Прогноз и эффективность лечения рака ободочной кишки в зависимости от молекулярных подтипов первичной опухоли тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Синянский Лев Евгеньевич

• Синянский Лев Евгеньевич
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Синянский Лев Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология рака ободочной кишки

1.2. Эволюция адъювантной терапии рака ободочной кишки

1.3. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза рака ободочной кишки

1.4. Современная морфологическая классификация и клинико-патобиологические особенности опухолей ободочной кишки

1.5. Факторы прогноза течения рака ободочной кишки и предиктивные маркеры эффективности адъювантной терапии

1.5.1. Характеристика иммунного молекулярного подтипа рака ободочной кишки

1.5.2. Характеристика мезенхимоподобного молекулярного подтипа рака

ободочной кишки

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных раком ободочной кишки

2.2. Патоморфологические методы исследования

2.2.1. Гистологическое исследование

2.2.2. Иммуногистохимическое исследование

2.3. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Характеристика экспрессии молекулярно-биологических маркеров в зависимости от клинико-морфологических параметров рака ободочной кишки

3.2. Совокупный анализ иммуногистохимической оценки экспрессии НТК2В, FRMD6, 7ЕВ1, CDX2 и распределение опухолей на молекулярно-биологические подтипы рака ободочной кишки

3.3. Сопряженность возникновения отдаленных метастазов рака ободочной кишки с клинико-патологическими параметрами заболевания и зависимость от молекулярного подтипа опухоли

3.4. Анализ трехлетней безметастатической выживаемости больных раком ободочной кишки в зависимости от клинико-морфологических и экспрессионных характеристик первичной опухоли

3.5. Прогнозирование риска развития отдаленных метастазов у больных

раком ободочной кишки после комбинированного лечения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Рак ободочной кишки (РОК) является наиболее распространенным злокачественным заболеванием желудочно-кишечного тракта и представляет важную социально-значимую проблему. Ежегодно в мире регистрируется около 1,2 млн. новых случаев РОК, а смертность по данным IARC составляет почти 600 тыс. [Ferlay J. et al., 2021]. Механизм развития РОК связан с принятием западного образа жизни и сопутствует индексу человеческого развития, что обуславливает будущий рост заболеваемости в мире [Wong, M.C.S. et al., 2021].

В России РОК занимает 4 место в структуре онкологической заболеваемости, в 2019 году было зарегистрировано 42 тыс. новых случаев злокачественного образования ободочной кишки [Каприн А.Д. с соавт., 2020]. Среди мужского населения показатель заболеваемости достигает 6,9%, занимая пятое место после злокачественных новообразований трахеи, бронхов, легких (16,5%), предстательной железы (14,9%), кожи (кроме меланомы) (9,0%), желудка (7,3%). Среди лиц женского пола РОК составляет 7,4% и занимает четвертое место после опухолей молочной железы (21,7%) и кожи (12,5%), тела матки (8,0%) [Каприн А.Д. с соавт., 2020]. Летальность больных РОК в РФ в течение года с момента установления диагноза в 2019 г. составила 24,1%, а общая 5-летняя выживаемость больных РОК в пределах 70% [Каприн А.Д. с соавт., 2021].

Поиск прогностических критериев неблагоприятного прогноза РОК стал актуальной задачей для большого количества современных исследований. На сегодняшний день в рутинную клиническую практику, при планировании лечения, включены распространенность опухоли и отдельные морфологические факторы. Неудовлетворительные отдаленные результаты лечения при данном подходе свидетельствуют, о том, что стадия заболевания

лишь косвенно отображает биологический потенциал опухоли к прогрессированию и не учитывает гетерогенность РОК.

Согласно международному консенсусу о молекулярных подтипах колоректального рака опухоли ободочной кишки могут быть разделены на 4 подтипа (CMS) [Guinney J. et. al., 2015]. Подтипы различаются по пути канцерогенеза, фенотипу и генетическому профилю, и как следствие, прогнозу течения рака ободочной кишки. Молекулярный подтип CMS1 -«иммунный», встречается в 15% от всех случаев рака ободочной кишки и характеризуется гипермутированым фенотипом, микросателлитной нестабильностью, гиперметилированием CpG, а также благоприятным прогнозом на ранней стадии заболевания. По данным консенсуса в половине случаев рака ободочной кишки определяются эпителиальные подтипы CMS 2 «канонический» и CMS3 «метаболический», характеризующиеся благоприятным течением заболевания и ответом на проводимую терапию [Schlicker A. et al., 2012]. Для «мезенхимоподобного» подтипа CMS4 характерна повышенная активация эпителиально-мезенхимального перехода, TGF-P, ангиогенез, стромальная инфильтрация. Карциномы мезенхимоподобного подтипа связаны с неблагоприятным прогнозом, высоким риском отдаленных метастазов и перитонеального канцероматоза, а также резистентностью к стандартной химиотерапии, худшей безрецидивной и общей выживаемостью [Roseweir A.K. et al., 2019].

Классификация CMS имеет большую ценность для фундаментальной и практической онкологии. В ряде исследований показана независимая роль молекулярного подтипа опухоли в прогнозе течения рака ободочной кишки, риска метастазирования и резистентности к лекарственной терапии [Purcell R.V. et al., 2019]. Однако рутинное использование CMS на сегодняшний день крайне ограничено недоступностью методов генетического профилирования. Поиск иммуногистохимических маркеров CMS способствует решению описанной проблемы.

Ключевыми белками системы репарации неспаренных нуклеотидов (MMR) являются протеины MSH2, MLH1, PMS2, MSH6. Выпадение функции хотя бы одного белка ведет к дефициту системы MMR и микросателлитной нестабильности [Dedeurwaerdere F. et al., 2021].

Мезенхимоподобные опухоли экспрессируют маркеры эпителиально-мезенхимальной транзиции. Ключевым индуктором данного явления считается ZEB1, т.к. подавляет экспрессию эпителиальных генов, что способствует метастазированию и резистентности к лекарственной терапии [Krebs A.M. et al., 2017].

Рецептор серотонина 2B (HTR2B) является высокоэкспрессируемым протеином в мезенхимоподобных опухолях [Trinh A. et al., 2017]. Серотонин активирует сигнальный путь ERK, являющийся ключевым в системе митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) [Ebrahimkhani M.R. et al., 2011], что приводит к пролиферации опухолевых клеток. Кроме того, путь MAPK/ERK также участвует в процессах эпителиально-мезенхимального перехода, миграции и инвазии клеток опухоли [Olea-Flores M. et al., 2019]. В образце гепатоцеллюлярной карциномы было показано, что экспрессия рецептора 5-HT2B связана с увеличением пролиферативной активности, степенью злокачественности и размером опухоли [Ye D. et al., 2021].

Транскрипционный фактор CDX2 ингибирует экспрессию Snail посредством подавления активности PI3K/Akt/GSK-3p [Yu J. et al., 2021]. Потеря экспрессии CDX2 в клетках опухоли толстой кишки связана с фенотипом гиперметилирования CpG-островков, микросателлитной нестабильностью, агрессивным течением заболевания и плохим прогнозом [Dalerba P. et al., 2016].

FRMD6 (Willin) представляет собой адапторный белок, связывающий белки плазматической мембраны с актиновым скелетом, экспрессируется в железистых клетках ободочной кишки и имеет более высокую экспрессию в мезенхимоподобных опухолях [ten Hoorn S. et al., 2018].

Вопрос о влиянии молекулярных особенностей первичной опухоли на клинико-морфологические характеристики РОК, такие как степень дифференцировки опухоли, размер опухоли, глубина прорастания, пролиферативная активность карциномы Ki-67, экспрессия Bcl-2, очаги некроза, представляет научный и клинический интерес, так как литературные данные по этой проблеме отсутствуют.

Таким образом, рост заболеваемости и смертности от РОК, а также недостаточная изученность влияния молекулярного подтипа на патогенез РОК и безметастатическую выживаемость пациентов обусловливают актуальность изучения иммунногистохимической экспрессии маркеров молекулярных подтипов в качестве дополнительного прогностического фактора течения рака ободочной кишки после радикального лечения.

Степень разработанности темы

В последнее десятилетие в целом ряде исследований были изучены различные аспекты молекулярно-биологических характеристик рака ободочной кишки (A. Schlicker et al., 2012; E. de Sousa et al., 2013; E. Budinska et al., 2013; P. Roepman et al., 2014; L. Marisa et al., 2013). Международным консорциумом экспертов были описаны четыре подтипа РОК (J. Guinney et al., 2015), которые кроме молекулярных различий, имеют особенности в течении заболевания и чувствительности к проводимому лечению (M.S. Lee et al., 2017). Однако использование молекулярного профилирования РОК не нашло применения в клинической практике. Предприняты попытки создания суррогатной классификации подтипов РОК на основе иммуногистохимического анализа (X. Li et al., 2021). Несмотря на многообещающие результаты приведенных работ, остается ряд невыясненных и спорных вопросов, касающихся клинико-морфологических особенностей и риска развития метастазов после комбинированного лечения РОК при различном экспрессионном статусе маркеров молекулярных подтипов. Недостаточно изучено клиническое значение экспрессии HTR2B,

FRMD6, ZEB1 как маркеров мезенхимальноподобного подтипа при РОК. Отсутствуют исследования данных маркеров в связи со статусом MMR и показателями выживаемости больных РОК. Комплексным подходом к изучению данных вопросов продиктована необходимость исследований молекулярных подтипов РОК, что и определило выбор направления работы.

Цель исследования

Изучить прогностическую значимость клинико-морфологических и молекулярно-биологических параметров опухоли, ассоциированных с эффективностью лечения у пациентов с раком ободочной кишки.

Задачи исследования

1) Определить выраженность экспрессии и частоту встречаемости маркеров CDX2, HTR2B, FRMD6, ZEB1, а также протеинов системы MMR в ткани первичной опухоли больных РОК.

2) Провести анализ экспрессии CDX2, HTR2B, FRMD6, ZEB1 в связи с основными клинико-морфологическими параметрами (размер первичной опухоли, глубина инвазии, состояние регионарных лимфатических узлов, клиническая стадия, степень дифференцировки, пролиферативная активность Ki-67, bcl-2).

3) Изучить клинико-патологические особенности рака ободочной кишки в зависимости от комплексной экспрессии белков MMR, CDX2, HTR2B, FRMD6, ZEB1 в первичной опухоли.

4) Проанализировать отдаленные результаты лечения больных РОК в зависимости от молекулярно-биологического профиля первичной опухоли.

5) Построить математическую модель для прогнозирования риска развития отдаленных метастазов у больных раком ободочной кишки на основе гистологических и молекулярно-биологических характеристик первичной опухоли.

Научная новизна

Впервые показано, что размер новообразования у больных раком ободочной кишки сопряжен с экспрессионными характеристиками HTR2B, FRMD6, ZEB1 и CDX2 в клетках опухоли. При позитивной экспрессии маркеров ZEB1, HTR2B, FRMD6 и отсутствии экспрессии транскрипционного фактора CDX2 размер опухоли является значимо большим.

Впервые установлено, что позитивная экспрессия HTR2B в клетках аденокарциномы сопряжена с более глубокой инвазией опухолью слоев стенки кишки.

Обнаружена связь позитивной экспрессии HTR2B и FRMD6 в опухоли с клинической стадией заболевания. Позитивное иммунное окрашивание в опухоли HTR2B и FRMD6 ассоциировано со значимо большей частотой выявления IIIB и IIIC стадий рака ободочной кишки.

Впервые выявлено, что частота и уровень экспрессии ZEB1, FRMD6, HTR2B связаны с низкой степенью дифференцировки аденокарциномы ободочной кишки. Уровень экспрессии транскрипционного фактора CDX2 является минимальным в аденокарциномах grade

Впервые обнаружена связь молекулярного подтипа рака ободочной кишки с распространенностью первичной опухоли и степенью гистологической злокачественности. При III клинической стадии заболевания чаще выявляются опухоли с иммунным и мезенхимоподобным иммунофенотипом опухоли. В группе пациентов с эпителиальным молекулярным подтипом карцином превалировала II стадия заболевания.

Впервые показано, что развитие лимфогенных и гематогенных метастазов рака ободочной кишки сопряжено с высокими уровнями экспрессии HTR2B, ZEB1, FRMD6 в опухоли.

Установлено, что наименьший показатель 3-летней безметастатической выживаемости больных раком ободочной кишки наблюдается при мезенхимоподобном экспрессионном профиле первичной опухоли.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные в ходе исследования данные, основанные на иммуногистохимических особенностях экспрессии маркеров микросателлитной нестабильности и мезенхимоподобного подтипа опухоли, позволяют глубже понять патогенез рака ободочной кишки, а также механизмы, способствующие развитию гематогенных метастазов.

Выявлены дополнительные прогностические критерии неблагоприятного течения рака ободочной кишки после проведенного радикального лечения, обусловленные молекулярным подтипом опухоли. Принадлежность первичной опухоли ободочной кишки к мезенхимальноподобному подтипу связана с высоким риском развития гематогенных метастазов.

Разработана математическая модель, позволяющая с чувствительностью 90,1 %, и специфичностью - 87,5 % прогнозировать вероятность развития отдаленного метастазирования у больных раком ободочной кишки.

Методология и методы исследования

В основу методологии диссертационной работы положены современные практические и теоретические представления о роли молекулярного подтипа рака ободочной кишки. Исследование выполнялось в несколько этапов. Проводился набор блоков операционного материала с последующей морфологической оценкой препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином. В каждом случае рака ободочной кишки оценивались комплекс патоморфологических параметров: степень дифференцировки опухоли, глубина инвазии в слои стенки кишки, наличие некрозов опухолевой ткани, степень инфильтрации иммунными клетками,

выраженность стромального компонента. Для оценки состояния регионарных лимфатических узлов проводилось исследование всех лимфатических узлов на предмет наличия метастатического поражения. Последующий этап включал исследование материала иммуногистохимическим методом, с помощью которого определялись маркеры микросателлитной нестабильности и комплекс молекулярно-биологических параметров опухоли. Методология включала оценку ассоциативных связей изучаемых молекулярно-биологических свойств первичной опухоли с клинико-патологическими проявлениями и течением заболевания с целью определения их прогностической ценности. Полученные результаты были проанализированы и обработаны корректными статистическими методами.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных раком ободочной кишки экспрессия HTR2B, ZEB1, FRMD6, CDX2 и статус MMR карциномы сопряжены с клинико-морфологическими параметрами опухоли и стадией заболевания.

2. Частота лимфогенной и гематогенной диссеминации у больных раком толстой кишки связана с иммуногистохимическими молекулярными подтипами опухоли.

3. Мезенхимальноподобный подтип рака ободочной кишки является неблагоприятным фактором, определяющим низкую 3-летнюю безметастатическую выживаемость.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогноз и эффективность лечения рака ободочной кишки в зависимости от молекулярных подтипов первичной опухоли»

Апробация работы

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на III Международной научно-практической конференции, посвященной 90-летию академика РАН Юрия Ивановича Бородина, Новосибирск, 2022.; на научно-практической конкурс-конференции студентов и молодых ученых, посвященная 125-летию со дня рождения профессора Ф.А. Новоселова, Новосибирск, 2021; на XXV Российском онкологическом конгрессе, Москва 2021; на V Международной морфологической научно-практической конкурс-

конференции студентов и молодых ученых, посвященной 80-летию со дня рождения и 50-летию научно-педагогической деятельности Заслуженного деятеля науки РФ, академика РАН, профессора В.А. Шкурупия, Новосибирск, 2020. Диссертационная работа выполнена при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных исследований в рамках научного проекта № 20-315-90027 «Исследование эффективности адъювантной химиотерапии у больных операбельным раком толстой кишки в зависимости от морфологических и молекулярных паттернов опухоли».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 4 журнальные статьи в рекомендованных ВАК изданиях, 5 тезисных работ в материалах региональных, всероссийских съездов и конференций.

Личный вклад автора Автор непосредственно проводил набор материала, анализ клинических параметров и результатов лечения пациентов, включенных в исследование. Участвовал в разработке дизайна исследования, протоколов морфологического и иммуногистохимического исследования, анализе непосредственных результатов исследования их статистической обработке, интерпретации и представлении полученных данных в виде подготовки научных публикаций и докладов.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Диссертационная работа изложена на 160 страницах машинописного текста, содержит 36 таблиц и иллюстрирована 33 рисунками. Библиографический список включает 1 90 литературных источников, из них 3 отечественных и 187 иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология рака ободочной кишки

Рак ободочной кишки (РОК) является четвертым, наиболее часто диагностируемым злокачественным новообразованием и пятой причиной смертности от рака во всем мире. Согласно базе данных Международного агентства по изучению рака (англ. International Agency for Research on Cancer, IARC), в 2020 г. заболеваемость РОК в мире составила 1,2 млн. новых случаев, а ежегодная смертность достигла почти 600 тысяч человек [1].

В Российской Федерации рак ободочной кишки также встречается достаточно часто, занимая 4-е место в структуре онкологической заболеваемости и 3-е место в структуре смертности от злокачественных заболеваний [2]. В 2019 г. в России было зарегистрировано 41993 новых случаев рака ободочной кишки, из них I стадия составила 13,0%; II стадия -37,0%; III стадия - 22,5%; IV стадия - 26,2%. Летальность больных с РОК в течение года с момента установления диагноза в 2019 г. составила 24,1% [3]. Распространенность опухолевого процесса является важным фактором для прогноза выживаемости пациентов с РОК. К примеру, если пациенты с ранней стадией рака (локализованная опухоль) имеют 5-летнюю выживаемость 92%, регионарно-инвазивные опухоли снижают её до 70%, то наличие отдаленных метастазов ограничивает 5-летнюю выживаемость до 10% [4].

Показатели заболеваемости РОК зависят от целого ряда факторов, среди которых особо выделяют малоподвижный образ жизни, ожирение [4], диета с низким содержанием клетчатки [5] и высоким содержанием красного переработанного мяса [6], употребление алкоголя [4] и табакокурение [7].

Принятие западного образа жизни коррелирует с заболеваемостью и смертностью от рака ободочной кишки. Самые низкие показатели заболеваемости наблюдаются в странах Африки и Южной Азии. В странах

Восточной Азии, Латинской Америки и восточной Европы, в том числе России, уровень заболеваемости и смертности имеет интенсивный рост, что связано с продолжающимся социальным и экономическим развитием. Наивысшие показатели заболеваемости РОК характерны для стран с высоким уровнем развития. При этом в США, Австралии, Новой Зеландии и некоторых странах Западной Европы в последнее время отмечается тренд на стабилизацию или даже снижение уровня заболеваемости и смертности [8]. Причины данных тенденций многочисленны, но, отчасти, связаны с программами скрининга. В США, Израиле и Японии отчетливо прослеживается связь между снижением уровня заболеваемости и профилактической полипэктомией. Скрининг РОК приводит к кратковременному увеличению заболеваемости, но такие вмешательства в итоге способствуют снижению смертности за счет более частого выявления опухолей на ранних стадиях [9]. Стоит отметить, что среди пациентов моложе 50 лет скрининг не влияет на частоту заболеваемости и смертности от рака ободочной кишки [10], что вероятно отражает иной молекулярный профиль опухоли в этой возрастной группе.

Разнообразные глобальные паттерны и тенденции указывают на увеличение заболеваемости раком ободочной кишки в следующее десятилетие в странах с развивающейся экономикой. По прогнозам, абсолютное число случаев РОК в мире в следующие десятилетия увеличится в результате роста населения в целом и его старения, как в развитых, так и в развивающихся странах. Ожидается, что к 2030 году заболеваемость РОК увеличится на 60% до 2,2 миллиона новых случаев. В странах с развитой экономикой и высоким уровнем дохода факторы, которые привели к снижению заболеваемости, будут способствовать равномерному снижению уровня смертности от рака ободочной кишки [11].

Основным методом лечения РОК является резекция ободочной кишки, зачастую позволяющая излечить пациента на ранней стадии заболевания.

Однако, несмотря на выполнение радикальной операции, у пациентов c распространением опухоли в подслизистый слой стенки кишки (T1N0, по системе TNM-8 от 2017г.) возможны рецидивы. По данным E. Osterman в Швеции пятилетняя частота рецидивов РОК составила 5% при I стадии [12]. В японском исследовании университета Кумамото установлено 3,7% рецидивов у пациентов с I стадией рака ободочной кишки после радикального хирургического лечения [13]. По данным A. Gunawardene у пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству по поводу рака ободочной кишки II и III стадий, примерно у одной трети развивается рецидив заболевания с метастатическим поражением печени и легких в 20% и 16% соответственно, а время до появления метастазов в среднем составляет 14 месяцев [14].

Исследования последних 5 лет демонстрируют, что опухолевые клетки обнаруживаются в периферической крови на момент постановки диагноза. Так циркулирующие опухолевые клетки выявлялись в 25% случаев при I стадии РОК, при II стадии - 33,3%, при III стадии - 26,3%, при IV стадии -63,6%. [15]. На этом основании можно с уверенностью предположить, что к моменту выявления первичной опухоли, даже на ранней стадии, у многих больных процесс метастазирования уже начался, и имеются циркулирующие опухолевые клетки или отдаленные микрометастазы. В настоящее время определение микрометастазов и циркулирующих опухолевых клеток целесообразно только в рамках научных исследований и технически недоступно для рутинного использования.

Таким образом, перечисленные особенности течения рака ободочной кишки обуславливают недостаточность выполнения только радикальной резекции, для достижения лучшего результата лечения необходима адъювантная лекарственная терапия.

1.2 Эволюция адъювантной терапии рака ободочной кишки

Адъювантная химиотерапия является компонентом комбинированного лечения, применяется после радикального удаления опухоли. Адъювантная терапия направлена на эрадикацию циркулирующих опухолевых клеток с целью увеличения безметастатической, а, следовательно, и общей выживаемости больных.

Польза адъювантной химиотерапии в лечении рака ободочной кишки впервые была продемонстрирована в конце XX века. Синтезируемый в 1970-х годах антигельминтный препарат левамизол, из-за предполагаемой иммуномодулирующей активности, привлек внимание и стал исследоваться в качестве потенциального химиотерапевтического агента [16]. В 1989 году Северо-Центральная группа по лечению рака (англ. North Central Cancer Treatment Group, NCCTG) сообщила, что лечение левамизолом в комбинации с 5-ФУ привело к значительному снижению частоты рецидивов рака (p = 0,003) и значительному увеличению общей выживаемости (p = 0,03) по сравнению с отсутствием адъювантной терапии [17].

Результаты исследования Moertel с соавторами в 1990 г. продемонстрировали улучшение выживаемости и уменьшение количества рецидивов в группе пациентов с колоректальным раком II или III стадии, которые получали 5-фторурацил (5-ФУ) и левамизол в течение 12 месяцев после операции, по сравнению с группой пациентов без адъювантной терапии [18]. Комбинация 5-ФУ плюс левамизол снижала риск рецидива рака на 41% (p < 0,0001) и общую смертность на 33% (p = 0,006) по сравнению с динамическим наблюдением. Интересно, что лечение только левамизолом также не сопровождалось положительным эффектом. Эти результаты привели к утверждению комбинации 5-фторурацила и левамизола в качестве стандартной адъювантной терапии в 1990-х годах [19]. Противоопухолевое действие фторурацила осуществляется посредством двух различных механизмов. Во-первых, ингибирование процесса деления клетки путем

блокирования синтеза ДНК вследствие угнетения активности фермента тимидилатсинтазы. Во-вторых, образование структурно несовершенной РНК из-за внедрения флуороурацила в её структуру. Действие левамизола остаётся до конца неясным, ввиду сложного воздействия левамизола на иммунную систему. Вероятно, синергизм между левамизолом и 5-ФУ заключается в снижении токсичности 5-ФУ, вызванную общим ингибированием синтеза РНК, и в то же время усилении эффекта 5-ФУ, что может быть связано с селективной стабилизацией мРНК.

Следующий этап эволюции адъювантной терапии РОК включал оценку схемы 5-ФУ + фолинат кальция (лейковорин) в нескольких ключевых исследованиях. Лейковорин выступает в роли стабилизатора взаимодействия фторурацила с тимидилатсинтазой. В клиническом исследовании «C-03», адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки (англ. The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABP) от национального института рака (англ. The National Cancer Institute, NCI), сообщалось о 3-х летней безрецидивной выживаемости 73% пациентов, получавших 5-ФУ в комбинации с лейковорином, по сравнению с 64% у тех, кто получал комбинацию из ломустина (препарат алкилирующего действия из группы нитрозомочевины), винкристина (алкалоид барвинка розового) и 5-ФУ (p = 0,0004) [20]. Последующие исследования показали, что использование комбинации 5-ФУ с лейковорином в течение 6 месяцев [20, 21, 22] достаточно для достижения аналогичных результатов общей выживаемости (ОВ) по сравнению с 12 месяцами терапии 5-ФУ+левомизол [23]. Однако, в исследовании A. Figuered с соавторами было показано, что 12 месяцев лечения с использованием комбинации "5-фторурацил+левамизол" менее эффективно, чем 6 месяцев терапии 5-фторурацилом с высокими дозами фолината кальция [24].

Спустя время были представлены схемы с длительной инфузией 5-ФУ. Сравнительное исследование режимов химиотерапии Mayo Clinic

(ежедневное введение 5-ФУ и лейковорина в течение пяти дней в 28-дневном цикле в течение 6 месяцев) и Roswell Park (еженедельное введение 5-ФУ и лейковорина в течение 6 недель в 8-недельном цикле, в течение 6 месяцев) демонстрировало такую же эффективность инфузионной схемы, как и болюсной. Однако у схем отличался профиль токсичности: при использовании режима Roswell Park было больше явлений стоматита и нейтропении, а при Mayo Clinic - диареи [25]. В исследовании X-ACT было установлено, что пероральный фторпиримидин Капецитабин, является удобной безопасной и столь же эффективной альтернативой режиму Mayo Clinic для лечения рака ободочной кишки III стадии [26]. Преобразование капецитабина в 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на другие ткани.

В 2004 году удалось увеличить период без прогрессирования на 20% и аналогично улучшить общую выживаемость добавлением оксалиплатина к 5-фторурацилу. На основании ряда независимых исследований оксалиплатин был одобрен как часть адъювантного лечения рака ободочной кишки II и III стадии [27, 28, 29]. Оксалиплатин претерпевает неферментативное превращение в активные производные за счет замещения лабильного оксалатного лиганда. После активации оксалиплатин связывается преимущественно с гуаниновой и цитозиновой составляющими ДНК, что приводит к перекрестному связыванию ДНК, тем самым подавляя синтез и транскрипцию ДНК.

В исследовании MOSAIC (англ. Multicenter International Study of Oxaliplatin/Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer) добавление оксалиплатина к схеме химиотерапии на основе 5-ФУ способствовало абсолютному улучшению показателей 5-летней выживаемости без прогрессирования на 5,9% и 6-летней общей выживаемости на 2,5% [29]. По обновленным данным 2015 года, показатели

10-летней общей выживаемости среди пациентов со II стадией составили 79,5% в группе Лейковорин+5ФУ и 78,4% в группе FOLFOX (ОР 1,0; р = 0,98); в группе высокого риска — 71,7% и 75,4%, соответственно (ОР 0,895; 95% ДИ 0,606-1,323, р = 0,578). Возможно, отсутствие статистической значимости связано с недостаточной выборкой исследования. Авторы отметили улучшение показателей безрецидивной выживаемости и общей выживаемости независимо от статуса микросателлитной нестабильности и мутационного статуса гена BRAF в опухоли [30].

Аналогичные результаты выживаемости без признаков прогрессирования были получены в исследовании XELOXA, где сравнивали адъювантную комбинацию капецитабина и оксалиплатина (схема CAPOX) с болюсным введением 5-ФУ и лейковорина при раке ободочной кишки III стадии [27]. Добавление химиотерапии после хирургической резекции рака ободочной кишки III стадии обеспечивает преимущество общей выживаемости на 22-32%, а также снижает риск рецидива заболевания на 30% [31].

Связь между продолжительностью адъювантной химиотерапии и выживаемостью пациентов с III стадией рака ободочной кишки была проанализирована в метаанализе по результатам двадцати двух исследований, в которых участвовал 43 671 пациент. Было установлено отсутствие связи между общей выживаемостью и продолжительностью химиотерапии, включающей режимы FOLFOX или CAPOX в течение 3-х и 6-ти месяцев (ОР 0,80; 95% ДИ 0,58-1,09). Среди исследований, посвященных исключительно монотерапии фторпиримидинами, стандартный 6-месячный режим по сравнению с 3-месячным был связан с лучшей выживаемостью (ОР 0,59; 95% ДИ 0,52-0,68) [32].

В настоящее время в адъювантном режиме лечения рака ободочной кишки стадии II-III, по данным рекомендаций Национальной сети многопрофильных онкологических учреждений США (NCCN) [33],

Американского общества клинической онкологии (ASCO) [34] и Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) [35], используются фторпиримидины: комбинация 5-ФУ с лейковорином или капецитабин в

монорежиме; схемы с включением оксалиплатина и фторпиримидинов:

2 2 CAPOX (оксалиплатин 130 мг/м в 1-й день, капецитабин 2000 мг/м в сутки

Л

в 1-14-й дни) или mFOLFOX6 (Оксалиплатин 85 мг/м в виде 2-часовой

Л

инфузии в 1-й день, кальция фолинат 400 мг/м в/в в течение

Л

2 ч с последующим болюсным введением фторурацила 400 мг/м в/в струйно

Л

и 46-часовой инфузией фторурацила по 1200 мг/м в сутки).

В последние годы появилось большое количество новых биологических препаратов: таргетных (цетуксимаб, панитумумаб, бевацизумаб, регорафениб, трастузумаб, рамуцирумаб) и иммунных (пембролизумаб, ниволумаб, ипилимумаб), значительно улучшающих выживаемость пациентов с метастатическим раком ободочной кишки. Однако, по данным клинических испытаний, применение биологических препаратов в адъювантном режиме не показало преимуществ по сравнению со стандартной химиотерапией [36].

Согласно текущим стандартам, для решения вопроса проведения адъювантной химиотерапии необходимы данные о распространенности опухоли (стадия, TNM), объеме выполненного хирургического лечения, наличие факторов негативного прогноза и отсутствии противопоказаний к химиотерапии.

Под факторами негативного прогноза понимаются следующие признаки:

- низкая степень дифференцировки опухоли (grade 3);

- позитивный край резекции;

- наличие лимфоваскулярной или периневральной инвазии;

- оперативное лечение, выполненное в условиях кишечной непроходимости или перитонита;

- неадекватный объем лимфодиссекции (изучено менее 12 лимфатических узлов);

- уровень РЭА в сыворотке крови более 2,35 нг/мл после операции;

л

- опухолевое почкование Bd3 (>10 опухолевых почек в 0.785 мм ).

Таким образом, следует отметить, что назначение адъювантной

химиотерапии показано пациентам с pT4N0 или рТ1-4№, а также может рекомендоваться больным с pT3N0M0 раком ободочной кишки при наличии факторов негативного прогноза [37].

Из вышеописанного следует сделать вывод, что основанием для назначения адъювантной химиотерапии является относительно высокая частота рецидивов у этих групп пациентов, а не чувствительность опухоли к лечению и биологический потенциал к прогрессированию. Принимая во внимание неудовлетворительные показатели общей выживаемости, становится ясно, что разные ответы на терапию в значительной степени обусловлены гетерогенностью рака ободочной кишки. Генотипические и фенотипические различия опухолей можно понять более детально, рассмотрев происхождение злокачественных опухолей ободочной кишки.

1.3 Молекулярно-генетические аспекты патогенеза рака

ободочной кишки

Совокупные данные за последние 35 лет демонстрируют существование по крайней мере трех путей, вовлеченных в возникновение и прогрессирование рака ободочной кишки: хромосомная нестабильность генома (англ. chromosomal instability, CIN); микросателлитная нестабильность генома (англ. microsatellite instability, MSI); и эпигенетические механизмы нестабильности генома, в том числе гиперметилирование островка CpG (англ. CpG island methylator phenotype, CIMP).

Развитие карциномы из аденомы представляет собой многоступенчатый процесс. Геномная нестабильность в настоящее время

считается основным молекулярным механизмом, приводящим к увеличению других потенциальных генетических аберраций, ответственных за трансформацию клеток. Этот процесс регулирует степень эволюции неоплазии и играет очень важную роль для канцерогенеза. В большинстве случаев рак ободочной кишки (65-85 %) имеет хромосомную нестабильность генома [38] и характеризуются наличием «классического» или «канонического» типа рака. Обнаружение хромосомных аномалий в аденомах позволяет предположить, что CIN возникает в аденоме на ранней стадии развития рака [39]. И хотя молекулярные механизмы, ответственные за развитие CIN, остаются не изученными, большие хромосомные аберрации, включая дупликацию и анеуплоидию, мутации в гене TP53 и других генах контрольных точек способствуют образованию рака с хромосомной нестабильностью. Кроме этого, в ряде работ было показано, что онкогенный стресс, обусловленный разрушением теломер и гипометилированием ДНК, играет роль в индукции CIN при РОК [40]. В отличие от пациентов с MSI, пациенты с CIN имеют неблагоприятный прогноз, особенно на ранних стадиях заболевания [41].

Микросателлитная нестабильность генома возникает в связи с утратой возможности восстановления несоответствий ДНК (англ. mismatch repair system, MMR), что приводит к развитию опухоли гипермутированного типа. Микросателлитная нестабильность встречается в 12-15% всех случаев рака ободочной кишки [42]. Из них 2-3 % случаев связаны с наследственным неполипозным раком толстой кишки (англ. hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC), а остальные представляют спорадическую или приобретенную форму заболевания [43] Изолированная MSI встречается у пациентов с наследственным неполипозным раком ободочной кишки из-за врожденного дефицита системы репарации неспаренных нуклеотидов (англ. mismatch repair-deficient, dMMR), ввиду мутаций кодирующих генов, или в случае биаллельных соматических мутаций в генах MMR [44, 45, 46].

Недавние исследования показали, что спорадические случаи микросателлитно нестабильного рака ободочной кишки часто связаны с зубчатой неоплазией и имеют мутации BRAF-V600E, в то время как пациенты с синдромом Линча не имеют мутаций BRAF. Наличие MSI в опухоли ободочной кишки, как правило, исключает CIN опухолевых клеток. MSI опухоли обычно демонстрируют почти диплоидный кариотип и несут набор уникальных мутаций генов, которые отличаются от наблюдаемых в CIN [47]. Опухоли с микросателлитной нестабильностью ассоциированы с редким метастазированием и лучшим прогнозом выживаемости [48]. Микросателлитная нестабильность или dMMR являются предикторами низкого ответа на терапию препаратами фторурацила, но определяют вероятность положительного эффекта от иммунотерапии [49, 50]. Помимо микросателлитной нестабильности, в спорадических возникших карциномах ободочной кишки встречаются и другие причины гипермутированного фенотипа, к примеру соматические мутации генов POLD1 и POLE [51].

Эпигенетическая нестабильность является другим хорошо известным путем канцерогенеза рака ободочной кишки. На сегодняшний день установлено, что аберрантное метилирование ДНК присутствует практически во всех опухолях ободочной кишки, однако у 10-20 % пациентов наблюдается чрезвычайно высокая частота аберрантно метилированных локусов CpG, так называемый «метиляторный фенотип» (англ. The CpG island methylator phenotype, CIMP) [52]. В ходе формирования CIMP около половины случаев получают промотор гена MLH1 в метилированном состоянии. В зависимости от уровня CIMP, опухоли ободочной кишки можно разделить на группы с высоким CIMP и низким CIMP, связанные с различными предшествующими воздействиями. Карциномы, имеющие фенотип с высоким уровнем CIMP, более часто демонстрирует худший прогноз. Пациенты с опухолями ободочной кишки с высоким уровнем CIMP не получают пользы от адъювантной химиотерапии на основе 5-ФУ [53].

Протеин MLH1 входит в систему MMR, это является причиной нередкой комбинации двух форм мутационного процесса -микросателлитной нестабильности и «метиляторного фенотипа». Примечательно, что доля CIMP положительных карцином среди микросателлитно нестабильных опухолей ободочной кишки различается между восточной и западной популяциями. К таким выводам пришли Kang с соавторами, проанализировав соотношение микросателлитной нестабильности и метиляторного фенотипа у пациентов разных стран. В странах Запада (Европа и Америка) соотношение подтипа CIMP+/MSI+ к подтипу CIMP-/MSI+ было 2:1. Обратная картина наблюдалась в Китае и Кореи, где соотношение подтипа CIMP+/MSI+ к подтипу CIMP-/MSI+ колебалось от 1:1,6 до 1:2,3 [54]. Когда принимается во внимание микросателлитная нестабильность, пациенты с высоким уровнем CIMP и MSI имеют более благоприятный прогноз в выживаемости [55]. Опухоли с высоким CIMP склонны ассоциировать с мутациями BRAF, но не имеют мутаций KRAS и TP53 [56]. Тем не менее, точные взаимосвязи между CIMP, MSI и геном BRAF остаются неясными.

1.4 Современная морфологическая классификация и клинико-патобиологические особенности опухолей ободочной кишки

В настоящее время актуально 5 издание классификации колоректального рака Всемирной Организации Здравоохранения (2019), согласно которой злокачественные образования ободочной кишки разделяют на аденокарциномы, нейроэндокринные опухоли и нейроэндокринные карциномы [37]. Ранее входившие в классификацию мезенхимальные опухоли и лимфомы из классификации исключены и вынесены в отдельный раздел.

Большинство карцином ободочной кишки представляют собой аденокарциномы с кишечной дифференцировкой; более редкими гистологическими формами являются: муцинозная, зубчатая,

перстневидноклеточная. В классификацию также включены редкие варианты рака, на которые приходится менее 10% случаев рака ободочной кишки, это аденомоподобная (ворсинчатая) аденокарцинома (3-5 %), микропапиллярная, медуллярную, аденоплоскоклеточную, дискогезивную, и карцинома с саркоматозным компонентом.

Зубчатая аденокарцинома. Данная гистологическая форма занимает 1015 % от всех колоректальных раков. Гистологий портрет опухоли определяется ее сходством с зубчатыми полипами, возможно присутствие муцинозного компонента. Опухолевые клетки как правило имеют низкое ядерно-цитоплазматическое соотношение [62]. Однако следует отметить, что патогистологические критерии этого подтипа весьма условны, поскольку при различных степенях дифференцировки и выраженности клеточной атипии оценить наличие зубчатого просвета и его истинную принадлежность затруднительно.

Аденомоподобная карцинома. Примерно 3-5% карцином ободочной кишки имеют аденомоподобную структуру. В предыдущем издании ВОЗ аденомоподобная карцинома называлась «ворсинчатой», или «инвазивной папиллярной аденокарциномой». Данная гистологическая форма представляет собой инвазивную аденокарциному, в которой более 50% «инвазивных зон» похожи на структуры виллезной аденомы с дисплазией low-grade. Данный вариант аденокарциномы характеризуется высокой частотой мутаций в гене KRAS, низкой частотой метастазирования и благоприятным прогнозом [62].

Микропапиллярная карцинома. Микропапиллярные особенности присутствуют у 9-19% колоректальных карцином. Морфологическая картина микропапиллярной карциномы представлена небольшими плотными скоплениями опухолевых клеток с обильной эозинофильной цитоплазмой и плеоморфными ядрами. Кластеры клеток находятся в окружении ретракционного пространства, схожего с лимфатическими сосудами, при

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Синянский Лев Евгеньевич, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ferlay, J. Global Cancer Observatory: Cancer Today / Ferlay J, Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery L, Pineros M, Znaor A, Soerjomataram I, Bray F // Int J Cancer. - 2021. - Online ahead of print.

2. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова // МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. - 2021. - 4 c., 134 с.

3. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова // МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. - 2020. - 26 с, 74с.

4. Rawla, P. Epidemiology of colorectal cancer: incidence, mortality, survival, and risk factors / Rawla P., Sunkara T., Barsouk A. // Przeglad gastroenterologiczny. - 2019. - vol. 14(2). - P. 89-103.

5. Gandomani, H. Colorectal cancer in the world: Incidence, mortality and risk factors / H. Gandomani, S. Yousefi, M. Aghajani, A. Mohammadian-Hafshejani, A. Tarazoj, V. Pouyesh, H. Salehiniya // Biomed. Res. Ther. - 2017. -vol. 4. - P. 1656.

6. Valle, L. Genetic predisposition to colorectal cancer: Syndromes, genes, classification of genetic variants and implications for precision medicine / L. Valle, E. Vilar, S.V. Tavtigian, E.M. Stoffel // J. Pathol. - 2019. - vol. 247. - P. 574-588.

7. Ahmed, S. Advances in the management of colorectal cancer: From biology to treatment / S. Ahmed; K. Johnson, O. Ahmed, N. Iqbal // Int. J. Colorectal. Dis. - 2014. - vol. 29. - P. 1031-1042.

8. Wong, M.C.S. Differences in Incidence and Mortality Trends of Colorectal Cancer Worldwide Based on Sex, Age, and Anatomic Location / M.C.S. Wong, J. Huang, V. Lok, J. Wang, F. Fung, H. Ding, Z.J. Zheng // Clinical

gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. - 2021. - vol. 19(5). - P. 955-966.

9. Welch H.G. Colorectal Cancer on the Decline--Why Screening Can't Explain It All / Welch HG, Robertson DJ // The New England journal of medicine. - 2016. - vol. 374(17). - P. 1605-7.

10. Young, J.P. Rising incidence of early-onset colorectal cancer in Australia over two decades: Report and review / Young J. P., Win A. K., Rosty C., Flight I., Roder D., Young G. P., Frank O., Suthers G. K., Hewett P. J., Ruszkiewicz A., Hauben E., Adelstein B. A., Parry S., Townsend A., Hardingham J. E., Price T. J. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - Australia. -2015. - vol. 30(1). - P. 6-13.

11. Arnold, M. Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality / Arnold M, Sierra MS, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F // Gut. - 2017. - vol. 66(4). - P. 683-691.

12. Chakrabarti, S. Early stage colon cancer: Current treatment standards, evolving paradigms, and future directions / S. Chakrabarti, C.Y. Peterson, D. Sriram, A. Mahipal // World journal of gastrointestinal oncology. - 2020. -vol. 12(8). - P. 808-832.

13. Sawayama, H. Overall survival after recurrence in stage I-III colorectal cancer patients in accordance with the recurrence organ site and pattern / H. Sawayama, Y. Miyamoto, Y. Hiyoshi, K. Ogawa, R. Kato, T. Akiyama, Y. Kiyozumi, N. Yoshida, H. Baba // Annals of gastroenterological surgery. - 2021. -vol. 5(6). - P. 813-822.

14. Gunawardene, A. Disease recurrence following surgery for colorectal cancer: five-year follow-up / Gunawardene A., Desmond B., Shekouh A., Larsen P., Dennett E // The New Zealand medical journal. - 2018. - vol. 131(1469). - P. 51-58.

15. Pantel, K. Prognostic value of preoperative circulating tumor cells counts in patients with UICC stage I-IV colorectal cancer / K. Pantel, M. Reeh // PLoS One. - 2021. - vol. 16(6). - e0252897.

16. Janssen, P.A. The levamisole story. Progress in drug research / P.A. Janssen // Fortschritte der Arzneimittelforschung. Progres des recherches pharmaceutiques. - 1976. - vol. 20. - P. 347-383.

17. Laurie, J. A. Surgical adjuvant therapy of large-bowel carcinoma: an evaluation of levamisole and the combination of levamisole and fluorouracil / J. A. Laurie, C. G. Moertel, T. R. Fleming, H. S. Wieand, J. E. Leigh, J. Rubin, G. W. McCormack, J. B. Gerstner, J. E. Krook, J. Malliard // The North Central Cancer Treatment Group and the Mayo Clinic. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 1989. - vol. 7(10). - P. 1447-1456.

18. Moertel, C. G. Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma / C. G. Moertel, T. R. Fleming, J. S. Macdonald, D. G. Haller, J. A. Laurie, P. J. Goodman, J. S. Ungerleider, W. A. Emerson, D. C. Tormey, J. H. Glick // The New England journal of medicine. - 1990. - vol. 322(6). - P. 352-358.

19. Cassidy, J. Adjuvant 5-fluorouracil plus levamisole in colon cancer: the plot thickens?. / J. Cassidy // British journal of cancer. - 1994. - vol. 69(6). -P. 986-987.

20. Wolmark, N. The benefit of leucovorin-modulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol / N. Wolmark, H. Rockette, B. Fisher, D. L. Wickerham, C. Redmond, E. R. Fisher, J. Jones, E. P. Mamounas, L. Ore, N. J. Petrelli // Breast and Bowel Project protocol C-03. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 1993. -vol.11(10). - P.1879. - 1887.

21. O'Connell, M.J. Controlled trial of fluorouracil and low-dose leucovorin given for 6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer / M.J. O'Connell, J.A. Mailliard, M.J. Kahn, J.S. Macdonald, D.G. Haller, R.J. Mayer, H.S. Wieand // Journal of Clinical Oncology. - 1997. - vol. 15(1). - P. 246-250.

22. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) investigators / No authors listed // Lancet. - England. - 1995. - vol. 345(8955). -P. 939-944.

23. Haller, D. G. Phase III Study of Fluorouracil, Leucovorin, and Levamisole in High-Risk Stage II and III Colon Cancer: Final Report of Intergroup 0089 / D. G. Haller, P. J. Catalano, J. S. Macdonald, M. A. O'Rourke, M. S. Frontiera, D. V. Jackson, R. Mayer // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2005. - vol. 23(34). - P. 86718678.

24. Figueredo, A. Adjuvant therapy for stage II colon cancer after complete resection / A. Figueredo, C. Germond, J. Maroun, G. Browman, C. Walker-Dilks, S. Wong // Provincial Gastrointestinal Disease Site Group. Cancer prevention & control. - 1997. - vol. 1(5). - P. 379-392.

25. Saini, A. Twelve weeks of protracted venous infusion of fluorouracil (5-FU) is as effective as 6 months of bolus 5-FU and folinic acid as adjuvant treatment in colorectal cancer / A. Saini, A.R. Norman, D. Cunningham, I. Chau, M. Hill, D. Tait, T. Hickish, T. Iveson, F. Lofts, D. Jodrell, P. J. Ross, J. Oates // British journal of cancer. - 2003. - vol. 88(12). - P. 1859-1865.

26. Twelves, C. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer / C. Twelves, A. Wong, M. P. Nowacki, M. Abt, H. Burris, A. Carrato, J. Cassidy, A. Cervantes, J. Fagerberg, V. Georgoulias, F. Husseini, D. Jodrell, P. Koralewski, H. Kröning, J. Maroun, N. Marschner, J. McKendrick, M. Pawlicki,

R. Rosso, J. Schüller, W. Scheithauer // The New England journal of medicine. -2005. - vol.352(26). - P. 2696-2704.

27. Haller, D.G. Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer / D.G. Haller, J. Tabernero, J. Maroun, F. de Braud, T. Price, E. Van Cutsem, M. Hill, F. Gilberg, K. Rittweger, H.J. Schmoll // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2011. - vol. 29(11). - P. 1465-1471.

28. Kuebler, J. P. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C-07 / J.P. Kuebler, H.S. Wieand, M.J. O'Connell, R. E. Smith, L.H. Colangelo, G. Yothers, N.J. Petrelli, M. P. Findlay, T.E. Seay, J.N. Atkins, J.L. Zapas, J.W. Goodwin, L. Fehrenbacher, R. K. Ramanathan, B. A. Conley, P.J. Flynn, G. Soori, L.K. Colman, E.A. Levine, K.S. Lanier, N. Wolmark // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2007. - vol. 25(16). - P. 2198-2204.

29. André, T. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial / T. André, C. Boni, M. Navarro, J. Tabernero, T. Hickish, C. Topham, A. Bonetti, P. Clingan, J. Bridgewater, F. Rivera, A. de Gramont // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - (2009). - vol.27(19). - P. 3109-3116.

30. André, T. Adjuvant Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin in Stage II to III Colon Cancer: Updated 10-Year Survival and Outcomes According to BRAF Mutation and Mismatch Repair Status of the MOSAIC Study / T. André, A. de Gramont, D. Vernerey, B. Chibaudel, F. Bonnetain, A. Tijeras-Raballand, A. Scriva, T. Hickish, J. Tabernero, J.L. Van Laethem, M. Banzi, E. Maartense, E. Shmueli, G.U. Carlsson, W. Scheithauer, D. Papamichael, M. Möehler, S. Landolfi, P. Demetter, S. Colote, A. de Gramont // Journal of clinical oncology:

official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2015. - vol. 33(35). - P. 4176-4187.

31. Benson, A.B. Adjuvant chemotherapy of stage III colon cancer / A.B. Benson // Seminars in oncology. - 2005. - vol.32(6 Suppl 9). - P. 74-77.

32. Boyne, D. J. Association Between Adjuvant Chemotherapy Duration and Survival Among Patients With Stage II and III Colon Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis / D.J. Boyne, C.A. Cuthbert, D.E. O'Sullivan, T.T. Sajobi, R.J. Hilsden, C.M. Friedenreich, W.Y. Cheung, D.R. Brenner // JAMA network open. - 2019. - vol. 2(5). - e 194154.

33. Benson, A.B. Guidelines for Colon Cancer / A.P. Venook. M.M. Al-Hawary, M.A. Arain, Y.J. Chen, K.K. Ciombor, S. Cohen, H.S. Cooper [et al.] // NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. - 2022. - version 1.2022. - P.46.

34. Baxter, N. N. Adjuvant Therapy for Stage II Colon Cancer: ASCO Guideline Update / N.N. Baxter, E. B. Kennedy, E. Bergsland, J. Berlin, T.J. George, S. Gill, P. J. Gold, A. Hantel, L. Jones, C. Lieu, N. Mahmoud, A.M. Morris, E. Ruiz-Garcia, Y.N. You, J. A. Meyerhardt // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2022. -vol. 40(8). - P. 892-910.

35. Федянин, М.Ю. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения / М.Ю. Федянин, О.А. Гладков, С.С. Гордеев, И.В. Рыков, А.А. Трякин и соавт. // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. - 2021. -#3s2 (том 11).

36. Taieb, J. Refining adjuvant therapy for non-metastatic colon cancer, new standards and perspectives / J. Taieb, T. André, E. Auclin // Cancer Treat Rev. - 2019. - vol. 75. - P. 1-11.

37. Nagtegaal, I.D. The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system / I.D. Nagtegaal, R.D. Odze, D. Klimstra, V. Paradis, M. Rugge,

P. Schumacher, K.M. Washington, F. Carneiro, I.A. Cree, WHO Classification of Tumours Editorial Board // Histopathology. - 2020. - vol. 76(2). - P. 182-188.

38. Harada, S. Molecular Pathology of Colorectal Cancer / S. Harada, D. Morlote // Advances in anatomic pathology. - 2020. - vol. 27(1). - P. 20-26.

39. Alzahrani, S.M. General insight into cancer: An overview of colorectal cancer (Review) / S.M. Alzahrani, H.A. Al Doghaither, A.B. Al-Ghafari // Mol Clin Oncol. - 2021. - vol. 15(6). - P. 271.

40. Nassour, J. Telomeres and Cancer: Resolving the Paradox / J. Nassour, T.T. Schmidt, J. Karlseder // Annu Rev Cancer Biol. - 2021. - vol. 5(1). - P.59-77.

41. Dariya, B. Merchant N et.al Colorectal Cancer Biology, Diagnosis, and Therapeutic Approaches / B. Dariya, S. Aliya // Crit Rev Oncog. - 2020. -vol.25(2). - P. 71-94.

42. Harada, S. Molecular Pathology of Colorectal Cancer / S. Harada, D. Morlote // Adv Anat Pathol. - 2020. - vol. 27(1). - P. 20-26.

43. Golas, M.M. Evolutionary patterns of chromosomal instability and mismatch repair deficiency in proximal and distal colorectal cancer / M.M. Golas, B. Gunawan, M. Cakir, S. Cameron, C. Enders, T. Liersch, L. Füzesi, B. Sander // Colorectal disease: the official journal of the Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland. - 2022. - vol. 24(2). - P. 157-176.

44. Mensenkamp, A.R. Somatic mutations in MLH1 and MSH2 are a frequent cause of mismatch-repair deficiency in Lynch syndrome-like tumors / A.R. Mensenkamp, I.P. Vogelaar, W.A. van Zelst-Stams, M. Goossens, H. Ouchene, S.J. Hendriks-Cornelissen, M.P. Kwint, N. Hoogerbrugge, I.D. Nagtegaal, M.J. Ligtenberg // Gastroenterology. - 2014. - vol. 146(3). - P. 643646.

45. Haraldsdottir, S. Colon and endometrial cancers with mismatch repair deficiency can arise from somatic, rather than germline, mutations / S. Haraldsdottir, H. Hampel, J. Tomsic, W. L. Frankel, R. Pearlman, A. de la

Chapelle, C.C. Pritchard // Gastroenterology. - 2014. - vol. 147(6). - P. 13081316.

46. Geurts-Giele, W.R. Somatic aberrations of mismatch repair genes as a cause of microsatellite-unstable cancers / W.R. Geurts-Giele, C.H. Leenen, H.J. Dubbink, I.C. Meijssen, E. Post, H.F. Sleddens, E.J. Kuipers, A. Goverde, A.M. van den Ouweland, M.G. van Lier, E.W. Steyerberg, M.E. van Leerdam, A. Wagner, W.N. Dinjens // The Journal of pathology. - 2014. - vol. 234(4). - P. 548-559.

47. Goel, A. Aberrant DNA methylation in hereditary nonpolyposis colorectal cancer without mismatch repair deficiency / A. Goel, R.M. Xicola, T.P. Nguyen, B.J. Doyle, V.R. Sohn, P. Bandipalliam, L.S. Rozek, J. Reyes, C. Cordero, F. Balaguer, A. Castells, R. Jover, M. Andreu, S. Syngal, C.R. Boland, X. Llor // Gastroenterology. - 2010. - vol. 138(5). - P. 1854-62.

48. Malesci, A. Reduced likelihood of metastases in patients with microsatellite-unstable colorectal cancer / A. Malesci, L. Laghi, P. Bianchi, G. Delconte, A. Randolph, V. Torri, C. Carnaghi, R. Doci, R. Rosati, M. Montorsi, M. Roncalli, L. Gennari, A. Santoro // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2007. - vol. 13(13). - P. 38313839.

49. Parsons, M.T. Correlation of tumour BRAF mutations and MLH1 methylation with germline mismatch repair (MMR) gene mutation status: a literature review assessing utility of tumour features for MMR variant classification / M.T. Parsons, D.D. Buchanan, B. Thompson, J.P. Young, A.B. Spurdle // Journal of medical genetics. - 2012. - vol. 49(3). - P. 151-157.

50. Le, D.T. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch Repair Deficiency / D.T. Le, J.N. Uram, H. Wang, B.R. Bartlett, H. Kemberling, A.D. Eyring, A.D. Skora, B.S. Luber, N.S. Azad, D. Laheru, B. Biedrzycki, R.C. Donehower [et al.] // The New England journal of medicine. - 2015. - vol. 372(26). - P. 2509-2520.

51. Briggs, S. Germline and somatic polymerase s and 5 mutations define a new class of hypermutated colorectal and endometrial cancers / S. Briggs, I. Tomlinson // The Journal of pathology. - 2013. - vol. 230(2). - P. 148-153.

52. Jia, M. No association of CpG island methylator phenotype and colorectal cancer survival: population-based study / M. Jia, L. Jansen, V. Walter, K. Tagscherer, W. Roth, E. Herpel, M. Kloor, H. Bläker, J. Chang-Claude, H. Brenner, M. Hoffmeister // British journal of cancer. - 2016. - vol. 115(11). - P. 1359-1366.

53. Jover, R. 5-Fluorouracil adjuvant chemotherapy does not increase survival in patients with CpG island methylator phenotype colorectal cancer / R. Jover, T.P. Nguyen, L. Pérez-Carbonell, P. Zapater, A. Payá, C. Alenda, E. Rojas, J. Cubiella, F. Balaguer, J.D. Morillas, J. Clofent, L. Bujanda, J.M. Reñé, X. Bessa, R.M. Xicola, D. Nicolás-Pérez, A. Castells, M. Andreu, X. Llor, C. R. Boland, A. Goel // Gastroenterology. - 2011. - vol. 140(4). - P. 1174-1181.

54. Kang, G. H. Four molecular subtypes of colorectal cancer and their precursor lesions / G.H. Kang // Archives of pathology & laboratory medicine. -2011. - vol. 135(6). - P. 698-703.

55. Dahlin, A.M. The role of the CpG island methylator phenotype in colorectal cancer prognosis depends on microsatellite instability screening status / A.M. Dahlin, R. Palmqvist, M.L. Henriksson, M. Jacobsson, V. Eklöf, J. Rutegârd, A. Oberg, B.R. Van Guelpen // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2010. - vol. 16(6). - P. 1845-1855.

56. Samowitz, W.S. Evaluation of a large, population-based sample supports a CpG island methylator phenotype in colon cancer / W.S. Samowitz, H. Albertsen, J. Herrick, T.R. Levin, C. Sweeney, M.A. Murtaugh, R.K. Wolff, M.L. Slattery // Gastroenterology. - 2005. - vol. 129(3). - P. 837-45.

57. Amin, M.B. Micropapillary variant of transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Histologic pattern resembling ovarian papillary serous

carcinoma / M.B. Amin, J.Y. Ro, T. Sharkawy, K.M. Lee, P. Troncoso, E.G. Silva, N.G.Ordonez, A.G.Ayala // Am. J. Surg. Pathol. - 1994. - Vol. 18. - P.1224-1232.

58. Haupt, B. Colorectal adenocarcinoma with micropapillary pattern and its association with lymph node metastasis / B. Haupt, Y R. Jae, M.R. Schwartz, S.S Shen // USA Modern Pathology. - 2007. - Vol.20.- P. 729-733.

59. Verdú, M. Clinicopathological and molecular characterization of colorectal micropapillary carcinoma / M. Verdú, R. Román, M. Calvo, N. Rodón, B. García, M. González, A. Vidal, X. Puig // Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology. - 2011. - vol. 24(5). -P. 729-738.

60. Leopoldo, S. Two subtypes of mucinous adenocarcinoma of the colorectum: clinicopathological and genetic features / S. Leopoldo, B. Lorena, A. Cinzia, D.C. Gabriella, B. Angela Luciana, C. Renato, M. Antonio, S. Carlo, P. Cristina, C. Stefano, T. Maurizio, R. Luigi, B. Cesare // Annals of surgical oncology. - 2008. - vol. 15(5). - P. 1429-1439.

61. Ogino, S. Distinct molecular features of colorectal carcinoma with signet ring cell component and colorectal carcinoma with mucinous component / S. Ogino, M. Brahmandam, M. Cantor, C. Namgyal, T. Kawasaki, G. Kirkner, J. A. Meyerhardt, M. Loda, C.S. Fuchs // Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology. - 2006. - vol. 19(1). - P. 5968.

62. Yu, F. Prognostic implications of mucinous histology in stage III colon cancer with the receipt of adjuvant chemotherapy / F. Yu, L. Huang, F. Shen, S. Wu, J. Chen // Journal of gastrointestinal oncology. - 2020. - vol. 11(5). P. 858869.

63. Thota, R. Clinicopathological features and survival outcomes of primary signet ring cell and mucinous adenocarcinoma of colon: retrospective 125 analysis of VACCR database / R. Thota, X. Fang, S. Subbiah // Journal of gastrointestinal oncology. - 2014. - Vol. 5(1). - P.18-24.

64. Hamilton, S.R. Carcinoma of the colon and rectum / S.R. Hamilton, C.A. Rubio, B. Vogelstein [et al.] // IARC Press. - 2000. - P.101-19.

65. Shia, J. Value of histopathology in predicting microsatellite instability in hereditary nonpolyposis colorectal cancer and sporadic colorectal cancer / J. Shia, N.A. Ellis, P.B. Paty, G.M. Nash, J. Qin, K. Offit, X.M. Zhang, A.J. Markowitz, K. Nafa, J.G. Guillem, W.D. Wong, W.L. Gerald, D.S. Klimstra // The American journal of surgical pathology. - 2003. - vol. 27(11). - P. 1407-1417.

66. Thirunavukarasu, P. Medullary carcinoma of the large intestine: a population based analysis / P. Thirunavukarasu, M. Sathaiah, S. Singla, S. Sukumar, A. Karunamurthy, K. D. Pragatheeshwar, K.K. Lee, H. Zeh, K. M. Kane, D. L. Bartlett // International journal of oncology. - 2010. - vol. 37(4). - P. 901-907.

67. Pyo, J. S. Medullary carcinoma in the colorectum: a systematic review and meta-analysis / Pyo, J. S., Sohn, J. H., & Kang, G. // Human pathology. - 2016. - vol. 53. - P. 91-96.

68. Knox, R. D. Medullary colorectal carcinoma revisited: a clinical and pathological study of 102 cases. / R.D. Knox, N. Luey, L. Sioson, A. Kedziora, A. Clarkson, N. Watson, C.W. Toon, C. Cussigh, S. Pincott, S. Pillinger, Y. Salama, J. Evans, J. Percy, M. Schnitzler, A. Engel, A.J. Gill // Annals of surgical oncology. - 2015. - vol. 22(9). - P. 2988-2996.

69. Masoomi, H. Population-based evaluation of adenosquamous carcinoma of the colon and rectum / H. Masoomi, A. Ziogas, B.S. Lin, A. Barleben, S. Mills, M. J. Stamos, J.A. Zell // Diseases of the colon and rectum. -2012. - vol. 55(5). - P. 509-514.

70. Lee, M.S. Right Versus Left Colon Cancer Biology: Integrating the Consensus Molecular Subtypes. / M.S. Lee, D.G. Menter, S. Kopetz // Journal of the National Comprehensive Cancer Network: JNCCN. - 2017. - vol. 15(3). - P. 411-419.

71. Baran, B. Difference Between Left-Sided and Right-Sided Colorectal Cancer: A Focused Review of Literature / B. Baran, N. Mert Ozupek, N. Yerli Tetik, E. Acar, O. Bekcioglu, Y. Baskin // Gastroenterology research. - 2018. -vol. 11(4). - P. 264-273.

72. Marzouk, O. Review of histopathological and molecular prognostic features in colorectal cancer / O. Marzouk, J. Schofield // Cancers. - 2011. -vol. 3(2). - P. 2767-2810.

73. Riihimaki, M. Patterns of metastasis in colon and rectal cancer / M. Riihimaki, A. Hemminki, J. Sundquist, K. Hemminki // Scientific reports. - 2016. -vol. 6. - 29765.

74. Holch, J.W. The relevance of primary tumor location in patients with metastatic colorectal cancer / J.W. Holch, I. Ricard, S. Stintzing, D.P. Modest, V. Heinemann // Eur. J. Cancer. - 2017. - vol. 70. - P. 87-98.

75. Petrelli, F. Prognostic survival associated with left-sided vs right-sided colon cancer: A systematic review and meta-analysis / F. Petrelli, G. Tomasello, K. Borgonovo, M. Ghidini, L. Turati, P. Dallera, R. Passalacqua, G. Sgroi, S. Barni // JAMA oncology. - 2017. - vol. 3(2). - P. 211-219.

76. Qiu, M. Z. Comparison of survival between right-sided and left-sided colon cancer in different situations / M.Z. Qiu, W.T. Pan, J.Z. Lin, Z.X. Wang, Z.Z. Pan, F.H. Wang, D.J. Yang, R.H. Xu // Cancer medicine. - 2018. - vol. 7(4). -P. 1141-1150.

77. De Sousa, E. Poor-prognosis colon cancer is defined by a molecularly distinct subtype and develops from serrated precursor lesions / E. de Sousa, F. Melo, X. Wang, M. Jansen, E. Fessler, A. Trinh, L.P. de Rooij, J.H. de Jong, O.J. de Boer, R. van Leersum, M.F. Bijlsma, H. Rodermond, M. van der Heijden, C.J. van Noesel, J.B. Tuynman, E. Dekker, F. Markowetz, J.P. Medema, L. Vermeulen // Nat Med. - 2013. - vol. 19(5). - P. 614-8.

78. Schlicker, A. Subtypes of primary colorectal tumors correlate with response to targeted treatment in colorectal cell lines / A. Schlicker, G. Beran,

C.M. Chresta, G. McWalter, A. Pritchard, S. Weston, S. Runswick, S. Davenport, K. Heathcote, D.A. Castro, G. Orphanides, T. French, L.F. Wessels // BMC Med Genomics. - 2012. - vol. 5. - P. 66.

79. Budinska, E. Gene expression patterns unveil a new level of molecular heterogeneity in colorectal cancer / E. Budinska, V. Popovici, S. Tejpar, G. D'Ario, N. Lapique, K.O. Sikora, A.F. Di Narzo, P. Yan, J.G. Hodgson, S. Weinrich, F. Bosman, A. Roth, M. Delorenzi // J. Pathol. - 2013. - vol. 231(1). - P. 63-76.

80. Roepman, P. Colorectal cancer intrinsic subtypes predict chemotherapy benefit, deficient mismatch repair and epithelial-to-mesenchymal transition / P. Roepman, A. Schlicker, J. Tabernero, I. Majewski, S. Tian, V. Moreno, M.H. Snel, C.M. Chresta, R. Rosenberg, U. Nitsche, T. Macarulla, G. Capella, R. Salazar, G. Orphanides, L.F. Wessels, R. Bernards, I.M. Simon // Int J Cancer. - 2014. - vol. 134(3). - P.552-62.

81. Marisa, L. Gene expression classification of colon cancer into molecular subtypes: characterization, validation, and prognostic value / L. Marisa, A. de Reynies, A. Duval, J. Selves, M.P. Gaub, L. Vescovo, M.C. Etienne-Grimaldi, R. Schiappa, D. Guenot, M. Ayadi, S. Kirzin, M. Chazal, J.F. Flejou, D. Benchimol, A. Berger, A. Lagarde, E. Pencreach, F. Piard, D. Elias, Y. Parc, S. Olschwang, G. Milano, P. Laurent-Puig, V. Boige // PLoS Med. - 2013. - vol. 10(5). - P. e1001453.

82. Sadanandam, A. A colorectal cancer classification system that associates cellular phenotype and responses to therapy / A. Sadanandam, C.A. Lyssiotis, K. Homicsko, E.A. Collisson, W.J. Gibb, S. Wullschleger, L.C. Ostos, W.A. Lannon, C. Grotzinger, M. Del Rio, B. Lhermitte, A.B. Olshen, B. Wiedenmann, L.C. Cantley, J.W. Gray, D. Hanahan // Nat Med. - 2013. - vol. 19(5). - P. 619-25.

83. Guinney, J. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer / J. Guinney, R. Dienstmann, X. Wang, A. de Reynies, A. Schlicker, C. Soneson, L. Marisa, P. Roepman, G. Nyamundanda, P. Angelino, B.M. Bot, J.S. Morris, I.M.

Simon, S. Gerster, E. Fessler, F. De Sousa, E. Melo, E. Missiaglia, H. Ramay, D. Barras, K. Homicsko, D. Maru, G.C. Manyam, B. Broom, V. Boige, B. Perez Villamil, T. Laderas, R. Salazar, J.W. Gray, D. Hanahan, J. Tabernero, R. Bernards, S.H. Friend, P. Laurent-Puig, J.P. Medema, A. Sadanandam, L. Wessels, M. Delorenzi, S. Kopetz, L. Vermeulen, S. Tejpar // Nat Med. - 2015. - vol. 21(11). - P. 1350-6.

84. Gurzu, S. Systematic review of the old and new concepts in the epithelial-mesenchymal transition of colorectal cancer / S. Gurzu, C. Silveanu, A. Fetyko, V. Butiurca, Z. Kovacs, I. Jung // World J Gastroenterol. - 2016. - vol. 22(30). - P. 6764-75.

85. Cao, H. Epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer metastasis: A system review / H. Cao, Xu E., H. Liu, L. Wan, M. Lai // Pathol Res Pract. - 2015. - vol. 211(8). - P. 557-69.

86. Roseweir, A.K. A novel tumor-based epithelial-to-mesenchymal transition score that associates with prognosis and metastasis in patients with Stage II/III colorectal cancer / A.K. Roseweir, C.Y. Kong, J.H. Park, L. Bennett, A.G.M.T. Powell, J. Quinn, H.C. van Wyk, P.G. Horgan, D.C. McMillan, J. Edwards, C.S. Roxburgh // Int J Cancer. - 2019. - vol. 144(1). - P. 150-159.

87. Gao, P. Impact of timing of adjuvant chemotherapy on survival in stage III colon cancer: a population-based study / P. Gao, X.Z. Huang, Y.X. Song, J.X. Sun, X.W. Chen, Y. Sun, Y.M. Jiang, Z.N. Wang // BMC cancer. - 2018. -vol. 18(1). - P. 234.

88. Kim, R. Effects of surgery and anesthetic choice on immunosuppression and cancer recurrence / R. Kim // Journal of translational medicine. - 2018. - vol. 16(1). - P. 8.

89. Shantha Kumara, H. Plasma Levels of Keratinocyte Growth Factor Are Significantly Elevated for 5 Weeks After Minimally Invasive Colorectal Resection Which May Promote Cancer Recurrence and Metastasis / H. Shantha

Kumara, A. Shah, H. Miyagaki, X. Yan, V. Cekic, Y. Hedjar, R.L. Whelan // Frontiers in surgery. - 2021. - vol. 8. - P. 745875.

90. Ramesh, P. BCL-2 family deregulation in colorectal cancer: potential for BH3 mimetics in therapy / P. Ramesh, J.P. Medema // Apoptosis: an international journal on programmed cell death. - 2020. - vol. 25(5-6). P. 305320.

91. Scherr, A.L. Bcl-xL is an oncogenic driver in colorectal cancer / A.L. Scherr, G. Gdynia, M. Salou, P. Radhakrishnan, K. Duglova, A. Heller, S. Keim, N. Kautz, A. Jassowicz, C. Elssner, Y.W. He, D. Jaeger, M. Heikenwalder, M. Schneider, A. Weber, W. Roth, H. Schulze-Bergkamen, B.C. Koehler // Cell Death Dis. - 2016. - vol. 7(8). - e2342.

92. Zhang, H. Genomic analysis and selective small molecule inhibition identifies BCL-X(L) as a critical survival factor in a subset of colorectal cancer / H. Zhang, J. Xue, P. Hessler, S.K. Tahir, J. Chen, S. Jin, A.J. Souers, J.D. Leverson, L.T. Lam // Mol Cancer. - 2015. - vol. 14. - P. 126.

93. Van der Heijden, M. Bcl-2 is a critical mediator of intestinal transformation / M. van der Heijden, C.D. Zimberlin, A.M. Nicholson, S. Colak, R. Kemp, S.L. Meijer, J.P. Medema, F.R. Greten, M. Jansen, D.J. Winton, L. Vermeulen // Nat Commun. - 2016. - vol. 7. - P. 10916.

94. Nayak, J. Histopathological and Immunohistochemical Evaluation of CDX2 and Ki-67 in Colorectal Lesions with their Expression Pattern in Different Histologic Variants, Grade, and Stage of Colorectal Carcinomas / J. Nayak, P. Mohanty, A. Lenka, N. Sahoo, S. Agrawala, S.K. Panigrahi // Journal of microscopy and ultrastructure. - 2021. - vol. 9(4). - P. 183-189.

95. Zhang, L. Partial Oxygen Pressure Affects the Expression of Prognostic Biomarkers HIF-1 Alpha, Ki-67, and CK20 in the Microenvironment of Colorectal Cancer Tissue / L. Zhang, Y. Hu, N. Xi, J. Song, W. Huang, S. Song, Y. Liu, X. Liu, Y. Xie // Oxidative medicine and cellular longevity. - 2016. -1204715.

96. Mrouj, K. Ki-67 regulates global gene expression and promotes sequential stages of carcinogenesis / K. Mrouj, N. Andrés-Sánchez, G. Dubra, P. Singh, M. Sobecki, D. Chahar, E. Al Ghoul, A.B. Aznar, S. Prieto, N. Pirot, F. Bernex, B. Bordignon, C. Hassen-Khodja, M. Villalba, L. Krasinska, D. Fisher // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2021. - vol. 118(10). - e2026507118.

97. Gao, X.H. Differences of protein expression profiles, KRAS and BRAF mutation, and prognosis in right-sided colon, left-sided colon and rectal cancer / X.H. Gao, G.Y. Yu, H. F. Gong, L.J. Liu, Y. Xu, L.Q. Hao, P. Liu, Z. H. Liu, C.G Bai, W. Zhang // Scientific reports. - vol. 7(1). - P. 7882.

98. Jakubowska, K. Diagnostic value of inflammatory cell infiltrates, tumor stroma percentage and disease-free survival in patients with colorectal cancer / K. Jakubowska, W. Kisielewski, L. Kanczuga-Koda, M. Koda, W. Famulski // Oncology letters. - 2017. - vol. 14(3). - P. 3869-3877.

99. Väyrynen, S.A. Clinical impact and network of determinants of tumour necrosis in colorectal cancer / S.A. Väyrynen, J.P. Väyrynen, K. Klintrup, J. Mäkelä, T.J. Karttunen, A. Tuomisto, M.J. Mäkinen // Br J Cancer. - 2016. -vol. 114. - P. 1334-1342.

100. Pollheimer, M.J. Tumor necrosis is a new promising prognostic factor in colorectal cancer / M.J. Pollheimer, P. Kornprat, R.A. Lindtner, L. Harbaum, A. Schlemmer, P. Rehak, C. Langner // Hum Pathol. - 2010. - vol. 41. - P. 17491757.

101. Zhang, X. The recent progress of the mechanism and regulation of tumor necrosis in colorectal cancer / X. Zhang, L. Chen // J Cancer Res Clin Oncol. - 2016. - vol. 142. - P. 453-463.

102. Jakubowska, K. Neutrophil infiltration combined with necrosis in the primary tumor is a useful prognostic indicator for three-year disease-free survival time in patients with colorectal cancer / K. Jakubowska, M. Koda, M. Grudzinska,

W. Kisielewski, K. Lomperta, W. Famulski // Oncol Lett. - 2022. - vol. 23(6). - P. 199.

103. Delattre, J.F. A comprehensive overview of tumour deposits in colorectal cancer: Towards a next TNM classification / J.F. Delattre, A. Selcen Oguz Erdogan, R. Cohen, Q. Shi, J.F. Emile, J. Taieb, J. Tabernero, T. André, J.A. Meyerhardt, I.D. Nagtegaal, M. Svrcek // Cancer Treat Rev. - 2022. - vol.103. -P.102325.

104. Purcell, R.V. Molecular subtyping improves prognostication of Stage 2 colorectal cancer / R.V. Purcell, S. Schmeier, Y.C. Lau, J.F. Pearson, F.A. Frizelle // BMC Cancer. - 2019. - vol. 19(1). - P. 1155.

105. Zaanan, A. Microsatellite instability in colorectal cancer: from molecular oncogenic mechanisms to clinical implications / A. Zaanan, K. Meunier, F. Sangar, J.F. Fléjou, F. Praz // Cell Oncol. - 2011. - vol. 34(3). - P. 155-76

106. Popat, S. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis / S. Popat, R. Hubner, R.S. Houlston // J Clin Oncol. - 2005. -vol. 23(3). - P. 609-18.

107. Goel, A. An optimized pentaplex PCR for detecting DNA mismatch repair-deficient colorectal cancers / A. Goel, T. Nagasaka, R. Hamelin, C.R. Boland // PLoS One. - 2010. - vol. 5(2). - P. e9393.

108. Maertens, G. Detection of microsatellite instability (MSI) in colorectal cancer samples with the automated Idylla MSI test / G. Maertens, B. De Craene, E. Rondelez, K. Peeters, L. Vandenbroeck, L. Van Puymbroeck, G. Vandercruyssen, E. Sablon // Ann Oncol. - 2017. - vol. 28. - P. 22-42.

109. Luchini, C. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach / C. Luchini, F. Bibeau, M. J. L. Ligtenberg, N. Singh, A. Nottegar, T. Bosse, A. Scarpa // Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. - 2019. - vol. 30(8). - P. 1232-1243.

110. Li, X. Clinicopathological features and types of microsatellite instability in 1394 patients with colorectal cancer / X. Li, H. Liu, M. Liang, H. Chen, L. Liang // Journal of Southern Medical Universit. - 2020. - vol. 40(11). P. 1645-1650.

111. Dedeurwaerdere, F. Comparison of microsatellite instability detection by immunohistochemistry and molecular techniques in colorectal and endometrial cancer / F. Dedeurwaerdere, K. B. Claes, J. Van Dorpe, I. Rottiers, J. Van der Meulen, J. Breyne, K. Swaerts, G. Martens // Scientific reports. - 2021. - vol. 11(1). - P. 12880.

112. Zhu, L. A Novel and Reliable Method to Detect Microsatellite Instability in Colorectal Cancer by Next-Generation Sequencing / L. Zhu, Y. Huang, X. Fang, C. Liu, W. Deng, C. Zhong, J. Xu, D. Xu, Y. Yuan // The Journal of molecular diagnostics: JMD. - 2018. - vol. 20(2). - P. 225-231.

113. Chen, M. L. Comparison of microsatellite status detection methods in colorectal carcinoma / M.L. Chen, J.Y. Chen, J. Hu, Q. Chen, L. X. Yu, B.R. Liu, X.P. Qian, M. Yang // International journal of clinical and experimental pathology. - 2018. - vol. 11(3). - P. 1431-1438.

114. Mlecnik, B. Integrative analyses of colorectal cancer show immunoscore is a stronger predictor of patient survival than microsatellite instability / B. Mlecnik, G. Bindea, H.K. Angell, P. Maby, M. Angelova, D. Tougeron, S.E. Church, L. Lafontaine, M. Fischer, T. Fredriksen, M. Sasso, A.M. Bilocq, A. Kirilovsky, A.C. Obenauf, M. Hamieh, A. Berger, P. Bruneval, J.J. Tuech, J.C. Sabourin, F. Le Pessot, J. Mauillon, A. Rafii, P. Laurent-Puig, M.R. Speicher, Z. Trajanoski, P. Michel, R. Sesboüe, T. Frebourg, F. Pagès, V. Valge-Archer, J.B. Latouche, J. Galon // Immunity. - 2016. - vol. 44(3). - P. 698-711.

115. Cortes-Ciriano, I. A molecular portrait of microsatellite instability across multiple cancers / I. Cortes-Ciriano, S. Lee, W.Y. Park, T.M. Kim, P.J. Park // Nat Commun. - 2017. - vol. 8. - P. 15180.

116. Liu, S.S. Comparison of immunological characteristics between paired mismatch repair-proficient and -deficient colorectal cancer patients / S.S. Liu, Y.Z. Yang, C. Jiang, Q. Quan, Q.K. Xie, X.P. Wang, W.Z. He, Y.M. Rong, P. Chen, Q. Yang, L. Yang, B. Zhang, X.J. Xia, P.F. Kong, L.P. Xia // J Transl Med. - 2018. -vol.16(1). - P. 195.

117. Mlecnik, B. Comprehensive Intrametastatic Immune Quantification and Major Impact of Immunoscore on Survival / B. Mlecnik, M. van den Eynde, G. Bindea, S.E. Church, A. Vasaturo, T. Fredriksen, L. Lafontaine, N. Haicheur, F. Marliot, D. Debetancourt, G. Pairet, A. Jouret-Mourin, J.F. Gigot, C. Hubert, E. Danse, C. Dragean, J. Carrasco, Y. Humblet, V. Valge-Archer, A. Berger, F.Pagès, J.P. Machiels, J. Galon // J Natl Cancer Inst. - 2018. - vol. 110(1). - P. 438.

118. Kang, S. The significance of microsatellite instability in colorectal cancer after controlling for clinicopathological factors / S. Kang, Y. Na, S.Y. Joung, S.I. Lee, S.C. Oh, B.W. Min // Medicine. - 2018. - vol.97(9). - P. e0019.

119. Bittoni, A. Immunotherapy in colorectal cancer treatment: actual landscape and future perspectives / A. Bittoni, V. Sotte, T. Meletani, L. Cantini, R. Giampieri, R. Berardi // J Cancer Metastasis Treat. - 2018. - vol. 4. - P. 55.

120. Fabrizio, D.A. Beyond microsatellite testing: assessment of tumor mutational burden identifies subsets of colorectal cancer who may respond to immune checkpoint inhibition / D.A. Fabrizio, T.J.Jr. George, R.F. Dunne, G. Frampton, J. Sun, K. Gowen, M. Kennedy, J. Greenbowe, A.B. Schrock, A.F. Hezel, J.S. Ross, P.J. Stephens, S.M. Ali, V.A. Miller, M. Fakih, S.J. Klempner // J Gastrointest Oncol. - 2018. - vol. 9(4). - P. 610-617.

121. Pai, S.G. Correlation of tumor mutational burden and treatment outcomes in patients with colorectal cancer / S.G. Pai, B.A. Carneiro, Y.K. Chae, R.L. Costa, A. Kalyan, H.A. Shah, I. Helenowski, A.W. Rademaker, D. Mahalingam, F.J. Giles // J Gastrointest Oncol. - 2017. - vol. 8(5). - P. 858-66.

122. Mouw, K.W. DNA Damage and Repair Biomarkers of Immunotherapy Response / K.W. Mouw, M.S. Goldberg, P.A. Konstantinopoulos, A.D. D'Andrea // Cancer Discov. - 2017. - vol. 7(7). - P. 675-693.

123. Gunn-Moore, F. J. A novel 4.1 ezrin radixin moesin (FERM)-containing protein, 'Willin' / F. J. Gunn-Moore, G. I. Welsh, L.R. Herron, F. Brannigan, K. Venkateswarlu, S. Gillespie, M. Brandwein-Gensler, R. Madan, J.M. Tavare, P.J. Brophy, M.B. Prystowsky, S. Guild // FEBS letters. - 2005. - vol. 579(22). - P. 5089-5094.

124. Jin, Z. Prognostic and Predictive Values of Mismatch Repair Deficiency in Non-Metastatic Colorectal Cancer / Z. Jin, F. A. Sinicrope // Cancers. - 2021. - vol. 13(2). - P. 300.

125. Kalluri, R. The basics of epithelial-mesenchymal transition / R. Kalluri, R.A. Weinberg // The Journal of clinical investigation. - 2009. - vol. 119(6). - P. 1420-1428.

126. Loh, C.Y. The E-Cadherin and N-Cadherin switch in epithelial-to-mesenchymal transition: signaling, therapeutic implications, and challenges / C.Y. Loh; J.Y. Chai; T.F. Tang; W.F. Wong; G. Sethi; M.K. Shanmugam; P.P. Chong; C.Y. Looi // Cells. - 2019. - vol. 8. - P. 1118.

127. Hay, E.D. Organization and Fine Structure of Epithelium and Mesenchyme in the Developing Chick Embryo / E.D. Hay // In Epithelial-Mesenchymal Intercations. 18th Hahnemann Symposium. - 1968. - P. 31-55.

128. Stone, R. C. Epithelial-mesenchymal transition in tissue repair and fibrosis / R. C. Stone, I. Pastar, N. Ojeh, V. Chen, S. Liu, K.I. Garzon, M. Tomic-Canic // Cell and tissue research. - 2016. - vol. 365(3). - P. 495-506.

129. Hay, E.D. Transformations between epithelium and mesenchyme: Normal, pathological, and experimentally induced / E.D. Hay, A. Zuk // Am. J. Kidney Dis. - 1995. - No. 26. - P. 678-690.

130. Roy, S. EMT imparts cancer sternness and plasticity: new perspectives and therapeutic potential / S. Roy, R.R. Sunkara, M.Y. Parmar, S. Shaikh, S. K. Waghmare // Frontiers in bioscience. - 2021. - vol. 26(2). - P. 238-265.

131. Roy Burman, D. Alternative splicing modulates cancer aggressiveness: role in EMT/metastasis and chemoresistance / D. Roy Burman, S. Das, C. Das, R. Bhattacharya // Molecular biology reports. - 2021. - vol. 48(1). -P. 897-914.

132. Hao, Y. TGF-P-Mediated Epithelial-Mesenchymal Transition and Cancer Metastasis / Y. Hao, D. Baker, P. Ten Dijke // International journal of molecular sciences. - 2019. - vol. 20(11). - P. 2767.

133. Ungefroren, H. The role of small GTPases of the Rho/Rac family in TGF-P-induced EMT and cell motility in cancer / H. Ungefroren, D. Witte, H. Lehnert // Dev Dyn. - 2018. - vol. 247(3). - P. 451-461.

134. Xu, W. A new role for the PI3K/Akt signaling pathway in the epithelial-mesenchymal transition / W. Xu, Z. Yang, N. Lu // Cell Adh Migr. -2015. Vol. 9(4). - P.317-324.

135. Olea-Flores, M. Extracellular-Signal Regulated Kinase: A Central Molecule Driving Epithelial-Mesenchymal Transition in Cancer / M. Olea-Flores, M.D. Zuñiga-Eulogio, M.A. Mendoza-Catalán, H.A. Rodríguez-Ruiz, E. Castañeda-Saucedo, C. Ortuño-Pineda, T. Padilla-Benavides, N. Navarro-Tito // International journal of molecular sciences. - 2019. - vol.20(12). - P. 2885.

136. Liao, S. J. TGF-pi and TNF-a synergistically induce epithelial to mesenchymal transition of breast cancer cells by enhancing TAK1 activation / S.J. Liao, J. Luo, D. Li, Y.H. Zhou, B. Yan, J.J. Wei, J.C. Tu, Y.R. Li, G.M. Zhang, Z.H. Feng // Journal of cell communication and signaling. - 2019. - vol. 13(3). -P. 369-380.

137. Huang, K. Correlation between FAK and EGF-Induced EMT in Colorectal Cancer Cells / K. Huang, N. Gao, D. Bian, Q. Zhai, P. Yang, M. Li, X. Wang // Journal of oncology. - 2020. - 5428920.

138. Farajihaye Qazvini, F. Fibroblast growth factor-10 and epithelialmesenchymal transition in colorectal cancer / F. Farajihaye Qazvini, N. Samadi, M. Saffari, A.N. Emami-Razavi, R. Shirkoohi // EXCLI journal. - 2019. - vol. 18. - P. 530-539.

139. Wanandi, S.I. Cancer-associated fibroblast (CAF) secretomes-induced epithelial-mesenchymal transition on HT-29 colorectal carcinoma cells associated with hepatocyte growth factor (HGF) signaling / S.I. Wanandi, N. Hilbertina, N.C. Siregar, M. Abdullah, W.S. Jeo // J Pak Med Assoc. - 2021. - vol. 71. - P. 18-24.

140. Rocha, M.R. Epithelial-Mesenchymal Transition in colorectal cancer: Annexin A2 is caught in the crosshairs / M.R. Rocha, J.A. Morgado-Diaz // Journal of cellular and molecular medicine. - 2021. - vol. 25(22). - P. 10774-10777.

141. Olsen, R.S. Possible Role and Therapeutic Target of PDGF-D Signalling in Colorectal Cancer / R.S. Olsen, J. Dimberg, R. Geffers, D. Wägsäter // Cancer investigation. - 2019. - vol. 37(2). - P. 99-112.

142. Chen, L. VEGF promotes migration and invasion by regulating EMT and MMPs in nasopharyngeal carcinoma / L. Chen, G. Lin, K. Chen, R. Liang, F. Wan, C. Zhang, G. Tian, X. Zhu // Journal of Cancer. - 2020. - vol. 11(24). - P. 7291-7301.

143. Wilson, M.M. Emerging Mechanisms by which EMT Programs Control Stemness / M.M. Wilson, R.A. Weinberg, J.A. Lees, V.J. Guen // Trends in Cancer. - 2020. - vol. 6(9). - P. 775-780.

144. Tang, Q. TM4SF1 promotes EMT and cancer sternness via the Wnt/ß-catenin/SOX2 pathway in colorectal cancer / Q.Tang, J. Chen, Z. Di, W. Yuan, Z. Zhou, Z. Liu, S. Han, Y. Liu, G. Ying, X. Shu, M. Di // Journal of experimental & clinical cancer research. - 2020. - vol. 39(1). - 232.

145. Guo, K. Transcription factor POU4F2 promotes colorectal cancer cell migration and invasion through hedgehog-mediated epithelial-mesenchymal transition / K. Guo, P. Wang, L. Zhang, Y. Zhou, X. Dai, Y. Yan, Y. Chen, H.S.

Wasan, J. Yu, S. Ruan, L. Sun // Cancer science. - 2021. - vol. 112(10). - P. 41764186.

146. Hapke, R. Hypoxia-induced epithelial to mesenchymal transition in cancer / R. Hapke, S.M. Haake // Cancer Letters. - 2020. - vol. 487. - P. 10-20.

147. Mi, Y. Hypoxic colorectal cancer cells promote metastasis of normoxic cancer cells depending on IL-8/p65 signaling pathway / Y. Mi, L. Mu, K. Huang, Y. Hu, C. Yan, H. Zhao, C. Ma, X. Li, D. Tao, J. Qin // Cell Death Dis.

- 2020. - vol.11(7). - P. 610.

148. Tam, S.Y. Hypoxia-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition in Cancers: HIF-1a and Beyond / S.Y. Tam, V.W.C. Wu, H.K.W. Law // Frontiers in Oncology. - 2020. - 10. - P. 486.

149. Lin, Y. Progress in Understanding the IL-6/STAT3 Pathway in Colorectal Cancer / Y. Lin, Z. He, J. Ye, Z. Liu, X. She, X. Gao, R. Liang // OncoTargets and therapy. - 2020. - vol. 13. - P. 13023-13032.

150. Zhang, P. ZEB1: at the crossroads of epithelial-mesenchymal transition, metastasis and therapy resistance / P. Zhang, Y. Sun, L. Ma // Cell Cycle. - 2015. - vol. 14. - P. 481-487.

151. Krebs, A.M. The EMT-activator Zeb1 is a key factor for cell plasticity and promotes metastasis in pancreatic cancer / A.M. Krebs, J. Mitschke, M. Lasierra Losada, O. Schmalhofer, M. Boerries, H. Busch, M. Boettcher, D. Mougiakakos, W. Reichardt, P. Bronsert, V.G. Brunton, C. Pilarsky, T.H. Winkler, S. Brabletz, M.P. Stemmler, T. Brabletz // Nature cell biology. - 2017. - vol. 19(5).

- P. 518-529.

152. Karihtala, P. Vimentin, zeb1 and Sip1 are up-regulated in triple-negative and basal-like breast cancers: association with an aggressive tumour phenotype / P. Karihtala, P. Auvinen, S. Kauppila, K.M. Haapasaari, A. Jukkola-Vuorinen, Y. Soini // Breast cancer research and treatment. - 2013. - vol. 138(1). -P. 81-90.

153. Jayachandran, J. Molecular mechanism involved in epithelial to mesenchymal transition / J. Jayachandran, H. Srinivasan, K.P. Mani // Arch Biochem Biophys. - 2021. - vol. 710. - P. 108984.

154. Aghdassi, A. Recruitment of histone deacetylases HDAC1 and HDAC2 by the transcriptional repressor ZEB1 downregulates E-cadherin expression in pancreatic cancer / A. Aghdassi, M. Sendler, A. Guenther, J. Mayerle, C.O. Behn, C.D. Heidecke, H. Friess, M. Büchler, M. Evert, M.M. Lerch, F.U. Weiss // Gut. - 2012. - vol. 61(3). - P. 439-448.

155. Papageorgis, P. TGFß signaling in tumor initiation, epithelial-to-mesenchymal transition, and metastasis / P. Papageorgis // J Oncol. - 2015. -587193.

156. Spaderna, S. A transient, EMT-linked loss of basement membranes indicates metastasis and poor survival in colorectal cancer / S. Spaderna, O. Schmalhofer, F. Hlubek, G. Berx, A. Eger, S. Merkel, A. Jung, T. Kirchner, T. Brabletz // Gastroenterology. - 2006. - vol. 131(3). - P. 830-840.

157. Wellner, U. The EMT-activator ZEB1 promotes tumorigenicity by repressing stemness-inhibiting microRNAs / U. Wellner, J. Schubert, U.C. Burk, O. Schmalhofer, F. Zhu, A. Sonntag, B. Waldvogel, C. Vannier, D. Darling, A. zur Hausen, V.G. Brunton, J. Morton, O. Sansom, J. Schüler, M.P. Stemmler, C. Herzberger, U. Hopt, T. Keck, S. Brabletz, T. Brabletz // Nature cell biology. -2009. - vol. 11(12). - P. 1487-1495;

158. Sánchez-Tilló, E. ß-catenin/TCF4 complex induces the epithelial-to-mesenchymal transition (EMT)-activator ZEB1 to regulate tumor invasiveness / E. Sánchez-Tilló, O. de Barrios, L. Siles, M. Cuatrecasas, A. Castells, A. Postigo // Proc Natl Acad Sci USA. - 2011. - vol. 108(48). - P. 19204-9;

159. Brabletz, T. Variable beta-catenin expression in colorectal cancers indicates tumor progression driven by the tumor environment / T. Brabletz, A. Jung, S. Reu, M. Porzner, F. Hlubek, L.A. Kunz-Schughart, R. Knuechel, T.

Kirchner // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. - 2001. - vol. 98(18). - P. 10356-10361.

160. Wang, F. ZEB1 promotes colorectal cancer cell invasion and disease progression by enhanced LOXL2 transcription / F. Wang, G. Sun, C. Peng, J. Chen, J. Quan, C. Wu, X. Lian, W. Tang, D. Xiang // International journal of clinical and experimental pathology. - 2021. - vol. 14(1). - P. 9-23.

161. Sarrouilhe, D. Serotonin and human cancer: A critical view / D. Sarrouilhe, M. Mesnil // Biochimie. - 2019. - vol. 161. - P. 46-50.

162. Nebigil, C. G. 5-hydroxytryptamine 2B receptor regulates cell-cycle progression: cross-talk with tyrosine kinase pathways / C.G. Nebigil, J.M. Launay, P. Hickel, C. Tournois, L. Maroteaux // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2000. - vol. 97(6). - P. 2591-2596.

163. Herr, N. The Effects of Serotonin in Immune Cells / N. Herr, C. Bode, D. Duerschmied // Frontiers in cardiovascular medicine. - 2017. - vol. 4. - P. 48.

164. Balakrishna, P. Serotonin Pathway in Cancer / P. Balakrishna, S. George, H. Hatoum, S. Mukherjee // International journal of molecular sciences. -2021. - vol. 22(3). - P. 1268.

165. Ebrahimkhani, M. R. Stimulating healthy tissue regeneration by targeting the 5-HT2B receptor in chronic liver disease / M. R. Ebrahimkhani, F. Oakley, L.B. Murphy, J. Mann, A. Moles, M.J. Perugorria, E. Ellis, A.F. Lakey, A.D. Burt, A. Douglass, M.C. Wright, S.A. White, F. Jaffre, L. Maroteaux, D.A. Mann // Nature medicine. - 2011. - vol. 17(12). - P. 1668-1673.

166. Ye, D. The role of 5-HT metabolism in cancer / D. Ye, H. Xu, Q. Tang, H. Xia, C. Zhang, F. Bi // Biochim Biophys Acta Rev Cancer. - 2021. - vol. 1876(2). - P. 188618.

167. Nocito, A. Serotonin regulates macrophage-mediated angiogenesis in a mouse model of colon cancer allografts / A. Nocito, F. Dahm, W. Jochum, J.H. Jang, P. Georgiev, M. Bader, R. Graf, P. A. Clavien // Cancer research. - 2008. -vol. 68(13). - P. 5152-5158.

168. Yu, J. CDX2 inhibits epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer by modulation of Snail expression and ß-catenin stabilisation via transactivation of PTEN expression / J. Yu, S. Li, Z. Xu, J. Guo, X. Li, Y. Wu, J. Zheng, X. Sun // British journal of cancer. - 2021. - vol. 124(1). - P. 270-280.

169. Shigematsu, Y. Impact of CDX2 expression status on the survival of patients after curative resection for colorectal cancer liver metastasis / Y. Shigematsu, K. Inamura, N. Yamamoto, Y. Mise, A. Saiura, Y. Ishikawa, S. Takahashi, H. Kanda // BMC cancer. - 2018. - vol. 18(1). - P. 980.

170. Dalerba, P. CDX2 as a Prognostic Biomarker in Stage II and Stage III Colon Cancer / P. Dalerba, D. Sahoo, S. Paik, X. Guo, G. Yothers, N. Song, N. Wilcox-Fogel, E. Forgo, P.S. Rajendran, S.P. Miranda, S. Hisamori, J. Hutchison, T. Kalisky, D. Qian, N. Wolmark, G.A. Fisher, M. van de Rijn, M.F. Clarke // The New England journal of medicine. - 2016. - vol. 374(3). - P. 211-222.

171. Zhang, B.Y. Lack of Caudal-Type Homeobox Transcription Factor 2 Expression as a Prognostic Biomarker in Metastatic Colorectal Cancer / B.Y. Zhang, J.C. Jones, A.M. Briggler, J. M. Hubbard, B.R. Kipp, D.J. Sargent, J.G. Dixon, A. Grothey // Clinical colorectal cancer. - 2017. - vol. 16(2). - P. 124-128.

172. Soares, A. P-143 Lack of expression of CDX2: Prognostic biomarker in stage IV colorectal cancer / A. Soares, D. Rodrigues, E. Cipriano, A. Tavares, M. Vilaca, D. Silva, J. Santos, A. Mesquita, M. Salgado, C. Sottomayor, R. Almeida // Annals of Oncology. - 2020. - Vol.31. - P. 136.

173. De Palma, F.D.E. The Molecular Hallmarks of the Serrated Pathway in Colorectal Cancer / F.D.E. de Palma, V. D'Argenio, J. Pol, G. Kroemer, M.C. Maiuri, F. Salvatore // Cancers. - 2019. - vol. 11(7). - P. 1017.

174. Ishiuchi, T. Nectins localize Willin to cell-cell junctions / T. Ishiuchi, M. Takeichi // Genes to cells: devoted to molecular & cellular mechanisms. -2012. - vol. 17(5). - P. 387-397.

175. Ishiuchi, T. Willin and Par3 cooperatively regulate epithelial apical constriction through aPKC-mediated ROCK phosphorylation / T. Ishiuchi, M. Takeichi // Nature cell biology. - 2011. - vol. 13(7). - P. 860-866.

176. Angus, L. Willin/FRMD6 expression activates the Hippo signaling pathway kinases in mammals and antagonizes oncogenic YAP / L. Angus, S. Moleirinho, L. Herron, A. Sinha, X. Zhang, M. Niestrata, K. Dholakia, M.B. Prystowsky, K.F. Harvey, P.A. Reynolds, F.J. Gunn-Moore // Oncogene. - 2012. -vol. 31(2). - P. 238-250.

177. Harvey, K. F. The Hippo pathway and human cancer / K.F. Harvey, X. Zhang, D.M. Thomas // Nature reviews. Cancer. - vol. 13(4). - P. 246-257.

178. Gan, S. Surveillance of patients following surgery with curative intent for colorectal cancer / S. Gan, K. Wilson, P. Hollington // World journal of gastroenterology. - 2007. - Vol. 13(28). - P. 3816-3823.

179. Prabhakaran, S. Predictive factors for distant recurrence of colorectal cancer in patients after curative resection for stage I-III colorectal cancer in Australia / S. Prabhakaran, J.C. Kong, M. Chin // Langenbecks Arch Surg. - 2021. - vol. 406. - P. 2789-2796.

180. Dai, W. The Critical Role of Tumor Size in Predicting Prognosis for T1 Colon Cancer / W. Dai, S. Mo, W. Xiang, L. Han, Q. Li, R. Wang, Y. Xu, G. Cai // Oncologist. - 2020. - vol. 25(3). - P. 244-251.

181. Lee, Y.J. Risk factors for lymph node metastasis in early colon cancer / Y.J. Lee, J.W. Huh, J.K. Shin, Y.A. Park, Y.B. Cho, H.C. Kim, S.H. Yun, W.Y. Lee // Int J Colorectal Dis. - 2020. - vol. 35(8). - P. 1607-1613.

182. Berg, K.C.G. Multi-omics of 34 colorectal cancer cell lines - a resource for biomedical studies / K.C.G. Berg, P.W. Eide, I.A. Eilertsen, B. Johannessen, J. Bruun, S.A. Danielsen, M. Bj0rnslett, L.A. Meza-Zepeda, M. Ekn^s, G.E. Lind, O. Myklebost, R.I. Skotheim, A. Sveen, R.A. Lothe // Molecular cancer. - 2017. - vol. 16(1). - P. 116.

183. Skarkova, V. Oxaliplatin and irinotecan induce heterogenous changes in the EMT markers of metastasizing colorectal carcinoma cells / V. Skarkova, V. Kralova, L. Krbal, P. Matouskova, J. Soukup, E. Rudolf // Exp Cell Res. - 2018. -vol. 369(2). - P. 295-303.

184. Marliot, F. Usefulness and robustness of Immunoscore for personalized management of cancer patients / F. Marliot, F. Pages, J. Galon, // Oncoimmunology. - 2020. - vol. 9. - P. 1832324.

185. Idos, G.E. The Prognostic Implications of Tumor Infiltrating Lymphocytes in Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis / G.E. Idos, J. Kwok, N. Bonthala, L. Kysh, S.B. Gruber, C. Qu, // Sci. Rep. - 2020. - vol. 10. - P. 3360.

186. Pages, F. International validation of the consensus Immunoscore for the classification of colon cancer: A prognostic and accuracy study / F. Pages, B. Mlecnik, F.Marliot, G. Bindea, F.S. Ou, C. Bifulco, A. Lugli, I. Zlobec, T.T. Rau, M.D. Berger // Lancet. - 2018. - vol. 391. - P. 2128-2139.

187. Ward, T.M. Tumour genotypes account for survival differences in right- and left-sided colon cancers / T.M. Ward, C.E. Cauley, C.E. Stafford, R.N. Goldstone, L.G. Bordeianou, H. Kunitake, D.L. Berger, R. Ricciardi // Colorectal Dis. - 2022. - vol.24 (5). - P. 601-610.

188. Miya, M. A. A study of expression of BCL-2 in colorectal carcinoma with histopathological correlation / M.A. Miya, G. Vandana, S. Swarnalatha, S. Sandhya // IAIM. - 2018. - vol. 5(10). - P. 21-36.

189. Karsch-Bluman, A. Tissue necrosis and its role in cancer progression / A. Karsch-Bluman, A. Feiglin, E. Arbib, T. Stern, H. Shoval, O. Schwob, M. Berger, O. Benny // Oncogene. - 2019. - vol. 38(11). - P. 1920-1935.

190. Ten Hoorn, S. Classification of Colorectal Cancer in Molecular Subtypes by Immunohistochemistry / S. Ten Hoorn, A. Trinh, J. de Jong, L. Koens, L. Vermeulen // Methods Mol Biol. - 2018. - vol. 1765. - P. 179-191.