Предоперационная химиотерапия при метастазах колоректального рака в печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Черноглазова, Екатерина Валерьевна

• Черноглазова, Екатерина Валерьевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Черноглазова, Екатерина Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РОЛЬ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКИМ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ

(обзор литературы)

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Дизайн исследования

2.3. Методы обследования

2.4. Виды оперативных вмешательств

2.5. Морфологическое исследование

2.6. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ

БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ

С ИЗОЛИРОВАННЫМИ МЕТАСТАЗАМИ В ПЕЧЕНИ

3.1. Эффективность и безопасность предоперационной химиотерапии на основе фторпиримидинов и оксалиплатина

или иринотекана

3.2. Хирургический этап лечения

3.3. Оценка лечебного патоморфоза в опухоли

и морфологических изменений в окружающей ткани печени

3.4. Лечение больных в послеоперационном периоде

3.5. Изучение регенерации печени и УЕОБ после

комбинированного лечения

ГЛАВА 4. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ И

ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ С КЛИНИКО - МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ БОЛЕЗНИ

Стр.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Предоперационная химиотерапия при метастазах колоректального рака в печени»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Колоректальный рак занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей в мире. В России в 2009 году зарегистрировано 57363 новых случаев колоректального рака, 38343 больных умерли по этой причине [4]. На момент установления диагноза метастазы в печени выявляются у 15 - 25 % больных, и у 35 - 50 % - в различные сроки после удаления первичной опухоли [58].

В настоящее время резекция печени как этап комбинированной терапии потенциально позволяет достичь излечения больных колоректальным раком с метастазами в печени. Современными критериями резектабельности являются: сохранение не менее 20 - 30 % паренхимы печени, сформированной, по крайней мере, двумя смежными сегментами, с адекватным желчеотведением и сосудистым кровоснабжением [82; 89].

Предоперационная химиотерапия позволяет повысить радикальность операции за счет уменьшения размеров метастазов и эрадикации микрометастазов. Кроме того, оценка лечебного патоморфоза в опухоли делает выбор послеоперационной тактики более обоснованным.

Ряд исследований показал преимущество периоперационной химиотерапии при резектабельных метастазах колоректального рака в печени. В исследовании ЕСЖТС 40983 было показано, что проведение химиотерапии «БОЬРОХ» в течение 3 месяцев до и после операции достоверно увеличило 3-летнюю безрецидивную выживаемость на 9,2 % и снизило риск рецидива на 27 % в сравнении с только хирургическим лечением (р=0,025) [77]. В мета-анализе 2012 года, включившем данные трех рандомизированных исследований установлено, что системная химиотерапия в дополнении к удалению метастазов достоверно улучшала выживаемость без прогрессирования (НИ. 0,75; р=0,003) и безрецидивную выживаемость больных (НЯ 0,71; р=0,001) [38].

Однако ряд авторов не разделяют мнение о целесообразности проведения предоперационной химиотерапии всем больным колоректальным раком с резектабельными метастазами в печени, необходим индивидуальный подход. В частности, по данным Ъ\т Б. и соавт. двухкомпонентная предоперационная химиотерапия в сравнении с только «адъювантной» терапией улучшала выживаемость больных колоректальным раком с резектабельными метастазами в печени, только при наличии у них факторов неблагоприятного прогноза: распространенность первичной опухоли Т4; число метастазов в печени > 4; размер метастаза > 5 см и уровень РЭА > 5 нг/мл. У больных, имеющих одновременно 3-4 фактора риска, пятилетняя общая выживаемость составила 39 % при использовании предоперационной химиотерапии и 33 % в группе с только «адъювантным» лечением (р= 0,028) [110].

В доступной литературе вопрос о корреляции между лечебным патоморфозом и эффективностью предоперационной химиотерапии, а также выживаемостью больных недостаточно освящен [27; 51]. Некоторые авторы, в частности Вепо1з1 8. и соавт. не выявили взаимосвязи между степенью лечебного патоморфоза и объективным эффектом [27].

Широкое применение предоперационной химиотерапии диктует необходимость изучения токсического действия химиопрепаратов на ткань печени и влияние на послеоперационный период. При этом имеющиеся ограниченные данные, как правило, основаны на ретроспективных исследованиях, что затрудняет их интерпретацию [32; 56; 70].

Все вышеперечисленное определяет актуальность данного исследования. В настоящее время роль и значение предоперационной химиотерапии в комбинированном лечении больных колоректальным раком с метастазами в печени не полностью определены, многие вопросы не решены или спорны, что требует дальнейших разработок.

Цель и задачи исследования Цель исследования: улучшение результатов лечения больных колоректальным раком с метастазами в печени при использовании предоперационной химиотерапии.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность и безопасность режимов предоперационной химиотерапии с включением фторпиримидинов и оксалиплатина или иринотекана при метастазах колоректального рака в печени.

2. Изучить лечебный патоморфоз в метастазах и характер морфологических изменений в ткани печени после предоперационной химиотерапии.

3. Изучить регенераторные способности печени после комбинированного лечения и их взаимосвязь с уровнем УЕОБ в сыворотке крови.

4. Определить влияние комбинированной терапии на выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость больных. На основании многофакторного анализа выявить факторы прогноза выживаемости больных.

Научная новизна исследования

Продемонстрирована высокая эффективность двухкомпонентных режимов химиотерапии у больных колоректальным раком с потенциально резектабельными метастазами в печени. Показана безопасность непродолжительной предоперационной химиотерапии, что подтверждено морфологическим исследованием паренхимы печени. Впервые установлен ряд значимых факторов прогноза выживаемости: исходное число пораженных долей печени, уровень РЭА перед хирургическим лечением, а также степень лечебного патоморфоза в метастазах печени. Оценены регенераторные способности печени по данным КТ- и УЗИ-волюмометрии.

Теоретическая и практическая значимость работы

В настоящем проспективном исследовании у больных колоректальным раком с метастазами в печени после предоперационной химиотерапии помимо оценки клинической эффективности, изучена степень лечебного патоморфоза в каждом опухолевом узле. Выраженность лечебного патоморфоза определила тактику дальнейшего ведения больных. Комплексная оценка морфологических изменений в ткани печени на удалении от метастазов и регенераторных способностей ткани печени по данным КТ- и УЗИ -волюмометрии подтвердила безопасность проведенной предоперационной химиотерапии. Многофакторный анализ 32 клинико-морфологических характеристик заболевания выявил 3 значимых фактора, определяющих прогноз жизни больных.

Таким образом, предложенный алгоритм лечения больных колоректальным раком с метастазами в печени, включающий предоперационную химиотерапию двухкомпонентными режимами и последующее хирургическое удаление метастазов, высокоэффективен и безопасен и может быть рекомендован для клинической практики.

Методология и методы исследования

С 2006 по 2011 гг. в проспективное исследование включено 60 больных колоректальным раком с потенциально резектабельными метастазами в печени. Все больные имели морфологически верифицированный диагноз аденокарциномы толстой кишки после удаления первичной опухоли и ранее по поводу диссеминированной болезни лекарственного лечения не получали.

В рамках настоящего исследования всем больным проведена предоперационная химиотерапия с включением фторпиримидинов и оксалиплатина или иринотекана. Эффект химиотерапии оценивали по данным компьютерной и ультразвуковой томографии, каждые 6-8 недель лечения в соответствии с критериями RECIST [95]. Выраженность нежелательных явлений определяли по шкале токсичности NCI СТСАЕ, версия 4.0 (2009 г.).

После завершения лекарственной терапии выполнена резекция печени различного объема. Для анализа эффективности предоперационной химиотерапии оценена выраженность лечебного патоморфоза в соответствии с классификацией Г. А. Лавниковой- Е. Ф. Лушникова [5]. Степень лечебного патоморфоза определяли в каждом опухолевом узле; при множественном метастатическом поражении печени рассчитывали средний процент повреждений в опухоли. Важным морфологическим критерием радикальности хирургического вмешательства являлась оценка состояния края резекции печени, которая проведена согласно классификации, принятой AJCC [23].

При морфологическом исследовании ткани печени оценено токсическое воздействие химиопрепаратов по следующим параметрам: выраженности синусоидальной дилатации; присутствию кровоизлияний и пелиоза; центролобулярному и перисинусоидальному фиброзам; степени жирового гепатоза и стеатогепатита; наличию некрозов гепатоцитов и узловой регенеративной гиперплазии [65; 86].

При изучении безопасности комбинированного лечения оценены регенераторные способности ткани печени по данным КТ- и УЗИ-волюмометрии. Использована программа Myrian® XP-Hepatic (INTRASENSE, France) на рабочей станции фирмы Siemens. Содержание VEGF в сыворотке крови, участвующего в процессе регенерации, определяли методом иммуноферментного анализа с применением стандартной тест-системы Quantikine® («R & D Systems, Inc.», США).

Статистический анализ проведен с помощью программного пакета «Statistica» (версия 6.0 для Windows). Обработка материала выполнена с использованием параметрических и непараметрических методов, метода Каплана-Мейера, регрессионного анализа Кокса. Многофакторный анализ заключался в построении решающих правил по методу Байеса [3], с применением различных наборов признаков.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 - «онкология», конкретно пунктам 4 и 6.

Положения, выносимые на защиту

Показана высокая эффективность и безопасность двухкомпонентных режимов предоперационной химиотерапии у больных колоректальным раком с изолированными метастазами в печени, которая у большинства больных позволила выполнить оперативное вмешательство в объеме Яо.

Продемонстрирована достоверная корреляция между степенью лечебного патоморфоза и эффективностью предоперационной химиотерапии. Выраженность лечебного патоморфоза определила тактику дальнейшего ведения больных.

При комплексной оценке морфологических изменений в ткани печени на удалении от метастазов и изучении регенераторных способностей печени в послеоперационном периоде по данным КТ- и УЗИ -волюмометрии дополнительно подтверждена безопасность проведенной двухкомпонентной предоперационной химиотерапии.

Установлены достоверно значимые факторы благоприятного прогноза выживаемости больных: достижение лечебного патоморфоза Ш-ГУ степени; нормализация уровня РЭА после проведения предоперационной химиотерапии; распространенность метастатического поражения печени в пределах одной доли.

Предложенный алгоритм лечения позволил достичь высоких показателей выживаемости.

Степень достоверности и апробация результатов

Настоящее проспективное исследование проведено на базе отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей (руководитель - академик РАН, профессор М.Р. Личиницер) и отделения

хирургического № 7: опухолей печени и поджелудочной железы (руководитель - д.м.н., профессор Ю.И. Патютко) НИИ клинической онкологии «РОНЦ им. H.H. Блохина». Предложенный комбинированный подход с использованием предоперационной химиотерапии у больных колоректальным раком с изолированными метастазами в печени широко применяется в клинической работе отделений.

Длительный период наблюдения за больными, углубленный анализ исходов лечения, применение современных методов исследования и статистической обработки данных позволяют судить о достоверности полученных результатов.

Апробация диссертации состоялась 27 июня 2014 г. на совместной научной конференции с участием отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и клинической фармакологии, отделения хирургического № 7 (опухолей печени и поджелудочной железы), отделения хирургического № 2 (диагностики опухолей), отделения хирургического № 3 (проктологического) НИИ клинической онкологии «РОНЦ им. H.H. Блохина».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных данных, заключения, выводов; списка литературы, включающего И отечественных и 100 зарубежных источников; и списка сокращений. Работа иллюстрирована 15 рисунками, 20 таблицами и 2 формулами.

ГЛАВА 1. РОЛЬ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКИМ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ

(обзор литературы)

Колоректальный рак занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований. Ежегодно в мире диагностируется более 1 миллиона новых случаев колоректального рака, а число умерших превышает 600 тысяч человек [58]. В России в 2009 году зарегистрировано 32334 новых случаев рака ободочной кишки и 25029 случаев рака прямой кишки. С 2004 по 2009 годы прирост абсолютного числа заболевших раком ободочной и прямой кишки составил 11,3 % и 9,9 % соответственно. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями колоректальный рак занимает третье место после рака легкого и желудка у мужчин; и такую же позицию, после рака молочной железы и немеланомных новообразований кожи, у женщин. В структуре смертности колоректальный рак удерживает третье место у мужчин и выходит на второе место у женщин. Агрессивность опухолей этой локализации обусловлена в первую очередь высоким метастатическим потенциалом: до 60 % больных обращаются к онкологу с Ш-1У стадиями заболевания [4]. На момент установления диагноза метастазы в печени выявляются у 15 - 25 % больных, иу35 - 50 % - в различные сроки после удаления первичной опухоли [54; 55; 58; 61; 81].

За последние десятилетия в лечении метастатического колоректального рака достигнут значительный прогресс. Медиана продолжительности жизни больных была увеличена с 4 - 6 месяцев при проведении симптоматической терапии до 20 - 24 месяцев при современной терапии [11; 35]. Комбинированный подход, сочетающий лекарственную терапию и операцию, у больных с изолированными метастазами в печени позволил достичь уровня 5-летней выживаемости 36 - 43 % [8; 63; 79]. В 2009 году проведен пересмотр

классификации колоректального рака по системе TNM с разделением случаев на М1а (отдаленные метастазы в пределах одного органа) и Mlb (отдаленные метастазы более чем в одном органе или по брюшине) [91]. Основной целью химиотерапии больных в первой группе является достижение резектабельности метастазов, что увеличивает шанс излечения. У больных с неоперабельными метастазами колоректального рака химиотерапия направлена на продление жизни и улучшение ее качества.

В настоящее время только 10 - 20 % больных с впервые выявленными метастазами колоректального рака в печени могут быть радикально оперированы [61; 73; 89]. Современные режимы химиотерапии с включением оксалиплатина, иринотекана, фторпиримидинов позволяют выполнить радикальную операцию еще у 10 - 30 % больных. Ряд ретроспективных исследований показал, что при исходно нерезектабельных метастазах в печени частота Ro-резекций вследствие эффективной химиотерапии прямо пропорциональна частоте достижения объективного эффекта [14; 15; 48].

Последнее десятилетие двухкомпонентные режимы химиотерапии с включением фторпиримидинов и оксалиплатина или иринотекана являются стандартами лечения метастатического колоректального рака. Так, Tournigand С. и соавт. в проспективном рандомизированном исследовании продемонстрировали сходную эффективность режимов «FOLFOX» и «FOLFIRI»: частота объективных ответов составила 54 % и 56 % соответственно. Резекцию печени после оксалиплатин-содержащей химиотерапии выполняли чаще, чем при других режимах: в 21,6 % случаях против 9,2 % (р =0,02). Среди нежелательных явлений III-IV степени -мукозиты, тошнота, рвота чаще отмечались при использовании иринотекан-содержащих режимов; нейтропения, периферическая нейропатия чаще сопровождали химиотерапию «FOLFOX» [97].

Комбинация оксалиплатина и капецитабина («XELOX», «САРОХ») по сравнению с комбинацией оксалиплатина и суточными инфузиями 5-ФУ продемонстрировали сравнимые показатели выживаемости больных.

Применение режимов с капецитабином отличается удобством и лучшей переносимостью лечения. Преимуществом комбинации с суточными инфузиями 5-ФУ является несколько более высокая частота объективных противоопухолевых эффектов. В анализе 6 рандомизированных исследований II - III фазы, выполненных Arkenau Н. Т. и соавт. выявлено преимущество в эффективности в 4 % комбинации с суточными инфузиями 5-ФУ в сравнении с капецитабином. Однако, оценить влияние данного преимущества на частоту выполнения резекций печени в этом метаанализе не представляется возможным [24]. По данным Fuchs С. S. и соавт. комбинация капецитабина и иринотекана («СAPIRI») в сравнении с суточными инфузиями 5-ФУ и иринотекана отличалась более низкими показателями выживаемости: медиана общей выживаемости составила 18,9 месяцев для «CAPIRI» и 23,1 месяц для «FOLFIRI» (р=0,27). Кроме того, химиотерапия «CAPIRI» отличается более высокой частотой побочных эффектов 3-4 степени: диарея - у 47,5 %; нейтропения - у 31,9 %; тошнота - у 18,3 %; ладонно-подошвенный синдром -у 9,9 % больных [50]. В клинической практике, учитывая выше приведенные данные, более предпочтительно применение режима «FOLFOX» в качестве предоперационной химиотерапии.

Adam R. и соавт. включили в исследование, посвященное предоперационной химиотерапии при метастазах колоректального рака в печени 1439 больных. При этом 1104 (77 %) из них имели исходно неоперабельные метастазы и получили химиотерапию 5-ФУ/ЛВ с оксалиплатином или иринотеканом. Остальным 335 (23 %) больным на первом этапе лечения выполнена Ro-резекция печени. В группе с исходно неоперабельными метастазами достигнутый объективный эффект позволил в 138 (12,5 %) случаях выполнить Ro-резекцию печени; при этом 5 -летняя и 10-летняя общая выживаемость составили 33 % и 23 % соответственно. В группе с исходно резектабельными метастазами эти показатели были достоверно выше, составляя 48 % и 30 % соответственно (р=0,01). При анализе установлено 4 фактора неблагоприятного прогноза: первичная опухоль прямой кишки,

наличие трех и более метастазов в печени, размер метастазов более 10 см, уровень CA 19-9 более 100 ЕД/л. При отсутствии этих факторов пятилетняя выживаемость составила 59 %, при наличии одного - 30 %, двух - 7 %, трех или четырех - 0 %. [14].

По мнению Baize N. и соавт., химиотерапия оксалиплатином с суточными инфузиями 5-ФУ, каждые 3 недели также оказалась высокоэффективной. У 11 из 39 (28 %) больных с неоперабельными метастазами удалось выполнить Ro-резекцию печени. У 28 больных на фоне химиотерапии метастазы остались нерезектабельными. Медиана времени без прогрессирования и медиана общей выживаемости составила 14 и 60 месяцев -у оперированных больных; 6 и 18,5 месяцев - в группе с нерезектабельными метастазами. Сравнение показателей выживаемости в группах было статистически достоверно (р <0,0001). [25].

Ряд работ при метастатическом колоректальном раке посвящен изучению трехкомпонентных режимов химиотерапии [45; 53; 71; 101; 107]. По данным Falcone А. и соавт. применение «FOLFOXIRI» сопровождалось более высокой частотой объективных эффектов по сравнению с «FOLFIRI»: 60 % против 34 % соответственно; р < 0,0001. Это позволило достоверно увеличить число радикальных резекций печени: с 12 % при «FOLFIRI» до 36 % при «FOLFOXIRI» (р = 0,017). Интенсивный режим имел преимущество в выживаемости больных: медиана продолжительности жизни составила 22,6 месяцев против 16,7 месяцев в контрольной группе соответственно; р= 0,032. Как и ожидалось, химиотерапия «FOLFOXIRI» сопровождалась увеличением частоты серьезных нежелательных явлений: нейтропении III-IV степени (50 % против 28 %); периферической полинейропатии II-III степени (19 % против 0 %) и диареи III-IV степени (20 % против 12 %). Полученные данные лимитируют применение режима «FOLFOXIRI» в рутинной клинической практике [45].

По данным Vasile Е. и соавт. при сочетании капецитабина с оксалиплатином и иринотеканом («XELOXIRI») частота объективных

эффектов составила 67 %. Это позволило 6 (17 %) больным с исходно нерезектабельными метастазами выполнить К(Г резекцию печени. Однако, у трети больных данный режим сопровождался нейтропенией и диареей Ш-1У степени. Учитывая высокую частоту развития тяжелой диареи, авторы сделали вывод, что изучаемый режим не может быть альтернативой «РОЬРОХ1Я1», хотя прямого сравнения не проводилось [101].

Таким образом, высокая частота объективного эффекта при применении 3-компонентных режимов является перспективной при потенциально операбельных метастазах колоректального рака. Высокая частота объективных эффектов сопровождается значительной токсичностью, что требует тщательного отбора больных.

По данным ряда исследований новые комбинации химиотерапии с моноклональными антителами у больных с нерезектабельными метастазами колоректального рака позволили выполнить радикальное хирургическое вмешательство у 2 - 12 % больных (таблица 1). Необходимо отметить, что основными целями данных исследований были изучение эффективности и анализ выживаемости больных. Достижение резектабельности при метастазах в печени не являлось задачей этих исследований. Поэтому сложно оценить влияние комбинаций с таргетными препаратами на частоту радикальных резекций у больных с нерезектабельными метастазами в печени [10; 30; 44; 49; 52; 88; 100].

Частота резекций в исследованиях III фазы при исходно неоперабельных метастазах колоректального рака

Исследование Режим Частота объективного эффекта (%) Частота Ro-резекций (%)

CRYSTAL [100] FOLFIRI (n = 350) vs 40 2

цетуксимаб + FOLFIRI (n = 316) 57 5

OPUS [30] FOLFOX4 (n = 73) vs 37 4

цетуксимаб + FOLFOX4 (n = 61) 61 12

PRIME [44] FOLFOX4 (n = 331) vs 48 7

панитумумаб + FOLFOX4 (n = 325) 57 8

N016966 [88] FOLFOX4/XELOX (n = 701) vs 38 5

бевацизумаб + FOLFOX4/XELOX (n = 699) 38 9

При выборе тактики лечения больных колоректальным раком с изолированными метастазами в печени важно определить потенциальную возможность выполнения оперативного вмешательства в объеме Яо [22; 34; 81; 89; 99]. В таблице 2 отражена эволюция представлений о критериях резектабельности метастазов в печени.

Таблица 2.

Эволюция представлений о критериях резектабельности метастазов в печени при колоректальном раке

Критерии резектабельности

Традиционные Современные

• Число метастазов не более 4 • Размер метастазов менее 5 см • Поражение только одной доли печени • Отсутствие внепеченочных Метастазов • Возможность Ио-резекции ± деструкция очагов • Сохранение не менее 2 смежных сегментов печени • Не менее 30 % паренхимы печени с адекватным кровоснабжением и желчеотведением

В конце прошлого века считалось, что резекция печени целесообразна только в том случае, если количество метастазов в пределах одной доли не превышало четырех, а их размер был не более 5 см. Кроме того, наличие внепеченочных метастазов, недостаточный объем остающейся паренхимы печени, инвазия нижней полой и печеночных вен значительно ограничивали диапазон применения хирургических методик лечения [1; 21; 22; 36; 82]. В настоящее время представленные критерии резектабельности метастазов колоректального рака в печени пересмотрены. Так, множественные метастазы и билобарное поражение уже не являются прямым противопоказанием к оперативному лечению в основном благодаря более широкому применению предоперационной химиотерапии, методик поэтапной резекции и абляции новообразований [2; 9; 12; 33; 41; 78; 103; 106]. Отсутствуют жесткие ограничения в отношении размеров метастазов; возможно выполнение операций по удалению внепеченочных и синхронных метастазов [59; 89]. Разработаны методики резекции нижней полой и печеночных вен с последующей их реконструкцией. Спорным противопоказанием к оперативному вмешательству является наличие пораженных лимфоузлов ворот

печени [6; 8; 16]. Эмболизация или лигирование одной из ветвей воротной вены позволяет выполнить радикальную гемигепатэктомию у пациентов с малым объемом остающейся части печени.

Таким образом, в настоящее время ключевыми критериями резектабельности метастазов колоректального рака в печени являются: сохранение не менее 20- 30 % паренхимы печени, сформированной как минимум двумя смежными сегментами, с адекватным желчеотведением и сосудистым кровоснабжением [82; 89].

Роль периоперационной химиотерапии в комплексном лечении изолированных резектабельных метастазов в печени колоректального рака изучена в рандомизированном исследовании III фазы ЕСЖТС 40983 [77]. В работу включено 364 пациента в возрасте от 18 до 80 лет, в удовлетворительном состоянии (ЕССЮ 0-2) и отсутствии серьезной сопутствующей патологии. Решение об операбельности метастазов в печени принимали при технической возможности Яо-резекции и выявлении не более 4 метастатических очагов. Рандомизация пациентов проведена в две равные группы: в первой проводили периоперационную химиотерапию (6 курсов «РОЬРОХ» до и после операции); во второй выполняли только хирургическое лечение, без последующей химиотерапии.

Первичной конечной точкой исследования являлась выживаемость без прогрессирования. Медиана времени без прогрессирования составила 18,7 месяцев у больных с периоперационной химиотерапией и 11,7 месяцев при проведении только хирургического лечения; разница статистически не достоверна (НЯ 0,79; р=0,058). При дальнейшем анализе из каждой группы исключены по 11 больных, которые не отвечали критериям отбора в исследование. Преимущество в 3-летней выживаемости без прогрессирования от добавления химиотерапии составило 8,1 % (НЯ 0,77; р=0,041) у соответственно отобранных больных и 9,2 % (НЯ 0,73; р=0,025) у больных, которым выполнили резекцию.

Обратимые послеоперационные осложнения чаще возникали у больных, получавших химиотерапию (25 %), в сравнении с группой больных с резекцией печени (25 % против 16 %; р= 0,04). Послеоперационная смертность составила менее 1 % в обеих группах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Черноглазова, Екатерина Валерьевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Багмет, Н. Н. Понятие «резектабельность» в лечении метастатического колоректального рака печени: современная концепция / Н. Н. Багмет, А. Л. Беджанян, М. И. Секачева и соавт. // Современная онкология. - 2013. - Т. 15. - № 2. - С. 22-25.

2. Болотина, Л. В. Роль периоперационной лекарственной терапии в комбинированном лечении генерализованного колоректального рака с изолированным поражением печени или легких / Л. В. Болотина, А. А. Пайчадзе, А.Л. Корниецкая и соавт. // Онкологическая колопроктология. -2013.-№3. - С. 38-43.

3. Вапник, В. Н. Теория распознавания образов / В. Н. Вапник, А. Я. Червоненкис // М.: Наука, 1974.

4. Давыдов, М. И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г / М. И. Давыдов, Е. М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2011. - Т. 22. - №3 (85) - прил. 1.

5. Краевский, Н. А. Патолого-анатомическая диагностика опухолей человека. Руководство для врачей в 2 томах / Н. А. Краевский, А. В. Смольянников, Д. С. Саркисов; под ред. Н. А. Краевского. - М. : Медицина, 1993. - С. 134 -135.

6. Патютко, Ю. И. Хирургическое и комбинированное лечение больных с поражением печени и регионарных лимфатических узлов метастазами колоректального рака / Ю. И. Патютко, А. Л. Пылев, И. В. Сагайдак и соавт. // Хирургия. - 2010. - № 7. - С. 49-54.

7. Патютко, Ю. И. Хирургическое и комбинированное лечение больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени / Ю. И. Патютко, И. В. Сагайдак, А. Н. Поляков и соавт. // Онкологическая колопроктология. - 2011.- №1. - С. 32-39.

8. Патютко, Ю. И. Резекция печени: современные технологии при опухолевом поражении / Ю. И. Патютко, И. В. Сагайдак, А. Г. Котельников и соавт. // Анналы хирургической гепатологии. - 2010. - №15 (2). - С. 10-17.

9. Полищук, JI. О. Непосредственные результаты резекции печени после неоадъювантной химиотерапии колоректального рака / JI. О. Полищук, J1. Д. Козмин, Д. JI. Строяковский и соавт. // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2010. - № 1. - С. 30-40.

10. Секачева, М. И. Результаты хирургического лечения метастатического колоректального рака после проведения лекарственной терапии с добавлением бевацизумаба // М. И. Секачева, JI. О. Полищук, Н. Н. Багмет и соавт. // Клиническая онкология. - 2012. - Т. 14.- № 2. - С. 38-41.

11. Федянин, М. Ю. Химиотерапия больных метастатическим раком толстой кишки / М. Ю. Федянин, А. А. Трякин, С. А. Тюляндин // Онкологическая колопроктология. - 2012. - № 2. - С. 26-34.

12. Abdalla, Е. К. Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection. Ablation for colorectal liver metastases / E. K. Abdalla, J. N. Vauthey, L. M. Ellis et al. // Ann. Surg. - 2004. -Vol. 239.-P. 818-827.

13. Adam, R. Is perioperative chemotherapy useful for solitary, metachronous, colorectal liver metastases? / R. Adam, P. Bhangui, G. Poston et al. // Ann. Surg. -2010. - Vol. 252 (5) - P. 774-787.

14. Adam, R. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival / R. Adam, V. Delvart, G. Pascal et al. // Ann. Surg. - 2004. - Vol. 240 (4) - P. 644-657.

15. Adam, R. Patients with initially unresectable colorectal liver metastases: is there a possibility of cure? / R. Adam, D. A. Wicherts , R. J. Haas , et al. // J. Clin. Oncol. - 2009.-Vol. 27(11)-P. 1829-1835.

16. Adam R. Is hepatic resection justified after chemotherapy in patients with colorectal liver metastases and lymph node involvement? / R. Adam, R. J. Haas , D. A. Wicherts, et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 3672 - 3680.

17. Adam, R. Tumor progression while on chemotherapy: a contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases? / R. Adam, G. Pascal, D. Castaing et al. // Ann. Surg. - 2004. - Vol. 240 (6) - P. 1052-1061.

18. Adam, R. Complete pathologic response after preoperative chemotherapy for colorectal liver metastases: myth or reality? / R. Adam, D. A. Wicherts, R. J. Haas et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 1635-1641.

19. Agrawal, N. The routine use of intraoperative ultrasound in patients colorectal cancer improves the detection of hepatic metastases / N. Agrawal, A. L. Fowler, M. G. Thomas // Colorectal Dis. - 2006. -Vol. 8. - P. 192-194.

20. Aloia, T. A. Liver histology and surgical outcomes after preoperative chemotherapy with fluorouracil plus oxaliplatin in colorectal cancer liver metastases / T. A. Aloia, M. Sebagh, M. Plasse et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. -Vol. 24. - P. 4983-4990.

21. Aloia, T. A. Evidence for resection of colorectal liver metastases / T. A. Aloia, R. Adam, D. Azoulay et al. // Current Colorectal Cancer Reports - 2006. - Vol. 2 (3). -P. 120-124.

22. Aloia, T. A. Resection of colorectal liver metastases / T. A. Aloia, J. N. Vauthey, E.M. Loyer et al. // Arch. Surg. - 2006. - Vol. 141. - P. 460-467.

23. American Joint Committee on Cancer. Colon and rectum. In: AJCC Cancer Staging Manual. - 6th ed. - New York: Springer, 2002. - P. 113-124.

24. Arkenau, H. T. Efficacy of oxaliplatin plus capecitabine or infusional fluorouracil/ leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of randomized trials / H. T. Arkenau, D. Arnold, J. Cassidy et al. // J. Clin. Oncol. -2008. - Vol. 26 (36). - P. 5910-5917.

25. Baize, N. Long-term survival of patients downstaged by oxaliplatin and 5-fluorouracil combination followed by rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases / N. Baize, B. Gerard, H. Bleiberg et al. // Gastroenterol. Clin. Biol.-2006-Vol. 30.-P. 1349-1353.

26. Belghiti, J. The Brisbane 2000 terminology of liver anatomy and resections / J. Belghiti, P. A. Clavien, S. Gadzijev et al. // HPB. - 2000.- Vol. 2. - P. 333-339.

27. Benoist, S. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: does it mean cure? / S. Benoist, A. Brouquet, C. Penna et al. // J. Clin. Oncol. -2006. - Vol. 24. - P. 3939-3945.

28. Bilchik, A. J. Neoadjuvant chemotherapy for metastatic colon cancer: a cautionary note / A. J. Bilchik, G. Poston, S. A. Curley et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23.-P. 9073-9078.

29. Blazer, D. G. Pathologic response to preoperative chemotherapy: a new outcome end point after resection of hepatic colorectal metastases / D. G. Blazer, Y. Kishi, D. M. Mara et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 5344-5351.

30. Bokemeyer, C. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer / C. Bokemeyer, I. Bondarenko, A. Makhson et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27 (5)-P. 663-671.

31. Bolton, J. S. Survival after resection of multiple bilobar hepatic metastases from colorectal carcinoma / J. S. Bolton, G. M. Fuhrman // Ann. Surg. - 2000. - Vol. 231.-P. 743-751.

32. Brouquet, A. Risk factors for chemotherapy-associated liver injuries: A multivariate analysis of a group of 146 patients with colorectal metastases / A. Brouquet, S. Benoist, C. Julie et al. // Surgery - 2009. - Vol. 145(4). P. 362-371.

33. Chan, K. M. Outcomes of resection for colorectal cancer hepatic metastases stratified by evolving eras of treatment // K. M. Chan, J. M. Chiang, C. F. Lee et al.//World J. Surg. Oncol.- 2011.- Vol. 9.-P. 174-176.

34. Charnsangavej, C. Selection of patients for resection of hepatic colorectal metastases: expert consensus statement / C. Charnsangavej, B. Clary, Y. Fong // Ann. of Surg. Oncol. - 2006. - Vol. 13 (10)-P. 1261-1268.

35. Chau, I. Treatment in advanced colorectal cancer: what when and how? / I. Chau, D. Cunningham//Br. J. Cancer - 2009. - Vol. 100 (11). -P. 1704-1719.

36. Choti, M. Medical oncologists' assessment of resectability in patients with liver-limited metastatic colorectal cancer / M. Choti, M. Green, S. Wong et al. // NCCN 2013 annual conference. - 2013. - Abstract AB2013-3.

37. Choti, M. A. Trends in long-term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases / M. A. Choti, J. V. Sitzmann et al. // Ann. Surg. - 2002. -Vol. 235(6).-P. 759-766.

38. Ciliberto, D. Role of systemic chemotherapy in the management of resected or resectable colorectal liver metastases: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / D. Ciliberto, U. Prati, L. Roveda et al. // Oncol. Rep. - 2012. - Vol. 27 (6). - P. 1849-1856.

39. Court, F.G. The mystery of liver regeneration / F. G. Court, S. A. Wemyss-Holden, A. R. Dennison et al. // Br. J. Surg. - 2002. - Vol. 89. - P. 1089-1095.

40. Cox, D. R. Applied statistics: principles & examples / D. R. Cox, E. Shell. - New York: Chapman and Hall. - 1981.-26 p.

41. De Meijer, V. E. A place for radiofrequency ablation in the treatment of resectable colorectal liver metastases ? / V. E. de Meijer, J. N. Jzermans, C. M. Verhoef // Ann. of Surg. Oncol. - 2008. - Vol. 15 (7). - P. 2063-2069.

42. Deleve, L. D. Liver sinusoidal endothelial cells and liver regeneration / L. D. Deleve // J. Clin. Invest. - 2013,- Vol. 123 (5). - P. 1861-1866.

43. Dello, S. A. Influence of preoperative chemotherapy on CT volumetric liver regeneration following right hemihepatectomy / S. A. Dello, P. G. Serbanescu-Kele, R. J. Porte, R. M. van Dam, et al. // World J. Surg. - 2014. Vol. 38. - P. 497504.

44. Douillard, J. Y. Randomized phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study / J. Y. Douillard, S. Siena, J. Cassidy et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28 (31). - P. 4697-9705.

45. Falcone, A. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. / A. Falcone, S. Ricci, I. Brunetti, et al. // J. Clin. Oncol. - 2007.- Vol. 25 (13). P. 1670-1676.

46. Fausto, N. Liver regeneration. / N. Fausto , J. S. Campbell, K. J. Riehle // Hepatology - 2006. - Vol. 43(Suppl. 1). -P. S45-S53.

47. Fernandez, F. G. Effect of steatohepatitis associated with irinotecan or oxaliplatin pretreatment on resectability of hepatic colorectal metastases / F. G. Fernandez, J. Ritter, J. W. Goodwin et al. // J. Am. Coll. Surg. - 2005.- Vol. 200 (6) - P. 845853.

48. Folprecht, G. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates / G. Folprecht, A. Grothey S. Alberts et al. // Ann. Oncol. - 2005. - Vol. 16(8). - P. 1311-1319.

49. Folprrecht, G. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomized phase 2 trial / G. Folprrecht, T. Gruenberger, W. O. Bechstem et al. // Lancet Oncol. - 2010. - Vol. 11.- P. 38-47.

50. Fuchs, C. S. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C study / C. S. Fuchs, J. Marshall , E. Mitchell et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25 (30) - P. 4779-4786.

51. Gaujoux, S. Complete radiological response of colorectal liver metastases after chemotherapy: what can we expect? / S. Gaujoux, D. Goere , F. Dumont et al. // Dig. Surg. - 2011. - Vol. 28(2). - P. 114-120.

52. Gruenberger, B. Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for patients with potentially curable metastatic colorectal cancer / B. Gruenberger, D. Tamandl, J. Schueller et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. -P.1830-1835.

53. Gruenberger, T. Randomized, phase II study of bevacizumab with mFOLFOX6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: resectability and safety in OLIVIA / T. Gruenberger, J. A. Bridgewater, I. Chau et al. // Jour, of Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31 (15; suppl.) - P. 3619.

54. Grundmann, R.T. Diagnosis and treatment of colorectal liver metastases / R.T. Grundmann, P. Hermanek, S. Merkel // Zentralbl. Chir. - 2008. - Vol. 133(3). - P. 267-284.

55. Hopt, U. T. Timing of resection in patients with colorectal carcinoma and synchronous liver metastases / U. T. Hopt, O. Drognitz , H. Neeff et al. // Zentralbl. Chir. - 2009. - Vol. 134(5). - P. 425-429.

56. Hubert, C. Prevalence and clinical relevance of pathological hepatic changes occurring after neoadjuvant chemotherapy for colorectal liver metastases / C. Hubert, C. Fervaille, C. Sempoux et al. // Surgery. - 2010. - Vol. 147 (2) - P. 185194.

57. Jaeck, D. Longterm survival following resection of colorectal hepatic metastases: association française de chirurgie / D. Jaeck, P. Bachellier, M. Guiguet et al. // Br. J. Surg. - 1997. - Vol. 84. - P. 977-980.

58. Jemal, A. Global cancer statistics / A. Jemal, F. Bray, M. M. Center et al. // Cancer J. Clin. - 2011. - Vol. 61 (2). - P. 69-90.

59. Jovine, E. Major hepatectomy in patients with synchronous colorectal liver metastases: whether or not a contraindication to simultaneous colorectal and liver resection / E. Jovine, F. Biolchini, F. Talarico et al. // Colorectal Dis. - 2007. -Vol. 9. - P. 245-252.

60. Kaczmarek B. Usefulness of intraoperative ultrasonography of the liver in patients with colorectal adenocarcinoma / B. Kaczmarek, B. Pelka, M. Ostrowski // Pol. Merkuriusz. Lek. - 2003. - Vol. 14 (81) - P. 229-232.

61. Kanas, G. P. Survival after liver resection in metastatic colorectal cancer: review and meta-analysis of prognostic factors / G. P. Kanas, Taylor A., J. N. Primrose et al. // Clinical Epidemiology - 2012. - №4.- P. 283-301.

62. Karoui, M. Influence of preoperative chemotherapy on the risk of major hepatectomy for colorectal liver metastases / M. Karoui, C. Penna, M. Amin-Hashem et al. // Ann. Surg. - 2006. - Vol. 243. - P. 1-7.

63. Kato, T. Therapeutic results for hepatic metastasis of colorectal cancer with special reference of effectiveness of hepatectomy: analysis of prognostic factors for 763 cases recorded at 18 institutions / T. Kato, K. Yasui, T. Hirai et al. // Dis. Col. Rec. - 2003. - Vol. 46. - P. 22-31.

64. Kishi, Y. Extended preoperative chemotherapy does not improve pathologic response and increases postoperative liver insufficiency after hepatic resection for colorectal liver metastases / Y. Kishi, D. Zorzi, C. M. Contreras et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2010. - Vol. 17(11). - P. 2870-2876.

65. Kleiner, D. E. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease / D. E. Kleiner, E. M. Brunt, M.van Natta et al. // Hepatology - 2005. - Vol. 41 (6)-P. 1313-1321.

66. Klinger, M. Bevacizumab protects against sinusoidal obstruction syndrome and does not increase response rate in neoadjuvant XELOX/FOLFOX therapy of colorectal cancer liver metastases / M. Klinger, S.Eipeldauer, S. Hacker et al. // Eur. J. Surg. Oncol. - 2009. - Vol. 35. - P. 515-520.

67. Kopetz, S. Perioperative chemotherapy for resectable hepatic metastases / S. Kopetz, J. N. Vauthey // Lancet - 2008. - Vol. 371 - P. 963-965.

68. Kubota, K. Measurement of liver volume and hepatic functional reserve as a guide to decision-making in resectional surgery for hepatic tumors / K. Kubota, M. Makuuchi, K. Kusaka , et al. // Hepatology - 1997. - Vol. 26 (5). - P. 11761181.

69. Kulig, J. Intraoperative sonography in detecting and assessment of colorectal liver metastases / J. Kulig, T. Popiela, S. Klek et al. // Scand. J. Surg. - 2007. - Vol. 96. -P. 51-55.

70. Lehmann, K. Chemotherapy before liver resection of colorectal metastases: friend or foe ? / K. Lehmann, A. Rickenbacher, A. Weber et al. // Ann. Surg. - 2012.-Vol. 255(2).- P.237-247.

71. Masi, G. Long-term outcome of initially unresectable metastatic colorectal cancer patients treated with 5-fluorouracil/leucovorin, oxaliplatin and irinotecan (FOLFOXIRI) followed by radical surgery of metastases / G. Masi, F. Loupakis, L. Pollina et al. // Ann. Surg. - 2009. - Vol 249. - P. 420-425.

72. Mazzoni, G. Intra-operative ultrasound for detection of liver metastases from colorectal cancer / G. Mazzoni, A. Napoli, S. Mandetta et al. // Liver Int. - 2008. -Vol. 28. - P. 88-94.

73. Minagawa, M. Extension of the frontiers of surgical indications in the treatment of liver metastases from colorectal cancer: long term results / M. Minagawa, M. Makuuchi, G. Torzilli et al. // Ann. Surg. - 2000. - Vol. 231. - P. 487-499.

74. Mynster, T., Effects of the combination of blood transfusion and postoperative infectious complications on prognosis after surgery for colorectal cancer. Danish RANXOS colorectal cancer study group / T. Mynster, I. J. Christensen, F. Moesgaard et al. // Br. J. Surg. - 2000. - Vol. 87. - P. 1553-1562.

75. Neumann, U. P. Nonresponse to pre-operative chemotherapy does not preclude long-term survival after liver resection in patients with colorectal liver metastases / U. P. Neumann, A. Thelen , C. Rocken et al. // Surgery. - 2009. - Vol. 146 (1). -52-59.

76. Nordlinger, B. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. / B. Nordlinger, H. Sorbye , B. Glimelius et al.//Lancet Oncol.- 2013.-Vol. 14 (12).-P. 1208-1215.

77. Nordlinger, B. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery vs. surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup Trial 40983): a randomized controlled trial / B. Nordlinger, H. Sorbye , B. Glimelius et al. // Lancet - 2008. - Vol. 371 - P. 1007-1016.

78. Nordlinger, B. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel / B. Nordlinger, E. van Cutsem, T. Gruenberger et al. // Ann. Oncol. - 2009 - Vol. 20.- P. 985-992.

79. Nordlinger, B. Does chemotherapy prior to liver resection increase the potential for cure in patients with metastatic colorectal cancer? A report from the European colorectal metastases treatment group / B. Nordlinger, E. van Cutsem, P. Rougier , et al. // Eur. J. Cancer - 2007. - Vol. 43 (14): 2037-2045.

80. Nuzzo, G. Influence of surgical margin on type of recurrence after liver resection for colorectal metastases: a single-center experience / G. Nuzzo, F. Giuliante , F. Ardito // Surgery. - 2008. - Vol. 143 (3). - P. 384-393.

81.Pawlik, T. M. Surgical therapy for colorectal metastases to the liver / T. M. Pawlik, M. A. Choti // J. Gastrointest. Surg. - 2007. - Vol. 11 (8). - P. 1057-1077.

82. Pawlik, T. M. Expanding criteria for resectability of colorectal liver metastases. / T. M. Pawlik, R. D. Schulick , M.A. Choti. // Oncologist. - 2008. - Vol. 13 (1). -P. 51-64.

83. Primrose, J. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis: the new EPOC randomised controlled trial / J. Primrose , S. Falk , M. Finch-Jones et al. // Lancet Oncol. - 2014. - Vol. 15 (6). -P. 601-611.

84. Ribero, D. Bevacizumab improves pathologic response and protects against hepatic injury in patients treated with oxaliplatin-based chemotherapy for colorectal liver metastases / D. Ribero, H. Wang, M. Donadon et al. // Cancer -2007/ - Vol. 110. - P. 2761-2167.

85. Robertson, G. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis II. Cytochrome P-450 enzymes and oxidative stress / G. Robertson, I. Leclercq, G. C. Farrell // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2001. - Vol. 281. - P. 1135-1139.

86. Rubbia-Brandt, L. Severe hepatic sinusoidal obstruction associated with oxaliplatin-based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer / L. Rubbia-Brandt, V. Audard, P. Sartoretti et al. // Ann. Oncol.- 2004. - Vol. 15. - P. 460—466.

87. Rubbia-Brandt, L. Sinusoidal obstruction syndrome and nodular regenerative hyperplasia are frequent oxaliplatin-associated liver lesions and partially prevented by bevacizumab in patients with hepatic colorectal metastasis / L. Rubbia-Brandt,

G.Y. Lauwers, H. Wang et al. // Histopathology-2010. - Vol. 56 (4). - 430^139.

88. Saltz, L. B. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study / L. B. Saltz, S. Clarke, E. Diaz-Rubio et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 2013-2019.

89. Schmoll, H. J. ESMO consensus guidelines for management of patients with colon and rectal cancer: a personalized approach to clinical decision making / H. J. Schmoll, E. van Cutsem, A. Stein et al. // Ann. Oncol. - 2012. - Vol. 23 (10). - P. 2479-2516.

90. Shulman, H. M. Hepatic veno-occlusive disease - liver toxicity syndrome after bone marrow transplantation / H. M. Shulman, W. Hinterberger // Bone Marrow Transplant. - 1992. - Vol. 10. - P. 197-214.

91. Sobin, L. H. TNM classification of malignant tumours / L. H. Sobin, M. K. Gospodarowicz, C. Wittekind. - 7th edition.- Wiley-Blackwell - 2009. - 336 p.

92. Sorbye, H. Predictive factors for the benefit of perioperative FOLFOX for resectable liver metastasis in colorectal cancer patients (EORTC Intergroup Trial 40983) / H. Sorbye, M. Mauer, T. Gruenberger et al. // Ann. Surg. - 2012. - Vol. 255 (3)-P. 534-539.

93. Takeda, D. Effect of preoperative chemotherapy on postoperative liver regeneration following hepatic resection as estimated by liver volume / D. Takeda,

H. Nitta, T. Takahara et al. // World J. of Surg. Oncol. - 2013. - Vol. 11 - P. 65 -71.

94. Tannapfel, A. Steatohepatitis after chemotherapy for colorectal liver metastases (CASH) / A. Tannapfel, A. Reinacher-Schick, B. Flott-Rahmel. // Pathologe -2011. - Vol. 32 (4) - P. 330-335.

95. Therasse, P. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada / P. Therasse, S. G. Arbuck, E. A. Eisenhauer et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92 (3). -P. 205-216.

96. Tomlinson, J.S. Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure / J.S. Tomlinson, W. R. Jarnagin et al. // J. Clin. Oncol. -2007. - Vol. 25 (29) - P. 4575-4580.

97. Tournigand, C. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study / C. Tournigand, T. Andre, E. Achille, et al. // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22. - P. 229—237.

98. Tsai, M. S. Clinico-pathological features and prognosis in resectable synchronous and metachronous colorectal liver metastasis / M. S. Tsai, Y. H. Su, M. C. Ho // Ann. Surg. Oncol. - 2007. - Vol.14 (2) - P. 786-794.

99. Van Cutsem, E. Towards a pan-European consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases / E. Van Cutsem // Eur. J. Cancer. - 2006. - Vol. 42.-P. 2212-2221.

100. Van Cutsem, E. Cetuximab plus FOLFIRI in the treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): the influence of KRAS and BRAF biomarkers on outcome: updated data from the CRYSTAL trial / E. Van Cutsem, I. Lang, G. Folprecht et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Gastrointestinal Cancers Symposium; Vol. 281 (abstr.)-P.4000.

101. Vasile, E. A multicenter phase II study of the combination of oxaliplatin, irinotecan and capecitabine in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer / E. Vasile, G. Masi, L. Fornaro et al. // Br. J. Cancer. - 2009. - Vol. 100 (11).-P. 1720-1724.

102. Vauthey, J. N. Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90-day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases / J. N. Vauthey, T. M. Pawlik, D. Ribero et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24 (13). - P. 20652072.

103. Veltri, A. Long-term outcome of radiofrequency thermal ablation (RFA) of liver metastases from colorectal cancer (CRC): size as the leading prognostic factor for survival / A. Veltri , T. Guarnieri, C. Gazzera et al. // La Radiologia Medica -2012.

104. Wanless, I. R. Hepatic and portal vein thrombosis in cirrhosis: possible role in development of parenchymal extinction and portal hypertension /1. R. Wanless, F. Wong, L. M. Blendis et al. // Hepatology. - 1995. - Vol. 21. - P. 1238-1247.

105. Weber, S. M. Survival after resection of multiple hepatic colorectal metastases / S. M. Weber et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2000. - Vol. 7. - P. 643-650.

106. Wong, R. A multicentre study of capecitabine, oxaliplatin plus bevacizumab as perioperative treatment of patients with poor-risk colorectal liver-only metastases not selected for upfront resection / R. Wong, D. Cunningham, Y. Barbachano et al. // Ann. of Oncol. - 2011. - Vol. 22. - P. 2042-2048.

107. Ychou, M. Tritherapy with fluorouracil/leucovorin, irinotecan and oxaliplatin (FOLFIRINOX): a phase II study in colorectal cancer patients with non-resectable liver metastases / M. Ychou, F. Viret, A. Kramar et al. // Cancer Chemoth. Pharmacol. - 2008. - Vol. 62 (2). - P. 195-201.

108. Zafrani, E. S. An additional argument for a toxic mechanism of peliosis hepatis in man / E. S. Zafrani // Hepatology. - 1990. - Vol. 11. - P. 322-323.

109. Zappa, M. Liver regeneration at day 7 after right hepatectomy: global and segmental volumetric analysis by using CT / M. Zappa, F. Dondero, A. Sibert et al. // Radiology - 2009. - Vol. 252. - P. 426-432.

110. Zhu, D. Effect of neoadjuvant chemotherapy in patients with resectable colorectal liver metastases / D. Zhu, Y. Zhong , Y. Wei et al. // PLoS One. - 2014. -Vol. 9 (1). - e86543; 6 p.

111. Zorzi, D. Chemotherapy-associated hepatotoxicity and surgery for colorectal liver metastases / D. Zorzi, A. Laurent, T. M. Pawlik et al. // Br. J. Surg. - 2007. -Vol. 94 (3) - P. 274-286.