Терапия детей, больных атопическим дерматитом, с учетом степени бактериальной обсемененности кожи и тяжести течения заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Текучева, Лилиана Владимировна

• Текучева, Лилиана Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Текучева, Лилиана Владимировна

Список сокращений.

Введение.б

Глава I Обзор литературы.

1.Современные аспекты атопического дерматита.

1.1. Эпидемиология атопического дерматита.

1.2. Классификация, клинические проявления, диагностические критерии

2. Этиология и патогенез атопического дерматита.

2.1. Факторы риска развития АД.

2.2. Иммунные аспекты патогенеза АД.

2.3. Микрофлора кожи человека.

2.4. Роль бактериальной флоры кожи в патогенезе атопического дерматита.

2.5. Методы исследования микрофлоры кожи.

3. Лечение детей, больных атопическим дерматитом

3.1. Гипосен сибил изирующая терапия.

3.2. Антибактериальная терапия.

Глава II. Материалы и методы исследования.

2.1. Методы ретроспективного анализа.

2.2. Клиническая характеристика больных атопическим дерматитом.

2.3. Исследование стафилококковой микрофлоры кожи больных атопическим дерматитом.

2.3.1. Анализ микрофлоры кожи методом контактного посева на бакпечатки

2.3.2. Детекция микроорганизмов в клиническом материале с кожи больных атопическим дерматитом методом метагеномных технологий.

2.4. Иммунологические методы исследования.

2.4.1. Определение цитокинов в сыворотке крови.

2.5. Статистические методы исследования.

Глава III. Собственные исследования.

3.1. Определение видового состава стафилококковой микрофлоры на коже у больных атопическим дерматитом.

3.1.1. Ретроспективный анализ видовового состава стафилококковой микрофлоры кожи больных атопическим дерматитом.

3.1.2. Видовой состав стафилококковой микрофлоры у детей, больных атопическим дерматитом, с различной степенью тяжести течения заболевания.

3.1.3. Видовой состав стафилококковой микрофлоры на коже больных атопическим дерматитом с различными клиническими формами заболевания.

3.1.4. Ретроспективный анализ чувствительности стафилококковой микрофлоры к антибактериальным препаратам у больных атопическим дерматитом за период 1998-2005гг.

3.1.5. Анализ антибиотикочувствительности стафилококковой микрофлоры кожи больных атопическим дерматитом за период 2005-2007гг.

3.2. Метагеномные исследования бактериальной микрофлоры кожи детей, больных атопическим дерматитом.

3.3. Изучение уровня циркулирующих цитокинов у детей, больных атопическим дерматитом, в зависимости от тяжести течения заболевания

Глава IV. Результаты лечения детей, больных атопическим дерматитом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Терапия детей, больных атопическим дерматитом, с учетом степени бактериальной обсемененности кожи и тяжести течения заболевания»

Список литературы.148

Список сокращений и обозначений

АД — атопический дерматит АГ - антиген ГКС — глюкоортикостероиды ИЛ - интерлейкин

ПЦР - полимеразная цепная реакция УФО - ультрафиолетовое облучение КОЕ - колониеобразующие единицы Ig — иммуноглобулин

ISAAC - International Study of Asthma and Allergy in Childhood SCORAD (Scoring of Atopic Dermatitis) - показатель степени тяжести клинических проявлений S. aureus — Staphylococcus aureus S. haemolyticus — Staphylococcus haemolyticus S. epidermidis — Staphylococcus epidermidis Uncultured - некультивируемый S. hominis - Staphylococcus hominis SEA — стафилококковый энтеротоксин A SEB - стафилококковый энтеротоксин В Thl - T хелперы 1 типа Th2 - Т хелперы 2 типа TNFa - фактор некроза опухоли альфа TSST1 — токсин синдрома токсического шока 1

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Атопический дерматит — наследственное хроническое аллергическое воспаление кожи с характерной возрастной морфологией высыпаний, локализацией, стадийностью и склонностью к рецидивирующему течению (Ю.К. Скрип-кин, В.Н. Мордовцев, 1999; М. Hofer et al., 2000; Г.Е. Смирнова, 2002; Н.Г. Короткий, 2003; P. Mayser et al., 2003).

Заболеваемость атопическим дерматитом (АД) у детей является важной медико-социальной проблемой, значимость которой определяется не только высоким уровнем его распространенности и тенденцией к более тяжелому течению, но и значительным снижением качества жизни ребенка и его семьи (P.M. Хаитов и А.А. Кубанова, 2002; Н.Г. Короткий, 2003).

По данным эпидемиологических исследований, проводимых в развитых странах, атопическим дерматитом страдают от 5 до 20% детей (S. Werner et al., 2002; J.M. Hanifm, 2002; Y.K. Tay, K.H. Kong 2002).

Согласно данным официальной государственной статистики, заболеваемость АД в Российской Федерации за пятилетний период выросла у взрослого населения на 2,9% и составила в 2004 году - 92,6 на 100 тыс. населения, а в 2007 году - 95,2 на 100 тыс. населения. У детей в возрасте от 0 до 14 лет заболеваемость возросла на 34,9% и составила 810,1 на 100 тыс. детского населения в 2003 году, в 2007 году - 1092,3 на 100 тыс. детского населения. Заболеваемость АД у подростков в возрасте от 15 до 17 лет увеличилась на 15,2%, при этом относительный показатель заболеваемости в 2003 году составил 364,5 на 100 тыс. детского населения, в 2007 году - 419,7 на 100 тыс. детского населения. Таким образом, наиболее высокий показатель заболеваемости атопическим дерматитом наблюдается у детей в возрасте от 0 до 14 лет. Отмечается рост заболеваемости атопическим дерматитом во всех возрастных группах, особенно в группе детей от 0 до 14 лет.

Дебют данного заболевания у 60-70% детей отмечается на первом году жизни (Н.Г. Короткий и соавт., 2000; А.В. Белова, 2000, Г.И. Смирнова, 2006).

Современными особенностями течения АД являются упорный и рецидивирующий характер заболевания, резистентность к проводимой терапии, осложнение пиококковой и вирусной инфекциями (К.Н. Суворова, 1991; М. Hofer, 2000; В.А. Ревякина, 2003).

Многогранность патогенеза АД многие авторы объясняют наличием генетической предрасположенности, поливалентной сенсибилизации, мультифакто-риальными воздействиями, влиянием неблагоприятных факторов внешней среды (А.В. Белова, 2002; И.И. Ахматов, 2002; Н.А. Иванова, 2004, 2007; Т.Ю. Чиканова, 2005; В.А. Уделова, 2005; JI.B. Иванова, 2007; JI.H. Кострыкина, 2007).

Ведущую роль в развитии АД отводят атопии, в формировании которой участвуют специфические (иммунные) и неспецифические (неиммунные) механизмы (G. Rajka, 1989; Ю.К. Скрипкин, В.Н. Мордовцев, 1999; В.И. Пыцкий, 1999; D. Leung, 2000; И.И. Балаболкин, 2003; Л.В. Лусс, 2005).

Иммунная концепция патогенеза АД (G. Dutau et al., 2006) основывается на развитии генетически предопределенной аллергии, обусловленной гиперпродукцией реагиновых антител IgE и/или IgG4 (В.А. Удалова, 2005; И.Н. Зуйкова, 2007).

Продуктам активированных Thl и Th2 в зависимости от стадии АД — цито-кинам, принадлежит основная роль в развитии аллергического воспаления: ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, TNF-a (С.М. Hofer, 2000; Т.Г. Маланичева, 2007; D. Hofler, 2007; I. Mclnnes et al., 2007; A. Yoshimura, 2007; A. Garra et al., 2007).

Помимо иммунных механизмов, в патогенезе АД определенное значение имеют, так называемые неиммунные механизмы, такие как нарушение функционального состояния центральной и вегетативной нервной системы, контролирующих активацию иммунокомпетентных клеток и продукцию нейропепти-дов (B.JI. Полещук и соавт., 2002).

В литературе имеются сведения, посвященные изучению патогенеза атопи-ческого дерматита, обсуждается роль бактериальной микрофлоры, высеваемой из очагов поражения с кожи больных АД, в развитии и поддержании воспаления (Р.Н. Hoeger, W. Lenz et al., 1992; D. Y. Leung et al., 1993; W.C. Noble, 1993; I. Nomura, K. Tanaka et al., 1999; R. Bunikowski et al. 2000; L. Skov, J.V. Olsen et al., 2000; J. Wehner et al., 2001; D. Leung et al., 2003; R. Lever, 2006).

Исследования А.В. Симоновой (2002) показали, что с очагов поражения кожи взрослых больных АД была выявлена патогенная микрофлора (S. aureus в 90,8% случаев, S. hominis в 9,2% случаев). По мнению автора, наличие этой микрофлоры является одной из причин рецидивирующего течения дерматоза.

Наибольшее внимание уделяется изучению роли Staphylococcus aureus, особенно у больных с тяжелыми формами атопического дерматита (С. Ellis et al., 2003; D. Leung, 2003). По данным литературы у 80-100% больных атопиче-ским дерматитом кожные покровы колонизированы S. aureus, в то время как у здоровых лиц он присутствует всего у 5%. Причем, стафилококковая микрофлора у больных высевается как с воспаленных участков кожи, так и с видимо здоровой кожи, нередко при отсутствии клинических признаков инфекционного процесса (J.M. Hanifin et al., 1986; D. Leung et al., 1993).

Выделенные с кожи больных штаммы S. aureus более чем в 50% случаев продуцируют токсины - стафилококковый энтеротоксин A (SEA), стафилококковый энтеротоксин В (SEB) и TSST1, которым присущи свойства суперантигенов, то есть способность связываться с (3-цепью Т-клеточного рецептора и молекулой главного комплекса гистосовместимости класса II вне пептидсвязывающего участка. Суперантигены S. aureus способны стимулировать продукцию цитокинов (IL-1, TNF-a и IL-12) кератиноцитами, эпидерм ал ьными макрофагами, клетками Лангерганса и усиливать Т-клеточную пролиферацию. Длительная экспозиция антигенов S. aureus стимулирует Т-клетки к продукции аллергенспецифических IgE-антител, дегрануляции тучных клеток, эозино-фильной инфильтрации, усиливая тем самым, воспалительные реакции кожи (С.М. Мамедова, 2006; И.И. Лисовая, 2007; F. Sehutz-Larsen et al., 2002; D. Leung et al., 2006). У больных атопическим дерматитом установлена корреляция между уровнем специфических IgE к стафилококковым энтеротоксинам А и В и степенью тяжести клинических проявлений заболевания (J.M. Hanifin, 2001; R. Bunikowski et al.; G. Ricci, A. Patrici et al., 2003; M. Mempel et al., 2003; T.M. Zollner et al., 2006).

В настоящее время имеются работы, посвященные изучению роли S. aureus в развитии воспалительного процесса на коже. Влияние других видов стафилококковой микрофлоры, их ассоциаций, а также некультивированной микрофлоры на течение атопического дерматита мало изучено. Метагеномные исследования микрофлоры кожи больных АД позволят получить новую информацию о ее составе. Данная относительно новая область генетических исследований позволяет изучить геномы организмов, которые нелегко культивировать в лабораторных условиях (J. Versalovic, R. Relman et al. 2006; R.E. Ley, D.A. Peterson, J.I. Gordon, 2006; J. Colin, Ed DeLong et al. 2007; A.L. Cogen, R.L. Gallo et al., 2008).

По данным различных авторов (М. Shah, М. Mohanraj, 2003; Р.Н. Hoeger, 2004; L.M. Such et al. 2006; L.M. Buys, 2007, A. Kedzierska, M. Kapinska-Mrowiecka, 2008), в последние годы отмечается увеличение числа резистентных штаммов стафилококка, выделенных с кожи больных атопическим дерматитом, к топическим антибактериальным препаратам (макролидам, линкозамидам, клиндамицину, хлорамфениколу и др.). Это обусловлено нерациональным и длительным использованием антибактериальных препаратов, особенно в случаях осложнения атопического дерматита пиококковон инфекцией. Повышенный риск развития бактериальной устойчивости диктует необходимость проведения диагностических тестов на определение чувствительности стафилококковой микрофлоры к антимикробным препаратам перед назначением антибиотикоте-рапии.

Терапия больных атопическим дерматитом представляет сложную медицинскую задачу. Выбор метода лечения определяется с учетом особенностей развития дерматоза и степенью тяжести его клинических форм. Терапия больных АД включает гипосенсибилизирующие средства, широкое применение находят УФО-терапия и др. методы. В наружном лечении используют противовоспалительные и кератопластические средства. Системная и топическая антибактериальная терапия назначается пациентам, имеющим клинические проявления бактериальной инфекции кожи. Проводимая терапия часто приводит к кратковременному клиническому эффекту и появлению рецидивов или обострений заболевания.

В отечественной литературе недостаточное внимание уделяется методам лечения детей, больных атопическим дерматитом, с учетом тяжести течения заболевания, обусловленной степенью бактериальной обсемененности кожи, что аргументирует целесообразность проведения настоящего исследования.

Цель исследования: изучить взаимосвязь между степенью бактериальной обсемененности кожи и уровнем циркулирующих цитокинов у детей, больных атопическим дерматитом, и оценить эффективность использования топических антибактериальных препаратов в терапии детей, больных атопическим дерматитом.

Задачи исследования:

1. Оценить тяжесть течения атопического дерматита у детей в зависимости от видового состава и уровня обсемененности кожи бактериями рода Staphylococcus, а также распространенность антибиотикорезистентности среди этих микроорганизмов.

2. Провести ретроспективный анализ видового состава стафилококковой микрофлоры кожи и мониторинга ее чувствительности к антибактериальным препаратам у детей, больных атопическим дерматитом.

3. Исследовать видовой состав микрофлоры кожи детей, больных атопическим дерматитом, с использованием метагеномных технологий.

4. Изучить уровень цитокинов (IL-ip, IL-6, IL-8, IL-10, ФНОа) в периферической крови у детей, больных атопическим дерматитом, с различной степенью тяжести заболевания и сопоставить со степенью обсемененности кожи микрофлорой.

5. На основании полученных результатов исследований микробной обсемененности кожи предложить лечение детей, больных атопическим дерматитом, с включением в многокомпонентную терапию топических антибактериальных препаратов.

Научная новизна

Впервые у детей, больных атопическим дерматитом, проведено комплексное изучение видового состава бактериальной флоры поверхности кожи классическими микробиологическими методами и с использованием метагеномных технологий, установлено преобладание S. aureus высеваемых у 71,4% больных атопическим дерматитом, а также наличие на коже этих пациентов некультивируемой флоры, представленной бактероидами и протеобактериями. Результаты этих исследований указывают на возможную роль некультивируе-мых микроорганизмов и бактериальных сообществ в развитии атопического дерматита. Установлена связь между степенью обсемененности S. aureus поверхности кожи больных и тяжестью течения заболевания.

Впервые проведенный ретроспективный анализ мониторинга видового состава стафилококковой микрофлоры высеянной из очагов поражения не имеющих клинические проявления пиодермии, показал, что наиболее часто высеваемым видом стафилококка у пациентов, страдающих атопическим дерматитом, являлся S. aureus - средняя частота его встречаемости составила 76,3±2,8%, у S. haemolyticus - 14,5±4,0%, у S. epidermidis - 7,3±1,8%.

Установлена зависимость между тяжестью течения заболевания, характером видового состава и степенью обсемененности кожи S. aureus, S. haemolyticus и S. epidermidis.

Установлена взаимосвязь между тяжестью течения заболевания, уровнем обсемененности стафилококковой микрофлоры кожи и уровнем цитокинов (IL-ip, IL-6, IL-8, IL-10, ФНОа) в сыворотке крови.

Практическая значимость

На основании данных ретроспективного анализа и собственных исследований установлена высокая чувствительность Staphylococcus spp., колонизирующих кожу детей больных атопическим дерматитом к фузидовой кислоте. Установлена высокая частота устойчивости этих микроорганизмов к эритромицину и линкомицину. На основании полученных данных разработана многокомпонентная терапия, включающая применение топических антибактериальных препаратов (фузидовая кислота 2%, в лекарственной форме крем, мазь; фу-зидовая кислота 2% + гидрокортизона ацетат 1%, в лекарственной форме крем).

Применение в наружной терапии препаратов фузидовой кислоты позволило достигнуть положительных терапевтических результатов - уменьшение продолжительности лечения, удлинения сроков ремиссии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Методами метагеномных технологий и классическими микробиологическими - установлено, что преобладающим среди бактериальной флоры кожи детей, больных атопическим дерматитом, в очагах поражения является стафилококк. Наиболее часто встречаемыми видами явились S. aureus, S. haemolyticus и S. epidermidis.

2. Методами метагеномных технологий установлено наличие некультиви-руемой микробной флоры, представленной бактероидами и протеобакте-риями.

3. Установлена зависимость между тяжестью течения атопического дерматита и степенью обсемененности поверхности кожи стафилококковой флорой.

4. Мониторинг (1998-2005) антибиотикочувствительности штаммов стафилококка, выявленных на коже больных атопическим дерматитом, показал рост резистентных штаммов стафилококка к часто используемым антибактериальным препаратам (эритромицин, линкомицин). Выявлено наличие высокой чувствительности штаммов S. aureus к препаратам фузидо-вой кислоты и антибактериальным препаратам различных химических групп, не применяемых в форме наружных лекарственных средств (цефа-лоспорины, аминогликозиды, фторхинолоны, гликопептиды).

5. Методом иммуноферментного анализа установлен повышенный уровень цитокинов, определяемых в сыворотке крови детей, больных атопическим дерматитом, зависящий от степени тяжести заболевания и уровня обсемененности стафилококковой микрофлорой.

6. Предложена многокомпонентная терапия больных атопическим дерматитом с учетом установленных данных по характеру видового состава стафилококковой микрофлоры, чувствительности к антибактериальным препаратам и уровнем цитокинов.

Апробация работы.

Основные результаты работы доложены на научно-практических конференциях ГУ ЦНИКВИ Минздрава России (Москва, 2003г., 2006г.), Первом Российском Конгрессе дерматовенерологов (Санкт-Петербург, 2003г.), II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (Санкт-Петербург, 2007г.), Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей» (Москва, 2008г.), X Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2008г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 172 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 22 рисунками, содержит 23 таблицы. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 238 источников, из них 97 - отечественных и 141 - зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Текучева, Лилиана Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что у детей, больных атопическим дерматитом, степень тяжести течения заболевания и показатели обсемененности кожи стафилококковой флорой взаимосвязаны. У 83% детей, имеющих тяжелое течение атопического дерматита, степень обсемененности S. aureus составляет 2231±83 КОЕ/дм2 (р<0,001), S. haemolyticus - 2045±66 КОЕ/дм2 (р<0,001), S. epidermidis - 1730±84 КОЕ/дм2' (р<0,01). У больных с легкой формой дерматоза, степень обсемененности S. aureus составляет 1700±115 КОЕ/дм2 (р<0,001), S. haemolyticus -950±73 КОЕ/дм2 (р<0,001), S. epidermidis- 1110±55 КОЕ/дм2 (р>0,05). Преобладание S. aureus в бактериальной флоре над S. haemolyticus и S. epidermidis (р<0,001) и наличие связи с тяжестью течения заболевания определяет его значимость в развитии дерматоза.

Высокая чувствительность штаммов S. aureus, S. haemolyticus и S. epidermidis определяется к фузидовой кислоте - 85,9±5,3%, 72,3±6,8% и 78,9±6,1% соответственно, высокая, устойчивость к эритромицину — 66,7±5,2%, 69,5±6,1% и 88,9±7,2% соответственно.

2. Ретроспективный анализ видового состава стафилококковой микрофлоры кожи больных атопическим дерматитом показывает, что наиболее часто встречаемым видом стафилококка был S. aureus, средняя частота его встречаемости составляет 76,3±2,8%, частота встречаемости S. haemolyticus - 14,5±4,0%, S. epidermidis - 7,3±1,8%. В результате проведенного ретроспективного анализа ан-тибиотикочувствительности стафилококковой микрофлоры была установлена стабильно высокая чувствительность штаммов стафилококка к ванкомицину (97,1 ± 3,1%), к оксациллину (97,5 ± 18,5%), к препаратам из группы цефалос-поринов: цефоперазону - 83,0 ± 10,4%, цефотаксиму - 84,9 ± 12,1%, аминогли-козидам: к гентамицину - 64,9 ± 6,6%, амикацину - 90,9 ± 1,2%, фторхиноло-нам: ципрофлоксацину - 74,8 ± 6,4%, офлоксацину - 78,3 ± 7,1%, а также к фузидовой кислоте (77,1 ± 5,1%). Отмечалась низкая чувствительность штаммов стафилококка к ампициллину (12,9 ± 4,0%), макролидам: азитромицину -34,3 ± 8,1%, эритромицину - 27,1 ± 3,1%, линкомицину -27,1 ± 3,1% .

3. Установлено, что метод метогеномных технологий позволяет идентифицировать 444 клона микроорганизмов с очагов воспаления кожи детей, больных атопическим дерматитом, из которых 168 (37,8%) относятся к стафилококкам, включая S. aureus - 99 клонов (58,9%), S. epidermidis - 67 клонов (39,9%), S. sa-prophyticus - 2 клона (1,2%), 132 (29,7%) клона - к стрептококковой микрофлоре {Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pyogenes Manfredo, Streptococcus agalactiae), 117 (26,4%) клонов - к некультивируемым микроорганизмам {Uncultured Bacteroidetes bacterium, Unculturedplanctomycete, Uncultured cyanobacterium, Uncultured alpha proteobacterium, Uncultured beta proteobacterium), 18 клонов (4,1%) - к лактобактериям, на долю остальных микроорганизмов приходится 2% (9 клонов), что подтверждает данные культу-рального метода исследования. Некультивируемая микрофлора (26,4%), выделенная с кожи больных атопическим дерматитом превышает количество представителей некультивируемой микрофлоры, выделенной с кожи здоровых людей (6,2%).

4. Установлено, что у пациентов с тяжелой формой заболевания уровень всех изучаемых цитокинов (IL-ip, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-a), определяемых в сыворотке крови у детей, больных атопическим дерматитом, достоверно превышает показатели лиц контрольной группы (р<0,01), а показатели обсемененности кожи S. aureus - 2275±163 КОЕ/дм"" наиболее высокие (р<0,001). У пациентов с легким течением заболевания с повышенным уровнем лишь одного цитокина IL-6 (р<0,01) показатели обсемененности кожи S. aureus составляют 1500±85 КОЕ/дм2 (р<0,01).

5. С учетом тяжести течения заболевания, показателей микробной обсемененности кожи, уровня цитокинов предложен многокомпонентный метод лечения детей, больных атопическим дерматитом, включающий гипосенсибилизирую-щие, дезинтоксикационные лекарственные средства наряду с применением препарата, содержащего фузидовую кислоту 2% в лекарственных формах крем и мазь.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в клиническую практику ФГУ «ГНЦЦ Росмедтехнологий», ГКБ № 14 Департамента Здравоохранения г. Москвы, Самарский областной кожно-венерологический диспансер.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Атопический дерматит является важной медико-социальной проблемой, которая чрезвычайно важна с высокой распространенностью заболевания среди взрослого населения, и в связи с неуклонным ростом заболеваемости детей данным дерматозом. По данным различных авторов (К.Н. Суворова, 1991; Ю.К. Скрипкин, 1999; М. Hofer, 2000; P.M. Хаитов, А.А. Кубанова, 2002; В.А. Ревя-кина, 2003; Н.Г. Короткий, 2003) у 60-70% детей атопический дерматит, начавшийся в раннем возрасте, протекает на протяжении многих лет, оказывает влияние на психическое и физическое развитие детей, приводит к снижению качества жизни, формирует психосоматическую дезадаптацию, развитие психосоматических нарушений.

Атопический дерматит — мультифакториальное заболевание с многокомпонентным патогенезом и генетической предрасположенностью. Различные исследователи (G. Rajka, 1989; Ю.К. Скрипкин, В.Н. Мордовцев, 1999; В.И. Пыцкий, 1999; D. Leung, 2000; А.В. Белова, 2002; И.И. Ахматов, 2002; И.И. Ба-лаболкин, 2003; Н.А. Иванова, 2004, 2007; Т.Ю. Чиканова, 2005; В.А. Уделова, 2005; Л.В. Лусс, 2005; Л.В. Иванова, 2007; Л.Н. Кострыкина, 2007) рассматривают развитие атопического дерматита как результат изменения соотношения Thl/Th2 лимфоцитов, нарушения различных видов обмена веществ, расстройств психоэмоциональной сферы, микроциркуляторных расстройств.

Несмотря на достигнутые результаты в изучении механизмов развития атопического дерматита, некоторые стороны патогенеза остаются до конца не изученными и спорными.

В настоящее время основные звенья патогенеза многие исследователи (D.Leung et al., 1995; R. Herd, 2000; J.D. Bos, 1996; J. Harper, 2006; J. Ring, 2007) определяют с позиции генетически обусловленной дисфункции иммунной системы, главным образом с клеточной системы иммунитета кожи.

Иммунная концепция патогенеза АД (G. Dutau et al., 2006) основывается на развитии генетически предопределенной аллергии, обусловленной гиперпродукцией реагиновых антител IgE и/или IgG4 (В.А. Удалова, 2005; И.Н. Зуйкова, 2007).

Известно, что Th2 играют ведущую роль в начальной фазе воспалительного процесса, тогда как роль Thl определяется на поздних стадиях аллергического воспаления (I. Romani et al., 1991).

Продуктам активированных Thl и Th2 в зависимости от стадии АД — цито-кинам, принадлежит основная роль в развитии аллергического воспаления: ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, TNF-a (С.М. Hofer, 2000; Т.Г. Маланичева, 2007; D. Hofler, 2007; I. Mclnnes et al., 2007; A. Yoshimura, 2007; A. Garra et al., 2007). Повышение уровня Th2 приводит к подавлению функциональной активности Thl, а следовательно, к уменьшению ответа на микробные антигены, снижению активности естественных киллеров и снижению тормозящего действия на синтез IgE.

В настоящее время широко изучается влияние ассоциированной бактериальной флоры на течение и прогноз АД (W. Noble, 1998; D. Leung et al., 1998; И.И. Балаболкин, 1999; М. Laskapan et al., 2000; S. Davison et al., 2000; T. Zollner et al., 2000; F. Schulz-Larsen, 2002; C. Ellis et al., 2003; D. Leung, 2003; Л.Н. Ko-стрыкина, 2007; И.И. Лисова, 2007; Т.Г. Маланичева и соавт., 2007).

Многие авторы (Р.Н. Hoeger, W. Lenz et al., 1992; D. Y. Leung et al., 1993; W.C. Noble, 1993; I. Nomura, K. Tanaka et al., 1999; R. Bunikowski et al. 2000; L. Skov, J.V. Olsen et al., 2000; J. Wehner et al., 2001; R. Lever, 2006) указывают на роль бактериальных агентов в развитии атопического дерматита, среди которых важная роль отводится стафилококковой микрофлоре. Изучена роль S. aureus в патогенезе заболевания. Согласно данным литературы, у 80-100% больных атопическим дерматитом кожные покровы колонизированы S. aureus, в то время как у здоровых лиц он присутствует всего у 5%. При этом стафилококковая микрофлора у больных АД высевается на воспаленной и видимо здоровой коже, нередко при отсутствии клинических признаков инфекционного процесса (J.M. Hanifin et al., 1986; D. Leung et al., 1993).

Выделенные с кожи больных АД штаммы S. aureus более чем в 50% случаев продуцируют экзотоксины - стафилококковый энтеротоксин A (SEA), стафилококковый энтеротоксин В (SEB) и TSST1, которым присущи свойства суперантигенов. Суперантигены S. aureus стимулируют продукцию цитокинов (IL-1, TNF-a и IL-12) кератиноцитами, эпидермальными макрофагами, клетками Лангерганса и усиливают Т-клеточную пролиферацию. Длительная экспозиция антигенов S. aureus стимулирует Т-клетки к продукции аллергенспеци-фических IgE-антител, дегрануляции тучных клеток, эозинофильной инфильтрации, усиливая тем самым, воспалительные реакции кожи (С.М. Мамедова, 2006; И.И. Лисовая, 2007; F. Sehutz-Larsen et al., 2002; D. Leung et al., 2006). Установлена корреляционная зависимость между уровнем специфических IgE-антител к стафилококковым энтеротоксинам А и В и степенью тяжести клинических проявлений заболевания у больных АД (J.M. Hanifin, 2001; R. Bunikows-ki et al.; G. Ricci, A. Patrici et al., 2003; M. Mempel et al., 2003; T.M. Zollner et al., 2006).

Изучение роли бактериальной флоры в развитии АД методами классической микробиологии показало роль стафилококков в патогенезе заболевания. В доступной литературе отсутствует информация о роли других представителей стафилококковой микрофлоры (S. haemolyticus, S. epidermidis), а также других видах бактериальных патогенов в патогенезе атопического дерматита.

Одним из современных методов определения микробной популяции являются метагеномные технологии. Данная относительно новая область генетических исследований позволяет изучить геномы бактерий, которые нелегко культивировать в лабораторных условиях. Метагеномные исследования микрофлоры кожи у больных АД позволят получить новую информацию о ее составе (J. Versalovic, R. Relman et al. 2006; R.E. Ley, D.A. Peterson, J.I. Gordon, 2006; J. Colin, Ed DeLong et al. 2007; A.L. Cogen, R.L. Gallo et al., 2008).

В связи с выше изложенным, представляется изучить роль причинных факторов, вызывающих развитие атопического дерматита.

Для определения стафилококковой микрофлоры на коже больных атопическим дерматитом нами был использован метод контактного посева на бакпечатки (стерильные герметичные пластиковые контейнеры), содержащие селективную агаризованную питательную среду - желточно-солевой агар («Определение кокковой и дрожжевой микрофлоры кожи у больных с кожной патологией». Пособие для врачей. Арзуманян В.Г. и соавт., Москва, 2004).

При контактном способе посева микробиолог не использует так называемые "транспортные" среды, которые позволяют провести только качественное исследование микрофлоры больного. Данный метод является наиболее безболезненным для пациентов.

Если численность стафилококковой микрофлоры превышала норму, проводили определение чувствительности к антибактериальным препаратам дис-кодиффузионным способом по методу Керби-Бауэра (1983г.) с помощь стандартных дисков с антибиотиками.

Целью работы явилось изучение взаимосвязи между степенью бактериальной обсемененности кожи и уровнем циркулирующих цитокинов у детей, больных атопическим дерматитом, и оценка эффективности использования топических антибактериальных препаратов в терапии детей, больных атопическим дерматитом.

Всего нами проведено клиническое наблюдение и обследование 147 детей больных атопическим дерматитом в возрасте от 2-х месяцев до 14 лет. Среди наблюдавшихся пациентов мальчиков было 64 (43,5%) и девочек 83 (56,5%). Наибольшее число (76,9%) наблюдаемых пациентов были в возрасте от 1 года до 6 лет.

Первые признаки заболевания у наблюдаемых пациентов появились в возрасте 1,2±1,3 лет. У наибольшего числа детей (53%) первые признаки заболевания возникли в возрасте от 0 до 6 месяцев.

Давность заболевания варьировала от 2-х недель до 13 лет и составила в среднем 3,0±2,4 года.

При оценке степени тяжести течения заболевания учитывались: тяжесть клинических проявлений, определяемая с помощью SCORAD (Severity Scoring of Atopic Dermatitis), продолжительность ремиссии и частота обострений. С учетом данных показателей, наблюдаемые пациенты были разделены на 3 группы. Из 147 наблюдаемых детей, больных АД, тяжелая степень течения заболевания установлена у 47 пациентов (32,2%), средняя величина SCORAD -63,2 ± 10,7 (I группа), длительность ремиссий - от 1 до 1,5 месяцев, частота обострений - более 5 раз в год. Средняя степень тяжести заболевания была у 75 пациентов (51,0%), средняя величина SCORAD - 35,3 ± 7,4 (II группа), продолжительность ремиссий наблюдалась в течение 2-3 месяцев, частота обострений — 3-4 раза в год. Легкая степень - у 25 пациентов (17%), средняя величина SCORAD - 15,3 ±2,4 (III группа), длительность ремиссий - 6-8 месяцев, частота обострений — 1-2 раза в год.

С учетом особенностей клинической картины заболевания были выделены клинические формы заболевания: экссудативная, эритематозно-сквамозная, эритематозно-сквамозная с лихенификацией, лихеноидная, пруригинозная. Многочисленную группу (76%) составляли пациенты с эритематозно-сквамозной формой (39%) и эритематозно-сквамозной формой с лихенификацией (37%).

У большинства наблюдаемых нами детей — 96 человек (65,3%) был выявлен отягощенный аллергологический наследственный анамнез: у 33 пациентов (22,4%) - по линии отца, у 40 (27,2%) - по линии матери, у 23 (15,6%) - аллер-гологические заболевания - у обоих родителей. У 34,7% пациентов с атопическим дерматитом не наблюдалось наследственной предрасположенности по атопическим заболеваниям.

Только 47 (32%) наблюдаемых детей родились от женщин с нормально протекавшими беременностью и родами, у остальных матерей наблюдались патология беременности и родов (токсикозы, угроза прерывания беременности, перенесенные заболевания во время беременности, патологические роды).

Анализ анамнестических данных позволил выявить перенесенные и сопутствующие заболевания у наблюдаемых детей. У 76,9% пациентов (113 детей) были установлены сопутствующие заболевания: у 63,3% пациентов наблюдалась патология желудочно-кишечного тракта, у 27,9% пациентов (41 ребенок) - хронические инфекции носоглотки, нейроциркуляторные дисфункции - у 8,2% пациентов (12 детей), аллергические заболевания - у 35 (23,8%): из них аллергический ринит - у 22 (15%), бронхиальная астма - у 8 (5,4%), крапивница-у 10 (6,8%) детей.

Из перенесенных заболеваний у 51% пациентов (75 детей) были отмечены острые респираторные вирусные инфекции, у 24,5% (36 детей) - детские инфекции, у 15 (10,2%) - острые заболевания носоглотки (ларингиты, трахеиты, фарингиты), у 13 (8,8%>) — пневомонии, у 22 (15%) -острые бронхиты.

Результаты лабораторных исследований показали, что у 38 (25,8%) ребенка была установлена эозинофилия в периферической крови (до 18%), у 45 (30,6%) - повышение уровня лимфоцитов (от 35 до 65%), у 98 (66,7%) - повышение уровня общего IgE.

Проведенный ретроспективный анализ видового состава стафилококковой микрофлоры кожи детей, больных атопическим дерматитом, за период 1998-2005 гг. позволил установить, что наиболее часто встречаемым видом стафилококка был S. aureus, причем относительная частота встречаемости варьировала от 68,1%) (2003 г.) до 80,6% (1999 г.), средняя - составила 76,3±2,8%. Вторым по частоте высеваемости был S. haemolyticus в 2003 г. вы-севаемость была на уровне — 25,8%), в 1998 г. — 7,8%), средний показатель высеваемости за период наблюдения составил - 14,0±4,0%. Реже встречался S. epidermidis - от 2,3% (1998 г.) до 11,0% (2002 г.), средние значения за 8 лет -7,3±1,8%. Среди прочих видов на коже больных АД отмечены S. intermedins и некоторые другие виды коагулазонегативных стафилококков. Таким образом, данные мониторинга свидетельствуют о достаточно стабильном видовом составе стафилококковой микрофлоры кожи детей больных атопическим дерматитом. Полученные данные послужили причиной проведения более детального количественного исследования стафилококковой микрофлоры на коже детей, больных атопическим дерматитом.

Видовой состав стафилококковой микрофлоры и ее количественную оценку проводили у 147 детей, больных АД, и 25 здоровых детей контрольной группы. Как показали результаты исследований, у всех обследованных пациентов была обнаружена стафилококковая микрофлора на коже, как в очагах поражения, так и на видимо здоровой коже.

При исследовании микрофлоры, полученной методом контактного посева с поверхности очагов поражения, у 71% пациентов (105 детей) был выделен S. aureus, у 19% (28 детей) - S. haemolyticus и у 14% (10 детей) - S. epidermidis. Уровень обсемененности кожи S. aureus составил 2231±105 КОЕ/дм2 (р<0,001), S. haemolyticus 2100±130 КОЕ/дм2 (р<0,001), S. epidermidis - 1700±98 КОЕ/дм2 (р<0,01).

Исследование видового состава стафилококковой микрофлоры у здоровых лиц контрольной группы (25 человек) показало, что S. aureus высевался у 3-х детей (12%), S. haemolyticus - у 5 (20%), S. epidermidis - у 17 (68%). Обсе-мененность кожи S. aureus составила 211±18 КОЕ/дм, S. haemolyticus -197±17,1 КОЕ/дм2,S. epidermidis- 1005±83,1 КОЕ/дм2.

Результаты исследований показали, что преобладающими видами стафилококка являлись: на коже здоровых людей - S. epidermidis (68%), у больных атопическим дерматитом S. aureus (71%).

Результаты клинических наблюдений показали, что преобладание S. aureus характерно для пациентов с тяжелым течением заболевания - процент высеваемых штаммов S. aureus - 83%, a S. haemolyticus и S. epidermidis - для легкой формы атопического дерматита — 24% и 20% соответственно, по сравнению с тяжелым течением атопического дерматита - 8,5% и 8,5% соответственно.

Преобладание S. aureus в бактериальной флоре над S. haemolyticus и S. epidermidis и наличие зависимости от тяжести течения заболевания определяет значимость S. aureus в развитии дерматоза (г=0,999).

Выявлена прямая корреляция между степенью высеваемости S. aureus с поверхности кожи больных и тяжестью течения атопического дерматита (г = 0,999). Наблюдалась обратная взаимосвязь между высеваемостью S. epidermidis, S. haemolyticus и степенью тяжести атопического дерматита (г = -0,895).

Степень обсемененности S. aureus и S. haemolyticus очагов воспаленной кожи была достоверно повышена (по сравнению с показателями обсемененности кожи здоровых лиц группы контроля) у детей с тяжелым, среднетяжелым, легким течением заболевания (р<0,001) и составила соответственно 2501±92 КОЕ/дм2, 2116± 101 КОЕ/дм2, 1700Ш5 КОЕ/дм2 для & aureus и 2045±66 КОЕ/дм2, 1925±98 КОЕ/дм2, 950±73 КОЕ/дм2 для S. haemolyticus. Степень обсемененности S. epidermidis у больных с тяжелым и среднетяжелым течением заболеванием была достоверно повышена (р<0,001) и составила соответственно 1730±84 КОЕ/дм2 и 1524±86 КОЕ/дм2, у больных с легким течением заболевания (степень обсемененности - 1110±55 КОЕ/дм ) имелась тенденция к повышению (р>0,05). Степень обсемененности S. aureus, S. haemolyticus и S. epidermidis очагов видимо непораженной кожи у пациентов с различной степенью тяжести течения атопического дерматита не отличались от показателей группы контроля (р>0,05), но были достоверно ниже соответствующих показателей обсемененности данной микрофлоры в очагах воспаления (р<0,001; р<0,05).

Изучение обсемененности кожи стафилококковой микрофлорой показало превышение в 1,5-10 раз показателей на коже здоровых лиц группы контроля. Обсемененность очагов поражения кожи стафилококковой микрофлорой была выше у пациентов с тяжелым течением атопического дерматита, по сравнению с этим показателем у лиц с легким течением заболевания и у лиц со средней степенью тяжести заболевания.

В результате изучения видового состава стафилококковой флоры кожи больных с различными клиническими формами атопического дерматита было установлено, что наибольшая высеваемость S. aureus (86,4%) в очагах поражения кожи наблюдалась у пациентов с экссудативной формой атопического дерматита и у пациентов с эритематозно-сквамозной формой атопического дерматита с лихенификацией (75%), при этом уровень обсемененности кожи данным видом стафилококковой микрофлоры был наиболее высоким по сравнению с показателями у здоровых лиц группы контроля (р<0,001) и составил соответственно 2438±64 КОЕ/дм и 2380±110 КОЕ/дм2. У пациентов с пруригинознои формой атопического дерматита S. aureus с поверхности воспаленных очагов кожи не высевался. S. haemolyticus был обнаружен в очагах поражения у пациентов с различными клиническими формами атопического дерматита, при этом наибольший процент высеваемости (21%) наблюдался у пациентов с эритематозно-сквамозной формой атопического дерматита. Наибольшая обсеменен-ность S. haemolyticus - 1748±24 КОЕ/дм наблюдалась в эритематозно-сквамозных очагах поражения кожи, при этом уровень высеваемости S. haemolyticus в этих очагов был достоверно выше по сравнению с другими клиническими формами (р<0,001) и показателями здоровых лиц группы контроля (р<0,001). S. epidermidis не высевался у пациентов с экссудативной формой атопического дерматита, наиболее высокий процент высеваемости (16,7%) наблюдался у пациентов с лихеноидной формой атопического дерматита. Уровень обсемененности S. epidermidis был наиболее высоким в эритематозно-сквамозных очагах с лихенификацией -1520±74 КОЕ/дм" (р<0,001), не было достоверных отличий уровня обсемененности S. epidermidis лихеноидных очагов от показателей обсемененности кожи здоровых лиц группы контроля (р>0,05).

При исследовании участков непораженной кожи S. aureus был обнаружен у 54,5% пациентов с экссудативной формой атопического дерматита, показатели обсемененности кожи были незначительно выше, но достоверно не отличались от показателей здоровых лиц контрольной группы (р>0,05). S. haemolyticus был обнаружен у 17,9% пациентов с эритематозно-сквамозной и у 2-х — с лихе-ноидной формой атопического дерматита, уровень обсемененности кожи достоверно не превышал показатели здоровых лиц контрольной группы (р>0,05). S. epidermidis не был обнаружен в очагах непораженной кожи у пациентов с лихе-ноидной формой атопического дерматита, наиболее высокие показатели высе-ваемости были у пациентов с экссудативной формой атопического дерматита (13,6%), степень обсемененности достоверно не прывашала показатели обсемененности кожи здоровых лиц контрольной группы (р>0,05).

С целью изучения видового состава культивируемой и некультивируемой микрофлоры очагов воспаления кожи больных атопическим дерматитом были проведены метагеномные исследования. В результате исследования были изучены 444 клона ДНК, из них на стафилококковую микрофлору приходилось 168 клона (37,8%): S. aureus - 99 (58,9%), S. epidermidis - 67 (39,9%), S. saprophyticus — 2 клона (1,2%). Были идентифицированы 132 (29,7%) клонов, которые относились к стрептококкам (Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pyogenes Manfredo, Streptococcus agalactiae). Наряду с культивируемой бактериальной микрофлорой было выявлено 117 клонов (26,4%), характерных для некультивируемых возбудителей (Uncultured Bacteroidetes bacterium, Unculturedplanctomycete, Uncultured cyanobacterium, Uncultured alpha proteobacterium, Uncultured beta proteobacterium) и другие. Кроме того, было выделено 18 клонов (4,1%) лактобактерий, на долю остальных приходилось 2 % (9 клонов): Enterococcus faecalis, Bacillus cereus, Listeria monocytogenes и другие.

В образцах кожи здоровых лиц были идентифицированы клоны ДНК 401 микроорганизма. Всего 6 клонов (1,5%) приходилось на долю стафилококков (S. aureus, S. epidermidis), 4 клона (1%) — на долю стрептококков (Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactia). Идентифицированы клоны, характерные для неферментирующих бактерий родов Acidovorax - 122 (30,4%), Polaromonas -120 (29,9%), Methylobacterium - 113 (28,2%) и некультивируемых бактерий - 25 клонов (6,2%) (Uncultured Bacteroidetes bacterium, Uncultured planctomycete,

Uncultured cyanobacterium, Uncultured alpha proteobacterium, Uncultured beta proteobacterium, Uncultured Staphylococcus sp.) Также были выявлены 3 клона (0,7%) лактобактерий {Lactobacillus gasseri, Lactobacillus casei, Lactobacillus crispatus) и других микроорганизмов 2% (8 клонов) (Pseudomonas aeruginosa, Xanthomonas oryzae).

Результаты проведенных метагеномных исследований бактериальной флоры кожи детей, больных атопическим дерматитом, показали, что значительное место в видовом составе выделенных микроорганизмов занимает стафилококк (37,8%>), при этом преобладает S. aureus — 58,9%), на долю S. epidermidis приходится 39,9%, S. saprophyticus 1,2%. Полученные с помощью метагеномных методов результаты, подтверждают данные классических микробиологических исследований.

Наряду с культивируемыми бактериальными патогенами на коже пациентов была идентифицирована некультивируемуя микрофлора (26,4%). У здоровых лиц группы сравнения в процентном соотношении на некультивируемую микрофлору приходилось 6,2%).

Ретроспективный анализ чувствительности 1004 штаммов стафилококковой микрофлоры проводился к антибактериальным препаратам из группы пе-нициллинов, гликопептидов, цефалоспоринов, аминогликозидов, макролидов, линкозамидов, фторхинолонов, к фузидовой кислоте.

Выявлена стабильно низкая чувствительность штаммов стафилококка к ампициллину - от 6,0% в 2002 году до - 18,2%) в 2003 году и высокая - к окса-циллину - от 85,5%) в 1998 году до 95,3%) - в 2005 году. К препарату из группы гликопептидов - ванкомицину все выделенные штаммы были чувствительны. 92,1%) штаммов стафилококка были чувствительны к амикацину в 2002-2003 годах, в 2004 году наблюдалось незначительное снижение чувствительности -до 88,2%. За период 2000 — 2005 гг. отмечается снижение чувствительных штаммов к гентамицину - от 84,3% в 2000 году до 60,3% в 2005 году. Чувствительность стафилококковой микрофлоры к препаратам из группы макролидов на протяжении 8 лет была стабильно низкой: к азитромицину - 19% чувствительных штаммов в 2003 году и 40,1%) - в 1999 году; к эритромицину - 22,1% -в 2001 году и 31,8% - в 2002 году. К препаратам из группы фторхинолонов чувствительность стафилококковой микрофлоры на протяжении 1998-2005гг. остается стабильно высокой: к ципрофлоксацину - 100%) чувствительных штаммов стафилококка в 2001 году и 79,3%) - в 2005 году, к офлоксацину - 91,4%) - в 2005 году и 67,5% - в 1999 году. Отмечается резкое снижение чувствительности стафилококковой микрофлоры к линкомицину от 80,4% в 1998 году до 39,7% в 2005 году.

Чувствительность стафилококковой микрофлоры к фузидовой кислоте прослеживалась за период 3-х лет. Получены данные о повышении чувствительности - от 54,3%) в 2003 году до 12,1% в 2005 году.

Таким образом, в результате проведенного ретроспективного анализа ан-тибиотикочувствительности стафилококковой микрофлоры была установлена стабильно высокая чувствительность штаммов стафилококка к ванкомицину, к оксациллину, аминогликозидам (гентамицин, амикацин), фторхинолонам (ци-профлоксацин, офлоксацин), а также к фузидовой кислоте. Отмечалась низкая чувствительность штаммов стафилококка к ампициллину, макролидам (азитро-мицин, эритромицин), линкомицину.

На основании данных ретроспективного анализа антибиотикочувстви-тельности стафилококковой микрофолоры нами был проведен мониторинг чувствительности S. aureus, S. haemolyticus и S. epidermidis, выделенных с кожи 147 детей, больных атопическим дерматитом, к наиболее часто используемым антибактериальным препаратам в дерматологической практике в форме наружных лекарственных средств (линкомицин, гентамицин, эритромицин, фузидовая кислота) и к антибактериальный препаратам различных химических групп за период с 2005 по 2007 гг.

Исходя из полученных результатов исследования, установлена низкая чувствительность чувствительности стафилококковой микрофлоры к антибактериальным препаратам наружного действия, часто используемых в практике врача-дерматолога. Относительно данных препаратов необходимо отметить высокую чувствительность стафилококковой микрофлоры к фузидовой кислоте (S. aureus, S. haemolyticus и S. epidermidis - 85,9±5,3%, 72,3±6,8% и 78,9±6,1% соответственно). К гентамицину наиболее чувствительным явился S. aureus -62,5±5,3%. К линкомицину чувствительность стафилококковой микрофлоры была низкой и варьировала в пределах 24,4±1,5% (S. epidermidis) - 56,0±3,8% (S. aureus). Низкая чувствительность стафилококковой микрофлоры была выявлена к эритромицину, при этом самая низкая чувствительность наблюдалась у S. epidermidis — 11,1±7,2%, а более высокая у S. aureus — 33,3±5,2%.

Таким образом, наиболее высокие показатели чувствительности стафилококковой микрофлоры были отмечены к фузидовой кислоте, что диктует необходимость включения данного препарата в лечение детей, больных атопическим дерматитом.

Проводя сравнительную характеристику между показателями чувствительности различных видов стафилококковой микрофлоры (Saureus, S. haemolyticus, S. epidermidis) к антибактериальным препаратам различных химических групп была отмечена высокая чувствительность всех видов стафилококков к препаратам из группы гликопептидов - ванкомицину - 100%, к препарату из группы пенициллина - оксациллину (S. aureus - 95,1±5,3%, S. haemolyticus-95,8±6,4%, S. epidermidis - 95,8±7,3%). Отмечалась высокая чувствительность стафилококковой микрофлоры к препаратам группы фторхинолонов: к ци-профлоксацину было чувствительно 85,9±5,6% штаммов S. aureus, 75,0±5,3% -S. haemolyticus, 87,7±5,4% штаммов S. epidermidis\ к офлаксацину было чувствительно 83,3±7,1%, 70,0±6,6%, 85,0±6,3% штаммов стафилококковой микрофлоры соответственно. Высокая чувствительность наблюдалась у всех видов стафилококковой микрофлоры к амикацину (90,8±3,8% чувствительных штаммов S. aureus, 94,7±5,8% - S. haemolyticus, 92,8±8,2 - S. epidermidis).

В результате исследования выявлена низкая чувствительность стафилококков к ампициллину (S. aureus — 11,4±1,2, S. haemolyticus - 10,8±1,2, S. epidermidis - 14,5±1,3), азитромицину (S. aureus - 28,6±2,3, S. haemolyticus-20,9±1,9, S. epidermidis - 21,1±1,8)

Результаты мониторинга чувствительности стафилококковой микрофлоры к антибактериальным препаратам других химических групп позволяют сделать вывод об относительно стабильной и высокой чувствительности штаммов S. aurus, S. hemolyticus и S. epidermidis к препаратам из группы гликопептидов (ванкомицин), пенициллинов (оксациллин), фторхинолонов, и аминогликозидов (амикацин) на протяжении всего периода исследования.

Изучение уровня цитокинов (IL-ip, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-a) в сыворотке крови проводили у 27 детей, больных атопическим дерматитом. У 8 детей (29,6%) с тяжелым течением атопического дерматита - I группа уровень с IL-ip, IL-6 и IL-8, IL-10, TNF-a достоверно превышал аналогичные показатели здоровых лиц контрольной группы. Уровень IL1 (3 составил - 82±5,3 пкг/мл (р<0,05), IL6 - 1120±105 пкг/мл (р<0,05), IL8 - 830±65 пкг/мл (р<0,05), IL10 - 85±6,4 пкг/мл (р<0,05), TNFa - 87,2±6,5 пкг/мл (р<0,05). У 12 пациентов (44,4%) со среднетяжелым течением атопического дерматита (II группа) уровень IL-6, IL-8, TNF-a был достоверно выше аналогичных показателей группы сравнения. Уровень указанных цитокинов составил: IL-6 - 915±74 пкг/мл (р<0,05), IL-8 - 520±48 пкг/мл (р<0,05), TNF-a - 57,1±5,9 пкг/мл (р<0,05). В то же время уровень IL- фи IL-10 достоверно не превышал показатели секреции цитокинов у здоровых лиц контрольной группы - IL-ip 63±5,5 пкг/мл (р>0,05), IL-10 - 63±6,1 пкг/мл (р>0,05).

У 7 пациентов (26%) с легким течением заболевания (III группа) было установлено достоверное увеличение уровня IL-6 - 710±68 пкг/мл (р<0,05). Уровень секреции IL-lp, IL-8, IL-10, TNF-a в сыворотке крови имел тенденцию к повышению: IL-lp - 52,1±5,0 пкг/мл (Р>0,05), IL-8 - 343±25,8 пкг/мл (р>0,05), IL-10 - 56±4,3 пкг/мл (р>0,05), TNF-a - 41,9±3,7 пкг/мл (р>0,05).

Таким образом, в результате проведенного исследования у детей, больных атопическим дерматитом, было выявлено достоверное повышение уровня циркулирующих цитокинов по сравнению с таковым здоровых лиц группы контроля. При этом уровень цитокинов в сыворотке крови возрастал с тяжестью течения заболевания: наиболее высокие показатели были отмечены у пациентов с тяжелой формой атопического дерматита.

Уровень цитокинов у детей, больных атопическим дерматитом коррелировал со степенью обсемененности очагов поражения стафилококковой микрофлорой. Наибольшие отклонения в показателях были установлены у детей, у которых обсемененность кожи S. aureus составила в среднем 2275±163 КОЕ/дм (г= 1), и при этом течение заболевания расценивалось как тяжелое. У пациентов с легкой степенью тяжести течения заболевания уровень обсемененности кожи S. aureus составил в среднем 1510±85 КОЕ/дм и уровни цитокинов имели наименьшие отклонения от здоровых лиц группы контроля.

Таким образом, анализируя полученные в результате исследований данные, установлено, что у наблюдаемых детей, чем тяжелее атопический дерматит, тем выше степень обсемененности очагов поражения кожи стафилококковой микрофлорой и уровень изучаемых цитокинов.

С учетом полученных в результате исследований данных о показателях обсемененности кожи стафилококковой микрофлорой, антибиотикочувстви-тельности, уровнем секреции цитокинов, а также особенностей клинических проявлений заболевания, нами была разработана многокомпонентная терапия пациентов, больных атопическим дерматитом, с применением в ней топических антибактериальных препаратов.

Критериями эффективности лечения служили достижение положительных клинических результатов, продолжительность ремиссии, уменьшение частоты рецидивов, динамика показателей обсемененности кожных покровов стафилококковой микрофлорой и нормализация иммунологических показателей.

Терапия детей, больных АД, включала гипосенсибилизирующие средства

- препараты кальция, тиосульфат натрия, антигистаминные препараты, сорбенты, и др. лекарственные средства по индивидуальным показаниям, имеющимся у ребенка. Наружную терапию проводили с учетом клинической картины и ее степени тяжести. В острую фазу обострения заболевания на очаги поражения назначали фузидовую кислоту 2% в сочетании с глюкокортикостероидным препаратом - гидрокортизона ацетат 1%, в лекарственной форме крем. Препарат рекомендовали наносить 2 раза в день на пораженные участки кожи в течение 2-х недель до разрешения острого воспаления. Далее проводили наружную терапию фузидовой кислотой в лекарственной форме мазь 2% в течение 2-х недель. Мазь наносили дважды в день тонким слоем. Наружную терапию фузидовой кислотой 2% осуществляли до уменьшения признаков воспаления на коже - отсутствие отека, островоспалительной эритемы, разрешения папулезных элементов, исчезновения экскориаций, корочек, чешуек.

Многокомпонентную терапию с включением фузидовой кислоты 2% проводили 27 пациентам, больным атопическим дерматитом. Возраст больных составил от 6 месяцев до 14 лет, давность заболевания от 1 месяца до 13 лет.

У 8 пациентов с тяжелым течением атопического дерматита (I группа) (SCORAD -63,2±4,7) проведение комплексной терапии позволило достигнуть разрешения островоспалительных явлений и положительного терапевтического эффекта в течение 21-23 дней. Значительное улучшение к окончанию лечения наступило у 6 больных, улучшение — у 2-х. SCORAD был достоверно снижен до 31,8±2,7(р< 0,001).

У 12 пациентов с течением атопического дерматита средней тяжести (II группа), SCORAD - 35,3±2,4, после проведенной терапии значительное улучшение было достигнуто у 9 пациентов, улучшение - у 2-х и отсутствие эффекта

- у 1 пациента. SCORAD составил 19,3±1,9 (р < 0,001).

У 7 пациентов (26%) с легким течением заболевания (III группа), SCORAD - 17,2 ±2,2, после окончания терапии значительное улучшение было достигнуто у 6 пациентов, улучшение - у 1. SCORAD составил 8,5±1,3 (р < 0,001).

Изучение видового состава стафилококковой обсемененности кожи у пациентов I группы после окончания лечения показало, что S. aureus высевался у 1 пациента, показатель обсемененности кожи был снижен до 432,5 КОЕ/дм (р<0,001), S. haemolyticus — у 1 пациента, обсемененность кожи снизилась до 451 КОЕ/дм" (р<0,001), S. epidermidis также был обнаружен у 1 пациента, обсе-мененность достоверно снижена

950 КОЕ/дм (р<0,001).

После окончания лечения у пациентов II группы S. aureus был обнаружен у 2-х детей, обсемененность кожи S. aureus была достоверно снижена до 495,5±41,3 КОЕ/дм (р<0,001), S. haemolyticus - у 1 пациента, обсемененность снизилась до

470 КОЕ/дм (р<0,001) и S. epidermidis - у 2-х пациентов, обсемененность кожи уменьшилась до

900±75 КОЕ/дм (р<0,001), у 7 пациентов стафилококковая флора не была обнаружена.

После окончания лечения у пациентов III группы S. aureus высевался у 1 пациента, обсемененность кожи была снижена до 340 КОЕ/дм (р<0,001), X haemolyticus не высевался, S. epidermidis был обнаружен у 2-х пациентов, степень обсемененности достоверно снизилась до 900±55 КОЕ/дм (р<0,05), у 4-х пациентов стафилококковая микрофлора не высевалась.

Обсемененность очагов поражения кожи стафилококковой микрофлорой у пациентов с атопическим дерматитом после лечения достоверно уменьшилась, по сравнению с уровнем обсемененности стафилококковой микрофлорой до лечения.

У пациентов I группы, после окончания лечения, уровни всех цитокинов по сравнению с показателями до лечения достоверно уменьшились и составили: IL-ip - 58±2,5 пкг/мл (р<0,01), IL-6 - 600±51 пкг/мл (р<0,01), IL-8 - 380±35 пкг/мл (р<0,01), IL-10 - 60±4,5 пкг/мл (р<0,01) и TNF-a - 45,5±3,3 пкг/мл (р<0,01).

У пациентов II группы, после окончания лечения, уровни секреции IL-6 и IL-8 достоверно уменьшились и составили: IL-6 - 580±42 пкг/мл (р < 0,05), IL-8 - 350±30 пкг/мл (р < 0,05). Уровни секреции IL-ip, IL-10, TNF-a имели тенденцию к снижению и составили соответственно 55±2,5 пкг/мл (р>0,05), 58,3±4,2 пкг/мл (р>0,05)и 45±3,5 пкг/мл (р>0,05).

У пациентов III группы уровень секреции IL-6 достоверно снизился и составил 530±51 пкг/мл (р < 0,05), уровни секреции IL-ip, IL-8, IL-10, TNF-a имели тенденцию к снижению и составили 50,1±4,8 пкг/мл, 320±28 пкг/мл, 54±3,5 пкг/мл, 40±3,5 пкг/мл соответственно (р>0,05).

Результаты исследований показали, что после окончания лечения уровень цитокинов в сыворотке крови у пациентов с атопическим дерматитом достоверно снизился по сравнению с показателями изучаемых цитокинов до лечения, особенно у пациентов с тяжелым течением заболевания. Однако показатели ци-токинового статуса у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания оставались достоверно высокими по сравнению с показателями изучаемых цитокинов здоровых лиц группы сравнения.

19 детей, больных атопическим дерматитом, в возрасте от 6 месяцев до 13 лет с различной степенью тяжести заболевания (5 пациентов с легким течением заболевания, 7 - со среднетяжелым, 7 - с тяжелым течением заболевания) составили группу сравнения. Этим пациентам была назначена системная и наружная медикаментозная терапия без применения фузидовой кислоты.

У пациентов группы сравнения с тяжелым течением АД (I группа), SCORAD - 59,7±7,4, к окончанию лечения улучшение наблюдалось у 3-х больных, без эффекта — у 4-х, значительного улучшения не было достигнуто ни у одного пациента. SCORAD по окончанию лечения составил 41,7±6,9 (р>0,05).

У пациентов группы сравнения с течением атопического дерматита средней тяжести (II группа), SCORAD - 38,5±3,7, после проведенной терапии значительного улучшения не было достигнуто, улучшение наблюдалось у 3-х пациентов, отсутствие эффекта - у 3-х и ухудшение у 1. SCORAD составил 25,5±4,6 (Р < 0,05).

У пациентов группы сравнения с легким течением заболевания (III группа), SCORAD - 18,5 ±1,9, после окончания терапии значительное улучшение было достигнуто у 1 пациента, улучшение - у 3-х, отсутствие эффекта - у 1. SCORAD составил 11,2±1,9 (р < 0,05).

Таким образом, после окончания лечения у пациентов группы сравнения с тяжелым течением заболевания не наблюдалось достоверного снижения SCORAD, у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением атопического дерматита SCORAD был достоверно снижен. Значительное улучшение наблюдалось только у одного пациента (5,3%), отсутствие эффекта от проводимой терапии было у 42,1% (8 пациентов) по сравнению с 77,8% (21 пациент) и 3,7% (один пациент) соответственно после лечения с включением препарата фузидовой кислоты. Ухудшение наблюдалось у одного пациента.

Изучение видового состава стафилококковой обсемененности кожи у пациентов I группы сравнения после окончания лечения показало, что S. aureus высевался у 6 пациентов, показатель обсемененности кожи был снижен до 2005±151,8 КОЕ/дм (р>0,05), S. haemolyticus — у 1 пациента, обсемененность кожи составила 1950 КОЕ/дм (р>0,05), S. epidermidis не был обнаружен.

После окончания лечения у пациентов II группы сравнения S. aureus был обнаружен у 5 детей, обсемененность кожи S. aureus была снижена до 1830±150 КОЕ/дм (р 0,05), S. haemolyticus - у 1, обсемененность снизилась до 1740 Л

КОЕ/дм (р > 0,05) и S. epidermidis - у 1, обсемененность кожи составила 1380 КОЕ/дм2( р > 0,05).

После окончания лечения у пациентов III группы сравнения S. aureus высевался у 3-х пациентов, обсемененность кожи была снижена до 1125 ±102 КОЕ/дм2 (р < 0,05), S. haemolyticus — у 1, обсемененность кожи снизилась до 635 КОЕ/дм2 (р 0,05), S. epidermidis - у 1, степень обсемененности снизилась до 990 КОЕ/дм2 (р < 0,05).

Таким образом, у больных атопическим дерматитом группы сравнения с тяжелым и среднетяжелым течением заболевания после окончания терапии не отмечалось достоверного снижения уровня обсемененности кожи стафилококковой микрофлорой, у пациентов с легким течением заболевания уровень обсемененности стафилококковой микрофлорой достоверно снизился.

Нами были проанализированы показатели обсемененности стафилококковой микрофлорой кожи детей, больных атопическим дерматитом, через 1 месяц, 3 месяца и 6 месяцев после окончания лечения с применением фузидовой кислоты 2% (20 пациентов; I группа) и у пациентов группы сравнения (15 пациентов; II группа).

В результате исследования было установлено, что уровень обсемененности кожи больных атопическим дерматитом S. aureus, получавших многокомпонентную терапию с применением топического препарата фузидовой кислоты 2%, достоверно не изменялся и составил 350,9±47 КОЕ/дм (р > 0,05) через 1 месяц и 435,5±28 КОЕ/дм" (р > 0,05) через 3 месяца после окончания лечения. Через 6 месяцев после окончания лечения наблюдалось достоверное повышение обсемененности кожи S. aureus - 560±28 КОЕ/дм" (р < 0,01), что сопровождалось усилением воспалительных проявлений на коже. Уровень обсемененно-сти кожи S. haemolyticus достоверно не изменялся и составил 390±27 КОЕ/дм (р > 0,05), 489±42 КОЕ/дм2 (р > 0,05), 478±18 КОЕ/дм2 (р > 0,05) через 1, 3 и 6 месяцев после окончания лечения соответственно. Установлено достоверное повышение уровня обсемененности кожи S. epidermidis через 1 месяц -853,5±63 КОЕ/дм2 (р < 0,05) и через 6 месяцев - 983±49 КОЕ/дм2 (р < 0,05) по сравнению с показателями на момент окончания лечения, но в то же время данные показатели обсемененности кожи достоверно не отличались от показателей здоровых лиц группы контроля.

У 11 из наблюдаемых нами пациентов, к 6-му месяцу после окончания терапии, наблюдалось обострение заболевания в виде усиления эритемы, появления инфильтрации, папулезных высыпаний, присоединения зуда. У этой группы больных отмечалось достоверное повышение уровня обсемененности кожи S. aureus по сравнению с показателем обсемененности данным стафилококком на момент окончания терапии.

У пациентов группы сравнения обсемененность кожи S. aureus в течение 6 месяцев после окончания лечения возрастала и достоверно превышала показатели обсемененности кожи на момент окончания лечения и составила 1980±105 КОЕ/дм2 (р < 0,05), 2030±154 КОЕ/дм2 (р < 0,05) и 2011±84 КОЕ/дм2 (р < 0,05) через 1, 3 и 6 месяцев после окончания терапии соответственно. Уровень обсемененности кожи S. haemolyticus и 5*. epidermidis превысил показатели обсемененности кожи данной микрофлорой на момент окончания лечения и составил 1854±97 КОЕ/дм2 (р < 0,01), 1730,5±80 КОЕ/дм2 (р < 0,05) для б1, haemolyticus и 1570±102 КОЕ/дм2 (р < 0,05), 1725±93 КОЕ/дм2 (р < 0,01) для S. epidermidis через 3 и 6 месяцев после окончания лечения соответственно.

Период изучения отдаленных результатов лечения составил от 1 года до 3-х лет. Во внимание принимались данные анамнеза, включающие частоту, длительность обострений, выраженность клинических проявлений. Отдаленные результаты были изучены у 35 детей, больных атопическим дерматитом, из них у 20 — после лечения с применением топических препаратов фузидовой кислоты 2%, у 15 — получавших только традиционное лечение.

Уменьшение частоты обострений отметили у 18 больных из 20 (90%) после комплексного лечения и у 7 из 15 (47%), получавших только традиционную терапию. Статистическая оценка изменения частоты обострения заболевания свидетельствует о существенной положительной динамике у больных после терапии с включением фузидовой кислоты по сравнению с группой сравнения (Х2=7,9; р=0,005).

Более быстрое купирование очередного обострения наблюдалось у 15 из 20 больных (75%), получавших комплексную терапию и у 6 из 15 (40%), получавших только традиционную терапию (%~=4,4; р<0,05).

Таким образом, полученные в результате исследования данные о преобладании S. aureus в бактериальной флоре над другими видами стафилококка, наличии высокой степени обсемененности кожных покровов S. aureus у пациентов с тяжелым течением заболевания по сравнению со среднетяжелым и легким течением заболевания, достоверно высоком уровне циркулирующих цитокинов (IL-lp, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-a) у пациентов с тяжелым течением заболевания позволяют сделать вывод о значимости S. aureus в развитии тяжелых форм атопического дерматита. Применение в многокомпонентной терапии топических антибактериальных препаратов, в частности фузидовой кислоты, привело к нормализации лабораторных показателей (уменьшение обсемененности кожи стафилококковой микрофлорой, достоверное снижение уровня цитокинов) и в результате этого позволило добиться снижения тяжести течения заболевания, уменьшения количества рецидивов и удлинения периода ремиссии.

145

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Текучева, Лилиана Владимировна, 2009 год

1. Арзуманян В.Г. Определение кокковой и дрожжевой микрофлоры кожи у больных с кожной патологией / Арзуманян В.Г., Зайцева Е.В.,

2. Темпер P.M. и др. // Пособие для врачей. М., 2004. - 30 с.

3. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика. // Научно-практическая программа. М., 2004. — 47 с.

4. Ахматов И.И. Влияние на течение атопического дерматита у взрослых инфекции Helikobacter pylori: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 2002. -26 с.

5. Балаболкин И.И. Продукция интерлейкина-2 у детей с атопическим дерматитом / Балаболкин И.И., Намазова Л.С., Ковальчук Л.В., Иванов В.Г. // Педиатрия. 1995. - № 6. - С. 44-46.

6. Балаболкин И.И. Атопический дерматит у детей. — М.: Медицина, 1999. -240 с.

7. Балаболкин И.И. Современная концепция патогенеза и терапии атопического дерматита у детей // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. — М., 1998. — С. 113-119.

8. Балаболкин И.И., Гребешок В.Н. Атопический дерматит у детей. М.: Медицина, 1999.-240 с.

9. Белова А.В. Особенности инфекционных процессов и роль бактериальных антигенов в формировании различных клинико-патогенетических вариантов атопического дерматита у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-М., 2002.-35 с.

10. Воронина В.Р. Влияние колонизации кожи стафилококком и выделяемых им суперантигенов на течение атопического дерматита у детей / Воронина В.Р., Пампура А.Н., Феденко Е.С. // Рос. аллерг. журн. 2004. — № 3. -С. 36-42.

11. Геппе Н.А. Эффективность применения дезлоратадина при АД у детей / Геппе Н.А., Селиверстова Н.А., Утюшева М.Г. // Аллергология 2005. — №2.-С. 10-14.

12. Гевондян Н.М. Повышение авидитета G класса альтернативный путь лечения больных АД / Гевондян Н.М., Гевондян И.Б., Трофимова И.Б. // Аллергология. - 2003. - № 4. С.25-28.

13. Гервазиева В.Б. Цитокиновые нарушения у больных атопическим дерматитом / Гервазиева В.Б., Димиева Г.М., Григорян С.С., Мокроносова М.А. // Иммунология. 1999. - № 6. - С.43-45.

14. Глушко Н.И. Бактериальные и грибковые осложнения атопического дерматита / Глушко Н.И., Лисовская С.А. Хаертдинова Л.А. // IX-й Всеросс. съезд дерматовенерологов: Тез. науч. раб. — М., 2005. — Т. 1. — С. 60.

15. Гребенюк В.Н. Клиническая характеристика атопического дерматита у детей / Гребенюк В.Н., Маннанов A.M. // Матер, науч.-практ. конф. кож.-вен. диспансера №1 -М., 1985. С. 162-164.

16. Гребенюк В.Н. Атопический дерматит как термин и заболевание / Гребенюк В.Н., Акимов В.Г. // Вестн. дерматол. венерол. 1989. - № 5. - С.20-23.

17. Гукасян Д.А. Роль грибковой инфекции при атопическом дерматите: Ав-тореф. дис. канд. мед. наук. М., 1992. - 26 с.

18. Гуслева О.Р. Структура и этиология пиококковых осложнений у больных АД / Гуслева О.Р., Смирнова И.О., Морозова Н.В.// М., 2003. - 78 с.

19. Делягин В.М. Атопический дерматит у детей. Современные концепции патогенеза и терапии: Руководство для практических врачей / Делягин В.М., Румянцев А.Г. М., 2004. - 68 с.

20. Дигилова Н.Д. Показатели гуморального иммунитета и некоторых интер-лейкинов при атопическом дерматите у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-М., 1999.-С.25.

21. Димиева Г.М. Особенности цитокинового и иммунокомплексного механизмов регуляции содержания IgE у больных атопическим дерматитом: Автореф. . канд. мед. наук. -М., 1999. С.24.

22. Древаль Д.А. Атопический дерматит и глютеновая энтеропатия у детей / Древаль Д.А., Ревнова М.О., Горланов И.А. // Аллергология. 2002. -№ 1.-С. 15-20.

23. Елисютина О.Г. Обоснование специфической иммунотерапии больных атопическим дерматитом, осложненным рецидивирующей пиодермией: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2006. - 26 с.

24. Ешану B.C. Цитокины в системе оценки эффективности лечения и прогноза жизни больных с синдромом перекреста аутоиммунных заболеваний печени: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 2005. — 28 с.

25. Зверькова Ф.А. Болезни кожи детей ранненго возраста. — СПб., 1994. -236 с.

26. Иванова JI.B. Клинико-имму но логические особенности течения атопического дерматита и бронхиальной астмы, ассоциированных с цитомегало-вирусной инфекцией: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Екатеринбург, 2007.-28 с.

27. Иллек Я.Ю. Клинический, иммуномодулирущий и противорецидивный эффекты полиоксидония и магнитоинфракрасной лазерной терапии при младенческой форме тяжелого атопического дерматита / Илек Я.Ю., Га-ланина А.В. // Нижегор. мед. журн. 2005. - № 4. - С.53-57.

28. Каламкарян А.А. Хроническая стафилококковая инфекция кожи / Калам-карян А.А., Бухарович A.M. // Библиотека практического врача. — Киев: «Здоровья». — 1990. 131 с.

29. Короткий Н.Г. Новые возможности терапии атопического дерматита у детей в зависимости от его клинико-патогенетических вариантов / Короткий Н.Г., Шарова Н.М., Тихомиров А.А. // Рос. журн. кож. и венер. болезней. 2000. - № 6. - С.35-38.

30. Короткий Н.Г. Особенности развития инфекционных процессов при различных вариантах атопического дерматита у детей / Короткий Н.Г., Тихомиров А.А. // Современные проблемы стационарной помощи детям. -М., 2000.-С. 180.

31. Короткий Н.Г. Современные подходы к повышению клинической эффективности терапии и реабилитации детей, больных атопическим дерматитом / Короткий Н.Г., Гамаюнов Б.Н. // Consilium medicum. — 2005. Т.7. -№ 3. -С.173-175.

32. Коростовцев И.С. Индекс SCORAD — объективный и стандартизованный метод оценки поражения кожи при атопическом дерматите / Коростовцев И.С., Макарова И.В., Ревякина В.А., Горланов И.А. // Аллергология. -2000. -№ 3. — С.20-23.

33. Кострыкина JI.M. Клинико-лабораторные особенности формирования атопического дерматита у детей с бактериальными инфекциями кожи / Кострыкина JI.M., Иванова Н.А., Шабалов Н.П. // Российский биомедицинский журнал Medline.ru. 2007. - № 8 (32). - С.337-348.

34. Кострыкина JI.M. Роль инфекционного фактора при атопическом дерматите у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2007. - 20 с.

35. Кочергин Н.Г. Атопический дерматит: современные аспекты патогенеза и терапии // Русский медицинский журнал. — 2004. — Т. 12, № 18. — С. 10761083.

36. Кузнецова Н.В. Роль пищевой аллергии и некоторых механизмов ее развития в патогенезе атопического дерматита у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М.,1995. — С.22.

37. Кунгуров Н.В. Особенности типов течения атопического дерматита // Вестн. дерматол. венерол. 2000. - № 1. — С. 19-22.

38. Куртасова JI.M. Особенности функциональной активности нейтрофиль-ных гранулоцитов у больных АД / Куртасова JI.M., Шакина Н.А., Задоре-ваЮ.В. //Аллергология-2005.-№ 1,-С. 16-20.

39. Лиссовая И.И. Диагностика и лечение атопического дерматита, осложненного хроническими инфекциями у детей: учеб. пособие / Лисовая И.И., Пенкина Н.И. Ижевск, 2007. - 22 с.

40. Лиссовая И.И. Клинико-метаболические особенности атопического дерматита, ассоциированного с хирургическими инфекциями у детей: Автореф. дис. канд. мед. наук. — Ижевск. 2007. — 24 с.

41. Лусс Л.В. Аллергия и псевдоаллергия в клинике: Дис. . д-ра мед. наук. — М., 1993.-220 с.

42. Мазурина Н.А. Значение стафилококковой инфекции в манифестации и тяжелых обострениях детской экземы у детей раннего возраста / Мазурина Н.А., Котлуков В.К., Егорова Н.Ю. // Педиатрия. 1996. - № 3. - С.6063.

43. Макарова И.В. Диетотерапия и комплексный подход к наружному лечению при атопическом дерматите у детей: пособие для практических врачей.-СПб., 2005.-76 с.

44. Максимова А.Е. Особенности микрофлоры кожи и желудочно-кишечного тракта у больных атопическим дерматитом: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-М., 1997.-24 с.

45. Маланичева Т.Г. Атопический дерматит у детей, осложненный вторичной инфекцией / Маланичева Т.Г., Хаертдинова JI.A., Денисова С.Н. Казань: Медицина, 2007. - 144 с.

46. Маланичева Т.Г. Показатели клеточного звена иммунитета при атопиче-ском дерматите у детей, осложненном микотической инфекцией / Маланичева Т.Г., Соломыков Д.В., Агафонова Е.В. // Медицинская иммунология. 2003. - Т.5, № 3-4. - С.235-236.

47. Мамедова С.М. Клинический, иммуномодулирующий и противорецидив-ный эффекты полиоксидония и магнито-инфракрасной лазерной терапии при тяжелом атопическом дерматите у детей раннего возраста: Автор, дис. канд. мед. наук. Пермь, 2006. - 25 с.

48. Мокроносова М.А. Значение колонизации кожи Staphylococcus aureus для дифференциальной диагностики атопического дерматита / Мокроносова М.А., Максимова А.Е., Батуро А.П. и др. // Вестн. дерматол. 1997. - № 5. - С.37-39.

49. Мокроносова М.А. Влияние Staphylococcus aureus на течение атопического дерматита // Аллергология. 2004. - № 1. - С.20-25.

50. Мокроносова М.А. Влияние различных методов наружной терапии на колонизацию кожи S. aureus и течение атопического дерматита / Мокроносова М.А., Максимова А.Е., Батуро А.П. // Рос. аллерг. журн. 2004. -№ 3. - С.58-61.

51. Нобл У.К. Микробиология кожи человека. / Пер. с англ. М., 1986. -372 с.

52. Огородова JI.M. Роль нарушений структурно-функционального статуса поверхности липидной пленки кожи в патогенезе атопического дерматита у детей / Огородова JI.M., Нагаева Т.А., Ходкевич JI.B. // Аллергология. -2003.-№2.-С. 17-20.

53. Огородова JI.M. Реактивность нейтрофилов в системе механизмов воспаления — основа формирования и лечения атопического дерматита: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 1995. -35 с.

54. Пайков В.Л. Кожная резистентность и биоценоз при аллергодерматитах у детей / Пайков В.Л., Соколова М.И., Гранстрем К.С. // Педиатрия. 1996. — № 3. — С.106-107.

55. Пампура А.П. Актуальные вопросы диагностики и лечения атопического дерматита у детей / Пампура А.П., Чебуркин А.А., Смолкин Ю.С. // Вестн. дерматол. и венерол. 2000. - № 6. — С.32-35.

56. Пампура А.В. Значение определения интерлейкина-4 и интерлейкина-5 у детей с атопическим дерматитом для оценки тяжести, течения и прогноза заболевания / Пампура А.В., Святкина О.Б., Бобровская Т.А. // Педиатрия. 2001. - С. 13-16.

57. Полищук В.Л. Оценка вегетативной нервной системы у больных АД методом анализа вариабельности сердечного ритма / Полищук В.Л., Монахов К.Н., Савич А.В. // Аллергология. 2002. - № 4. - С. 11-15.

58. Ревякина В.А. Иммунологические основы развития атопического дерматита и новая стратегия терапии // Consilium medicum. 2004. - Т.6, № 3. — С.176-180.

59. Ревякина В.А. Некоторые подходы к терапии осложненных форм атопического дерматита у детей / Ревякина В.А., Дорохова Н.Ф., Катосова Л.К. // Вестн. дерматол. и венерол. 2000. - № 4. - С.38-40.

60. Ревякина В.А. Реабилитация кожи у детей с атопическим дерматитом // Вопросы современной педиатрии. — 2002. — № 4. — С.54-56.

61. Самуйлова Т.Л. Клинико-иммунологическая характеристика больных с атопическим дерматитом с сенсибилизацией к Candida albicans: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1998. - С.23.

62. Сергеев Ю.В. Атопический дерматит: гетерогенность клинических форм и разнообразие механизмов патогенеза / Сергеев Ю.В., Новиков Д.К., Караулов А.В. // Иммунопатол., аллергол., инфектол. М., 2002. — № 9. -С.34-38.

63. Сергеева Н.Г. Современные антигистаминные средства в комплексной терапии аллергических заболеваний кожи / Сергеева Н.Г., Криницына Ю.М. // Аллергология. 2003. - № 4. - С. 15-18.

64. Симонова А.В. Патогенетическое значение микрофлоры кожи и молекулярная характеристика иммунокомпетентных клеток у больных атопическим дерматитом: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 2002. — С.20.

65. Скрипкин Ю.К. Атопический синдром / Скрипкин Ю.К., Федоров С.М., Адо В.А. и др. // Вестн. дерматол. венерол. 1995. -№ 2. — С. 17-19.

66. Скрипкин Ю.К., ред. Кожные и венерические болезни / Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н., ред. М., Медицина, 1999. - 880 с.

67. Смолкин Ю.С. Механизмы развития атопического дерматита у детей: Обзор литературы / Смолкин Ю.С., Чебуркин А.А., Ревякина В.А. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2000. - Вып.45, № 3. — С.25-29.

68. Смирнова Г.И. Аллергодерматозы у детей. Особенности течение и тактика лечения: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -М., 1997. С.46.

69. Смирнова Г.И. Механизмы развития и новые возможности лечения атопического дерматита у детей // Рос. аллерг. журн. — 2004. — № 3. С.59-66.

70. Смирнова Г.И. Антигистаминные препараты в лечении аллергических болезней у детей. — М., 2004. — 121 с.

71. Смирнова Г.И. Патогенетические основы повышения эффективности наружной терапии атопического дерматита у детей // Русский медицинских журнал. 2005. - Т. 13, № 16. - С.75-81.

72. Солнцева В.К. К вопросу микробиоценоза кожи больных хроническими дерматозами / Солнцева В.К., Быков А.С., Воробьев А.А. // Рос. журн. кож. и вен. болезней. 2000. - № 5. - С.28-31.

73. Соловьева И.Н. Роль инфекционных агентов в формировании и течении атопического дерматита у детей раннего возраста / Соловьева И.Н., Шмакова Т.В. // Труды молодых ученых ИГМА. Ижевск, 1999. - (27-29 апр.) — С.88-90.

74. Стратегия терапии. Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России // Аллергол. и иммунол. в педиатрии. — 2004. -№ 2-3. -С.55-75.

75. Суворова К.Н. Атопический дерматит / Суворова К.Н., Антоньев А.А., Довжанский С.И. и др. Саратов, 1989. - 156 с.

76. Суворова К.Н. Детская дерматовенерология: Руководство для врачей кур-санов последипломного образования / Суворова К.Н., Куклин В.Т., Рукавишникова В.М. — Казань, 1996. — 441 с.

77. Сучкова Г.Д. Функции лейкоцитов, состояние микробиоценоза кожи и кишечника у детей раннего возраста с аллергодерматозами: Дис. канд. мед. наук. Иваново, 1998. — 255 с.

78. Торопова Н.П. Аллергодерматозы у детей: новые аспекты формирования и развития. Современные технологии диагностики, лечения и профилактики / Торопова Н.П., Синявская О.А. — Екатеринбург, 1997. — 35 с.

79. Торопова Н.П. Атопический дерматит у детей. Что является ведущим в эпидемиологии и патогенезе в настоящее время? // Аллергология. — 1998. -№ 3. — С.15-20.

80. Торопова Н.П. Патогенетические основы и ключевые принципы наружной терапии при атопическом дерматите у детей // Вопросы современной педиатрии. 2002. - Т. 1, № 6. - С.80-83.

81. Удалова В.А. Особенности субпопуляции цитокинопродуцирующих клеток (IFNy и ИЛ-4) при атопической и смешанной формах бронхиальной астмы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2005. — 23 с.

82. Хаитов P.M. Современные представления о защите организма от инфекции // Иммунология. 2000. - № 1. - С.61-64.

83. Хаитов P.M. Клиническая аллергология: руководство для врачей. — М.: МЕДпресс-информ, 2002. 624 с.

84. Хаитов P.M., ред. Атопический дерматит: рекомендации для практических врачей. Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту / Хаитов P.M., Кубанова А.А., ред. М., «Фар-марус Принт», 2002. - 192 с.

85. Хаитов P.M., ред. Атопический дерматит: наружная терапия. Иллюстрированный атлас / Хаитов P.M., Кубанова А.А., ред. М., 2002. - 72 с.

86. Хаитов P.M. Иммунология и аллергология: алгоритмы диагностики и лечения. М; ГЭОТАР-Мед., 2003. - 239 с.

87. Хаитов P.M. Иммунология. -М.: Гэотар-Медиа, 2006. 320 с.

88. Хаертдинова JI.A. Факторы риска, индивидуальное прогнозирование и профилактика атопического дерматита у детей, осложненного вторичной инфекцией: Методические рекомендации / Хаертдинова JI.A., Миназова Э.Н., Маланичева Т.Г. Казань, 2006. - 17 с.

89. Хаертдинова JI.A. Особенности клиники атопического дерматита, осложненного вторичной стафилококковой инфекцией / Хаертдинова JI.A., Маланичева Т.Г. // Вопросы современной педиатрии. — 2006. — № 1. — С.791.

90. Хаертдинова JI.A. Медико-социальные аспекты атопического дерматита у детей, осложненного вторичной инфекцией: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Казань, 2006. - 20 с.

91. Чебуркин А.А. Атопический дерматит у детей: Пособие для врачей. М., 2000.-27 с.

92. Шамов Б.А. Эндотоксин и состояние эндотоксиновой защиты у детей с атопическим дерматитом / Шамов Б.А., Шамова А.Г. // Вестн. дерматол. и венерол. 2002. - № 1. - С.48-49.

93. Яковлева К.П. Спектр IgE и распределение антигенов HLAII класса у детей с атопическими заболеваниями: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2007. 24 с.

94. Яцына И.В. Патогенетические основы терапии профессиональных аллергических дерматозов / Яцына И.В., Красавина Е.К., Борисова О.А. // Материалы 2 Всероссийского форума «Здоровье нации основа процветания России». - М., 2006. - С.106-107.

95. Abeck D. Staphylococcus aureus colonization in atopic dermatitis and its therapeutic implications / Abeck D., Mempel M. // Br. J. Dermatol. — 1998. -Suppl. 53.-P.13-16.

96. Abeck D. Staphylococcus aureus colonization in atopic dermatitis and its therapeutic implications / Abeck D., Mempel M. // Br. J. Dermatol. 1999. -Vol.139.-P.13-16.

97. Al-Sadi R.M. Mediators of interleukin-lp action Na(+)-K(+)ATPase in Caco-2 cells / Al-Sadi R.M. et al // Eur. Cytokine N. 2003. - P.53-60.

98. Aly R. Microbial flora of atopic dermatis / Aly R., Maibach H.I., Shinefield H.R. // Arh. Dermatol. 1977. - Vol.113, N 6. - P.780-782.

99. Arias М.А. Human В cell function is regulated by interaction with soluble CD 14: opposite effects of IgGl and IgE production / Arias M.A., Rey Nores J.E., Vita N. // J. Immunol. 2000. - Vol. 164. - P.3480-3485.

100. Arroyo C.M. Regulation of 1-a-dihydroxivitamin D3 on interleukin-6 and in-terleukin-8 induced by sulfur mustard (HD) on human skin cells / Arroyo C.M. et al // Pharmacol Toxicol. 2003. - Vol.92, N 5. - P.204-213.

101. Baker B.S. The role of microorganisms in atopic dermatitis // Clin. Exp. Immunol. 2006. - Vol.144. - P. 1-9.

102. Banz A. A unique subpopulation of CD4+ regulatory T cells controls wasting disease, IL-10 secretion and T-cell homeostasis / Banz A. et al // Eur. J. Immunol. 2003. - Vol.33, N 9. - P.2419-2428.

103. Beck L.A. Disease severity and biomarkers of Th2 polarity are predictive of atopic dermatitis subjects risk for eczema herpeticum / Beck L.A., Latchney L.R., Zaccaro D., Leung D.Y. // J. Invest. Dermatol. 2007. - Vol.127. -P.748A.

104. Benenson S. Atopic dermatitis — a risk factor for invasive Staphylococcus aureus infections: two cases and review / Benenson S., Zimhony O., Dahan D. et al. // Am. J. Med. 2005. - Vol. 118. - P. 1048-1051.

105. Bierbaum G. The biosynthesis of the lantibiotics epidermin, gallidermin, Pep5 and epilancin K7 / Bierbaum G., Gotz F., Peschel A. et al. // Antonie. Van. Leeuwenhoek- 1996. Vol.69. - P. 119-127.

106. Bilsborough J. IL-31 is associated with cutaneous lymphocyte antigen-positive skin homing T-cells in patients with atopic dermatitis / Bilsborough J., Leung D.J., Maurer M. et al // J. Allergy. Clin. Immunol. 2006. - Vol.117, N 2. -P.418-425.

107. Boom R. Rapid and Simple method for purification of nucleic acids / Boom R., Sol C.J.A., Salimans M.M., Jansen C.H. et al. // J.Clinical Microb. -1990. -Vol.28, N3.-P.495-503.

108. Bratton D.L. Staphylococcal toxic shock syndrome toxin-1 inhibits monocyte apoptosis / Bratton D.L., May K.R., Kailey J.M. // J. Allergy. Clin. Immunol. -1999. Vol.103 (5 Pt.l). - P.895-900.

109. Breuer K. Staphylococcus aureus: colonizing features and influence of an antibacterial treatment in adults with atopic dermatitis / Breuer K., Haussler S., Kapp A., Werfel T. //Br. J. Dermatol. 2002. - Vol.147. -P.55-61.

110. Brockow K. Effect of gentian violet, corticosteroid and tar preparations in staphylococcus aureus colonized atopic eczema / Brockow K., Grabenhorst P., Abeck D. // Dermatology. - 1999. - Vol.199, N 3. - P.231-236.

111. Bunikowski R. Evidence for a dsease-promoting effect of Staphylococcus au-reus-derived exotoxins in atopic dermatitis / Bunikowski R., Mielke M.E., Skarabis H. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol.105, N 4. - P.814-825.

112. Buys L.M. Treatment options for atopic dermatitis // Am. Fam. Physician. -2007. Vol.75. - P.523—528.

113. Campbell A.S. Intracellular interferon-y (IFN-y) production in normal children and children with atopic dermatitis / Campbell A.S., Bol S., Kemp A.S. // Clin-Exp.-Immunol. 1999. Vol.115, N 3. - P.377-382.

114. Cardona I.D. Role of bacterial superantigens in atopic dermatitis: implications for future therapeutic strategies / Cardona I.D., Cho S.H., Leung D.Y.// Am. J. Clin. Dermatol. 2006. - Vol.7. - P.273-279.

115. Cenci E. Interleukin-4 and interleukin-10 inhibit nitric oxide-dependent macrophage killing of Candida albicans / Cenci E., Romani L., Mencacci A. // Eur. J. Immunol. 1993. - Vol.23, N 5. -P.1034-1038.

116. Cerca N. Quantitative analysis of adhesion and biofilm formation on hydro-philic and hydrophobic surfaces of clinical isolates of Staphylococcus epidermidis / Cerca N., Pier G.B., Vilanova M. et al. // Res. Microbiol. 2005. -Vol.156.-P.506-514.

117. Cho S.H. Fibronectin and fibrinogen contribute to the enhanced binding of Staph, aureus to atopic skin / Cho S.H., Strickland I., Leung D.Y. // J. Allergu. Clin. Immunol. 2001. - Vol.108, N 2. - P.269-274.

118. Cogen A.L. Staphylococcus epidermidis functions as a component of the skin innate immune system by inhibiting the pathogen Group A Streptococcus / Cogen A.L., Nizet V., Gallo R.L. // J. Invest. Dermatol. 2007. - Vol.127. -P.131.

119. Cogen A.L. Skin microbiota: a source of disease or defence? / Cogen A.L., Nizet V., Gallo R.L. // Br. J. Dermatol. 2008. - Vol.158. - P.442-455.

120. Cribier B. Staphylococcus aureus leukocidin: a new virulence factor in cutaneous infections? An epidemiological and experimental study / Cribier В., Pre-vost G., Couppie P. et al. // Dermatology. 1992. - Vol.185. -P.175-180.

121. DeLong Ed. Metagenomics Defined / DeLong Ed, Colin J.P. // Technology Review. 2007. - Vol. 110, № 4. p.26-27.

122. Demir E. Is there an increase in the prevalence of allergic diseases among schoolchildren from the Aegean region of Turkey? // Allergy and Asthma Proc. 2005. Vol.26, N 5. -P.410-414.

123. Dhar S. Should topical antibacterials be routinely combined with topical steroids in the treatment of atopic dermatitis? // Indian J. Dermatol. Venerol. 2005.- Vol.71.-P.71-72.

124. Drancourt M. 16S ribosomal DNA sequence analysis of a large collection of environmental and clinical unidentifiable bacterial isolates / Drancourt M., Bollet C., Carlioz A., Martelin R. // J Clin Microbiol. 2000. - Vol.38. - P. 3623-3630.

125. Drannik I.M. Effect of erbisol on functionl activity of T-helpers of type II in production of IL-4 and IL-10 in vitro / Drannik I.M. et al // Lik Sprava. 2003.1. Vol.3-4. P.113-117.

126. Dutau G. Histoire de Pallergie alimentaire: Des precurseurs a l'histoire con-temporaine / Dutau G., Ranee F. // Rev. allergol. et Immunol, clin. 2006. -Vol.46, N3.-P.312-323.

127. Ekkelenkamp M.B. Isolation and structural characterization of epilancin 15X, a novel lantibiotic from a clinical strain of Staphylococcus epidermidis / Ekkelenkamp M.B., Hanssen M., Danny Hsu S.T. et al. // FEBS Lett. 2005. -Vol.579.-P.1917-1922.

128. Ellis C. International Consensus Confidence on Atopic Dermatitis II (ICCAD II) Clinical update and current treatment strategie / Ellis C., Luger T. // Br. J. Dermatol. 2003.-Vol.48.-P.3-10.

129. Foster T.J. Immune evasion by staphylococci / Nat. Rev. Microbiol. 2005. — Vol.3.-P.948-958.

130. Fredricks D.N. Microbial ecology of human skin in health and disease // J. In-vestig. Dermatol. Symp. Proc. 2001. - Vol. 6. - P. 167-169.

131. Frey E.A. Soluble CD14 participates in the response of cells to lipopolysaccha-ride / Frey E.A., Millir D.S., Jahr T.F. et al // J. Exp. Med. 1992. - Vol.176. -P.1665-1671.

132. Gao Z. Molecular analysis of human forearm superficial skin bacterial biota / Gao Z., Tseng C.H., Pei Z. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007. -Vol.104. -P.2927-2932.

133. Garra A.O. T 1 cells control themselves by producing interleukin-10 / Garra A.O., Vieira P. // Nature. Immunol. Reviews. 2007. - P.425-428.

134. Gilani S.J. Staphylococcus aureus re-colonization in atopic dermatitis: beyond the skin / Gilani S.J., Gonzalez M., Hussain I. et al. // Clin. Exp. Dermatol. -2005.-Vol.30.-P.10-13.

135. Guerra S. Reduced interferon production and soluble CD 14 levels in early life predict recurrent wheezing by 1 year of age / Guerra S., Lohman I.C., Holonen M. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. - Vol.169. - P.70-76.

136. Hadaway L.C. Skin flora and infection // J. Infus. Nurs. 2003. - Vol. 26. -P.44-48.

137. Hanifin J.M. Diagnostic features of atopic dermatitis / Hanifin J.M., Raika G. // Acta Dermatol Venerol. 1980. - Vol.92. - P.44-49.

138. Hanifin J.M. The exema area and severity index (EASI): assessment of reliability in atopic dermatitis // Exp. Dermatol. 2001. - Vol.10, N 1. - P.l 1-18.

139. Henley D.V. МАРК signaling pathways modulate IL-1-|3 expression in human keratinosytes / Henley D.V. et al // Arch. Biochem. Biophys. — 2004. -Vol.424, N 1.-P.l 12-118.

140. Hiscott J. Cytokine and growth factor: Reviews / Hiscott J., Pestka S. // Amsterdam: Elsevier, 2007. 545 p.

141. Hoeger P.H. Staphylococcal septicemia in children with atopic dermatitis / Hoeger P.H., Ganschow R., Finger C. // Pediatr. Dermatol. 2000. - Vol.17, N 2. — P.l 11-114.

142. Hoeger P.H. Противовоспалительная терапия атопической экземы у детей — традиционные стратегии и новые терапевтические возможности / Р.Н. Hoeger, О. Hagen // Аллергология. 2004. - № 2. - С.39-47.

143. Hofer M.F. Atopic dermatitis: the first allergic step in children // Rev. Med. Suisse Romande. 2000. - Vol.120, N 3. - P.263-270.

144. Hofler D. Cytokines and interventrional immunology II Nature. Immunology: Reviews 2007. - June. - P.423-424.

145. Homey B. Cytokines and chemokines orchestrate atopic skin inflammation / Homey В., Steinhoff M., Leung D.Y. // J. Allergy. Clin. Immunol. 2006. -Vol.118, N 1.-P.178-189.

146. Howell M.D. Cathelicidin deficiency predisposes to eczema herpeticum/ Howell M.D., Wollenberg A., Gallo R.L. et al. // J. Allergy. Clin. Immunol. -2006. Vol. 117. - P.836-841.

147. Howell M.P. Cytokine modulatiogn of atopic dermatitis fillagrin skin expression / Howell M.P., Kim B.E., Gao P. // J. Allergy. Clin. Immunol. 2007. -Vol.120, N 1.-P.150-155.

148. Idzko M. Stimulation of P2 purinergic receptors induces the relase of eosinophil cationic protein and interleukin-8 from human eosinophils // Br. J. Pharmacol. 2003. - ± 7. - P.1244-1250.

149. Iwatsuki K. Staphylococcal cutaneous infections: invasion, evasion and aggression / Iwatsuki K., Yamasaki O., Morizane S. et al. // J. Dermatol Sci. -2006. Vol.42. - P.203-214.

150. Jones C.A. Reduced soluble CD14 levels in amniotic fluids and breast milk are associated with the subsequent development of atopy, eczema, or both / Jones C.A., Holloway J.A., Popplwell E.J. // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. -Vol.109.-P.858-866.

151. Jones H.E. A clinical, mycological and immunological survey for dermatophy-tosis I Jones H.E., Reinhardt J.H., Rinaldi M.G. // Arch. Dermatol., 1973. -Vol.107. -P.217-222.

152. Khaitov R.M. Investigation of respiratory viruses role in astma development / Khaitov R.M., Trofimov D.U., Petrova T.V. Yakovleva K.P. // Proceeding EAACI 2002. Congress: Naples, 2002. Chapter 58. P.403-407.

153. Khaitov R.M. Virus-induced bronchial asthma and HLA markers fo susceptili-ty / Khaitov R.M., Trofimov D.U., Petrova T.V. // Allergy 2003. - Vol.58, Suppl. 74.-P.116-118.

154. Kim B.E. Macrophage in flammatory protein 3(3 deficiency in AD skin and role in inmate immune response to vaccinia virus / Kim B.E., Leung D.Y., Streich J.E. // Atopic dermatitis, 2003. 259 p.

155. Kindspor L. Breastfeeding as prophilaxis against atopic disease: prospective follow-up study until 17 years old // Lancet. 1994. - Vol.346. - P. 1065-1069.

156. Kintarak S. Internalization of Staphylococcus aureus by human keratinocytes / Kintarak S., Whawell S.A., Speight P.M. et al. // Infect. Immun. 2004. -Vol.72. - P.5668-5675.

157. Korting H.C. Current antimicrobial susceptibility of cutaneous bacteria to first line antibiotics / Korting H.C., Neubert U., Abeck D. // Int. J. Antimicrob. Agents. 1998. - Vol.10. - P.165-168.

158. Kunz SJ. Cortisol responses to mild psychological stress are inversely associated with proinflammatory cytokines / Kunz S J. et al // Brain Behav. Immun. 2003. - Vol.17, N 5. - P.373-383.

159. Leung D.Y. Presence of IgE antibodies to staphylococcal exotoxins on the skin of patients with atopic dermatitis / / Leung D.Y., Harbeck R., Bina P. et al // J. Clin. Invest. 1993. - Vol.92. - P.1374-1380.

160. Leung D.Y. Atopic dermatitis: the skin as a window into the pathogenesis of chronic allergic diseases // J. Allergy Clin Immunol. — 1995. Vol.96, N 3. -P.302-318.

161. Leung D.Y. The role of superantigens in human diseases: therapeutic implica-tiogns for the treatment of skin diseases / Leung D.Y., Hauk P., Strickland Y., et al // Br. J. Dermatol. 1998.-Vol. 13 9.-P. 17-29.

162. Leung D.Y. Atopic dermatitis An Update for the Next Millennium // J. Allergy Clin. Immunol. - 1999. - Vol.104. - P. 132-135.

163. Leung D.Y. Atopic dermatitis: New insights and opportunities for therapeutic interventions // J. Allergy Clin. Immuol. 2000. - Vol.105. - P.860-876.

164. Leung D.Y. Atopic dermatitis and the immune system: the role of superantigens and bacteria // J. Am. Acad. Dermatol. 2001. - Vol.45, N 1. - P.13-21.

165. Leung Y.D. Cellular and immunologic mechanisms in atopic dermatitis / Leung D.Y., Soter N.A. // J. Am Acad. Dermatol. 2001. - Vol.44, N 1. (Suppl.). - P.l-12.

166. Leung D.Y. Atopic dermatitis / Leung D.Y., Bieber T. // Lancet. 2003. -Vol.361.-P.151-160.

167. Leung D.Y. New concepts in the pathogenesis of atopic dermatitis / Leung D.Y., Jane N., Leo L. // Curr. Opin. Immunol. 2003. - Vol.15. - P.634-638.

168. Leung D.Y. Infection in atopic dermatitis // Current Opin. Pediatr. 2003. -Vol. 15, N 4. - P.399-404.

169. Leung D.Y. IL-31 is associated with antevenous lymphocyte antigen-positive skin homing T cells in patients with atopic dermatitis / Leung D.Y., Maurer M. et al // J. Allergy. Clin. Immun. 2006. - Vol. 117, N 2. - P. 118-125.

170. Ley R.E. Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine / Ley R.E., Peterson D.A., Gordon J.l. // Cell. 2006. -Vol.124.-P.837-848.

171. Lever R. Infection in atopic dermatitis // Dermatol. Ther. — 1996. Vol.1. -P.32-37.

172. Li Y. The effect of proinflammatory cytokines in pathogenesis of chronic sinusitis / Li Y. et al // Engl. Abstr. 2003. - Vol.17, N 2. - P.68-70.

173. Lohning M. Establishment of memory for IL-10 expression in developing T helper 2 cells requires repective IL-4 costimulation and does not impair proliferation / Lohning M. et al // Proc. Natl Acad Sci USA. 2003. - Vol.100, N 21. - P.12307-12312.

174. Lowy F.D. Staphylococcus aureus infections // N. Engl. J. Med. 1998. -Vol.339.-P.520-532.

175. Manders S.M. Toxin-mediated streptococcal and staphylococcal disease // J. Am. Acad. Dermatol. 1998. - Vol.39, N 383-398.

176. Matsui K. Cell wall components fo Staphylococcus aureus induce interleukin-5 production in patients with atopic dermatitis / Matsui K., Motohashi R., Nishi-kava A. // Interferon-Cytokine-Res. 2000. - Vol.20, N 3. - P.321-324.

177. Matsui K. Comparative study of Staphylococcus aureus isolated from lesional and nonlesional skin of atopic dermatitis patients / Matsui K., Nishikawa A., Suto H. // Micrpobiol. Immunol. 2000. - Vol.44, N 11. - P.945-947.

178. Mayser P. IgE antibodies to Malassezia furfur, Malassezia symbodialis and Pi-tyrosporum orbiculare in patients with atopic dermatitis, seborreic eczema or pitiriasis versicolor // Acta Derm. Venerol. 2000. - Vol.80, N 5. - S.357-361.

179. Mainous A.G. Nasal carriage of Staphylococcus aureus and methicillin-resistant S. aureus in the United States, 2001-2002 / Mainous A.G. Ill, Hues-ton W.J., Everett C.J. et al. //Ann. Fam. Med. 2006. - Vol.4. - P.132-137.

180. McFadden J.P. Superantigenesic exotoxin-secreting potential of staphylococci isolated from atopic eczematous skin // Br. J. Dermatology. 2000. - Vol.128. -P.631-632.

181. McGirt L.Y. Innate immune defects in atopic dermatitis / McGirt L.Y., Beck L.A. // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. - Vol.118. - P.202-208.

182. Monti G. Staphylococcus skin colonization in infants with atopic dermatitis / Monti G., Tonetto P., Mostert M. et al // Dermatology. 1996. - Vol.193. -P.83-87.

183. Motala C. Anti-Staphylococcus aureus specific IgE in atopic dermatitis / Mota-la C., Potter P., Weinberg E.G. et al // J. Allergy Clin. Immunol. 1986. -Vol.14. -P.35-39.

184. Monnede C. Chronic mild stress in mice decreases peripheral cytokine and increases central cytokine expression independently of IL-10 regulation of the cytokine network / Monnede C. et al // Neuroimmunomodulation. 20022003. - Vol.10, N 6. - P.359-366.

185. Morishita Y. Possible influences of Staphylococcus aureus on atopic dermatitis the colonizing features and the effects for staphylococcal enterotoxins // Clin. Exp. Allergy. - 1999. - Vol.29, N 8. - P. 1110-1117.

186. Neuber K. Staphylococcus aureus und atopisches ekzem / Neuber K., Konig W., Ring I. // Hautartzt. 1993. - Vol.44. - P. 135-142.

187. Niyonsaba F. The human antimicrobial peptide dermcidin activates normal human keratinocytes / Niyonsaba F., Suzuki A., Ushio H. et al. // Br. J. Dermatol. 2008. - P. 1-7.

188. Niyonsaba F. Human defensins and cathelicidins in the skin: beyond direct antimicrobial properties / Niyonsaba F., Nagaoka I., Ogawa H. // Crit. Rev. Immunol. 2006. - Vol.26. - P.545-576.

189. Nissen D. IgE binding components fo Staphylococcal exotoxins in patients with atopic dermatitis / Nissen D., Pedersen L. J., Skov P.S. et al // Ann Allergy Asthma Immunol. 1997. - Vol.79. - P.403-408.

190. Noble W.C. Skin bacteriology and the role of Staphylococcus aureus infection // Br. J. Dermatol. 1998. - Vol.139. - P.9-12.

191. Nomura Y. Evaluation of staphylococcal exotoxins and their specific IgE in childhood with atopic dermatitis / Nomura Y., Tanaka K., Tomita H. et al // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol.104. - N 2 (Suppl 1). -P.441-446.

192. Noverr M.C. The 'microflora hypothesis' of allergic diseases / Noverr M.C., Huffnagle G.B. // Clin. Exp. Allergy. 2005. - Vol.35. - P.1511-1520.

193. Nuzzo I. Apoptosis of human keratinocytes after bacterial invasion / Nuzzo I., Sanges M.R., Folgore A. // FEMS Immuol. Med. Microbiol. 2000. - Vol.27, N 3. -P.235-240.

194. Ong P.Y. Endogenous antimicrobial peptides and skin infection in atopic dermatitis / Ong P.Y., Ohtake Т., Leung D.Y. // Nev Engl. J. Medic. 2002. -Vol.347, N 15.-P.1151-1160.

195. Ong P.Y. Decreased IL-15 may contribute to the elevated IgE and acute inflammation in atopic dermatitis / Ong P.Y., Hamid O.A., Frayers J.B. // J. Immunol. 2002. - Vol.168, N 1. - P.505-510.

196. Peacock S.J., de Silva I., Lowy F.D. What determines nasal carriage of Staphylococcus aureus? / Peacock S.J., de Silva I., Lowy F.D. // Trends. Microbiol. -2001. — Vol.9. P.605-610.

197. Peschel A. Inactivation of the dlt operon in Staphylococcus aureus confers sensitivity to defensins, protegrins, and other antimicrobial peptides / Peschel A., Otto M., Jack R.W. et al. // J. Biol. Chem. 1999. - Vol.274. - P.8405-8410.

198. Pournaras C.C. Staphylococcal solonization in atopic dermatitis treatment with topical tacrolimus // J. Invest. Dermatol. 2001. - Vol.116, N 3. - P.480-481.

199. Rantakokko-Jalava К. Direct amplification of rRNA genes in diagnosis of bacterial infections / Rantakokko-Jalava K., Nikkari S., Jalava J., Eerola E. // J. Clin. Microbiol. -2000. Vol.38. - P. 32-39.

200. Ricci G. Frequency and clinical role of Staphylococcus aureus overinfection in atopic dermatitis in children / Ricci G., Patrizi A., Neri I. et al // Pediatr Dermatol. 2003. - Vol.20, N 5. - P.389-392.

201. Romani L. Thl and Th2 cytokine secretion patterns in murine candidiasis: association of Thl responses with acquired resistance // Infect. Immun. 1991. — Vol.59, N 12. - P.4647-4654.

202. Romani L. Neutralization of 11-10 up-regulates nitric oxide production and protects susceptible mice from challenge with Candida albicans // J. Immunol. -1994. Vol.152, N 7. - P.3514-3521.

203. Roth R.R. Microbiology of the skin: resident flora, ecology, infection / Roth R.R., James W.D. //J. Am. Acad. Dermatol. 1989. - Vol.20. -P.367-90.

204. Rubtsov Y.P. TGF P signaling in control of T-cell-mediated self-reactivity / Rubtsov Y.P., Rudensky A.Y. // Nature. Immunol. Reviews — 2007. — June. — P.443-453.

205. Sahl H.G. Staphylococci 1580 is identical to the lantibiotic epidermin: implications for the nature of bacteriocins from Grampositive bacteria // Appl. Environ. Microbiol. 1994. - Vol.60. - P.752-755.

206. Saloga J. Cutaneus exposure to the superantigen staphylococcal enterotoxin В elicitis a T-cell dependent inflammatory response / Saloga J., Leung D.Y., Reardon C. // J. Invest Dermatol. 1996. - Vol.16. - P.982-988.

207. Savolainen J. Candida albicans and atopic dermatitis / Savolainen J., Lammi-nuausta K., Kalimo K. et al // Clin. Exp. Allergy. 1993. - Vol.23. - P.332-339.

208. Schultz-Larsen F. Epidemiology of atopic dermatitis / Schiltz-Larsen F., Hani-fin J.M. // Immunol Allergy Clin. North Am. 2002. - Vol.22. - P. 1-24.

209. Schrcfder J.M. Antimicrobial skin peptides and proteins / Schro"der J.M., Harder J. // Cell. Mol. Life. Sci. 2006. - Vol.63. - P.469-486.

210. Shah M. High levels of fusidic acid-resistant Staphylococcus aureus in dermatology patients / Shah M., Mohanraj M. // Br. J. Dermatol. 2003. - Vol.148. -P. 1018-20.

211. Skov L. Bacterial superantigens and inflammatory skin diseases // Clin. Exp. Dermatol. 2000. - Vol.25, N 1. - P.57-60.

212. Skov L. Application of Staphylococcal enterotoxin В on normal and atopic skin induces up-regulation of T-cells by a superantigen mediated mechanism // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol.105, N 4. - P.820-826.

213. Srbova V. Molecular mechanisms of animal and plant ageing, ensuing fom oxidative stress / Strova V., Wilhelmova N., Willelm J. // Biolog. Listy, 2000. Vol.66, N3.-S.203-220.

214. Stadler J.F. Severity Scoring of Atopic Dermatitis: the SCORAD Index. Consensus report of the European task force Atopic Dermatitis / Stadler J.F., Taieb A., Atherton D.J., et al. // Dermatol. 1993. - Vol. 186. - P. 23-31.

215. Suh L.M. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus skin abscesses in a pediatric patient with atopic dermatitis: a case report / Suh L.M., Honig P.J., Yan A.C. // Cutis 2006. Vol.78. - P. 113-116.

216. Taskapan M.O. Role of staphylococcal superantigens in atopic dermatitis: from colonization to inflammation / Taskapan M.O., Kumar P. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2000. - Vol.84. - P.3-10.

217. Tofte S.J. Current management and therapy of atopic dermatitis / Tofte S.J., Hanifin J.M. // J. Eng. Acad. Dermatol. 2001. - Vol.44, N 1. - P. 13-16.

218. Tu C.X. Increased interleukin-6 and granulocyte-macrophage colony stimulating factor levels in the sera of patients with non-segmental vitiligo / Tu C.X. et al // J. Dermatol. Sci. 2003. - Feb. Vol.31, N 1. -P.73-78.

219. Versalovic J. How bacterial communities expand functional repertoires / Ver-salovic J., Relman D. // PLoS. Biol. 2006. - Vol. 4, N 12. - P.2193-2195.

220. Warner J.A. Biomarkers of Th2 polarity are predictive of staphylococcal colonization in subjects with atopic dermatitis / Warner J.A., McGirt L.Y., Beck L.A. // Br. J. Dermatol. -2009. Vol.160. - P.l83-185.

221. Williams R.J. Identification of a fibronectin-binding protein from Staphylococcus epidermidis / Williams R.J., Henderson В., Shaip L.J. et al. // Infect. Im-mun. 2002. - Vol.70. - P.6805-6810.

222. Yamamoto T. Recurrent prosthetic valve endocarditis caused by Staphylococcus aureus colonizing skin lesions in severe atopic dermatitis / Yamamoto Т., Yodogawa K., Wakita S. et al. // Intern. Med. 2007. - Vol.46. - P.571-573.

223. Yoshimura A. SOCS proteins, cytokine signaling immune regulation / Yoshi-mura A., Naka Т., Kabo M. // Nature. Immunol. Reviews. 2007. - June. — P.453-454.

224. Zargari A. IgE-reactivity to seven Malassezia species // Allergy. 2003. — Vol.58, N 4. - P.306-311.

225. Zdolsek H.A. Reduced levels of soluble CD 14 in atopic children / Zdolsek H.A., Jenmalm M.C. // Clin. Exp. Allergy. 2004. - Vol.34. - P.532-539.

226. Zollenr T.M. Colonization with superantigen producing Staphylococcus aureus associated with increased severity of atopic dermatitis / Zollenr T.M., Wichel-haus T.A., Hartung A. et al // Clin. Exp. Allergy. 2000. - Vol.30, N 7. -P.994-1000.