Роль аутоиммунных процессов в течении атопического дерматита у детей и оптимизация методов наружной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Сурков, Александр Геннадьевич

• Сурков, Александр Геннадьевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сурков, Александр Геннадьевич

ВВЕДЕНИЕ.i.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ПРОБЛЕМЕ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА.

I.2. НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ НАРУЖНОЙ ТЕРАПРШ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА.

ГЛАВА И. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

П.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДАВШИХСЯ ПАЦИЕНТОВ

II.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ.

ГЛАВА IV. ИССЛЕДОВАНИЕ АУТОИММУННЫХ АНТИТЕЛ У ДЕТЕЙ С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ.

IV. 1. ИЗУЧЕНИЕ ЧАСТОТЫ ВСТРЕЧАЕМОСТИ АУТОАНТИТЕЛ АМА-М2 И MPO-ANCA В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У ДЕТЕЙ С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ.

IV.2. ИЗУЧЕНИЕ ЧАСТОТЫ ВСТРЕЧАЕМОСТИ АУТОАНТИТЕЛ АМА-М2 И MPO-ANCA И ОБЩЕГО IGE В БИОПТАТАХ КОЖИ У ДЕТЕЙ С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ.

ГЛАВА V. ОПТИМИЗАЦИЯ НАРУЖНОЙ ТЕРАПИИ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ.

V.I. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИНТЕРМИТТИРУЮЩЕЙ СХЕМЫ НАЗНАЧЕНИЯ ТОПИЧЕСКИХ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМ, НЕПРЕРЫВНО РЕЦИДИВИРУЮЩИМ ТЕЧЕНИЕМ АТОПИЧЕСКОГО

ДЕРМАТИТА.

V.2. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕБНОЙ КОСМЕТИКИ В КОМПЛЕКСНОЙ НАРУЖНОЙ ТЕРАПИИ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль аутоиммунных процессов в течении атопического дерматита у детей и оптимизация методов наружной терапии»

Актуальность проблемы:

Согласно современным представлениям, атопический дерматит (АД) является хроническим воспалительным заболеванием кожи, развивающимся у лиц с генетической предрасположенностью к атопии, - имеющим рецидивирующее течение с возрастными особенностями клинических проявлений и характеризующееся экссудативными и/или лихеноидными высыпаниями, повышением уровня сывороточного IgE, гиперчувствительностью к специфическим (аллергенным) и-неспецифическим раздражителям [Баранов А.А., 2002, Балаболкин И.И., 1999, Ревякина В.А., 2005, Leung D.Y.M.et al., 2005,].

В последние десятилетия достигнут существенный прогресс в понимании сути сложных механизмов, провоцирующих развитие и поддерживающих течение АД. Известно, что в иммунологические механизмы острой и хронической фазы АД вовлечены разнообразные иммунокомпетентные клетки: кератиноциты, дендритные клетки, клетки^ Лангерганса, эозинофилы, тучные клетки и Т-лимфоциты [Сенцова Т.Б., 2001, Смирнова Г.И., 1998, Novak N., 2003]. Тем не менее, многие вопросы, касающиеся раскрытия патофизиологических процессов при АД остаются невыясненными. С 1990-х годов в литературе обсуждается роль аутоиммунных механизмов в патогенезе АД [Taniguchi Y. et al., 1992]. По современным представлениям аутоиммунные механизмы при АД могут быть опосредованы аутоантителами классов IgE и IgG [Valenta R. et al., 2000, Tada J. et al., 1994]. В немногочисленных исследованиях, посвященных изучению IgG-опосредованным аутоиммунным реакциям у больных с АД, были выявлены антиядерные (ANA) и антикардиолипиновые антитела [Ricci G., 2005, Ambrozic А., 2002, Szakos Е. et al., 2004]. Показано, что аутоантитела класса IgG опосредуют дисрегуляцию иммунного ответа и провоцируют выработку провоспалительных медиаторов [Muro Y., 2001]. Ретроспективное исследование Kokkonen J. et al. (2004) показало высокую частоту аутоиммунных заболеваний желудочно-кишечного тракта среди взрослых, страдавших АД'и пищевой аллергией в детстве, что может быть обусловлено^ общими иммунологическими детерминантами: этих двух патологических состояний. До настоящего времени нет также согласованных данных о взаимосвязи аутоиммунных процессов с тяжестью течения болезни, спектром и степенью сенсибилизации.

Лечение хронического непрерывно рецидивирующего атопического дерматита также по-прежнему представляет серьезную проблему, несмотря-на широкий.выбор современных средств, наружной терапии [Короткий Н.Г., 2004, Феденко Е.С., 2006, Hanifin, J.T., 2005]. Для лечения больных с хроническим кожным воспалительным' процессом, высокой потребностью в топических глюкокортикостероидах необходима, разработка, рациональных, щадящих, схем наружной терапии.

Цель работы:

Оценить роль аутоиммунных процессов' в течении атопического дерматита у детей и оптимизировать методы наружной терапии.

Задачи исследования:

1. Определить частоту выявления, аутоантител к миелопероксидазе-нейтрофилов (MPO-ANCA), пируват-дегидрогеназному комплексу митохондрий: (АМА-М2), антиядерным антителам (ANA) и энзимокомплексу Р450 (LKM-1) в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом.

2. Определить частоту выявления аутоантител к миелопероксидазе нейтрофилов (MPO-ANCA), пируват-дегидрогеназному комплексу митохондрий (АМА-М2), антиядерным антителам (ANA), энзимокомплексу Р450 (LKM-1) и общего IgE в элюатах кожных биоптатов у детей с атопическим дерматитом.

3. Оценить взаимосвязь, между наличием аутоиммунных антител в сыворотке крови и содержанием IgE в, крови и биоптатах кожи, а также с клиническими характеристиками,течения атопического дерматита.

4. Оценить эффективность и безопасность применения интермиттирующей схемы применения топических глюкокортикостероидов у детей с хроническим, непрерывно рецидивирующим течением атопического дерматита.

5. Оценить влияние длительной поддерживающей терапии средствами лечебной косметики на степень гидратации кожи у детей с атопическим дерматитом.

Научная новизна:

Впервые проведено комплексное исследование аутоиммунных антител к миелопероксидазе нейтрофилов (MPO-ANCA), пируват-дегидрогеназному комплексу митохондрий (АМА-М2), антиядерным антителам (ANA) и энзимокомплексу Р450 (LKM-1) и уровня общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови и в элюатах кожных биоптатов у детей с атопическим дерматитом различной степени тяжести. Установлено, что при АД имеет место выработка антител к собственным структурам клетки. У 54,2% детей с атопическим дерматитом в сыворотке крови выявлены аутоиммунные антитела к миелопероксидазе нейтрофилов и в 39,6% - к пируват-дегидрогеназному комплексу митохондрий.

Выявлена связь между наличием аутоантител к пируват-дегидрогеназному комплексу митохондрий и длительным течением болезни. Доказана прямая корреляционная связь между аутоиммунными антителами в сыворотке крови и спектром сенсибилизации у детей, страдающих атопическим дерматитом. Установлено, что при атопическом дерматите, обусловленном пищевой аллергией, выявляются чаще антитела к пируват-дегидрогеназному комплексу митохондрий, а при сочетанных формах атопического дерматита, аллергического ринита и бронхиальной астмы - к миелопероксидазе нейтрофилов.

Впервые проведено исследование содержания общего IgE в биоптатах кожи детей с атопическим дерматитом. Доказано, что при. низком уровне общего IgE в сыворотке крови, в биоптатах кожи отмечаются его высокие концентрации.

Установлено, что использование интермиттирующей схемы топических глюкортикостероидов позволяет контролировать симптомы атопического дерматита у больных хроническим, непрерывно рецидивирующим течением заболевания и не уступает в эффективности традиционному методу их назначения.

Доказано эффективное влияние на степень гидратации кожи средств лечебной косметики у детей с атопическим дерматитом.

Практическая ценность:

Показано, что обнаружение аутоантител к пируват-дегидрогеназному комплексу митохондрий и миелопероксидазе нейтрофилов является неблагоприятным прогностическим признаком.

Применение интремиттирующей схемы назначения топических глюкокортикостероидов имеет существенные преимущества перед традиционной терапией. Данный метод назначения топических глюкокортикостероидов эффективен, безопасен, способствует долговременному контролю над симптомами заболевания и повышению комплайнса.

Включение в комплексную терапию атопического дерматита специализированных средств ухода за кожей существенно увеличивает гидратацию кожи, обладает выраженным косметическим эффектом.

Внедрение в повседневную практику интермиттирующей схемы назначения топических кортикостероидов при среднетяжелых и тяжелых формах атопического дерматита и рутинное использование увлажняющих и смягчающих кожу средств в комплексной терапии атопического дерматита у детей значительно улучшает качество медицинской помощи больным.

Внедрение в практику:

Результаты исследования применяются в повседневной практической деятельности аллергологической службы Научного центра здоровья детей РАМН и могут быть рекомендованы для широкого применения как в условиях специализированных аллергологических и дерматологических стационаров, так и в практике врачей-педиатров.

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на X Съезде педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» (Москва, 2005 г.). Результаты исследований, полученные в ходе выполнения диссертационной работы, использованы при написании клинических рекомендаций для врачей «Клинические рекомендации. Педиатрия» (2005 г.).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Сурков, Александр Геннадьевич

Выводы.

1. Особенностью иммунных механизмов при хроническом, непрерывно-рецидивирующем течении атопического дерматита является сочетание аллергического и аутоиммунного воспаления в коже.

2. Аутоиммунные антитела к миелопероксидазе нейтрофилов и пируват-дегидрогеназному комплексу митохондрий выявляются у 54,2 и 39,6% больных атопическим дерматитом соответственно, что свидетельствует о выработке антител к собственным внутриклеточным структурам.

3. Установленная обратная зависимость между содержанием IgE в сыворотке крови и в биоптатах кожи (р = 0,03) свидетельствует о фиксации реагина непосредственно в органе-мишени.

4. Повышение концентрации IgE антител в крови, элюатах кожи в сочетании с синтезом аутоантител к пируват-дегидрогеназному комплексу митохондрий и миелопероксидазе нейтрофилов характерно для хронического, непрерывно рецидивирующего течения атопического дерматита и свидетельствует о выраженных нарушениях иммунорегуляторных механизмов.

5. При атопическом дерматите, обусловленном пищевой аллергией, наиболее часто (р = 0,03) выявляются антитела к пируват-дегидрогеназному комплексу митохондрий, а при сочетанных формах атопического дерматита, аллергического ринита и бронхиальной астмы — к миелопероксидазе нейтрофилов (р = 0,02).

6. Применение интермиттирующей схемы назначения топических глюкокортикостероидов у больных с непрерывно рецидивирующим течением атопического дерматита высоко эффективно и позволяет снизить суммарную курсовую дозу этих препаратов, уменьшить риск развития побочных эффектов.

7. Повседневное длительное использование лечебной косметики в качестве средства профилактического ухода способствует значительному повышению гидратации кожи, восстанавливая ее барьерную функцию.

Практические рекомендации.

1. При длительном, непрерывно рецидивирующем течении атопического дерматита рекомендуется исследование антител к пируват-дегидрогеназному комплексу митохондрий и миелопероксидазе нейтрофилов сыворотке крови.

2. При хроническом, непрерывно рецидивирующем течении атопического дерматита целесообразно назначение интермиттирующей схемы лечения топическими глюкокортикостероидами, позволяющей значительно снизить их дозу и уменьшить частоту побочных явлений.

3. Включение в комплексную терапию атопического дерматита специализированных средств ухода за кожей существенно увеличивает гидратацию кожи, позволяет достичь полного контроля над симптомами заболевания.

4. Внедрение в повседневную практику интермиттирующей схемы назначения топических кортикостероидов при среднетяжелых и тяжелых формах атопического дерматита и рутинное использование увлажняющих и смягчающих кожу средств в комплексной терапии атопического дерматита у детей может значительно улучшить качество медицинской помощи больным.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сурков, Александр Геннадьевич, 2006 год

1. Алиева П.М. Эпидемиология атопического дерматита, иммуногенетические механизмы предрасположенности и иммунокорригирующая терапия: Автореф. дис. . докт. мед. наук (14.00.11.).-М., 1992.-32с.

2. Атопический дерматит у детей. Руководство для врачей. Под ред. Н.Г.Короткого. Тверь: Триада-Х, 2003, 238 с.

3. Балаболкин И.И. Атопический дерматит. В кн.: Аллергические болезни у детей. / Под ред. М.Я.Студеникина, И.И.Балаболкина. М.: Медицина, 1998.-С. 258-273.

4. Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н. Атопический дерматит у детей.//М., Медицина.-1999.-С.55.

5. Балаболкин И.И., Ефимова А.А. Влияние экологических факторов на распространение и течение аллергических болезней у детей // Иммунология.-1991.-№ 4.-С.34-37.

6. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. — М., Практика, 1998.-459 с.

7. Гребенюк В.Н., Балаболкин И.И. // Прогресс наружной кортикостероидной терапии атопического дерматита у детей Педиатрия, 1998. -№5. С.88-94.

8. Клинические рекомендации. Педиатрия, под ред. А.А.Баранова. М.: Гэотар-Медиа, 2005. - 272 с.

9. Научно-практическая программа «Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика». М., Международный Фонд охраны здоровья матери и ребенка. Союз педиатров России, 2000, 78 с.

10. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова А.Р. Аллергические заболевания // М.-1999.-С. 455.

11. И- Ревякина В.А. Атопический дерматит у детей// Автореф. дис. . д-ра мед. наук.-М., 1993.—29 с.

12. Ревякина В.А. Атопический дерматит у детей: проблемы диагностики, классификации и клиники. Materia Medica. 2000; 1 (25): 41-9.

13. Ревякина В.А. Роль этиологически значимых аллергенов в развитии АД у детей 1998 Аллергология №4 с.13-14

14. Ревякина В.А., Шахтмейстер И.Я., Вознесенская Н.И. Местная глюкокортикостероидная терапия аллергических заболеваний кожи у детей / Руководство для практических врачей. Москва. - 1999. - 23

15. Смирнова Г.И. Аллергодерматозы у детей. М.: Медицина, 1998. - 300 с.

16. Суворова К.Н. Атопический дерматит: иммунопатогенез и стратегия иммунотерапии. Русский мед. журнал. 1998,т.6, 368-367.

17. Торопова Н.П., Синявская О.А. Экзема и нейродермит у детей. Екатеринбург: Уральский Рабочий; 1993; 447.

18. Феденко Е.С. Атопический дерматит: Обоснование поэтапного подхода к терапии. Consilium medicum 2001г. т.З №4 с. 176-183.

19. Феденко Е.С. Системный подход в лечении атопического дерматита //Лечащий врач. -2003. -№3. -С.36-41

20. Феденко Е.С., Латышева Т.В. Уход за кожей больных атопическим дерматитом с использованием увлажняющих средств. Российский аллергологический журнал 2005; 1: 84-87

21. Ярилина Л.Г., Феденко Е.С., Латышева Т.В. Этиология и патогенез атопического дерматита.//Materia-Medica-2000; 1 (25): 3-18

22. Agner Т. Noninvasive measuring methods for the investigation of irritant patch test reactions. A study of patients with hand eczema, atopic dermatitis and controls. Acta Derm Venereol 1992; 173(Suppl): 1-26.

23. Akdis M, Trautmann A, Blaser K, Akdis CA. T cells and effector mechanisms in the pathogenesis of atopic dermatitis. Curr Allergy Asthma Rep 2002;2:1-3.

24. Albrecht G. Clinical comparison of methylprednisolone aceponate and prednicarbate in chronic eczema. J Eur Acad Dermatol Venereol 1994; 3 Suppl 1:42-48

25. Ambrozic A, Avicin T, Ichikawa K, Kvede T, Matsuura E, Hojnik M, et al. Anti-beta (2)-glycoprotein I antibodies in children with atopic dermatitis. Int Immunol 2002;14:823.

26. Andrade LE, Chan EK, Raska I, Peebles CL, Roos G, Tan EM. Human autoantibody to a novel protein of the nuclear coiled body: immunological characterization and cDNA cloning of p80-coilin. J Exp Med 1991; 173:140719.

27. Appenzeller U, Meyer C, Menz G, Blaser K, Crameri R. IgE-mediated reactions to autoantigens in allergic diseases. Int Arch Allergy Immunol 1999;118:193-6.

28. Ayaki M, Sueno T, Singh DP, et al. Antibodies to lens epithelium-derived growth factor (LDGF) kill epithelial cells of whole lenses in organ culture. Exp Eye Res 1999; 69:139-142.

29. Barnes PJ. New directions in allergic diseases: mechanism-based antiinflammatory therapies. J Allergy Clin Immunol 2000;106:5-16.

30. Barnes RM, Harvey MM, Blears J, Finn R, Johnson PM. IgG subclass of human serum antibodies reactive with dietary proteins. Int Arch Allergy Immunol 1986; 81:141.

31. Becker KG, Barnes КС. Underlying disease specificity of genetic loci in atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2001; 117:1325-7

32. Bellini M. Coilin more than a molecular marker of the Cajal (coiled) body. BioEssays 2000;22:861-7.

33. Ben-Gashir M.A., Seed P.T., Hay R.J. Predictors of atopic dermatitis severity over time. J Am Acad Dermatol 2004;50 (3):349-56.

34. Berardesca E, Barbareschi M, Veraldi S, Pimpinelli N. Evaluation of efficacyof a skin lipid mixture in patients with irritant contact dermatitis, allergic contact dermatitis or atopic dermatitis: a multicenter study. Contact Dermatitis 2001;45:280-5.

35. Bergmann R, Woodcock A. Whole population or high-risk group? Childhood asthma. Eur Respir J Suppl 1998; 27:9s-12s.

36. Bergmann RL, Edenharter G, Bergmann KE, Guggenmoos-Holzmann I, Forster J, Bauer CP, et al. Predictability of early atopy by cord blood-IgE and parental history. Clin Exp Allergy 1997; 27:752-60

37. Boluda L, Berrens L. Do IgE-IgG complexes occur in the circulation? Clin Exp Immunol 1995;100:145-50.

38. Brazzini B, Pimpinelli N. New and established Topical Corticosteroids in Dermatology. Clinical Pharmacology and Therapeutic Use. Am J Clin Dermatol. 2002; 3(1): 47-58.

39. Cantani A. Pathogenesis of atopic dermatitis (AD) and the role of allergic factors. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2001;5:95-117.

40. Carini C, Brostoff J. An antiglobulin: IgG anti-IgE. Occurrence and specificity. Ann Allergy 1983;51:251-3.

41. Chamlin SL, Frieden I J, Fowler A, et al. Ceramide-dominant, barrier-repair lipids improve childhood atopic dermatitis. Arch Dermatol 2001; 137:1110-2

42. Charman CR, Morris AD, Williams HC. Topical corticosteroid phobia inpatients with atopic eczema. Br J Dermatol 2000;142:931-6.

43. Clayton MH, Leung DY, Sus W, Szefler SJ. Altered glucocorticoid receptorbinding in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1995;96:421-3.

44. Consensus Conference on Pediatric Atopic Dermatitis J Am Acad Dermatol 2003; 49: 1088-95.

45. Crameri R, Faith A, Hemmann S, Jaussi R, Ismail C, Menz G, Blaser K.

46. Humoral and cell-mediated autoimmunity in allergy to Aspergillus fumigatus. J Exp Med 1996;184:265-70.

47. Czech W, Stadler BM, Schopf E, Kapp A. IgE autoantibodies in atopic dermatitis — Occurrence of different antibodies against the CH3 and the CH4 epitopes of IgE. Allergy 1995;50:243-8.

48. De Paepe K, Hachem JP, Vanpee E, Roseeuw D, Rogiers V. Effect of ricestarch as a bath additive on the barrier function of healthy but SLS-damagedskin and skin of atopic patients. Acta Derm Venereol 2002;82:184-6.

49. Denda M, Wood LC, Emami S, et al. The epidermal hyperplasia associated with repeated barrier disruption by acetone treatment or tape stripping cannot be attributed to increased water loss. Arch Dermatol Res 1996; 288:230-8

50. Di Nardo A, Wertz P, Giannetti A, Seidenari S Ceramide and cholesterol composition of the skin of patients with atopic dermatitis Acta Derm Venereol. 1998 Jan;78(l):27-30.

51. Eichenfield LF, Hanifin JM, Beck LA, Lemanske RF Jr, Sampson HA, Weiss ST, et al. Atopic dermatitis and asthma: parallels in the evolution of treatment. Pediatrics 2003; 111:608-16.

52. Eigenmann PA, Sicherer SH, et al. Prevalence of IgE-mediated food allergy among children with atopic dermatitis. Pediatrics. 1998; 101(3).

53. Elias PM, Wood LC, Feingold KR. Epidermal pathogenesis of inflammatory dermatoses. Am J Contact Dermat. 1999; 10:119-26.

54. Elkon KB, Bonfa E, Brot N. Antiribosomal antibodies in systemic lupus erythematosus. Rheum Dis Clin North Am 1992;18:377-90.

55. Ellis C., Luger Т., Abeck D. et al., International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II (ICCAD II): clinical update and current treatment strategies. Br J Dermatol. 2003 May; 148 Suppl 63: 3-10

56. European Task Force on Atopic Dermatitis. Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD Index: consensus report of the European Task Force on Atopic Dermatitis. Dermatology 1993; 186:23-31.

57. Fartasch M. Epidermal barrier in disorders of the skin. Microsc Res Tech.1997 Aug 15;38(4):361-72.

58. Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis. Gastroenterology 1998; 115:182-205.

59. Friedlander SF, Hebert AA, Allen DB. Safety of fluticasone propionatecream 0.05% tor the treatment of severe and extensive atopic dermatitis in children as young as 3 months. J Am Acad Dermatol 2002;46:387-93.

60. Fujimoto M, Kikuchi K, Tamaki T, Yazawa N, Kubo M, Tamaki K. Distribution of anti-p80-coilin antibody in collagen diseases and various skin diseases. Br J Dermatol 1997;137:916-20.

61. Fussey, S.P.M., Guest, J.R., James, O.F W. et al. Identification and analysis of the major M2 autoantigens in primary biliary cirrhosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988; 85: 8654 8658.

62. Gdalevich M., Mimouni, D, David, M, Mimouni, M. Breast-feeding and the onset of atopic dermatitis in childhood: A systematic review and metaanalysis of prospective studies. J Am Acad Dermatol 2001; 45:520.

63. Ge H, Si Y, Roeder RG. Isolation of cDNAs encoding novel transcription coactivators p52 and p75 reveals an alternate regulatory mechanism of transcriptional activation. EMBO J 1998;17:6723-9.

64. Gfesser M., Abeck D., Rugemer J., et al. The early phase of epidermal barrier regeneration is faster in patients with atopic eczema. Dermatology 1997;195:332-6

65. Gfesser M., Rakoski J., Ring J. The disturbance of epidermal barrier function in atopy patch test reactions in atopic eczema. Br J Dermatol 1996; 135:5605. .

66. Gillenwater JY, Wein AJ. Summary of the national institute of arthritis, diabetes, digestive and kidney diseases workshop on interstitial cystitis, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, 28-29 August 1987. J Urol 1988;140:203-6

67. Hagen, E.C. et al. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies: a review of the antigens involved, the assays, and the clinical and possible pathogenicconsequences. Blood 1993, Vol.81: 1996-2000.

68. Hamid Q, Naseer T, Minshall EM, Song YL, Boguniewicz M, Leung DY. In vivo expression of IL-12 and IL-13 in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1996;98:225-31.

69. Hanifin J. Gupta AK, Rajagopalan R, Intermittent dosing of fluticasonepropionate cream for reducing the risk of relapse in atopic dermatitispatients. Br J Dermatol 2002:147:528-37.

70. Hanifin J.M. Epidemiology of Atopic Dermatitis // Immunol. Allergy CM NA.- 2002.-Vol. 22.-P. 1-24.

71. Hanifin J.M., Gupta A.K., Rajagopalan R. Intermittent dosing of fluticasone propionate cream for reducing the risk of relapse in atopic dermatitis patients. Br JDermatol. 2002; 147(3): 528-537.

72. Hanifin JM, Hebert AA, Mays SR. Effects of a low-potency corticosteroid lotion plus a moisturizing regimen in the treatment of atopic dermatitis. Curr Ther Res 1998;59:227-33.

73. Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol 1980;92:44-47.

74. Hanifin JM. Critical evaluation of food and mite allergy in the management of atopic dermatitis. J Dermatol 1997;24:495-503.

75. Hara J, Higuchi K, Okamoto R. Decreased levels of ceramides in involved and uninvolved skin of patients with AD. J Invest Dermatol 2000; 115:406-13

76. Heine RG, Hill DJ, Hosking CS. Primary prevention of atopic dermatitis in breast-fed infants: what is the evidence? J Pediatr 2004;144:564-7.

77. Hoare C., Li Wan Po A., Williams H. Systematic review of treatments for atopic dermatitis // Health. Technol. Assess.- 2000.-Vol. 4.-P.1-191

78. Hwang ST. Mechanisms of T-cell homing to skin. Adv Dermatol 2001;17:211-41.

79. Inganas M, Johansson SGO, Bennich H. Anti-IgE antibodies in human serum. Occurrence and specificity. Int Arch Allergy Appl Immunol 1981;65:51-61.

80. Jensen-Jarolim E, Vogel M, de Week AL, Stadler BM. Anti-IgE autoantibodies mistaken for specific IgG. J Allergy Clin Immunol 1992; 89:31-43.

81. Johansson SGO. Anti-IgE antibodies in human sera. J Allergy Clin Immunol 1986;77:555-7.

82. Kantor I, Milbauer J, Posner M. Efficacy and safety of emollients as adjunc-tive agents in topical corticosteroid therapy for atopic dermatitis. TodayTher Trend 1993; 11:157-66.

83. Kinaciyan T, Natter S, Kraft D, Stingl G, Valenta R. IgE autoantibodies monitored in a patient with atopic dermatitis under cyclosporin A treatment reflect tissue damage. J Allergy Clin Immunol 2002;109:717-9.

84. Kokkonen J, Niinimaki A. Increased incidence of autoimmune disorders as a late complication in children with early onset dermatitis and/or milk allergy. J Autoimmun 2004;22:341e4

85. Kokkonen J, Tikkanen S, Savilahti E. Residual intestinal disease after cow's milk allergy of infancy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;32:156-61

86. Koopmans B, Lasthein Andersen B, Mork NJ, Austad J, Suhonen RE. Multicentere randomized double-blind study of locoid lipocream fatty cream twice daily versus locoid lipocream once daily and locobase once daily. J Dermatol Treat 1995; 6(2): 103-6

87. Kuitunen M, Savilahti E, Sarnesto A. Human alpha-lactalbumin and bovinebeta-lactoglobulin absorption in infants. Allergy 1994;49:354.i

88. Leung DY, Bieber T. Atopic dermatitis. Lancet 2003;361:151-60.

89. Leung DYM, Boguniewicz M, Howell MD, Nomura I, Hamid QA. New insights into atopic dermatitis. J Clin Invest 2004; 113: 651-7.

90. Loden M, Andersson AC, Lindberg M. Improvement in skin barrier function in patients with atopic dermatitis after treatment with a moisturizing cream (Canoderm). Br J Dermatol 1999;140:264-7.

91. Loden M. Biophysical properties of dry atopic and normal skin with specialreference to effects of skin care products. Acta Derm Venereol Suppl(Stockh) 1995;192:1-48.

92. Long CC, Mills CM, Finlay AY. A practical guide to topical therapy in children. Br I Dermatol 1998;138:293-6.

93. Louzuoun Y, Atlan H, Cohen IR. Modelling the influence of TH1- and TH2-type cells in autoimmune diseases. J Autoimmun 2001; 17:311-21

94. Lucky AW, Leach AD, Laskarzewski P, Wenck H. Use of an emollient as asteroid-sparing agent in the treatment of mild to moderate atopic dermatitis in children. Pediatr Dermatol 1997; 14:321-4.

95. Macheleidt O, Kaiser HW, Sandhoff K. Deficiency of epidermal protein-bound omega-hydroxyccramides in atopic dermatitis. J Invest Dermatol2002; 119:166-73.

96. Manns M., Johnson E.F., Griffin K.J., Tan E.M., Sullivan K.F: The major target antigen of liver kidney microsomal autoantibodies in idiopathic autoimmune hepatitis is cytochrome P450 dbl. J Clin Invest 1989, 83:10661072.

97. Mao-Qiang M, Brown BE, Wu-Pong S, et al. Exogenous nonphysiologic vs physiologic lipids. Divergent mechanisms for correction of permeability barrier dysfunction. Arch Dermatol 1995;131:809-16.

98. Marone G, Casolaro V, Paganelli R, Quinti I. IgG anti-IgE from atopic dermatitis induces mediator release from basophiles and mast cells. J Invest Dermatol 1989;93:246-52.

99. Matsumoto M, Sugiura H, Uehara M. Skin barrier function in patients with completely healed atopic dermatitis. J Dermatol Sci 2000;23:178-82.

100. Matura M, Goossens A. Contact allergy to corticosteroids. Allergy2000;55:698-704

101. Maurer D, Ebner C, Petzelbauer P, Fiebiger E, Slingl G. Mechanisms of fc epsilon ri-ige-facilitated allergen presentation by dendritic cells. Adv Exp Med Biol 1997;417:175-8.

102. Maurer D, Fiebiger E, Reininger B, et al. Fc epsilon receptor I on dendritic cells delivers ige-bound multivalent antigens into a cathepsin s-dependent pathway of mhc class ii presentation. J Immunol 1998;161:2731-9.

103. McCune A, Lane A, Murray L, Harvey I, Nair P, Donovan J, Harvey R. Reduced risk of atopic disorders in adults with Helicobacter pylori infection. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15:637-40.

104. McLean С J, Lobo RF, Brazier DJ. Cataracts, glaucoma, and femoral avascular necrosis caused by topical corticosteroid ointment. Lancet 1995:345:330.

105. Merrett J, Barnetson RS, Burr ML, Merrett TG. Total and specific IgG4 antibody levels in atopic eczema. Clin Exp Immunol 1984;56:645e52.

106. Messi M, Giacchetto I, Nagata K, Lanzavecchia A, Natoli G, Sallusto F. Memory and flexibility of cytokine gene expression as separable properties of human T(H)1 and T(H)2 lymphocytes. Nat Immunol 2003;4:78-86.

107. Murata Y, Ogata J, Higaki Y, Kawashima M et al. Abnormal expression of sphingomyelin acylase in atopic dermatitis: an etiologic factor for ceramidedeficiency? J Invest Dermatol. 1996 Jun; 106(6): 1242-9

108. Muro Y. Autoanibodies in atopic dermatitis. Journal of Dermatological Science 25 (2001) 171-178

109. Nakano E, Iwasaki T, Yamamoto K, Miyauchi M. Ocular complications of atopic dermatitis. J Jpn Opthalmol Soc 1997;101:64-8.

110. Natter S, Seiberler S, Hufnagl P, Binder BR, Hirschl AM, Ring J, Abeck D, Schmidt T, Valent P, Valenta R. Isolation of cDNA clones coding for IgE autoantigens with serum IgE from atopic dermatitis patients. FASEB J 1998;12:1559-69.

111. Nawata Y, Koike T, Hosokawa H, Tomioka H, Yoshida S. Anti-IgE autoantibody in patients with atopic dermatitis. J Immunol 1985;135:478-82.

112. Nilsson EJ, Henning CG, Magnusson J. Topical corticosteroids andStaphylococcus aureus in atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 1992;27:29-34.

113. Ochs RL, Muro Y, Si Y, Ge H, Chan EK, Tan EM. Autoantibodies to DFS 70 kd/transcription coactivator p75 in atopic dermatitis and other conditions. J Allergy Clin Immunol 2000:105:1211-20.

114. Ohnishi Y, Okino N, Ito M, Imayama S. Ceramidase activity in bacterial skin flora as a possible cause of ceramide deficiency in atopic dermatitis. Clin DiagnLab Immunol 1999;6:101-454.

115. Onouchi H, Muro Y, Tomita Y. Clinical features and IgG subclass distribution of anti-p80 coilin antibodies. J Autoimmun 1999;13:225-32.

116. Proksch E., Jensen J.-M., Elias P.M. Skin lipids and epidermal differentiation in atopic dermatitis. . Clinics in Dermatology Y 2003;21:134-144

117. Queille-Roussel C, Raynaud F, Saurat J-H. A prospective computerized study of 500 cases of atopic dermatitis in childhood, I: initial analysis of 250 parameters. Acta Derm Venereol 1985; 114(Suppl):87-92.

118. Quinti I, Brozek C, Wook N, Geha R, Leung DYM. Circulating IgG autoantibodies to IgE in atopic syndromes. J Allergy Clin Immunol 1986;77:586-94.

119. Restani P, Fiocchi A, Beretta B, Velona T, Giovannini M, Galli CL. Effects of structure modifications on IgE binding properties of serum albumins. Int Arch Allergy Immunol 1998;117:113-9.

120. Ricci G., Casadei Maldini M., Patrizi A., Pagliara L, Bellini F., Masi M. Anticardiolipin antibodies in children with atopic dermatitis Journal of Autoimmunity 2005;24: 221-225

121. Ritter C, Battig M, Kraemer R, Stadler BM. IgE hidden in immune complexes with anti-IgE autoantibodies in children with asthma. J Allergy Clin Immunol 1991;88:793-801

122. Rystedt I. Long-term follow-up in atopic dermatitis. Acta Derm Venereol 1985; 114 (Suppl):l 17-20.,

123. Sanda T, Matsumoto Y, Ohashi M, Mizukoshi K. Antinuclear antibodies in atopic dermatitis patients. Jpn J Dermatol 1992;102:505-8

124. Sator PG, Schmidt JB, Honigsmann H. Comparison of epidermal hydrationand skin surface lipids in healthy individuals and in patients with atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2003;48:352-8.

125. Schiessl B, Zemann B, Hodgin-Pickart LA, de Week AL, Griot-Wenk M, Mayer P, et al. Importance of early allergen contact for the development of a sustained immunoglobulin E response in a dog model. Int Arch Allergy Immunol 2003;130:125-34.

126. Sears MR, Greene JM, Willan AR, Taylor DR, Flannery DM, Cowan JO, et al. Long term relation between breast feeding and development of atopy and asthma in children and young adults: a longitudinal study. Lancet 2002;360:901-7.

127. Seiberler S, Bugajska-Schretter A, Hufnagl P, et al. Characterization of IgE-reactive autoantigens in atopic dermatitis. 1. Subcellular distribution andtissue-specific expression. Int Arch Allergy Immunol 1999; 120:108-116.

128. Seidenari S, Giusti G. Objective assessment of the skin of children affected by atopic dermatitis: a study of pH, capacitance and TEWL in eczematous and clinically uninvolved skin. Acta Derm Venereol 1995;75:429-33.

129. Simpson E.L., Hanifin J.M. Atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2005;53:115-28

130. Singh DP, Ohguro N, Kikuchi T, Chylack LT Jr, Shino-hara T. Gene sequence and functional studies of lens epithelium-derived growth factor (LEDGF) abstract. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998;39:S3590.

131. Spitzauer S, Schweiger C, Sperr WR, Pandjaitan B, Valent P, Muhl S, Ebner C, Scheiner O, Kraft D, Rumpold H, Valenta R. Molecular characterization of dog albumin as a cross-reactive allergen. J Allergy Clin Immunol 1994;93:614-27.

132. Stalder JF, Fleury M, Sourisse M, Rostin M, Pheline F, Litoux P. Localsteroid therapy and bacterial skin flora in atopic dermatitis. Br J Dermatoll994; 131:536-40

133. Stampfli MR, Miescher S, Aebischer I, Stadler BM. Modulation of IgE synthesis by anti-IgE antibody. Eur J Immunol 1994;24:2161-7

134. Su J.C., Kemp A.S., Varigos G.A. et al. Atopic eczema: its impact on the family and financial cost // Arch. Di.s Child.- 1997.- Vol. 76.- P. 159-162

135. Szakos E, Hunyadi J, Szegedi G, Lakos G, Sipka S. Occurrence of autoantibodies in children suffering from atopic dermatitis. Allergy 2000;55:S63-235.

136. Szakos E, Solyom E, Hunyadi J, Lakos G, Alexa M, Sipka S. Anti-phospholipid antibodies in children with atopic dermatitis. Allergy 2002;57:S73-306.

137. Tabata N, O'Goshi K, Zhen YX, Kligman AM, Tagami H. Biophysicalassessment of persistent effects of moisturizers after their daily applications:evaluation of corneotherapy. Dermatology 2000;200:308-13.

138. Tada J, Toi Y, Yoshioka T, Fujiwara H, Arata J. Antinuclear antibodies in patients with atopic dermatitis and severe facial lesions. Dermatology 1994;189:38-40.

139. Taniguchi Y, Yamakami A, Sakamoto T, Nakamura Y, Okada H, Tanaka H, Mizutani H, Shimizu M. Positive antinuclear antibody in atopic dermatitis. Acta Derm Venereol (Stockh) Suppl 1992;176:62-4.

140. Thomas K.S., Armstrong S., Avery A., et al. Randomized controlled trial of shortbursts of a potent topical corticosteroid versus prolonged use of a mild preparation for children with mild or moderate atopic eczema. BMJ. 2002; 324(7340): 768

141. Tikkanen S, Kokkonen J, Niinimaki A. A state of children with cow's milk allergy in infancy by 10 years of age. Acta Pediatr2000;89:l 174-80.

142. Trautmann A, Akdis M, Brocker EB, Blaser K, Akdis CA. New insights into the role of T cells in atopic dermatitis and allergic contact dermatitis. Trends Immunol 2001;22:530-2.

143. Valenta R, Duchene M, Pettenburger K, Sillaber C, Valent P, Bettelheim P, Brettenbach M, Rumpold H, Kraft D, Scheiner O. Identification of profilin as a novel pollen allergen; IgE autoreactivity in sensitized individuals. Science 1991;253:557-60.

144. Valenta R, Maurer D, Steiner R, Seiberler S, Sperr WR, Valent P, Spitzauer S, Kapiotis S, Smolen J, Stingl G. Immunoglobulin E response to human proteins in atopic patients. J Invest Dermatol 1996;107:1178-83.

145. Valenta R, Seiberler S, Natter S, Mahler V, Mossabeb R,Ring J, Stingl G. Autoallergy: a pathogenetic factor in atopic dermatitis? J Allergy Clin Immunol 2000;105:432-7.

146. Watanabe A, Kodera M, Sugiura K, et al. Anti-DFS70 antibodies in 597 healthy hospital workers. Arthritis & Rheumatism 2004; 50:892-900.

147. Werner Y, Lindberg M. Transepidermal water loss in dry and clinically normalskin in patients with atopic dermatitis. Acta Derm Venereol 1985;65:102-5.

148. Weston WL, Lane AT, Morelli JG. Color textbook of pediatric dermatology, 2nd ed. St Louis: Mosby; 1996: p. 358.

149. Williams H.C. Atopic dermatitis. N Engl Med 2005; 352:2314-24.

150. Williams НС, Wethrich В. The natural history of atopic dermatitis. In: Williams HC, ed. Atopic dermatitis: the epidemiology, causes, and prevention of atopic eczema. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2000:41-59.

151. Wilson PB, Fairfield JE, Beech N. Detection of IgG subclass-specific anti-IgE antibodies in normal and atopic individuals. Int Arch Allergy Appl Immunol 1987;84:198-204'.

152. Wistokat-Wulfing A, Schmidt P, Darsow U, Ring J, Kapp A, Werfel T. Atopy patch test reactions are associated with T lymphocyte-mediated allergen-specific immune responses in atopic dermatitis'. Clin Exp Allergy 1999;29:513-21.

153. Wolkerstorfer A, Strobos MA, Glazenburg EJ, Mulder PG, Oranjc AP: Fluticasone propionate 0.05% cream once daily versus clobetasone butyrate 0.05% cream twice daily in children with atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 1998;39:226-31.

154. Wright AL, Holberg С J, Taussig LM, Martinez FD. Factors influencing the relation of infant feeding to asthma and recurrent wheeze in childhood. Thorax 2001;56:192-7.

155. Wu X, Daniels T, Molinaro C, et al. Caspase cleavage of the' nuclear autoantigen LEDGF/p75 abrogates its pro-survival function: implications for autoimmunity in atopic disorders. Cell Death Differ 2002; 9:915-925.

156. Yamada K, Senju S, Shinohara T, et al. Humoral immune response directed against LEDGF in patients with VKH. Immunology Lett 2001; 78:161-168.

157. Yoshiike T, Aikawa Y, Sindhvananda J, et al. Skin barrier defect in atopic dermatitis: increased permeability of the stratum corneum using dimethyl sulfoxide and theophylline. J Dermatol Sci 1993;5:92-6

158. Zachou K., Rigopoulou E., Dalekos G.N. Autoantibodies and autoantigens in autoimmune hepatitis: important tools in clinical practice and to study pathogenesis of the disease. Journal of Autoimmune Diseases 2004,1:2.