Роль аутокринных факторов в контроле выживания активированных Т-лимфоцитов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Дьячкова, Лариса Германовна

• Дьячкова, Лариса Германовна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Дьячкова, Лариса Германовна

ВВЕДЕНИЕ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

ПУБЛИКАЦИИ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 1 Апоптоз его молекулярные механизмы

1.1 Введение.

1.2 Роль каспаз в качестве исполнительного звена иммунитета.

1.3. Механизмы запуска апоптоза

1.3.1. Запуск апоптоза через «рецепторы смерти».

1.3.2. Альтернативный путь запуска апоптоза.

1.4. Внутриклеточная регуляция апоптоза

1.4.1. Белки семейства Вс1-2 и регуляция их функции.

1.4.2. Белки-ингибиторы апоптоза и их блокатор.

1.4.3. Белки теплового шока и их роль в модуляции апоптоза.

1.5. Экстраклеточная регуляция апоптоза.

1.6. Гибель и выживание Т-лимфоцитов.

ГЛАВА 2 Факторы выживания Т-лимфоцитов

2.1. Введение

2.2. Факторы выживания Т-лимфоцитов

2.2.1. Выживание покоящихся Т-лимфоцитов.

2.2.2. Выживание активированных Т-лимфоцитов.

2.2.3. Выживание регуляторных Т-лимфоцитов.

2.2.4. Роль энергетического метаболизма в.выживании клеток.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 3. Материалы и методы исследования.

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛАВА 4 Влияние плотности культуры на выживание Тлимфоцитов.

4.1. Выживание клеток цитотоксической линии CTLL-2 в культурах низкой плотности.

4.2. Выживание клеток линии CTLL-2 после их культивирования в культурах высокой плотности.

4.2.1. Подбор экспериментальных условий.

4.2.2 Определение характера гибели клеток CTLL-2.

4.2.3 Оценка роли энергетического метаболизма в контроле выживания клеток CTLL-2.

ГЛАВА 5. Роль энергетического метаболизма Т-лимфоцитов в механизме контроля их выживания аутокринными факторами

5.1. Влияние переноса клеток CTLL-2 из ВП-культур в свежую среду на уровень внутриклеточного АТФ.

5.2. Влияние холодовой инкубации клеток CTLL-2 на их выживание после переноса из ВП-культур в НП-культуры.

5.3. Протективное действие кондиционированной среды на уровень внутриклеточного АТФ и выживание клеток CTLL-2.

5.4. Определение пути энергетического метаболизма, включенного в механизм поддержания клеток CTLL-2 аутокринными факторами

5.5. Сравнительный анализ регуляции уровня АТФ в нормальных и трансформированных Т-клетках аутокринными факторами.

5.6. Влияние дефицита аутокринных факторов на выживание клеток CTLL-2 в условиях окислительного стресса.

5.7. Роль аутокринных факторов в восстановлении энергетического метаболизма клеток CTLL-2 в условиях гипоксии.

5.8. Влияние дефицита аутокринных факторов на протекание апоптоза в клетках CTLL-2.-.

ГЛАВА 6 Разделение аутокринных факторов клеток CTLL-2 и определение их физико-химических характеристик

6.1. Ультрафильтрация кондиционированной среды клеток линии CTLL-2 и определение активности фракций.

6.2. Гель-фильтрация кондиционированной среды клеток линии CTLL-2 и тестирование активности полученных фракций.

6.3. Получение физико-химических характеристик аутокринных факторов клеток линии CTLL-2. вывода.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль аутокринных факторов в контроле выживания активированных Т-лимфоцитов»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Выживание клеток в многоклеточном организме находится под контролем множества цитокинов различной природы. Согласно концепции «социального» контроля выживания и гибели клеток М. Рэффа (Raff, 1992) все клетки многоклеточного организма для своего выживания постоянно нуждаются в поступлении сигналов от других клеток этого организма. В случае отсутствия таких сигналов клетка погибает, выбывая из клеточного сообщества. Такой контроль выживания клеток необходим для поддержания гомеостаза тканей, который достигается за счет баланса между скоростями клеточной пролиферации и клеточной гибели.

Как и другие клетки в многоклеточном организме, Т-лимфоциты зависят от специальных сигналов для своего выживания, причем для покоящихся и для активированных Т-клеток эти сигналы различны. Покоящиеся Т-клетки чувствительны к своему микроокружению и постоянно поддерживаются in vivo факторами выживания, такими, как IL-6 и IL-7. Когда покоящиеся Т-клетки встречаются с антигеном, они активируются и проходят несколько циклов деления, а на завершающей стадии ответа на антиген большинство Т-клеток, участвовавших в ответе, элиминируется путём апоптоза. Часть активированных Т-клеток гибнет из-за того, что они теряют восприимчивость к IL-6, фактору выживания, который поддерживает их покоящихся предшественников. Для выживания активированных Т-лимфоцитов необходимо присутствие таких лимфокинов, как IL-2, IL-4, IL-7 и IL-15. В результате взаимодействия этих лимфокинов с рецепторами на клеточной поверхности либо усиливается экспрессия и функция антиапоптозных белков семейства Вс1-2, либо угнетается функция проапоптозных белков этого семейства.

Регуляция энергетического метаболизма является другим важным механизмом, с помощью которого цитокины и факторы роста осуществляют контроль выживания клеток. Цитокины и факторы роста стимулируют экспрессию транспортера глюкозы и его активность, вследствие чего поддерживается метаболизм клетки через усиление процесса гликолиза. Кроме того, цитокины контролируют работу таких ферментов гликолиза, как гексокиназа и фосфофруктокиназа-1. В лимфоцитах в отсутствие экзогенных факторов выживания происходит снижение внутриклеточного АТФ вследствие снижения транспорта глюкозы и активности ферментов гликолиза, что может приводить к апоптозу клеток, а в некоторых случаях к атрофии клеток и их гибели независимым от каспаз образом.

Наряду с данными об участии в контроле клеточного выживания паракринных факторов, т.е. факторов,' которые клетка получает от клеток других типов, имеются данные, указывающие на то, что контроль выживания клеток могут осуществлять также аутокринные факторы (АФ), т.е. факторы, продуцируемые клетками того же типа. Главной трудностью при изучении участия АФ в различных процессах, протекающих в клетках, является их постоянное присутствие в среде, окружающей клетки, вследствие чего, эффекты АФ могут проявляться в скрытом виде при любом исследовании физиологии клеток.

Т-лимфоциты, характеризующиеся интенсивным обновлением, постоянной миграцией и циркуляцией в организме, подвержены значительным метаболическим перестройкам и регулярным воздействиям изменяющихся условий микроокружения, в том числе и неблагоприятным для жизнедеятельности. Поэтому именно Т-лимфоциты являются тем типом клеток, для которых поддерживающее влияние АФ должно быть наиболее выраженным. Анализ участия АФ в процессах выживания Т-клеток не ограничивает круг задач, связанных с исследованием роли АФ в физиологии Т-лимфоцитов. Поскольку есть основания полагать, что АФ способны осуществлять контроль энергетического метаболизма Т-клеток, то следует ожидать влияния АФ на функциональную активность Т-лимфоцитов.

Таким образом, накопленные в последнее время данные свидетельствуют, что контроль выживания и энергетического метаболизма клеток различными цитокинами и факторами роста играет ключевую роль в физиологии всей иммунной системы и Т-лимфоцитов в частности. Однако в настоящее время совершенно не изученным остается вопрос о контроле выживания и энергетического метаболизма активированных Т-лимфоцитов аутокринными факторами. Вследствие постоянного присутствия АФ в среде, окружающей клетки, актуальной является разработка экспериментального подхода, позволяющего минимизировать эффекты эндогенных АФ таким образом, чтобы стало возможным исследование АФ, добавляемых к клеткам извне.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выяснение роли АФ в контроле выживания активированных Т-лимфоцитов и регуляции их энергетического метаболизма в физиологических условиях и в условиях клеточного стресса, анализ вовлеченности АФ в процесс программированной гибели Т-клеток.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Охарактеризовать влияние плотности клеточной культуры, как параметра, который определяет содержание АФ в культуре, на выживание клеток интерлейкин-2 (ИЛ-2)-зависимой линии CTLL-2 в отсутствие сыворотки.

2. Разработать экспериментальную систему для тестирования способности экзогенных АФ к поддержанию выживания клеток.

3. Проанализировать роль энергетическЬго метаболизма в механизме контроля выживания клеток линии CTLL-2 и охарактеризовать его путь.

4. Провести сравнительный анализ активности АФ, осуществляющих регуляцию энергетического метаболизма нормальных и трансформированных Т-клеток.

5. Проанализировать роль АФ в поддержании выживания клеток линии CTLL-2 и в сохранении их энергетического метаболизма в условиях клеточного стресса.

6. Изучить влияние АФ на протекание апоптоза в клетках линии CTLL-2. о

7. Провести анализ физико-химических характеристик АФ клеток линии CTLL-2.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Роль аутокринных факторов (АФ) в физиологии иммунной системы и, в частности, в контроле выживания Т-лимфоцитов, совершенно не изучена. Поэтому все основные результаты данного исследования обладают высокой степенью научной новизны. Разработана оригинальная экспериментальная система для тестирования эффектов экзогенных АФ, в которой клетки сначала подвергали адаптации к высокому уровню АФ, а затем переносили в условия дефицита АФ. Исследована роль АФ в регуляции энергетического метаболизма нормальных активированных Т-лимфоцитов и клеток линий Т-ряда. Впервые показано, что в условиях дефицита АФ наблюдается временное нарушение гликолиза Т-лимфоцитов, которое сопровождается падением уровня АТФ в клетках с последующим его восстановлением в течение нескольких часов. Показано, что в условиях дефицита АФ клетки приобретают большую чувствительность к клеточному стрессу (гипотермия, окислительный стресс), что сопровождается значительным снижением клеточного выживания и гибелью клеток преимущественно по пути некроза. Кроме того, установлено, что при индукции апоптоза в клетках дефицит АФ приводит к изменению в протекании апоптоза, завершение которого прерывается наступлением вторичного некроза. Также продемонстрировано восстанавливающее действие АФ на энергетический метаболизм Т-клеток в условиях гипоксии. Проведено разделение АФ методом гель-фильтрации и получены физико-химические характеристики отдельных молекул АФ.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Состояние энергетического метаболизма клеток иммунной системы определяет их функциональную активность и таким образом может быть определяющим в эффективности работы иммунной системы. Полученные в работе данные расширяют существующие представления о роли АФ в функционировании иммунной системы, особенно в вопросе контроля энергетического метаболизма Т-лимфоцитов. Наиболее важным с практической точки зрения является обнаруженный в работе эффект восстановления энергетического метаболизма Т-клеток в условиях гипоксии в присутствии избыточного количества АФ. Весьма существенными для практической значимости данной работы являются факты, свидетельствующие о роли дефицита АФ в механизме гибели клеток в условиях окислительного стресса и при индукции апоптоза. Значительный интерес для возможного практического применения имеет разделение аутокринных полипептидных факторов и получение их функциональных и физикохимических характеристик. Частный интерес для практики культуральной работы представляют полученные в работе данные о стрессирующем действии кратковременной холодовой инкубации на клетки в условиях дефицита АФ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации представлены на 3-й, 5-ой, 6-ой, 8-ой и 11-ой научных конференциях с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 1999, 2001, 2002, 2004, 2007), на чтениях, посвященных памяти Ю.А. Овчинникова (Москва, 1998, 2004), на школе-конференции «Горизонты физико-химической биологии» (Пущино, 2000), на 5-ой и 8-ой международных иммунологических летних школах им. Дж. Хэмфри (Пущино, 2000, 2007), на 17-ой зимней молодежной научной школе «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, 2005).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследований и их обсуждения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, содержит 25 рисунков, 2 таблицы. Список литературы включает 280 источников, из которых 274 иностранных.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Глава 1

АПОПТОЗ И ЕГО МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

1.1. Введение

Исследователи в процессе изучения развития и функционирования многоклеточных организмов сталкивались не только с явлением роста и размножения их клеток, но и явлением их массовой гибели. Массовая гибель клеток происходит, например, в процессе метаморфоза некоторых животных, как беспозвоночных, так и позвоночных. Так, при взрослении головастика уничтожаются ткани его хвоста и жабр, органа боковой линии. Массовая гибель клеток такого рода получила название «программируемой клеточной гибели» (ПКГ). Понятие программированной клеточной гибели нашло применение и в иммунологии. Так например, по механизму ПКГ протекает гибель кортикальных тимоцитов во взрослом организме (Woronicz et al., 1994). Появление всё большего количества данных о гибели клеток не вследствие действия токсических веществ или других каких-либо неблагоприятных факторов, а вследствие активного процесса, вызванного физиологическими сигналами, передаваемыми с мембранных рецепторов в ядро, способствовало появлению новой теории о месте ПКГ в физиологии многоклеточных организмов (Wu et al., 1995; Kerretal., 1972).

Механизм элиминации нежелательной клетки для многоклеточного организма имеет принципиальное значение. Он эволюционно консервативен и запускается в ответ на гомеостатические или морфогенетические сигналы и в клетках животных, и в клетках растений. (Potten, 1992; Bowen, 1993; Самуилов и др., 2000). Гибель клеток в организме может происходить по механизму некроза, апоптоза или аутофагии. Некроз и аиоптоз сильно различаются на последних стадиях процесса гибели. Для протекания некроза не требуется ни затрат энергии со стороны погибающей клетки, ни реализации какой-либо из её генетических программ. В процессе некроза клетка раздувается, в ядре хаотично конденсируется хроматин. Ядро разбухает, целостность ядерной мембраны нарушается. Митохондрии сильно увеличиваются в размерах, их мембраны повреждаются. Затем происходит разрушение органелл и внешней мембраны, ДНК неупорядоченно деградирует. На самом позднем этапе хроматин, протеолитические ферменты цитоплазмы и содержимое лизосом, вытекает наружу, в результате чего повреждаются соседние клетки, что приводит к воспалительным процессам в тканях, окружающих некротизированные клетки. Наконец, клетка исчезает, оставляя после себя лишь куски детрита, которые поглощаются макрофагами (Самуилов и др., 2000). Содержимое клетки, в случае некроза окрашивается суправитальными красителями и при электрофорезе ДНК на дорожке можно видеть не упорядоченную картину типа «лесенки», а размытое пятно (Burgoyne, 1999).

В естественных условиях гибель клеток по механизму некроза происходит при действии разрушительных для клеток факторов (отравление различными химическими агентами, недостаток питательных веществ, высокая температура и др.) и долгое время считалось, что некротическая гибель является следствием лишь патологических процессов. Однако, в последние годы появляется все больше данных, указывающих на то, что некроз может играть существенную роль при нормальной жизнедеятельности, например, при эмбриогенезе, оогенезе, клеточном обновлении (Barkla и Gibson, 1999; Chautan et al., 1999; Mayhew et al., 1999; Proskuryakov et al., 2003). Некротические программы могут быть - запущены физиологическими веществами при вполне физиологических концентрациях. Например, цитокины, синтезирующиеся при воспалении и инфекционных поражениях, способствуют некротической гибели (3-клеток поджелудочной железы (Saldeen, 2000; Laster и Mackenzie , 1996).

Другими физиологическими индукторами некротической гибели клеток являются некоторые липиды. Так, установлено, что церамиды вызывают некроз при добавлении к Т- и В- клеткам человека, макрофагам мыши, а сфингозин способен приводить к некрозу клеток линии НК-2, полученной из почек человека (Lakics, Vogel, 1998). В зависимости от вида воздействия или стресса в клетке включаются различные пути прохождения некротической программы. В случае воздействия TNF-a, TGF-P, нейротрофических факторов для запуска некроза необходимо присутствие их рецепторов на клеточной поверхности, экспрессия которых может происходить как конститутивно, так и вызываться паракринной и аутокринной индукцией (Ashkenazi, Dixit, 1999). Взаимодействие с рецепторами приводит к накоплению активных форм кислорода в митохондриях, падению уровня АТФ, вслед за которым происходит ядерная гомогенизация (Pavlovic et al., 2000; Vercammen et al., 1997; Faraco et al., 1999; Baker, Reddy, 1998; Boone et al., 2000; Проскуряков, 2002).

Такие белки, как БТШ70, БТШ90, БТШ10, калретикулин, выделяясь из некрозной клетки, стимулируют активацию антигенпрезентирующпх клеток (Basu, Srivastava , 2000), что способствует развитию Т-ответа. Предполагается, что эволюционно программа некротической гибели клетки могла возникнуть для быстрой мобилизации организма (активации дендритных клеток, моноцитов, нейтрофилов) в случае инфекции или травмы (Fiers et al., 1999; Melcher et al., 1999; Sauter et al., 2000).

Апоптоз в организме происходит либо в ответ на физиологический стимул, либо в ответ на слабый повреждающий фактор. Для реализации апоптоза существует генетический аппарат, ответственный за включение и функционирование биохимических механизмов деструкции клеток животных (Ellis, Horvitz, 1986). Однако для апоптоза не является обязательной генная экспрессия, апоптозная гибель может происходить и в цитопластах, вовсе не имеющих ядра (Jacobson, 1996; Nagata, Golstein, 1995). Причиной запуска апоптоза может быть наличие сигнала, воспринимаемого рецепторами клетки например, гибель тимоцитов под действием глюкортикоидов (Wu, 1996), а также активированных Т-лимфоцитов при связывании Fas-рецептора с Fas-лигандом, или, наоборот, отсутствие нужного сигнала (например, ростового фактора). Так, некоторые факторы, необходимые для пролиферации клетки, являются одновременно и факторами выживания (Ham, McKeehan, 1979) и при их недостатке клетки погибают вследствие запуска внутренней суицидальной программы.

В соответствии с концепцией «социального» контроля выживания и гибели клеток М. Рэффа они запрограммированы к самоубийству при длительном отсутствии сигнала от других клеток (Raff, 1992). Развивающимся нейронам, например, требуются нейтрофические факторы (Oppenheim, 1991), клетки миелоидного ряда нуждаются в колоние-стимулирующих факторах (Williams, 1990; Кошу, Bondurant, 1990), развивающиеся олигодендроциты и их предшественники также нуждаются в специфических ростовых факторах и цитокинах (Barres et al, 1992). В случае недостатка факторов выживания эти клетки погибают по механизму ПКГ (Searle, 1982).

Морфологически процесс апоптоза выглядит следующим образом: сначала клетки уменьшаются в размерах, хроматин уплотняется и фрагментируется. Затем в ядерной оболочке происходят инвагинации, и хроматиновые фрагменты отделяются от ядра (они называются апоптотическими тельцами). В цитоплазме конденсируются и сморщиваются гранулы, которые, однако, не разрушаются, плазматическая мембрана теряет свою нормальную складчатость и клетка отделяется от субстрата. Лизис клетки происходит приблизительно через 12 часов после начала развития апоптоза (Duvall et al., 1985; Wyllie, 1987). Еще одним механизмом ГЖГ в организме, отличным от апоптоза, является аутофагия, исследование которой наиболее интенсивно развернулось в последние годы. Аутофагией называют регулируемый механизм лизосомной деградации долгоживущих белков, клеточных органелл и самих клеток (Klionsky, Emr, 2000).

Запуск механизма аутофагии происходит в целом ряде случаев: -в филогенезе при удалении большого количества клеток (метаморфоз у насекомых, инволюция гланд (Levine, Yuan, 2006));

-удаление гормонов от гормонзависимых тканей (инволюция простаты при кастрации, при антиэстрагеновой терапии у клеток карциномы молочной железы (Bursch et al., 1996));

-удаление ростовых факторов (у симпатических нейронов при лишении их фактора роста нервов (Xue et al., 1999));

-удаление сыворотки (у клеток линии PCI2 и гранулярных клеток мозга (Canu et al., 2005; Uchiyama, 2001));

-добавление TNF-a к Т-лимфобластам лейкемии человека (Ла et al., 1997);

-голодание — в большинстве случаев (Levine, 2006); -другие причины (содержание кислорода в среде, температура, клеточная плотность (Lum et al., 2005)).

Когда механизм аутофагии запущен, предсуществующая в клетке преаутофагосома начинает окружать цитоплазматический материал и органеллы (эндоплазматический ретикулум, митохондрии, рибосомы), образуя изолирующую мембрану. Получившаяся аутофагосома сливается с лизосомой. Возникает аутолизосома, в которой происходит деградация содержимого до аминокислот и жирных кислот, которые могут быть использованы для синтеза новых белков и АТФ и последующего выживания клетки, либо деградация содержимого происходит до полной клеточной элиминации (Levine, 2006). В отличие от апоптоза при аутофагии происходит ранняя деградация органелл, а цитоскелет сохраняется до последней стадии. Активация каспаз (Lockshin, Zakeri, 2004) и деградация ДНК (Schweichel, Merker, 1973) тоже происходят на самых последних стадиях.

Аутофагия - один из механизмов ПКГ в многоклеточном организме, в то же время она является древним механизмом выживания, который особенно важен при голодании. Так, одноклеточные эукариоты с мутациями в генах, ответственных за аутофагию, вполне жизнеспособны в нормальных условиях, но быстро, гораздо быстрее, чем дикие формы, погибают при дефиците питательных веществ (Tsukada, Ohsumi, 1993; Otto, et al. 2004; Otto et al., 2003). Мыши с мутациями в таких генах погибают во время неонатального периода, когда прекращается поступление плацентарной крови. При этом у них уменьшается содержание аминокислот и падает продукция АТФ в клетках сердца, что вызывает гибель миокарда (Kuma et al., 2004). Запуск механизма аутофагии может способствовать клеточному выживанию при удалении ростовых факторов. В результате удаления 1L-3 от клеток отмечалось уменьшение экспрессии транспортеров питательных веществ и общий дефицит питательных веществ внутри клетки (Kuma et al., 2004). Обычно клетки, лишенные ростовых факторов, очень быстро погибают при апоптозе. Но клетки с дефицитом по генам Вах и Вак выживали при удалении от них IL-3, как показано, за счет запуска механизма аутофагии и поддержания их энергетического статуса (Lum et al., 2005). Уменьшение экспрессии Bcl-2 активизирует аутофагию (Saeki et al., 2000). Сверхэкспрессия Bcl-2 в условиях удаления ростовых факторов, сыворотки и ионов кальция подавляет прохождение и аутофагии, и апоптоза.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Дьячкова, Лариса Германовна

выводы

1. В результате культивирования нормальных активированных Т-лимфоцитов и клеток линий CTLL-2 и EL-4 в высокой плотности и последующего их переноса в культуры низкой плотности в последних образуется дефицит аутокринных факторов (АФ). Дефицит АФ приводит к временному нарушению энергетического метаболизма, которое сопровождается падением уровня АТФ в клетках.

2. Экзогенные АФ способны восстанавливать энергетический метаболизм нормальных активированных Т-лимфоцитов и клеток линий CTLL-2 и EL-4 в условиях дефицита эндогенных АФ. Факторы, секретируемые этими клетками не различаются по своим функциональным свойствам, как при аутокринном, так и при паракринном действии.

3. Аутокринные факторы осуществляют контроль энергетического метаболизма клеток CTLL-2 через регуляцию ферментов

• гликолиза.

4. При окислительном стрессе или кратковременной гипотермии клеток CTLL-2 дефицит АФ приводит к значительному отягощению клеточного стресса, что проявляется в массовой гибели клеток преимущественно по пути некроза.

5. Дефицит АФ в культуре при индукции апоптоза в клетках CTLL-2 приводит к дополнительному снижению выживания клеток, вызванному изменениями в протекании апоптоза, завершение которого прерывается наступлением вторичного некроза.

6. Избыточное количество АФ в культуре оказывает протективное действие на клетки линии CTLL-2 в условиях гипоксии, которое приводит к сохранению внутриклеточного содержания АТФ на нормальном уровне.

7. В результате фракционирования АФ клеток CTLL-2 с помощью гель-фильтрации получены три группы протеиновых молекул, различающихся по молекулярной массе и способности оказывать регулирующее влияние на гликолиз клеток CTLL-2. Способность оказывать регулирующее влияние на гликолиз связана исключительно с молекулами, обладающими массой 4,87 кДа. in

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Дьячкова, Лариса Германовна, 2009 год

1. Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Роберте К., Уотсон Дж. «Молекулярная биология клетки» 2 изд. (1994; англ изд. 1989), Мир, Москва,3,с.346,348.

2. Габай В.Л., Кабаков А.Е., Макарова Ю.М.,Моспна В.А., Мосин А.Ф. «Биохимия.» 1994. Т.59. Вып.4. С.551-558

3. Пальцев М. А., Иванов А. А. 1995. «Межклеточные взаимодействия.» 1995, М., Медицина. 224 с

4. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах Иммунология. 1996. N 2. Р. 10-23//

5. Aaronson SA. Growth factors and cancer. Science. 1991 Nov 22;254(5035): 1146-53.

6. Adams PD, Kaelin WG Jr. Negative control elements of the cell cycle in human tumors. Curr Opin Cell Biol. 1998 Dec;10(6):791-7

7. Adrain C, Slee EA, Harte MT, Martin SJ. Regulation of apoptotic protease activating factor-1 oligomerization and apoptosis by the WD-40 repeat region.

8. J Biol Chem. 1999 Jul 23;274(30):20855-60.

9. Ahmad S, Singh N, Glazer RI. Role of AKT1 in 17beta-estradiol- and insulin-like growth factor I (IGF-I)-depende'nt proliferation and prevention of apoptosis in MCF-7 breast carcinoma cells. Biochem Pharmacol. 1999 Aug l;58(3):425-30

10. Baker SJ, Reddy EP. Tumor necrosis factor induces distinct patterns of caspase activation in WEHI-164 cells associated with apoptosis or necrosis depending on cell cycle stage. Oncogene. 1998 Dec 24;17(25):3261-70.

11. Barkla DH, Gibson PR. The mechanisms of pyknosis: hypercondensation and death. Pathology. 1999 Aug;31(3):230-8

12. Barondes SH, Cooper DN, Gitt MA, Leffler H. Galectins. Structure and function of a large family of animal lectins. J Biol Chem. 1994 Aug 19;269(33):20807-10.

13. Barres B.A., Hart I.K., Coles H.S., Burne J.F., Voyrdic J.T., Richardson W.D., Raff M.C. Cell death and control of cell survival in the oligodendrocyte lineage." Cell. 1992, Vol.70, N1, pp.31-46

14. Basu S, Srivastava PK. Structure/Function analysis of p55 tumor necrosis factor receptor and fas-associated death domain. Effect on necrosis in L929sA cells. Cell Stress Chaperones. 2000 Nov; 5(5):443-51

15. Bauer A, Villunger A, Labi V, Fischer SF, Strasser A, Wagner H, Schmid RM, Hacker G. The NF-kappaB regulator Bcl-З and the BH3-only proteins Bim and Puma control the death of activated T cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2006 Jul 18; 103(29): 10979-84.

16. Beckmann r.p., Mizzini L.A.,Welch W.J. Interaction of Hsp70 with newly synthesized proteins: implication for protein folding and assembly. Science 1990 248:850-54

17. Bereiter-Hahn J, Mtinnich A, Woiteneck P. Dependence of energy metabolism on the density of cells in culture. Cell Struct Funct. 1998 Apr;23(2):85-93.

18. Berridge MV, Tan AS, Hilton CJ. Cyclic adenosine monophosphate promotes cell survival and retards apoptosis in a factor-dependent bone marrow-derived cell line. Exp Hematol. 1993 Feb;21(2):269-76.

19. Berridge MV, Horsfield JA, Tan AS. Evidence that cell survival is controlled by interleukin-3 independently of cell proliferation. J Cell Physiol. 1995 Jun;163(3):466-76.

20. Bhatia S, Edidin M, Almo SC, Nathenson SG. B7-1 and B7-2: similar costimulatory ligands with different biochemical, oligomeric and signaling properties. Immunol Lett. 2006 Apr 15;104(l-2):70-5. Epub 2005 Dec 13.

21. Blair LA, Marshall J. IGF-1 modulates N and L calcium channels in a PI 3-kinase-dependent manner. Neuron. 1997 Aug;19(2):421-9.

22. Blair LA, Bence-Hanulec KK, Mehta: S, Franke T, Kaplan D, Marshall J.

23. Akt-dependent potentiation of L channels by insulin-like growth factor-1 is required for neuronal survival. J Neurosci. 1999 Mar 15; 19(6): 1940-51.

24. Bodine DM, Crosier PS, Clark SC. Effects of hematopoietic growth factors on the survival of primitive stem cells in liquid suspension culture. Blood. 1991 Aug 15;78(4):914-20.

25. Bohmer RM, Burgess AW. An autocrine activity capable of substituting for serum in cell cultures. Growth Factors. 1989; 1 (4):347-56.

26. Bohmer RM. Interaction of serum and colony-stimulating factor for survival of a factor-dependent hemopoietic progenitor cell line.J Cell Physiol. 1989 Jun;139(3):531-7.

27. Boise LH, Minn AJ, June CH, Lindsten T, Thompson CB. Growth factors can enhance lymphocyte survival without committing the cell to undergo cell division.Proc Natl Acad Sci USA. 1995 Jun 6;92(12):5491-5.

28. Boise LH, Minn AJ, Thompson CB. Receptors that regulate T-cell susceptibility to apoptotic cell death. Ann N Y Acad Sci. 1995 Sep 7;766:70-80.

29. Boone C, Mourot J, Gregoire F, Remacle C. Modulation of life and death by the TNF receptor superfamily. Reprod Nutr Dev. 2000 Jul-Aug;40(4):325-58.

30. Boone E, Vanden Berghe T, Van Loo, G, De Wilde G, De Wael N, Vercammen D, Fiers W, Haegeman G, Vandenabeele P. The adipose conversion process: regulation by extracellular and intracellular factors. J Biol Chem. 2000 Dec l;275(48):37596-603.

31. Borthwick NJ, Akbar AA, Buckley C, Pilling D, Salmon M, Jewell AP, Yong KL. Transendothelial migration confers a survival advantage toactivated T lymphocytes: role of LFA-l/ICAM-1 interactions. Clin Exp Immunol. 2003 Nov; 134(2):246-52

32. Boursalian ТЕ, Bottomly K. Survival of naive CD4 T cells: roles of restricting versus selecting MHC class II and cytokine milieu. J Immunol. 1999 Apr 1;162(7):3795-801.

33. Bowen ID. The significance of spontaneous and induced apoptosis in the gastrointestinal tract of mice. Cell Biol Int. 1993 Apr;17(4):365-80.

34. Bright JJ, Kerr LD, Sriram S. TGF-beta inhibits IL-2-induced tyrosine phosphorylation and activation of Jak-1 and Stat 5 in T lymphocytes. J Immunol. 1997 Jul l;159(l):175-83.

35. Brocker T. Survival of mature CD4 T lymphocytes is dependent on major histocompatibility complex class II-expressing dendritic cells. J Exp Med. 1997 Oct 20; 186(8): 1223-32.

36. Broker LE, Kruyt FA, Giaccone G. Cell death independent of caspases. Clin Cancer Res. 2005 May 1;11(9):3155-62.

37. Burgoyne LA. Apoptosis or programmed cell death? Exp Cell Res. 1999 Apr 10;248(l):214-22.

38. Butt AJ, Harvey NL, Parasivam G, Kumar S. Dimerization and autoprocessing of the Nedd2 (caspase-2) precursor requires both the prodomain and the carboxyl-terminal regions. J Biol Chem. 1998 Mar 20;273(12):6763-8.

39. Buttgereit F, Burmester GR, Brand MD. Bioenergetics of immune functions: fundamental and therapeutic aspects. Immunol Today. 2000 Apr;21(4): 192-9.

40. Buttke Т. M., Sandstrom P. Oxidative stress as a mediator of apoptosis. Immunol. Today. . 1994 15 : 7-10.

41. Buzzard R.A., Giaccia AJ., Killender M., Anderson RL. Heat shock protein p72 modulates pathways of stress-induced apoptosis. J.Biol.Chem 1998; 273:17147-53

42. Camby I, Le Mercier M, Lefranc F, Kiss R. Galectin-1: a small protein with major functions. Glycobiology.'2006 Nov; 16(11):137R-157R. Epub 2006 Jul 13.

43. Canu N, Tufi R, Serafino AL, Amadoro G, Ciotti MT, Calissano P. Role of the autophagic-lysosomal system on low potassium-induced apoptosis in cultured cerebellar granule cells. J Neurochem. 2005 Mar;92(5): 1228-42.

44. Chautan M, Chazal G, Cecconi F, Gruss P, Golstein P. The fate of epithelial cells in the human large intestine. Curr Biol. 1999 Sep 9;9(17):967-70.

45. Darzynkiewicz Z, Juan G, Li X, Gorczyca W, Murakami T, Traganos F.

46. Cytometry in cell necrobiology: analysis of apoptosis and accidental cell death (necrosis). Cytometry. 1997 Jan 1 ;27(l):l-20.

47. Delcommenne M, Tan C, Gray V, Rue L, Woodgett J, Dedhar S. Phosphoinositide-3-ОН kinase-dependent regulation of glycogen synthasekinase 3 and protein kinase B/AKT by the integrin-linked kinase. Proc Natl AcadSciUS A. 1998 Sep. 15;95(19):11211-6.

48. Denizot F., Lang R. Rapid colorimetric assay for cell growth and survival. J. Immunol. Meth., 1986, V.82, 271-277

49. Deprez J, Vertommen D, Alessi DR, Hue L, Rider MH. Phosphorylation and activation of heart 6-phosphofructo-2-kinase by protein kinase В and other protein kinases of the insulin signaling cascades. J Biol Chem. 1997 Jul 11 ;272(28): 17269-75.

50. Dixit VM. RIPs: an emerging family of kinases involved in proinflammatory and apoptotic signaling. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1999;64:359-62.

51. Dorfman JR, Stefanova I, Yasutomo K, Germain RN. CD4+ T cell survival is not directly linked to self-MHC-induced TCR signaling. Nat Immunol. 2000 Oct;l(4):329-35.

52. Du C, Fang M, Li Y, Li L, Wang X. Smac, a mitochondrial protein that promotes cytochrome c-dependent caspase activation by eliminating IAP inhibition. Cell. 2000 Jul 7;102(l):33-42.

53. Duke RC, Cohen JJ. IL-2 addiction: withdrawal of growth factor activates a suicide program in dependent T cells. Lymphokine Res. 1986 Fall;5(4):289-99.

54. Duvall E, Wyllie AH, Morris RG. Macrophage recognition of cells undergoing programmed cell death (apoptosis). Immunology. 1985 Oct;56(2):351-8.

55. Earnshaw WC, Martins LM, Kaufmann SH. Mammalian caspases: structure, activation, substrates, and functions during apoptosis. Annu Rev Biochem. 1999;68:383-424.

56. Ellis HM, Horvitz HR. Genetic control of programmed cell death in the nematode C. elegans. Cell. 1986 Mar 28;44(6):817-29.

57. Fiers W, Beyaert R, Declercq W, Vandenabeele P. More than one way to die: apoptosis, necrosis and reactive oxygen damage." Oncogene. 1999 Dec 16;18(54):7719-30.

58. Finucane D.M., Waterhouse N.J., Amarante-Mendes G.P., Cotter TG, Green DR. Collapse of the inner mitochondrial transmembrane potential is not required for apoptosis of HL60 cells. Exp Cell Res. 1999. - Vol. 251. -P. 166- 174

59. Fiorani M, Cantoni O, Piccoli G, Biagiarelli B, Stocchi V. Cell density-dependent regulation of ATP levels during the growth cycle of cultured Chinese hamster ovary cells. Biochem Mol Biol Int. 1994 Feb;32(2):251-8.

60. Fontenot J.D., Rasmussen J.P., Gavin M.A., Rudensky A.Y. A function for interleukin 2 in Foxp3-expressing regulatory T cells. Nat. Immunol., 2005, V. 6., 1142—1151

61. Gabai VL., Meriin AB., Yagrom JA., Voillch VZ., Sherman MY. Role of HSP70 in regulayion of stress kinase JNK: implication in apoptosis and aging. FEBS Lett. 1998; 438:1-4)

62. Garrdo C., Arrigo A.P., Solary F. HSP27: A small heat shock protein with protective and tumorigenic effects. Rec. Res. Cancer2000 2: 105-14

63. Garrido C., Gurbuxani S., Ravagnan L., Kroemer G. Heat shock proteins: endogenous modulators of apoptotic cell death. Biochem. Biophys. Res. Comm. 2001 ;286: 433-42

64. Ge NL, Rudikoff S. Insulin-like growth factor I is a dual effector of multiple myeloma cell growth. Blood. 2000 Oct 15;96(8):2856-61.

65. Geier A, Hemi R, Haimson M, Beery R. Epidermal growth factor and insulin-like growth factor-1 preserve cell viability in the absence of protein synthesis. In Vitro Cell Dev Biol. 1993 Mar;29A(3 Pt l):231-4.

66. Gottlob K, Majewski N, Kennedy S, Kandel E, Robey RB, Hay N. Inhibition of early apoptotic events by Akl/PKB is dependent on the first committed step of glycolysis and mitochondrial hexokinase. Genes Dev. 2001 Jun 1; 15(11): 1406-18.

67. Green DR, Amarante-Mendes GP. The point of no return: mitochondria, caspases, and the commitment to cell death. Results Probl Cell Differ. 1998;24:45-61.

68. Green DR, Beere HM. Apoptosis. Gone but not forgotten. Nature. 2000 May 4;405(6782):28-9.

69. Greiner E.F., Guppy M., Brand K. Glucose is essential for proliferation and the glycolytic enzyme induction that provokes a transition to glycolytic energy production. J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269. P. 3148431490

70. Griitter MG. Caspases: key players in programmed cell death. Curr Opin Struct Biol. 2000 Dec;10(6):649-55.

71. Grzybowska-Izydorczyk O, Smolewski P. The role of the inhibitor of apoptosis protein (IAP) family in hematological malignancies. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2008 Feb 14;62:55-63.

72. Guimaraes С A, Linden R. Chloramphenicol induces apoptosis in the developing brain. Neuropharmacology. 2000 Jul 10;39(9): 1673-9.

73. Guimaraes CA, Linden R. Programmed cell death apoptosis and alternative deathstyles" Eur. J. Biochem, 2004 271 ,1638-1650

74. Gupta S. Molecular steps of death receptor and mitochondrial pathways of apoptosis. Life Sci. 2001 Nov 9;69(25-26):2957-64.

75. Halm HP, Pang M, He J, Hernandez JD, Yang RY, Li LY, Wang X, Liu FT, Baum LG. Galectin-1 induces nuclear translocation of endonuclease G in caspase- and cytochrome c-independent T cell death. Cell Death Differ. 2004 Dec;ll(12):1277-86.

76. Ham JM, Kunkel SL, Dibb CR, Standiford TJ, Rolfe MW, Strieter RM.

77. Chemotactic cytokine (IL-8 and MCP-1) gene expression by human whole blood. Immunol Invest. 1991 Jul;20(4):387-94. 88. Hardy CL, Minguell JJ. Cellular interactions in hemopoietic progenitor cell homing. Scanning Microsc. 1993 Mar;7(l):333-41.

78. He J, Baum LG. Presentation of galectin-1 by extracellular matrix triggers T cell death. J Biol Chem. 2004 Feb 6;279(6):4705-12. Epub 2003 Nov 14.

79. Hengartner MO. The biochemistry of apoptosis. Nature. 2000 Oct 12;407(6805):770-6.

80. Hildeman DA, Zhu Y, Mitchell TC, Kappler J, Marrack P. Molecular mechanisms of activated T cell death in vivo. Curr Opin Immunol. 2002 Jun;l 4(3 ):3 54-9.

81. Hildeman DA, Zhu Y, Mitchell TC, Bouillet P, Strasser A, Kappler J, Marrack P. Activated T cell death in vivo mediated by proapoptotic bcl-2 family member bim. Immunity. 2002 Jun;16(6):759-67.

82. Hill MM, Clark SF, Tucker DF, Bimbaum MJ, James DE, Macaulay SL.

83. A role for protein kinase Bbeta/Akt2 in insulin-stimulated GLUT4 translocation in adipocytes. Mol Cell Biol. 1999 Nov; 19(11):7771-81.

84. Hochachka PW. Defense strategies against hypoxia and hypothermia. Science. 1986 Jan 17;231(4735):234-41.

85. Hockenbery DM, Zutter M, Hickey W, Nahm M, Korsmeyer SJ. BCL2 protein is topographically restricted in tissues characterized by apoptotic cell death. ProcNatl Acad Sci USA. 1991 Aug 15;88(16):6961-5.

86. Hou S, Ну land L, Ryan KW, Portner A, Doherty PC. Virus-specific CD8+ T-cell memory determined by clonal burst size. Nature. 1994 Jun 23; 369(6482):652-4. Comment in: Nature. 1994 Jun 23; 369(6482):605-6.

87. Hsu DK, Yang RY, Liu FT. Galectins in apoptosis. Methods Enzymol. 2006;417:256-73.

88. Ihle JN, Stravapodis D, Parganas E, Thierfelder W, Feng J, Wang D, Teglund S. The roles of Jaks and Stats in cytokine signaling. Cancer J Sci Am. 1998 May;4 Suppl 1:S84-91.

89. Ihle JN, Thierfelder W, Teglund S, Stravopodis D, Wang D, Feng J, Parganas E. Signaling by the cytokine receptor superfamily. Ann N Y Acad Sci. 1998 Dec 1 l;865:l-9.

90. Ion G, Fajka-Boja R, Toth GK, Caron M, Monostori E. Role of p561ck and ZAP70-mediated tyrosine phosphorylation in galectin-1-induced cell death. Cell Death Differ. 2005 Aug; 12(8): 1145-7.

91. Ishizaki Y, Voyvodic JT, Burne JF, Raff MC. Control of lens epithelial cell survival. J Cell Biol. 1993 May;121(4):899-908.

92. Ishizaki Y, Burne JF, Raff MC. Autocrine signals enable chondrocytes to survive in culture. J Cell Biol. 1994 Aug; 126(4): 1069-77.

93. Jaattela M., Wissing D., Kokholm K.,. Kallunki Т., Egeblad M. HSP70 exerts its anti-apoptotic function downstream of caspase-3-like proteases. EMBO J. 1998; 17: 6124-34

94. Jaattela M. Heat shock proteins as cellular lifeguards. Ann Med. 1999 Aug;31(4):261-71.

95. Jacobson MD. Reactive oxygen species and programmed cell death. Trends Biochem Sci. 1996 Mar;21(3):83-6.

96. Janssen O., Sanzenbacher R., Kabelitz D. Regulation of activation-induced cell death of mature T-lymphocyte population. Cell Tissue Res. -2000.-Vol. 301.-P. 85-99

97. Jia L, Dourmashkin RR, Allen PD, Gray AB, Newland AC, Kelsey SM.1.hibition of autophagy abrogates tumour necrosis factor alpha induced apoptosis in human T-lymphoblastic leukaemic cells. Br J Haematol. 1997 Sep;98(3):673-85.

98. Kan О, Baldwin SA, Whetton AD. Apoptosis is regulated by the rate of glucose transport in an interleukin 3 dependent cell line. J Exp Med. 1994 Sep l;180(3):917-23.

99. Karin M, Lin A. NF-kappaB at the crossroads of life and death. Nat Immunol. 2002 Mar;3(3):221-7.

100. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide ranging implications in tissue kinetics. British J. Cancer. 1972, Vol.25, pp.239-257.

101. Kirberg J, Berns A, von Boehmer H. Peripheral T cell survival requires continual ligation of the T cell receptor to major histocompatibility complex-encoded molecules. J Exp Med. 19'97 Oct 20;186(8): 1269-75.

102. Kirberg J, von Boehmer H, Brocker T, Rodewald HR, Takeda S. Class II essential for CD4 survival." //Nat Immunol. 2001 Feb;2(2): 136-7.

103. Kleeff J., Kornmann M., Sawhney H.: et al. Actinomycin D induces apoptosis and inhibits growth of pancreatic cancer cells.1.t J Cancer. 2000. - Vol. 86. - P. 399 - 407

104. Klionsky DJ, Emr SD. Autophagy as a regulated pathway of cellular degradation. Science. 2000 Dec 1;290(5497): 1717-21.

105. Korsmeyer SJ, Wei MC, Saito M, Weiler S, Oh KJ, Schlesinger PH Pro-apoptotic cascade activates BID, which oligomerizes ВАК or BAX into pores that result in the release of cytochrome c. Cell Death Differ. 2000 Dec;7(12): 1166-73.

106. Koury M.J. & Boundurant M.C. Erythropoietin retards Dna breakdown and prevent programmed death in erythroid progenitor cells. Science. 1990, Vol.343, N6253, pp.76-79.

107. Kubo M, Hanada T, Yoshimura A. Suppressors of cytokine signaling and immunity. Nat Immunol. 2003 Dec;4(l2): 1169-76.

108. Kuo CT, Veselits ML, Leiden JM. LKbF: A transcriptional regulator of single-positive T cell quiescence and survival. Science. 1997 Sep 26;277(5334): 1986-90. Erratum in: Science. 1997 Oct 31;278(5339):788-9.

109. ICuwana T, Mackey MR, Perkins G, Ellisman Mli, Latterich M, Schneiter R, Green DR, Newmeyer DD. Bid, Bax, and lipids cooperate to form supramolecular openings in the outer mitochondrial membrane. Cell. 2002 Nov 1;111(3):331-42.

110. Lantz O, Grandjean I, Matzinger P, Di Santo JP. Gamma chain required for nai've CD4+ T cell survival but hot for antigen proliferation. Nat Immunol. 2000 Jul; l(l):54-8.

111. Laster SM, Mackenzie JM Jr. Bleb formation and F-actin distribution during mitosis and tumor necrosis factor-induced apoptosis. Microsc Res Tech. 1996 Jun 15;34(3):272-80.

112. Leist M, Jaattela M. Four deaths and a funeral: from caspases to alternative mechanisms. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001 Aug;2(8):589-98.

113. Lenardo M, Chan KM, Hornung F, McFarland H, Siegel R, Wang J, Zheng L. Mature T lymphocyte apoptosis—immune regulation in a dynamic and unpredictable antigenic environment. Annu Rev Immunol. 1999; 17:22153.

114. Lennon SV, Martin SJ, Cotter TG. Induction of apoptosis (programmed cell death) in tumour cell lines by widely diverging stimuli. Biochem Soc Trans. 1990 Apr;18(2):343-5.

115. Levine В, Yuan J. Autophagy in cell death: an innocent convict? J Clin Invest. 2005 C)ct;115(10):2679-88. Erratum in: J Clin Invest. 2006 Dec;116(12):3293.

116. Li P, Nijhawan D, Budihardjo I, Srinivasula SM, Ahmad M, Alnemri ES, Wang X. Cytochrome с and dATP-dependent formation of Apaf-l/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade. Cell. 1997 Nov 14;91(4):479-89.

117. Li H, Zhu H, Xu CJ and Yuan J Cleavage of BID by caspase 8 mediates the mitochondrial damage in the Fas pathway of apoptosis." // Cell. 1998 94: 491-501.

118. Li W., Cai S., Cai L. et al. Anti-apoptotic effect of hepatocyte growth factor from actinomycin D in hepatocyte-derived HL7702 cells is associated with activation of PI3K/Akt signaling. Toxicol Lett. 2006. Vol. 165. P. 142 148

119. Loeffler M, Kroemer G. The mitochondrion in cell death control: certainties and incognita. Exp Cell Res. 2000 Apr 10;256(1): 19-26.

120. Loeser RF, Shanker G. Autocrine stimulation by insulin-like growth factor 1 and insulin-like growth factor 2 mediates chondrocyte survival in vitro. Arthritis Rheum. 2000 Jul;43(7): 1552-9.

121. Lockshin RA, Zakeri Z. Apoptosis, autophagy, and more. Int J Biochem Cell Biol. 2004 Dec;36(12):2405-19.

122. Louhio H, Hovatta O, Sjoberg J, Tuuri T. The effects of insulin, and insulin-like growth factors I and II on human ovarian follicles in long-term culture. Mol Hum Reprod. 2000 Aug;6(8):694-8.

123. Lum JJ, Bauer DE, Kong M, Harris MH, Li C, Lindsten T, Thompson CB.

124. Growth factor regulation of autophagy and cell survival in the absence of apoptosis. Cell. 2005 Jan 28;120(2):237-48.

125. Luo X, Budihardjo I, Zou H, Slaughter С and Wang X Bid, a Bcl2 interacting protein, mediates cytochrome с release from mitochondria in response to activation of cell surface death receptors. Cell. 1998 94: 481-'490.

126. MacManus JP, Hill IE, Preston E, Rasquinha I, Walker T, Buchan AM.

127. Differences in DNA fragmentation following transient cerebral or decapitation ischemia in rats. J Cereb Blood Flow Metab. 1995 Sep;15(5):728-37.

128. Maddock EO, Maddock SW, Kelley УЕ, Strom ТВ. Rapid stereospecific stimulation of lymphocytic metabolism by interleukin 2. J Immunol. 1985 Dec;135(6):4004-8. //

129. Manicassamy S, Gupta S, Huang Z, Sun Z. Protein kinase C-theta-mediated signals enhance CD4+ T cell survival by up-regulating Bcl-xL. J Immunol. 2006 Jun 1; 176(11):6709-16.

130. Manicassamy S, Gupta S, Sun Z. Selective function of PKC-theta in T cells. Cell Mol Immunol. 2006 Aug;3(4):263-70

131. Marjanovic S, Skog S, Heiden T, Tribukait B, Nelson BD. Expression of glycolytic isoenzymes in activated human peripheral lymphocytes: cell cycle analysis using flow cytometry. Exp Cell Res. 1991 Apr;193(2):425-31.

132. Marrack P, Mitchell T, Bender J, Hildeman D, Kedl R, Teague K, Kappler J.

133. T-cell survival. Immunol Rev. 1998 Oct; 165:279-85.

134. Marrack P, Kappler J. Control of T cell viability. Annu Rev Immunol. 2004;22:765-87.

135. Marsh DC, Lindell SL, Fox LE, Belzer FO, Southard JH. Hypothermic preservation of hepatocytes. I. .Role of cell swelling. Cryobiology. 1989 Dec;26(6):524-34.

136. Martin DA, Siegel RM, Zheng L, Lenardo MJ. Membrane oligomerization and cleavage activates the caspase-8 (FLICE/MACHalphal) death signal." //J Biol Chem. 1998 Feb 20;273(8):4345-9.

137. Martins LM. The serine protease Omi/HtrA2: a second mammalian protein with a Reaper-like function. Cell Death Differ. 2002 Jul;9(7):699-701.

138. Mayhew TM, Myklebust R, Why brow A, Jenkins R. Epithelial integrity, cell death and cell loss in mammalian small intestine. Histol Histopathol. 1999 Jan;14(l):257-67

139. McCoy KD, Le Gros G. The role of CTLA-4 in the regulation of T cell immune responses. Immunol Cell Biol. 1999 Feb;77(l):l-10.

140. Melcher A, Gough M, Todryk S, Vile R. Apoptosis or necrosis for tumor immunotherapy: what's in a name? J Mol Med. 1999 Dec;77(12):824-33.

141. Metcalf D. Haemopoietic growth factors 1. Lancet. 1989 Apr 15;l(8642):825-7.

142. Minami Y, Kono T, Yamada K, Kobayashi N, Kawahara A, Perlmutter RM, Taniguchi T. Association of p561ck with IL-2 receptor beta chain is critical for the IL-2-induced activation of p561ck. EMBO J. 1993 Feb;12(2):759-68.

143. Minguell JJ, Hardy CL. Restorative effect of IL-3 on adherence of cloned hemopoietic progenitor cell to stromal cell. Exp Hematol. 1993 Jan;21(l):55-60. Erratum in: Exp Hematol 1993 Aug;21(9):1309.

144. Mitchell T, Kappler J, Marrack P. Bystander virus infection prolongs activated T cell survival. J Immunol. 1999 Apr 15;162(8):4527-35.

145. Mosser DD, Caron AW, Bourget L, Meriin AB, Sherman MY, Morimoto RI, Massie B. The chaperone function of hsp70 is required forprotection against stress-induced apoptosis. Mol Cell Biol. 2000 Oct;20(19):7l46-59

146. Mullbacher A. The long-term maintenance of cytotoxic T cell memory does not require persistence of antigen. J Exp Med. 1994 Jan 1; 179(1):317-21.

147. Muzio M. Signalling by proteolysis: death receptors induce apoptosis. Int J Clin Lab Res. 1998;28(3):141-7.

148. Nagata S, Golstein P. The Fas death factor. Science. 1995 Mar 10;267(5203): 1449-56.

149. Nefesh I, Bauskin AR, Alkalay I, Golembo M, Ben-Neriah Y. IL-3 facilitates lymphocyte hexose transport by enhancing the intrinsic activity of the transport system. Int Immunol. 1991 Aug;3(8):827-31.

150. Neville DM Jr, Glossmann H. Molecular weight determination of membrane protein and glycoprotein subunits by discontinuous gel electrophoresis in dodecyl sulfate. Methods Enzymol. 1974;32(Part B):92-102.

151. Newmeyer DD, Ferguson-Miller S. Mitochondria: releasing power for life and unleashing the machineries of death. Cell. 2003 Feb 21 ;112(4):481-90. Erratum in: Cell. 2003 Mar 21;(112)6:873.

152. Newton K, Strasser A. The Bcl-2 family and cell death regulation. Curr Opin Genet Dev. 1998 Feb;8(l):68-75.

153. Nicholls DG. Neurotransmission. A retrograde step forward. Nature. 1992 Nov 12;360(6400): 106-7. Comment on: Nature. 1992 Nov 12;360(6400): 163-6.

154. Nicholson DW. Caspase structure, proteolytic substrates, and function during apoptotic cell death. Cell Death Differ. 1999 Nov;6(l 1): 1028-42.

155. O'Connor R., Fennelly C., Krause D. Regulation of survival signals from the insulin-like grows factor-1 receptor. J.Biol. Chem 2000 apr 28; 275(5): 12941-7.

156. Ohmori H. Development of a serum-free medium for in vitro immune responses by using (3-cyclodextrine. J. Immunol. Meth., 1988, Vol.112, N2, pp.227-233.

157. Ohya K, Kajigaya S, Yamashita Y, Miyazato A, Hatake K, Miura Y, Ikeda U, Shimada K, Ozawa К, Mano H. SOCS-1/JAB/SSI-1 can bind to and suppress Tec protein-tyrosine kinase. J Biol Chem. 1997 Oct 24;272(43):27178-82.

158. Oppenheim R.W. Cell death during development of the nervous system. Annu. Rev. Neurosci. 1991, Vol.14, pp.453-501.

159. Otto GP, Wu MY, Kazgan N, Anderson OR, Kessin RH. Macroautophagy is required for multicellular development of the social amoeba Dictyostelium discoideum. J Biol Chem. 2003 May 16;278(20): 17636-45. Epub 2003 Mar 7.

160. Otto GP, Wu MY, Kazgan N, Anderson OR, Kessin RH. Dictyostelium macroautophagy mutants vary in the severity of their developmental defects. J Biol Chem. 2004 Apr 9;279( 15): 15621 -9. Epub 2004 Jan 21.

161. Pace KE, Lee C, Stewart PL, Baum LG. Restricted receptor segregation into membrane microdomains occurs on human T cells during apoptosis induced by galectin-1. J Immunol. 1999 Oct 1;163(7):3801-11.

162. Pandiyan P., Zheng L., Ishihara S., Reed J., Lenardo M.J. CD4(+)CD25(+)Foxp(+) regulatory T cells induce cytokine deprivation-mediated apoptosis of effector CD4(+) T cells. Nat. Immunol. 2007, V.8, 1353—1362

163. Pandiyan P, Lenardo MJ. The control of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cell survival. Biol Direct. 2008 Feb 27;3:6

164. Pavlovic D, Andersen NA, Mandrup-Poulsen T, Eizirik DL.

165. Activation of extracellular signal-regulated kinase (ERK)l/2 contributes to cytokine-induced apoptosis in purified rat pancreatic beta-cells. Eur Cytokine Netw. 2000 Jun;ll(2):267-74.

166. Perillo NL, Pace KE, Seilhamer J J, Baum LG. Apoptosis of T cells mediated by galectin-1. Nature. 1995 Dec 14;378(6558):736-9.

167. Peter M.E., Krammer P.H. Mechanisms of CD95 (APO-l/Fas)-mediated apoptosis. Curr. Opin. Immunol. 1998. - Vol. 10. P. 545 - 551.

168. Pilling D, Akbar AN, Shamsadeen N, Scheel-Toellner D, Buckley C, Salmon M. High cell density provides potent survival signals for resting T-cells. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2000 Feb;46(l): 163-74.

169. Plas DR, Rathmell JC, Thompson CB. Homeostatic control of lymphocyte survival: potential origins and implications. Nat Immunol. 2002 Jun;3(6):515-21

170. Plas DR, Thompson CB. Cell metabolism in the regulation of programmed cell death. Trends Endocrinol Metab. 2002 Mar;13(2):75-8.

171. Potten CS. The significance of spontaneous and induced apoptosis in the gastrointestinal tract of mice.

172. Cancer Metastasis Rev. 1992 Sep;l l(2):179r95.

173. Proskuryakov SY, Konoplyannikov AG, Gabai YL. Necrosis: a specific form of programmed cell death? Exp Cell Res. 2003 Feb 1;283(1):1-16

174. Raff M.C. Social controls on cell survival and death. Nature. 1992, Vol.356, pp.397 400.

175. Rathmell JC, Vander Heiden MG, Harris MH, Frauwirth KA, Thompson CB. In the absence of extrinsic signals, nutrient utilization by lymphocytes is insufficient to maintain either cell size or viability. Mol Cell. 2000 Sep;6(3):683-92.

176. Rosenfeld RG, Pham H, Conover CA, Hintz RL, Baxter RC. Structural and immunological comparison of insulin-like growth factor binding proteins of cerebrospinal and amniotic fluids. J Clin Endocrinol Metab. 1989 Mar;68(3):638-46.

177. Rosenfeld RG, Pham H, Oh Y, Ocrant I. Characterization of insulinlike growth factor-binding proteins in cultured rat pituitary cells. Endocrinology. 1989 Jun;124(6):2867-74.

178. Rosenfeld RG, Hwa V, Wilson E, Plymate SR, Oh Y. The insulin-like growth factor-binding protein superfamily.

179. Growth Horm IGF Res. 2000 Apr; 10 Suppl A:S16-7.

180. Rotwein P, Bichell DP, Kikuchi K. Multifactorial regulation of IGF-I gene expression. Mol Reprod Dev. 1993 Aug;35(4):358-63; discussion 3634.

181. Powrie F., Maloy K.J. Immunology. Regulating the regulators. Science, 2003, V.299, 1030—1031

182. Russotti G, Brieva ТА, Toner M, Yarmush ML. Induction of tolerance to hypothermia by previous heat shock using human fibroblasts in culture. Cryobiology. 1996 0ct;33(5):567-80.

183. Saeki K, Yuo A, Okuma E, Yazaki Y, Susin SA, Kroemer G, Takaku F.

184. Bcl-2 down-regulation causes autophagy in a caspase-independent manner in human leukemic HL60 cells. Cell Death Differ. 2000 Dec;7(l2): 1263-9.

185. Saldeen J. Cytokines induce both necrosis and apoptosis via a common Bcl-2-inhibitable pathway in rat insulin-producing cells. Endocrinology. 2000 Jun;141(6):2003-10.

186. Saleh A, Srinivasula SM, Balkir L, Robbins PD, Alnemri ES. Negative regulation of the Apaf-1 apoptosome by Hsp70. Nat Cell Biol. 2000 Aug;2(8):476-83.

187. Salvesen GS. Caspase 8: igniting the death machine. Structure. 1999 Oct 15;7(10):R225-9.

188. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular Cloning. A Laboratory Manual. NY:Cold Spring Harbor Laboratory Press. 1989. V.l. 456 p

189. Santoro M.G. Heat shock and control of the stress response.Biochem. Pharmacol. 2000 Jan 59:55-65

190. Sato S., Fujita N., Tsuruo T. Modulation of Akt kinase activity by binding to HSP90. PNAS USA 2000; 97:10832-37

191. Satyamoorthy K., Li G., Vaidya В., Patel D., Herlyn M. Insulin-like growth factor 1 induces survival and growth of biologically eary melanoma cells through both the mitogen-activaled kinase and 3-catenin pathways. Cancer Res. 2001 oct; 61, 7318-24

192. Sauter B, Albert ML, Francisco L, Larsson M, Somersan S, Bhardwaj N.

193. Schagger H, von Jagow G. Tricine-sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis for the separation of proteins in the range from 1 to 100 kDa. Anal Biochem. 1987 Nov 1;166(2):368-79.

194. Schlapbach R, Spanaus KS, Malipiero U, Lens S, Tasinato A, Tschopp J, Fontana A. TGF-beta induces the expression of the FLICE-inhibitory protein and inhibits Fas-mediated apoptosis of microglia. Eur J Immunol. 2000 Dec;30(12):3680-8.

195. Schweichel JU, Merker HJ. The morphology of various types of cell death in prenatal tissues. Teratology. 1973 Jun;7(3):253-66.

196. Searle J., Kerr J.F., Bishop C.J. Necrosis and apoptosis: distinct modes of cell death with fundamentally different significance. Pathol Annu. 1982, Vol.17, Pt2, pp.229-259.

197. Shetty M, Loeb JN, Ismail-Beigi F. Enhancement of glucose transport in response to inhibition of oxidative metabolism: pre- and posttranslational mechanisms. Am J Physiol. 1992 Feb;262(2Pt l):C527-32.

198. Shevach EM. CD4+ CD25+ suppressor T cells: more questions than answers. Nat Rev Immunol. 2002 Jun;2(6):3 89-400.

199. Shevach EM, DiPaolo RA, Andersson J, Zhao DM, Stephens GL, Thornton AM. The lifestyle of naturally occurring CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory T cells.1.munol Rev. 2006 Aug;212:60-73.218. Shi Y., ThomasJ.O.

200. The transport of proteins into the nucleus require the 70-kDa heat shock protein or its cytosolic cognate Mol. Cell. Biol. 1992 12:2186-92

201. Shimizu S, Narita M, Tsujimoto Y.

202. Bcl-2 family proteins regulate the release of apoptogenic cytochrome с by the mitochondrial channel VDAC. Nature. 1999 Jun 3;399(6735):483-7. Erratum in: Nature 2000 Oct 12;407(6805):767.220. Solursh M.

203. Formation of cartilage tissue in vitro. J Cell Biochem. 1991 Mar;45(3):258-60.

204. Song J., Takeda M., Morimoto RL

205. Bag-1 HSP70 mediates a physiological stress signaling pathwaysthat regulates Raf-l/ERK and cell growth. Nat.Cell.Biol. 2001; 3: 276-79

206. Srinivasula SM, Ahmad M, MacFarlane M, Luo Z, Huang Z, Fcrnandes-Alnemri T, Alnemri ES.

207. Generation of constitutively active recombinant caspases-3 and -6 by rearrangement of their subunits. J Biol Chem. 1998 Apr 24;273(17):10107-11.

208. Srinivasula SM, Ahmad M, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES. Autoactivation of procaspase-9 by Apaf-1-mediated oligomerization. Mol Cell. 1998 Jun;l(7):949-57.

209. Starr R, Willson ТА, Viney EM, Murray LJ, Rayner JR, Jenkins BJ, Gonda TJ, Alexander WS, Metcalf D, Nicola NA, Hilton DJ.

210. A family of cytokine-inducible inhibitors of signalling. Nature. 1997 Jun 26;387(6636):917-21.

211. Stefanovich P, Ezzell RM, Sheehan SJ, Tompkins RG, Yarmush ML, Toner M. Effects of hypothermia on the function, membrane integrity, and cytoslceletal structure of hepatocytes. Cryobiology. 1995 Aug;32(4):389-403.

212. Stennicke HR, Deveraux QL, Humke EW, Reed JC, Dixit VM, Salvesen GS. Caspase-9 can be activated without proteolytic processing. J Biol Chem. 1999 Mar 26;274(13):8359-62.

213. Stouted JM, Oude Elferink RP, Sauerwein HP. Interleukin-6 enhances glucose transport in 3T3-L1 adipocytes. Biochem Biophys Res Commun. 1996 Mar 18;220(2):241-5.

214. Strasser A, Harris AW, Bath ML, Cory S. Novel' primitive lymphoid tumours induced in transgenic mice by cooperation between my с and bcl-2. Nature. 1990 Nov 22;348(6299):331-3.

215. Strasser A., Harris A.W., Cory S. Bcl-2 transgene inhibits T cell death and perturbs thymic self-censorship. Cell. 1991, Vol.67, N5, pp.889-899.

216. Stroh C, Schulze-Osthoff K. Death by a thousand cuts: an ever increasing list of caspase substrates. Cell Death Differ. 1998 Dec;5(12):997-1000.

217. Suzuki M, Youle RJ, Tjandra N. Structure of Bax: coregulation of dimer formation and intracellular localization. Cell. 2000 Nov 10;103(4):645-54.

218. Suzuki A, Nakano T. Development of hematopoietic cells from embryonic stem cells. Int J Hematol. 2001 Jan;73(l):l-5.

219. Symons A, Cooper DN, Barclay AN. Characterization of the interaction between galectin-1 and lymphocyte glycoproteins CD45 and Thy-1. Glycobiology. 2000 Jun;10(6):559-63.

220. Taga T, Kishimoto T. Cytokine receptors and signal transduction. FASEB J. 1992 Dec;6(15):3387-96.

221. Takeda S, Rodewald HR, Arakawa H, Bluethmann H, Shimizu T. MLIC class II molecules are not required for survival of newly generated CD4+ T cells, but affect their long-term life span. Immunity. 1996 Sep;5(3):217-28.

222. Tamm I, Kikuchi T. Activation of signal transduction pathways protects quiescent Balb/c-3T3 fibroblasts against death due to serum deprivation. J Cell Physiol. 1991 Jul;148(l):85-95.

223. Tanchot C, Lemonnier FA, Perarnau B, Freitas AA, Rocha B. Differential requirements for survival and proliferation of CD8 naive or memory T cells. Science. 1997 Jun 27;276(5321):2057-62.

224. Teague TK, Marrack P, Kappler JW, Vella AT. IL-6 rescues resting mouse T cells from apoptosis. J Immunol. 1997 Jun 15;158(12):5791-6.

225. Telford WG, King LE, Fraker PJ. Evaluation of glucocorticoid-induced DNA fragmentation in mouse thymocytes by flow cytometry. Cell Prolif. 1991 Sep;24(5):447-59.

226. Telford WG, King LE, Fraker PJ. Rapid quantitation of apoptosis in pure and heterogeneous cell populations using flow cytometry. J Immunol Methods. 1994 Jun 3;172(1):1-16.

227. Tough DF, Sprent J. Turnover of naive- and memory-phenotype T cells. J Exp Med. 1994 Apr 1;179(4):1127-35.

228. Trump BF, Berezesky IK. The role of cytosolic Ca2+ in cell injury, necrosis and apoptosis. Curr Opin Cell Biol: 1992 Apr;4(2):227-32.

229. Tsukada M, Ohsumi Y. Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cerevisiae. FEBS Lett. 1993 Oct 25;333( 1-2): 169-74.

230. Tumber A, Meikle MC, Iiill PA. Autocrine signals promote osteoblast survival in culture. J Endocrinol. 2000 Dec;167(3):383-90.

231. Tumber A., Meikle MC., Hill PA. Autocrine signals promote Serum suppress myeloid progenitor apoptosis by regulation iron homeostasis. Apoptosis 2000dec; 5(6):509-14, Jourdan 2001

232. Uchiyama Y. Autophagic cell death and its execution by lysosomal cathepsins. ArchHistol Cytol. 2001 Aug;64(3):233-46.

233. Vairo G, Argyriou S, Bordun AM, Gonda TJ, Cragoe EJ Jr, Hamilton JA.

234. Na+/H+ exchange involvement in colony-stimulating factor-1-stimulated macrophage proliferation. Evidence for a requirement during late G1 of the cell cycle but not for early growth factor responses. J Biol Chem. 1990 Oct 5;265(28): 16929-39.

235. Cell Death Differ. 2002 Jan;9(l):20-6.

236. Van Parijs L, Peterson DA, Abbas AK. The Fas/Fas ligand pathway and Bcl-2 regulate T cell responses to model self and foreign antigens. Immunity. 1998 Feb;S(2):265-74.

237. Van Parijs L, Biuckians A, Abbas AK. Functional roles of Fas and Bcl-2-regulated apoptosis of T lymphocytes. J Immunol. 1998 Mar 1;160(5):2065-71.

238. Vaux DL, Cory S, Adams JM. Bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize pre-B cells. Nature. 1988 Sep 29;335(6189):440-2.

239. Vella A, Teague TK, Ihle J, Kappler J, Marrack P. Interleukin 4 (IL-4) or IL-7 prevents the death of resting T cells: stat6 is probably not required for the effect of IL-4. J Exp Med. 1997 Jul 21;186(2):325-30.

240. Vercammen D, Vandenabeele P, Beyaert R, Declercq W, Fiers W. Tumour necrosis factor-induced necrosis versus anti-Fas-induced apoptosis in L929 cells. Cytokine. 1997 Nov;9(l l):801-8.

241. Vermes I., Haanen C., Steffens-Nakken H., Reutelingsperger C. 1995. A novel assay for apoptosis. Flow cytometric detection of phosphatidylserine expression on early apoptotic cells using fluorescein labeled annexin V. J. Immunol. Meth. 184 : 39-51

242. Vincent AM, Feldman EL. Control of cell survival by IGF signaling pathways. Growth Horm IGF Res. 2002 Aug;12(4):193-7.

243. Walker N1, Harmon BV, Gobe GC, Kerr JF. Patterns of cell death. Methods Achiev Exp Pathol. 1988;13:18-54.

244. Walsh SV, Hopkins AM, Nusrat A. Modulation of tight junction structure and function by cytokines. Adv Drug Deliv Rev. 2000 Jun 30;41(3):303-13.

245. Wempe F, Yang JY, Hammann J, von Melchner H. Gene trapping identifies transiently induced survival genes during programmed cell death. Genome Biol. 2001;2(7):RESEARCH0023. Epub 2001 Jun 27.

246. Whetton AD, Dexter TM. Effect of haematopoietic cell growth factor on intracellular ATP levels. Nature. 1983 Jun 16-22;303(5918):629-31.

247. Whetton AD, Bazill GW, Dexter TM. Haemopoietic cell growth factor mediates cell survival via its action on glucose transport. EMBO J. 1984 Feb;3(2):409-13.

248. Williams G.T., Smith C.A., Spooncer E., Dexter T.M., Taylor D.R. Hematopoietic colony stimulating factors promote cell survival by suppressing apoptosis. Nature. 1990, Vol.343, N6253, pp.76-79.

249. Winston R, Kao PC, Kiang DT. Regulation of insulin-like growth factors by antiestrogen. Breast Cancer Res Treat. 1994;31(1): 107-15.

250. Wiegele G, Brandis M, Zimmerhackl LB. Apoptosis and necrosis during ischaemia in renal tubular cells (LLC-PK1 and MDCK). Nephrol Dial Transplant. 1998 May; 13(5): 1158-67.

251. Wolf BB, Green DR. Suicidal tendencies: apoptotic cell death by caspase family proteinases. J Biol Chem. 1999 Jul 16;274(29):20049-52.

252. Woronicz JD, Calnan B, Ngo V, Winoto A. Requirement for the orphan steroid receptor Nur77 in apoptosis of T-cell hybridomas. Nature. 1994 Jan 20;367(6460):277-81.

253. Wrong H.R., Menendez I.R., Ryan M.A., Denenberg A.G., Wisp J.R. Increased expression of heat shock protein 70 protects A549 cells against hyperoxia. Am.J. Physiol. 1998; 275:836-41

254. Wu MX, Daley JF, Rasmussen RA, Schlossman SF. Monocytes are required to prime peripheral blood T cells to undergo apoptosis. Proc Natl Acad Sci USA. 1995 Feb 28;92(5):1525-9.

255. Wu J. Apoptosis and angiogenesis: two promising tumor markers in breast cancer. Anticancer Res. 1996 Jul-Aug;16(4B):2233-9.

256. Wyllie A.H, Morris R.G., Smith A.L., Dunlop D. Chromatin cleavage in apoptosis: association with condensed chromatin morphology and dependence on macromolecular synthesis. J. Pathol. 1984, Vol.142, N1, pp.67-77.

257. Wyllie AH. Apoptosis: cell death in tissue regulation. J Pathol. 1987 Dec;153(4):313-6.

258. Xue L, Fletcher GC, Tolkovsky AM. Autophagy is activated by apoptotic signalling in sympathetic neurons: an alternative mechanism of death execution. Mol Cell Neurosci. 1999 Sep; 14(3): 180-98.

259. Yamaguchi Y, Suda T, Ohta S, Tominaga K, Miura Y, Kasahara T. Analysis of the survival of mature human eosinophils: interleukin-5 prevents apoptosis in mature human eosinophils. Blood. 1991 Nov 15;78(10):2542-7.

260. Wu J. Apoptosis and angiogenesis: two promising tumor markers in breast cancer. Anticancer Res., 1996, v. 16, N 4B, p. 2233-2239.

261. Wyllie A.H., Morris R.G., Smith A.L., Dunlop D. Chromatin cleavage in apoptosis: association with condensed chromatin morphology and dependence on macromolecular synthesis. J. Pathol., 1984, v. 142, N 1, p. 67-77.

262. Wyllie A.H. Apoptosis: cell death in tissue regulation. J. Pathol., 1987, v,153,N4,p. 313-316.

263. Xue L., Fletcher G.C., Tolkovsky A.M. Autophagy is activated by apoptotic signalling in sympathetic neurons: an alternative mechanism of death execution. Mol. Cell. Neurosci., 1999, v. 14, N 3, p. 180-198.

264. Yamaguchi Y., Suda Т., Ohta S., Tominaga K., Miura Y., Kasahara T. Analysis of the survival of mature human eosinophils: interleukin-5 prevents apoptosis in mature human eosinophils. Blood., 1991, v. 78, N 10, p. 25422547.

265. Yoshimura A., Naka Т., Knbo M. SOCS proteins, cytokine signalling and immune regulation. Nat. Rev. Immunol., 2007, v. 7, N 6, p. 454-465.

266. Yu J.T., Foster R.G., Dean D.C. Transcriptional repression by RB-E2F and regulation of anchorage-independent survival. Mol. Cell. Biol., 2001, v. 21, N 10, p. 3325-3335.

267. Zha J., Harada H., Yang E., Jockel J., Korsmeyer S.J. Serine phosphorylation of death agonist BAD in response to survival factor results in binding to 14-3-3 not BCL-X(L). Cell, 1996, v. 87, N 4, p. 619-628.

268. Zhou P., Chou J., Olea R.S., Yuan J., Wagner G. Solution structure of Apaf-1 CARD and its interaction with caspase-9 CARD: a structural basis for specific adaptor/caspase interaction. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, v. 96, N 20, p.l 1265-11270.

269. Zong W.X., Lindsten Т., Ross A.J., MacGregor G.R., Thompson C.B. ВНЗ-only proteins that bind pro-survival Bcl-2 family members fail to induce apoptosis in the absence of Bax and Bak. Genes Dev., 2001, v. 15, N 12, p. 1481-1487.1. J/