Роль генов системы биотрансформации ксенобиотиков в механизмах формирования и развития профессиональных аллергических дерматозов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.02.04, кандидат медицинских наук Коляскина, Мария Михайловна

• Коляскина, Мария Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Коляскина, Мария Михайловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о патогенетических механизмах 10 формирования профессиональных аллергодерматозов

1.2. Система биотрансформации ксенобиотиков

1.3. Роль системы перекисного окисления липидов и 29 анитиоксидантной защиты в формировании профаллергодерматозов

1.4. Внеклеточная ДНК крови - клиническое и диагностическое 39 значение

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА, ОБЪЕМ И

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Краткая гигиеническая характеристика условий труда и 43 контингентов обследованных групп

2.2. Общая клиническая характеристика обследованных больных

2.3. Методы биохимических исследований

2.4. Методы молекулярно-генетических исследований

2.5. Статистические методы обработки и анализа материала

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОЛИМОРФНЫХ

ВАРИАНТОВ ГЕНОВ СИСТЕМЫ БИОТРАНСФОРМАЦИИ

КСЕНОБИОТИКОВ У ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ

ПРОФАЛЛЕРГОДЕРМАТОЗАМИ

3.1. Результаты исследования полиморфных вариантов генов I фазы 67 биотрансформации ксенобиотиков у больных профаллергодерматозами

3.2. Результаты исследования полиморфных вариантов генов II фазы 71 биотрансформации ксенобиотиков у больных профаллергодерматозами

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ БИОХИМИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Состояние системы «оксиданты — аптиоксиданты» у 79 обследованных больных

4.2. Состояние системы «оксиданты - аптиоксиданты» у больных 93 профессиональной экземой

4.3. Состояние системы «оксиданты - аптиоксиданты» у больных 96 профессиональным аллергическим дерматитом

4.4. Состояние системы «оксиданты - аптиоксиданты» у больных 100 профессиональными аллергодерматозами в сочетании с профессиональной бронхиальной астмой

4.5. Анализ взаимосвязей между изученными биохимическими и 104 молекулярно-генетическими показателями у больных профессиональными аллергодерматозами

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль генов системы биотрансформации ксенобиотиков в механизмах формирования и развития профессиональных аллергических дерматозов»

В последние годы широкое распространение получили геномные и протеомиые исследования по изучению генетико-биохимических полиморфных систем и взаимосвязи отдельных аллельных вариантов генов с различными патологическими процессами, с интенсивностью протекания биохимических реакций, с особенностями метаболизма лекарственных средств, с предрасположенностью к различным видам спортивной деятельности и т.д. [6,77,39,35.].

Многообразие производственных химических соединений с раздражающими и сенсибилизирующими свойствами, их комплексное воздействие на организм и кожу, в частности, в сочетании с многочисленными факторами экзо- и эндогенного характера, включая генетически обусловленные особенности метаболизма, приводят к формированию и развитию профессиональных аллергических дерматозов [28,60].

Высокая распространенность данной патологии в структуре профессиональной заболеваемости, тенденция к продолжающемуся росту обуславливают актуальность дальнейшего изучения патогенетических особенностей формирования профаллергодерматозов для выявления генетических и биохимических маркеров предрасположенности.

Комплексный и комбинированный характер воздействия химических веществ на организм, особенности токсикокинетики, популяционная и индивидуальная чувствительность к химическим веществам обуславливают особенности протекания метаболических реакций, определяющих преобладание процессов детоксикации или активации химических веществ, влияющих на сроки формирования и течеиие профессиональных аллергодерматозов.

Данные многочисленных исследований, выполненных в России и за рубежом, позволяют утверждать, что одним из основных биохимических процессов, определяющих индивидуальный ответ организма на воздействие ксенобиотиков, в том числе и лекарственных веществ, является биотрансформация с преимущественным участием многочисленного семейства цитохромов Р-450, ферментов конъюгации и транспортных белков [4,48,77,113].

Риск развития заболеваний от воздействия веществ токсического и аллергенного действия связан с высокой активностью множественных форм цитохромов Р450 в сочетании с низкой активностью ферментов 11-й фазы биотрансформации и приводит к увеличению риска развития интоксикаций, иммунопатологических процессов и формированию профессиональных и производственно-обусловленных заболеваний.

Исследования, посвященные изучению роли генетико-биохимической полиморфной цитохром Р-450 зависимой монооксигеиазной системы в механизмах развития профаллергодерматозов носят ограниченный характер и требуют дальнейшего изучения для разработки патогенетически обоснованной системы лечебно-профилактических мероприятий [36, 37, 82, 120, 135].

Все вышесказанное определяет актуальность изучения роли полиморфных вариантов генов системы биотрансформации ксенобиотиков в механизмах формирования и развития профессиональных аллергических дерматозов, оценки индивидуального риска развития, прогноза и индивидуализированного подбора лекарственных средств у данного контингента.

Диссертационная работа выполнена в рамках госбюджетной темы НИИ МТ РАМН № 0904 «Производственные факторы, как триггеры в развитии наиболее распространенных форм общесоматичсской патологии и роль медицины труда в системе их профилактики».

Цель работы - изучение роли полиморфных вариантов генов системы биотрапсформации ксенобиотиков в механизмах формирования и развития профессиональных аллергических дерматозов для обоснования гепетико-биохимических критериев оценки риска развития, прогноза клинического течения и мониторинга эффективности лечебно-профилактических мероприятий.

В соответствии с целыо данной работы предстояло решить следующие задачи:

1. Разработать тест-систему для определения полиморфных гомо и гетерозиготных вариантов генов системы биотрапсформации ксенобиотиков (Сур1А1, СурЗА4, Эпоксидгидролазы 1) для внедрения в клинику медицины труда.

2. Провести генотипировапие ферментов системы биотрансформации ксенобиотиков (Сур1А1, СурЗА4, Эпоксидгидролазы 1, С8ТМ1, С8ТТ1) у больных профессиональными аллергическими дерматозами для оценки значимости их генетического биохимического полиморфизма в механизмах формирования и развития указанной нозологии.

3. Изучить состояние системы «оксиданты-антиоксиданты» у больных с профессиональными заболеваниями кожи и проанализировать зависимость изменений в дайной системе от гепотипических разновидностей ферментов системы биотрапсформации ксенобиотиков.

4. Исследовать уровень внеклеточной ДНК и ферментативной активности нуклеаз у больных профаллергодерматозами и проанализировать зависимость изменений указанных показателей от состояния системы оксиданты-антиоксиданты.

5. Обосновать клинико-лабораторный комплекс биохимических и молекулярно-генетических показателей для прогноза индивидуального риска развития профессиональных аллергических дерматозов, оценки тяжести клинического течения, научно обоснованного проведения профилактических и лечебных мероприятий.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые разработана тест-система для выявления полиморфизмов генов СУР 1А1, СУРЗА4, ЕРНХ1 с применением реакции пиросеквенирования для внедрения в клинику медицины труда с целыо оценки риска развития профессиональных и производственно обусловленных заболеваний.

Проведено комплексное исследование генетически полиморфной цитохром Р-450 зависимой монооксигеназной системы (СУР 1А1, СУРЗА4, ЕРПХ1 и делеций генов 08ТМ1 и ОЗТП), компонентов системы оксиданты-антиоксиданты, процессов повреждения ДНК и ферментативной активности нуклеаз у больных профаллергодерматозами. Показана взаимосвязь компонентов изученных систем и их роль в патогенетических механизмах развития профаллергодерматозов от воздействия веществ раздражающего и сенсибилизирующего действия.

Показаны особенности состояния системы оксиданты-антиоксидапты в зависимости от наличия различных вариантов полиморфных генов системы биотрансформации ксенобиотиков.

Изучена особенность сроков развития и клинического течения профаллергодерматозов в зависимости от наличия различных вариантов полиморфных генов системы биотрансформации ксенобиотиков.

Впервые проведены исследования по изучению уровня внеклеточной ДНК и нуклеазпой активности и выявлена взаимосвязь накопления ДНК в плазме крови в зависимости от состояния системы оксидапты-антиоксидаиты у больных профессиональными заболеваниями кожи.

Определены молекулярпо-генетические и биохимические критерии риска развития и прогноза течения профессиональных аллергодерматозов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. На основании выполненных молекулярно-генетических и биохимических исследований по изучению особенностей состояния цитохром Р-450 зависимой монооксигеназной системы у больных профессиональными аллергодерматозами разработаны критерии индивидуального риска развития профессиональной патологии кожи, которые могут быть использованы в системе профилактических и лечебно-диагностических мероприятий.

Основными формами внедрения являются:

1. Заявка на патент №201 1132624 от 04.08.2011г. «Способ прогнозирования сроков развития профессиональных аллергических дерматозов при воздействии факторов раздражающего и сенсибилизирующего действия»

2. Заявка па патент №2011133883 от 12.08.2011г. «Способ прогнозирования риска раннего развития профессиональных аллергических дерматозов»

3. Результаты диссертационной работы легли в основу методических пособий для врачей «Состояние системы «оксиданты-антиоксиданты» у больных профессиональными аллергическими дерматозами (диагностика, риск развития, прогноз, профилактика)», Москва 2009г., «Проблема индивидуальной чувствительности в медицине труда» Москва 2009г. и «Биохимические и молекулярпо-гепетические маркеры предрасположенное! и к развитию профаллергодерматозов», Москва 2011г.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. В патогепенетических механизмах развития профессиональных аллергодерматозов от воздействия веществ раздражающего и сенсибилизирующего действия важную роль играет сопряженность гепетико-биохимической полиморфной цитохром Р-450 зависимой монооксигеназпой системы, процессов перекиспого окисления липидов и антиоксидантпой защиты.

2. Сочетание неблагоприятных гетеро- и гомозиготных аллелей генов СУР 1А1, СУРЗА4, ЕРНХ1 и делеций генов С8ТМ1 и С8ТТ1, низкий количественный уровень в8ТР1 характеризуются ранним (при стаже работы во вредных условиях до 5 лет) развитием и неблагоприятным прогнозом клинического течения профессиональной патологии кожи.

3. Для оценки риска развития профессиональной патологии кожи целесообразно определять биохимические и молекулярпо-гепетические показатели цитохром Р-450 зависимой монооксигеназпой системы, показатели системы оксиданты-антиоксиданты и уровень внеклеточной ДНК с пуклеазпой активностью.

Заключение диссертации по теме «Медицина труда», Коляскина, Мария Михайловна

ВЫВОДЫ:

1. У больных профаллергодерматозами выявлены полиморфные гены системы биотрансформации ксенобиотиков: СУР 1А1*2С, СУРЗА4*1В, ЕРНХ1 Т-337С и ЕРНХ1 А-415С; делеции генов 08ТМ1 и ОБТСТ; нарушения в системе оксиданты-антиоксиданты и накопление внеклеточной ДНК с повышением активности нуклеаз, что свидетельствует о роли изученных систем в патогенезе профессиональных аллергических дерматозов.

2. Механизм реализации наличия определенных генетико-биохимических вариантов ферментов цитохром Р-450 зависимой монооксигеназной системы включает индивидуальные особенности показателей системы оксиданты-антиоксиданты, о чем свидетельствует выявленная зависимость между некоторыми биохимическими показателями и конкретной генотипической принадлежностью. Обнаружены достоверные ассоциации: генотипов СУР 1А1*2С, С8ТМ1 0/0 и ОБГЛ 0/0, ЕРНХ1 Т-337С (С/Т), а также сочетания 2-х и более из указанных генов с повышенным уровнем диеновых конъюгатов; ЕРНХ1 Т-337С (Т/Т) и низкого уровня в8ТР1.

3. У больных профессиональными аллергодерматозами с делецией 08ТМ1 и С8ТТ1 (отсутствием ферментов) выявлено достоверное увеличение уровня продуктов перекисного окисления липидов, что приводит к накоплению внеклеточной ДИК и повышению ферментативной активности нуклеаз и свидетельствует о высокой степени повреждения мембран клеток.

4. Выявлена обратная корреляция между количественным содержанием в8ТР1 и содержанием диеновых конъюгатов и кетодиенов (г = -0,35 и г = -0,33, р<0,05 соответственно), что свидетельствует о выраженных изменениях в системах перекисного окисления липидов и аптиоксидаптной защиты у больных профессиональными заболеваниями кожи.

5. Сочетание неблагоприятных гетеро- и гомозиготных аллелей генов СУР 1А1, СУРЗА4, ЕРНХ1 и делеций генов в8ТМ1 и 08ТТ1, низкий количественный уровень С8ТР1 характеризуется ранним (при стаже работы во вредных условиях до 5 лет) развитием и неблагоприятным прогнозом профессиональной патологии кожи.

6. На основе проведенных исследований разработан комплекс молекулярно-генетических и биохимических показателей системы биотрансформации ксенобиотиков, включающий определение полиморфных вариантов генов СУР 1А1, СУРЗА4, ЕРНХ1, делеций генов в8ТМ1 и 08ТТ1, количественного уровня в8ТР1 компонентов системы оксидангы-антиоксиданты и процессов повреждения ДНК в зависимости от ферментативной активности нуклеаз для оценки риска развития и прогноза течения профессиональных аллергических дерматозов от воздействия веществ раздражающего и сенсибилизирующего действия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Коляскина, Мария Михайловна, 2011 год

1. Антоньев A.A. Профессиональные дерматозы и их профилактика. М. 1993.-С.40.

2. Антоньев A.A., Суворов С.В., Богатырев П.И. и др. О моделировании хронического аллергического дерматита. // Вестн. дермат. и венерологии. -1981. №1- С.16-19.

3. Арчаков А.И. Оксигеназы биологических мембран: 37-е Баховское чтение. М.: Наука, 1983. 56с.

4. Арчаков А.И. Микросомальиое окисление. М.: Наука. -1975. -327с.

5. Афанасьева И.С., Спицын В.А. Наследственный полиморфизм глутатион S-трапсферазы печени человека в норме и при алкогольном гепатите // Генетика. 1990. - Т. 26 (7). - С. 1309-1314.

6. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващепко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предиктивиую медицину) // СПб.: Интермедика. -2000. 272 с.

7. Баранов B.C., Иващенко Т.Э. и др. Генетические факторы предрасположенности и терапии эндометриоза // Генетика. 1999. - Т.35, №2. -С. 243-248.

8. Безрукавпикова Л.М. Влияние промышленных аэрозолей на процессы перекисного окисления липидов и антиоксидаптной защиты в организме. Дис. . канд. мед. наук. Москва. 1987.

9. Бонашевская Т.И. Задачи медико-биологических исследований в гигиене окружающей среды // Гигиена и санитария.- 1993- № 4.-С. 5-7.

10. Бочкарева Н.В., Коломиец Л.А, Кондакова И.В., Стукапов С.Л. Диагностическое значение антиоксидантного статуса при диспластических изменениях слизистой оболочки и раке желудка. // Клиническая лабораторная диагностика. 2000,- №3- С.13-16.

11. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты. //Успехи химии. 1998. - Т. 52.-№ 9. - С. 540-558

12. Веремейчик А. П. Влияние лазеротерапии на активность ферментов антиоксидантной системы при экспериментальном аллергическом дерматозе. // Белорусский медицинский журнал. 2002. — №2 С.5-8.

13. Владимиров Ю.А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран в развитии патологических процессов. //Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-1989.-№ 4.-С. 7-19.

14. Воскресенский О.Н., Жутаев И.А., Бобырев В.Н. Антиоксидантная система, онтогенез и старение // Вопросы медицинской химии. 1982. - Т.28. -Вып.1. - С. 14-28.

15. Гаспарян Д.Л. Роль перекисного окисления в механизме стресса // Вестник хирургии Армении. 2001.- №3- С.78-87.

16. Герасимова Н.М. Роль метаболической и экскреторной функции печени в патогенезе экземы, нейродермита и экспериментального аллергического дерматита,-Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М.- 1990.

17. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М., Практика, 1999. 459 с.

18. Гончаренко М.С. Состояние и роль свободнорадикальных процессов у больных псориазом. Вест, дерматол. -1983, №6. - С. 7-11.

19. Гончарова Л.Л., Покровская Л.А.и др. Роль антиоксидантных механизмов в реакциях организма па действие низкоинтенсивного лазерного излучения // Радиац. биол. и радиоэкол. 1994. № 34. С. 368-374

20. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и геиотерапию наследственных заболеваний // СПб.: Специальная литература. -1997.-287 с.

21. Грикуров К.Г. Состояние процессов перекисного окисления липидов и иммунного статуса у больных истинной экземой и обоснованиекорригирующей патогенетической терапии. — Автореф. дис. . канд. мед. паук. Киев. - 1990.

22. Дубинина Е.Е. Некоторые особенности функционирования ферментативной антиоксидантной защиты плазмы крови человека / Е.Е. Дубинина / Биохимия. 1993. - Т. 58, № 2. - С. 268-273.

23. Зборовская И.А., Банникова М.В. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме, клинические аспекты // Вестник РАМН. 1995. №6. - С.53-59.

24. Зимина И.В., Лопухин Ю.М., Арион В.Я. Кожа как иммунный орган: клеточные элементы и цитокины // Иммунология. 1994. - С. 8-13

25. Иващенко Т.Е., Сиделева О.Г., Петрова М.А. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме//Генетика. 2000. 36, (9): 1-5.

26. Измеров Н.Ф., Лебедев Н.В. Профессиональные заболевания // М.: Медицина. 1993. - 224 с.

27. Измеров Н.Ф., Монаенкова A.M., Тарасова Л.А. Профессиональные заболевания. Под редакцией Н.Ф. Измерова. М.: Медицина, 1996. - В 2 томах. Т.1. - 336с.

28. Измерова Н.И. Клиника, диагностика и система профилактики современных форм профессиональных аллергических дерматозов. Автореф. Дис. .докт.мед.наук. — Москва, 1994.

29. Измерова Н.И., Иванова Л.А. Клинические аспекты и лабораторная диагностика ранних проявлений профессиональных дерматозов и их профилактика. // Сб. Проблемы донозологической диагностики. Л. 1989. - С. 280-281.

30. Измерова Н.И., Иванова Л.А., Савельева A.A., Чикин В.В. Новые перспективы в терапии профессиональных аллергодерматозов // Медицина труда и промышленная экология.- М: 2009. №9. - с.37-41

31. Исаева В.А., Базанов Е.А., Спиричев В.Б. свободнорадикальные процессы и старение соединительной ткани. // Биоаптиокислители в животном организме. -М.: Наука, 1975.-С.135-138.

32. Казимирко В.К., Мальцев В.И., Бутылин В.Ю., Горобец Н.И. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия /. — К.: Морион, 2004,— 160 с

33. Коган А.Х. Фагоцитзависимые кислородные — свободнорадикалыгые механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней. // Вестник РАМН. 1999.-№2.-С.3-9

34. Кузьмина Л.П., Тарасова JI.A., Каспаров A.A. Проблема изучения генетико-биохимических основ индивидуальной чувствительности в медицине труда // Медицина труда и промышленная экология. — 1998. -№ 4. С. 1-4.

35. Кукес В.Г., Грачев C.B. и др. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины: руководство для врачей. — М.: ГЕОТАР-Медиа, 2008. 304 с.

36. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита / В.И. Кулинский / Соросовский образовательный журнал. 1999. - №1. - С.2-7.

37. Лазарашвили H.A. Роль системы «оксиданты-антиоксиданты» и генетического биохимического полиморфизма в патогенезе профессиональных аллергических дерматозов. Автореф. дис. . канд. мед. наук. - Москва. - 2006.

38. Лазарашвили H.A. Процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных профаллергодерматозами. IV Всероссийский конгресс «Профессия и здоровье»: Сб. тезисов. Москва, 2005. - С.255-256.

39. Лазарашвили H.A., Кузьмина Л.П., Измерова Н.И., Безрукавникова Л.М. Состояние системы «оксиданты — антиоксиданты» и процессов повреждения ДНК у больных профаллергодерматозами. // Медицина труда и промышленная экология.- 2006. -№7.- С.5-9.

40. Литвицкий П.Ф. Патофизиология М.: Геотар-мед, 2002, 752с.

41. Логинов А. С, Матюшин Б. IT. Цитотоксическое действие активных форм кислорода и механизмы развития хронического процесса в печени при ее патологии //Пат. физиол. и экспер. терапия. 1996. - №4. - С. 3-6.

42. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. «Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков»/ Отв. ред. А. А. Ясайтис 242 с. ил. 22 см. Новосибирск Наука Сиб. отд-ние 1981

43. Мищенко Д.В., Варфаломеев В.Н., Богданов Г.Н., и др. Роль пищевых веществ в функционировании системы аптиоксидантной защиты организма. //Структура и динамика молекулярных систем. 2003. -№10, часть 2, С.258-262.

44. Новиков Г.М., Африканова И.И., Меньшиков A.A. Роль процессов свободнорадикального окисления в патогенезе хронических дерматозов и методы их коррекции. Свердловск.: Наука, 1998. - 237с.

45. Обухова Л.К. Молекулярные механизмы замедления старения синтетическими антиоксидантами. // Доклады МОИП 1982. Физико-химические и биологические основы функционирования живых систем. — М.: Наука, 1985. С. 150-154.

46. Общая аллергология Т.1. Под. ред. Г.Б. Федосеева- Санкт-Петербург, 2001 г., с.42-3 82

47. Пыцкий В. И., Адрианова Н. В., Артомасова А. Р. Аллергические заболевания.-М.-1999.-455 с.

48. Ракитский В.Н., Юдина Т.В. Антноксидантный и микроэлементный статус организма : современные проблемы диагностики. Вестник РАМН. 2005-№3- С.33-36.

49. Родионова Л.П., Гончарова Л.Л., Макарова И.Н., 1986

50. Саприн А.Н. Ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиотиков // Успехи биологической химии. М.: Наука, 1991, Т. 32. - С. 146-172.

51. Селисский Г.Д., Орлов Е.В., Федоров С.М., Измерова Н.И., Шакуров И.Г. Профилактика профессиональных заболеваний кожи. — Самара: СамГМУ, 2003 -255с.

52. Соколовский В.В. Тиолдисульфидное соотношение крови как показательсостояния неспецифической резистентности организма С-Пб., 1996, с.ЗО.

53. Соколовский В.В. Тиоловые аптиоксиданты в молекулярных механизмах неспецифической реакции организма на экстремальное воздействие // Вопр. мед. химии. 1988. № 34 (6). С. 2—11

54. Соколовский В.В. Тиоловые соединения в биохимических механизмах патологических состояний. Сб. трудов ЛСГМИ, Л., 1979, с.5-9.

55. Соколовский В.В., Гончарова Л.Л., Покровская Л.А., Тырнова Е.В. Тиоловые соединения и ацетилхолинэстераза эритроцитов при экспериментальном иммобилизационном стрессе // Междунар. мед. обзоры. 1993. № 3. С. 194-196.

56. Тамкович С.Н., Брызгунова O.E., Рыкова Е.Ю. и др. Циркулирующие нуклеиновые кислоты в крови больных раком желудка и толстой кишки. Биомед. химия 2005; 51: 321-328.

57. Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э., Хилл Р., Лемап И. Основы биохимии: в 3 томах. Т.2. — М., Мир, 1981. — 617 с.

58. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: пер. с англ. -М.: Мир, 1989. -312 с.

59. Хазизов И. Е. Концепция патогенеза экземы, атопического дерматита и псориаза. Здравоохранение Казахстана. 1992. №11. — С.45-48.

60. Хазизов И. Е., Шапошников O.K. К механизмам воспалительных изменений в коже при экземе и экземоподобных процессах. Вест, дерматол. — 1991, №10. С.8-11.

61. Хамагонова И.В. Заболевания кожи: диагностика, лечение, профилактика. //Российский медицинский журнал. 2001. - Т.9.-№ 2. - С. 470475.

62. Хрипач J1.B., Ревазова Ю.А., Рахманип Ю.А. Роль свободнорадикального окисления в повреждении генома факторами окружающей среды. // Вестник РАМН. 2004.-№3-С. 16-18.

63. Чикин В.В. Клинико-патогенетические особенности и профилактика профессиональных дерматозов от воздействия факультативных раздражителей в условиях современного производства. Автореф. Дис. .канд.мед.наук. — Москва, 2001.

64. Шарапова Г.Я. и др. О патогенезе экземы и псориаза. — Советская медицина. 1989, №9. - С. 106-108.

65. Шахмейстер И .Я. Чечулин A.C. Воспроизведение экземы в условиях эксперимента. Моделирование, методы изучения и экспериментальная терапия патологических процессов. М.-1973. — С.85-87.

66. Шевчук H.A. Время-разрешенпый иммуно-флюоресцентный анализ на ДНК и исследование содержания ДНК в сыворотке человека. Вопр. мед. Химии 2001; 47: 439-448.

67. Шулина И.В., Туркевич Ю.Н. О роли насыщенности кислородом кожи в процессе формирования экземоподобной реакции.-Дерматология и венерология: Респ. межвед. сбор. МЗ УССР. -1989, Вып. 24.-С.115-118.

68. Экологическая генетика человека/Спицын В.А. М.: Наука, 2008.-503 с.

69. Яцына И.В. Совершенствование методов ранней диагностики, гигиенического прогнозирования и системы профилактики профессиональныхаллергических дерматозов химической этиологии. Дис.докт.мед.наук. -Москва,2000.

70. Abdel-Rahman S.Z., el-Zein R.A., Anwar W.A., Au W.W. A multiplex PCR procedure for polymorphic analysis of GSTM1 and GSTT1 genes in population studies. Cancer Lett 1996; 107: 229—233

71. Baranov V.S. In: K. Berg, V. Bulyjenkov, Y. Christen (Eds). Genetic approaches to noncommunicable deseases // Springer-Verlag. 1996. - P. 105-112.

72. Baranova H., Canis M., Ivaschenko T. et al. Possible involvement of arylamine N-acetyltransferase 2, glutathione S-transferases Ml and T1 genes in the development of endometriosis. Mol Hum Reprod 1999; 5: 636—641.

73. David Nelson. Cytochrome P450s in humans Last modified Oct. 6, 2003

74. Doroshow J.H. Toxicol. Lett. 1995. V.82-83. P.395 398, Yagi K., Komura S., Kojima H., Sun Q., Nagata N., Ohishi N., Nishilcimi M. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. V.219. N 2. P.486 - 491

75. Esther M.M., Van Lieshout, Hennie M.J. et al. Polimorphic expression of the glutathione-S-transferase PI gene and its susceptibility to Barrett's esophagus carcinoma // Cancer Res. 1999. Vol.59.P. 485-491

76. Garia-Martin E., Martinez C., Pizarro R. et. al. CYP 3A4 variant alleles in white individuals with low CYP 3A4 enzyme activity//Clin. Parmacol. Ther.-2002; 71

77. Gonzalez D.H., Bonnard G., Grienenberger J.-M. A gene involved in the biogenesis of c-type cytochromes is co-transcribed with a ribosomal protein gene in wheat mitochondria//Curr. Genet. 1993. V. 21. P. 248-255.

78. Graeme B. J. Smith, Patricia A. Harper, Judy M. Y. Wong, Maria S. M. Lam, Ken R. Reid, Dimitri Petsikas and Thomas E. Massey. Human Lung Microsomal Cytochrome P4501A1 (CYP1 Al) Activities

79. Guengerich FP. Cytochrome P-450 3A4: regulation and role in drug metabolism. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1999

80. Guengerich FP. Polymorphism of cytochrome P-450 in humans. Trends Pharmacol Sci. 1989

81. Guengerich P.P. Enzymatic activation of chemicals to toxic metabolites / F.P. Guengerich, D.S. Lieber // CRC Crit. Rev. Toxicol. — 1985. — Vol. 14. — № 3. — P. 259-307.

82. Guengerich, FP Cytochromes P-450. Comp Biochem Physiol C, 89(1), 1-4, 1988.

83. Guofang L., Quigwen M., Jigang Ch. et al. Dependence of Papanicokaou gradings of exfoliated urothelial cells upon GSTM1 ad GSTT1 polymorfism in bensidine-exposed workers of the Sanghai dye industry // Arc. Toxicol. 2001. Vol. 75. P. 138-149

84. Hacker H J., Zhang W., Tokus M., Bock T., Schroder C.H. Patterns of circulating hepatitis B virus serum nucleic acids during lamivudine therapy. Ann. N. Y. Acad. 2004. Sei. 1022, 271-281.

85. Harris M.J., Coggan ML, Langton L. et al. Polymorphism of the Pi class glutathione S-transferase in normal populations and cancer patients. Pharmacogenetics 1998; 8: 27—31

86. Huang C-Y., Huang K-L., Chen T-J. et al. The GSTT1 and CYP2E1 genotypes as possible factors causing vinil chloride induced abnormal live function // Arch. Toxicol. 1997. Vol.71. P. 482-488

87. Indulski J A; Lutz W. Metabolic genotype in relation to individual susceptibility to environmental carcinogens. International archives of occupational and environmental health 2000;73(2):71-85.

88. Ishii T., Matsuse T., Teramoto S et al. Glutathione S-transferase PI (GSTP1) polymorphism in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. -1999. V.54. - P. 693-696

89. Jahr S., Iientze IT, Englisch S., et al. DNA fragments in the blood plasma of cancer patients: quantitations and evidence for their origin from apoptotic and necrotic cells. Cancel Res. 2001; 61: 1659—1665

90. Lam NY., Rainer T.H. Chan L. Y., Joynt G.M., Lo Y.M. Time course of early and late changes in plasma DNA in trauma patients. Clin. Chem. 2003; 49: 1286—1291

91. Lo Y. M. Leung S.F., Chan L.Y. et al. Kinetics of plasma Epstein-Barr virus DNA during radiation therapy for nasopharynceal carcinoma. Cancer Res. 2000; 60: 2351—2355

92. Low-Penetrance Genotypes and Gene-Environment Interactions Breast Cancer Causes • Jun 05, 2008

93. Menegon A., Board P.G. Blackburn A.C. et al. Parkinson's disease, perticides, and glutathione transferase polymorphisms // Lancet. 1998. Vol/ 352, N 9137. P. 1344-1346

94. Metabolic Drug Interactions/editors Levy R.H., Thummel K.E., Trager W.F., Plansten P.D., Eichelbaum M. Philadelphia: Lippicott Williams&Wilkins, 2000

95. Meyer U.A., Zanger U.M. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism // Ann. Pharmacol. Toxicol. 1997. - Vol. 37. - P. 269-296.

96. Nagata S. Apoptotic DNA fragmentation. Exp. Cell. Res. 2000; 256: 12-28.

97. Noonan J.P., Coop G., Kudaravalli S., Smith D., Krause J., Alessi J., Chen F., Platt D., Pääbo S., Pritchard J.K., Rubin E.M. (2006). Sequencing and analysis of Neanderthal genomic DNA. Science 314, 1113-1118

98. Parke, D.V. (1991) British Journal of Industrial Medicine 48: 437-444. The toxicity of benzene and its metabolism and molecular pathology in human risk assessment.

99. Rainer T.H., Lo Y.M., Chan L.Y. et al. Derivation of a prediction rule for posttraumatic organ failure using plasma DNA and other variables. Ann. N.Y. Acad. Sei. 2001; 945: 211-220.

100. RaptisL. Menard H. Quantitation and characterization of plasma DNA in normals and patients with systemic lupus erythematosus. .1. Clin. Invest. 1980; 66: 1391—1399.

101. Rebbeck T.R. Molecular epidemiology of the human glutathione S-transferase genotypes GSTM1 and GSTT1 in cancer susceptibility. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997; 6: 733—743

102. Rendic S, DiCarlo FJ. Human cytochrome P450 enzymes: a status report summarizing their reactions, substrates, inducers, and inhibitors. Drug Metab Rev 1997;29:413-580

103. Rojas M, Cascorbi I, Alexandrov K, et al (2000). Modulation of benzoa.pyrene diolepoxide-DNA adduct levels in human white blood cells by CYP1A1, GSTM1 and GSTT1 polymorphism. Carcinogenesis, 21, 35-41.

104. Saito K. Shinoharaet A., Kamataki T. et al. N-hydroxylanine O-acetyltransferase in hamster liver: identity with arylhydroxamic acid N,0-acetyltransferase and arylamine N- acetyltransferase // J. Biochem. 1986. - V. 99. -№6.-P. 1689-1697

105. Siedegard J and Ekstrom G, The role of human glutathione transferases and epoxide hydrolases in the metabolism of xenobiotics. Environ Health Perspect 105: 791-799(1997)

106. Sipes I.G., Gandolfi A.J. Biotransformation of toxicants // Casarett and Doull's toxicology. N. Y.: Macmillan Publishing Company. -1986. - P. 99-173.

107. Smith C.D.A., Harrison D.J. Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema // Lancet. 1997. Vol. 350. P. 630-633

108. Sozzi G., Conte D., Mariani L. et al. Analysis of circulating tumor DNA in plasma at diagnosis and during follow-up of lung cancer patients. Cancer Res. 2001; 61: 4675—4678.

109. Sram R.G. Effect of glutathione S-transferase Ml polymorphism on biomarkers of exposure // Env. Health. Persp. 1998. - Vol. 106. - P. 231-239.

110. Steinman C.R. Circulating DNA in systemic lupus erythematosus. Association with central nervous system involvement and systemic vasculitis. 1979. Am. 1. Med. 67.429-435.

111. Tean L. Marx. Oxigen free radicals related to various diseases. // Science 1978 (235): 529-531.

112. The Effect of Cytochrome P450 Metabolism on Drug Response, Interactions, and Adverse Effects TOM LYNCH, PharmD, and AMY PRICE, MD, Eastern Virginia Medical School, Norfolk, Virginia

113. Thummel K.E., Cut instincts: CYP 3A4 and intestinal drug metabolism// J. Clin. Invest.- 2007

114. Vasilyeva I.N. Low-molecular-weight DNA in blood plasma as an index of the influence of ionizing radiation. Ann. N. Y. Acad Sei. 2001; 945: 221-228.

115. Vlassov V.V. Extracellular nucleic acids / V.V.Vlassov, P.P.Laktionov, E.Y.Rykova // Bioessays. 2007. V. 29. P. 654-667.

116. Watson M.A., Stewart R.K., Smith G.B. et al. Human glutathione S-transferase PI polymorphisms: relationship to lung tissue enzyme activity and population frequency distribution. Carcinogenesis 1998; 19: 275—280

117. Waxman D. and Azaroff L. (1992) Biochem. J., 281, 577-592

118. Westphal GA, Reich K, Schulz TG, Neumann C, Hallier E, Schnuch A (2000) N-acetyltransferase 1 and 2 polymorphisms in para-substituted arylamine-induced contact allergy. Br J Dermatol 142, 1121-7