«Роль адъювантной химиотерапии после радикального удаления метахронных метастатических очагов или местного рецидива при колоректальном раке» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Евдокимова Сэвиндж Физулиевна

• Евдокимова Сэвиндж Физулиевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Евдокимова Сэвиндж Физулиевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Исторические аспекты развития химиотерапевтических режимов при колоректальном раке

1.2 Применение таргетной терапии в адъювантном режиме

1.3 История развития послеоперационной химиотерапии после радикального удаления метахронных метастазов при КРР

1.4 Результат метаанализа по оценке эффективности АХТ по сравнению с динамическим наблюдением после радикального удаления метахронных метастазов КРР

1.5 Выбор прогностических факторов для определения показаний к назначению АХТ после радикального удаления метахронных метастазов при колоректальном раке

1.6 Лечебные подходы при местном рецидиве рака ободочной и прямой кишки

1.7 Роль циркулирующих опухолевых ДНК при назначении АХТ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика пациентов

2.2 Методы исследования

2.3 Варианты системной цитотоксической терапии для пациентов в контрольной группе

2.4 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Результаты 2-летней выживаемости без признаков болезни и 2-летней общей выживаемости

3.2 Значение дополнительных характеристик течения опухолевого процесса

3.3 Оценка факторов риска методом регрессионного анализа Кокса

3.4 Подгрупповой анализ ВБПБ для пациентов в обеих группах исследования

3.5 Выживаемость без признаков болезни в зависимости от факторов неблагоприятного прогноза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Роль адъювантной химиотерапии после радикального удаления метахронных метастатических очагов или местного рецидива при колоректальном раке»»

Актуальность темы исследования

На сегодняшний день колоректальный рак (КРР) среди онкологической патологии сохраняет лидирующие позиции по заболеваемости и смертности как в нашей стране, так и во всем мире [6; 119]. По данным GLOBOCAN в 2022 году колоректальный рак занял третье место в структуре онкологической заболеваемости, что также согласуется с аналогичными показателями и в нашей стране [35]. Было выявлено 1142286 новых случаев в мире, для Российской Федерации данный совокупный параметр для рака ободочной и прямой кишки в 2022 году составил 75791 впервые выявленных случаев, а средний возраст пациентов обоих полов находится в интервале 67-68 лет [6]. Темп прироста заболеваемости неуклонно растет, так его уровень достиг 30,23% в 2022 году по сравнению с 23,91% в 2012 году на 100 тыс. населения при раке ободочной кишки, тем не менее показатель смертности остается на прежнем уровне [13]. Удельный вес пациентов с установленной на 1-11 стадией заболевания, оказался 50,5% в 2022 году, с III стадией - 22,6%, с и IV стадией - 26,1%. В соответствии с первичной распространенностью процесса 5-летняя общая выживаемость (ОВ) достигает 90% при I стадии, 70-80% - при II стадии, 40-65% - при III стадии и 1018% при IV стадии. От исходной стадии также зависит и риск прогрессирования заболевания (30% при II стадии и 50% при III стадии), который остается высоким в течение первых двух лет после проведенного оперативного вмешательства [72; 73; 92; 94; 115].

У 15-25% больных на момент первичного установления диагноза определяются отдаленные метастазы (синхронные), а при исходно локализованных стадиях у 30-40% в последующем реализуются метахронные метастазы [22; 117]. В настоящее время многочисленные рандомизированные клинические исследования продемонстрировали важность и эффективность проведения радикального хирургического лечения по поводу метахронных

метастазов, выполнение оперативного вмешательства является ключевым этапом лечения, способным обеспечить долгосрочный контроль над заболеванием [41; 57; 68; 82; 135]. Отечественные клинические рекомендации (АОР, RUSSCO) предусматривают необходимость проведения всем пациентам адъювантной терапии после радикального хирургического лечения метахронных метастазов (а также удаления локального рецидива) или периоперационной химиотерапии (для метахронных метастазов) в течение 6 месяцев, если ранее адъювантная ХТ не проводилась или с момента ее окончания прошло более 12 месяцев [9; 15]. Тем не менее предложенная лечебная тактика с применением послеоперационной системной химиотерапии у данной когорты пациентов представляется неоднозначной ввиду отсутствия убедительной доказательности исследований в отношении применения адъювантной химиотерапии (АХТ) у пациентов после удаления метастазов в объеме R0 [4; 44].

По данным ряда работ, известно, что метастатическое поражение печени является наиболее частым при КРР и при этом прогностически более неблагоприятным по сравнению с метастатическим поражением легких [43; 101; 105].

Исследования и метаанализы, посвященные АХТ, хотя и показали увеличение показателя выживаемости без прогрессирования (ВБП), однако в большинстве из них не было достигнуто статистической значимости в отношении возрастания ОВ [62; 63; 81; 100; 133].

Таким образом, вопрос о целесообразности назначения адъювантного лечения для всех пациентов вне зависимости от наличия прогностических факторов риска рецидива остается открытым, что подтверждает необходимость проведения дополнительных исследований.

Цель исследования

Целью исследования является улучшение результатов лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком путем оптимизации объема противоопухолевого лечения после радикального удаления метахронных метастатических очагов или местного рецидива.

Задачи исследования:

1. Оценить 2-летнюю выживаемость без признаков болезни (ВБПБ) и 2-летнюю ОВ больных с проведением и без проведения АХТ после радикального хирургического удаления метахронных метастазов или местного рецидива.

2. Выявить неблагоприятные прогностические факторы, влияющие на ВБПБ у пациентов после радикального удаления метахронных очагов, а также местного рецидива КРР с применением регрессионного анализа Кокса.

3. Определить возможную лечебную тактику в отношении пациентов, перенесших радикальное удаление метахронных метастазов или местного рецидива при КРР.

Научная новизна

Проведенное в отделение химиотерапии МНИОИ им. П.А. Герцена исследование позволило выявить факторы неблагоприятного прогноза в отношении ВБПБ у больных с резектабельными метахронными метастатическими очагами или местным рецидивом КРР после их радикального удаления. Кроме того, было установлено, что назначение АХТ или отказ от нее, независимо от прогностической группы, не влияет на отдаленные результаты. Тактика наблюдения позволяет избежать токсичности лекарственного воздействия, продлить время до проведения последующей химиотерапии при прогрессировании заболевания и сохранить в резерве оксалиплатин-содержащий режим как один из приоритетных в терапии метастатического КРР.

Положения, выносимые на защиту:

1. Динамическое наблюдение после радикального удаления метахронных метастазов или местного рецидива при КРР может рассматриваться как один из оправданных вариантов лечебной стратегии, что позволяет отсрочить назначение оксалиплатин-содержащих схем без негативного влияния на отдаленные результаты лечения и избежать токсических реакций.

2. Ключевую роль в отношении ВБПБ и исходов течения заболевания у пациентов с метастатическим КРР (мКРР) после радикального удаления метахронных метастазов играют следующие неблагоприятные прогностические

факторы: короткий БРИ до развития метастаза/рецидива после первичного лечения (<12 месяцев), количество метахронных метастазов (>2), а также возраст менее 50 лет на момент удаления метастазов или местного рецидива.

3. Локализация метахронных метастазов КРР не является прогностически значимым фактором.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основании проведенного проспективно-ретроспективного исследования изучены и проанализированы факторы неблагоприятного прогноза (пол, возраст, сторона локализации первичной опухоли, отдел кишки локализации первичной опухоли, первичная стадия опухолевого процесса, T-критерий, N-критерий, количество пораженных метастазами органов, количество метастазов, наличие Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue (KRAS), neuroblastoma RAS viral oncogene homolog (NRAS), v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 (BRAF) мутаций, статус микросателлитной нестабильности (MSI), максимальный размер метастаза, метастазэктомия в объеме R0/R1, проведение АХТ после первичного лечения, схема АХТ после первичного лечения, полный объем АХТ после метастазэктомии, безрецидивный интервал (БРИ), характер прогрессирования. Выявлены факторы неблагоприятного прогноза, оказывающие влияние на ВБПБ, а именно: БРИ менее 12 месяцев, количество метастазов два и более, возраст пациента менее 50 лет на момент удаления метастаза/рецидива. Рассчитана выживаемость без признаков болезни и общая выживаемость пациентов, получавших послеоперационное лечение или находившихся под динамическим наблюдением.

На основании проведенного исследования показана возможность как проведения АХТ, так и отказа от нее без негативного влияния на показатель ВБПБ после радикального удаления метахронных метастазов или местного рецидива, что способствует совершенствованию терапевтических подходов в лечении пациентов с мКРР.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов исследования подтверждается проведением проспективно-ретроспективного нерандомизированного двурукавного исследования и репрезентативностью выборки пациентов. Статистическая обработка и анализ данных, полученных в рамках настоящего исследования, производились в программах Microsoft Excel 2019, IBM SPSS Statistics 27 и RStudio при помощи языка программирования R.

Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на научно-практических конференциях и конгрессах:

07.12.2021 Научно-образовательная конференция АДИОР: «Опухоли пищеварительного тракта. Современные подходы к диагностике и лечению», г. Москва;

09.12.2021 Научно-образовательная конференция «Результаты и перспективы работы онкологической службы» в рамках итоговой сессии, г. Москва;

13-14.10.2022 Форум онкологов ЮФО и СКФО, г. Ростов-на-Дону;

15-17.11.2022 XXVI Российский онкологический конгресс, г. Москва;

15.12.2022 V Всероссийской мультимедийной конференции «Медицина высоких технологий», г. Москва;

19-20.06.2023 International Conference on Cancer and Oncology Research. Belstay Roma Aurelia, Rome, Italy;

15-17.12.2023 Конференция «Лучшее по материалам ESMO и других конференций, как клинические данные 2023 повлияют на изменение практики», г. Москва.

25-27.04.2024 XIV Съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии, г. Душанбе, Таджикистан

Публикации материалов исследования

По теме диссертационной работы опубликованы 3 научные статьи, из которых 2 - в рецензируемых журналах ВАК, и 1 включена в международную базу данных SCOPUS. Также было опубликовано 3 тезиса в сборниках международных конгрессов, включая ASCO Annual Meeting 2023.

Личный вклад автора в выполнение работы

Автор принял непосредственное участие в разработке дизайна, формировании цели научной работы и задач исследования. Автором лично проведен сбор данных, анализ полученных результатов исследования, ведение и динамическое наблюдение за проспективной группой больных. Автор активно участвовал в подготовке публикаций по теме диссертации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, библиографического указателя. Научная работа иллюстрирована 15 таблицами и 14 рисунками. Список литературы включает 135 источников, в том числе 15 отечественных и 120 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Исторические аспекты развития химиотерапевтических режимов при

колоректальном раке

Долгое время единственным химиотерапевтическим препаратом, применяемым для лечения КРР в адъювантном режиме, был 5-фторурацил (5-ФУ) - конкурентный ингибитор фермента тимидилатсинтетазы, одобренный к клиническому применению Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 1962 году [52]. С конца 80-х годов предыдущего столетия была продемонстрирована эффективность применения 5-ФУ при местно-распространенных формах заболевания после радикального хирургического вмешательства [45; 71; 130]. В 1990 году преимущество назначения адъювантной химиотерапии было впервые продемонстрировано в ключевом исследовании Moertel и соавт., в котором удалось добиться достоверного увеличения ОВ и уменьшения риска возникновения местных рецидивов после применения 5-ФУ и левамизола в течение 12 месяцев, по сравнению с одним хирургическим вмешательством [84]. Последующие работы показали, что комбинация 5-ФУ совместно с лейковорином в течение всего 6 месяцев была более эффективной. Кальция фолинат (лейковорин) усиливает противоопухолевое действие 5-ФУ за счет образования стабильного комплекса компонентов, содержащего тимидилатсинтетазу, ингибирующего и подавляющего синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Так при добавлении активатора эффективности риск смерти снизился на 22%, а 3-летняя ОВ возросла с 78% до 83% по сравнению с монотерапией 5-ФУ. Однако в проспективном рандомизированном исследовании III фазы, проведенном в 1989 году и включавшем 343 пациента с исходно мКРР или при прогрессировании заболевания, ранее не получавших лекарственного лечения, не было отмечено

улучшения показателя ОВ [98]. Пациенты были рандомизированы на три группы: первая группа получала монотерапию болюсным 5-ФУ 500 мг/м2 (5-дневный курс), вторая группа - высокодозный лейковорин (500 мг/м2) в комбинации с 5-ФУ (600 мг/м2) с 6 еженедельными введениями, после которых следовал 2-недельный интервал, третья группа - низкодозный лейковорин (25 мг/м2) в комбинации с 5-ФУ (600 мг/м2). При этом частота объективного ответа (ЧОО) составила 12,1%, 30,3% и 18,8%, соответственно. ЧОО была значительно выше при применении высоких доз лейковорина в сочетании с 5-ФУ (p<0,01) по сравнению с монотерапией 5-ФУ. Однако при сравнении высоких и низких доз лейковорина разница не достигла статистической значимости (p=0,046). При оценке медианы общей выживаемости различия между группами также не были получены (46, 55 и 45 недель, соответственно, р=0,08). В аналогичном исследовании James H. Doroshow и соавт., семьдесят девять пациентов с мКРР, ранее не получавших системной цитотоксической терапии, были рандомизированы на две группы: первая группа получала монотерапию 5-ФУ (370 мг/м2/сут в течение 5 дней), а вторая группа - 5-ФУ в комбинации с высокими дозами лейковорина (500 мг/м2/сут) [42]. В исследовании был разрешён кроссовер для больных из группы монотерапии 5-ФУ при прогрессировании заболевания. Применение комбинации продемонстрировало значительное преимущество по сравнению с монотерапией 5-ФУ в отношении ЧОО (p=0,0019) и времени до прогрессирования или смерти (p=0,045). ЧОО составила 13% против 44%, а среднее время до прогрессирования заболевания или смерти составило 120 против 164 дней. Однако общая выживаемость статистически значимо не различалась между группами (p=0,2). Также частота нежелательных явлений между группами оказалась сопоставимой. Позже в 2004 году был опубликован крупный метаанализ, включающий 19 исследований и более 3300 пациентов, среди которых 1390 больных получили монотерапию 5-ФУ, а 1948 - комбинацию 5-ФУ с лейковорином (ФЛ) [83]. Несмотря на незначительное абсолютное увеличение ЧОО на 10% в группе комбинации (11% (95% ДИ, 9-12%) против 21% (95% ДИ, 19-23%)), различия оказались статистически значимыми (p=0,0001).

Более того, было отмечено увеличение общей выживаемости у пациентов, получавших ФЛ (НК, 0,90; р<0,004). Однако эффективность от применения комбинации наблюдалась только в первый год наблюдения (НК 0,84; 95% ДИ 0,76-0,94 в течение периода от 6 до 12 месяцев), с последующим отсутствуем статистических различий между группами. Несмотря на скудные данные о значительной эффективности добавления лейковорина к 5-ФУ, все же, данная схема на долгие годы стала «золотым» стандартном лечения КРР в качестве послеоперационного режима [70; 90; 99].

Далее с течением времени был синтезирован и исследован пероральный препарат группы фторпиримидинов под названием капецитабин, который является удобным, безопасным и не менее эффективным альтернативным агентом в лечении КРР при III стадии заболевания [123]. Образование 5-ФУ из капецитабина происходит в ткани опухоли с помощью опухолевого ангиогенного фактора тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ. Доказательством не меньшей эффективности капецитабина является международное исследование Х-АСТ, в которое было включено 1987 пациентов из 164 центров. Капецитабин принимался в дозе 1250 мг/м2 два раза в день в течение 14 дней с последующим недельным перерывом. По результату исследования была получена тенденция к улучшению ВБП по сравнению с группой, получавших 5-фторурацил в комбинации с лейковорином, а также снижение степени выраженности токсических реакций в виде стоматита и диареи. В свою очередь, добавление лейковорина к капецитабину не улучшило показатели ЧОО и медиану времени до прогрессирования. Данные результаты были получены в единственном рандомизированном исследовании II фазы, посвящённом использованию данной комбинации [124]. Протокол исследования включал три схемы приёма капецитабина в качестве первой линии лечения при мКРР: группа А - 1331 мг/м2/сут непрерывно; группа В - 2510 мг/м2/сут (цикл 2 недели с недельным перерывом); группа С - 1657 мг/м2/сут в сочетании с пероральным приёмом лейковорина в дозе 60 мг/сут. Показатели ЧОО (21% против 24% против 23%), профиля токсичности, а также медианы времени до

прогрессирования (127 дней против 230 дней против 165 дней) существенно не отличались между тремя группами. Таким образом, на сегодняшний день применение капецитабина в режиме 2-недельного приема с недельным перерывом стало оптимальным вариантом при лечении пациентов с КРР.

Позже, в 1996 году, FDA зарегистрировало иринотекан для лечения пациентов с мКРР, который оказался эффективным при использовании в качестве терапии первой линии [113]. Однако в трех рандомизированных исследованиях было доказано отсутствие превосходства в эффективности применения комбинации иринотекана с фторпиримидинами (FOLFIRI) по сравнению с 5-ФУ и лейковорином в адъювантном режиме [114; 125; 132; 133]. На основании полученных данных в настоящее время не рекомендуется назначение в адъювантной терапии режимов с включением иринотекана.

Изменение парадигмы адъювантного лечения КРР произошло в 2004 году после публикации результатов исследования MOSAIC, в рамках которого был проведен анализ эффективности применения оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ и лейковорином по сравнению со стандартным на тот момент режимом ФЛ (Таблица 1) [17]. Трехлетняя ВБП составила 78,2% в группе с платиносодержащей схемой против 72,9% в группе ФЛ (p=0,002). В последующем T. Andre и соавт. в 2009 году опубликовали данные по ОВ пациентов из протокола MOSAIC: 6-летняя ОВ составила 78,5% и 76,0%, соответственно (ОР = 0,84; 95% CI, 0,71 -1,00); />=0,046), а 5-летняя ВБП - 73,3% против 67,4%, соответственно (ОР 0,8 (95% ДИ, 0,68-0,93; p=0,003), что коррелировало со снижением риска рецидива на 20% в группе с платиносодержащей ХТ [18]. В обновленных результатах 10-летнего наблюдения исследования MOSAIC у пациентов со II стадией заболевания добавление оксалиплатина не улучшило ОВ, которая составила 79,5% (95% ДИ, 77,3-81,7%) в группе с ФЛ по сравнению с 78,4% (95% ДИ, 76,280,6%) в группе с FOLFOX4 (HR = 1,00; 95% ДИ, 0,74-1,35; p=0,980) [19]. Более того, у пациентов со II стадией высокого риска, включающей опухоли соответствующие T4, наличие перфорации или менее 10 исследованных лимфатических узлов, показатель ОВ оказался незначительно выше в группе,

получавшей оксалиплатин (71,7% и 75,4% соответственно). Кроме того, ОВ при III стадии с N1 статистически значимо не различалась между группами (p = 0,248): 65,4% (95% ДИ, 62,8%-68%) в группе ФЛ и 71,4% (95% ДИ, 69,1-73,7%) в группе FOLFOX4 (ОР = 0,86; 95% ДИ, 0,67-1,11). Таким образом, в настоящее время АХТ с включением оксалиплатина при КРР для отдельных групп пациентов демонстрирует скромные результаты. Дополнительно следует отметить, что сокращение длительности АХТ оксалиплатин-содержащими схемами при III стадии до 3 месяцев статистически достоверно не компрометирует показатели 5-летней ОВ, даже в группе высокого риска, согласно данным коллаборации исследования IDEA: 72,0% (95% ДИ, 70,3-73,8%) в 3-месячной группе по сравнению с 74,1% (95% ДИ, 72,4-75,9%) в 6-месячной группе [21].

Таблица 1 - Результаты исследований по применению схем с оксалиплатином в адъювантном режиме (адаптировано из «Метастатический колоректальный рак» под редакцией О.Г. Скипенко, Ю.А. Шелыгина, С.И. Ачкасова, 2020г)

Исследование Сравниваемые Кол-во ВБП (%) ОР p Годы

(стадии режимы ХТ пациентов

заболевания)

MOSAIC FOLFOX 1123 73,3 0,8 0,03 1998-

(П/Ш) LV5FU2 1123 67,4 (5-летняя) 2001

NSABP C-07 FLOX 1200 76,1 0,8 0,0034 2000-

(II/III) 5FU/LV 1205 71,8 (4-летняя) 2002

XELOXA (III) XELOX 944 71 0,8 0,005 2003-

5FU/LV 942 67 (3-летняя) 2004

Немаловажно учитывать сроки начала АХТ, так как увеличение интервала после хирургического вмешательства приводит к ухудшению отдаленных результатов лечения. Исследования и мета-анализы, посвященные влиянию времени до начала лекарственного лечения, продемонстрировали, что увеличение интервала до проведения системной терапии более 8 недель ассоциировалось со снижением ОВ [29]. Полученные данные нашли отражение в клинических рекомендациях профессиональных сообществ, которые указывают, что АХТ следует начинать не позднее 12 недель от момента хирургического вмешательства.

1.2 Применение таргетной терапии в адъювантном режиме

Дальнейшее расширение ландшафта лекарственных средств для лечения мКРР связано с открытием нового класса препаратов, направленных на молекулярную мишень в опухолевой ткани или влияющих на универсальные механизмы опухолевого роста.

Бевацизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело, которое блокирует активность VEGF (сосудисто-эндотелиальный фактор роста), играющего важную роль в ангиогенезе опухоли. В 2004 году были опубликованы первые результаты клинического применения данного препарата при злокачественных новообразованиях. Объединенные результаты нескольких рандомизированных исследований II фазы продемонстрировали увеличение показателя ОВ при добавлении бевацизумаба к химиотерапии в первой линии лечения мКРР по сравнению с одной химиотерапией [14; 47; 55; 59; 60]. Учитывая положительные результаты использования бевацизумаба в лечении метастатического процесса, следующим этапом стало исследование целесообразности добавления таргетного препарата в послеоперационном режиме.

Эта цель была поставлена авторами в рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) NSABP C-08. За период с сентября 2004 по октябрь 2006 года в протокол было включено 2672 пациента, которые были рандомизированы в соотношении 1:1 на две группы. Экспериментальная группа после радикальной операции в качестве АХТ получала химиотерапию в режиме mFOLFOX6 в течение 6 месяцев в комбинации с бевацизумабом, длительность использования которого составила 12 месяцев, а контрольная группа получала аналогичную схему химиотерапии (mFOLFOX6) на протяжении 6 месяцев [16]. Первичной конечной точкой исследования была ВБП. Оказалось, что добавление бевацизумаба к mFOLFOX6 не привело к значимому увеличению ВБП (ОР 0,89; 95% ДИ 0,76-1,04; р=0,15). Так, при медиане наблюдения 35,6 месяцев, 3-летняя ВБП составила 77,4% и 75,5% для экспериментальной и контрольной групп, соответственно. Исходная стадия онкологического процесса также не оказала влияния на негативный результат исследования.

В исследование AVANT, в котором также оценивалась эффективность добавления бевацизумаба к химиотерапии на этапе послеоперационного лечения, были включены пациенты из 330 центров в 34 странах мира [49]. Больные были разделены на три группы: первая группа получала ХТ по схеме FOLFOX4 12 курсов (n=955), вторая группа - FOLFOX4 в комбинации с бевацизумабом 12 курсов, после чего продолжалась поддерживающая терапия бевацизумабом в течение 24 недель (n=960), третья группа - XELOX совместно с бевацизумабом 8 курсов, затем поддерживающая терапия бевацизумабом в течение 24 недель (n=952). Длительность химиотерапии была одинакова во всех трех группах (24 недели). Соотношение риска безрецидивной выживаемости для режима бевацизумаба + FOLFOX4 по сравнению с FOLFOX4 составило 1,17 (95% ДИ 0,98-1,39; р=0,07), а для схемы бевацизумаб + XELOX по сравнению с FOLFOX4 показатель достиг 1,07 (0,90-1,28; p=0,44). Пятилетняя выживаемость оказалась 85% (95% ДИ 83-87) в группе FOLFOX4, 81% (78-83) в группе бевацизумаб+FOLFOX4 и 82% (80-85) в группе бевацизумаб + XELOX. Авторы

отметили, что ни одна подгруппа пациентов не имела преимущества от добавления бевацизумаба.

Завершающим исследованием по применению VEGF-ингибитора в адъювантной терапии КРР является QUASAR-2 [64]. Данная научная рандомизированная многоцентровая работа включала 1952 пациента с КРР, перенесших радикальное хирургическое вмешательство. Группа контроля получала монотерапию капецитабином, а исследовательская группа -комбинацию капецитабина с бевацизумабом. ВБП на рубеже 3-х лет не различалась между группами: 75,4% (95% ДИ 72,5-78,0) в группе капецитабина и бевацизумаба против 78,4% (95% ДИ 75,7-80,9) в группе, принимавшей только капецитабин (отношение рисков = 1,06, 95% ДИ 0,89-1,25, />=0,54). При этом ожидаемо значима возросла частота нежелательных явлений в экспериментальной группе, которые были представлены повышением артериального давления (33% против 8%) и протеинурией (21% против 5%).

Таким образом, суммируя доступные данные, можно заключить, что ни в одном из трех крупных рандомизированных исследований добавление бевацизумаба к режимам адъювантной химиотерапии после радикального хирургического вмешательства не сопровождалось улучшением отдаленных онкологических результатов лечения.

Помимо таргетных агентов, нацеленных на блокаду ангиогенеза, в лечении диссеминированного КРР активно используются моноклональные антитела (МАТ), блокирующие рецептор эпидермального фактора роста (анти-EGFR). Данный класс МАТ также был исследован в адъювантном режиме совместно с химиотерапией. На поверхности большинства опухолевых клеток КРР отмечается экспрессия трансмембранного рецептора EGFR, воздействие на который лигандами активирует сигнальные пути, что активирует пролиферацию опухолевых клеток, их миграцию, ангиогенез и блокирует апоптоз клеток [89]. Первым препаратом, внедренным в клиническую практику, стал цетуксимаб, представляющий собой химерическое моноклональное антитело к рецепторам EGFR, второй же представитель данного класса - панитумумаб, отличается тем,

что является полностью человеческим иммуноглобулином. Особенность строения панитумумаба приводит к тому, что при его использовании отмечается меньшая частота развития инфузионных реакций [48; 103]. Эффективность анти-EGFR терапии коррелирует с наличием мутаций в генах RAS, а также экспрессии Her2-neu [25; 26; 40; 106; 134]. Реализация эффекта от применения препаратов данной группы у пациентов метастатической формой КРР возникает в популяции немутированных пациентов и при отсутствии экспрессии Her2-neu [74]. Однако, как следует из РКИ с бевацизумабом, экстраполировать выигрыш от добавления таргетных препаратов к цитостатикам, полученный в популяции пациентов с метастатическим КРР, на пациентов, получающих адъювантную терапию, не представляется возможным. Целесообразность использования анти-EGFR МАТ как компонента адъювантной терапии изучалась в ряде протоколов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Евдокимова Сэвиндж Физулиевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Болдырева, Т.С. Варианты локального лечения олигометастатического поражения легких при колоректальном раке: обзор литературы / Т.С. Болдырева, М.Е. Иванников, Ю.С. Есаков, В.К. Лядов // Практическая онкология. - 2023. -Т. 23. - № 4. - С. 430-438. - ISSN 17269814, 17269814.

2. Волконский, М.В. Влияние токсичности на объем проведения адъювантной химиотерапии / М.В. Волконский, Б.Л. Нерсесян // Злокачественные опухоли. - 2023. - Т. 13. - № 3s1. - С. 72-76. - ISSN 2587-6813, 2224-5057.

3. Гордеев, С.С. Изменения в клинических рекомендациях по лечению колоректального рака в 2024 году / С.С. Гордеев, М.Ю. Федянин, М.В. Черных [и др.] // ХИРУРГИЯ И ОНКОЛОГИЯ. - 2024. - Т. 14. - № 1. - С. 21-31. - ISSN 2949-5857.

4. Евдокимова, С.Ф. Адъювантная оксалиплатинсодержащая химиотерапия по сравнению с динамическим наблюдением после радикальной резекции метахронных метастазов при колоректальном раке: промежуточные результаты / С.Ф. Евдокимова, Л.В. Болотина, А.Л. Корниецкая [и др.] // Медицинский Совет.

- 2024. - № 22. - С. 154-160. - ISSN 2658-5790, 2079-701X.

5. Евдокимова, С.Ф. Современный взгляд на необходимость проведения адъювантной химиотерапии у пациентов после радикальной резекции метахронных метастазов при колоректальном раке. Анализ клинических рекомендаций онкологических сообществ. / С.Ф. Евдокимова, Л.В. Болотина, А.Л. Корниецкая [и др.] // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2023. - Т. 12. - № 3.

- С. 81. - ISSN 2305-218X.

6. Злокачественные новообразования в России в 2022 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна [и др.] - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена -филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. - илл. - 275 с. -ISBN 978-5-85502-290-2.

7. Кит, О.И. Общая выживаемость больных раком ободочной кишки с различным уровнем циркулирующих опухолевых клеток и возможности повышения его прогностической значимости / О.И. Кит, Е.Ю. Златник, И.А. Новикова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2022. - Т. 21. - № 4. -С. 32-39. - ISSN 2312-3168, 1814-4861.

8. Климкин П.Ф. Кардиотоксические эффекты противоопухолевой терапии колоректального рака / Климкин П.Ф., Шаленкова М.А., Овчинникова Е.Г. // Врач. - Т. 34. - № 11. - С. 55-58. - ISSN 0236-3054.

9. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Злокачественное новообразование ободочной кишки // КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. - 2022.

10. Полянская, Е.М. Прогностическое значение наличия в крови циркулирующей опухолевой ДНК как маркера минимального резидуального заболевания при колоректальном раке I—III стадии / Е.М. Полянская, М.Ю. Федянин, У.А. Боярских [и др.] // Успехи молекулярной онкологии. - 2022. - Т. 9.

- № 2. - С. 32-42. - ISSN 2413-3787, 2313-805X.

11. Расулов, Р.И. Метастатическое поражение печени при колоректальном раке у ранее радикально леченных больных / Р.И. Расулов, А.А. Юдин, Г.И. Сонголов // Сибирский онкологический журнал. - 2019. - Т. 18. - № 1. - С. 30-35.

- ISSN 2312-3168, 1814-4861.

12. Рябов, А.Б. Современные подходы к лечению больных с метастазами колоректального рака в легких / А.Б. Рябов, О.В. Пикин, К.И. Колбанов [и др.] // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2018. - Т. 7. - № 6. - С. 52. - ISSN 2305-218X.

13. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. - илл. -239 с. - ISBN 978-5-85502-283-4.

14. Трякин, А.А. Авастин®(бевацизумаб) в лечении рака толстой кишки: 5-летний мировой опыт / А.А. Трякин // Тазовая хирургия и онкология. - 2011. -№ 1. - С. 26-32. - ISSN 2220-3478.

15. Федянин, М.Ю. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки, ректосигмоидного соединения и прямой кишки / М.Ю. Федянин, О.А. Гладков, С.С. Гордеев [и др.] // Злокачественные опухоли. -2022. - Т. 12. - № 3s2-1. - С. 401-454. - ISSN 2587-6813, 2224-5057.

16. Allegra, C.J. Phase III Trial Assessing Bevacizumab in Stages II and III Carcinoma of the Colon: Results of NSABP Protocol C-08 / C.J. Allegra, G. Yothers, M.J. O'Connell [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2011. - Vol. 29. - № 1. -P. 11-16. - ISSN 0732-183X, 1527-7755.

17. André, T. Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer / T. André, C. Boni, L. Mounedji-Boudiaf [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2004. - Vol. 350. - № 23. - P. 2343-2351. - ISSN 0028-4793, 1533-4406.

18. André, T. Improved Overall Survival With Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin As Adjuvant Treatment in Stage II or III Colon Cancer in the MOSAIC Trial / T. André, C. Boni, M. Navarro [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2009. -Vol. 27. - № 19. - P. 3109-3116. - ISSN 0732-183X, 1527-7755.

19. André, T. Adjuvant Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin in Stage II to III Colon Cancer: Updated 10-Year Survival and Outcomes According to BRAF Mutation and Mismatch Repair Status of the MOSAIC Study / T. André, A. de Gramont, D. Vernerey [и др.] // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2015. - Т. 33. - № 35. - С. 4176-4187. -ISSN 1527-7755.

20. André, T. Effect of duration of adjuvant chemotherapy for patients with stage III colon cancer (IDEA collaboration): final results from a prospective, pooled analysis of six randomised, phase 3 trials / T. André, J. Meyerhardt, T. Iveson [et al.] // The Lancet Oncology. - 2020. - Vol. 21. - № 12. - P. 1620-1629. - ISSN 14702045.

21. André, T. Effect of duration of adjuvant chemotherapy for patients with stage III colon cancer (IDEA collaboration): final results from a prospective, pooled analysis of six randomised, phase 3 trials / T. André, J. Meyerhardt, T. Iveson [и др.] // The

Lancet Oncology. - 2020. - T. 21. - № 12. - C. 1620-1629. - ISSN 1470-2045, 14745488.

22. Andreoni, B. Surgical outcomes for colon and rectal cancer over a decade: results from a consecutive monocentric experience in 902 unselected patients / B. Andreoni, A. Chiappa, E. Bertani [et al.] // World Journal of Surgical Oncology. - 2007. - Vol. 5. - № 1. - P. 73. - ISSN 1477-7819.

23. Argyriou, A.A. Peripheral neurotoxicity of oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil (FOLFOX) or capecitabine (XELOX): a prospective evaluation of 150 colorectal cancer patients / A.A. Argyriou, R. Velasco, C. Briani [et al.] // Annals of Oncology. - 2012. - Vol. 23. - № 12. - P. 3116-3122. - ISSN 09237534.

24. Balhareth, A.S. Survival and prognostic factors of isolated pulmonary metastases originating from colorectal cancer: An 8-year single-center experience / A.S. Balhareth, A.S. AlQattan, H.M. Alshaqaq [et al.] // Annals of Medicine and Surgery. -

2022. - Vol. 77. - P. 103559. - ISSN 2049-0801.

25. Battaglin, F. HER2 Gene Expression Levels Are Predictive and Prognostic in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Enrolled in CALGB/SWOG 80405 / F. Battaglin, F.-S. Ou, X. Qu [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2024. -P. JCO.23.01507. - ISSN 0732-183X.

26. Bekaii-Saab, T.S. Impact of Anti-EGFR Therapies on HER2-Positive Metastatic Colorectal Cancer: A Systematic Literature Review and Meta-Analysis of Clinical Outcomes / T.S. Bekaii-Saab, K. Lach, L.-I. Hsu [et al.] // The Oncologist. -

2023. - Vol. 28. - № 10. - P. 885-893. - ISSN 1083-7159, 1549-490X.

27. Bergen, E.S. Primary tumor side is associated with prognosis of colorectal cancer patients with brain metastases / E.S. Bergen, P. Scherleitner, P. Ferreira [et al.] // ESMO Open. - 2021. - Vol. 6. - № 3. - P. 100168. - ISSN 20597029.

28. Bettegowda, C. Detection of Circulating Tumor DNA in Early- and Late-Stage Human Malignancies / C. Bettegowda, M. Sausen, R.J. Leary [et al.] // Science translational medicine. - 2014. - Vol. 6. - № 224. - P. 224ra24. - ISSN 1946-6234.

29. Biagi, J.J. Association Between Time to Initiation of Adjuvant Chemotherapy and Survival in Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-

analysis / J.J. Biagi, M.J. Raphael, W.J. Mackillop [et al.] // JAMA. - 2011. - Vol. 305.

- № 22. - P. 2335. - ISSN 0098-7484.

30. Bilchik, A.J. Neoadjuvant Chemotherapy for Metastatic Colon Cancer: A Cautionary Note / A.J. Bilchik, G. Poston, S.A. Curley [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2005. - Vol. 23. - № 36. - P. 9073-9078. - ISSN 0732-183X, 1527-7755.

31. Böckelman, C. Risk of recurrence in patients with colon cancer stage II and III: a systematic review and meta-analysis of recent literature / C. Böckelman, B.E. Engelmann, T. Kaprio [h gp.] // Acta Oncologica (Stockholm, Sweden). - 2015. -T. 54. - № 1. - C. 5-16. - ISSN 1651-226X.

32. Boer, N.L. de. A population-based study on the prognostic impact of primary tumor sidedness in patients with peritoneal metastases from colon cancer / N.L. de Boer, K. Rovers, J.W.A. Burger [et al.] // Cancer Medicine. - 2020. - Vol. 9. -№ 16. - P. 5851-5859. - ISSN 2045-7634.

33. Bolhuis, K. Postoperative circulating tumour DNA is associated with pathologic response and recurrence-free survival after resection of colorectal cancer liver metastases / K. Bolhuis, I. van 't Erve, C. Mijnals [et al.] // EBioMedicine. - 2021.

- Vol. 70. - P. 103498. - ISSN 2352-3964.

34. Brandi, G. Adjuvant Systemic Chemotherapy After Putative Curative Resection of Colorectal Liver and Lung Metastases / G. Brandi, E. Derenzini, A. Falcone [et al.] // Clinical Colorectal Cancer. - 2013. - Vol. 12. - № 3. - P. 188-194. -ISSN 15330028.

35. Bray, F. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, M. Laversanne, H. Sung [et al.] // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2024. - Vol. 74. - № 3. - P. 229263. - ISSN 1542-4863.

36. Buisman, F.E. Predicting 10-year survival after resection of colorectal liver metastases; an international study including biomarkers and perioperative treatment / F.E. Buisman, D. Giardiello, N.E. Kemeny [et al.] // European journal of cancer (Oxford, England : 1990). - 2022. - Vol. 168. - P. 25-33. - ISSN 0959-8049.

37. Camarda, F. P-103 The role of primary tumor site as a prognostic factor after resection of colorectal liver metastases: A mono-institutional cohort study / F. Camarda, F. Ardito, M. Bensi [et al.] // Annals of Oncology. - 2020. - Vol. 31. - P. S123. - ISSN 09237534.

38. Chee, B. Circulating tumor derived cell-free DNA (ctDNA) to predict recurrence of metastatic colorectal cancer (mCRC) following curative intent surgery or radiation. / B. Chee, F. Ibrahim, M. Esquivel [et al.] // Journal of Clinical Oncology. -

2021. - Vol. 39. - № 15_suppl. - P. 3565-3565. - ISSN 0732-183X.

39. Choti, M.A. Chemotherapy-Associated Hepatotoxicity: Do We Need to Be Concerned? / M.A. Choti // Annals of Surgical Oncology. - 2009. - Vol. 16. - № 9. -P. 2391-2394. - ISSN 1068-9265, 1534-4681.

40. Doleschal, B. Current concepts of anti-EGFR targeting in metastatic colorectal cancer / B. Doleschal, A. Petzer, H. Rumpold // Frontiers in Oncology. -

2022. - Vol. 12. - P. 1048166. - ISSN 2234-943X.

41. Dong, Y. Surgical management of colorectal liver metastases—a practical clinical approach / Y. Dong, T. Gruenberger // European Surgery. - 2023. - Vol. 55. -№ 3-4. - P. 94-99. - ISSN 1682-8631, 1682-4016.

42. Doroshow, J.H. Prospective randomized comparison of fluorouracil versus fluorouracil and high-dose continuous infusion leucovorin calcium for the treatment of advanced measurable colorectal cancer in patients previously unexposed to chemotherapy. / J.H. Doroshow, P. Multhauf, L. Leong [h gp.] // Journal of Clinical Oncology. - 1990. - T. 8. - № 3. - C. 491-501. - ISSN 0732-183X.

43. Engstrand, J. Colorectal cancer liver metastases - a population-based study on incidence, management and survival / J. Engstrand, H. Nilsson, C. Stromberg [et al.] // BMC Cancer. - 2018. - Vol. 18. - № 1. - P. 78. - ISSN 1471-2407.

44. Evdokimova, S. Postoperative Chemotherapy After Surgical Resection of Metachronous Metastases of Colorectal Cancer: A Systematic Review / S. Evdokimova, A. Kornietskaya, L. Bolotina [et al.] // World Journal of Oncology. - 2023. - Vol. 14. -№ 1. - P. 26-31. - ISSN 1920-4531.

45. Fisher, B. Postoperative Adjuvant Chemotherapy or Radiation Therapy for Rectal Cancer: Results From NSABP Protocol R-011 / B. Fisher, N. Wolmark, H. Rockette [et al.] // JNCI Journal of the National Cancer Institute. - 1988. - Vol. 80. -№ 1. - P. 21-29. - ISSN 0027-8874, 1460-2105.

46. Fong, Y. Clinical Score for Predicting Recurrence After Hepatic Resection for Metastatic Colorectal Cancer / Y. Fong, J. Fortner, R.L. Sun [et al.] // Annals of Surgery. - 1999. - Vol. 230. - № 3. - P. 309. - ISSN 0003-4932.

47. Fuchs, C.S. Randomized, Controlled Trial of Irinotecan Plus Infusional, Bolus, or Oral Fluoropyrimidines in First-Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: Results From the BICC-C Study / C.S. Fuchs, J. Marshall, E. Mitchell [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2007. - Vol. 25. - № 30. - P. 4779-4786. - ISSN 0732-183X, 1527-7755.

48. Garda-FonciHas, J. Distinguishing Features of Cetuximab and Panitumumab in Colorectal Cancer and Other Solid Tumors / J. Garcia-Foncillas, Y. Sunakawa, D. Aderka [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2019. - Vol. 9. - P. 849. - ISSN 2234-943X.

49. Gramont, A. de. Bevacizumab plus oxaliplatin-based chemotherapy as adjuvant treatment for colon cancer (AVANT): a phase 3 randomised controlled trial / A. de Gramont, E. Van Cutsem, H.-J. Schmoll [et al.] // The Lancet Oncology. - 2012. - Vol. 13. - № 12. - P. 1225-1233. - ISSN 14702045.

50. Harris, C.A. The Outcomes and Patterns of Treatment Failure After Surgery for Locally Recurrent Rectal Cancer / C.A. Harris, M.J. Solomon, A.G. Heriot [et al.] // Annals of Surgery. - 2016. - Vol. 264. - № 2. - P. 323-329. - ISSN 0003-4932.

51. Hasegawa, K. Adjuvant Oral Uracil-Tegafur with Leucovorin for Colorectal Cancer Liver Metastases: A Randomized Controlled Trial / K. Hasegawa, A. Saiura, T. Takayama [et al.] // PLOS ONE. - 2016. - Vol. 11. - № 9. - P. e0162400. - ISSN 1932-6203.

52. Heidelberger, C. Fluorinated Pyrimidines, A New Class of Tumour-Inhibitory Compounds / C. Heidelberger, N.K. Chaudhuri, P. Danneberg [et al.] // Nature. - 1957. - Vol. 179. - № 4561. - P. 663-666. - ISSN 0028-0836, 1476-4687.

53. Höppener, D.J. The Disease-Free Interval Between Resection of Primary Colorectal Malignancy and the Detection of Hepatic Metastases Predicts Disease Recurrence But Not Overall Survival / D.J. Höppener, P.M.H. Nierop, M.J. Van Amerongen [et al.] // Annals of Surgical Oncology. - 2019. - Vol. 26. - № 9. -P. 2812-2820. - ISSN 1068-9265, 1534-4681.

54. Huang, J. Comparison of FOLFIRI With or Without Cetuximab in Patients With Resected Stage III Colon Cancer; NCCTG (Alliance) Intergroup Trial N0147 / J. Huang, S.G. Nair, M.R. Mahoney [et al.] // Clinical colorectal cancer. - 2014. -Vol. 13. - № 2. - P. 100-109. - ISSN 1533-0028.

55. Hurwitz, H. Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer / H. Hurwitz, L. Fehrenbacher, W. Novotny [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2004. - Vol. 350. - № 23. - P. 2335-2342. - ISSN 0028-4793, 1533-4406.

56. Iwai, T. Circulating cell-free long DNA fragments predict post-hepatectomy recurrence of colorectal liver metastases / T. Iwai, T. Yamada, G. Takahashi [h gp.] // European Journal of Surgical Oncology. - 2020. - T. 46. - № 1. - C. 108-114. - ISSN 0748-7983, 1532-2157.

57. Jeong, S. Surgical resection of synchronous and metachronous lung and liver metastases of colorectal cancers / S. Jeong, J.S. Heo, J.Y. Park [et al.] // Annals of Surgical Treatment and Research. - 2017. - Vol. 92. - № 2. - P. 82-89. - ISSN 22886575.

58. Jiang, H. Postoperative circulating tumor DNA testing based on tumor naive strategy after liver metastasis surgery in colorectal cancer patients / H. Jiang, F. Huang, Y. Yang [et al.]. - [Electronic resource] // Frontiers in Oncology. - 2023. - Vol. 13. -Mode of access: https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2023.1153685/full (date of access: 01.09.2024).

59. Kabbinavar, F. Phase II, Randomized Trial Comparing Bevacizumab Plus Fluorouracil (FU)/Leucovorin (LV) With FU/LV Alone in Patients With Metastatic Colorectal Cancer / F. Kabbinavar, H.I. Hurwitz, L. Fehrenbacher [et al.] // Journal of

Clinical Oncology. - 2003. - Vol. 21. - № 1. - P. 60-65. - ISSN 0732-183X, 15277755.

60. Kabbinavar, F.F. Addition of Bevacizumab to Bolus Fluorouracil and Leucovorin in First-Line Metastatic Colorectal Cancer: Results of a Randomized Phase II Trial /F.F. Kabbinavar, J. Schulz, M. McCleod [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2005. - Vol. 23. - № 16. - P. 3697-3705. - ISSN 0732-183X, 1527-7755.

61. Kanemitsu, Y. Hepatectomy Followed by mFOLFOX6 Versus Hepatectomy Alone for Liver-Only Metastatic Colorectal Cancer (JCOG0603): A Phase II or III Randomized Controlled Trial / Y. Kanemitsu, Y. Shimizu, J. Mizusawa [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2021. - Vol. 39. - № 34. - P. 3789-3799. - ISSN 0732-183X, 1527-7755.

62. Kemeny, M.M. Combined-Modality Treatment for Resectable Metastatic Colorectal Carcinoma to the Liver: Surgical Resection of Hepatic Metastases in Combination With Continuous Infusion of Chemotherapy—An Intergroup Study / M.M. Kemeny, S. Adak, B. Gray [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2002. -Vol. 20. - № 6. - P. 1499-1505. - ISSN 0732-183X, 1527-7755.

63. Kemeny, N. Hepatic Arterial Infusion of Chemotherapy after Resection of Hepatic Metastases from Colorectal Cancer / N. Kemeny, Y. Huang, A.M. Cohen [et al.] // New England Journal of Medicine. - 1999. - Vol. 341. - № 27. - P. 2039-2048. -ISSN 0028-4793, 1533-4406.

64. Kerr, R.S. Adjuvant capecitabine plus bevacizumab versus capecitabine alone in patients with colorectal cancer (QUASAR 2): an open-label, randomised phase 3 trial / R.S. Kerr, S. Love, E. Segelov [et al.] // The Lancet Oncology. - 2016. -Vol. 17. - № 11. - P. 1543-1557. - ISSN 14702045.

65. Kim, B.J. The role of targeted agents in the adjuvant treatment of colon cancer: a meta-analysis of randomized phase III studies and review / B.J. Kim, J.H. Jeong, J.H. Kim [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - № 19. - P. 31112-31118. -ISSN 1949-2553.

66. Kim, S.Y. Resected colorectal liver metastases: Does the survival differ according to postoperative chemotherapy regimen? / S.Y. Kim, H.J. Kim, Y.S. Hong [et

al.] // Journal of Surgical Oncology. - 2009. - Vol. 100. - № 8. - P. 713-718. - ISSN 0022-4790, 1096-9098.

67. Kobayashi, S. Survival Benefit of and Indications for Adjuvant Chemotherapy for Resected Colorectal Liver Metastases—a Japanese Nationwide Survey / S. Kobayashi, T. Beppu, G. Honda [et al.] // Journal of Gastrointestinal Surgery. - 2020. - Vol. 24. - № 6. - P. 1244-1260. - ISSN 1091-255X, 1873-4626.

68. Kopetz, S. Improved Survival in Metastatic Colorectal Cancer Is Associated With Adoption of Hepatic Resection and Improved Chemotherapy / S. Kopetz, G.J. Chang, M.J. Overman [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2009. - Vol. 27. -№ 22. - P. 3677-3683. - ISSN 0732-183X, 1527-7755.

69. Kotani, D. Molecular residual disease and efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with colorectal cancer / D. Kotani, E. Oki, Y. Nakamura [et al.] // Nature Medicine. - 2023. - Vol. 29. - № 1. - P. 127-134. - ISSN 1546-170X.

70. Labianca, R. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer / R. Labianca, S. Marsoni, G. Pancera, V. Torri // The Lancet. - 1995. -Vol. 345. - № 8955. - P. 939.

71. Laurie, J.A. Surgical adjuvant therapy of large-bowel carcinoma: an evaluation of levamisole and the combination of levamisole and fluorouracil. The North Central Cancer Treatment Group and the Mayo Clinic. / J.A. Laurie, C.G. Moertel, T.R. Fleming [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 1989. - Vol. 7. - № 10. - P. 14471456. - ISSN 0732-183X, 1527-7755.

72. Lee, M.M. Stage-based Variation in the Effect of Primary Tumor Side on All Stages of Colorectal Cancer Recurrence and Survival / M.M. Lee, A. MacKinlay, C. Semira [et al.] // Clinical Colorectal Cancer. - 2018. - Vol. 17. - № 3. - P. e569-e577. - ISSN 15330028.

73. Li, C. Survival nomograms for stage III colorectal cancer / C. Li, Q. Pei, H. Zhu [et al.] // Medicine. - 2018. - Vol. 97. - № 49. - P. e13239. - ISSN 0025-7974.

74. Lièvre, A. KRAS Mutations As an Independent Prognostic Factor in Patients With Advanced Colorectal Cancer Treated With Cetuximab / A. Lièvre, J.-B. Bachet,

V. Boige [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 26. - № 3. - P. 374379. - ISSN 0732-183X, 1527-7755.

75. Liu, C. Distant Metastasis Pattern and Prognostic Prediction Model of Colorectal Cancer Patients Based on Big Data Mining / C. Liu, T. Wang, J. Yang [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2022. - Vol. 12. - P. 878805. - ISSN 2234-943X.

76. Liu, J.-H. Adjuvant oxaliplatin- or irinotecan-containing chemotherapy improves overall survival following resection of metachronous colorectal liver metastases / J.-H. Liu, Y.-Y. Hsieh, W.-S. Chen [et al.] // International Journal of Colorectal Disease. - 2010. - Vol. 25. - № 10. - P. 1243-1249. - ISSN 0179-1958.

77. Loupakis, F. Primary Tumor Location as a Prognostic Factor in Metastatic Colorectal Cancer / F. Loupakis, D. Yang, L. Yau [et al.] // JNCI Journal of the National Cancer Institute. - 2015. - Vol. 107. - № 3. - P. dju427. - ISSN 0027-8874.

78. Marmorino, F. Circulating Tumor DNA as a Marker of Minimal Residual Disease After Radical Resection of Colorectal Liver Metastases / F. Marmorino, M. Prisciandaro, M. Giordano [et al.] // JCO precision oncology. - 2022. - Vol. 6. -P. e2200244. - ISSN 2473-4284.

79. Marmorino, F. Circulating Tumor DNA as a Marker of Minimal Residual Disease After Radical Resection of Colorectal Liver Metastases / F. Marmorino, M. Prisciandaro, M. Giordano [et al.] // JCO Precision Oncology. - 2022. - № 6. -P. e2200244.

80. Milne, T. Assessing the Impact of a Sacral Resection on Morbidity and Survival After Extended Radical Surgery for Locally Recurrent Rectal Cancer / T. Milne, M.J. Solomon, P. Lee [et al.] // Annals of Surgery. - 2013. - Vol. 258. - № 6. -P. 1007-1013. - ISSN 0003-4932.

81. Mitry, E. Adjuvant Chemotherapy After Potentially Curative Resection of Metastases From Colorectal Cancer: A Pooled Analysis of Two Randomized Trials / E. Mitry, A.L.A. Fields, H. Bleiberg [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2008. -Vol. 26. - № 30. - P. 4906-4911. - ISSN 0732-183X, 1527-7755.

82. Miyake, H. Impact of Surgical Resection on Metachronous Metastases of Colorectal Cancer According to Tumor Doubling Time / H. Miyake, K. Murono, K.

Kawai [et al.] // In Vivo. - 2020. - Vol. 34. - № 6. - P. 3367-3374. - ISSN 0258-851X, 1791-7549.

83. Modulation of Fluorouracil by Leucovorin in Patients With Advanced Colorectal Cancer: An Updated Meta-Analysis // Journal of Clinical Oncology. - 2004. - T. 22. - № 18. - C. 3766-3775. - ISSN 0732-183X.

84. Moertel, C.G. Levamisole and Fluorouracil for Adjuvant Therapy of Resected Colon Carcinoma / C.G. Moertel, T.R. Fleming, J.S. Macdonald [et al.] // New England Journal of Medicine. - 1990. - Vol. 322. - № 6. - P. 352-358. - ISSN 00284793, 1533-4406.

85. Nakai, T. The Clinical Risk Score Predicts the Effectiveness of Adjuvant Chemotherapy for Colorectal Liver Metastasis / T. Nakai, H. Ishikawa, T. Tokoro, K. Okuno // World Journal of Surgery. - 2015. - Vol. 39. - № 6. - P. 1527-1536. - ISSN 0364-2313, 1432-2323.

86. Newhook, T.E. Prospective Study of Perioperative Circulating Tumor DNA Dynamics in Patients Undergoing Hepatectomy for Colorectal Liver Metastases / T.E. Newhook, M.J. Overman, Y.S. Chun [h gp.] // Annals of surgery. - 2023. - T. 277. -№ 5. - C. 813-820. - ISSN 0003-4932.

87. Nordlinger, B. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial / B. Nordlinger, H. Sorbye, B. Glimelius [et al.] // The Lancet. - 2008. - Vol. 371. - № 9617. - P. 1007-1016. - ISSN 01406736.

88. Nordlinger, B. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial / B. Nordlinger, H. Sorbye, B. Glimelius [et al.] // The Lancet Oncology. - 2013. - Vol. 14. - № 12. - P. 12081215. - ISSN 14702045.

89. Normanno, N. Mechanisms of action of EGFR inhibitors / N. Normanno, M. Pergameno, A. Lannaccone, A. De Luca // EGFR Inhibitors in Cancer Treatment / F.

Ciardiello. - London, UK : Future Medicine Ltd, 2012. - P. 6-17. - ISBN978-1-78084-026-0.

90. O'Connell, M.J. Controlled trial of fluorouracil and low-dose leucovorin given for 6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer. / M.J. O'Connell, J.A. Mailliard, M.J. Kahn [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 1997. -Vol. 15. - № 1. - P. 246-250. - ISSN 0732-183X, 1527-7755.

91. Osterlund, P. Repeated centralized multidisciplinary team assessment of resectability, clinical behavior, and outcomes in 1086 Finnish metastatic colorectal cancer patients (RAXO): A nationwide prospective intervention study / P. Osterlund, T. Salminen, L.-M. Soveri [et al.] // The Lancet Regional Health - Europe. - 2021. -Vol. 3. - P. 100049. - ISSN 26667762.

92. Osterman, E. Recurrence Risk after Radical Colorectal Cancer Surgery— Less Than before, But How High Is It? / E. Osterman, K. Hammarstrom, I. Imam [et al.] // Cancers. - 2020. - Vol. 12. - № 11. - P. 3308. - ISSN 2072-6694.

93. Pahlman, L.A. Should the Benefit of Adjuvant Chemotherapy in Colon Cancer Be Re-Evaluated? / L.A. Pahlman, W.M. Hohenberger, K. Matzel [и др.]. -[Электронный ресурс] // Journal of Clinical Oncology. - 2016. - Режим доступа: https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2015.65.3048 (дата обращения: 24.06.2024).

94. Paik, J.-H. Risk factors of recurrence in TNM stage I colorectal cancer / J.-H. Paik, C.-G. Ryu, D.-Y. Hwang // Annals of Surgical Treatment and Research. - 2023. -Vol. 104. - № 5. - P. 281. - ISSN 2288-6575, 2288-6796.

95. Pan, Z. Is there a survival benefit from adjuvant chemotherapy for patients with liver oligometastases from colorectal cancer after curative resection? / Z. Pan, J. Peng, J. Lin [et al.] // Cancer Communications. - 2018. - Vol. 38. - № 1. - P. 29. -ISSN 25233548.

96. Pang, X. Real-world survival of colon cancer after radical surgery: A single-institutional retrospective analysis / X. Pang, B. Xu, J. Lian [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2022. - Vol. 12. - P. 914076. - ISSN 2234-943X.

97. Park, H.S. Benefit of Adjuvant Chemotherapy After Curative Resection of Lung Metastasis in Colorectal Cancer / H.S. Park, M. Jung, S.J. Shin [et al.] // Annals of

Surgical Oncology. - 2016. - Vol. 23. - № 3. - P. 928-935. - ISSN 1068-9265, 15344681.

98. Petrelli, N. The modulation of fluorouracil with leucovorin in metastatic colorectal carcinoma: a prospective randomized phase III trial. Gastrointestinal Tumor Study Group. / N. Petrelli, H.O. Douglass, L. Herrera [h gp.] // Journal of Clinical Oncology. - 1989. - T. 7. - № 10. - C. 1419-1426. - ISSN 0732-183X.

99. Piedbois, P. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: evidence in terms of response rate by the advanced colorectal cancer meta-analysis project / P. Piedbois, M. Buyse, Y. Rustum [et a!.] // Journal of clinical oncology. - 1992. - Vol. 10. - № 6. - P. 896-903.

100. Portier, G. Multicenter Randomized Trial of Adjuvant Fluorouracil and Folinic Acid Compared With Surgery Alone After Resection of Colorectal Liver Metastases: FFCD ACHBTH AURC 9002 Trial / G. Portier, D. Elias, O. Bouche [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2006. - Vol. 24. - № 31. - P. 4976-4982. - ISSN 0732-183X, 1527-7755.

101. Prasanna, T. The outcome of patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) based on site of metastases (mets) and the impact of molecular markers and site of primary cancer on metastatic pattern. / T. Prasanna, P.S. Craft, Y.J. Chua [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2017. - Vol. 35. - № 15_suppl. - P. 3560-3560. -ISSN 0732-183X.

102. Pretzsch, E. Mechanisms of Metastasis in Colorectal Cancer and Metastatic Organotropism: Hematogenous versus Peritoneal Spread / E. Pretzsch, F. Bosch, J. Neumann [et al.] // Journal of Oncology. - 2019. - Vol. 2019. - P. 7407190. - ISSN 1687-8450.

103. Price, T.J. Panitumumab versus cetuximab in patients with chemotherapy-refractory wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer (ASPECCT): a randomised, multicentre, open-label, non-inferiority phase 3 study / T.J. Price, M. Peeters, T.W. Kim [et al.] // The Lancet Oncology. - 2014. - Vol. 15. - № 6. - P. 569579. - ISSN 14702045.

104. Qaderi, S.M. Disease recurrence after colorectal cancer surgery in the modern era: a population-based study / S.M. Qaderi, B. Galjart, C. Verhoef [et al.] // International Journal of Colorectal Disease. - 2021. - Vol. 36. - № 11. - P. 2399-2410.

- ISSN 0179-1958, 1432-1262.

105. Rachdi, H. Local Treatment of Liver and Lung Metastases from Colorectal Cancer: A Multicenter Tunisian Study / H. Rachdi, S. Labidi, N. Mejri [et al.] // Colorectal Cancer. - 2019. - Vol. 8. - № 1. - P. CRC08. - ISSN 1758-194X, 17581958.

106. Raghav, K. Validation of HER2 Amplification as a Predictive Biomarker for Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Antibody Therapy in Metastatic Colorectal Cancer / K. Raghav, J.M. Loree, J.S. Morris [et al.] // JCO Precision Oncology. - 2019.

- № 3. - P. 1-13. - ISSN 2473-4284.

107. Rahbari, N.N. Adjuvant therapy after resection of colorectal liver metastases: the predictive value of the MSKCC clinical risk score in the era of modern chemotherapy / N.N. Rahbari, C. Reissfelder, H. Schulze-Bergkamen [et al.] // BMC Cancer. - 2014. - Vol. 14. - № 1. - P. 174. - ISSN 1471-2407.

108. Reinert, T. Circulating tumor DNA for prognosis assessment and postoperative management after curative-intent resection of colorectal liver metastases / T. Reinert, L.M.S. Petersen, T.V. Henriksen [et al.] // International Journal of Cancer. -2022. - Vol. 150. - № 9. - P. 1537-1548. - ISSN 1097-0215.

109. Riihimäki, M. Patterns of metastasis in colon and rectal cancer / M. Riihimäki, A. Hemminki, J. Sundquist, K. Hemminki // Scientific Reports. - 2016. -Vol. 6. - P. 29765. - ISSN 2045-2322.

110. Rubbia-Brandt, L. Severe hepatic sinusoidal obstruction associated with oxaliplatin-based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer / L. Rubbia-Brandt, V. Audard, P. Sartoretti [et al.] // Annals of Oncology. - 2004. -Vol. 15. - № 3. - P. 460-466. - ISSN 09237534.

111. Rumpold, H. Prognostic value of metastatic pattern in colorectal cancer: a multicenter retrospective analysis in a real-life cohort / H. Rumpold, P. Kirchweger, D.

Niedersüß-Beke [et al.] // Acta Oncologica. - 2021. - Vol. 60. - № 2. - P. 180-186. -ISSN 0284-186X, 1651-226X.

112. Sadot, E. Resection Margin and Survival in 2368 Patients Undergoing Hepatic Resection for Metastatic Colorectal Cancer: Surgical Technique or Biologic Surrogate? / E. Sadot, B.G. Koerkamp, J.N. Leal [h gp.] // Annals of surgery. - 2015. -T. 262. - № 3. - C. 476-485. - ISSN 0003-4932.

113. Saltz, L.B. Irinotecan plus Fluorouracil and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer / L.B. Saltz, J.V. Cox, C. Blanke [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2000. - Vol. 343. - № 13. - P. 905-914. - ISSN 0028-4793, 1533-4406.

114. Saltz, L.B. Irinotecan Fluorouracil Plus Leucovorin Is Not Superior to Fluorouracil Plus Leucovorin Alone As Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer: Results of CALGB 89803 / L.B. Saltz, D. Niedzwiecki, D. Hollis [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2007. - Vol. 25. - № 23. - P. 3456-3461. - ISSN 0732-183X, 1527-7755.

115. Sargent, D. Evidence for Cure by Adjuvant Therapy in Colon Cancer: Observations Based on Individual Patient Data From 20,898 Patients on 18 Randomized Trials / D. Sargent, A. Sobrero, A. Grothey [et al.] // Journal of Clinical Oncology. -2009. - Vol. 27. - № 6. - P. 872-877. - ISSN 0732-183X, 1527-7755.

116. Siegel, R. Cancer statistics, 2012 / R. Siegel, D. Naishadham, A. Jemal // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2012. - Vol. 62. - № 1. - P. 10-29. - ISSN 00079235.

117. Siegel, R.L. Cancer statistics, 2023 / R.L. Siegel, K.D. Miller, N.S. Wagle, A. Jemal // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2023. - Vol. 73. - № 1. - P. 17-48. - ISSN 1542-4863.

118. Stintzing, S. Understanding the role of primary tumour localisation in colorectal cancer treatment and outcomes / S. Stintzing, S. Tejpar, P. Gibbs [et al.] // European Journal of Cancer. - 2017. - Vol. 84. - P. 69-80. - ISSN 09598049.

119. Sung, H. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries / H. Sung, J.

Ferlay, R.L. Siegel [et al.] // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2021. - Vol. 71. -№ 3. - P. 209-249. - ISSN 1542-4863.

120. Taieb, J. Adjuvant Folfox4 with or without Cetuximab (CTX) in Patients (PTS) with Resected Stage III Colon Cancer (CC): Dfs and OS Results and Subgroup Analyses of the PETACC8 Intergroup Phase III Trial / J. Taieb, J. Tabernero, E. Mini [et al.] // Annals of Oncology. - 2012. - Vol. 23. - P. ixe9. - ISSN 09237534.

121. Tie, J. Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer / J. Tie, J.D. Cohen, K. Lahouel [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2022. - Vol. 386. - № 24. - P. 2261-2272. - ISSN 0028-4793.

122. Tie, J. Circulating tumor DNA dynamics and recurrence risk in patients undergoing curative intent resection of colorectal cancer liver metastases: A prospective cohort study / J. Tie, Y. Wang, J. Cohen [et al.] // PLoS Medicine. - 2021. - Vol. 18. -№ 5. - P. e1003620. - ISSN 1549-1277.

123. Twelves, C. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer / C. Twelves, A. Wong, M.P. Nowacki [et al.] // New England Journal of Medicine. -2005. - Vol. 352. - № 26. - P. 2696-2704. - ISSN 0028-4793, 1533-4406.

124. Van Cutsem, E. Capecitabine, an Oral Fluoropyrimidine Carbamate With Substantial Activity in Advanced Colorectal Cancer: Results of a Randomized Phase II Study / E. Van Cutsem, M. Findlay, B. Osterwalder [h gp.] // Journal of Clinical Oncology. - 2000. - T. 18. - № 6. - C. 1337-1345. - ISSN 0732-183X.

125. Van Cutsem, E. Randomized Phase III Trial Comparing Biweekly Infusional Fluorouracil/Leucovorin Alone or With Irinotecan in the Adjuvant Treatment of Stage III Colon Cancer: PETACC-3 / E. Van Cutsem, R. Labianca, G. Bodoky [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2009. - Vol. 27. - № 19. - P. 3117-3125. - ISSN 0732-183X, 1527-7755.

126. Van Den Brink, M. Clinical Nature and Prognosis of Locally Recurrent Rectal Cancer After Total Mesorectal Excision With or Without Preoperative Radiotherapy / M. Van Den Brink, A.M. Stiggelbout, W.B. Van Den Hout [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2004. - Vol. 22. - № 19. - P. 3958-3964. - ISSN 0732-183X, 1527-7755.

127. Van Der Stok, E.P. Surveillance after curative treatment for colorectal cancer / E.P. Van Der Stok, M.C.W. Spaander, D.J. Grünhagen [et al.] // Nature Reviews Clinical Oncology. - 2017. - Vol. 14. - № 5. - P. 297-315. - ISSN 17594774, 1759-4782.

128. Vauthey, J.-N. Chemotherapy Regimen Predicts Steatohepatitis and an Increase in 90-Day Mortality After Surgery for Hepatic Colorectal Metastases / J.-N. Vauthey, T.M. Pawlik, D. Ribero [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2006. -Vol. 24. - № 13. - P. 2065-2072. - ISSN 0732-183X, 1527-7755.

129. Wang, D.-S. Dynamic monitoring of circulating tumor DNA to predict prognosis and efficacy of adjuvant chemotherapy after resection of colorectal liver metastases / D.-S. Wang, H. Yang, X.-Y. Liu [et al.] // Theranostics. - 2021. - Vol. 11.

- № 14. - P. 7018-7028. - ISSN 1838-7640.

130. Wolmark, N. The benefit of leucovorin-modulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C-03. / N. Wolmark, H. Rockette, B. Fisher [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 1993. - Vol. 11. - № 10. - P. 18791887. - ISSN 0732-183X, 1527-7755.

131. Xie, M. Age-related cancer mutations associated with clonal hematopoietic expansion / M. Xie, C. Lu, J. Wang [et al.] // Nature medicine. - 2014. - Vol. 20. -№ 12. - P. 1472-1478. - ISSN 1078-8956.

132. Ychou, M. A randomized phase III study comparing adjuvant 5-fluorouracil/folinic acid with FOLFIRI in patients following complete resection of liver metastases from colorectal cancer / M. Ychou, W. Hohenberger, S. Thezenas [et al.] // Annals of Oncology. - 2009. - Vol. 20. - № 12. - P. 1964-1970. - ISSN 09237534.

133. Ychou, M. A phase III randomised trial of LV5FU2 + irinotecan versus LV5FU2 alone in adjuvant high-risk colon cancer (FNCLCC Accord02/FFCD9802) / M. Ychou, J.-L. Raoul, J.-Y. Douillard [et al.] // Annals of Oncology. - 2009. - Vol. 20.

- № 4. - P. 674-680. - ISSN 09237534.

134. Zheng-Lin, B. Treatment options for HER2-expressing colorectal cancer: updates and recent approvals / B. Zheng-Lin, T.S. Bekaii-Saab // Therapeutic Advances in Medical Oncology. - 2024. - Vol. 16. - P. 17588359231225037. - ISSN 1758-8340.

135. Zizzo, M. Long-Term Outcomes after Surgical Resection for Synchronous or Metachronous Hepatic and Pulmonary Colorectal Cancer Metastases / M. Zizzo, C. Galeone, L. Braglia [et al.] // Digestion. - 2020. - Vol. 101. - № 2. - P. 144-155. -ISSN 0012-2823, 1421-9867.