Роль герпесвирусной инфекции в патогенезе атопического дерматита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Скрипкина, Полина Александровна

• Скрипкина, Полина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Скрипкина, Полина Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 2. Обзор литературы.

1.1. Кожа как иммунный орган.

1.2. Иммунологические аспекты патогенеза атопического дерматита.

1.3. Роль вирусной инфекции в патогенезе атопического дерматита.

1.4. Подходы к иммунотерапии атопического 34 дерматита.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика больных атопическим 36 дерматитом.

2.2. Лабораторные методы исследования.

2.3. Статистические методы исследования.

ГЛАВА 3. Влияние панавира на клеточный иммунитет больных атопическим дерматитом

3.1. Влияние лечения панавиром больных атопическим дерматитом на фенотип лимфоцитов периферической крови

3.2. Влияние лечения панавиром больных атопическим дерматитом на цитокиновый профиль лимфоцитов периферической крови 52 3.3 Прямое действие панавира на клетки иммунной системы

ГЛАВА 4. Определение ассоциации атопического дерматита с герпесеирусной инфекцией и влияние панавира на гуморальный иммунитет.

4.1. Анализ герпетической инфекции среди больных атопическим дерматитом и группы контроля

4.2. Анализ циркулирующих антител к герпесвирусам в крови больных атопическим дерматитом и доноров

4.3. Влияние панавира на уровень ^О антител к герпесвирусам в сыворотке крови больных атопическим дерматитом

4.4. Ассоциация тяжести атопического дерматита с герпесвирусными инфекциями 66 4.5. Влияние панавира на уровень общего ^Е в сыворотке крови больных атопическим дерматитом

ГЛАВА 5. Клиническая эффективность панавира.

5.1. Анализ клинической эффективности лечения больных атопическим дерматитом по группам

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль герпесвирусной инфекции в патогенезе атопического дерматита»

Атопический дерматит (АтД) и в начале XXI века остается актуальной проблемой современной медицины. В последние годы отмечается тенденция к увеличению удельного веса дерматоза в структуре аллергических заболеваний до 50-60%, причем эта цифра все возрастает (Бутов Ю.С., 2000; Белоусова Т.А., 2003; Сапунцова С.Г., 2004). Распространенность заболевания достигает 5-20% в детском возрасте, у взрослых - 2-10% (Балаболкин И.И., 2004; Калюжная Л.Д., 2006; Ellis С, Luger Т., 2003). Заболеваемость АтД составляет 7-24/1000 человек в Европе и США (Хэбиф Т., 2006), 102,7/100 тысяч населения в России.

Патогенез АтД до сих пор остается дискуссионным. В настоящее время интерес исследователей в этой области сосредоточен на иммунологических аспектах данного заболевания (Nikol N.H., 2000; Wollenberg А. et al., 2000; McGirt LY, 2006). Выделено три основных механизма: преимущественно клеточно-опосредованный; преимущественно IgE-опосредованный и связанный с неиммунными механизмами (Antunez С. et al., 2004; Roosje P.J. et al., 2004).

На сегодняшний день доказана первичная роль Т-лимфоцитов в развитии АтД (Spergel JM et all, 1999). Основные звенья патогенеза АтД связывают с генетически детерминированной дисфункцией иммунной системы, прежде всего клеточного иммунитета кожи (Суворова К.Н., 1998), что проявляется аномальной регуляцией цитокинового профиля Т-хелперов на фоне снижения общего числа Т-лимфоцитов (Нестеренко Г.Б. с соав., 1986; Кунгуров Н.В., 1999; Leung D., 1997).

На настоящий момент установлена дихотомия популяции Т-хелперов (CD4+): существует клон Т-хелперов 1-го типа (Txl) и Т-хелперов 2-го типа (Тх2), продуцирующих специфичный для каждого из них спектр цитокинов (Del Prete G., 1998; Romagnani S, 1999).

В многочисленных исследованиях по изучению роли различных цитокинов в патогенезе заболевания показано, что у больных АтД регистрируется продукция как Тх2-ассоциированных цитокинов, так и продуцируемых Txl (Hamid Q et al., 1996; Kondo S et al., 2001; Kaminishi К et al., 2002).

При АтД регистрируется повышение функциональной активности не только Т-, но и В-лимфоцитов, что выражается, в частности, в гиперпродукции IgE (Бережная Н.М., 1997). Патогенная роль повышения уровня общего IgE (выявляют у 50-80% больных АтД (Матушевская Е.В. Богуш П.Г. и др, 2003; Вулф К. с соавт, 2007; Miraglia del Giudice М., 2006) в развитии дерматоза не вызывает сомнения у большинства авторов. Однако, в настоящее время известно, что этот показатель неспецифичен для данного заболевания, так как обнаруживается у некоторых больных псориазом, Т-клеточной лимфомой, при паразитозах (Суворова К.Н., 1998).

Согласно последним данным, особого внимания в рамках патогенеза АтД заслуживает дефект кожного барьера. Примерно у 10% представителей европейской расы в гене, кодирующем филаггрин, - основной белок, формирующий гранулы в ороговевающих кератиноцитах, - происходит гомозиготная мутация, приводящая к потере экспрессии филаггрина в коже (Irvine AD et all., 2006; Stemmler S et all., 2007). Дефект филаггрина, в свою очередь, обуславливает повышение проницаемости кожного барьера для аллергенов при АтД.

Барьерная функция кожи страдает также за счет дисбаланса внеклеточных липидов рогового слоя эпидермиса, что приводит к увеличению потери воды и сухости кожного покрова у больных АтД (Choi MJ et all., 2005; De Guzman С et all., 2006). Вследствие пониженного содержания церамидов изменяется проницаемость кожного барьера и снижается бактерицидность эпидермиса, т.к. церамиды и свободные липиды обладают прямым цитотоксическим действием на микроорганизмы, колонизирующие кожу.

Хорошо известно о том, что в этиологии АтД большую роль играют сопутствующие инфекции (бактериальные, грибковые, вирусные). В настоящее время наименее изучена ассоциация АтД с вирусными инфекциями, вызывающими формирование Тх1-ответа. В литературе обсуждаются две противоречащие друг другу гипотезы патогенеза АтД при наличии вирусной инфекции - участие Тх1 (противовирусный тип ответа) и Тх2 (иммортализация Тх2-клеток вирусом).

Ранее была показана ассоциация АтД с инфекциями, вызванными поксвирусами и герпесвирусами (Wollenberg A, et al, 2003; Lubbe J., 2003).

Таким образом, целесообразно продолжить изучение роли вирусной инфекции (ВПГ 1 и 2 типа, ЦМВ, ЭБВ, ГВ 6 и 8 типа) в патогенезе данного заболевания, состояния иммунной системы у больных АтД на основании анализа клеточного и гуморального иммунитета, продукции цитокинов Тх1/Тх2 ряда, синтезируемых лимфоцитами периферической крови (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ФНО а и ИНФ у), разработать новые методы лечения с учетом выявленных изменений.

Появление нового отечественного препарата «Панавир» позволило нам провести исследование нового метода лечения пациентов с АтД.

Панавир - препарат растительного происхождения (получен из побегов Solanum tuberosum), зарегистрирован (Р N000299/02ot 23.06.2006 г -ампульный раствор; ЛС-001696 от 29.07.2008 г. - ректальные суппозитории) и отнесен к фармакологической группе противовирусных и иммуномодулирующих препаратов. Активной субстанцией панавира является растительный полисахарид, относящийся к классу высокомолекулярных гексозных гликозидов сложного строения: глюкоза (38,5 %), галактоза (14,5 %), рамноза (9 %), манноза (2,5 %), ксилоза (1,5 %), уроновые кислоты (3,5 %). Препарат выпускается в двух формах: 5 мл 0,004% раствора для внутривенных инъекций, где терапевтическая доза панавира 200 мкг, и в виде ректальных свечей массой 1,2 г каждая, с содержанием основного действующего вещества — 200 мкг.

Цель работы: оптимизация терапии атопического дерматита на основании изучения роли герпесвирусной инфекции и анализа иммунного и цитокинового статуса больных атопическим дерматитом.

Для выполнения цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Оценить уровень антител класса G к герпесвирусам — ВПГ 1 и 2 типа, ЦМВ, ЭБВ, ГВ 6 и ГВ 8 типов в сыворотке крови больных АтД.

2. Определить влияние панавира на продукцию йнтерлейкинов (ИЛ) -2, 4, 5, 10, ФНОа и ИНФу лимфоцитами периферической крови больных АтД до и после лечения.

3. Оценить уровень общего сывороточного IgE у больных АтД до и после лечения панавиром.

4. Определить механизмы действия панавира на Т-клетки в условиях in vitro.

5. Изучить клиническую эффективность панавира и разработать метод комплексного лечения больных АтД с использованием этого препарата.

Научная новизна

Проведено клинико-иммунологическое исследование, в рамках которого в комплексной терапии у взрослых пациентов с АтД применен препарат панавир; изучена его терапевтическую эффективность и влияние на различные показатели иммунитета. Выявлена высокая клиническая эффективность, что выразилось в положительной динамике клинических проявлений заболевания, смягчении течения заболевания.

Впервые показана ассоциация АтД с герпесвирусами - ВПГ 1 типа и ЦМВ, но не обнаружено связи с инфекцией, обусловленной ВПГ 2 типа, ЭБВ, ГВ 6 и 8 типов.

Впервые в России в рамках клинического исследования осуществлен анализ цитокинового статуса больных АтД' с помощью нового метода на основе проточной цитометрии (Multiplex assay). Нами также впервые использована поликлональыая стимуляция Т-клеток с помощью антител к СВЗ/СБ28-маркерам Т-клеток, нанесенных на магнитные бусы, которые обеспечивают полную активацию всех Т-лимфоцитов. Показали, что после терапии панавиром наблюдается достоверное (р<0,05) снижение продукции ФНОа, ИФНу и ИЛ-10.

Впервые показано достоверное (р<0,05) снижение содержания общего сывороточного у больных АтД после лечения панавиром.

Практическая значимость

Проанализирована клиническая эффективность препарата панавир у больных АтД. Определены показания и противопоказания к применению панавира при АтД.

В результате проведенного исследования были получены новые данные о патогенезе АтД.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседаниях кафедры дерматовенерологии лечебного факультета РГМУ и совместных научно-практических конференциях кафедры дерматовенерологии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и КВКД №1 ДЗ г. Москвы (2006-2008гг.); 1020-м заседании Московского Научного Общества дерматовенерологов имени А.И. Поспелова (15.11.2007 г.); IV научно-практической конференции, посвященной памяти профессора М.М. Желтакова, «Хронические дерматозы: новые аспекты патогенеза и терапии. Инфекции, передаваемые половым путем» (г. Москва, 7.12.2007 г.).

Внедрение в практику. Результаты настоящего исследования внедрены в практику кафедры дерматовенерологии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и КВКД №1 ДЗ г. Москвы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ: в «Вестнике дерматологии и венерологии», «Вестнике РГМУ», «Российском журнале кожных и венерических болезней», материалах российских научно-практических конференций (РМАПО, апрель 2007; Казань, март 2008).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 107 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения и выводов; иллюстрирована 12 таблицами, 31 рисунком. Указатель литературы содержит 138 источников: 53 отечественных и 85 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Скрипкина, Полина Александровна

Выводы:

1. У больных АтД показано увеличение частоты выявления AT к герпесвирусам ВПГ 1 типа и ЦМВ по сравнению со здоровыми донорами, частота выявления AT к ВПГ 2 типа, ЭБВ, ВГ 6 и 8 типов не отличалась от популяции здоровых доноров.

2. Методом Multiplex assay, который позволяет оценить количественно продукцию цитокинов в 100% случаев в супернатантах культур активированных поликлонально ЛПК больных и доноров выявлено, что у больных АтД до лечения достоверно снижена продукция ИЛ-2, а уровень продукции ФНОа, ИФНу и ИЛ-4, 5 и 10 находится в норме. Терапия панавиром приводила к дополнительному достоверному (р<0,05) снижению продукции ФНОа, ИФНу и ИЛ-10.

3. У 72% больных АтД отмечено повышение уровня общего сывороточного IgE до лечения по сравнению с донорами. Терапия панавиром приводила к достоверному (р<0,05) снижению содержания IgE в сыворотке крови пациентов с АтД спустя 3 месяца после лечения.

4. В экспериментах in vitro показано отсутствие митогенного действия панавира, а также влияния препарата на поликлональную пролиферацию ЛПК.

5. Доказана высокая эффективность панавира при лечении больных АтД: клиническая эффективность в группе больных, получавших панавир, составила 75%, что коррелировало с достоверным снижением индекса SCORAD у больных АтД после проведенного курса терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема АтД остается актуальной и в начале XXI века. Согласно Российскому Национальному Согласительному Документу по атопическому дерматиту, на территории Российской Федерации с 2002 г. АтД рассматривается как аллергическое заболевание, возникающее в раннем детском возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью к атопическим заболеваниям, обусловленное гиперчувствительностью как к аллергенам, так и к неспецифическим раздражителям. АтД имеет хроническое рецидивирующее течение, возрастные особенности локализации и морфологии очагов воспаления, характеризуется кожным зудом.

Распространенность заболевания варьирует, в среднем составляя 2030% (Скрипкин Ю.К., 1995; Гевондян B.C. с соавт, 2001; Родионов А.Н., 2005). В последние годы отмечается тенденция к увеличению удельного веса АтД в структуре аллергических заболеваний до 50-60% (Бутов Ю.С., 2000; Белоусова Т.А., 2003; Сапунцова С.Г., 2004). У взрослых пациентов атопический дерматит по распространенности, тяжести течения и прогнозу в структуре аллергических заболеваний находится на втором месте после бронхиальной астмы (БА), у детей - занимает лидирующее положение (Репина Т.Ю, Лусс Л.В., 2002).

АтД является этиологически сложным заболеванием, в патогенезе которого играют роль факторы генетической предрасположенности, иммунная система, инфекции, нейрорегуляция. Иммунопатогенез атопического дерматита обусловлен взаимодействием и сочетанием множества факторов, среди которых особого внимания заслуживает неадекватная иммунная реактивность, .проявляющаяся в развитии гиперчувствительности как немедленного, так 'и замедленного типа. Основополагающая роль принадлежит дисфункции Т-клеточного звена иммунитета: снижается общее число СОЗ+-клеток, определяются нарушения продукции цитокинов, клеточно-опосредованных реакций: усилен системный Тх2 ответ, при повреждении кожи отмечена комбинация Тх1/Тх2 ответа (Сидоренко О.А., 2007; Ong PY et all, 2006).

При АтД регистрируется повышение функциональной активности не только Т-, но и В-лимфоцитов, что выражается, в частности, в гиперпродукции IgE (Бережная Н.М., 1997).

При множестве исследований иммунно-генетических механизмов АтД первичности дефекта эпидермального барьера долго не уделяли должного внимания. На сегодняшний день показано, что примерно у 10% представителей европейской расы в гене филаггрина (ключевой протеин, участвующий в терминальной дифференцировке кератиноцитов и формировании кожного барьера) происходит гомозиготная мутация, приводящая к потере экспрессии этого белка в коже (Sandilands A et all., 2007; Vickery BP, 2007). Дефект филаггрина, в свою очередь, обуславливает повышение проницаемости кожного барьера для патогенов. Барьерная функция кожи , при АтД страдает также за счет дисбаланса внеклеточных липидов рогового слоя эпидермиса, что снижает бактерицидность эпидермиса, т.к. церамиды и свободные липиды обладают прямым цитотоксическим действием на микроорганизмы, колонизирующие кожу.

Исходя из вышесказанного, больные АтД более подвержены риску развития инфекционных осложнений различной этиологии (бактериальных, вирусных, грибковых). Наименее изучены в контексте осложненного течения АтД вирусные инфекции. Ранее была показана ассоциация АтД с инфекциями, вызванными поксвирусами и герпесвирусами (Wollenberg A, et al, 2003; Lubbe J., 2003).

Основой для данной работы послужило предположение, что именно наличие герпесвирусной инфекции (ГВИ), как наиболее распространенной в популяции, утяжеляет течение АтД за счет существования обоих заболеваний в хронической форме. Теоретически возможно непосредственное участие ГВИ в патогенезе АтД за счет активации вирус-специфичных иммунных клеток, мигрирующих затем в кожу. Кроме того, герпесвирусная инфекция может оказывать и опосредованное действие на течение АтД за счет переключения иммунного ответа на Txl, поскольку ответ на вирусы всегда опосредуется именно Txl и цитотоксическими CD8 Т-клетками. В литературе обсуждаются две противоречащие друг другу гипотезы патогенеза АтД при наличии вирусной инфекции - участие Txl (противовирусный тип ответа) и Тх2 (иммортализация Тх2-клеток вирусом).

Таким образом, цель нашего исследования - оптимизация терапии атопического дерматита на основании изучения роли герпесвирусной инфекции (ВПГ 1 и 2 типа, ЦМВ, ЭБВ, ГВ 6 и 8 типа) и анализа иммунного и цитокинового статуса больных атопическим дерматитом — является актуальной.

Появление отечественного препарата комбинированного действия «Панавир» позволило нам провести исследование нового метода лечения взрослых пациентов с АтД, поскольку он обладает широким спектром противовирусной активности в отношении герпесвирусов, иммуномодулирующим и анальгезирующим свойствами. Созданный отечественными учеными в НИИ физико-химической медицины РАМН, препарат зарегистрирован Фармакологическим комитетом Минздрава РФ и отнесен к группе иммуномодулирующих и противовирусных средств (Р N000299/02 от 23.06.06 г - ампульный раствор; JIC-001696 от 29.07.08г. -ректальные суппозитории).

Исходя из разнонаправленности действия панавира, его применение при лечении пациентов с осложненным течением АтД оправдано коррекцией имеющихся иммунологических нарушений. Выраженное анальгизирующее действие препарата может снижать уровень зуда, беспокоящего больных АтД (Кукушкин М.Л., Смирнова B.C., 2007). Кроме того, панавир в силу противовирусной активности способен уменьшить вирусную нагрузку на организм, в том числе на иммунную систему, ассоциированную с кожей.

Проведенное в ходе диссертационной работы исследование носило клинико-лабораторный характер: оценивалась терапевтическая эффективность панавира при лечении больных АтД, проводился детальный иммунологический анализ гуморального и клеточного статуса пациентов для выявления герпесвирусной инфекции с помощью лабораторных методов. Для оценки иммунного статуса и наличия инфекции нами использованы такие высокочувствительные методы, как анализ цитокинов с помощью флуоресцентных бус (проточная цитометрия в СВА-модификации «Multiplex assay»); анализ фенотипа субпопуляций лимфоцитов методом проточной цитометрии, анализ наличия вирусной ДНК методом полимеразной цепной реакции, вирус-специфичный иммуноферментный анализ.

При анализе результатов ИФА в отношении выбранных герпесвирусов (ВПГ 1 и 2 типа, ЦМВ, ЭБВ, ГВ 6 и 8 типа) мы столкнулись с некоторыми проблемами. Так, купленные нами тест-системы для выявления антител к вирусам ВПГ2 и ВГ8 дали практически 100% негативный результат при удовлетворительном положительном контроле, поставляемом фирмой-производителем. Эти данные, несомненно, являются артефактом, поскольку анализ наличия антител к этим вирусам в целом по миру показывает, что они выявляются у 12-45% людей. В целом, мы делаем вывод, что ассоциация АтД выявлена с ВПГ1, ЦМВ: среди больных АтД в 1,5 раз чаще встречаются инфекции, вызванные ВПГ1 и ЦМВ, а частота инфицированности ВГ6 и ЭБВ аналогична группе доноров.

Препарат панавир заявлен как противовирусный препарат с иммуномодулирующими свойствами. Препарат природного происхождения и простого состава, действие которого вызывает выраженный противозудный эффект. Механизм такого противозудного действия панавира не изучен, но, по-видимому, он и является главным в активности панавира. Предпринятая нами попытка оценить действие препарата in vitro на лимфоциты периферической крови не дала желаемого результата. Препарат оказался нетоксичным, немитогенным, не вызывал подавления поликлонально активированной пролиферации Т-клеток, не влиял in vitro на поверхностные маркеры лимфоцитов. Суммируя результаты, следует сказать, что прямого действия на лимфоциты препарат не оказывает. Однако больные отмечали быстрый противозудный эффект, следовательно, у препарата есть активность, действующая через другие механизмы. Мы предположили, что эта активность связана с противовирусным действием панавира. Поэтому после лечения провели повторный анализ IgG и IgM антител к ряду герпесвирусов и показали, что усредненный уровень этих антител держится на одном уровень более 2-3 месяцев. У 20-40% больных с исходно низкими титрами антител наблюдалось снижение их уровня, но были и такие больные, у кого наоборот, уровень антител увеличивался после лечения. Следует отметить, что мы пытались анализировать активный вирус, но анализ методом ПЦР образцов сыворотки и лимфоцитов на наличие вирусной ДНК показал, что вирус находится в латентном состоянии. С другой стороны, анализ IgM антител показывает, что иммунная система где-то встречается с вирусными частицами, и это приводит к формированию гуморального иммунитета. Возможно, что в этом случае препарат не может убить вирус. Суммируя эти данные, следует сделать вывод, что панавир не является препаратом, способным подавлять латентную герпесвирусную инфекцию.

Поскольку в патогенезе АтД наряду с генетическими нарушениями значительную роль играет иммунная система, то для анализа действия панавира были выбраны именно иммунологические параметры. Так, мы определяли влияние на субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови, а также на уровень продукции цитокинов, характерных для Тх1 и Тх2 (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИФНу и ФНОа). Тх2 характеризуются продукцией интерлейкина (ИЛ)-4, ИЛ-5 и ИЛ-10, тогда как характерным цитокином для Тх1 является интерферон у (ИФНу). ФНОа продуцируется в первую очередь такими клетками врожденной системы иммунитета, как макрофаги и нейтрофилы, и, в меньшей степени, лимфоцитами. Поскольку при выделении лимфоцитов из периферической крови на градиенте плотности в полученной суспензии всегда присутствуют 10-15% нейтрофилов и 3-5% макрофагов, то, по-видимому, наблюдаемый ФНОа продуцируется фагоцитами. В норме Тх1 в большей степени выполняют цитотоксическую функцию, элиминируя зараженные вирусами клетки, а Тх2 преимущественно вовлечены во взаимодействие с В-клетками, обеспечивая их оптимальную активацию и продукцию иммунлглобулинов, в том числе IgE. ИЛ-5 вызывает усиленное созревание эозинофилов, которые тоже принимают непосредственное участие в аллергических процессах. ИЛ-10, продуцируемый не только Тх2, но и многими нелимфоидными клетками (например, кератиноцитами кожи), является супрессорным фактором, подавляющим активацию как Txl, так и Тх2.

С точки зрения патогенеза АтД функцией как Txl, так и Тх2 при их попадании в кожу является продукция ими цитокинов. С использованием «multiplex assay» и поликлональной стимуляции мы отработали схему анализа продукции цитокинов, которая позволяет оценить продукцию у 100% больных и доноров.

Ранее многие показывали преимущественную активацию Тх2 при АтД. Общепринято, что Тх2 играют основную роль в патогенезе аллергических заболеваний, в том числе при АтД. Однако все чаще встречаются работы, где регистрируется также активация pi Txl при АтД. Результаты продукции цитокинов Т-клетками после поликлональной стимуляции Т-лимфоцитов показали отсутствие статистической разницы по всем цитокинам между пациентами с АтД до лечения и здоровыми донорами (за исключением ИЛ-2, уровень которого был достоверно ниже у пациентов с АтД). Эти данные подтверждаются результатами недавней работы, опубликованной в Польше, где также не было найдено различия (Machura Е, et all, 2006).

Таким образом, в данной работе у пациентов с АтД не выявлено дефекта сдвига продукции цитокинов в сторону Тх2. Отсутствие сдвига в сторону Тх2 по продукции цитокинов ЛПК больных АтД вовсе не означает отсутствия такого типа ответа в лимфатических узлах, селезенке или коже. При исследовании гуморального иммунитета у 71% больных АтД выявили повышенный уровень общего сывороточного IgE, что, напротив, подтверждает участие Тх2 клеток в патогенезе АтД. Лечение панавиром привело к значительному снижению данного показателя. Поскольку время полужизни иммуноглобулинов в сыворотке крови составляет около 20 дней, то снижение уровня IgE в сыворотке крови у пациентов с АтД после лечения обусловило действие препарата на продукцию IgE В-клетками. Панавир напрямую не действует на лимфоциты, поэтому его активность в этом аспекте может быть объяснена другими механизмами. Снижению IgE может, например, способствовать противозудный эффект панавира.

Действие панавира на иммунные показатели наиболее выражено в отношении продукции ФНОа, ИФНу и ИЛ-10, а также содержания общего IgE в сыворотке крови, которые достоверно снижались после лечения. С учетом того, что уровень продукции этих факторов (10-20 нг/мл) в 10 раз превышает продукцию ИЛ-4 и 5 (1-2 нг/мл), ее снижение после терапии, несомненно, вносит вклад в разрешение процесса на коже. Очевидно, что снижение уровня общего IgE также является положительным результатом лечения. Некоторый парадоксальный стимулирующий эффект препарата в виде свечей на продукцию Тх2 цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-5 наблюдался на границе достоверности, полученной с помощью непараметрических методов.

Через 1 месяц после начала терапии панавиром на фоне имеющихся сдвигов иммунологических параметров клинически у больных АтД наблюдали улучшение, выраженное в снижении суммарного значения ЗССЖАЕ) (до терапии 39±12, после- 11±6 (р<0,01)).

Из 60 больных I группы 25 (41,7%) получали панавир в инъекционной форме, 35 (58,3%) - в виде ректальных суппозиториев.

Снижение интенсивности зуда с 3-5 дня от начала терапии панавиром (со 2-5 свечи или после 2 инъекции) отметили большинство пациентов с АтД,. У 27% пациентов, получавших препарат в виде раствора для в/в вливаний, после 2-3 инъекции выявили повышение интенсивности зуда, что сопровождалось обострением кожного процесса. Однако, при внутривенных инъекциях чаще регистрировали клиническую ремиссию и значительное улучшение в течении АтД — у 18 (41%) пациентов, при использовании ректальных свечей - у 14 (32%). Необходимо отметить, что снижение интенсивности зуда предшествовало регрессу высыпаний. Уменьшение воспалительных явлений в очагах поражения отмечалось на 14-е сутки от начала терапии. Длительность ремиссии колебалась от 3-4 дней до 3 мес, обострения заболевания после проведенной терапии панавиром протекали менее выражено у 32% больных. По сравнению с группой пациентов, получавших традиционное лечение АтД, на фоне применения панавира наблюдалось более быстрое снижение интенсивности зуда и разрешение патологического кожного процесса. Клиническая эффективность панавира при лечении больных АтД составила 74%.

Пациенты хорошо переносили препарат, побочных явлений не выявлено.

Суммируя данные проведенного клинико-иммунологического исследования, выявлена ассоциация АтД с ВПГ1, ЦМВ и, возможно, с ЭБВ. Показано влияние панавира на иммунологические показатели — через 1 месяц от начала терапии выявлено достоверное снижение продукции ФНОа, ИФНу и ИЛ-10, а также содержания общего IgE в сыворотке крови, что коррелировало с разрешением кожного процесса, оцениваемого по индексу SCORAD.

Терапевтическая эффективность панавира при лечении пациентов с АтД оценивается как высокая (74%). Препарат применялся по следующей схеме: в инъекционной форме - 5,0 - в/в медленно № 5, с интервалом 48 часов; в виде ректальных суппозиториев - по 1 свече ежедневно на ночь per rectum, № 10.

Определены противопоказания при его назначении при данном заболевании: беременность и период лактации; сенсибилизация к картофелю, сахарный диабет в анамнезе либо нарушенная толерантность к глюкозе; индивидуальная непереносимость компонентов препарата; тяжелые заболевания почек и селезенки; прием кортикостероидов, цитостатиков.

Таким образом, результаты диссертационного исследования позволяют рекомендовать панавир в инъекционной форме и в виде ректальных свечей в комплексной терапии АтД в качестве эффективного иммуномодулирующего препарата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Скрипкина, Полина Александровна, 2008 год

1. Алиева П.М. Эпидемиология атопического дерматита, иммуногенетические механизмы предрасположенности и иммунокорригирующая терапия: автореф. дис. .докт. мед. наук. М., 1992.

2. Антоньев A.A., Суворова К.Н. Атопические поражения кожи (к вопросу о терминологии). Вестн. дерматол. и венерол. 1973 - №7 - С. 8-13

3. Атопический дерматит: рекомендации для практикующих врачей (Российский Национальный Согласительный Документ по атопическому дерматиту) под общей редакцией Хаитова P.M., Кубановой A.A. М.: «Фармарус Принт», 2003 192 с.

4. Балаболкин И.И. Атопия и аллергические заболевания у детей. Педиатрия 2003 - № 6 - С. 99-102

5. Белоусова Т.А. Аллергодерматозы болезни современной цивилизации. РМЖ.- 2003. - Том 11, № 27. - С. 1538-1542

6. Бережная Н.М. B-лимфоциты и патогенез атопических заболеваний. Intern J Immunorehab 1997;6:101-108.

7. Бурместер Г-Р., Пецутто А.; пер. с англ. Наглядная иммунология. М: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007 — 320 с.

8. Ю.Веселова Л.В., Савина М.И., Тарабрина Н.П., Хромова С.С., Хамаганова И.В. Микробиологическая диагностика сопутствующей патологии при первичном обследовании больных аллергодерматозами. Клиническая лабораторная диагностика 2006 - №9 — С. 50

9. П.Вулф К., Джонсон Р., Сюрмонд Д. Дерматология по Томасу Фицпатрику. Пер. с англ. М: «Практика», 2007 74-84

10. Гевондян В. С, Мишурис А. А., Трофимова И. Б. Новое в патогенезе и лечении атопического дерматита. Вестн. дерматологии и венерологии. 2001 .N2.-С. 9-13

11. Иванов О.Л., Львов А.Н., Миченко A.B. Атопический дерматит: современные представления. РМЖ. 2007. - Том 15, № 19. - С.1362-1365

12. Ильина Н.И., Федоскова Т.Г. Аллергические заболевания в клинической практике. РМЖ-2005. Том 13, № 15. - С. 1022-1030

13. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека, рук-во для врачей СПб: СпецЛит, 2006 303 с.

14. Каламкарян A.A., Нурмухамбетов Ж.Н., Самсонов В.А. Изучение субпопуляций Т-лимфоцитов супрессоров у больных нейродермитом в процессе специфической иммунотерапии. Всесоюзный съезд дерматовенерологов, 8-й:Тезисы докладов. М 1985;94-95.

15. Калюжная Л. Д. Атопический дерматит. Современные вопросы диагностики и лечения. Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология 2006 - № 2 - С. 19-22

16. Керимова A.C., Кубанова A.A., Кузнецов В.П. и др. Лейкинферон в лечении атопического дерматита. Вестн дерматол 1991;6:14-17.

17. Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей в 4-х томах — Т. 2. Под ред. СкрипкинаЮ.К. М.: Медицина, 1995 544 с.

18. Короткий Н.Г, Тихомиров A.A., Таганов A.B., Моисеенко A.B. Атопический дерматит у детей. Руководство для врачей под общей редакцией Короткого Н.Г. Тверь: ООО «Издательство «Триада», 203 -238 с.

19. Короткий Н.Г., Тихомиров A.A., Таганов A.B., Каражас М.В. Современные аспекты этиологии, патогенеза, клиники и фармакотерапии атопического дерматита. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2001. - № 2. - С. 56-70.

20. Короткий Н.Г., Шарова Н.М., Сидоренко O.A. Новые возможности применения Панавира в клинической практике. Клиническая дерматология и венерология 2005 - № 3 - С. 61-63

21. Кохан М.М. О проведении клинико-лабораторного исследования эффективности препарата панавир в комплексной терапии дерматозов ФГУ УРНИИДВИИ Росздрава: «Панавир» в клинической практике дерматологии, венерологии. М, 2006 С. 49-65

22. Кубанова А.А, Вавилов A.M., Волнухин В.А., Гаджигороева А.Г. и др.; Под редакцией Кубановой A.A. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем. М.; Литгерра, 2007 С. 127-141.

23. Кукушкин М.Л., Смирнова B.C. Анальгетические свойства противовирусного препарата «Панавир». Боль, 2007, №1, 32-37.

24. Кунгуров Н.В. Особенности типов течения атопического дерматита. Принципы терапии. Дис. . .докт.мед.наук, Екатеринбург -1998.

25. Мазина Н.М., Авдеева Ж.И., Маннанов A.M. Показатели иммунного статуса детей, больных атопическим дерматитом, в процессе терапии нуклеинатом натрия. Вестн дерматол 1990;10:45-49.

26. Маннанов A.M. Клиническая и иммунологическая характеристика детей, больных атопическим дерматитом и иммунокорригирующее лечение: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М 1987; 16.

27. Матушевская Е.В., Богуш П.Г., Попова И.С., и др. Анализ аллергенспецифических IgE у больных атопическим дерматитом в Москве. Вестн. дерматол. и венерол. 2003 - №2 - С. 4-8.

28. Потекаев Н.С., Севидова Л.Ю., Кочергин Н.Г. Атопический дерматит, основные аспекты патогенеза, клиники и немедикаментозной терапии: Методические рекомендации М, 1995 - 14 с.

29. Репина Т.Ю., Лусс Л.В. Роль локальной терапии в лечении атопического дерматита у подростков с пищевой аллергией. Вопросы современной педиатрии. 2002. - Том 1, № 5. - С. ?

30. Родионов А.Н. Справочник по кожным и венерическим заболеваниям. СПб: ООО «Питер принт», 2005 460 с.

31. Родионов А.Н., Волгин В.Н., Королькова Т.Н., Матыцин В.О., Сухарев A.B. Применение иммунокорригирующей терапии у больных атопическим дерматитом. Вестник дерматологии и венерологии. -1998.-№4. С. 29-31.

32. Самсонов В.А., Мазина Н.М., Знаменская Л.Ф. Комплексный метод лечения больных атопическим дерматитом с использованием отечественного иммунорегулятора миелопида. Вестн дерматол 1993; 1:65

33. Сапунцова С.Г., Тимошин С.С, Козулин Е.А., Мельникова Н.П. Применение тимодепрессина при лечении больных с атопическим дерматитом, доклад на X юбилейном российском конгрессе "Человек и лекарство"2004

34. Сергеев Ю. В., Новиков Д. К., Караулов А. В., Сергеев А. Ю. Атопический дерматит: гетерогенность клинических форм и разнообразие механизмов патогенеза. Иммунопатология^ аллергология, инфектология 2001. - N 3. - С. 61-73.

35. Сергеев Ю.В., Иванов О.Л., Потекаев Н.С., Караулов A.B. и др. Атопический дерматит. Руководство для врачей. Под ред. Ю. В. Сергеева. М.: Медицина для всех, 2002. - 183с

36. Сидоренко O.A. Патогенетическое обоснование комплексной терапии атопического дерматита у детей. Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 2007-46 с.

37. Скрипкин Ю.К., Кубанова A.A., Акимов В.Г. Кожные и венерические болезни, учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007 544 с.

38. Скрипкин Ю.К., Лезвинская Е.М. Кожа орган иммунной системы. Вестн. дерматол. и венерол. - 1989 - №10 - С. 14-18

39. Смирнова И.О., Кветной И.М, Князькин И.В., Данилов С.И. Нейроиммуноэндокринология кожи и молекулярные маркеры ее старения. Спб: Изд-во ДЕАН, 2005 288 с.

40. Смолкин Ю.С., Чебуркин А.А., Ревякина В.А. Механизмы развития атопического дерматита у детей (обзор литературы). Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000. — N 3 - С.25-29

41. Суворова К.Н. Атопический дерматит: иммунопатогенез и стратегия иммунотерапии. РМЖ.- 1998. Том 6, № 6. - С. 363 — 367.

42. Феденко Е.С. Атопический дерматит: обоснование поэтапного подхода к терапии. Consilium medicum. -2001. -№3 (4). -С. 176-184.

43. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Базофилы и тучные клетки. Клетки иммунной системы. Т.4 СПб: Наука, 2001: 197-308

44. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А, Сидорович И.Г. Иммунология: учебник. М: Мседицина, 2000 432 с.

45. Хэбиф Т. Кожные болезни: диагностика и лечение. Пер. с англ; под общей редакцией Кубановой А.А. М.: МЕДпресс-информ, 2006 672 с.

46. Яковлева Т.А., Прохоренков В.И. Динамика иммунологических реакций у больных атопическими дерматозами при иммуномодулирующей терапии. Вестн дерматол 1991;12:50-53.

47. Ярилин А.А. Кожа и иммунная система. Косметика и медицина. 2001; 2:5-13.

48. Academy of Allergy, Asthma and Immunology/PRACTALL Consensus Report. Allergy. 2006 Aug;61(8):969-87

49. Alanar A., Gimenes G., Moragas J. The use of levamisole in atopic dermatitis. Arch Dermatol 1978;114:9:1316-1319.

50. Allam JP, Novak N. The pathophysiology of atopic eczema. Clin Exp Dermatol. 2006 Jan;31(l):89-93.

51. Bieber T. The pro- and anti-inflammatory properties of human antigen-presenting cells expressing the high affinity receptor for IgE (Fc epsilon RI). Immunobiology. 2007;212(6):499-503. Epub 2007 Apr 16.

52. Bohm I, Bauer R. Thl cells, Th2 cells and atopic dermatitis. Hautarzt. 1997 Apr;48(4):223-7

53. Caterino-de-Araujo A, Magri MC, Santos-Fortuna E, Souza JF, Sens YA, Jabur P. Human herpesvirus-8 infection in hemodialysis patients from Sao Paulo, Brazil: preliminary results. Transplant Proc. 2007 Dec;39(10):3044-6

54. Charlesworth E.N. Practical approaches to the treatment of atopic dermatitis. Allergy Prog 1994; 15:6:269-274.

55. Choi MJ, Maibach HI. Role of ceramides in barrier function of healthy and diseased skin. Am J Clin Dermatol. 2005;6(4):215-23.

56. Cooper K.D. Atopic dermatitis: recent trends in pathogenesis and therapy. Invest Dermatol 1994;102:1:128-137.

57. Cooper K.D. New therapeutic approaches in atopic dermatitis. Clin Rev Allergy 1993; 11-.4:543-559.

58. De Guzman Strong C, Wertz PW, Wang C, Yang F, Meltzer PS, Andl T, Millar SE, Ho IC, Pai SY, Segre JA. Lipid defect underlies selective skin barrier impairment of an epidermal-specific deletion of Gata-3. J Cell Biol. 2006 Nov 20;175(4):661-70.

59. Del Prete G.The concept of type-1 and type-2 helper T cells and their cytokines in humans, Int Rev Immunol. 1998;16(3-4):427-55,

60. Di Nardo A, Wertz P, Giannetti A, Seidenari S. Ceramide and cholesterol composition of the skin of patients with atopic dermatitis. Acta Derm Venereol. 1998 Jan;78(l):27-30.

61. Ellis C, Luger T. International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II (ICCAD II) Clinical update and current treatment strategies. Br. J. Dermatol. 2003. Vol. 148. P. 3-10.

62. Goodyear HM, Davies JA, McLeish P, Buchan A, Skinner GR, Winther M, Harper JI. Growth of herpes simplex type 1 on skin explants of atopic eczema. Clin Exp Dermatol. 1996 May;21(3): 185-9

63. Goodyear HM, McLeish P, Randall S, Buchan A, Skinner GR, Winther M, Rolland J, Morgan G, Harper JI. Immunological studies of herpes simplex virus infection in children with atopic eczema. Br J Dermatol. 1996 Jan;134(l):85-93.

64. Gould HJ, Takhar P, Harries HE, Chevretton E, Sutton BJ. The allergic march from Staphylococcus aureus superantigens to immunoglobulin E. Chem Immunol Allergy. 2007;93:106-36.

65. Grewe M, Czech W, Morita A, Werfel T, Klammer M, Kapp A et al. Human eosinophils produce biologically active IL-12: implications for control of T cell responses. J Immunol 1998;161:415-20.

66. Hafez SF, Shehata IH, Abdel Aziz GA, Kamal MM. Active cytomegalovirus infection in patients with atopic dermatitis. Egypt J Immunol 2005; 12(2): 112.

67. Hamid Q, Boguniewicz M, Leung DY. Differential in situ cytokine gene expression in acute versus chronic dermatitis. J Clin Invest 1994;94:870-6.

68. Hamid Q, Naseer T, Minshall EM, Song YL, Bogunievicz M, Leung DYM. In vivo expression of IL-12 and IL-13 in atopic dermatitis // J Allergy Clin Immunol 1996;98:225-31.

69. Hennino A, Berard F, Nicolas JF. Atopic dermatitis is not an allergic disease. Presse Med. 2005; 34:78-80.

70. Howell MD, Kim BE, Gao P, Grant AY, Boguniewicz M, Debenedetto A, Schneider L, Beck LA, Barnes KC, Leung DY. Cytokine modulation of atopic dermatitis filaggrin skin expression. J Allergy Clin Immunol. 2007 Jul; 120(1): 150-5. Epub 2007 May 23.

71. Irvine AD, McLean WH. Breaking the (un)sound barrier: filaggrin is a major gene for atopic dermatitis. J Invest Dermatol. 2006 Jun; 126(6): 1200-2

72. Jiao A, Fish SC, Mason LE et all. A role for endothelial selectins in allergic and nonallergic inflammatory disease. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007 Jan;98(l):83-8.

73. Jirapongsananuruk O, Hofer M, Trumble A, Norris D, Leung D. Enhanced expression of B7.2 (CD86) in patients with atopic dermatitis: a potential role in the modulation of IgE synthesis. J Immunol 1998: 160: 4622-7

74. Kapp A. The role of eosinophils in the pathogenesis of atopic dermatitis eosinophil granule proteins as markers of disease activity. Allergy 1993; 48(1): 1-5

75. Kobayashi T, Yamada M, Aihara M, Ikezawa Z. Immedeate and delayed-type reactivity to fungi and effects of antifungal drugs on atopic dermatitis. Arerugi. 2006 Feb;55(2): 126-33.

76. Kondo S, Yazawa H, Jimbow K. Reduction of serum interleukin-5 levels reflect clinical improvement in patients with atopic dermatitis. J Dermatol 2001 May;28(5):237-43.

77. Kosonen J, Lintu P, Kortekangas-Savolainen O, Kalimo K, Terho EO, Savolainen J. Immediate hypersensitivity to Malassezia furfur and Candida albicans mannans in vivo and in vitro. Allergy. 2005 Feb;60(2):238-42

78. Kulidjian AA, Issekutz AC, Issekutz TB. Differential role of E-selectin and P-selectin in T lymphocyte migration to cutaneous inflammatory reactions induced by cytokines. Int Immunol. 2002 Jul; 14(7):751-60.

79. Leung D.Y. Atopic dermatitis: immunobiology and treatment with immune modulators. Clin Exp Immunol 1997;107:Suppl 1:25-30.

80. Leung DY, Boguniewicz M, Howell MD, Nomura I, Hamid QA. New insights into atopic dermatitis. J Clin Invest 2004; 113:651—7.

81. Lin YT, Wang CT, Chiang BL. Role of bacterial pathogens in atopic dermatitis. Clin Rev Allergy Immunol. 2007 Dec;33(3): 167-77.

82. Lubbe J. Secondary infections in patients with atopic dermatitis. Am J Clin Dermatol. 2003; 4:641-654.

83. Machura E, Mazur B, Kwiecien J, Karczewska K. Intracellular production of IL-2, IL-4, IFN-gamma, and TNF-alpha by peripheral blood CD3(+) and CD4 (+) T cells in children with atopic dermatitis. Eur J Pediatr. 2006 Nov 21

84. Malaviya R., Twesten n.J., Ross E.A. et all. Mast cells process bacterial Ags through phagocytic route for class I MHC presentation to T cells // J. Immunol. 1996; 156(4): 1490-1496.

85. McGirt LY, Beck LA. Innate immune defects in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2006; 118:202-8.

86. McGrath JA, Ditto J. The filaggrin story: novel insights into skin-barrier function and disease. Trends Mol Med. 2007 Dec 6 Epub ahead of print.

87. Mekori Y.A., Metcalfe D.D. Mast cell-T cell interaction // J. Allergy Clin. Immunol. 1999; 104(3 Ptl): 517-523.

88. Miraglia del Giudice M, Decimo F, Leonardi S, Maioello N, Amelio R, Capasso A, Capristo C, Capristo AF. Immune dysregulation in atopic dermatitis. Allergy Asthma Proc. 2006 Nov-Dec;27(6):451-5.

89. Mosmann T.R., Sad S. The expending universe of T-cells subsets: Thl, Th2 and more. Immunol. Today. 1996.- V.17. -P.138-146.

90. Nicol NH. Managing atopic dermatitis in children and adults. Nurse Pract 2000 Apr; 25(4):58-9, 63-4, 69-70

91. Nilsson C, Linde A, Montgomery S.M, Gustafsson L, Nasman P, Blomberg M. Does early EBV infection protect against IgE sensitization? Allergy Clin Immunol 2005 Aug; 116 (2): 438-44

92. Nilsson G, Metcalfe DD. Contemporary issues in mast cell biology. Allergy Asthma Proc, 1996; 17(2): 59-63.

93. Nissen D, Petersen LJ, Esch R, Svejgaard E, Skov PS, Poulsen LK, Nolte H. IgE-sensitization to cellular and culture filtrates of fungal extracts in patients with atopic dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 1998 Sep;81(3):247-55.

94. Novak N, Allam JP, Hagemann T, Jenneck C, Laffer S, Valenta R et al. Characterization of FcepsilonRI-bearing CD 123 blood dendritic cell antigen- 2 plasmacytoid dendritic cells in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2004;114:364-70.

95. Novak N, Bieber T, Kraft S. Immunoglobulin E-bearing antigen-presenting cells in atopic dermatitis. Curr Allergy Asthma Rep. 2004 Jul;4(4):263-9.

96. Ong PY, Leung DY. Immune dysregulation in atopic dermatitis. Curr Allergy Asthma Rep. 2006 Sep;6(5):384-9.

97. Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A et all.Common loss-of-fiinction variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis, Nat Genet. 2006 Apr;38(4):441-6. Epub 2006 Mar 19.

98. Rippke F, Schreiner V, Doering T, Maibach HI. Stratum corneum pH in atopic dermatitis: impact on skin barrier function and colonization with Staphylococcus aureus. Am J Clin Dermatol 2004;5:217-23.

99. Romagnani S. Thl/Th2 cells. Inflamm Bowel Dis. 1999 Nov;5(4):285-94.

100. Roosje P.J, Thepen T, Rutten VP, van den Brom WE, Bruijnzeel-Koomen CA, Willemse T. Immunophenotyping of the cutaneus cellular infiltrate after atopy patch testing in cats with atopic dermatitis. Vet Immunol Immunopatholol/ 2004 Oct; 101 (3-4): 143-51

101. Sandilands A, Smith FJ, Irvine AD, McLean WH. Filaggrin's fuller figure: a glimpse into the genetic architecture of atopic dermatitis. J Invest Dermatol. 2007 Jun; 127(6): 1282-4

102. Saurat JH. Eczema in primary immune-deficiencies: clues to the pathogenesis of atopic dermatitis with special reference to the Wiskott-Aldrich syndrome. Acta Derm Vener 1985; 114: 125-8

103. Sayama K, Komatsuzawa H, Yamasaki K, Shirakata Y, Hanakawa Y, Ouhara K et al. New mechanisms of skin innate immunity: ASK1-mediated keratinocyte differentiation regulates the expression of b-defensins, LL37, and TLR2. Eur J Immunol 2005;35:1886-95.

104. Seiander C, Zargari A, Möllby R, Rasool O, Scheynius A. Higher pH level, corresponding to that on the skin of patients with atopic eczema, stimulates the release of Malassezia sympodialis allergens. Allergy. 2006 Aug;61(8): 1002-8.

105. Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD Index. Consensus Report of the European Task Force on Atopic dermatitis // Dermatology -1993; 186 (1) P.23-31.

106. Spergel JM, Mizoguchi E, Oettgen H, Bhan AK, Geha RS. Roles of Thl and Th2 cytokines in a murine model of allergic dermatitis. J Clin Invest 1999;103:1103-11.

107. Ständer S, Steinhoff M. Pathophysiology of pruritus in atopic dermatitis: an overview. Exp Dermatol. 2002 Feb; 11(1): 12-24.

108. Stemmler S, Parwez Q, Petrasch-Parwez E, Epplen JT, Hoffjan S. Two common loss-of-function mutations within the filaggrin gene predispose for early onset of atopic dermatitis. J Invest Dermatol. 2007 Mar;127(3):722-4.

109. Strannegard IL, Strannegard O. Epstein-Barr virus antibodies in children with atopic disease. Int Arch Allergy Appl Immunol 1981; 64:3149

110. Toda M, Leung DY, Molet S, Boguniewicz M, Taha R, Christodoulopoulos P et al. Polarized in vivo expression of IL-11 and 11-171. Un Qbetween acute and chronic skin lesions. J Allergy Clin ImniuTiol 2003;111:875-81.

111. Trautmann A, Akdis M, Kleeman D, Altznauer F, Simon H-U, Graeve T et al. T cell-mediated Fas-induced keratinocyte apoptosis plays a key pathogenetic role in eczematous dermatitis. J Clin Invest 2000;106:25-35.

112. Umetsu DT, Akbari O, Dekruyff RH. Regulatory T cells control the development of allergic disease and asthma. J Allergy Clin Immunol 2003;112:480-7.

113. Vickery BP. Skin barrier function in atopic dermatitis. Curr Opin Pediatr. 2007 Feb;19(l):89-93.

114. Wedi B, Raap U, Lewrick H, Kapp A. Delayed eosinophil programmed cell death in vitro: a common feature of inhalant allergy and extrinsic and intrinsic atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1997;100:536-43.

115. Wollenberg A, Kraft S, Oppel T, Bieber T. Atopic dermatitis: pathogenetic mechanisms. Clin Exp Dermatol 2000 C)ct;25(7):530-4.

116. Wollenberg A, Wagner M, Gunther S, Towarowski A, Tuma E, Moderer M et al. Plasmacytoid dendritic cells: a new cutaneous dendritic cell subset with distinct role in inflammatory skin diseases. J Invest Dermatol 2002;119:1096-102.

117. Wollenberg A, Wetzel S, Burgdorf WH, Haas J. Viral infections in atopic dermatitis: pathogenic aspects and clinical management. J Allergy Clin Immunol. 2003; 112:667-674.

118. Yoo J, Omori M, Gyarmati D, Zhou B, Aye T, Brewer A et al. Spontaneous atopic dermatitis in mice expressing an inducible thymic stromal lymphopoietin transgene specifically in the skin. J Exp Med 2005;202:541-9.