., 2015; Davidson et al., 2013; Gurda et al., 2015).

К другим менее распространенным гистологическим подтипам, относятся крупноклеточная карцинома (3%), аденосквамозная карцинома (12%), плеоморфная саркоматоидная карцинома (менее 1%), карциноидные опухоли (1-2%) и другие (Travis et al., 2015; Davidson et al., 2013).

1.2 Генетические мутации и сигнальные пути при онкологической трансформации эпителиальных клеток при НМРЛ

С генетической точки зрения НМРЛ является высоко гетерогенным заболеванием. Многочисленные исследования, проведенные в последние годы, привели к выявлению онкогенных мутаций, которые способны управлять опухолевым процессом (Levy et al., 2012). Такие мутации встречаются при аденокарциноме легкого в 60% случаев и до 50-80% случаев

при МРЛ (рис.1) (Alamgeer et al., 2013; Savas et al., 2013; Mithoowani and Febbraro, 2022).

Рисунок 1 - Гистологическая классификация и основные мутации немелкоклеточного рака легкого (Chan and Hughes, 2015)

1.2.1 Мутации KRAS

Одной из самых распространенных мутаций, выявляемых при НМРЛ, является мутация KRAS (Santos et al., 1984), которая встречается примерно в 25-30% случаев НМРЛ (Levy et al., 2012). Обычно мутации KRAS обнаруживаются в опухолях у курящих пациентов (часто заядлых курильщиков), и только 5-10% случаев рака легкого с мутацией KRAS возникают у пациентов без курения в анамнезе (Dogan et al., 2012; El Osta et al, 2019).

KRAS относится к семейству генов RAS, которые кодируют внутриклеточные малые G-белки, принадлежащие к семейству ГТФаз (Santos et al., 1984). Эти белки состоят из каталитического домена (G-домен), который связывает гуаниновые нуклеотиды и активирует передачу сигналов, и С-концевого вариабельного региона, который ответствен за посттранскрипционные модификации (Tetlow and Tamanoi, 2013; Vetter and

Wittinghofer, 2001). Белок KRAS обычно находится в двух различных состояниях активности: при связывании с ГТФ KRAS будет в активной форме, а при связывании с ГДФ конститутивная активность белка теряется (Li et al., 2018). После активации KRAS запускается каскад внутриклеточных сигнальных механизмов по трем основным путям: RAF-MEK-ERK-путь, PI3K-Akt-mTOR-путь, RALGDS-RAL-PLDl-путь (рис.2). Эти сигнальные пути контролируют многие клеточные функции, включая пролиферацию, апоптоз, подвижность или выживание (Cox et al., 2015; Takashima and Faller, 2013).

Рисунок 2 - Сигнальные пути RAS и возможные варианты терапевтического вмешательства (отмечено красной звездочкой) при аденокарциноме легкого. РТК -рецепторные тирозинкиназы, Grb2 - рецептор фактора роста, связанный с протеином-2, Sos (son of sevenless) - активированный гуанин нуклеотидный фактор обмена, ГДФ - гуанозин-5'-дифосфат, ГТФ - гуанозин-5'-трифосфат, RAS - малые G-белки (малые ГТФазы), RAS/RAF/MEK/ERK, PI3K/AKT/mTOR), RalGDS-RalA/B, TIAM1-RAC1 - сигнальные пути, активирующиеся KRAS-ГТФ. Адаптировано из (Román et al., 2018)

Мутации КЯЛБ приводят к конформационным изменениям в белке, что делает невозможным высвобождение ГТФ из комплекса с КРАБ за счет

адаптационных белков GAP (белки, активирующие ГТФазу) (Giglione et al., 1997). Вследствие этого KRAS остается в активном состоянии, действуя как мощный стимулятор онкогенеза (Hanahan and Weinberg, 2011).

Первые попытки создания препаратов, ингибирующих активность KRAS (ингибиторы фарнезилтрансферазы), показали минимальныю активность при клинических испытаниях (Downward, 2003). Кроме того, пациенты с мутацией KRAS плохо реагируют на традиционную химиотерапию, что приводит к ухудшению прогнозов выживаемости по сравнению с группой пациентов без мутаций по KRAS (Gao et al., 2017; Ferrer et al., 2018). Применение стратегии ингибирования нижестоящих участников путей RAF/MEK или PI3K/AKT также не привели к успеху (Ferrer et al., 2018; Yoda et al., 2019; Uras et al., 2020). Несмотря на то, что мутация KRAS была одной из первых обнаруженных онкогенов, до недавнего времени не было ни одного препарата, который бы показывал эффективное воздействие. Лишь в мае 2021 года FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) был зарегистрирован ингибитор мутации KRAS G12C, которая составляет около 13% мутаций при немелкоклеточном раке легкого .

1.2.2 Онкосупрессор TP53

TP53 является основным геном-супрессором в клетке, который кодирует ДНК-связывающий фактор транскрипции, который после активации принимает участие в ингибировании клеточного роста, индукции процессов старения клетки и апоптозе (Vousden and Prives, 2009). Белок р53 расположен в ядре клеток, где он непосредственно связывается с ДНК. Когда ДНК в клетке повреждается такими агентами, как токсичные химические вещества (кросс-линкеры или антиметаболиты), радиацией или ультрафиолетовым излучением (УФ), этот белок играет решающую роль в определении того, будет ли восстановлена ДНК или в поврежденной клетке активируется апоптоз. Если

ДНК можно восстановить, p53 инициирует G1/S арест клеточного цикла и активирует другие гены, с целью исправления повреждений ДНК (репарации). Если ДНК не может быть восстановлена, этот белок предотвращает деление клетки и запускает апоптотический каскад, активируя гены CDKN1A/P21, BBC3/PUMA,PMAIP1/NOXA,BAD, BAX, BAK, TP53AIP1 и FAS (Pitolli et al., 2019). Препятствуя делению клеток с мутировавшей или поврежденной ДНК, p53 помогает предотвратить развитие опухолей (Takahashi et al., 1989).

Частым результатом мутаций TP53 является потеря функций белка p53, что дает фундаментальное преимущество опухолевым клеткам в их развитии, лишая их внутренних механизмов ингибирования роста, таких как старение и апоптоз. Однако, в отличие от большинства других генов-супрессоров опухолей, определенная часть мутаций TP53 является миссенс-мутациями, приводящими к заменам отдельных остатков в ДНК-связывающем домене белка и нарушению его биологической активности (Mantovani et al., 2019). Такие мутантные белки p53 теряют способность активировать канонические гены-мишени и проявляют доминантную-негативную активность по сравнению с аналогами дикого типа. Таким образом, раковые клетки получают преимущества за счет способности вышеописанных мутантов р53 изменять транскриптом и протеом опухолевых клеток за счет вновь установленных взаимодействий с регуляторами транскрипции, ферментами и другими клеточными белками (Kim and Lozano, 2018). Функционирование мутантного p53 разрушает важные клеточные пути, способствует пролиферации и выживанию раковых клеток, инвазии, миграции, метастазированию и возникновению устойчивости к химиотерапии (Mantovani et al., 2019). В результате во многих опухолях НМРЛ наблюдается снижение остановки клеточного цикла в контрольной точке G1/S в ответ на повреждающую ДНК терапию, такую как облучение или соединения платины, которые являются основой химиотерапевтического лечения НМРЛ (Khaddour et al., 2021; Baldini et al., 2020).

1.2.3 Рецепторные тирозинкиназы

Рецепторные тирозинкиназы (РТК) - трансмембранные белки, которые являются ключевыми регуляторами многих клеточных процессов, таких как пролиферация, дифференцировка, выживание, миграция клеток, контроль клеточного цикла (Blume-Jensen and Hunter, 2001). Все РТК имеют схожее строение и состоят из внеклеточного лиганд-связывающего домена, гидрофобного трансмембранного домена и внутриклеточного тирозинкиназного домена (Arteaga, 2001; Hynes and Lane, 2005). ТКР функционируют как рецепторы внеклеточных сигнальных молекул, фосфорилируя свои субстраты по тирозинам.

Активация ТКР происходит после связывания со специфическим лигандом, что вызывает структурные изменения и приводит к димеризации двух рецепторов на мембране (Garrett et al., 2002; Lemmon et al., 1997). При димеризации стимулируется каталитическая активность внутриклеточного домена тирозинкиназы, способствуя аутофосфорилированию специфических остатков тирозина, благодаря чему активируются сайты связывания для молекул, содержащих с SH2-домены и фосфотирозин-связывающие (ФТС) домены. Активация этих белков приводит к передаче сигнала в нижележащие сигнальные пути (Raf/Mek/Erk и PI3K/Akt/mTOR), которые регулируют клеточный цикл, деление клетки, апоптоз (Lemmon and Schlessinger, 2010).

За счет вышеописанной роли РТК являются классическими онкогенами, аномальная активация которых приводит к стимуляции непрерывной пролиферации и бесконтрольному клеточному делению (Gandhi et al., 2009). Чаще всего при аденокарциноме встречаются мутации EGFR (рецептора эпидермального фактора роста), ALK (ген киназы апластической лимфомы), MET, ROS1, RET(Paez et al., 2004; Yu et al., 2013; Engelman et al., 2007; Kohno et al., 2012).

В последние годы были разработаны и показали многообещающую эффективность препараты, нацеленные на эти РТК и ингибирующие их работу

- ингибиторы РТК (ИТК) (Rodak et al., 2021). Некоторые из них в настоящее время заменили химиотерапию в качестве лечения первой линии, например ингибиторы EGFR, ALK, ROS1, NTRK, MET и RET (Rodak et al., 2021; Rajurkar et al., 2020; Thunnissen et al., 2014).

Благодаря успехам в исследованиях таргетной терапии достигнуты значительные улучшения показателей ответа и выживаемости у пациентов с метастатическим заболеванием. К сожалению, это касается только 15-20% пациентов, и, хотя эти вмешательства эффективны изначально, эффективность у большинства пациентов ограничивается появлением вторичной резистентности. Таким образом, дальнейшая молекулярная характеристика опухолевого ландшафта потенциально может идентифицировать новые биомаркеры и молекулярные мишени, которые влияют на прогрессирование заболевания и позволяют разрабатывать новые терапевтические стратегии.

1.2.4 Сигнализация фокальных контактов

Для того чтобы эпителиальные клетки функционировали и выполняли свои физиологические функции необходимым условием является наличие межклеточной и субстратно-клеточной адгезии. При нарушении адгезивной функции эпителиальных клеток запускается процесс аноикис (один из вариантов клеточной гибели путем апоптоза) (Sulzmaier et al., 2014). Если же клетки после потери адгезии не погибли, а продолжают функционировать, это чаще всего указывает на злокачественное перерождение клетки.

Трансмембранные белки интегрины выполняют основную роль при прикреплении клеток к ВКМ (внеклеточному матриксу). При связывании с субстратом интегрины кластеризуются и вокруг них собирается сложный многокомпонентный белковый комплекс - фокальный контакт (ФК) (Wozniak et al., 2004). Кроме того, что фокальные контакты обуславливают клеточную миграцию, через них и множественные цитоплазматические киназы происходит регуляция внутриклеточных сигнальных путей (Sulzmaier et al.,

2014).

Киназа фокальной адгезии (БАК) представляет собой цитоплазматическую тирозинкиназу, которая связывается с рецепторами на плазматической мембране и с различными белковыми комплексами в ядре (Би1:ша1ег а!., 2014). Наиболее хорошо охарактеризованный механизм, способствующий активации FAK, включает кластеризацию рецепторов интегринов при связывании клеток с белками ВКМ (БгашьСИетег а!., 2014). После прикрепления клеток к внеклеточному матриксу передача сигналов интегринов активирует БАК, которая в дальнейшем формирует комплекс с киназой БЯС. Это событие активирует множество сигнальных путей, что, при наличии нарушений функции онкосупрессоров в клетке, способно вызвать онкогенную трансформацию (8и1:гша1ег а!., 2014).

Одним из таких путей в сигнальном каскаде БАК является путь Р13К/АКТ/шТОЯ. Активация Р13К происходит цитокиновыми рецепторами и РТК, после чего происходит фосфорилирование Р1Р2 (фосфатидидилинозитол-4,5-бифосфат). Образованный при этом Р1Р3 (фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат) является важным вторичным мембранным посредником, который передает сигналы нижестоящему АКТ. Это взаимодействие приводит к тому, что АКТ перемещается в цитоплазму, взаимодействует с шТОЯ и фосфорилируется (М1ао а!., 2013; Н а!., 2014). Каскад этих событий участвует в регуляции апоптоза, процессов миграции инвазии и пролиферации клеток.

Еще одной мишенью в сигнализации ФК является сигнальный путь ЕКВБ2-КА8-МАРК. МАР-каскад - это митоген-активируемый каскад, который осуществляет передачу сигналов от разных рецепторов ко многим нижестоящим мишеням. МАРК-киназы - группа белков, состоящая из трех семейств: р38, ЖК/БАРК и ЕЯК. В неактивном состоянии они локализуется на мембране и перемещается непосредственно в ядро после активации. Активация каскада МАРК-киназ после передачи сигнала от ЕЯВБ2 через ЯАБ-белок происходит последовательно. Протеинкиназа р38 принимает

участие в процессе иммунного ответа, воспалении, пролиферации и подавлении апоптоза. Другие MAPK-киназы, JNK и ERK, участвуют в процессе регуляции клеточной пролиферации (Cargnello and Roux, 2011). ERX-киназы необходимы клетке для быстрого GUS-перехода фаз клеточного цикла (Roskoski, 2012).

Одним из непосредственных белков-партнеров FAK, участвующих в передаче внутриклеточных сигналов от данной киназы, является поддерживающий белок NEDD9.

1.3 Поддерживающие скаффолд-белки и NEDD9

Клетки млекопитающих содержат около миллиарда белковых молекул, до 10% из которых являются участниками внутриклеточной сигнализации. (Milo et al., 2010) Скоординированная работа такого множества белков возможна благодаря нескольким условия. Одним из таких условий является наличие в клетке поддерживающих белков (скаффолд-белки), которые координируют сборку компонентов сигнальных путей и комплексов (Good et al., 2011).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тихомирова Мария Владимировна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Габбасов, Р. Т. Роль NEDD9 в регуляции онкогенной молекулярной сигнализации в эпителиальных опухолях яичников [Текст] / Габбасов Р. Т. // Диссертация на соискание степени кандидата биологических наук. - 2016.

2. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) [Текст] / Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Шахзадовой А.О. // Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена -филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. - 2021. - 252 с.

3. Крахмаль, Н.В. Инвазия опухолевых эпителиальных клеток: механизмы и проявления [Текст] / Крахмаль Н.В., Завьялова М.В., Денисов Е.В., Вторушин С.В., Перельмутер В.М. // Acta Naturae (русскоязычная версия). - 2015. - Т. 7, №2. - С. 25.

4. Alamgeer, M. Novel therapeutic targets in non-small cell lung cancer [Text] / Alamgeer M., Ganju V., Watkins D. N. // Current opinion in pharmacology. - 2013. - T. 13. - C. 394-401.

5. Ahn, J. The metastasis gene NEDD9 product acts through integrin ß3 and Src to promote mesenchymal motility and inhibit amoeboid motility [Text] / Ahn J., Sanz-Moreno V., Marshall C.J. // Journal of cell science. - 2012. - T.125 -C.1814-1826.

6. Anuja, K. Radiation-induced DNA damage response and resistance in colorectal cancer stem-like cells [Text] / Anuja, K., Chowdhury, A.R., Saha, A., Roy, S., Rath, A.K., Kar, M., Banerjee, B. // International journal of radiation biology. - 2019. - T.95, № 6. - C. 667-679.

7. Arora, S. Genetic Variants That Predispose to DNA Double-Strand Breaks in Lymphocytes From a Subset of Patients With Familial Colorectal Carcinomas [Text] / Arora S., Yan H., Cho I., Fan H. Y., Luo B., Gai X., Bodian D. L., Vockley J. G., Zhou Y., Handorf E. A., Egleston B. L., Andrake M. D., Nicolas E., Serebriiskii I. G., Yen T. J., Hall M. J., Golemis E. A., Enders G. H. //

Gastroenterology. - 2015. - T. 149, № 7. - C. 1872-1883.

8. Arteaga, C. L. The epidermal growth factor receptor: from mutant oncogene in nonhuman cancers to therapeutic target in human neoplasia [Text] / Arteaga C. L. // Journal of Clinical Oncology. - 2001. - T. 19. - C. 32-40.

9. Astsaturov, I. Synthetic lethal screen of an EGFR-centered network to improve targeted therapies [Text] / Astsaturov I., Ratushny V., Sukhanova A., Einarson M. B., Bagnyukova T., Zhou Y., Devarajan K., Silverman J. S., Tikhmyanova N., Skobeleva N., Pecherskaya A., Nasto R. E., Sharma C., Jablonski S. A., Serebriiskii I. G., Weiner L. M., Golemis E. A. // Science signaling. - 2010. - T. 3, № 140. - C. ra67.

10. Awasthi, P. ATM and ATR signaling at a glance [Text] / Awasthi P., Foiani M., Kumar A. // Journal of cell science. - 2015. - T. 128, № 23. - C. 425562.

11. Bakkenist, C. J. Initiating cellular stress responses [Text] / Bakkenist C. J., Kastan M. B. // Cell. - 2004. - T. 118, № 1. - C. 9-17.

12. Baldini, E. Chemo-radiotherapy integration in unresectable locally advanced non-small-cell lung cancer: a review [Text] / Baldini E., Tibaldi C., Delli Paoli C. // Clinical & translational oncology. - 2020. - T. 22, № 10. - C. 16811686.

13. Balu, K. Investigation of binding phenomenon of NSP3 and p130Cas mutants and their effect on cell signalling [Text] / Balu K., Rajendran V., Sethumadhavan R., Purohit R. // Cell biochemistry and biophysics. - 2013. - T. 67, № 2. - C. 623-33.

14. Bankhead, P. QuPath: Open source software for digital pathology image analysis [Text] / Bankhead P., Loughrey M. B., Fernández J. A., Dombrowski Y., McArt D. G., Dunne P. D., McQuaid S., Gray R. T., Murray L. J., Coleman H. G., James J. A., Salto-Tellez M., Hamilton P. W. // Scientific reports. - 2017. - T. 7, № 1. - C. 16878.

15. Blume-Jensen, P. Oncogenic kinase signalling [Text] / Blume-Jensen P., Hunter T. // Nature. - 2001. - T. 411, № 6835. - C. 355-55.

16. Brami-Cherrier, K. FAK dimerization controls its kinase-dependent functions at focal adhesions [Text] / Brami-Cherrier K., Gervasi N., Arsenieva D., Walkiewicz K., M.C. B., Ortega A., Leonard P. G., Seantier B., Gasmi L., Bouceba T., Kadare G., Girault J. A., Arold S. T. // The EMBOjournal. - 2014. - T. 33, № 4.

- C. 356-70.

17. Branzei, D. Regulation of DNA repair throughout the cell cycle [Text] / Branzei D., Foiani M. // Nature reviews. Molecular cell biology. - 2008. - T. 9, № 4. - C. 297-308.

18. Bunting, S. F. End-joining, translocations and cancer [Text] / Bunting S. F., Nussenzweig A. // Nature reviews. Cancer. - 2013. - T. 13. - C. 443-454.

19. Cabodi, S. p130Cas as a new regulator of mammary epithelial cell proliferation, survival, and HER2-neu oncogene-dependent breast tumorigenesis [Text] / Cabodi S., Tinnirello A., P.D. S., Bisaro B., Ambrosino E., Castellano I., Sapino A., Arisio R., Cavallo F., Forni G., Glukhova M., Silengo L., Altruda F., Turco E., Tarone G., Defilippi P. // Cancer research. - 2006. - T. 66. - C. 467280.

20. Caiola, E. Base excision repair-mediated resistance to cisplatin in KRAS(G12C) mutant NSCLC cells [Text] / Caiola E., Salles D., Frapolli R., Lupi M., Rotella G., Ronchi A., Garassino M. C., Mattschas N., Colavecchio S., Broggini M., Wiesmüller L., Marabese M. // Oncotarget. - 2015. - T. 6, № 30. - C. 3007287.

21. Campisi, J. Cellular senescence: when bad things happen to good cells [Text] / Campisi J., d'Adda di Fagagna F. // Nature Reviews Molecular Cell Biology.

- 2007. - T. 8, № 9. - C. 729-740.

22. Cargnello, M. Activation and function of the MAPKs and their substrates, the MAPK-activated protein kinases [Text] / Cargnello M., Roux P. P. // Microbiology and molecular biology reviews. - 2011. - T. 75, № 1. - C. 50-83.

23. Chang, J. X. Role of NEDD9 in invasion and metastasis of lung adenocarcinoma [Text] / Chang J. X., Gao F., Zhao G. Q., Zhang G. J. // Experimental and therapeutic medicine. - 2012. - T. 4. - C. 795-800.

24. Cimprich, K. A. ATR: an essential regulator of genome integrity [Text] / Cimprich K. A., Cortez D. // Nature reviews. Molecular cell biology. - 2008. - T. 9. - C. 616-627.

25. Cowell, L. N. Tamoxifen treatment promotes phosphorylation of the adhesion molecules, p130Cas/BCAR1, FAK and Src, via an adhesion-dependent pathway [Text] / Cowell L. N., Graham J. D., Bouton A. H., Clarke C. L., O'Neill G. M. // Oncogene. - 2006. - T. 25. - C. 7597-607.

26. Cox, A. D. Targeting RAS Membrane Association: Back to the Future for Anti-RAS Drug Discovery? [Text] / Cox A. D., Der C. J., Philips M. R. // Clinical cancer research. - 2015. - T. 21. - C. 1819-27.

27. Cremona, C. ATM signalling and cancer [Text] / Cremona C., Behrens A. // Oncogene. - 2014. - T. 33. - C. 3351-3360.

28. Dadke, D. Deregulation of HEF1 impairs M-phase progression by disrupting the RhoA activation cycle [Text] / Dadke D., Jarnik M., Pugacheva E. N., Singh M. K., Golemis E. A. // Molecular biology of the cell. - 2006. - T. 17, № 3.

29. Davidson, M. R. The pivotal role of pathology in the management of lung cancer [Text] / Davidson M. R., Gazdar A. F., Clarke B. E. // Journal of thoracic disease. - 2013. - T. 5, № 5. - C. 463-478.

30. Deneka, A. Y. Nedd9 restrains autophagy to limit growth of early stage non-small cell lung cancer [Text] / Deneka A. Y., Kopp M. C., Nikonova A. S., Gaponova A. V., Kiseleva A. A., Hensley H. H., Flieder D. B., Serebriiskii I. G., Golemis E. A. // Cancer research. - 2021. - T. 81. - C. 3717-3726.

31. Deneka, A.Y. NEDD9 sustains hexokinase expression to promote glycolysis [Text] / Deneka, A.Y., Nikonova, A.S., Lee, H.O., Kruger, W.D., Golemis, E.A. // Oncogenesis. - 2022. - T. 11. №1. - C. 1-8.

32. Dogan, S. Molecular epidemiology of EGFR and KRAS mutations in 3,026 lung adenocarcinomas: higher susceptibility of women to smoking-related KRAS-mutant cancers [Text] / Dogan S., Shen R., Ang D. C., Johnson M. L., D'Angelo S. P., Paik P. K., Brzostowski E. B., Riely G. J., Kris M. G., Zakowski M. F., Ladanyi M. // Clinical cancer research. - 2012. - T. 18. - C. 6169-77.

33. Downward, J. Targeting RAS signalling pathways in cancer therapy [Text] / Downward J. // Nature reviews. Cancer. - 2003. - T. 3. - C. 11-22.

34. El Osta, B. Characteristics and Outcomes of Patients With Metastatic KRAS-Mutant Lung Adenocarcinomas: The Lung Cancer Mutation Consortium Experience [Text] / El Osta B., Behera M., Kim S., Berry L. D., Sica G., Pillai R. N., Owonikoko T. K., Kris M. G., Johnson B. E., Kwiatkowski D. J., Sholl L. M., Aisner D. L., Bunn P. A., Khuri F. R., Ramalingam S. S. // Journal of thoracic oncology. - 2019. - T. 14. - C. 876-889.

35. Eliopoulos, A. G. DNA Damage Response and Autophagy: A Meaningful Partnership [Text] / Eliopoulos A. G., Havaki S., Gorgoulis V. G. // Frontiers in genetics. - 2016. - T. 7. - C. 204.

36. Engelman, J. A. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling [Text] / Engelman J. A., Zejnullahu K., Mitsudomi T., Song Y., Hyland C., Park J. O., Lindeman N., Gale C. M., Zhao X., Christensen J., Kosaka T., Holmes A. J., Rogers A. M., Cappuzzo F., Mok T., Lee C., Johnson B. E., Cantley L. C., Jänne P. A. // Science. - 2007. - T. 316, № 5827. - C. 1039-43.

37. Fashena, S. J. Dissection of HEF1 -dependent functions in motility and transcriptional regulation [Text] / Fashena S. J., Einarson M. B., O'Neill G. M., Patriotis C., Golemis E. A. // Journal of cell science. - 2002. - T. 115. - C. 99-111.

38. FDA Approves First Targeted Therapy for Lung Cancer Mutation Previously Considered Resistant to Drug Therapy // [Online] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-lung-cancer-mutation-previously-considered-resistant-drug.

39. Feng, L. Atrophin-1-interacting protein 4/human Itch is a ubiquitin E3 ligase for human enhancer of filamentation 1 in transforming growth factor-beta signaling pathways [Text] / Feng L., Guedes S., Wang T. // The Journal of biological chemistry. - 2004. - T. 279, № 28. - C. 29681-90.

40. Feng, Y. The CRTC1-NEDD9 signaling axis mediates lung cancer progression caused by LKB1 loss [Text] / Feng Y., Wang Y., Wang Z., Fang Z., Li

F., Gao Y., Liu H., T X., F L., Y Z., Zhai Q., Liu X., Sun Y., Bardeesy N., Wong K. K., Chen H., Xiong Z. Q., Ji H. // Cancer research. - 2012. - T. 72. - C. 6502-11.

41. Ferrer, I. KRAS-Mutant non-small cell lung cancer: From biology to therapy [Text] / Ferrer I., Zugazagoitia J., Herbertz S., John W., Paz-Ares L., Schmid-Bindert G. // Lung Cancer. - 2018. - T. 124. - C. 53-64.

42. Gabbasov, R. NEDD9 promotes oncogenic signaling, a stem/mesenchymal gene signature, and aggressive ovarian cancer growth in mice [Text] / Gabbasov R., Xiao F., Howe C. G., Bickel L. E., O'Brien S. W., Benrubi D., Do T. V., Zhou Y., Nicolas E., Cai K. Q., Litwin S., Seo S., Golemis E. A., Connolly D. C. // Oncogene. - 2018. - T. 37, № 35. - C. 4854-70.

43. Gandhi, J. Alterations in genes of the EGFR signaling pathway and their relationship to EGFR tyrosine kinase inhibitor sensitivity in lung cancer cell lines [Text] / Gandhi J., Zhang J., Xie Y., Soh J., Shigematsu H., Zhang W., Yamamoto H., Peyton M., Girard L., Lockwood W. W., Lam W. L., Varella-Garcia M., Minna J. D., Gazdar A., F,. // PloS one. - 2009. - T. 4. - C. 4576.

44. Gao, J. Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal [Text] / Gao J., Aksoy B. A., Dogrusoz U., Dresdner

G., Gross B., Sumer S. O., Sun Y., Jacobsen A., Sinha R., Larsson E., Cerami E., Sander C., Schultz N. // Science signaling. - 2013. - T. 6, № 269. - C. pl1.

45. Gao, W. KRAS and TP53 mutations in bronchoscopy samples from former lung cancer patients [Text] / Gao W., Jin J., Yin J., Land S., Gaither-Davis A., Christie N., Luketich J. D., Siegfried J. M., Keohavong P. // Molecular carcinogenesis. - 2017. - T. 56. - C. 381-388.

46. Gaponova, A. V. Identification of evolutionarily conserved DNA damage response genes that alter sensitivity to cisplatin [Text] / Gaponova A. V., A.Y. D., Beck T. N., Liu H., Andrianov G., Nikonova A. S., Nicolas E., Einarson M. B., Golemis E. A., Serebriiskii I. G. // Oncotarget. - 2017. - T. 8, № 12. - C. 19156-19171.

47. Garrett, T. P. Crystal structure of a truncated epidermal growth factor receptor extracellular domain bound to transforming growth factor alpha [Text] /

Garrett T. P., McKern N. M., Lou M., Elleman T. C., Adams T. E., Lovrecz G. O., Zhu H. J., F. W., Frenkel M. J., Hoyne P. A., Jorissen R. N., Nice E. C., Burgess A. W., Ward C. W. // Cell. - 2002. - T. 110. - C. 763-73.

48. G^siorkiewicz, B. M. Autophagy modulating agents as chemosensitizers for cisplatin therapy in cancer [Text] / G^siorkiewicz B. M., Koczurkiewicz-Adamczyk P., Piska K., P^kala E. // Invest New Drugs. - 2021. - T. 39. - C. 538-563.

49. Gibbons, D. L. Contextual extracellular cues promote tumor cell EMT and metastasis by regulating miR-200 family expression [Text] / Gibbons D. L., Lin W., Creighton C. J., Rizvi Z. H., Gregory P. A., Goodall G. J., Thilaganathan N., Du L., Zhang Y., Pertsemlidis A., Kurie J. M. // Genes & development. - 2009. - T. 23, № 18. - C. 2140-51.

50. Giglione, C. A new function of p120-GTPase-activating protein. Prevention of the guanine nucleotide exchange factor-stimulated nucleotide exchange on the active form of Ha-ras p21 [Text] / Giglione C., Parrini M. C., Baouz S., Bernardi A., Parmeggiani A. // The Journal of biological chemistry. - 1997. - T. 272, № 40. - C. 25128-34.

51. Good, M. C. Scaffold proteins: hubs for controlling the flow of cellular information [Text] / Good M. C., Zalatan J. G., Lim W. A. // Science. - 2011. - T. 332, № 6030. - C. 680-686.

52. Guerrero, M. S. Cas and NEDD9 Contribute to Tumor Progression through Dynamic Regulation of the Cytoskeleton [Text] / Guerrero M. S., Parsons J. T., Bouton A. H. // Genes Cancer, 2012. - C. 371-81.

53. Guo, W. HEF1 promotes epithelial mesenchymal transition and bone invasion in prostate cancer under the regulation of microRNA-145 [Text] / Guo W., Ren D., Chen X., Tu X., Huang S., Wang M., Song L., Zou X., Peng X. // Journal of cellular biochemistry. - 2013. - T. 114, № 7. - C. 1606-15.

54. Gurda, G. T. Utility of five commonly used immunohistochemical markers TTF-1, Napsin A, CK7, CK5/6 and P63 in primary and metastatic adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the lung: a retrospective study of

246 fine needle aspiration cases [Text] / Gurda G. T., Zhang L., Wang Y., Chen L., Geddes S., Cho W. C., Askin F., Gabrielson E., Li Q. K. // Clinical and translational medicine. - 2015. - T. 4. - C. 1-13.

55. Haerinck, J. Partial EMT takes the lead in cancer metastasis [Text] / Haerinck J., Berx G. // Dev. Cell. - 2021. - T. 56. - C. 3174-3176.

56. Halazonetis, T. D. An oncogene-induced DNA damage model for cancer development [Text] / Halazonetis T. D., Gorgoulis V. G., Bartek J. // Science.

- 2008. - T. 319, № 5868. - C. 1352-5.

57. Hanahan, D. Hallmarks of cancer: the next generation [Text] / Hanahan D., Weinberg R. A. // Cell. - 2011. - T. 144, № 5. - C. 646-74.

58. Harper, J. W. The DNA damage response: ten years after [Text] / Harper J. W., Elledge S. J. //Molecular cell. - 2007. - T. 28. - C. 739-45.

59. Huen, M. The DNA damage response pathways: at the crossroad of protein modifications [Text] / Huen M. S., Chen J. // Cell research. - 2008. - T. 18, № 1. - C. 8-16.

60. Hynes, N. E. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors [Text] / Hynes N. E., Lane H. A. // Nature reviews. Cancer. - 2005. - T. 5. - C. 341-354.

61. Inamura, K. Lung Cancer: Understanding Its Molecular Pathology and the 2015 WHO Classification [Text] / Inamura K. // Frontiers in oncology. - 2017.

- T. 7.

62. Iwata, S. HTLV-I Tax induces and associates with Crk-associated substrate lymphocyte type (Cas-L) [Text] / Iwata S., Souta-Kuribara A., Yamakawa A., Sasaki T., Shimizu T., Hosono O., Kawasaki H., Tanaka H., Dang N. H., Watanabe T., Arima N., Morimoto C. // Oncogene. - 2005. - T. 24, № 7. - C. 126271.

63. Izumchenko, E. NEDD9 promotes oncogenic signaling in mammary tumor development [Text] / Izumchenko E., Singh M. K., Plotnikova O. V., Tikhmyanova N., Little J. L., Serebriiskii I. G., Seo S., Kurokawa M., Egleston B. L., Klein-Szanto A., Pugacheva E. N., Hardy R. R., Wolfson M., Connolly D. C.,

Golemis E. A. // Cancer Res. - 2009. - T. 69, № 18. - C. 7198-206.

64. Jackson, S. P. The DNA-damage response in human biology and disease [Text] / Jackson S. P., Bartek J. // Nature. - 2009. - T. 461. - C. 1071-8.

65. Jin, Y. NEDD9 promotes lung cancer metastasis through epithelial-mesenchymal transition [Text] / Jin Y., Li F., Zheng C., Wang Y., Fang Z., Guo C., Wang X., Liu H., Deng L., Li C., Wang H., Chen H., Feng Y., Ji H. // International journal of cancer. - 2014. - T. 134. - C. 2294-304.

66. Jones, B.C. Dual Targeting of Mesenchymal and Amoeboid Motility Hinders Metastatic Behavior [Text] / Jones B.C., Kelley L.C., Loskutov Y.V., Marinak K.M., Kozyreva V.K., Smolkin M.B., Pugacheva E.N. //Molecular cancer research. - 2017. - T.15. - C.670-682.

67. Karachaliou, N. KRAS mutations in lung cancer [Text] / Karachaliou N., Mayo C., Costa C., Magri I., Gimenez-Capitan A., Molina-Vila M. A., Rosell R. // Clinical lung cancer. - 2013. - T. 14, № 3. - C. 205-14.

68. Kass, E. M. When Genome Maintenance Goes Badly Awry [Text] / Kass E. M., Moynahan M. E., Jasin M. //Molecular cell. - 2016. - T. 62, № 5. - C. 777-87.

69. Kenfield, S. A. Comparison of aspects of smoking among the four histological types of lung cancer [Text] / Kenfield S. A., Wei E. K., Stampfer M. J., Rosner B. A., Colditz G. A. // Tobacco control. - 2008. - T. 17, № 3. - C. 198-204.

70. Khaddour, K. Targeting the Epidermal Growth Factor Receptor in EGFR-Mutated Lung Cancer: Current and Emerging Therapies [Text] / Khaddour K., Jonna S., Deneka A., Patel J. D., Abazeed M. E., Golemis E., Borghaei H., Boumber Y. // Cancers. - 2021. - T. 13, № 13. - C. 3164.

71. Kim, M. P. Mutant p53 partners in crime [Text] / Kim M. P., Lozano G. // Cell death and differentiation. - 2018. - T. 25, № 1. - C. 161-168.

72. Kim, M. Comparative oncogenomics identifies NEDD9 as a melanoma metastasis gene [Text] / Kim M., Gans J. D., Nogueira C., Wang A., Paik J. H., Feng B., Brennan C., Hahn W. C., Cordon-Cardo C., Wagner S. N., Flotte T. J., Duncan L. M., Granter S. R., L. C. // Cell. - 2006. - T. 125, № 7. - C. 1269-81.

73. Kim, S. H. Human enhancer of filamentation 1 Is a mediator of hypoxia-inducible factor-1alpha-mediated migration in colorectal carcinoma cells [Text] / Kim S. H., Xia D., Kim S. W., Holla V., Menter D. G., Dubois R. N. // Cancer research. - 2010. - T. 70, № 10. - C. 4054-63.

74. Kohno, T. KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma [Text] / Kohno T., Ichikawa H., Totoki Y., Yasuda K., Hiramoto M., Nammo T., Sakamoto H., Tsuta K., Furuta K., Shimada Y., Iwakawa R., Ogiwara H., Oike T., Enari M., Schetter A. J., Okayama H., Haugen A., Skaug V., Chiku S., Yamanaka I., Arai Y., Watanabe S.-i., Sekine I., Ogawa S., Harris C. C., Tsuda H., Yoshida T., Yokota J., Shibata T. // Nature Medicine. - 2012. - T. 18, № 3. - C. 375-377.

75. Koudelkovä, L. Src kinase: Key effector in mechanosignalling [Text] / Koudelkovä L., Brabek J., Rosel D. // The international journal of biochemistry & cell biology. - 2021. - T. 131. - C. 105908.

76. Kousholt, A.N. Pathways for genome integrity in G2 phase of the cell cycle [Text] / Kousholt A.N., Menzel T., S0rensen C.S. // Biomolecules. - 2013. -T. 3, №1. - C. 72-4.

77. Lam, F.C. The DNA damage response - from cell biology to human disease [Text] / Lam F.C. // J Transl Genet Genom. - 2022. - T. 6. - C. 204-222.

78. Law, S. F. Human enhancer of filamentation 1, a novel p130cas-like docking protein, associates with focal adhesion kinase and induces pseudohyphal growth in Saccharomyces cerevisiae [Text] / Law S. F., Estojak J., Wang B., Mysliwiec T., Kruh G., Golemis E. A. // Mol Cell Biol. - 1996. - T. 16, № 7. - C. 3327-37.

79. Law, S. F. The docking protein HEF1 is an apoptotic mediator at focal adhesion sites [Text] / Law S. F., O'Neill G. M., Fashena S. J., Einarson M. B., Golemis E. A. //Mol Cell Biol. - 2000. - T. 20, № 14. - C. 5184-95.

80. Law, S. F. Cell cycle-regulated processing of HEF1 to multiple protein forms differentially targeted to multiple subcellular compartments [Text] / Law S. F., Zhang Y. Z., Klein-Szanto A. J., Golemis E. A. //Mol Cell Biol. - 1998. - T. 18, № 6. - C. 3540-51.

81. Lemmon, M. A. Two EGF molecules contribute additively to stabilization of the EGFR dimer [Text] / Lemmon M. A., Bu Z., Ladbury J. E., Zhou M., Pinchasi D., Lax I., Engelman D. M., Schlessinger J. // The EMBO journal. -1997. - T. 16. - C. 281-94.

82. Lemmon, M. A. Cell signaling by receptor tyrosine kinases [Text] / Lemmon M. A., Schlessinger J. // Cell. - 2010. - T. 141, № 7. - C. 1117-34.

83. Levy, M. A. Translating genomic information into clinical medicine: Lung cancer as a paradigm [Text] / Levy M. A., Lovly C. M., Pao W. // Genome Res. - 2012. - T. 22, № 11. - C. 2101-8.

84. Li, H. Comparative structural dynamic analysis of GTPases [Text] / Li H., Yao X. Q., Grant B. J. // PLoS Comput Biol. - 2018. - C. e1006364.

85. Li, H. PI3K/AKT/mTOR signaling pathway as a therapeutic target for ovarian cancer [Text] / Li H., Zeng J., Shen K. // Archives of gynecology and obstetrics. - 2014. - T. 290, № 6. - C. 1067-78.

86. Li, P. High expression of NEDD9 predicts adverse outcomes of colorectal cancer patients [Text] / Li P., Zhou H., Zhu X., Ma G., Liu C., Lin B., Mao W. // International journal of clinical and experimental pathology. - 2014. -T. 7, № 5. - C. 2565-70.

87. Liu, K. The role of CDC25C in cell cycle regulation and clinical cancer therapy: a systematic review [Text] / Liu, K., Zheng, M., Lu, R., Du, J., Zhao, Q., Li, Z., Li, Y., Zhang, S. // Cancer Cell International. - 2020. - T. 20, №1. - C.11-16.

88. Liu, X. A novel ability of Smad3 to regulate proteasomal degradation of a Cas family member HEF1 [Text] / Liu X., Elia A. E., Law S. F., Golemis E. A., Farley J., Wang T. // The EMBO journal. - 2000. - T. 19, № 24. - C. 6759-6769.

89. Lu, M. MicroRNA-based regulation of epithelial-hybrid-mesenchymal fate determination [Text] / Lu M, Jolly MK, Levine H, Onuchic JN, Ben-Jacob E. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - T. 110, №45. - C. 18144-9.

90. Lu, R. miR-145 functions as tumor suppressor and targets two oncogenes, ANGPT2 and NEDD9, in renal cell carcinoma [Text] / Lu R., Ji Z., Li

X., Zhai Q., Zhao C., Jiang Z., Zhang S., Nie L., Yu Z. // Journal of cancer research and clinical oncology. - 2014. - T. 140, № 3. - C. 387-97.

91. Malaquin, N. Non-canonical ATM/MRN activities temporally define the senescence secretory program [Text] / Malaquin N., Olivier M.A., Martinez A., Nadeau S., Sawchyn C., Coppé J.P., Cardin G., Mallette F.A., Campisi J., Rodier F. // EMBO Rep. - 2020. - T. 21,№10. - C. e50718.

92. Mantovani, F. Mutant p53 as a guardian of the cancer cell [Text] / Mantovani F., Collavin L., Del Sal G. // Cell Death & Differentiation. - 2019. - T. 26, № 2. - C. 199-212.

93. Miao, Y. Overexpression of NEDD9 is associated with altered expression of E-Cadherin, ß-Catenin and N-Cadherin and predictive of poor prognosis in non-small cell lung cancer [Text] / Miao Y., Li A. L., Wang L., Fan C. F., Zhang X. P., Xu H. T., Yang L. H., Liu Y., Wang E. H. // Pathology oncology research. - 2013. - T. 19. - C. 281-6.

94. Milo, R. BioNumbers--the database of key numbers in molecular and cell biology [Text] / Milo R., Jorgensen P., Moran U., Weber G., Springer M. // Nucleic acids research. - 2010. - T. 38. - C. 750-753.

95. Minegishi, M. Structure and function of Cas-L, a 105-kD Crk-associated substrate-related protein that is involved in beta 1 integrin-mediated signaling in lymphocytes [Text] / Minegishi M., Tachibana K., Sato T., Iwata S., Nojima Y., Morimoto C. // J Exp Med. - 1996. - T. 184, № 4. - C. 1365-75.

96. Mithoowani, H. Non-Small-Cell Lung Cancer in 2022: A Review for General Practitioners in Oncology [Text] / Mithoowani H., Febbraro M. // Current Oncology. - 2022. - T. 29, №3. - C. 1828-1839.

97. Morimoto, K. NEDD9 crucially regulates TGF-ß-triggered epithelialmesenchymal transition and cell invasion in prostate cancer cells: involvement in cancer progressiveness [Text] / Morimoto K., Tanaka T., Nitta Y., Ohnishi K., Kawashima H., Nakatani T. // The Prostate. - 2014. - T. 74, № 8. - C. 901-10.

98. Natarajan, M. HEF1 is a necessary and specific downstream effector of FAK that promotes the migration of glioblastoma cells [Text] / Natarajan M.,

Stewart J. E., Golemis E. A., Pugacheva E. N., Alexandropoulos K., Cox B. D., Wang W., Grammer J. R., Gladson C. L. // Oncogene. - 2006. - T. 25, № 12. - C. 1721-32.

99. Navas, T. Clinical Evolution of Epithelial-Mesenchymal Transition in Human Carcinomas / Navas T., Kinders R.J., Lawrence S.M., Ferry-Galow K.V., Borgel S., Hollingshead M.G., Srivastava A.K., Alcoser S.Y., Makhlouf H.R., Chuaqui R., Wilsker D.F., Konate M.M., Miller S.B., Voth A.R., Chen L., Vilimas T., Subramanian J., Rubinstein L., Kummar S., Chen A.P., Bottaro D.P., Doroshow J.H., Parchment R.E. // Cancer Res. - 2020. - T. 80, №2. - C. 304-318.

100. Nikonova, A. S. CAS proteins in health and disease: an update [Text] / Nikonova A. S., Gaponova A. V., Kudinov A. E., Golemis E. A. // IUBMB Life. -2014. - T. 66, № 6. - C. 387-95.

101. Nikonova, A. S. Nedd9 restrains renal cystogenesis in Pkd1-/- mice [Text] / Nikonova A. S., Plotnikova O. V., Serzhanova V., Efimov A., Bogush I., Cai K. Q., Hensley H. H., Egleston B. L., Klein-Szanto A., Seeger-Nukpezah T., Golemis E. A. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2014. - T. 111, № 35. - C. 12859-64.

102. Nourry, C. Direct interaction between Smad3, APC10, CDH1 and HEF1 in proteasomal degradation of HEF1 [Text] / Nourry C., Maksumova L., Pang M., Liu X., Wang T. // BMC cell biology. - 2004. - T. 5. - C. 20.

103. O'Neill, G. M. Integrin signalling: a new Cas(t) of characters enters the stage [Text] / O'Neill G. M., Fashena S. J., Golemis E. A. // Trends Cell Biol. -2000. - T. 10, № 3. - C. 111-9.

104. O'Neill, G. M. Proteolysis of the Docking Protein HEF1 and Implications for Focal Adhesion Dynamics [Text] / O'Neill G. M., Golemis E. A. // Molecular and cellular biology. - 2001. - T. 21, № 15. - C. 5094-5108.

105. Paez, J. G. EGFR Mutations in Lung Cancer: Correlation with Clinical Response to Gefitinib Therapy / Paez J. G., Jänne P. A., Lee J. C., Tracy S., Greulich H., Gabriel S., Herman P., Kaye F. J., Lindeman N., Boggon T. J., Naoki K., Sasaki H., Y. F., M.J. E., Sellers W. R., Johnson B. E., Meyerson M. // Science. - 2004. -

T. 304, № 5676. - C. 1497-1500.

106. Paull, T. T. The Mre11/Rad50/Nbs1 complex: recent insights into catalytic activities and ATP-driven conformational changes [Text] / Paull T. T., Deshpande R. A. // Experimental cell research. - 2014. - T. 329. - C. 139-147.

107. Phan, L.M. ATM: Main Features, Signaling Pathways, and Its Diverse Roles in DNA Damage Response, Tumor Suppression, and Cancer Development [Text] / Phan L.M., Rezaeian A.H. // Genes (Basel). - 2021. - T. 12, №6. - C. 845.

108. Pitolli, C. Do Mutations Turn p53 into an Oncogene? [Text] / Pitolli C., Wang Y., Mancini M., Shi Y., Melino G., Amelio I. // International journal of molecular sciences. - 2019. - T. 20, № 24. - C. 6241.

109. Pugacheva, E. N. The focal adhesion scaffolding protein HEF1 regulates activation of the Aurora-A and Nek2 kinases at the centrosome [Text] / Pugacheva E. N., Golemis E. A. // Nat Cell Biol. - 2005. - T. 7, № 10. - C. 937-46.

110. Rajurkar, S. Non-Small Cell Lung Cancer from Genomics to Therapeutics: A Framework for Community Practice Integration to Arrive at Personalized Therapy Strategies [Text] / Rajurkar S., Mambetsariev I., Pharaon R., Leach B., Tan T., Kulkarni P., Salgia R. // Journal of clinical medicine. - 2020. -T. 9, № 6. - C. 1870.

111. Ridley, A. J. Rho GTPases and cell migration [Text] / Ridley A. J. // Journal of cell science. - 2001. - T. 114, № Pt 15. - C. 2712-22.

112. Rodak, O. Current Landscape of Non-Small Cell Lung Cancer: Epidemiology, Histological Classification, Targeted Therapies, and Immunotherapy [Text] / Rodak O., Peris-Díaz M. D., Olbromski M., Podhorska-Okolów M., Dzi?giel P. // Cancers (Basel). - 2021. - T. 13, № 18. - C. 4705. .

113. Rodriguez-Canales, J. Diagnosis and Molecular Classification of Lung Cancer [Text] / Rodriguez-Canales J., Parra-Cuentas E., Wistuba I. I. //

Cancer treatment and research. - 2016. № 170. - C. 25-46.

114. Román, M. KRAS oncogene in non-small cell lung cancer: clinical perspectives on the treatment of an old target [Text] / Román M., Baraibar I., López

I., Nadal E., Rolfo C., Vicent S., Gil-Bazo I. //Mol Cancer. - 2018. T.17. - №1. -C.33.

115. Roskoski, R. ERK1/2 MAP kinases: structure, function, and regulation [Text] / Roskoski R. // Pharmacological research. - 2012. - T. 66, № 2. - C. 10543.

116. Rozengurt, E. Signal transduction pathways in the mitogenic response to G protein-coupled neuropeptide receptor agonists [Text] / Rozengurt E. // Journal of cellular physiology. - 1998. - T. 177, № 4. - C. 507-17.

117. Russell, R. Loss of ATM accelerates pancreatic cancer formation and epithelial-mesenchymal transition [Text] / Russell R., Perkhofer L., Liebau S., Lin Q., Lechel A., Feld F. M., Hessmann E., Gaedcke J., Güthle M., Zenke M., Hartmann D., von Figura G., Weissinger S. E., Rudolph K. L., Möller P., Lennerz J. K., Seufferlein T., Wagner M., Kleger A. // Nature communications. - 2015. - T. 6. - C. 7677.

118. Santos, E. Malignant activation of a K-ras oncogene in lung carcinoma but not in normal tissue of the same patient [Text] / Santos E., Martin-Zanca D., Reddy E. P., Pierotti M. A., Della Porta G., Barbacid M. // Science. - 1984. - T. 223, № 4637. - C. 661-4.

119. Sanz-Moreno, V. Rac activation and inactivation control plasticity of tumor cell movement [Text] / Sanz-Moreno V., Gadea G., Ahn J., Paterson H., Marra P., Pinner S., Sahai E., Marshall C. J. // Cell. - 2008. - T. 135, № 3. - C. 510-23.

120. Savas, P. Targeted therapy in lung cancer: IPASS and beyond, keeping abreast of the explosion of targeted therapies for lung cancer [Text] / Savas P., Hughes B., Solomon B. // Journal of thoracic disease. - 2013. - T. 5. - C. 579-92.

121. Seo, S. Crk-Associated Substrate Lymphocyte Type Is Required for Lymphocyte Trafficking and Marginal Zone B Cell Maintenance [Text] / Seo S., Asai T., Saito T., Suzuki T., Morishita Y., Nakamoto T., Ichikawa M., Yamamoto G., Kawazu M., Yamagata T. // The Journal of Immunology. - 2005. - T. 175, № 6.

- C. 3492-3501.

122. Shagisultanova, E. Preclinical and clinical studies of the NEDD9 scaffold protein in cancer and other diseases [Text] / Shagisultanova E., Gaponova A. V., Gabbasov R., Nicolas E., Golemis E. A. // Gene. - 2015. - T. 567, № 1. - C. 1-11.

123. Shaltiel, I. A. The same, only different - DNA damage checkpoints and their reversal throughout the cell cycle [Text] / Shaltiel I. A., Krenning L., Bruinsma W., Medema R. H. // Journal of cell science. - 2015. - T. 128, № 4. - C. 607-20.

124. Shen, M. Inhibition of ATM reverses EMT and decreases metastatic potential of cisplatin-resistant lung cancer cells through JAK/STAT3/PD-L1 pathway [Text] / Shen M., Xu Z., Xu W., Jiang K., Zhang F., Ding Q., Xu Z., Chen Y. // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. - 2019. - T. 38, № 1. -C. 1-14.

125. Sher, T. Small cell lung cancer [Text] / Sher T., Dy G. K., Adjei A. A.

// Mayo Clinic proceedings. - 2008. - T. 83, № 3. - C. 355-67.

126. Siegel, R. L. Cancer Statistics, 2021 [Text] / Siegel R. L., Miller K. D., Fuchs H. E., Jemal A. // CA: a cancer journal for clinicians. - 2021. - T. 71, № 1.

127. Sima, N. The overexpression of scaffolding protein NEDD9 promotes migration and invasion in cervical cancer via tyrosine phosphorylated FAK and SRC [Text] / Sima N., Cheng X., Ye F., Ma D., Xie X., Lü W. // PloS one. - 2013. - T. 8, № 9. - C. e74594.

128. Simpson, K. J. Identification of genes that regulate epithelial cell migration using an siRNA screening approach [Text] / Simpson K. J., Selfors L. M., Bui J., Reynolds A., Leake D., Khvorova A., Brugge J. S. // Nature cell biology. -2008. - T. 10, № 9. - C. 1027-38.

129. Singh, M. K. Molecular basis for HEF 1/NEDD9/Cas-L action as a multifunctional coordinator of invasion, apoptosis and cell cycle [Text] / Singh M. K., Cowell L., Seo S., O'Neill G. M., Golemis E. A. // Cell Biochem Biophys. -2007. - T. 48, № 1. - C. 54-72.

130. Singh, M. K. A Novel Cas Family Member, HEPL, Regulates FAK and Cell Spreading [Text] / Singh M. K., Dadke D., Nicolas E., Serebriiskii I. G., Apostolou S., Canutescu A., Egleston B. L., Golemis E. A. //Mol Biol Cell. - 2008.

- T.19. - №4. - C. 1627-36.

131. Singh, M. K. Enhanced genetic instability and dasatinib sensitivity in mammary tumor cells lacking NEDD9 [Text] / Singh M. K., Izumchenko E., Klein-Szanto A. J., Egleston B. L., Wolfson M., Golemis E. A. // Cancer research. - 2010.

- T. 70, № 21. - C. 8907-16.

132. Smith, L. G. Actin polymerization: riding the wave [Text] / Smith L. G., Li R. //Current biology. - 2004. - T. 14, № 3. - C. R109-11.

133. Speranza, M. C. NEDD9, a novel target of miR-145, increases the invasiveness of glioblastoma [Text] / Speranza M. C., Frattini V., Pisati F., Kapetis D., Porrati P., Eoli M., Pellegatta S., Finocchiaro G. // Oncotarget. - 2012. - T. 3, № 7. - C. 723-34.

134. Sakurai, E. yH2AX, a DNA Double-Strand Break Marker, Correlates with PD-L1 Expression in Smoking-Related Lung Adenocarcinoma [Text] / Sakurai, E., Ishizawa, H., Kiriyama, Y., Michiba, A., Hoshikawa, Y., Tsukamoto, T. // International journal of molecular sciences. - 2022. - T. 23, №12. - C. 6679.

135. Stracker, T.H. The ATM signaling network in development and disease [Text] / Stracker T.H., Roig I., Knobel P.A., Marjanovic M. // Front Genet.

- 2013. - T. 4. - C. 37.

136. Stracker, T.H. The MRE11 complex: starting from the ends [Text] / Stracker T. H., Petrini J. H. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2011. - T. 12. - C.90-103.

137. Sulzmaier, F. J. FAK in cancer: mechanistic findings and clinical applications [Text] / Sulzmaier F. J., Jean C., Schlaepfer D. D. // Nat Rev Cancer. -2014. - T. 14, № 9. - C. 598-610.

138. Ta, H. Q. A novel association between p130Cas and resistance to the chemotherapeutic drug adriamycin in human breast cancer cells [Text] / Ta H. Q., Thomas K. S., Schrecengost R. S., Bouton A. H. // Cancer research. - 2008. - T. 68. - C. 8796-804.

139. Tachibana, K. Tyrosine phosphorylation of Crk-associated substrates by focal adhesion kinase. A putative mechanism for the integrin-mediated tyrosine phosphorylation of Crk-associated substrates [Text] / Tachibana K., Urano T., Fujita H., Ohashi Y., Kamiguchi K., Iwata S., Hirai H., Morimoto C. // The Journal of biological chemistry. - 1997. - T. 272, № 46. - C. 29083-29090.

140. Takahashi, T. p53: a frequent target for genetic abnormalities in lung cancer [Text] / Takahashi T., Nau M. M., Chiba I., Birrer M. J., Rosenberg R. K., Vinocour M., Levitt M., Pass H., Gazdar A. F., Minna J. D. // Science. - 1989. - T. 246, № 4929. - C. 4914.

141. Takashima, A. Targeting the RAS oncogene [Text] / Takashima A., Faller D. V. // Expert opinion on therapeutic targets. - 2013. - T. 17. - C. 507-31.

142. Tang, K. J. Focal Adhesion Kinase Regulates the DNA Damage Response and Its Inhibition Radiosensitizes Mutant KRAS Lung Cancer [Text] / Tang K. J., Constanzo J. D., Venkateswaran N., Melegari M., Ilcheva M., Morales J. C., Skoulidis F., Heymach J. V., Boothman D. A., Scaglioni P. P. // Clinical cancer research. - 2016. - T. 22, № 23. - C. 5851-5863.

143. Tang, S. The role of oxidized ATM in the regulation of oxidative stress-induced energy metabolism reprogramming of CAFs [Text] / Tang S., Yang L., Tang X., Liu M. // Cancer letters. - 2014. - T. 353, № 2. - C. 133-144.

144. Tetlow, A. L. The Ras superfamily G-proteins [Text] / Tetlow A. L., Tamanoi F. // The Enzymes. - 2013. - T. 33. - C. 1-14.

145. Thunnissen, E. Prognostic and predictive biomarkers in lung cancer. A review [Text] / Thunnissen E., van der Oord K., den Bakker M. // Virchows Archiv : an international journal ofpathology. - 2014. - T. 464. - C. 347-58.

146. Tikhmyanova, N. Cas Proteins in Normal and Pathological Cell Growth Control [Text] / Tikhmyanova N., Little J. L., Golemis E. A. // Cell Mol Life Sci. - 2010. - T. 67, № 7. - C. 1025-48.

147. Travis, W. D. Pathology of lung cancer [Text] / Travis W. D. // Clin Chest Med. - 2011. - T. 32, № 4. - C. 669-92.

148. Travis, W. D. The 2015 World Health Organization Classification of

Lung Tumors: Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the 2004 Classification [Text] / Travis W. D., Brambilla E., Nicholson A. G., Yatabe Y., Austin J. H. M., Beasley M. B., Chirieac L. R., Dacic S., Duhig E., Flieder D. B., Geisinger K., Hirsch F. R., Ishikawa Y., Kerr K. M., Noguchi M., Pelosi G., Powell C. A., Tsao M. S., Wistuba I., W. P. // Journal of thoracic oncology. - 2015. - T. 10, № 9. - C. 1243-1260.

149. Turinetto, V. Multiple facets of histone variant H2AX: a DNA double-strand-break marker with several biological functions [Text] / Turinetto V., Giachino C. // Nucleic acids research. - 2015. - T. 43, № 5. - C. 2489-98.

150. Ueno, S. ATM: Functions of ATM Kinase and Its Relevance to Hereditary Tumors [Text] / Ueno, S., Sudo, T., Hirasawa, A. // Int J Mol Sci. - 2022. T. - 23, №1. - C. 523.

151. Uras, I. Z. Targeting KRAS Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Past, Present and Future [Text] / Uras I. Z., Moll H. P., Casanova E. // International journal of molecular sciences. - 2020. - T. 21. - C. 4325.

152. van Seventer, G. A. Focal adhesion kinase regulates beta1 integrin dependent migration through an HEF1 effector pathway. [Text] / van Seventer G.

A., Salman H. J., Law S. F., O'Neill G. M., Mullen M. M., Franz A. A., Kanner S.

B., Golemis E. A., van Seventer J. M. // Eur. J. Imm. - 2001. - T. 31. - C. 14171427.

153. van Vuuren, A. J. Evidence for a repair enzyme complex involving ERCC1 and complementing activities of ERCC4, ERCC11 and xeroderma pigmentosum group F [Text] / van Vuuren A. J., Appeldoorn E., Odijk H., Yasui A., Jaspers N. G., Bootsma D., Hoeijmakers J. H. // The EMBO journal. - 1993. - T. 12, № 9. - C. 3693-701.

154. Vetter, I. R. The guanine nucleotide-binding switch in three dimensions [Text] / Vetter I. R., Wittinghofer A. // Science. - 2001. - T. 294. - C. 1299-304.

155. Vousden, K. H. Blinded by the Light: The Growing Complexity of p53 [Text] / Vousden K. H., Prives C. // Cell. - 2009. - T. 137, № 3. - C. 413-31.

156. Wang, H. NEDD9 overexpression is associated with the progression of and an unfavorable prognosis in epithelial ovarian cancer [Text] / Wang H., Mu X., Zhou S., Zhang J., Dai J., Tang L., Xiao L., Duan Z., Jia L., S. C. // Human pathology. - 2014. - T. 45, № 2. - C. 401-8.

157. Wise, D. R. Glutamine addiction: a new therapeutic target in cancer [Text] / Wise D. R., Thompson C. B. // Trends in biochemical sciences. - 2010. - T. 35, № 8. - C. 427-33.

158. Wozniak, M. A. Focal adhesion regulation of cell behavior [Text] / Wozniak M. A., Modzelewska K., Kwong L., Keely P. J. // Biochimica et biophysica acta. - 2004. - T. 1692, № 2-3. - C. 103-19.

159. Xia, L. Overexpression of forkhead box C1 promotes tumor metastasis and indicates poor prognosis in hepatocellular carcinoma [Text] / Xia L., Huang W., Tian D., Zhu H., Qi X., Chen Z., Zhang Y., Hu H., Fan D., Nie Y., Wu K. // Hepatology. - 2013. - T. 57, № 2. - C. 610-24.

160. Xu, L. Inhibition of p62/SQSTM1 Sensitizes Small-Cell Lung Cancer Cells to Cisplatin-Induced Cytotoxicity by Targeting NEDD9 Expression [Text] / Xu L., Xu F., Kong Q., Yang T., Tan D., Zhang X., Li N., Zhao S., Zhao J., Li M. // Molecular carcinogenesis. - 2020. - T. 59. - C. 967-979.

161. Xue, Y. Z. Expression of NEDD9 in pancreatic ductal adenocarcinoma and its clinical significance [Text] / Xue Y. Z., Sheng Y. Y., Liu Z. L., Wei Z. Q., Cao H. Y., Wu Y. M., Lu Y. F., Yu L. H., Li J. P., Li Z. S. // Tumour biology. -2013. - T. 34, № 2. - C. 895-9.

162. Yam, C.Q.X. DNA damage checkpoint execution and the rules of its disengagement [Text] / Yam CQX, Lim HH, Surana U. // Front Cell Dev Biol. -2022. - T. 10. - C.1020643.

163. Yang, C. Aurora-B mediated ATM serine 1403 phosphorylation is required for mitotic ATM activation and the spindle checkpoint [Text] / Yang C., Tang X., Guo X., Niikura Y., Kitagawa K., Cui K., Wong S. T., Fu L., Xu B. // Molecular cell. - 2011. - T. 44, № 4. - C. 597-608.

164. Yang, D. Q. Participation of ATM in insulin signalling through

phosphorylation of eIF-4E-binding protein 1 [Text] / Yang D. Q., Kastan M. B. // Nature cell biology. - 2000. - T. 2, № 12. - C. 893-898.

165. Yoda, S. Targeting oncogenic drivers in lung cancer: Recent progress, current challenges and future opportunities [Text] / Yoda S., Dagogo-Jack I., Hata

A. N. // Pharmacology & therapeutics. - 2019. - T. 193. - C. 20-30.

166. Yu, H. A. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers [Text] / Yu H. A., Arcila M. E., Rekhtman N., Sima C. S., Zakowski M. F., Pao W., Kris M. G., Miller V. A., Ladanyi M., Riely G. J. // Clinical cancer research. - 2013.

- T. 19, № 8. - C. 2240-7.

167. Zhang, Y. Epigenetic Input Dictates the Threshold of Targeting of the Integrin-Dependent Pathway in Non-small Cell Lung Cancer [Text] / Zhang Y., Cheng K., Xu B., Shi J., Qiang J., Shi S., Yi Y., Li H., Jin T., Guo R., Wu Y., Liu Z., Wei X., Huang J. A., Yang X. H. // Frontiers in cell and developmental biology.

- 2020. - T. 8. - C. 652.

168. Zhang, T. Competition between NBS1 and ATMIN controls ATM signaling pathway choice [Text] / Zhang T., Penicud K., Bruhn C., Loizou J.I., Kanu N., Wang Z.Q., Behrens A. // Cell Rep. - 2012. - T. 2, №6. - C. 1498-504.

169. Zheng, M. Cell adhesion regulates Ser/Thr phosphorylation and proteasomal degradation of HEF1 [Text] / Zheng M., McKeown-Longo P. J. // J Cell Sci. - 2006. - T. 119, № Pt 1. - C. 96-103.

170. Zhong, J. NEDD9 regulates 3D migratory activity independent of the Rac1 morphology switch in glioma and neuroblastoma [Text] / Zhong J., Bach C. T., Shum M. S., O'Neill G. M. //Molecular cancer research. - 2014. - T. 12, № 2.

- C. 264-73.

171. Zhong, J. NEDD9 stabilizes focal adhesions, increases binding to the extra-cellular matrix and differentially effects 2D versus 3D cell migration [Text] / Zhong J., Baquiran J. B., Bonakdar N., Lees J., Ching Y. W., Pugacheva E., Fabry

B., O'Neill G. M. // PloS one. - 2012. - T. 7, № 4. - C. e35058.

172. Zuo, C. Polymorphisms in ERCC4 and ERCC5 and risk of cancers: Systematic research synopsis, meta-analysis, and epidemiological evidence [Text] / Zuo C., Lv X., Liu T., Yang L., Yang Z., Yu C., Chen H. // Front Oncol. - 2022. -T. 12, №95. - C. 1193.