Механизмы ганглиозид-индуцированной иммуносупрессии Т-лимфоцитов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.03, доктор биологических наук Молотковская, Ирина Михайловна

• Молотковская, Ирина Михайловна
• доктор биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор биологических наук Молотковская, Ирина Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Структура ганглиозидов

2. Биосинтез ганглиозидов

3. Функциональное значение липидных микродоменов

4. Влияние ганглиозидов на функционирование мембранных 30 белков

5. Ганглиозиды при опухолевой трансформации

6. Ганглиозиды и апоптоз

7. Ганглиозиды и их метаболиты в противоопухолевой терапии

8. Ганглиозиды как рецепторы вирусных и бактериальных 69 токсинов

9. Подходы к изучению структурно-биологических и лиганд-рецепторных взаимодействий. Фотоаффинное мечение

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Конкурентный тип ингибирования IL-2 и IL-4-зависимой пролиферации Т-лимфоцитов, вызываемого ганглиозидами

• Определение параметров ингибирования пролиферации клеток линии CTLL-2 и CT.4R под действием ганглиозидов

• Характеристика комплексов ганглиозидов с интерлейкиноми интерлейкином

• Влияние синтетических пептидов IL-4 на ингибирование индуцированной ганглиозидом GD3 пролиферации 116 лимфоцитов

• Определение фрагментов молекулы IL-4, участвующих во взаимодействии с ганглиозидом, методом фотореактивной пришивки

• Обсуждение результатов

2. Взаимодействие ганглиозида GM1 с IL-2- и IL-4-рецептором в 141 клетках линии CTLL

• Влияние ганглиозидов на уровень экспрессии субъединиц

IL-2- и IL-4-рецепторов

• Фотореактивная пришивка: локализация ганглиозида GM1 и субъединиц рецепторов IL-2 и IL

• Обсуждение результатов

3. Неконкурентный тип ганглиозид-индуцированного 155 ингибирования пролиферации Т-лимфоцитов

• Механизмы ганглиозид-индуцированного апоптоза клеток 155 линии CTLL-2. Зависимость апоптотического пути от способа презентации ганглиозидов

• Сравнение способности индивидуальных ганглиозидов 161 индуцировать апоптоз различных субпопуляций Т-лимфоцитов человека

• Участие каспаз в проведении индуцированного ганглиозидами 163 сигнала на апоптоз

• Каспазы и митохондрии

• Участиерафтов в проведении индуцированного 182 ганглиозидами сигнала на апоптоз

• Участие метаболитов гликосфинголипидов в проведении 184 ганглиозид-индуцированного сигнала на апоптоз

• Влияние способа презентации ганглиозидов на проведение 188 сигнала на апаптоз

• Зависимость трафика ганглиозидов в лимфоцитах 195 от способа их презентации клеткам.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы ганглиозид-индуцированной иммуносупрессии Т-лимфоцитов»

Изучение молекулярных механизмов пролиферации, дифференцировки и гибели клеток иммунной системы является одной из важнейших проблем современной иммунологии, клеточной физиологии и биохимии. Одним из важнейших участников этих процессов являются ганглиозиды, меняющие свою функцию при развитии таких патологических процессов, как, например, опухолевый.

Ганглиозиды, сиалированные гликосфинголипиды (ГСЛ), являются активными участниками функционирования клеток. Пролиферация, дифференцировка клеток, межклеточный контакт, адгезия, лиганд-рецепторное взаимодействие - это далеко не полный перечень процессов, в которых ганглиозиды принимают активное участие (Degroote 8, 2004). Биосинтез и мембранный состав ганглиозидов, их доменная локализация и контакт с рецепторными белками специфичны для клеток разного типа и на разных стадиях созревания. Роль ганглиозидов в созревании и функционировании клеток иммунной системы особенно важна, что ярко выявляется появлением ганглиозидов в близком липидном окружении таких рецепторов, как СОЗ, СБ4, С095 и ряда других на определенной стадии созревания Т- и В-лимфоцитов.

Развитие опухолевого процесса приводит к резкому изменению биосинтеза и катаболизма ГСЛ. Меняется уровень экспрессии ряда генов, кодирующих ферменты, важные для их биосинтеза, в результате чего меняется соотношение между ганглиозидами, экспрессированными на поверхности опухолевых клеток, появляются новые ганглиозиды, отсутствовавшие ранее. Так, клиническими маркерами ряда опухолей служат ганглиозиды вМ2 и ОБ2. Такие изменения приводят к изменению адгезионных способностей опухолевых клеток, к стимуляции г васкуляризации солидных опухолей, влияют на их способность к метастазированию. Эти изменения приводят также к устойчивости опухолевых клеток к сигналам на апоптоз. Ганглиозиды способны супрессировать цитотоксичность NK-клеток, тем самым ослабляя противоопухолевый иммунитет, подавлять пролиферацию Т-лимфоцитов (Grayson G., Ladisch S., 1998).

Известен феномен сброса («шеддинга») ганглиозидов опухолевыми клетками. Сброшенные ганглиозиды обнаружены в плазме крови опухолевых больных в виде мицелл и липосом (Ladisch S., 1998), причем концентрация ганглиозидов достигает 10-100 мкМ, т.е. превышает норму на 2-3 порядка. Ганглиозиды участвуют в подавлении иммунного ответа на клетки опухоли; в частности, смесь экзогенно добавленных ганглиозидов подавляет пролиферацию IL-2-зависимых клеток, являющихся моделью активированных цитотоксических Т-лимфоцитов. Поскольку супрессированная ганглиозидами пролиферация Т-лимфоцитов частично восстанавливается rIL-2, было предположено, что супрессия частично происходит за счет образования комплексов ганглиозида с интерлейкином-2. Т.е. происходит перехват ганглиозидом цитокина, за который ганглиозид конкурирует с рецептором интерлейкина-2 (IL-2R). Для борьбы с иммуносупрессией этого типа в настоящее время используют rIL-2. Однако такая цитокинотерапия обладает ярко выраженными побочными действиями. К ним относятся интоксикация, лихорадка и др. Причиной ряда из них является нарушение процессинга молекулы, обычно получаемой в прокариотической клетке. Кроме того, внутривенное введение терапевтического средства приводит к его мощному протеолизу, поэтому эффективными оказываются лишь высокие (токсичные) дозы интерлейкина, вызывающие у больных тяжелые осложнения. В то же время, супердозы цитокина, имеющего рецепторы на клетках самого разного типа, активируют их на пролиферацию и дифференцировку, тем самым усугубляя состояние больного (Davis C.B., 2003).

Связывание ганглиозида происходит со специфическим участком молекулы интерлейкина. Определение локализации и первичной

10 последовательности ганглиозид-связывающих фрагментов цитокина позволит создать новые препараты пептидной природы, эффективно перехватывающие сброшенные ганглиозиды, но лишенные побочных активностей IL-2 или IL-4. Ранее для решения аналогичных задач применяли фотоаффинное мечение. Так, в работе (Shapiro R.E., 1997) с помощью фотоаффинномеченого ганглиозида GTlb был установлен сайт связывания ганглиозидов в молекуле токсина столбняка.

Неконкурентный тип ингибирования может включать в себя в том числе и индукцию в клетках апоптоза. Если ганглиозиды способны облегчать вступление иммунокомпетентных клеток в апоптоз или сами являются индукторами программируемой клеточной смерти, это может привести к развитию/усилению иммунодепрессии или к появлению более специфического иммунодефицита в случае элиминирования лишь части клеток Т-клеточного репертуара.

В последнее время особое внимание уделяется функциям ГСЛ и их метаболитов как вторичных мессенджеров в клетках (Ohanian, J. et al„ 2001). Известна роль таких метаболитов, как церамид (Сег) в проведении сигнала на апоптоз в клетке (Venkataraman К. et al. 2000). Известно кроме того, что Сег образуется при катаболизме ганглиозидов в клетке. Появились также отдельные публикации об участии ганглиозидов в развитии апоптоза, причем особое внимание уделяется GD3, индуцирующему апоптоз клеток по митохондриальному пути (De Maria, R. et al., 1997, 1998). При активации клеток FasL концентрация GD3 в клетках возрастает. Особое значение в проведении сигнала на апоптоз уделяется митохондриям (Desagher, S. et al., 2000; Joza, N. et al. 2001); вторичные мессенджеры, действующие на эти органеллы, приводят к образованию транзиторных пор и высвобождению таких факторов, как Bcl-2, AIF, цитохром с. Показано, что одним из таких вторичных мессенджеров является GD3 (Rippo, M.R. et al., 2000; Garsia-Ruiz, С. et al, 2000). Тем самым происходит перекрест путей проведения сигнала на апоптоз и метаболизма ганглиозидов.

В настоящее время не выявлены закономерности между способностью ганглиозидов индуцировать апоптоз клеток и структурой молекул; не изучено пересечение специфических биохимических путей ГСЛ, связанных с их метаболизмом в клетках, и традиционных путей, проводящих апоптоз, например, при действии СБ95 или ТШчх.

Цель исследования. Цель настоящей работы - характеристика механизмов конкурентного и неконкурентного типов ингибирования пролиферации активированных цитотоксических лимфоцитов, определение зависимости между структурой ганглиозидов и механизмом их действия, супрессирующего пролиферацию Т-лимфоцитов. Важной частью работы является также анализ перестроек клеточной мембраны, происходящих при встраивании ганглиозидов и приводящих к модуляции проведения сигнала.

Другая важная задача исследования — определение первичной последовательности фрагментов молекулы интерлейкина-4, взаимодействующих с ганглиозидами, характеристика способности пептидов-фрагментов молекулы интерлейкина связывать ганглиозиды, а также анализ структуры сайта связывания ганглиозидов в молекуле 1Ь-4.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Гликосфинголипиды (ГСЛ) - универсальные составляющие мембран эукариотических клеток, они участвуют в процессах клеточного узнавания, рецепции вирусов, во взаимодействиях типа лиганд - рецептор, в клеточной адгезии и контроле клеточного роста (Degroote, Wolthoorn, and Meer, 2004; Lopez and Schnaar, 2009; Tettamanti, 2004). Они супрессируют цитотоксичность NK-клеток, тем самым, ослабляя противоопухолевый иммунитет (Bergelson et al., 1989), участвуют в запуске апоптоза (Bektas and Spiegel, 2003). Роль гликосфинголипидов в развитии организма ярко проявляется в исследованиях на нокаутных мышах. Так, нокаут по ферменту, ответственному за синтез глюкозилцерамида (GlcCer), приводящий к появлению мышей без ганглиозидов, синтезируемых на основе глюкозилцерамида, погибают на этапе эмбриогенеза (Yamashita et al., 1999). Для жизнедеятельности клетки важно также поддержание баланса между синтезом и деградацией ГСЛ; при недостаточной деградации этих липидов развивается ряд серьезных патологических процессов (Futerman and van Meer, 2004). Специфические изменения в составе и метаболизме гликосфинголипидов происходят во время клеточной пролиферации (Hakomori, 1970; Robbins and Macpherson, 1971), при смене фаз клеточного цикла (Yamashita et al., 1999), при развитии мозга в эмбриогенезе (Abad-Rodriguez and Robotti, 2007; Yu et al., 2004), в процессе созревания и дифференцировки клеток (Fishman et al., 1974; Xia et al., 1989), а также при злокачественной трансформации различных типов клеток (Cheresh et al., 1984b). Можно предположить, что состав и соотношение тех или иных внутриклеточных ганглиозидов определяют морфологию и функционирование клеток.

Заключение диссертации по теме «Иммунология», Молотковская, Ирина Михайловна

выводы

1. Впервые детально исследована способность ганглиозидов разного строения подавлять пролиферацию цитотоксических лимфоцитов путем связывания интерлейкинов. Определены константы диссоциации комплексов ганглиозидов ОМ1, ОМ2, вМЗ и вОЗ с интерлейкином-2 и -4. Специфичность формируемого комплекса коррелирует с проявляемым конкретным ганглиозидом типом ингибирования пролиферации 1Ь-2 и ГБ-4-зависимых лимфоцитов, т.е. с их функциональной активностью. Как для проявления гликолипидами функциональной активности, так и для формирования ими комплекса с молекулами 1Ь-2 и 1Ь-4 требуется наличие сиалильной группировки. Ганглиозиды, несущие дисиалильную группировку, взаимодействуют с ГЬ-2 и 1Ь-4 с наибольшей специфичностью. Результаты работы свидетельствуют о перехвате цитокинов молекулами ганглиозидов, ассоциированных с опухолями; при этом конкурентный тип ингибирования означает конкуренцию между ганглиозидом и рецепторами к интерлейкину-2 или -4 за 1Ь-2 или П.-4.

2. Выявлен сайт связывания ганглиозида ОМ1 в молекуле 1Ь-4. Ганглиозид взаимодействует с пространственно сближенными фрагментами молекулы 1Ъ-4 — аминокислотными остатками 19-25 (С>КТЬСТЕ) и 103113 (АМРЗТЬЕКГЬЕ). Эти участки молекулы 1Ь-4 формируют конформационный сайт связывания ганглиозидов. Синтетический пептид ТЬСТЕЬТУТОГРААЗК (фрагмент молекулы 1Ь-4, включающий в себя а.о. 19-25) взаимодействует с опухолевым ганглиозидом ОБЗ, восстанавливая ингибированную им пролиферацию активированных Т-лимфоцитов.

3. Экзогенные ганглиозиды действуют на лимфоциты двумя способами: как сорбируясь на поверхности клеток, так и встраиваясь в клеточную мембрану. Экзогенный ганглиозид влияет на проведение 1Ь-2-зависимого

207 сигнала в клетку либо экранируя молекулы рецептора, либо встраиваясь в клетку, где попадает в ближайшее липидное окружение р-субъединицы 1Ь-211, тем самым препятствуя сборке молекулы.

4. Формирование опухоли приводит к супрессии периферических Т-лимфоцитов. Экзогенные ганглиозиды индуцируют апоптоз активированных цитотоксических Т-лимфоцитов каспазозависимым способом. Эффективность развиваемого процесса зависит от структуры добавленных ганглиозидов: увеличение числа остатков сиаловых кислот приводит к уменьшению доли клеток, ушедших в апоптоз. В переносе активированного ганглиозидами сигнала на апоптоз, участвуют рафты.

5. Интенсивность развиваемого апоптоза Т-лимфоцитов, трафик добавленных ганглиозидов, а также участие активных метаболитов в развитии апоптоза клеток зависят от способа презентации ганглиозидов: ганглиозиды, добавленные клеткам в составе липосом, индуцируют апоптоз Т-лимфоцитов более эффективно по сравнению с мицеллами. Они попадают в лизосомы, и их катаболиты участвуют в развитии сигнала на апоптоз. Добавление ганглиозидов в виде мицелл приводит к использованию классических путей трафика ГСЛ и его катаболизма.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Молотковская, Ирина Михайловна, 2011 год

1. Abad-Rodriguez, J., and Robotti, A. (2007). Regulation of axonal development by plasma membrane gangliosides. J. Neurochem. 103(Supl. 1), 47-55.

2. Ahmed, N. N., Grimes, H. L., Bellacosa, A., Chan, T. O., and Tsichlis, P. N. (1997). Transduction of interleukin-2 antiapoptotic and proliferative signals via Akt protein kinase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(8), 3627-3632.

3. Alderson, N. L., Maldonado, E. N., Kern, M. J., Bhat, N. R., and Hama, H. (2006). FA2H-dependent fatty acid 2-hydroxylation in postnatal mouse brain. J. Lipid Res. 47, 2772-2780.

4. Algericas-Shimnich, A., Shen, L., Barnhart, B. C., Murmann, A. E., Burkhardt, J. K., and Peter, M. E. (2002). Molecular Ordering of the Initial Signaling Events of CD95. Mol. Cell. Biol 22(1), 207-220.

5. Baeuerle, P. A., and Baichwal, V. R. (1997). NF-kappa B as a frequent target for immunosuppressive and anti-inflammatory molecules. Adv. Immunol. 65, 111-137.

6. Baldwin, A. S., Jr. (1996). The NF-kappa B and I kappa B proteins: new discoveries and insights. Annu. Rev. Immunol. 14, 649-683.

7. Bektas, M., Jolly, P. S., Muller, C., Eberle, J., Spiegel, S., and Geilen, C. C. (2005). Sphingosine kinase activity counteracts ceramide-mediated cell death in human melanoma cells: role of Bcl-2 expression. Oncogene 24(1), 178-187.

8. Bektas, M., and Spiegel, S. (2003). Glycosphingolipids and cell death. Glycoconj. J. 20(1), 39-47.

9. Bergelson, L. D., Dyatlovitskaya, E. V., Torkhovskaya, T. I., Sorokina, I. B., and Gorkova, N. P. (1968). Dedifferentiation of phospholipid composition in subcellular particles of cancer cells. FEBS Lett. 2(2), 87-90.

10. Bharti, A. C., and Singh, S. M. (2000). Induction of apoptosis in bone marrow cells by gangliosides produced by a T cell lymphoma. Immunol Lett. 72(1), 39-48.

11. Bharti, A. C., and Singh, S. M. (2001). Gangliosides derived from a T cell lymphoma inhibit bone marrow cell proliferation and differentiation. Int. Immunopharmacol. 1 (1), 155—165.

12. Bieberich, E. (2004). Integration of glycosphingolipid metabolism and cell-fate decisions in cancer and stem cells: Review and Hypothesis. Glycoconj. J. 21(6), 315-327.

13. Birkle, S., Zeng, G., Gao, L., Yu, R. K., and Aubry, J. (2003). Role of tumor-associated gangliosides in cancer progression. Biochimie 85, 455-463.

14. Bitton, R. J., Guthmann, M. D., Gabri, M. R., Carnero, A. J. L., Alonso, D. F., Fainboim, L., and Gomez, D. E. (2002). Cancer vaccines: an update with special focus on ganglioside antigens. Oncol. Rep. 9(2), 267-276.

15. Bleicher, R. J., and Cabot, M. C. (2002). Glucosylceramide synthase and apoptosis. Biochim. Biophys. Acta 1585(2-3), 172-8.

16. Bonizzi, G., and Karin, M. (2004). The two NF-kappaB activation pathways and their role in innate and adaptive immunity. Trends Immunol/ 25(6), 280288. .

17. Borden, W. T., Gritsan, N. P., Hadad, C. M., Karney, W. L., Kemnitz, C. R., and Platz, M. S. (2000). The interplay of theory and experiment in the study of phenylnitrene. Acc. Chem. Res. 33(11), 765-771.

18. Bose, R., Verheij, M., Haimovitz-Friedman, A., Scotto, K., Fuks, Z., and Kolesnick, R. (1995). Ceramide synthase mediates daunorubicin-induced apoptosis: an alternative mechanism for generating death signals. Cell 82(3), 405-414.

19. Bremer, E. G., Hakomori, S., Bowen-Pope, D. F., Raines, E., and Ross, R. (1984). Ganglioside-mediated modulation of cell growth, growth factor binding, and receptor phosphorylation. J. Biol Chem. 259(11), 6818-6825.

20. Bremer, E. G., Schlessinger, J., and Hakomori, S. (1986). Ganglioside-mediated modulation of cell growth. Specific effects of GM3 on tyrosine phosphorylation of the epidermal growth factor receptor. J. Biol. Chem. 261(5), 2434-2440.

21. Bromley, S. K., Burack, W. R., Johnson, K. G., Somersalo, K., Sims, T. N., Sumen, C., Davis, M. M., Shaw, A. S., Allen, P. M., and Dustin, M. L. (2001). The immunological synapse. Annn. Rev. Immunol. 19, 375-396.

22. Brown, D. A., and London, E. (1998). Functions of lipid rafts in biological membranes. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 14, 111-136.

23. Brown, D. A., and London, E. (2000). Structure and function of sphingolipid-and cholesterol-rich membrane rafts. J. Biol. Chem. 275(23), 17221-17224.

24. Brunette, D. M., and Till, J. E. (1971). A rapid method for the isolation of L-cell surface membranes using an aqueous two phase polymer system. J. Membr. Biol. 5(2), 215-224.

25. Brunner, J. (1981). Labelling the hydrophobic core of membranes. Trends Biochem. Sci. 6,44-46.

26. Brunner, J. (1989). Photochemical labeling of apolar phase of membranes. Meth. Enzymol. 172, 628-687.

27. Brunner, J. (1993). New photolabeling and crosslinking methods. Annu. Rev. Biochem. 62, 483-514.

28. Burchill, M. A., Yang, J., Vang, K. B., and Farrar, M. A. (2007). Interleukin-2 receptor signaling in regulatory T cell development and homeostasis. Immunol. Lett. 114, 1—8.

29. Carubia, J. M., Yu, R. K., Macala, L. J., Kirkwood, J. M., and Varga, J. M. (1984). Gangliosides of normal and neoplastic human melanocytes. Biochem. Biophys. Res. Com. 120(2), 500-504.

30. Chalfant, C. E., and Spiegel, S. (2005). Sphingosine 1-phosphate and ceramide 1-phosphate: expanding roles in cell signaling. J. Cell. Sci. 118(Pt 20), 4605-46012.

31. Chan, K. F. (1988). Ganglioside-modulated protein phosphorylation. Partial purification and characterization of a ganglioside-inhibited protein kinase in brain. J. Biol. Chem. 263(1), 568-574.

32. Chang, F., Li, R., Noon, K., Gage, D., and Ladisch, S. (1997). Human medulloblastoma gangliosides. Glycobiology 7(4), 523-530.

33. Chang, H. R., Cordon-Cardo, C., Houghton, A. N., Cheung, N. K., and Brennan, M. F. (1992). Expression of disialogangliosides GD2 and GD3 on human soft tissue sarcomas. Cancer (Phila.) 70, 633-638.

34. Chapman, P. B. (2003). Vaccinating against GD3 ganglioside using BEC2 antiidiotype monoclonal antibody. Curr. Opin. Invest. Drugs 4, 710-715.

35. Chapman, P. B. (2007). Melanoma vaccines. Semin. Oncol. 34(6), 516-523.

36. Cheng, P. C., Brown, B. K., Song, W., and Pierce, S. K. (2001). Translocation of the B cell antigen receptor into lipid rafts reveals a novel step in signaling. J. Immunol. 166(6), 3693-3701.

37. Cheresh, D. A., Harper, J. R., Schulz, G., and Reisfeld, R. A. (1984a). Localization of the gangliosides GD2 and GD3 in adhesion plaques and on the surface of human melanoma cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81(8), 5767-5771.

38. Cheresh, D. A., Varki, A. P., Varki, N. M., Stallcup, W. B., Levine, J., and Reisfeld, R. A. (1984b). A monoclonal antibody recognizes an O-acylated sialic acid in a human melanoma-associated ganglioside. J. Biol. Chem. 259(12), 7453-7459.

39. Cherukuri, A., Carter, R. H., Brooks, S., Bornmann, W., Finn, R., Dowd, C. S., and Pierce, S. K. (2004). B cell signaling is regulated by induced palmitoylation of CD81. J. Biol Chem. 279(30), 31973-31982.

40. Cheung, N. K., Saarinen, U. M., Neely, J. E., Landmeier, B., Donovan, D., and Coccia, P. F. (1985). Monoclonal antibodies to a glycolipid antigen on human neuroblastoma cells. Cancer Res. 45(6), 2642-2649.

41. Chu, J. W., and Sharom, F. J. (1990). Interleukin-2 binds to gangliosides in micelles and lipid bilayers. Biochim. Biophys. Acta. 1028(3), 205-214.

42. Chung, J. B., Baumeister, M. A., and Monroe, J. G. (2001). Differential sequestration of plasma membrane-associated B-cell antigen receptor in mature and immature B cells into glycosphingolipid-enriched domains. J. Immunol. 166, 736-740.

43. Colell, A., Fernandez, A., and Fernandez-Checa, J. C. (2009). Mitochondria, cholesterol and amyloid beta peptide: a dangerous trio in Alzheimer disease. J. Bioenerg. Biomembr. 41(5), 417-423.

44. Colell, A., Garcia-Ruiz, C., Roman, J., Ballesta, A., and Fernandez-Checa, J. C. (2001). Ganglioside GD3 enhances apoptosis by suppressing the nuclearfactor-kappa B-dependent survival pathway. FASEB J. 15(6), 1068-1070.

45. Conzelmann, E., Burg, J., Stephan, G., and Sandhoff, G. (1982). Complexing of glycolipids and their transfer between membranes by the activator proteinfor degradation of lysosomal ganglioside GM2. Eur. J. Biochem. 123(2), 455464.

46. Correa, M. R., Ochoa, A. C., Ghosh, P., Mizoguchi, H., Harvey, L., and Longo, D. L. (1997). Sequential development of structural and functional alterations in T cells from tumor-bearing mice. J. Immunol. 158(11), 52925296.

47. Cuvillier, O. (2002). Sphingosine in apoptosis signaling. Biochim. Biophys. Acta 1585(2-3), 153-162.

48. Cuvillier, O., Pirianov, G., Kleuser, B., Vanek, P. G., Coso, O. A., Gutkind, J. S., and Spiegel, S. (1996). Suppression of ceramide-mediated programmed cell death by sphingosine-1-phosphate. Nature 381(6585), 800-803.

49. De Maria, R., Lenti, L., Malisan, F., dAgostino, F., Tomassini, B., Zeuner, A., Rippo, M. R., and Testi, R. (1997). Requirement for GD3 ganglioside in CD95- and ceramide-induced apoptosis. Science 277(5332), 1652-1655.

50. De Maria, R., Rippo, M. R., Schuchman, E. H., and Testi, R. (1998). Acidic sphingomyelinase (ASM) is necessary for fas-induced GD3 ganglioside accumulation and efficient apoptosis of lymphoid cells.«/. Exp. Med. 187(6), 897-902.

51. De Rosa, M. F., Sillence, D., Ackerley, C., and Lingwood, C. (2004). Role of multiple drug resistance protein 1 in neutral but not acidic glycosphingolipid biosynthesis. J. Biol Chem. 279(9), 7867-7876.

52. Degroote, S., Wolthoorn, J., and Meer, G. (2004). The cell biology of glycosphingolipids. Semin. Cell & Develop. Biol. 15, 375-387.

53. Dejean, L. M., Martinez-Caballero, S., Manon, S., and Kinnally, K. W. (2006). Regulation of the mitochondrial apoptosis-induced channel, MAC, by BCL-2 family proteins. Biochim. Biophys. Acta 1762(2), 191-201.

54. Deng, W., Li, R., Guerrera, M., Liu, Y., and Ladisch, S. (2002). Transfection of glucosylceramide synthase antisense inhibits mouse melanoma formation. Glycobiology 12(3), 145-152.

55. Deng, W., Li, R., and Ladisch, S. (2000). Influence of cellular ganglioside depletion on tumor formation. J. Natl. Cancer Inst. 92(11), 912-917.

56. Dickson, R. C., Sumanasekera, C., and Lester, R. L. (2006). Functions and metabolism of sphingolipids in Saccharomyces cerevisiae. Prog. Lipid Res. 45(6), 447-465.

57. DiDonato, J. A., Hayakawa, M., Rothwarf, D. M., Zandi, E., and Karin, M. (1997). A cytokine-responsive IkappaB kinase that activates the transcription factor NF-kappaB. Nature 388(6642), 548-554.

58. Dorman, G., and Prestwich, G. D. (1994). Benzophenone photophores in biochemistry. Biochemistry 33, 5661-5673.

59. Dorman, G., and Prestwich, G. D. (2000). Using photolabile ligands in drug discovery and development. Trends Biotechnol. 18, 64-77.

60. Dustin, M. L. (2008). T-cell activation through immunological synapses and kinapses. Immunol. Rev. 221, 77-89.

61. Dyatlovitskaya, E. V., and Bergelson, L. D. (1987). Glycosphingolipids and antitumor immunity. Biochim. Biophys. Acta 907(2), 125-143.

62. Dyatlovitskaya, E. V., Sinitsyna, E. V., Jung, K., Azizov, Y. M., and Bergelson, L. D. (1983). Shedding of gangliosides from calf thymocytes. Eur. J. Biochem. 131(3), 601-605.

63. Ebert, J. R., Baker, J. F., and Punt, J. A. (2000). Immature CD4+CD8+thymocytes do not polarize lipid rafts in response to TCR-mediated signals. J. Immunol. 165(10), 5436-5442.

64. Edidin, M. (2003). The state of lipid rafts: from model membranes to cells. Annu. Rev. Biophys. Biomol. Structure 32, 257-283.

65. Fantini, J., Garmy, N., Mahfoud, R., and Yahi, N. (2002). Lipid rafts: structure, function and role in HIV, Alzheimer's and prion diseases. Expert Rev. Mol. Med. 4(27), 1-22.

66. Farrelli, I. S., Toroney, R., Hazen, J. L., Mehl, R. A., and Chin, J. W. (2005). Photo-cross-linking inte-racting proteins with a genetically encoded benzophenone. Nature Methods 2, 377-384.

67. Fishman, P. H., and Atikkan, E. E. (1980). Mechanism of action of cholera toxin: effect of receptor density and multivalent binding on activation of adenylate cyclase. J. Membr. Biol. 54(1), 51-60.

68. Fishman, P. H., Simmons, J. L., Brady, R. O., and Freese, E. (1974). Induction of glycolipid biosynthesis by sodium butyrate in HeLa cells. Biochem. Biophys. Res. Com. 59(1), 292-299.

69. Foster, L. J., Hoog, C. L., and Mann, M. (2003). Unbiased quantitative proteomics of lipid rafts reveals high specificity for signaling factors. Proc. Natl Acad. Sci. USA 100(10), 5813-5818.

70. Fra, A. M., Masserini, M., Palestini, P., Sonnino, S., and Simons, K. (1995). A photo-reactive derivative of ganglioside GM1 specifically cross-links VEP21-caveolin on the cell surface. FEBSLetters 375(1-2), 11-14.

71. Fredman, P. (1994). Gangliosides associated with primary brain tumors and their expression in cell lines established from these tumors. Prog. Brain Res. 101, 225-240.

72. Fredman, P., Brezicka, T., Holmgren, J., Lindholm, L., Nilsson, O., and Svennerholm, L. (1986). Binding specificity of monoclonal antibodies to ganglioside, Fuc-GMl. Biochim. Biophys. Acta 875, 316-323.

73. Fredman, P., von Hoist, H., Collins, V. P., Dellheden, B., and Svennerholm, L. (1993). Expression of gangliosides GD3 and 3-isoLMl in autopsy brains from patients with malignant tumors. J. Neurochem. 60(1), 99-105.

74. French, K. J., Schrecengost, R. S., Lee, B. D., Zhuang, Y., Smith, S. N., Eberly, J. L., Yun, J. K., and Smith, C. D. (2003). Discovery and evaluation of inhibitors of human sphingosine kinase. Cancer Res. 63(18), 5962-5969.

75. Fuentes, R., Allman, R., and Mason, M. D. (1997). Ganglioside expression in lung cancer cell lines. Lung Cancer 18, 21-33.

76. Furukawa, K., Hamamura, K., Aixinjueluo, W., and Furukawa, K. (2006). Biosignals modulated by tumor-associated carbohydrate antigens: novel targets for cancer therapy. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1086, 185-198.

77. Furukawa, K., and Lloyd, K. O. (1990). Gangliosides in melanoma In "Human melanoma: from basic research to clinical application" (S. Ferrone, Ed.). Springer. Heidelberg.

78. Futerman, A. H., and van Meer, G. (2004). The cell biology of lysosomal storage disorders. Natl. Rev. Mol. Cell. Biol. 5(7), 554-565.

79. Gable, K., Slife, H., Bacikova, D., Monaghan, E., and Dunn, T. M. (2000). Tsc3p is an 80-amino acid protein associated with serine palmitoyltransferase and required for optimal enzyme activity. J. Biol. Chem. 275(11), 759775603.

80. Galardy, R. E., Craig, L. C., and Printz, M. P. (1973). Benzophenone triplet: a new photochemical probe of biological ligand-receptor interactions. Nature New Biol. 242, 127-128.

81. Garcia-Ruiz, C., Colell, A., Morales, A., Calvo, M., Enrich, C., and Fernandez-Checa, J. C. (2002). Trafficking of ganglioside GD3 to mitochondria by tumor necrosis factor-alpha. J. Biol. Chem. 277(39), 36443-36448.

82. Gastman, B. R., Johnson, D. E., Whiteside, T. L., and Rabinowich, H. (2000). Tumor-induced apoptosis of T lymphocytes: elucidation of intracellular apoptotic events. Blood 95(6), 2015-2023.

83. Gimpl, G., and Gehrig-Burger, K. (2007). Cholesterol reporter molecules. Biosci. Rep. 27(6), 335-358.

84. Giraldo, A. M. V., Castello, P. R., Flecha, F. L. G., Moeller, J. V., Delfino, J. M., and Rossi, J. P. F. C. (2006). Stoichiometry of lipid-protein interaction assessed by hydrophobic photolabeling. FEBS Lett. 580(2), 607-612.

85. Goebel, J., Forrest, K., Morford, L., and Roszman, T. L. (2002). Differential localization of IL-2- and -15 receptor chains in membrane rafts of human T cells. J. Leukoc. Biol 72(1), 199-206.

86. Greenberg, G. R., Chakrabarti, P., and Khorana, H. G. (1976). Incorporation of fatty acids containing photosensitive groups into phospholipids of Escherichia coli. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 73, 86-90.

87. Gruber, M. Y., Cheng, K.-H., Lepock, J. R., and Thompson, J. E. (1984). Improved yield of plasma membrane from mammalian cells through modifications of the two-phase polymer isolation procedure. Analyt. Biochem. 138(1), 112-118.

88. Gubbens, J., Vader, P., Damen, J. M. A., Oflaherty, M. C., Slijper, M., Dekruijff, B., and Dekroon, A. I. P. M. (2007). Probing the membrane interface-interacting proteome using photoactivatable lipid cross-linkers. J. ProteomeRes. 6(5), 1951-1962.

89. Gupta, C. M., Costello, C. E., and Khorana, H. G. (1979). Sites of intermolecular crosslinking of fatty acyl chains in phospholipids carrying a photoactivable carbene precursor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76, 3139-3143.

90. Hahn, W. C., Counter, C. M., Lundberg, A. S., Beijersbergen, R. L., Brooks, M. W., and Weinberg, R. A. (1999). Creation of human tumour cells with defined genetic elements. Nature 400(6743), 464-468.

91. Hait, N. C., Bellamy, A., Milstien, S., Kordula, T., and Spiegel, S. (2007). Sphingosine kinase type 2 activation by ERK-mediated phosphorylation. J. Biol Chem. 282(16), 12058-12065.

92. Hakomori, S. (1970). Cell density-dependent changes of glycolipid concentrations in fibroblasts, and loss of this response in virus-transformed cells. Proc. Natl Acad. Sci. USA 67(4), 1741-1747.

93. Hakomori, S. (2002). The glycosynapse. Proc. Natl Acad. Sci. USA 99(1), 225-232.

94. Hakomori, S. (2004a). Carbohydrate-to-carbohydrate interaction in basic cell biology: a brief overview. Arch. Biochem. Biophys. 426(2), 173—181.

95. Hakomori, S. (2004b). Glycosynapses: microdomains controlling carbohydrate-dependent cell adhesion and signaling. Ann. Acad. Bras. Sci. 76(3), 553-572.

96. Hamilton, W. B., Helling, F., Lloyd, K. O., and Livingston, P. O. (1993). Ganglioside expression on human malignant melanoma assessed by quantitative immune thin-layer chromatography. Int. J. Cancer 53(4), 566573.

97. Han, X., and Cheng, H. (2005). Characterization and direct quantitation of cerebroside molecular species from lipid extracts by shotgun lipidomics. J. Lipid Res. 46(1), 163-175.

98. Hanada, K., Hara, T., Nishijima, M. (2000). Purification of the serine palmitoyltransferase complex responsible for sphingoid base synthesis by using affinity peptide chromatography techniques. J. Biol. Chem. 275(12), 8409-8415.

99. Hanada, K., Kumagai, K., Yasuda, S., Miura, Y., Kawano, M., Fukasawa, M., and Nishijima, M. (2003). Molecular machinery for non-vesicular trafficking of ceramide. Nature 426(6968), 803-809.

100. Hatanaka, Y., Hashimoto, M., Kurihara, H., Nakayama, H., and Kanaoka, Y. (1994). Novel family of aromatic diazirines for photoaffinity labeling. J. Org. Chem. 59(2), 383-387.

101. Heiner, J. P., Miraldi, F., Kallick, S., Makley, J., Neely, J., Smith-Mensah, W. H., and Cheung, N. K. (1987). Localization of GD2-specific monoclonal antibody 3F8 in human osteosarcoma. Cancer Res. 47(20), 537753-81.

102. Heukeshoven, J., and Dernick, R. (1988). Improved silver staining procedure for fast staining in PhastSystem Development Unit. I. Staining of sodium dodecyl sulfate gels. Electrophoresis 9(1), 28-32.

103. Hildenbrand, J., Stryckmans, P. A., and Vanhouche, J. (1971). Gangliosides in leukemic and non-leukemic human leucocytes. Biochim. Biophys. Acta 260(2), 272-278.

104. Hino, N., Okazaki, Y., Kobayashi, T., Hayashi, A., Sakamoto, K., and Yokoyama, S. (2005). Protein photo-cross-linking in mammalian cells by site-specific incorporation of a photoreactive amino acid. Nature Methods 2, 201-206.

105. Hinrichs, J. W., Klappe, K., and Kok, J. W. (2005). Rafts as missing link between multidrug resistance and sphingolipid metabolism. J. Memhr. Biol. 203(2), 57-64.

106. Hirschberg, K., Rodger, J., and Futerman, A. H. (1993). The long-chain sphingoid base of sphingolipids is acylated at the cytosolic surface of the endoplasmic reticulum in rat liver. Biochem. J. 290(Pt 3), 751-757.

107. Holmgren, J., Lonnroth, I., Mansson, J., and Svennerholm, L. (1975). Interaction of cholera toxin and membrane GM1 ganglioside of small intestine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72(7), 2520-2524.

108. Holthuis, J. C. M., Vanmeer, G., and Huitema, K. (2003). Lipid microdomains, lipid translocation and the organization of intracellular membrane transport (Review). Mol. Membr. Biol. 20(3), 231-241.

109. Hornemann, T., Richard, S., Rutti, M. F., Wei, Y., and von Eckardstein, A. (2006). Cloning and initial characterization of a new subunit for mammalian serine-palmitoyltransferase. J. Biol. Chem. 281(49), 37275-37281.

110. Hsueh, E. C., and Morton, D. L. (2003). Antigen-based immunotherapy of melanoma: Canavaxin therapeutic polyvalent cancer vaccine. Semin. Cancer Biol. 13(6), 401-407.

111. Hu-Li, J., Ohara, J., Watson, C., Tsang, W., and Paul, W. E. (1989). Derivation of a T cell line that is highly responsive to IL-4 and IL-2 (CT.4R) and of an IL-2 hyporesponsive mutant of that line (CT.4S). J. Immunol 142(3), 800-807.

112. Hummel, I., Klappe, K., and Kok, J. W. (2005). Up-regulation of lactosylceramide synthase in MDR1 overexpressing human liver tumour cells. FEBSLett. 579,3381-3384.

113. Huwiler, A., Kolter, T., Pfeilschifter, J., and Sandhoff, K. (2000). Physiology and pathophysiology of sphingolipid metabolism and signaling. Biochim. Biophys. Acta 1485(2-3), 63-99.

114. Huwiler, A., and Zangemeister-Wittke, U. (2007). Targeting the conversion of ceramide to sphingosine 1-phosphate as a novel strategy for cancer therapy. Crit. Rev. Oncol Hematol. 63(2), 150-159.

115. Ilangumaran, S., and Hoessli, D. C. (1998). Effects of cholesterol depletion by cyclodextrin on the sphingolipid microdomains of the plasma membrane. Biochem. J. 335(Part 2), 433-440.

116. Infante, R. E., Abi-Mosleh, L., Radhakrishnan, A., Dale, J. D., Brown, M. S., and Goldstein, J. L. (2008a). Purified NPC1 protein. I. Binding of cholesterol and oxysterols to a 1278-amino acid membrane protein. J. Biol Chem. 283(2), 1052-1063.

117. Jmoudiak, M., and Futerman, A. H. (2005). Gaucher disease: pathological mechanisms and modern management. Brit. J. Haematol 129(2), 178-188.

118. Johnson, K. R., Johnson, K. Y., Crellin, H. G., Ogretmen, B., Boylan, A. M., Harley, R. A., and Obeid, L. M. (2005). Immunohistochemical distribution of sphingosine kinase 1 in normal and tumor lung tissue. J. Histochem. Cytochem. 53(9), 1159-1166.

119. Jury, E. C., Flores-Boija, F., and Kabouridis, P. S. (2007). Lipid rafts in T cell signalling and disease. Semin. Cell Dev. Biol. 18(5), 608-615.

120. Karin, M. (2006). Nuclear factor-kappaB in cancer development and progression. Nature 441(7092), 431-436.

121. Karin, M., and Greten, F. R. (2005). NF-kappaB: linking inflammation and immunity to cancer development and progression. Nat. Rev. Immunol. 5(10), 749-59.

122. Kaucic, K., Etue, N., Lafleur, B., Woods, W., and Ladisch, S. (2001). Neuroblastomata of infancy exhibit a characteristic ganglioside pattern. Cancer 91(4), 785-793.

123. Kaufmann, S. H., and Hengartner, M. O. (2001). Programmed cell death: alive and well in the new millennium. Trends Cell. Biol. 11(12), 526-534.

124. Kawabuchi, M., Satomi, Y., Takao, T., Shimonishi, Y., Nada, S., Nagai, K., Tarakhovsky, A., and Okada, M. (2000). Transmembrane phosphoprotein Cbp regulates the activities of Src family tyrosine kinases. Nature 404, 9991003.

125. Kawamori, T., Osta, W., Johnson, K. R., Pettus, B. J., Bielawski, J., Tanaka, T., Wargovich, M. J., Reddy, B. S., Hannun, Y. A., Obeid, L. M., and Zhou, D. (2006). Sphingosine kinase 1 is up-regulated in colon carcinogenesis. FASEBJ. 20(2), 386-388.

126. Kawasaki, Y., Ito, A., Withers, D. A., Taima, T., Kakoi, N., Saito, S., and Arai, Y. (2010). Ganglioside DSGb5, preferred ligand for Siglec-7, inhibits NK cell cytotoxicity against renal cell carcinoma cells. Glycobiology Epub ahead of print.

127. Khorana, H. G. (1980). Chemical studies of biological membranes. Bioorgan. Chem. 9, 363-405.

128. Kihara, A., and Igarashi, Y. (2004). FVT-1 is a mammalian 3-ketodihydrosphingosine reductase with an active site that faces the cytosolic side of the endoplasmic reticulum membrane. J. Biol. Chem. 279(47), 4924349250.

129. Kihara, A., Mitsutake, S., Mizutani, Y., and Igarashi, Y. (2007). Metabolism and biological functions of two phosphorylated sphingolipids, sphingosine 1-phosphate and ceramide 1- phosphate. Prog. Lipid Res. 46(2), 126-144.

130. Kleinman, H. K., Martin, G. R., and Fishman, P. H. (1979). Ganglioside inhibition of fibronectin-mediated cell adhesion to collagen. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76(7), 3367-3371.

131. Ko, K., Furukawa, K., Takahashi, T., Urano, T., Sanai, Y., Nagino, M., and Nimura, Y. (2006). Fundamental study of small interfering RNAs forganglioside GD3 synthase gene as a therapeutic target of lung cancers. Oncogene 25(52), 6924-6935.

132. Kohama, T., Olivera, A., Edsall, L., Nagiec, M. M., Dickson, R., and Spiegel, S. (1998). Molecular cloning and functional characterization of murine sphingosine kinase. J. Biol. Chem. 273(37), 23722-23728.

133. Kojima, N., and Hakomori, S. (1991). Cell adhesion, spreading, and motility of GM3-expressing cells based on glycolipid-glycolipid interaction. J. Biol. Chem. 266(26), 17552-17558.

134. Kong, Y., Li, R. X., and Ladisch, S. (1998). Natural forms of shed tumor gangliosides. Biochim. Biophys. Acta 1394(1), 43-56.

135. Kroemer, G., Galluzzi, L., and Brenner, C. (2007). Mitochondrial membrane permeabilization in cell death. Physiol. Rev. 87, 99-163.

136. Ladisch, S., Gillard, B., Wong, C., and Ulsh, L. (1983). Shedding and immunoregulatory activity of YAC-1 lymphoma cell gangliosides. Cancer Res. 43, 3808-3813.

137. Ladisch, S., Li, R. X., and Olson, E. (1994). Ceramide structure predicts tumor ganglioside immunosuppressive activity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91(5), 1974-1978.

138. Laemmli, U. K. (1970). Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bac-teriophage T4. Nature 227(5259), 680-685.

139. Lamos, S. M., Krusemark, C. J., McGee, C. J., Scalf, M., Smith, L. M., and Belshaw, P. J. (2006). Mixed isotope photoaffinity reagents for identificationof small-molecule targets by mass spectrometry. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 45(26), 4329-4333.

140. Langlet, C., Bernard, A. M., Drevot, P., and He, H. T. (2000). Membrane rafts and signaling by the multichain immune recognition receptors. Curr. Opin. Immunol. 12, 250—255.

141. Lavie, Y., Fiucci, G., Czarny, M., and Liscovitch, M. (1999). Changes in membrane microdomains and caveolae constituents in multidrug-resistant cancer cells. Lipids 34(Suppl.), S57-S63.

142. Le Scolan, E., Pchejetski, D., Banno, Y., Denis, N., Mayeux, P., Vainchenker, W., Levade, T., and Moreau-Gachelin, F. (2005). Overexpression of sphingosine kinase 1 is an oncogenic event in erythroleukemic progression. Blood 106(5), 1808-1116.

143. Lee, J. Y., Bielawska, A. E., and Obeid, L. M. (2000). Regulation of cyclin-dependent kinase 2 activity by ceramide. Exp. Cell Res. 261(2), 303-311.

144. Legembre, P., Daburon, S., Moreau, P., Moreau, J. F., and Taupin, J. L. (2006). Modulation of Fas-mediated apoptosis by lipid rafts in T lymphocytes. J. Immunol. 176(2), 716-20.

145. Levade, T., and Jaffrezou, J. P. (1999). Signalling sphingomyelinases: which, where, how and why? Biochim. Biophys. Acta 1438(1), 1-17.

146. Li, Q., and Verma, I. M. (2002). NF-kappaB regulation in the immune system. Nat. Rev. Immunol. 2(10), 725-734.

147. Li, R., Gage, D., and Ladisch, S. (1993). Biosynthesis and shedding of murine lymphoma gangliosides. Biochim. Biophys. Acta 1170(3), 283-290.

148. Lingwood, C. A. (1993). Verotoxins and their glycolipid receptors. Adv. LipidRes. 25(1), 189-211.

149. Lingwood, D., and Simons, K. (2010). Lipid rafts as a membrane-organizing principle. Science 327(5961), 46-50.

150. Linn, S. C., Kim, H. S., Keane, E. M., Andrai, L. M., Wang, E., and Merrill, A. H. J. (2001). Regulation of de novo sphingolipid biosynthesis and the toxic consequences of its disruption. Biochem. Soc. Trans. 29(Pt 6), 831-835. .

151. Liu, X., Zou, H., Slaughter, C., and Wang, X. (1997). DFF, a heterodimeric protein that functions downstream of caspase-3 to trigger DNA fragmentation during apoptosis. Cell 89(2), 175-184.

152. Liu, Y. Y., Han, T. Y., Giuliano, A. E., and Cabot, M. C. (1999). Expression of glucosylceramide synthase, converting ceramide to glucosylceramide, confers adriamycin resistance in human breast cancer cells. J. Biol. Chem. 274,1140-1146.

153. Liu, Y. Y., Han, T. Y., Yu, J. Y., Bitterman, A., Le, A., Giuliano, A. E., and Cabot, M. C. (2004). Oligonucleotides blocking glucosylceramide synthase expression selectively reverse drug resistance in cancer cells. J. Lipid Res. 45, 933-940.

154. Lloyd, K. O., and Furukawa, K. (1998). Biosynthesis and functions of gangliosides: recent advances. Glycoconj. J. 15(7), 627-636.

155. London, E., and Brown, D. A. (2000). Insolubility of lipids in Triton X-100: physical origin and relationship to sphingolipid/cholesterol membrane domains (Rafts). Biochim. Biophys. Acta 1508(1-2), 182-195.

156. Lopez, P. H., and Schnaar, R. L. (2009). Gangliosides in cell recognition and membrane protein regulation. Curr. Opin. Struct. Biol. 19(5), 549-557.

157. Lu, P., and Sharom, F. J. (1995). Gangliosides are potent immunosuppressors of IL-2-mediated T-cell proliferation in a low protein environment. Immunology 86(3), 356-63.

158. Lu, P., and Sharom, F. J. (1996). Immunosuppression by YAC-1 lymphoma: role of shed gangliosides. Cell. Immunol. 173(1), 22-32.

159. Luo, C., Wang, K., Liu, D., Li, Y., and Zhao, Q. S. (2008). The functional roles of lipid rafts in T cell activation, immune diseases and HTV infection and prevention. Cell. Mol. Immunol. 5(1), 1-7.

160. Maceyka, M., Payne, S. G., Milstien, S., and Spiegel, S. (2002). Sphingosine kinase, sphingosine-1-phosphate, and apoptosis. Biochim. Biophys. Acta 1585(2-3), 193-201.

161. Marmor, M. D., and Julius, M. (2001). Role for lipid rafts in regulating interleukin-2 receptor signaling. Blood 98(5), 1489-1497.

162. Marquina, G., Waki, H., Fernandez, L. E., Kon, K., Carr, A., Valiente, O., Perez, R., and Ando, S. (1996). Gangliosides expressed in human breast cancer. Cancer Res. 56(22), 5165-5171.

163. Mathias, S., Pena, L. A., and Kolesnick, R. N. (1998). Signal transduction of stress via ceramide. Biochem. J. 335(3), 465-^480.

164. Mauri, L., Prioni, S., Loberto, N., Chigorno, V., Prinetti, A., and Sonnino, S. (2004). Synthesis of radioactive and photoactivable ganglioside derivatives» for the study of ganglioside-protein interactions. Glycoconj. J. 20(1), 11-23.

165. Mayor, S., and Rao, M. (2004). Rafts: Scale-dependent, active lipid organization at the cell surface. Traffic 5(4), 231-240.

166. Merritt, W. D., Casper, J. T., Lauer, S. J., and Reaman, G. H. (1987). Expression of GD3 ganglioside in childhood T-cell lymphoblastic malignancies. Cancer Res. 47(6), 1724-1730.

167. Mizutani, Y., Kihara, A., and Igarashi, Y. (2005). Mammalian Lass6 and its related family members regulate synthesis of specific ceramides. Biochem. J. 390(Pt 1), 263-271.

168. Mizutani, Y., Kihara, A., and Igarashi, Y. (2006). LASS3 (longevity assurance homologue 3) is a mainly testis-specific (dihydro)ceramide synthase with relatively broad substrate specificity. Biochem. J. 398(3), 531-358.

169. Montecucco, C., and Rossetto, O. (2000). How do presynaptic PLA2 neurotoxins block nerve terminals? Trends Biochem. Sci. 25(6), 266-270.

170. Montecucco, C., Schiavo, G., Gao, Z., Bauerlein, E., Boquet, P., and DasGupta, B. R. (1988). Interaction of botulinum and tetanus toxins with the lipid bilayer surface. Biochem. J. 251(2), 379-383.

171. Mora, P. T., Bradyt, R. O., RoY MI. Bradley, R. M., and McFarland, V. W. (1969). Gangliosides in DNA virus-transformed and spontaneously transformed tumorigenic mouse cell lines. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 63(4), 1290-1296.

172. Morales, A., Colell, A., Mari, M., Garcia-Ruiz, C., and Fernandez-Checa, J. C. (2004). Glycosphingolipids and mitochondria: role in apoptosis and disease. Glycoconj. J. 20(9), 579-88.

173. Mosmann, T. (1983). Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. J. Immunol. Meth. 65(1), 55-63.

174. Mourey, R. J., Estevez, V.A., Marecek, J.F., Barrow, R.K., Prestwich, G.D., Snyder, S.H. (1993). Inositol 1,4,5-triphosphate receptors: mapping the inositol 1,4,5-triphosphate binding site with photoaffinity ligands. Biochemistry llil), 1719-1726.

175. Mouritsen, O. G. (2005). "Life As a Matter of Fat." The frontiers collection (D. Dragoman, M. Dragoman, A. C. Elitzur, M. P. Silverman, J. Tuszynski, and H. D. Zeh, Eds.) Springer-Verlag Berlin Heidelberg.

176. Mui, B., Chow, L., and Hope, M. J. (2003). Extrusion technique to generate liposomes of defined size. Methods Enzymol. 367, 3-14.

177. Muller, T., Oehlenschlager, F., andBuehner, M. (1995). Human interleukin-4 and variant R88Q: phasing X-ray diffraction data by molecular replacement using X-ray and nuclear magnetic resonance models. J. Mol. Biol. 247(2), 360-372.

178. Musselli, C., Livingston, P. O., and Ragupathi, G. (2001). Keyhole limpet haemocyanin conjugate vaccines against cancer: the Memorial Sloan Kettering experience. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 127(1), 20-26.

179. Navid, F., Santana, V. M., and Barfield, R. C. (2009). Anti-GD2 antibody therapy for GD2-expressing tumors. Curr. Cancer Drug Targets 10(2), 200209.

180. Ng, C. S., Novick, A. C., Tannenbaum, C. S., Bukowski, R. M., and Finke, J. H. (2002). Mechanisms of immune evasion by renal cell carcinoma: tumor-induced T-lymphocyte apoptosis and NF-kB suppression. Urology> 59, 9-14.

181. Nicoll, G., Avril, T., Lock, K., Furukawa, K., Bovin, N., and Crocker, P. R. (2003). Ganglioside GD3 expression on target cells can modulate NK cell cytotoxicity via siglec-7-dependent and -independent mechanisms. Eur. J. Immunol. 33(6), 1642-1648.

182. Offiier, H., Thieme, T., and Vandenbark, A. A. (1987). Gangliosides induce selective modulation of CD4 from helper T lymphocytes. J. Immunol. 139(10), 3295-3305.

183. Ogretmen, B. (2006). Sphingolipids in cancer: Regulation of pathogenesis and therapy. FEBS Lett. 580(23), 5467-5476.

184. Ogretmen, B., and Hannun, Y. A. (2004). Biologically active sphingolipids in cancer pathogenesis and treatment. Natl. Rev. Cancer 4(8), 604-616.

185. Ogretmen, B., Kraveka, J. M., Schady, D., Usta, J., Hannun, Y. A., and Obeid, L. M. (2001). Molecular mechanisms of ceramide-mediatedtelomerase inhibition in the A549 human lung adenocarcinoma cell line. J. Biol Chem. 276(35), 32506-32514.

186. Pagano, R. E. (2003). Endocytic trafficking of glycosphingolipids in sphingolipid storage diseases. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol Sci. 358(1433), 885-891.

187. Palestini, P., Pitto, M., Tedeschi, G., Ferraretto, A., Parenti, M., Brunner, J., and Masserini, M. (2000). Tubulin anchoring to glycolipid-enriched, detergent-resistant domains of the neuronal plasma membrane. J. Biol Chem. 275(14), 9978-9985.

188. Pandit, S. A., Khelashvili, G., Jakobsson, E., Grama, A., and Scott, H. L. (2007). Lateral organization in lipid-cholesterol mixed bilayers. Biophys. J. 92(2), 440-447.

189. Parton, R. G. (1994). Ultrastructural localization of gangliosides: GM1 is concentrated in caveolae. J. Histochem. Cytochem. 42(2), 155-166.

190. Peguet-Navarro, J., Sportouch, M., Popa, I., Berthier, O., Schmitt, D., and Portoukalian, J. (2003). Gangliosides from human melanoma tumors impairdendritic cell differentiation from monocytes and induce their apoptosis. J. Immunol. 170(7), 3488-3494.

191. Perez, F., Pernet-Gallay, K., Nizak, C., Goodson, H. V., Kreis, T. E., and Goud, B. (2002). CLIPR-59, a new trans-Golgi/TGN cytoplasmic linker protein belonging to the CLIP-170 family. J. Cell. Biol. 156(4), 631-642.

192. Pettus, B. J., Chalfant, C. E., and Hannun, Y. A. (2002). Ceramide in apoptosis: an overview and current perspectives. Biochim. Biophys. Acta 1585(2-3), 114-125.

193. Pewzner-Jung, Y., Ben-Dor, S., and Futerman, A. H. (2006). When do Lasses (longevity assurance genes) become CerS (ceramide synthases)?: Insights into the regulation of ceramide synthesis. J. Biol. Chem. 28(35), 2500125005.

194. Pierce, S. K. (2002). Lipid rafts and B-cell activation. Natl. Rev. Immunol. 2(2), 96-105.

195. Pike, L. J. (2005). Growth factor receptors, lipid rafts and caveolae: an evolving story. Biochim. Biophys. Acta 1746(3), 260-273.

196. Pike, L. J. (2006). Rafts defined: a report on the Keystone Symposium on Lipid Rafts and Cell Function. J. Lipid Res. 47(7), 1597-1598.

197. Pitto, M., Brunner, J., Ferraretto, A., Ravasi, D., Palestini, P., and Masserini, M. (2000). Use of a photoactivable GM1 ganglioside analogue to assess lipid distribution in caveolae bilayer. Glycoconj. J. 17(3 -4), 215-222.

198. Pizzo, P., Giurisato, E., Bigsten, A., Tassi, M., Tavano, R., Shawd, A., and Viola, A. (2004). Physiological T cell activation starts and propagates in lipid rafts. Immun. Lett. 91 (1), 3-9.

199. Prestwich, G. D. (1996). Touching all the bases: inositol polyphosphate and phosphoinisitide affinity probes from glucose. Acc. Chem. Res. 29(3), 503513.

200. Prinetti, A., Iwabuchi, K., and Hakomori, S. (1999). Glycosphingolipid-enriched signaling domain in mouse neuroblastoma Neuro2a cells -Mechanism of ganglioside-dependent neuritogenesis. J. Biol. Chem. 274(30), 20916-20924.

201. Prinetti, A., Loberto, N., Chigorno, V., and Sonnino, S. (2009). Glycosphingolipid behaviour in complex membranes. Biochim. Biophys. Acta 1788, 184-193.

202. Pukel, C. S., Lloyd, K. O., Travassos, L. R., Dippold, W. G., Oettgen, H. F., and Old, L. J. (1982). GD3, a prominent ganglioside of human melanoma. Detection and characterisation by mouse monoclonal antibody. J. Exp. Med. 155(4), 1133-1147.

203. Pyne, S., and Pyne, N. J. (2000). Sphingosine 1-phosphate signalling in mammalian cells. Biochem. J. 349(Pt. 2), 385-402.

204. Qian, D., and Weiss, A. (1997). T cell antigen receptor signal transduction. Curr. Opin. Cell. Biol. 9(2), 205-212.

205. Rao, R., Logan, B., Forrest, K., Roszman, T. L., and Goebel, J. (2004). Lipid rafts in cytokine signaling. Cytokine & Growth Factor Rev. 15(2-3), 103-110.

206. Ravindranath, M. H., Tsuchida, T., Morton, D. L., and Irie, R. F. (1991). Ganglioside GM3:GD3 ratio as an index for the management of melanoma. Cancer 67(12), 3029-3035.

207. Redding, P., and Juliano, R. (2005). Clinging to life: cell to matrix adhesion and cell servival. Cancer Metastasis Rev. 24, 425-439.

208. Riboni, L., Viani, P., Bassi, R., Prinetti, A., and Tettamanti, G. (1997). The role of sphingolipids in the process of signal transduction Prog. Lipid Res. 36(2/3), 153-195.

209. Rickard, J. E., and Kreis, T. E. (1996). CLIPs for organelle-microtubule interactions. Trends Cell. Biol. 6(5), 178-183.

210. Riedl, S. J., and Salvesen, G. S. (2007). The apoptosome: signalling platform of cell death. Nature Rev. Mol. Cell Biol 8(5), 405-413.

211. Ringerike, T., Blystad, F. D., Levy, F. O., Madshus, I. H., and Stang, E. (2002). Cholesterol is important in control of EGF receptor kinase activity but EGF receptors are not concentrated in caveolae. J. Cell Sci. 115(Pt 6), 1331-1340.

212. Robbins, P. W., and Macpherson, I. (1971). Control of glycolipid synthesis in cultured hamster cell line. Nature 229(5286), 569-570.

213. Rodgers, W., Crise, B., and Rose, J. K. (1994). Signals determining protein tyrosine kinase and glycosyl-phosphatidylinositol-anchored protein targeting to a glycolipid-enriched membrane fraction. Mol Cell Biol 14, 5384-5391.

214. Rosenthal, M. D. (1987). Fatty acid metabolism of isolated mammalian cells. Prog. Lipid. Res. 26(2), 87-124.

215. Rother, J., van Echten, G., Schwarzmann, G., Sandhoff, K. (1992). Biosynthesis of sphingolipids: dihydroceramide and not sphinganine is desaturated by cultured cells. Biochem. Biophys. Res. Com. 189(1), 14-20.

216. Sa, G., Das, T., Moon, C., Hilston, C. M., Rayman, P. A., Rini, B., Tannenbaum, C. S., and Finke, J. H. (2009). GD3, an overexpressed tumor-derived ganglioside, mediates the apoptosis of activated but not resting T cells. Cancer Res. 69(7), 3095-3104.

217. Saha, S., and Mohanty, K. C. (2003). Correlation of gangliosides GM2 and GM3 with metastatic potential to lungs of mouse В16 melanoma. J. Exp. Clin. Cancer Res. 22, 125-134.

218. Sandhoff, K., and van Echten, G. (1993). Ganglioside metabolism — topology and regulation. Adv. Lipid Res. 26,119-141.

219. Scheel-Toellner, D., Wang, K., Assi, L. K., Webb, P. R., Craddock, R. M., Salmon, M., and Lord, J. M. (2004). Clustering of death receptors in lipid rafts initiates neutrophil spontaneous apoptosis. Biochem. Soc. Trans. 32(Pt 5), 679-681.

220. Scheeltoellner, D., Wang, K., Singh, R., Majeed, S., Raza, K., Curnow, S. J., Salmon, M., and Lord, J. M. (2002). The death-inducing signalling complex is recruited to lipid rafts in Fas-induced apoptosis. Biochem. Biophys. Res. Com. 297(4), 876-879.

221. Schulte, S., and Stoffel, W. (1993). Ceramide UDPgalactosyltransferase from myelinating rat brain: purification, cloning, and expression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90(21), 10265-10269.

222. Scorrano, L., Oakes, S. A., Opferman, J. T., Cheng, E. H., Sorcinelli, M. D., Pozzan, T., and Korsmeyer, S. J. (2003). BAX and BAK regulation of endoplasmic reticulum Ca2+: a control point for apoptosis. Science 300(5616), 135-139.

223. Sen, R., and Baltimore, D. (1986). Inducibility of kappa immunoglobulin enhancer-binding protein Nf-kappa В by a posttranslational mechanism. Cell 47(6), 921-928.

224. Senchenkov, A., Litvak, D. A., and Cabot, M. C. (2001). Targeting ceramide metabolism—a strategy for overcoming drug resistance. J. Natl. Cancer Inst. 93(5), 347-357.

225. Shen, W., Falahati, R., Stark, R., Leitenberg, D., and Ladisch, S. (2005). Modulation of CD4 Th cell differentiation by ganglioside GDI a in vitro. J. Immunol. 175(8), 4927-4934.

226. Shevchuk, N. A., Hathout, Y., Epifano, O., Su, Y., Liu, Y., Sutherland, M., and Ladisch, S. (2007). Alteration of ganglioside synthesis by GM3 synthase knockout in murine embryonic fibroblasts. Biochim. Biophys. Acta 1771(9), 1226-1234.

227. Shinoura, N., Dohi, T., Kondo, T., Yoshioka, M., Takakura, K., and Oshima, M. (1992). Ganglioside composition and its relation to clinical data in brain tumors. Neurosurgery 31, 541—549.

228. Simons, K., and Dconen, E. (1997). Functional rafts in cell membranes. Nature 387(6633), 569-572.

229. Simons, K., and Toomre, D. (2000). Lipid rafts and signal transduction. Natl. Rev. Mol. Cell. Biol. 1, 31-40.

230. Simons, K., and van Meer, G. (1988). Lipid sorting in epithelial cells. Biochemistry 27(17), 6197-6202.

231. Simons, K., and Vaz, W. L. C. (2004). Model systems, lipid rafts, and cell membranes. Ann. Rev. Biophys. Biomolec. Struct. 33,269-295.

232. Singer, S. J., and Nicolson, G. L. (1972). The fluid mosaic model of the structure of cell membrane. Science 175(23), 720-731

233. Singh, A., Thornton, E. R., and Westheimer, F. H. (1962). The photolysis of diazo-acetylchymotrypsin. J. Biol. Chem. 237(5), 3006-3008.

234. Smith, R. A. G., and Knowles, J. R. (1973). Letter: Aryldiazirines. Potential reagents for photolabeling of biological receptor sites. J. Am. Chem. Soc. 95, 5072-5073.

235. Sonenshein, G. E. (1997). Rel/NF-kappa B transcription factors and the control of apoptosis. Semin. Cancer Biol. 8(2), 113-119.

236. Song, W. X., Vacca, M. F., Welti, R., and Rintoul, D. A. (1991). Effects of gangliosides GM3 and De-N-acetyl GM3 on epidermal growth factor receptor kinase activity and cell growth. J. Biol. Chem. 266(16), 1017410181.

237. Sorice, M., Matarrese, P., Manganelli, V., Tinari, A., Giammarioli, A. M., Mattei, V., Misasi, R., Garofalo, T., and Malorni, W. (2010). Role of GD3-CLIPR-59 association in lymphoblastoid T cell apoptosis triggered by CD95/Fas. PLoS One 5(1), e8567.

238. Spiegel, S., and Milstien, S. (2003a). Exogenous and intracellularly generated sphingosine 1-phosphate can regulate cellular processes by divergent pathways. Biochem. Soc. Trans. 31(Pt6), 1216-1219.

239. Spiegel, S., and Milstien, S. (2003b). Sphingosine-1-phosphate: an enigmatic signalling lipid. Natl. Rev. Мої. Cell. Biol. 4(5), 397-407.

240. Sproul, T. W., Kim, S., and Pierce, S. K. (2000). В cell antigen receptor signaling occurs outside lipid rafts in immature В cells. J. Immunol. 165, 6020-6023.

241. Steinman, R. M., Mellman, I. S., Muller, W. A., and Cohn, Z. A. (1983). Endocytosis and the recycling of plasma membrane. J. Cell. Biol. 96(1), 1-27.

242. Susin, S. A., Zamzami, N., Castedo, M., Hirsch, T., Marchetti, P., Macho, A., Daugas, E., Geuskens, M., and Kroemer, G. (1996). Bcl-2 inhibits the mitochondrial release of an apoptogenic protease. J. Exp. Med. 184(4), 13311341.

243. Suzuki, A. (2006). Sphingolipid biology (I. Y. Hirabayashi Y, Merrill Jr AH, Ed.), pp. 519-528. Springer-Verlag, Tokyo.

244. Svennerholm, L. (1972). Meth. Carbohydrate Chem. 6(2), 464-474.

245. Svirshchevskaya, E. V., Sidorov, I. A., Viskova, N. Y., and Dozmorov, I. M. (1993). Quantitative analysis of interleukin-2-induced proliferation in the presence of inhibitors using a mathematical model. J. Immunol. Meth. 159(1), 17-27.

246. Swaminathan, S., and Eswaramoorthy, S. (2000). Structural analysis of the catalytic and binding sites of Clostridium botulinum neurotoxin B. Nat. Struct. Biol. 7(8), 693-699.

247. Takeda, Y., Tashima, M., Takahashi, A., Uchiyama, T., and Okazaki, T. (1999). Ceramide generation in nitric oxide-induced apoptosis. Activation of magnesium-dependent neutral sphingomyelinase via caspase-3. J. Biol. Chem. 274(15), 10654-10660.

248. Telford, W. G., King, L. E., and Fraker, P. J. (1994). Rapid quantitation of apoptosis in pure and heterogeneous cell populations using flow cytometry. J. Immunol. Meth. 172(1), 1-16.

249. Ternes, P., Franke, S., Zahringer, U., Sperling, P., and Heinz, E. (2002). Identification and characterization of a sphingolipid delta 4-desaturase family. J. Biol. Chem. 277(28), 25512-25518.

250. Tettamanti, G. (2004). Ganglioside/glycosphingolipid turnover: New concepts Glycoconj. J. 20(5), 301-317.

251. Thiele, C., Hannah, M. J., Fahrenholz, F., and Huttner, W. B. (2000). Cholesterol binds to synaptophysin and is required for biogenesis of synaptic vesicles. Natl. Cell Biol 2(1), 42-49.

252. Thon, L., Mohlig, H., Mathieu, S., Lange, A., Bulanova, E., Winoto-Morbach, S., Schutze, S., Bulfone-Paus, S., and Adam, D. (2005). Ceramide mediates caspase-independent programmed cell death. FASEB J. 19(14), 1945-1956.

253. Thornberry, N. A., and Lazebnik, Y. (1998). Caspases: enemies within. Science 281(5381), 1312-1316.

254. Tolar, P., Sohn, H. W., and Pierce, S. K. (2008). Viewing the antigen-induced initiation of B-cell activation in living cells. Immunol. Rev. 221, 64-76.

255. Tsibizova, E. V., Vodovozova, E. L., Mikhalyov, I. I., and Molotkovsky, J. G. (2002). Synthesis of new photoaffine probes on the basis of ganglioside GM1 .Russian J. Bioorg.Chem. 28(2), 152-157.

256. Tsuchida, T., E., S. R., Morton, D. L., and and Irie, R. F. (1987). Gangliosides of human melanoma J.Natl. Cancer Inst. 78,45-54.

257. Turro, N. J. (1980). Structure and dynamics of important reactive intermediates involved in photobiological systems. Ann. N. Y. Acad. Sci. 346, 1-17.

258. Valentino, L., Moss, T., Olson, E., Wang, H. J., Elashoff, R., and Ladisch, S. (1990). Shed tumor gangliosides and progression of human neuroblastoma. Blood 75(7), 1564-1567.

259. Vanier, M. T. (2002). Prenatal diagnosis of Niemann-Pick diseases types A, B and C. Prenat. Diagn. 22(7), 630-632.

260. Vos, J. P., Lopescardozo, M., and Gadella, B. M. (1994). Metabolic and functional aspects of sulfogalactolipids. Biochim. Biophys. Acta 1211(2), 125-149.

261. Vyas, A. A., and Schnaar, R. L. (2001). Brain gangliosides: Functional ligands for myelin stability and the control of nerve regeneration Biochimie 83, 677-682.

262. Wang, X., Sun, P., Al-Qamari, A., Tai, T., Kawashima, I., and Paller, A. S. (2001). Carbohydrate-carbohydrate binding of ganglioside to integrin alpha(5) modulates alpha(5)beta(l) function. J. Biol. Chem. 276(11), 8436-8444.

263. Wang, X. Q., Sun, P., and Paller, A. S. (2002). Ganglioside induces caveolin-1 redistribution and interaction with the epidermal growth factor receptor. J. Biol Chem. 277(49), 47028-47034.

264. Wang, Y., Shen, B. J., and Sebald, W. (1997). A mixed-charge pair in human interleukin 4 dominates high-affinity interaction with the receptor alpha chain. Proc. Natl Acad. Sci. USA 94(5), 1657-1662.

265. Warren, L., Fuhrer, J. P., and Buck, C. A. (1972). Surface glycoproteins of normal and transformed cells: a difference determined by sialic acid and a growth-dependent sialyl transferase. Proc. Natl Acad. Sci. USA 69(7), 18381842.

266. Webb, J. L. (1963). Enzyme and Metabolic Inhibitors. Acad. Press. N.Y.

267. Weiner, G. J. (2007). Monoclonal antibody mechanisms of action in cancer. Immunol Res. 39(1-3), 271-278.

268. Wendeler, M., Hoernschemeyer, J., Hoffmann, D., Kolter, T., Schwarzmann, G., and Sandhoff, K. (2004). Photoaffinity labeling of the human GM2-activator protein. Mechanistic insight into ganglioside GM2 degradation. Eur. J. Biochem. 271(3), 614-627.

269. Wenger, D. A., Rafi, M. A., Luzi, P., Datto, J., and Costantino-Ceccarini, E. (2000). Krabbe disease: genetic aspects and progress toward therapy. Mol. Genet. Metab. 70(1), 1-9.

270. Werlen, G., and Palmer, E. (2002). The T-cell receptor signalosome: a dynamic structure with expanding complexity. Curr. Opin. Immunol. 14(3), 299-305.

271. Whiteside, S. T., and Israel, A. (1997). I kappa B proteins: structure, function and regulation. Semin. Cancer Biol 8(2), 75-82.

272. Williams, R. D., Wang, E., and Merrill, A. H. J. (1984). Enzymology of long-chain base synthesis by liver: characterization of serine palmitoyltransferasein rat liver microsomes. Arch. Biochem. Biophys. 228(1), 282-291.

273. Wooten, L. G., and Ogretmen, B. (2005). Spl/Sp3-dependent regulation of human telomerase reverse transcriptase promoter activity by the bioactive sphingolipid ceramide. J. Biol. Chem. 280(32), 28867-28876.

274. Wright, C. S., Mi, L. Z., and Rastinejad, F. (2004). Evidence for lipid packaging in the crystal structure of the GM2-activator complex with platelet activating factor J. Mol. Biol 342, 585-592.

275. Xia, P., Gamble, J. R., Wang, L., Pitson, S. M., Moretti, P. A., Wattenberg, B. W., D'Andrea, R. J., and Vadas, M. A. (2000). An oncogenic role of sphingosine kinase. Curr. Biol 10(23), 1527-1530.

276. Yamamura, S., Handa, K., and Hakomori, S. (1997). A close association of GM3 with c-Src and Rho in GM3-enriched microdomains at the B16 melanoma cell surface membrane: a preliminary note. Biochem. Biophys. Res. Com. 236(1), 218-222.

277. Yamashita, T., Wada, R, Sasaki, T., Deng, C., Bierfreund, U., Sandhoff, K., and Proia, R. L. (1999). A vital role for glycosphingolipid synthesis during development and differentiation. Proc. Natl Acad. Sci. USA 96(16), 9142-9147.

278. Yoon, S. J., Nakayama, K., Takahashi, N., Yagi, H., Utkina, N., Wang, H. Y., Kato, K., Sadilek, M., and Hakomori, S. I. (2006b). Interaction of N-linked glycans, having multivalent GlcNAc termini, with GM3 ganglioside. Glycoconj. J. 23(9), 639-649.

279. Yoshida, S., Fukumoto, S., Kawaguchi, H., Sato, S., Ueda, R., and Furukawa, K. (2001). Ganglioside G(D2) in small cell lung cancer cell lines: enhancement of cell proliferation and mediation of apoptosis. Cancer Res. 61(10), 4244-4252.

280. Yowler, B. C., and Schengrund, C. L. (2004). Glycosphingolipids-sweets for botulinum neurotoxin. Glycoconj. J. 21(6), 287-293.

281. Yu, J., and Langridge, W. H. (2001). A plant-based multicomponent vaccine protects mice from enteric diseases. Nat. Biotechnol. 19(6), 548-552.

282. Yu, R. K., Bieberich, E., Xia, T., and Zeng, G. (2004). Regulation of ganglioside biosynthesis in the nervous system. J. Lipid Res. 45(5), 783-793.

283. Zafir-Lavie, I., Michaeli, Y., and Reiter, Y. (2007). Novel antibodies as anticancer agents. Oncogene 26(25), 3714-3733.

284. Zeng, G., Gao, L., Birkle, S., and Yu, R. K. (2000). Suppression of Ganglioside GD3 Expression in a Rat F-ll Tumor Cell Line Reduces Tumor Growth, Angiogenesis, and Vascular Endothelial Growth Factor Production. Cancer Res. 60, 6670-6676.

285. Zeng, G., Li, D. D., Gao, L., Birkle, S., Bieberich, E., Tokuda, A., and Yu, R. K. (1999). Alteration of ganglioside composition by stable transfection with antisense vectors against GD3-synthase gene expression. Biochemistiy 38, 8762-8769.

286. Zhang, H., Zhang, S., Cheung, N. K., Ragupathi, G., and Livingston, P. O. (1998). Antibodies against GD2 ganglioside can eradicate syngeneic cancer micrometastases. Cancer Res. 58,2844-2849.

287. Zhang, J. L., Simeonowa, I., Wang, Y., and Sebald, W. (2002). The high-affinity interaction of human IL-4 and the receptor alpha chain is constituted by two independent binding clusters. J. Mol. Biol. 315(3), 399-407.

288. Zhu, X. F., Liu, Z. C., Xie, B. F., Feng, G. K., and Zeng, Y. X. (2003). Ceramide induces cell cycle arrest and upregulates p27kip in nasopharyngeal carcinoma cells. Cancer Lett. 193(2), 149-154.

289. Zipfel, P. A., Grove, M., Blackburn, K., Fujimoto, M., Tedder, T. F., and Pendergast, A. M. (2000). The c-Abl tyrosine kinase is regulated downstream of the В cell receptor and interacts with CD19. J. Immunol. 165, 6872-6879.

290. Zou, H., Li, Y., Liu, X., and Wang, X. (1999). An APAF-1.cytochrome с multimeric complex is a functional apoptosome that activates procaspase-9. J. Biol Chem. 274(17), 11549-11556.

291. Бергельсон, JI. Д., Дятловитская, Э. В., Молотковский, Ю. Г., Батраков, С. Г., Барсуков, Л. И., Проказова, Н. В. (1981). Препаративная биохимия липидов. Наука, С. 205-210, Москва. •

292. Водовозова, Е. Л. (2007). Метод фотоаффинного мечения и его применение в структурно-биологических исследованиях. Биохимия

293. Дятловицкая Э.В., А.-З. А. (1983). Препаративный метод выделения гликосфинголипидов из тимуса. Прикл. биохимия и микробиология 19,

294. Дятловицкая, Э. В., Кандыба А. Г. (2006). Сфинголипиды в метастазировании и ангиогенезе. Биохимия 71(4), 347-353.