Аллергический контактный дерматит и ассоциированные аллергодерматозы: клинико-эпидемиологический анализ и иммунологические характеристики, особенности терапии и профилактики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат медицинских наук Землякова, Светлана Сергеевна

• Землякова, Светлана Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Землякова, Светлана Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Исторические аспекты.

1.2. Определение и классификация контактного дерматита.

1.3. Эпидемиологические аспекты.

1.4. Этиологические факторы, приводящие к развитию 18 АКД.

1.5. Патогенетические механизмы развития АКД.

1.6. Клинические формы АКД.

1.7. Дифференциальный диагноз.

1.8. Диагностика АКД.

1.9. Принципы лечения АКД.

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Группы больных.

2.2. Аллергологические методы обследования.

2.2.1. Аппликационный аллергологический метод обследования с химическими носителями - patch-тecт.

2.2.2. Постановка кожных скарификационных тестов с аэроаллергенами.

2.3. Исследование иммунологических параметров (уровня содержания в коже 1Ь-4, №N-7, дефензинов) методом ПЦР «в реальном времени».

2.3.1. Методика проведения биопсии кожи.

2.3.2. Метод ПЦР «в реальном времени».

2.4. Группы больных АКД, у которых проводилась оценка эффективности наружной терапии.

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Результаты исследования групп больных.

Глава 4 РЕЗУЛЬТАТЫ АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКИХ МЕТОДОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 5 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ УРОВНЯ

ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ В КОЖЕ

ПАЦИЕНТОВ С АКД.

Глава 6 ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОВОДИМОГО ЛЕЧЕНИЯ

У БОЛЬНЫХ АКД.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аллергический контактный дерматит и ассоциированные аллергодерматозы: клинико-эпидемиологический анализ и иммунологические характеристики, особенности терапии и профилактики»

Аллергический (сенсибилизационный или экземоподобный) контактный дерматит - одно из самых распространенных заболеваний в дерматологической практике, и, по разным данным, наблюдается у 2-2,5% населения земного шара [9, 21, 25, 27]. В свою очередь аллергодерматозы - обобщенная группа дерматозов, в генезе которых играют роль иммунологические реакции, происходящие в коже в ответ на воздействие экзогенных и, эндогенных факторов. К группе аллергодерматозов относятся экзема, АД, АКД, характеризующиеся хроническим течением, частыми рецидивами, требующие длительного лечения и реабилитации [6,8,133]. Изучение этиологии и патогенеза аллергодерматозов, а также совершенствование методов терапии остается одной из наиболее актуальных задач современной дерматологии [6, 120].

По данным исследователей в настоящее время около 2% населения земного шара страдает контактным дерматитом. Частота встречаемости контактной аллергии снижается у пациентов в возрасте старше 40 лет, т.е. наиболее социально активная часть населения подвержена этому заболеванию [65]. По данным исследователей у 1 пациента из 6 возникает сенсибилизация к нескольким провоцирующим аллергенам [45, 80].

В последние годы возросла заболеваемость аллергическими болезнями кожи, что связано с большим количеством химических веществ, используемых в быту и на производстве, частым приемом лекарственных средств, генетически модифицированных продуктов [6, 56, 136].

В то же время на сегодняшний день нет конкретных данных относительно частоты встречаемости этой кожной патологии в общей популяции дерматологических больных.

Патогенез АКД в настоящее время недостаточно изучен, однако известно, что АКД - это аллергическая реакция замедленного типа. Также большое значение имеет общее состояние организма, в частности, нервной и эндокринной систем [18, 32, 52, 53].

Наиболее часто процесс локализуется на участках кожи, активно подвергающихся воздействию аллергенов, - обычно на кистях, предплечьях, лице, шее. Нередко во врачебной практике приходится сталкиваться с атипичными (инвертированными) проявлениями-АКД; которые могут привести к диагностическим трудностям. Иногда воспалительные изменения выходят за пределы зон воздействия сенсибилизирующих агентов, распространяясь на другие участки кожного покрова, однако при этом не всегда учитывается степень распространенности патологического кожного процесса.

В некоторых случаях тяжелое, торпидное течение заболевания ведет к ограничению жизнедеятельности, к временной утрате трудоспособности, социальной дезадаптации, ухудшению качества- жизни; также играет роль недостаточная эффективность терапии из-за сложности патогенеза этой группы заболеваний [6, 8, 14].

Интенсивность воспалительных явлений зависит от степени развившейся у больного сенсибилизации к данному аллергену, частоты контактов с ним, а также от особенностей строения кожи пораженных участков [16, 64, 144]. Процесс сенсибилизации к определенному антигену может продолжаться месяцы и даже годы, причем клинически это состояние практически не проявляется.

Важно, что симптомы АКД могут не только маскироваться, но и дополнять клиническую картину других дерматозов (например, АД, экземы, псориаза), что усугубляет трудности диагностики. Например, у 5-15% больных нейродерматозами (АД, экземой) отмечаются проявления АКД, часто скрываемые за основной кожной патологией и дополняющие ее. При этом ! недостаточно исследованы варианты клинического течения АКД у больных АД

16]. 1

На сегодняшний день известно достаточно большое количество этиологических факторов, которые способны вызывать явления контактной аллергии, однако сопоставить связь высыпаний с конкретным аллергеном очень трудно, в связи с этим является актуальным проведение аллергологического обследования. В настоящее время существует целый ряд подходов к диагностике и лечению АКД и ассоциированных аллергодерматозов. Однако при этом не проводилось изучения специфичности, сравнительного анализа аллергологических диагностических методов. Помимо этого на настоящий момент не определены показания для постановки аллергологических проб вследствие отсутствия четких клинико-анамнестических критериев и единого систематизированного диагностического подхода, что, в свою очередь, влияет на своевременный выбор правильного метода лечения.

В связи с этим были сформулированы цель и задачи исследования.

Цель: разработать дифференцированный подход к диагностике, лечебно-профилактическим мероприятиям АКД и ассоциированных аллергодерматозов на основе данных клинико-эпидемиологического анализа, аллергологических и иммунологических параметров.

Задачи:

1. Выявить частоту встречаемости АКД по обращаемости среди дерматологических больных.

2. Дать клинико-аллергологическую характеристику, определить варианты, особенности клинического течения АКД и его влияния на клиническую картину других аллергодерматозов с помощью комплексного обследования.

3. Изучить диагностическую значимость аппликационных тест-систем с химическими носителями в дерматологической и аллергологической практике.

4. Изучить частоту встречаемости атопии на основании результатов кожного тестирования у больных АКД, АД.

5. Изучить значение иммунологических показателей в коже больных АКД (11,-4,1БК-у, дефензинов).

6. Оценить эффективность предложенного метода наружной терапии с применением современного препарата - ингибитора кальцинейрина — пимекролимус, 1% крем.

7. Разработать дифференцированный подход- к клинической и аллергологической диагностике АКД в условиях дерматологической и аллергологической практики, усовершенствовать подходы к проведению лечебно-профилактических мероприятий при АКД и ассоциированных аллергодерматозах.

Новизна исследования

Впервые в настоящем исследовании определена частота встречаемости АКД'по обращаемости среди дерматологических больных.

По результатам проведения клинико-анамнестического, аллергологического исследования с помощью аппликационных тест-систем с химическими носителями и кожного тестирования определен спектр наиболее часто встречающихся аллергенов у больных АКД и ассоциированными аллергодерматозами.

Продемонстрирована высокая диагностическая ценность аппликационных тест-систем с химическими носителями у больных с различными дерматозами. Определена частота встречаемости атопии у больных АКД и АД.

Впервые на основании проведения дифференцированного комплексного обследования охарактеризованы различные клинические варианты течения аллергодерматозов, показано влияние АКД на клиническую картину других аллергодерматозов, таких как истинная экзема, варикозная экзема, псориаз, себорейный- дерматит, периоральный дерматит, недооценка которого в ряде случаев приводило к ошибкам в диагностике заболевания;

Впервые в биопсийном материале у пациентов с АКД с помощью полимеразной; цепной реакции «в реальном, времени» проведена оценка уровня экспрессии генов цитокинов, которые принимают участие в= патогенетических механизмах развития гиперчувствительности замедленного тина при АКД; а также уровня антимикробных пептидов (дефензинов).

Практическая значимость г

В настоящей работе показана клиническая значимость участия контактной гиперчувствительности на примере АКД в развитии обострений таких аллергодерматозов, как АД, истинная экзема, варикозная экзема, псориаз, под воздействием провоцирующих факторов.— контактных аллергенов.

В результате проведенного исследования рекомендован! новый? подход к диагностике и лечебнотпрофилактическим мероприятиям у пациентов с АКД:

Полученные разработки внедрены в учебно-методическую работу кафедры, кожных и венерических болезней; лечебного факультета' ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М., Сеченова.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. По обращаемости среди дерматологических больных частота встречаемости АКД составила 29,1%.

2. Показана диагностическая значимость аллергологических тест-систем у больных АКД и ассоциированными аллергодерматозами. Механизмы контактной гиперчувствительности принимают участие в развитии различных дерматозов: положительные реакции при проведении аппликационных тестов у больных АД регистрируются в 100% случаев, у больных истинной экземой - в 78,8% случаев, у больных варикозной экземой - в 100% случаев, у пациентов с себорейным дерматитом - в 50% случаев, у пациентов с периоральным дерматитом - в 66,6% случаев, у больных псориазом - в 77,7% случаев.

3. Увеличение уровня экспрессии дефензинов в коже фЕРВ1, БЕЕВ 103, БЕРВ4) обусловлено механизмами естественной противомикробной защиты при воспалении, наблюдаемом при АКД.

4. Выявлено увеличение экспрессии №N-7 при АКД как наиболее важного цитокина в реализации гиперчувствительности замедленного типа.

5. Лечение АКД и ассоциированных аллергодерматозов с использованием 1% крема пимекролимус позволяет быстрее достигать регресса высыпаний и улучшения субъективных ощущений, по сравнению с применением нефторированных топических глюкокортикостероидных средств.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на' заседании Московского научного общества дерматовенерологов имени А.И. Поспелова (15 апреля 2010 г.); совместной научно-практической конференции, кафедры и клиники кожных и венерических болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова и ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России (22 июня 2010 г.).

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы используются при лечении больных в отделениях клиники кожных и венерических болезней ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, а также в образовательном процессе в системе последипломного профессионального образования врачей медицинских вузов России. и

Диссертация изложена на 148 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 15 таблицами, 33 рисунками, 31 фотографией, 4 приложениями. Список литературы включает 152 источника (29 отечественных и 123 иностранных).

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Землякова, Светлана Сергеевна

выводы

1. По обращаемости среди дерматологических больных частота встречаемости АКД составила 29,1%.

2. Механизмы контактной гиперчувствительности принимают участие в развитии различных дерматозов: положительные реакции при проведении аппликационных тестов выявлены у 91,8% всех обследованных больных, в т.ч., у пациентов с АД - в 100% случаев, истинной экземой - в 78,8% случаев, у больных варикозной экземой — в 100% случаев, у пациентов с себорейным дерматитом - в 50% случаев, у пациентов с периоральным дерматитом - в 66,6% случаев, у больных псориазом - в 77,7% случаев.

3. Наиболее часто выявлялись положительные реакции на тиомерсал (всего в 27,6% случаев, причем, из них при АКД - у 43,6% и при АД - у 42,3%), никеля сульфат (всего в 26,1% случаев, среди них при АД в 30,8%, при АКД - в 20,5% случаев), смесь карбаматов (в 17,9% случаев), смесь производных тиурама (в 17,2% случаев), калия дихромат (в 13,4% случаев).

4. На основании проведения кожного тестирования установлено, что у 28,6% больных АКД выявлена сенсибилизация к аэроаллергенам, в то время как у больных АД сенсибилизация к тому или иному аллергену была выявлена в 100% случаев.

5. Установлено, что уровень экспрессии гена БЕРВ-1 крайне незначительно превышал уровень у здоровых доноров. Экспрессия гена БЕРВ-ЮЗ при АКД увеличивалась у 37,5% больных в среднем в 40 раз. У

25% больных отмечалось увеличение экспрессии гена IFN-y более, чем в 100 раз. Экспрессия гена DEFB-4 у 25% больных увеличивалась в среднем в 12000 раз, что подтверждает участие дефензинов в развитии воспаления при АКД.

6. Отличный и хороший эффект отмечен у 70,1% больных, дополнительно получавших наружно топический ингибитор кальцинейрина - пимекролимус 1% крем, по сравнению с 57,9% пациентов, получавших в качестве наружной терапии мометазона фуроат, 0,1% мазь.

7. Высокая диагностическая значимость аппликационных тест-систем с химическими носителями обосновывает их широкое использование в дерматологической и аллергологической практике у больных с АД, истинной экземой, варикозной экземой, себорейным дерматитом, псориазом, периоральным дерматитом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью своевременной постановки диагноза АКД и выяснения этиологического фактора целесообразно в рамках диагностических мероприятий в дерматологической и аллергологической практике проводить комплексное клинико-аллергологическое обследование, включающее проведение аппликационного тестирования с химическими носителями.

2. Для повышения эффективности терапии АКД рекомендуется использование ингибиторов кальцинейрина (пимекролимус, 1% крем) в зависимости от тяжести кожного процесса 1-2 раза в сутки в течение 7-14 дней, что позволяет уменьшить потребность в ТГКС, сократить продолжительность лечения, увеличить продолжительность ремиссии и избежать частоты возникновения побочных эффектов.

113

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Землякова, Светлана Сергеевна, 2010 год

1. А.Д. Адо, A.B. Богова. Эпидемиология аллергических заболеваний: научный обзор/под ред. А.Д. Адо М. 1975.

2. A.A. Антоньев, Б.А. Сомов, С.М. Федоров, Г.Д. Селисский. Профессиональные заболевания кожи // Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей. Т1/Под ред. Скрипкина Ю.К., Мордовцева В.Н. - М.: Медицина. - 1999. - С.819-828.

3. Атопический дерматит: рекомендации для практических врачей. Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту. М.: Фармарус Принт, 2002. - с. 6.

4. Т.С. Бруевич. Профессиональные аллергические дерматозы. М., 1982. С.182.

5. В.А. Бугаева. Клинико-эпидемиологический анализ аллергических заболеваний и профессиональных аллергозов у сотрудников и > „. студентов медицинского института. Дисс. на соискание ученой степени -канд.мед.наук, 1990.

6. Л.В. Веселова. Комплексный подход к диагностике и лечению аллергодерматозов. Дисс. на соискание ученой степени канд.мед.наук, 2008.

7. К. Вулф, Р. Джонсон, Д. Сюрмонд. Дерматология по Томасу Фицпатирику. Атлас-справочник. Второе русское издание. Пер. с англ. М., «Практика, 2007. С. 64-74.

8. А.Н. Гура. Аллергодерматозы у детей и подростков: распространенность, реабилитация и профилактика (по материалам Тюменской области). Дисс. на соискание ученой степени докт.мед.наук, 2001.

9. O.JT. Иванов, Т.А. Белоусова // Здоровье 2000. - №4, прил.: Дерматиты. - Для тех, кто лечит. - С. 1-64.

10. Н.И. Ильина. Аллергопатология в разных регионах России. Дисс. на соискание ученой степени докт.мед.наук, 1996.

11. Клинические рекомендации. Аллергология / под ред. P.M. Хаитова, Н.И. Ильиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.

12. Кожные и венерические болезни: справочник / Под редакцией О.Л. Иванова. -М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2007. С.80-81.

13. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. В двух томах. 2-е изд., перераб. и доп. - T.l/Под ред. Ю.К. Скрипкина, В.Н. Мордовцева. - М., Медицина, 1999. - С.783-819.

14. И.О. Кочеткова Роль стандартизации в организации медицинской помощи больным с аллергическим контактным дерматитом. Дисс. на соискание ученой степени канд.мед.наук, 2003.

15. JI.B. Jlycc, С.М. Ерохина, К.С. Успенская Новые возможности диагностики аллергического контактного дерматита // Российский аллергологический журнал. 2008. - №2.

16. А.Н. Львов, О.Л. Иванов, Т.А. Белоусова, С.С. Полунина. Современная диагностика аллергического контактного дерматита: возможности и перспективы // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2007.-№3.-С. 17-22.

17. А.Н. Львов, Е.С. Феденко, О.Л. Иванов, Т.А. Белоусова, С.С. Полунина. Возможности и перспективы диагностики аллергического контактного дерматита в современной практике // Российский аллергологический журнал. 2008. - №1. - С.49-55.

18. Н.В. Матвеев. Анализ изображений кожи в телемедицинской диагностике профессиональных аллергодерматозов. Дисс. на соискание ученой степени докт.мед.наук, 2007.

19. Е.П. Мариничева Клиника, диагностика и профилактика аллергических заболеваний кожи у рабочих, контактирующих сфенолформальдегидными смолами. Дисс. на соискание ученой степени канд.мед.наук, 1998.

20. М. Мойрер. Новейшие достижения в лечении кожных болезней: топические и системные иммуномодуляторы // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2008. - №4. - С.49-54.

21. Е.В. Степанова. Аллергический контактный дерматит: основные подходы к диагностике, лечению и профилактике. // Лечащий врач. — 2009. -№10.-С. 15-19.

22. К.С. Успенская Роль латексной аллергии у больных атопической бронхиальной астмой. Автореферат дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук., 2008.

23. К.С. Успенская, JI.B. Jlycc, О.М. Курбачева Латексная аллергия. Российский аллергологический журнал. №6, 2006. с. 10-28.

24. Е.С. Феденко. Контактная аллергия. Советы врача. М., 2004.

25. Е.С. Феденко. Зудящие дерматиты. Аллергический контактный дерматит // Consilium medicum. 2004. - N З.-Том 6.

26. К. Холден., Л. Остлер. Экзема и контактный дерматит. Перевод с английского. -М.: МЕДпресс-информ, 2005.

27. Н.В. Шартанова. Особенности клинико-иммунологических и аллергологических показателей в норме и при аллергопатологии у спортсменов высших достижений. Дисс. на соискание ученой степени канд.мед.наук, 2004.

28. Е.В Яковлева. Клинико-эпидемиологическая характеристика аллергических заболеваний в Удмуртии. Дисс. на соискание ученой степени канд.мед.наук, 2005.

29. А.А. Ярилин Основы иммунологии: Учебник. М.: Медицина, 1999. -С. 516=518.

30. RM Adams. Profiles of greats in contact dermatitis. I: Josef Jadassohn (1863-1936). Am J Contact Dermat. 1993: 4 : 58-59.

31. RS Ali, A Falconer, M Ikram, CE Bissett, R Cerio, AG Quinn. Expression of the peptide antibiotics human p-defensin-1 and human p-defensin-2 in normal human skin. J Invest Dermatol, 117: 106-111, 2001.

32. S Ansar Ahmed., WJ Penhale, N Talal. Sex hormones, immune responses and autoimmune diseases. Am J Pathol.- 1985. 121 : 531-551.

33. MN Assouere, J Mazereeuw-Hautier, JL Bonafe. Cutaneous drug eruption with two antihistaminic drugs of the same chemical family: cetirizine and hydroxyzine. Ann Dermatol Venereol, 2002; 129:1295-1298.

34. RS Barnetson, HA Macfarlane, EC Benton. House dust mite allergy and atopic eczema: A case report. Br J Dermatol 1987; 116:857-60.

35. E Berardesca. Bioengineering and patch test// Contact Dermatitis. -1998. — Vol.18.-Nl.-P.3-9.

36. B Blomeke. Metabolisation of pro-allergens and detoxification of allergens. Contact Dermatitis. 2008: 59 (Suppl.l), 9-30.

37. M Bhushan, M Cumberbatch, RJ Dearman. Tumour necrosis factor-a-induced migration of human Langerhans cells: the influence of ageing. Br J Dermatol 2002; 146:32-40.

38. AL Bruckner, WL Weston. Allergic contact dermatitis in children: a practical approach to management. Skin Therapy Lett. 2002 Oct;7(8):3-5. Review.

39. LE Bryld, C Hindsberger, KO Kyvik, T Agner, T Menne. Genetic factors in nickel allergy evaluated in a population based female twin sample. J Invest Dermatol. -2004 123 : 1025-1029

40. AD Burden, H Muston, MH Beck. Intolerance and contact allergy to tar and dithranol in psoriasis. Contact Dermatitis 1994; 31: 185-6.

41. AW Burks, JM James, A Hiegel, G Wilson, JG Wheeler, SM Jones. Atopic dermatitis and food hypersensitivity reactions. J Pediatr 1998;132:132-6.

42. SA Bustin. Absolute quantification of mRNA using real-time- reverse transcription polymerase chain reaction- assays. Journal of Molecular Endocrinology (2000) 25, 169-193.

43. MM Ganelas, JC Cardoso, MM' Brites, M Goncalo, A Figoeiredo. Patch tests in the study of cutaneous drug reactions in erysipelas. — Contact Dermatitis, 58 (SuppLl), 9-30.

44. BC Carlsen, KE Andersen, T Menne, JD Johansen. Patients with multiple contact allergies: a review. Contact Dermatitis. — 2008: 58: 1-8.

45. BC Carlsen, T Menne, JD Johansen. Twenty years of standard patch testing in an eczema population with focus on patients with multiple contact allergies. Contact Dermatitis 2007: 57: 76-83.

46. MM Carr. Early cellular reactions induced by dinitrochlorobenzene in sensitized human skin. Br J Dermatol. - 1984 Jun. - 110(6). - P. 637-641.

47. A Cavani. Innate immunity in allergiccontact dermatitis. 2008: 59 (Suppl.l), 9-30.

48. D Cicek, B Kandi, S Bakar, D Turgut. Pimecrolimus 1% cream, methylprednisolone aceponate 0.1% cream and metronidazole 0.75% gel in the treatment of seborrhoeic dermatitis: a randomized clinical study. J Dermatolog Treat. 2009;20(6):344-9.

49. AR Clark, EF Schwartz. The incidence of allergic contact dermatitis in patients with psoriasis vulgaris. Am J Contact Dermat. 1998. - 9 : 96-99.

50. E Corsini, F Battaini, L Lucchi. A defective protein kinase C anchoring system underlying age-associated impairment in TNF-a production in rat macrophages. J Immunol 1999; 163:3468-73.

51. E Corsini L Lucchi, M Meroni. In vivo dehydroepiandrosterone restores 'age-associated defects in protein kinase С signal transduction pathway andrelated functional responses. J Immunol 2002;168:1753-8.

52. E Corsini, M Racchi, E Sinforiani. Age-related decline in RACK-1 expression in human leukocytes is correlated to plasma levels ofdehydroepiandrosterone. J Leukoc Biol 2005; 77:247-56.

53. E Corsini, L Vismara, L Lucchi. High interleukin-10 production is associated with low antibody response to influenza vaccination in the elderly. J Leukoc1. Biol 2006; 80:76-82.

54. M Cravo, M Goncalo, A Figueiredo. Fixed drug eruption to cetirizine withpositive lesional patch tests to the three piperazine derivates. Int J1. Dermatol 2007,46,760-762.

55. A Crowson, С Magro. Recent advances in the pathology of cutaneous drugeruptions.-DermatolClin. 1999; 17: 537.57. м Cumberbatch, RJ Dearman, СЕМ Griffiths. Langerhans cells migration.

56. Clin Exp Dermatol 2000; 25:413-18.

57. M Cumberbatch, RJ Dearman, I Kimber. Langerhans cells require signals from both tumour necrosis factor-a and interleukin-ip for migration.1.munology 1997; 92:388-95.

58. U Darsow, J Ring. The atopy patch test in atopic dermatitis. In: Lachapelle

59. JM, Maibach HI, editors. Patch testing and Prick testing A practical guide, lst'ed. New York: Springer-Verlag Berlin Heidelberg; 2003. p. 103-10.

60. D De, AJ fCamvar, S Handa. Comparative efficacy of Hanifin and Rajka's criteria and the UK working party's diagnostic criteria in diagnosis of atopic dermatitis in a hospital setting in North India. J Eur Acad Dermatol Venereol2006;20:853-9.

61. AC De Groot. The frequency of contact allergies in atopic patients with dermatitis. Contact Dermatitis. 1990. - 22 : 273-277.

62. AD Delpedro, MJ Barjavel, Z Mamdouh. Signal transduction in LPS-activated aged and young monocytes. J Interferon Cytokine Res 1998; 18:429-37.

63. MF Denning. Epidermal keratinocytes: regulation of multiple cell phenotypes by multiple protein kinase C isoforms. Int J Biochem Cell Biol 2004; 36:1141-6.

64. C Deweberry, RA Norman. Skin cancer in elderly patients. Dermatol Clin North Am 2004; 22:93-6.

65. TL Diepgen, M Fartasc, OP Hornstein. Evaluation and relevance of atopic basic and minor features in patients with atopic dermatitis and in the general population. Acta Derm Venereol (Stockh) Suppl. .- 1989. -144 : 50-54.

66. G Doria, D Frasca. Genes, immunity, and senescence: looking for a link. Immunol Rev 1997; 160:159-70.

67. LK Dotterud, T Smith-Sivertsen. Allergic contact sensitization in the general adult population: a population-based study from Nothern Norway. — Contact Dermatitis 2007: 56: 10-15.

68. WB Ershler. The influence of an aging immune system on cancer incidence and progression. J Gerotol Biol Sci 1993; 48:B3-7.

69. XM Fang, Q Shu, QX Chen, M Book, HG Sahl., A Hoeft, F Stuber. -Differential expression of a- and j3-defensins in human peripheral blood. -European Journal of Clinical Investigation, 2003. 33, 82-87

70. A Feily, M Khalesi, MR Namazi. Topical imidazole-calcineurin inhibitor combination as an economical and efficacious treatment for dermatologic diseases. Dermatitis. 2010 Jun;21(3):178.

71. J Foussereau. History of epicutaneous testing: the blotting-paper and other methods. Contact Dermatitis. 1984: 11 : 219-223

72. PJ Frosch., T Menne, JP Lepoittevin. Contact Dermatitis. Springer,4th Edition, 2006.

73. O Froy, A Hananel, N Chapnik, Z Madar. Differential expression of rat (3-defensins. Life 57 (l):41-43, 2005.

74. T Fulop, C Leblanc, G Lacombe. Cellular distribution of protein kinase C isozymes in CD3-mediated stimulation of human T lymphocytes with aging. FEBS Lett 1995; 375:69-74.

75. A Giuliettil, L Overbergh, D Valckx, B Decallonne, R Bouillon, C Mathieu. An overview of real-time quantitative PCR: applications to quantify cytokine gene expression. Methods 25, 386^01 (2001).

76. A Goossens. Hair dyes from a clinical aspects. 2008: 59 (Suppl:l), 1-4.

77. CM Green, CR Holden, DJ Gawkrodger. Contact allergy to topical medicaments becomes more common with advancing age: an^ agestratified study. Contact Allergy 2007; 56:229-31.

78. M Hannuksela, H Salo. The repeated open application test (ROAT). -Contact Dermatitis. 1986: 14 : 221-227.

79. J Hegewald, W Uter, A Pfahlberg, J Geier, A Schnuch. A multifactorial analysis of concurrent patch-test reacions to nickel, cobalt, and chromate. -Allergy.-2005: 60: 372-378.

80. Hebert AA, Warken KA, Cherill R. Pimecrolimus cream 1%: a new development in nonsteroid topical treatment of inflammatory skin diseases. Semin Cutan Med Surg. 2001 Dec;20(4):260-7. Review.

81. F Heule, GJM Tahapary, CR Bello, TH Joost. Delayed-type hypersensitivity to contact allergens in psoriasis. A clinical evaluation. Contact Dermatitis 1998; 38:78-82.

82. PS Hiemstra. The role of epithelial P-defensins and cathelicidins in host defense of the lung. Experimental Lung Research, 33: 537-542, 2007.

83. K Hirokawa. Age-related changes of signal tranduction in T cells. Exp Gerontol 1999; 1:7-18.

84. M Hordinsky, A Fleischer, JK Rivers, Y Poulin, D Belsito, T Hultsch. Efficacy and safety of pimecrolimus cream 1% in mild-to-moderate chronic hand dermatitis: a randomized, double-blind trial. Dermatology. 2010 Aug;221(l):71-7.

85. V Ingordo, R Dalle Nogare, B Colecchia, C D'Andria. Is the atopy patch test with house dust mites specific for atopic dermatitis? Dermatology 2004;209:276-83.

86. S Jaken, PJ Parker. Protein kinase C binding partners. Bioessays 2000; 22:245-54.

87. RP Katugampola, TM Hughes, CM Mills, NM Stone. Allergic contact dermatitis complicating pustular psoriasis in two patients. Br J Dermatol 2007; 156: 788-790.

88. RP Katugampola, TM Hughes, CM Mills, NM Stone. Allergic contact dermatitis complicating pustular psoriasis. Br J Dermatol 2006; 155 (Suppl. 1): 72 (abstr.).

89. T Keegel, M Moyle, S Dharmage, K Frowen, R Nixon. The epidemiology of occupational contact dermatitis (1990-2007): a systemic review. 2009, 48, 571-578.

90. K Kerschenlohr, U Darsow, WH Burgdorf, J Ring, A Wollenberg. Lessons from atopy patch testing in atopic dermatitis. Curr Allergy Asthma Rep 2004;4:285-9.

91. AM Kligman. The identification of contact allergens by human assay. II. Factors influencing the induction and measurements of allergic contact dermatitis. J Invest Dermatol. 1966. - 47: 375-392.

92. Kuljanac, V Milavec-Puretic. Atopy patch test with Dermatophagoides pteronyssinus (Dp 1) in atopic dermatitis patients. Coll Antropol 2006; 30:181-3.

93. VK Laemmli. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature 1970; 227:680-5.

94. C Lakshmi, CR Srinivas. Type I hypersensitivity to Parthenium hysterophorus in patients with parthenium dermatitis. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2007;73:103-5.

95. EG Langeveld-Wildschut, H Riedl, T Thepen, IC Bihari, PL Bruijnzeel, CA Bruijnzeel-Koomen. Modulation of the atopy patch test reaction by topical corticosteroids and tar. J Allergy Clin Immunol 2000;106:737-43.

96. EG Langeveld-Wildschut, AM van Marion, T Thepen, GC Mudde, PL Bruijnzeel, CA Bruijnzeel-Koomen. Evaluation of variables influencing the outcome of the atopy patch test. J Allergy Clin Immunol 1995;96:66-73.

97. J Lashapelle, H Maibach. Patch Testing. Prick Testing. Practical Guide. -Berlin, 2003.

98. MC Lebre, AMG van der Aar, L van Baarsen. Human keratinocytes express functional toll-like receptor 3, 4, 5, and 9. J Invest Dermatol 2007; 127:331-41.

99. M Leitges, C Schmedt, R Guinamard. Immunodeficiency in protein kinase C b-deficient mice. Science 1996; 273:788-91.

100. S Lestre, P Ponte, L Lobo. Contact allergy in leg ulcer patients -retrospective study of ten years. Contact Dermatitis, 58, suppl. 1, 2008.

101. AN Lin. Innovative use of topical calcineurin inhibitors. Dermatol Clin. 2010 Jul;28(3):535-45.

102. FM Lewis, MJ Cork, AJG McDonagh, DS Gawkrodger. An audit of the value of patch testing: the patient's perspective//Contact Dermatitis. — 1994. -Vol.30.-P. 214-216.

103. W Liu, DA Saint. Validation of a quantitative method for real time PCR kinetics. Biochemical and Biophysical Research Communications 294 (2002) 347-353.

104. KJ Livak, TD Schmittgen. Analysis of Relative Gene Expression Data Using Real-Time Quantitative PCR and the 22DDCT Method. Methods 25, 402-408 (2001).

105. C Mannhalter, D Koizar G Mitterbauer. Evaluation of RNA Isolation Methods and Reference Genes for RT-PCR Analyses of Rare Target RNA. Clin Chem Lab Med 2000; 38(2):171-177.

106. BM Manzini, G Ferdani, V Simonetti, M Donini, S Seidenari. Contact sensitization in children. Pediatr Dermatol. 1998. - 15 : 12-17

107. L Mark Hammonds, VC Hall, JA Yiannias. Allergic contact dermatitis in 136 children patch tested berween 2000 and 2006. Int J Dermatol. -2009,48, 271-274.

108. A Martin, N Gallino, J Gagliardi, S Ortiz, AR Lascano, A Diller, MC Daraio, A Kahn, AL Mariani, HM Serrat. Early inflammatory markers in elicitation of allergic contact dermatitis. BMC Dermatology. 2002, 2:9: 18.

109. A McCahill, J Warwicker, GB Bolger. The RACK-1 scaffold protein: a dynamic cog in cell response mechanisms. Mol Pharmacol 2002; 62:126173.

110. AIG McDonagh, AL Wright, MJ Cork, DJ Gawkrodger. Nickel dermatitis: the influence of ear piercing and atopy. Br J Dermatol. - 1992: 126:16-18.

111. JA McLachlan, CD Serkin, KM Morrey-Clark, O Bakouche. Immunological functions of aged monocytes. Pathobiology 1995; 63:14859.

112. T Menne, NV Holm. Nickel allergy in a female twin population. Int J Dermatol. 1983. - 22 : 22-28.

113. RA Miller. Effect of aging on T lymphocyte activation. Vaccine 2000; 18:1654-60.

114. A Miyamoto, K Nakayama, H Imaki. Increased proliferation of B cells and auto-immunity in mice lacking protein kinase Cdelta.Nature 2002; 416:865-9.

115. D Mochly-Rosen, H Khaner, J Lopez. Identification of intracellular receptor proteins for activated protein kinase C. Proc Natl Acad Sci USA 991; 88:3997-4000.

116. M Mohrenschlager, U Darsow, C Schnopp, J Ring. Atopic eczema: What's new? J Eur Acad Dermatol Venereol 2006;20:503-11,513.

117. H Moller, E Svensson. Metal sensitivity: positive history but negative test indicates atopy. Contact Dermatitis. 1986. - 14 : 57-60.

118. NH Nielsen, T Menne. Nickel sensitization and ear piercing in an unselected Danish population (The Glostrup Allergy Study, Denmark). -Contact Dermatitis. 1993: 29: 16-21.

119. Y Nishizuka. Protein kinase C and lipid signaling for sustained cellular responses. FASEB J 1995; 9:484-96.

120. G Pawelec, Y Barnett, R Forsey. T cells and ageing, January 2002 update. Front Biosci 2002; 7:D1056-183.

121. J Pepys. Skin testing. Br J Hosp Med 14 : 412, 1975.

122. Pinnagoda, R Tupker, T Agner, J Serup. Guidelines for transepidermal water loss (TEWL) measurement. A report from the standardization group of the European. Contact Dermatitis Society. Contact Dermatitis. 1990. -22 : 164-178.

123. K Reich, G Westphal, IR Konig, R Moessner, U Kruger, A Ziegler, C Neumann, A Schnuch. Association of allergic contact dermatitis with a promoter polymorphism in the IL16 gene. J Allergy Clin Immunol. - 2003: 112: 1191-1194.

124. D Ron, J Luo, D Mochly-Rosen. C2 region-derived peptides inhibit translocation and function of beta protein kinase C in vivo. J Biol Chem 1995;270:24180-7.

125. D Ron, D Mochly-Rosen. Agonists and antagonists of protein kinase C function, derived from its binding proteins. J Biol Chem 1994; 69: 21395-8.

126. GJ Rosenthal, E Corsini. Tumor necrosis factor-a in immunotoxicity assessment. In: Methods in Immunotoxicology (Burleson GR, Dean JH, Munson AE, eds), Vol. 1. New York: Wiley-Liss, Inc, 1995; 327-43.

127. T Rustemeyer. Effector and memory T cells in allergic contact dermatitis. 2008: 59 (Suppl.l), 9-30.

128. F Santiago, M Goncalo, MM Brites, R Vieira, S Coelho, A Figueiredo. Drug hypersensitivity syndrome (DRESS): what patch tests can reveal us? -Contact Dermatitis, 58 (Suppl.l), 9-30.

129. G Santos, P Ponte, L Lobo. Patch testing in foot dermatitis: a ten-years review. Contact Dermatitis, 58 (Suppl.l), 47-80.

130. R Sarkar, AJ Kanwar. Atopic Dermatitis. Indian Pediatr 2002;39:922-30.

131. DN Sauder, U Ponnappan, B Cinader. Effect of age on cutaneous interleukin 1 expression. Immunol Lett 1989; 20:111-14.

132. D Sawamura, M Goto, A Shibaki, M Akiyama, JR McMillan, Y Abiko, H Shimizu. Beta defensin-3 engineered epidermis shows highly protective effect for bacterial infection. Gene Therapy 12: 857-861, 2005.

133. T Schafer, E Bohler, S Ruhdorfer. Epidemiology of contact allergy in adults. Allergy 2001; 56:1192-6.

134. L Schmnning, N Hjorth. Sex difference in capacity for sensitization. Contact Dermatitis. 1969. - 5 : 100.

135. L Skov, H Hansen, JN Barker, JC Simon, O Baadsgaard. Contrasting effects of ultraviolet-A and ultraviolet-B exposure on induction of contact sensitivity in human skin. Clin Exp Immunol.- 1997. 107 : 585-588.

136. R Spiewak, H Moed, BME von Blomberg, DP Bruynzeel, RJ Scheper, S Gibbs, T Rustemeyer. Allegic contact dermatitis to nickel: modified in vitro test protocols for better detection of allergen-specific response. Contact Dermatitis. 2007: 56: 63-69.

137. OE Siarensen, DR Thapa, A Rosenthal et al. Differential regulation of p-defensin expression in human skin by microbial stimuli. The Journal of Immunology. 2005, v. 174, p. 4870-4879.

138. C Sunderkotter, H Kalden, TA Luger. Ageing and the skin immune system. Br J Dermatol 1997; 122:77-81.

139. GH Swift, MJ Peyton, RJ MacDonald. Assessment of RNA Quality by Semi-Quantitative RT-PCR of Multiple Regions of a Long Ubiquitous mRNA. BioTechniques 28:524-531 (March 2000).

140. ME Swift, AL Burns, KL Gray. Age-related alterations in the inflammatory response to dermal injury. J Invest Dermatol 2001; 117:102735.

141. KN Syrigos, I Tzannou, N Katirtzoglou. Skin cancer in the elderly. In Vivo 2005; 19:643-52.

142. C Taneja, RJ Antaya, A Berger, TS Marshall, R Seifeldin, G Oster. Cost-effectiveness of tacrolimus ointment versus pimecrolimus cream in adults with atopic dermatitis. J Drugs Dermatol. 2010 Apr;9(4):372-6.7y

143. GR Taylor, P Robinson. The polymerase chain reaction: from functional genomics to high-school practical classes. Current Opinion in Biotechnology 1998, 9:35-42.

144. J Thivolet, JF Nicolas. Skin ageing and immune competence. Br J Dermatol 1990; 122:77-81.

145. J Vandesompele, K De Peter, F Pattyn, B Poppe, N van Roy, A De Paepe, F Speleman. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes. Genome Biology 2002, 3(7):research0034.1-0034.11.

146. S Weissenbacher, C Traidl-Hoffmann, K Eyerich, K Katzer, M Braeutigam, H Loeffler. Modulation of atopy patch test and skin prick test by pre-treatment with 1% pimecrolimus cream. Int Arch Allergy Immunol 2006;140:239-44.

147. S Weissenbacher, T Bacon, D Targett, H Behrendt, J Ring, U Darsow. Atopy patch test—reproducibility and elicitation of itch in different application sites. Acta Dermatol Venereol 2005;85:147-51.

148. D Yang, O Chertov, JJ Oppenheim. The role of mammalian antimicrobial peptides and proteins in awakening of innate host defenses and adaptive immunity. Cell Mol Life Sci. 2001, v. 58(7), p. 978-89.

149. C Zhao, I Wang, RI Lehrer. Widespread expression of |3-defensin hBD-1 in human secretory glands and epithelial cells. FEBS Lett, 1996. 396:319.