Первая линия лекарственной терапии метастатического колоректального рака. Новый режим лечения. Прогностическая значимость молекулярно-биологических маркеров тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Даренская, Анна Дмитриевна

• Даренская, Анна Дмитриевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Даренская, Анна Дмитриевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Эволюция режимов химиотерапии I линии при метастазах КРР

1.2. Молекулярно-биологические маркеры эффективности I линии

лекарственной терапии при метастазах КРР: их характеристика, роль в механизмах опухолевой инвазии, метастазирования и в регуляции опухолевой прогрессии, предиктивная и

прогностическая значимость при КРР

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общие сведения о пациентах. Критерии включения и невключения больных в исследование

2.2. Режимы лекарственного лечения больных мКРР

2.3. Методика обследования больных на этапе скрининга и в процессе

I линии лекарственной терапии

2.4. Оценка эффективности лечения

2.5. Оценка безопасности лечения. Модификация доз химиопрепаратов в

случае возникновения нежелательных явлений. Способы коррекции нежелательных явлений при лечении больных мКРР

2.6. Методика морфологического исследования

2.7. ИГХ метод определения экспрессии МБМ в ткани первичной опухоли

2.8. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Эффективность и безопасность режима химиотерапии на основе тройной комбинации: иринотекан+оксалиплатин+длительная инфузия 5-фторурацила в I линии лекарственной терапии при метастазах КРР.

Сопоставление полученных результатов с экспрессией МБМ в ткани первичной опухоли

3.1. Детальная характеристика включенных в исследование больных

3.2. Характеристика лечения

3.3. Эффективность режима химиотерапии на основе тройной комбинации

3.4. Безопасность режима химиотерапии на основе тройной комбинации

3.5. Клинические наблюдения

3.6. Взаимосвязь непосредственных и отдаленных результатов лекарственного лечения с экспрессией МБМ в опухоли

у больных мКРР, получивших в I линии лекарственного лечения х/т на основе тройной комбинации

3.6.1. Влияние экспрессии МБМ на непосредственную клиническую эффективность I линии химиотерапии

3.6.2. Влияние экспрессии МБМ на время до прогрессирования

3.6.3. Влияние экспрессии МБМ на общую выживаемость

3.7. Корреляция экспрессии МБМ с клинико-морфологическими характеристиками опухоли

Глава 4. Эффективность и безопасность режима химиотерапии на основе: оксалиплатина+капецитабина в I линии лекарственной терапии при метастазах КРР. Сопоставление полученных результатов с экспрессией МБМ в ткани первичной опухоли

4.1. Детальная характеристика включенных в исследование больных

4.2. Характеристика лечения

4.3. Эффективность режима химиотерапии на основе: оксалиплатина+капецитабина

4.4. Безопасность режима химиотерапии на основе: оксалиплатина+капецитабина

4.5. Взаимосвязь непосредственных и отдаленных результатов лекарственного лечения с экспрессией МБМ в опухоли у больных мКРР, получивших в I линии лекарственного лечения х/т

на основе: оксалиплатина+капецитабина

4.5.1. Влияние экспрессии МБМ на непосредственную

клиническую эффективность I линии химиотерапии

4.5.2. Влияние экспрессии МБМ на время до прогрессирования

4.5.3. Влияние экспрессии МБМ на общую выживаемость

4.6. Корреляция экспрессии МБМ с клинико-морфологическими

характеристиками опухоли

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Первая линия лекарственной терапии метастатического колоректального рака. Новый режим лечения. Прогностическая значимость молекулярно-биологических маркеров»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Колоректальный рак (КРР) занимает одну из лидирующих позиций в структуре онкологической заболеваемости, занимая 3 место в мире после рака легкого и рака молочной железы [127; 262]. При этом отмечается ежегодное увеличение заболеваемости КРР как в мире, так и в РФ. По данным международного агентства по изучению рака с 2002 г. в мире регистрируется больше миллиона больных с впервые выявленными злокачественными новообразованиями толстой кишки [111]. В России ежегодно регистрируется более 50 тысяч новых случаев выявления пациентов с данной патологией [127].

Показатель смертности от рака толстой кишки (РТК) напрямую связан с частотой отдаленного метастазирования. Одногодичная летальность составляет 31,2% для ободочной кишки и 28,6% для прямой кишки. В первый год с момента установления диагноза диссеминированного РТК погибают >37 тыс. пациентов. Высокая смертность у этой категории больных обусловлена, в первую очередь, биологическими характеристиками злокачественной опухоли (активные мутации, высокая пролиферативная активность (ПА), склонность к синхронному метастазированию, скрытое клиническое течение и т.д.), и отсутствием программ раннего выявления опухолей этой локализации.

В России среди больных с впервые установленным диагнозом КРР удельный вес пациентов с IV стадией заболевания составляет 23,7-27,6%. В различные сроки после радикального удаления первичной опухоли (ПО) метастазы (ш1б) выявляются почти у 50% больных [54; 83; 111]. Таким образом, большинство пациентов с диагнозом КРР нуждаются в проведении системного противоопухолевого лечения по поводу диссеминированного процесса.

На протяжении 40 лет единственным стандартом лекарственного лечения больных метастатическим колоректальным раком (мККР) и единственной возможностью для данной категории больных была монотерапия 5-фторурацилом

(5-FU), позволившая увеличить медиану общей выживаемости (МОВ) больных с 6 до 11-14 месяцев (мес.) [85; 89; 127; 129; 232; 351; 468].

За последние годы в клинической онкологии достигнут значительный прогресс в лечении больных КРР [30; 83; 127]. Это относится к адъювантной химиотерапии (х/т) и лечению метастазов. Сохранил лечебные позиции 5-FU с или без лейковорина (LV), получили развитие новые режимы лечения с использованием оксалиплатина (Oxa) [43; 75; 76; 77; 108], иринотекана (Iri) [31; 48], ралтитрекседа (томудекса) [22; 23; 24; 46; 78; 73; 113], капецитабина [44; 45; 72; 83; 128], модифицировались схемы и режимы введения х/т [112; 129], появились новые препараты таргетного действия, увеличилась доля выполнения циторедуктивных оперативных вмешательств. Все это стало возможным, благодаря открытиям последнего десятилетия в фундаментальной онкологии. Идентифицированы факторы и рецепторы опухолевого роста, ключевые механизмы сигнальных путей канцерогенеза, ряд генов и мутации генов в опухолевой ткани, отвечающих за реализацию эффекта многих препаратов, применяемых для лечения диссеминированного КРР.

При лечении мКРР применяются различные режимы х/т. Схема IFL (Iri + болюсные введения 5-FU и LV) в I линии лечения эффективна у 39% больных, медиана времени до прогрессирования (МВДП) - 7 мес. Эффект комбинации FOLFIRI (Iri+инфузионные введения 5-FU+LV) - 52%, МВДП - 8 мес. [31,48].

При применении режима FOLFOX (Oxa+LV+5-FU) частота объективного ответа (ЧОО) возросла до 50,7% vs 22,3% (5-FU/LV), время до прогрессирования (ВДП) - до 9 мес. vs 6,2 мес. (5-FU/LV) [20; 74; 75; 114; 231].

Комбинация XELOX (Oxa + капецитабин) в I линии эффективна у 45-50% больных, ВДП - 8,8 мес. [80; 111; 115; 128].

В крупном исследовании (295 больных) использовали Iri+5-FU+LV или Oxa+5-FU+LV. Регрессия метастазов наблюдалась у 32% и 33% больных, ВДП -8,9 мес. и 7,6 мес.

Комбинация Iri+капецитабин эффективна у 45% больных [110].

Различные комбинации томудекса (с 5-FU, фторафуром, капецитабином) эффективны у 53-58% больных [22; 23; 24; 46; 73; 78; 113].

При оценке эффективности различных режимов х/т следует дополнительно учитывать группу больных с длительной стабилизацией болезни (СБ) (6 мес.) (по аналогии с критериями эффекта при метастазах рака молочной железы). Длительная СБ должна быть добавлена к показателям полной (ПР) и частичной регрессии (ЧР) метастазов (общий ответ).

При оценке развития клинических исследований при метастазах КРР обращает внимание преобладающий интерес ко II-III линии х/т и низкое число работ по разработке более эффективной I линии. Этот идейный кризис может быть преодолен при решении задач, поставленных в нашем исследовании. Поиск новых эффективных препаратов и схем лечения мКРР в I линии остается важной и актуальной задачей современной клинической онкологии.

Целью современных клинических исследований является улучшение показателей общей выживаемости (ОВ) пациентов, страдающих мКРР. Последовательное применение стандартных режимов х/т позволило увеличить МОВ больных с 4-6 мес. при проведении симптоматической терапии до 20 мес. при использовании современных эффективных цитостатиков [90; 127; 130; 210; 473].

Расширение спектра современных эффективных цитостатиков и использование новых лечебных режимов [38; 39; 229] сделало возможным проведение нескольких линий терапии, что позволило существенно увеличить продолжительность жизни больных мКРР. При этом выживаемость зависит от числа используемых препаратов в I линии терапии: при применении двух агентов она составляет 10-15, трех - 15-20, а более трех - 20-25 мес..

Дополнительное значение имеет использование при показаниях моноклональных антител (МКА) (цетуксимаба или панитумумаба, бевацизумаба), что позволило в сочетании с х/т увеличить ОВ больных мКРР до 24-30 мес. [17; 26; 27; 32; 47; 70; 71; 84; 85; 126; 127; 279; 414].

Дополнительное использование хирургии для удаления метастазов при значительном эффекте х/т сделало возможным добиться безрецидивной выживаемости (БРВ) в течение 3 лет и более [92; 93; 94; 95; 96; 97; 98; 99; 127].

Несмотря на то, что в последние десятилетия в лечении мКРР достигнуты существенные успехи, отдаленные результаты остаются неудовлетворительными. Пятилетняя ОВ пациентов мКРР находится на прежнем уровне (0-10%).

Среди причин недостаточной эффективности лекарственного лечения мКРР можно предположить: особенности кинетики опухолевого роста; врожденную и приобретенную лекарственную резистентность клеток; свойства физиологического микроокружения опухолевых клеток; репопуляцию новообразования; стволовые опухолевые клетки. Однако, данные факторы не всегда учитываются при проведении лекарственного лечения. Очевидно, что для увеличения показателей выживаемости больных необходим пересмотр общепринятой стратегии лечения мКРР.

Анализируя вышеприведенные данные, мы сформулировали вопросы:

1. Чем отличаются группы больных с и без эффекта х/т I линии?

2. Существуют ли возможности предсказания эффекта различных режимов и персонализация лечения?

Эти задачи могут быть исследованы и в определенной степени решены при иммуногистохимическом (ИГХ) изучении молекулярно-биологических и генетических маркеров в опухоли (для группы больных с и без лечебного эффекта). Такая работа является важным этапом развития новой классификации подгрупп КРР, а также развития новых рациональных методов лечения.

В последние годы начаты исследования молекулярно-биологических маркеров (МБМ) при КРР. Установлено, что их экспрессия может коррелировать с ОВ. Так, при низкой экспрессии тимидилатсинтетазы (ТБ)(-) она составляет 64 мес., а ТБ(+) - только 37,5 мес; р53(-) - 83 мес., р53(+) - 48 мес.; EGFR(+) -63 мес., EGFR(-) - 43 мес.

Низкая экспрессия Е-кадхерина (E-cadh) предсказывает более агрессивное течение болезни и укорочение ОВ (Elzagherd А et а1., 2012).

Ключевым ферментом для эффекта х/т является TS. Имеенно этот фермент определяет эффект 5-Ри, капецитабина, томудекса. Резистентность к фторпиримидинам и другим ингибиторам ТS сочетается с высоким уровнем экспрессии ТS (Giovanneti E. et а1., 2007).

Мутации р53 (частота 53%) могут влиять на экспрессию ТS.

Аkt2 (серин-тионинкиназа) - гиперэкспрессия снижает развитие метастазов. Обнаружена корреляция Ак2 и мутации PTEN (Ку^аЬои Р. et а1., 2012).

При анализе апоптоза при лечении КРР изучали ключевые молекулы (В ах, Вс1-2 и р53). Низкие показатели Вах / Вс1-2 коррелируют с эффектом адъювантной х/т (Katkoori V. et а!., 2010).

В последнее время достигнут значительный прогресс в понимании молекулярных нарушений при злокачественных опухолях, но до сих пор наши знания не находят достаточного применения в клинической практике. Имеются многочисленные, часто противоречивые сообщения о прогностическом и предсказывающем значении МБМ при различных злокачественных новообразованиях, в т.ч. при КРР. Несмотря на многообразие идентифицированных молекулярных нарушений в опухолевой ткани, ни одно из них в настоящее время не рассматривается в клинической практике в качестве надежного предиктора эффективности х/т I линии у больных мКРР. Отсутствие четкой связи между результатами терапии и потенциальными МБМ может объясняться различными причинами. Одна из причин недостаточной прогностической значимости маркера может быть связана с особенностями биологии опухоли. Каждая опухоль индивидуальна по изменениям, происходящим во время трансформации. В опухолевых клетках каждой опухоли могут определяться как благоприятные, так и неблагоприятные прогностические факторы, которые при взаимодействии определяют прогноз заболевания.

Более того, спектр молекулярных нарушений настолько широк, что может существенно варьировать даже в пределах одного и того же опухолевого образования, обуславливая внутриопухолевую гетерогенность (ВГ). Представляя собой результат клонального разнообразия в пределах одного новообразования,

ВГ может проявляться в неоднородности генетического статуса, экспрессии белков, морфологии и других характеристик опухоли. ВГ также является одним из механизмов клональной эволюции и адаптации опухоли к меняющимся условиям микроокружения, поддерживающих ее злокачественный потенциал. Соотношение разных популяций опухолевых клеток в пределах одной опухоли и преобладание одного из клонов на определенном этапе опухолевого развития во многом обуславливает индивидуальное разнообразие опухолей, делая каждую опухоль уникальной с точки зрения ее биологического поведения, прогноза и чувствительности к терапии в пределах одной нозологической формы.

Взаимодействие различных маркеров и их суммарная значимость для прогноза течения заболевания остается плохо исследованной. Подавляющее большинство опубликованных на сегодняшний день работ оценивают прогностическую значимость отдельных МБМ. Опубликованы лишь единичные работы о вкладе комплекса различных маркеров в прогностический индекс опухоли. Исследование комплекса маркеров поможет точнее определить метастатический потенциал опухоли и оценить ее агрессивность. Нужны дополнительные комплексные исследования экспрессии МБМ для более точного определения их клинической значимости.

Лучшее понимание болезни и получение результатов определения МБМ в группах больных, леченных с или без эффекта, характеризует новый подход к достижению прогресса в лечении КРР.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: улучшить результаты лечения больных метастатическим колоректальным раком (мКРР) за счет разработки нового эффективного и безопасного режима I линии х/т и выявления прогностически значимых молекулярно-биологических маркеров (МБМ).

Задачи исследования:

1. Разработать новый режим I линии х/т мКРР на основе тройной комбинации: 1п+Оха+длительная инфузия 5-Ри, оценить непосредственные и отдаленные результаты лечения и безопасность его применения.

2. Изучить эффективность режима х/т Оха+капецитабин в I линии лекарственной терапии при метастазах КРР.

3. ИГХ методом определить уровень экспрессии МБМ (Б-саёИ; К1-67; топоизомеразы Па (ТороПа); топоизомеразы I (Торо1); р53; Вс1-2; Вах; ERCC; Р-ШЬиНп; pAkt; тимидинфосфорилазы (ТР) опух./строма; дигидропиримидиндегидрогеназы (ЭРЭ) опух./строма; ТБ) в ткани первичной опухоли толстой кишки, дать их характеристику у больных мКРР, получивших в I линии лечения комбинации: Ы+Оха+длительная инфузия 5^и и Оха+капецитабин с или без эффекта.

4. Изучить влияние экспрессии МБМ в ткани первичной опухоли на частоту достижения ПР+ЧР+СБ>6 мес., ВДП и ОВ больных мКРР, получивших в I линии лекарственного лечения комбинации: Ы+Оха+длительная инфузия 5-Ри и Оха+капецитабин.

5. Провести анализ корреляции экспрессии МБМ с основными клинико-морфологическими характеристиками опухоли в группах больных мКРР, получивших в I линии лекарственного лечения комбинации: Ы+Оха+длительная инфузия 5-Ри и Оха+капецитабин.

Материалы и методы

В период с 2010 по 2015 гг. в проспективное исследование включено 124 пациента мКРР, ранее не получавших лекарственного лечения по поводу диссеминированной болезни, с морфологически верифицированным диагнозом аденокарциномы толстой кишки (АТК).

В рамках настоящего исследования у 20 больных мКРР (включены в исследование в период с марта 2013 г. по июнь 2015 г.) в I линии лекарственного

лечения изучена эффективность и безопасность нового, разработанного нами (впервые в мире), режима х/т на основе тройной комбинации: Iri+Оха+длительная инфузия 5-FU (группа I). У 104 пациентов мКРР (включены в исследование в период с 2010 по 2014 гг.) в I линии лекарственного лечения изучена эффективность режима х/т на основе: Оха+капецитабина (группа II). Оценивались ЧОО, ВДП и ОВ.

Всем пациентам лечение проводилось в отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России. Для решения поставленных задач использовались современные методы оценки эффективности лекарственного лечения больных мКРР, а также методы стандартизированной оценки нежелательных явлений (НЯ), возникающих в процессе лекарственной терапии.

Объективная оценка эффекта х/т проводилась в соответствии с критериями RECIST [467] каждые 2 мес. (каждые 8 недель лечения) на основании данных комплексного контрольного обследования. При возможности дополнительного контроля эффективности терапии по динамике раково-эмбрионального антигена (РЭА) и СА 19,9, уровень данных опухолевых маркеров оценивался каждые 1 -2 курса.

Оценка степени выраженности НЯ проводимого лечения осуществлялась в соответствии со стандартной шкалой токсичности NCI CTCAE, версия 4.0 (2009 г.). С целью мониторинга побочных эффектов клинический и биохимический (б/х) анализы крови выполнялись еженедельно.

Пациентам с условно-резектабельными множественными метастазами КРР в печени больших размеров при хорошем ответе на противоопухолевую терапию I линии и удовлетворительном общем состоянии проводилось хирургическое лечение. Основной целью оперативного вмешательства было полное удаление всех метастатических очагов (Ro-резекция метастазов в плане комбинированного лечения на фоне эффективной противоопухолевой терапии I линии) при сохранении достаточного объема оставшейся функционирующей паренхимы

печени. При подозрении на вовлечение в опухолевый процесс соседних органов и тканей была выполнена их резекция. Всем больным с целью повышения радикальности хирургического вмешательства проводилось интраоперационное ультразвуковое исследование (УЗИ). Объем хирургического вмешательства определяли с учетом распространенности болезни на момент операции и данных компьютерной томографии (КТ) до начала лечения. Классификация операций основывалась на сегментарном строении печени и проводилась в соответствии с терминологией, принятой Международной ассоциацией

гепатопанкреатобилиарных хирургов в 2000 г. в Брисбене (Brisbane) [168].

Для анализа эффективности х/т оценена выраженность лечебного патоморфоза в соответствии с классификацией Г.А. Лавниковой-Е.Ф. Лушникова [65]. Степень лечебного патоморфоза определяли в каждом опухолевом узле; при множественном метастатическом поражении печени рассчитывали средний процент повреждений в опухоли. Важным морфологическим критерием радикальности хирургического вмешательства являлась оценка состояния края резекции печени, которая проведена согласно классификации, принятой AJCC [148].

Тактику ведения больных в послеоперационном (п/о) периоде (после резекции печени по поводу метастазов КРР) определяли в зависимости от первичной распространенности болезни, непосредственного ответа на х/т, степени выраженности лечебного патоморфоза в каждом опухолевом узле.

У 57 больных мКРР, получивших х/т I линии с или без эффекта, ИГХ методом в ткани ПО толстой кишки оценена экспрессия МБМ. У 18 пациентов I группы оценена экспрессия 13 МБМ (E-cadh; Ki-67; TopoIIa; Topo I; р53; Bcl-2; Bax; TP опух./строма; TS; DPD опух./строма; ERCC; P-tubulin; pAkt), у 39 пациентов II группы - 7 (E-cadh; р53; Bax; Topo I; TopoIIa; TP опух./строма; ERCC). Полученные данные по экспрессии МБМ сопоставлены с непосредственными и отдаленными результатами лечения (ЧОО, ВДП, ОВ), а также с основными клинико-морфологическими характеристиками опухоли. Анализ МБМ в ткани ПО толстой кишки в группах больных, получивших х/т

I линии с или без эффекта, представляет одну из особенностей этого научного исследования.

Для статистической обработки данных использовались методы медицинской статистики. Статистический анализ и графическое оформление полученных результатов проводили на персональном компьютере с использованием программы «SPSS» (версия 13.0. и 21.0. для Windows). Для определения статистической достоверности различий значений признаков в группах использовали тесты «хи-квадрат» (х2) и точный критерий Фишера. Достоверными считались различия с вероятностью не менее 95% (р<0,05). Корреляционный анализ проводился с помощью коэффициента корреляции Пирсона и коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Расчет выживаемости проводили методом Каплана-Мейера. Сравнение двух кривых выживаемости проводили с помощью логранкового критерия.

Научная новизна исследования

В настоящей работе представлены современные возможности I линии лекарственной терапии мКРР.

Впервые в мире (на базе отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» Минздрава России) разработан новый, высокоэффективный и безопасный режим I линии х/т мКРР на основе тройной комбинации: Iri+Oxa+длительная инфузия 5-FU. Определены оптимальные дозы препаратов для клинического использования. Проведена оценка непосредственных и отдаленных результатов лечения и безопасности применения нового режима I линии лекарственной терапии мКРР.

Подтверждена приемлемая эффективность и умеренная токсичность режима х/т I линии на основе: Оха+капецитабина у больных мКРР.

Впервые изучена столь широкая панель МБМ, характеризующих межклеточную адгезию, метастазирование, пролиферацию, апоптоз и ряд других процессов (E-cadh; р53; Bax; Bcl-2; Ki67; Topo IIa; Topo I; DPD опух./строма; TS;

ТР опух./строма; ERCC; Р-ШЬиНп; рАк!) в ткани первичной опухоли толстой кишки у больных мКРР.

Подробно изучены и детально проанализированы особенности экспрессии МБМ при мКРР, дана их характеристика в группах больных, получивших х/т I линии с или без эффекта.

Впервые в мире получены сведения о корреляции экспрессии МБМ в ткани первичной опухоли толстой кишки и эффективности режима I линии х/т на основе тройной комбинации: Ы+Оха+длительная инфузия 5-Би у больных мКРР, и, как следствие, продемонстрирована возможность использования данных маркеров для оценки течения опухолевого процесса и прогноза выживаемости без прогрессирования (ВБП) и ОВ данной группы больных.

В данной работе на большом клиническом материале подробно изучены клинико-морфологические и молекулярно-биологические особенности первичной опухоли толстой кишки у больных мКРР, получивших в I линии х/т комбинацию: Оха+капецитабин. Проведена оценка влияния экспрессии МБМ на чувствительность и резистентность к данному режиму х/т, изучено прогностическое значение экспрессии различных МБМ в опухоли, установлен ряд наиболее важных и прогностически значимых МБМ, достоверно (а также с тенденцией к достоверности) влияющих на выживаемость больных мКРР.

На основании полученных в работе результатов сформированы группы благоприятного и неблагоприятного прогноза течения опухолевого процесса, что определяет проведение рационального лечения больных мКРР.

Изучение экспрессии МБМ в ткани первичной опухоли у больных мКРР позволило уточнить некоторые механизмы, обеспечивающие опухолевую прогрессию, инвазию и метастазирование опухолевых клеток.

Новые характеристики злокачественных опухолей толстой кишки, полученные при изучении МБМ, имеют фундаментальное значение и определяют создание новых терапевтических подходов к лечению злокачественных опухолей на рациональной основе. В результате нашего исследования разработаны подходы для индивидуализации х/т пациентов с диссеминированным КРР.

На основании проведенного исследования впервые показана четкая взаимосвязь экспрессии МБМ с основными клинико-морфологическими характеристиками опухоли у больных мКРР, получивших в I линии лекарственной терапии комбинации: Ы+Оха+длительная инфузия 5-Ри и Оха+капецитабин. Полученная в ходе этого исследования молекулярно-биологическая характеристика злокачественных опухолей толстой кишки дополняет фундаментальные и клинические представления об этом заболевании.

Теоретическая и практическая значимость работы

В настоящем исследовании на базе отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ имени Н.Н.Блохина» Минздрава России впервые в мире разработан новый, высокоэффективный и безопасный режим х/т I линии на основе тройной комбинации: Ы+Оха+длительная инфузия 5-Ри для больных мКРР. Данный режим х/т внедрен в клиническую практику ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» Минздрава России и широко используется в работе отделения.

На репрезентативном материале ведущего онкологического учреждения РФ получены данные, касающиеся непосредственной эффективности и отдаленных результатов лечения больных мКРР при использовании в I линии лекарственной терапии комбинации Оха+капецитабин, а также переносимости данного режима х/т. Проведенный глубокий и детальный анализ подтвердил приемлемую эффективность и умеренную токсичность данного режима I линии х/т мКРР.

В настоящем проспективном исследовании у значительной части больных мКРР после лекарственной терапии I линии, помимо оценки клинической эффективности, изучена степень лечебного патоморфоза в каждом опухолевом узле (в случае выполнения в плане комплексного лечения радикальных операций по поводу метастазов). Выраженность лечебного патоморфоза определила тактику дальнейшего ведения и лечения больных.

Настоящая работа представляет также большой практический интерес для оценки прогноза больных мКРР при помощи определения изменений уровня

экспрессии МБМ в ткани первичной опухоли ИГХ методом. Новые характеристики злокачественных опухолей толстой кишки, полученные при изучении МБМ, имеют фундаментальное значение, позволяя выделить группу больных, имеющих более неблагоприятный прогноз, меньшую чувствительность к х/т и нуждающихся в использовании особых терапевтических подходов.

Разделение пациентов с диссеминированным КРР по прогнозу заболевания позволяет выбрать оптимальную лечебную тактику. Принадлежность пациента по результатам оценки экспрессии МБМ к группе неблагоприятного прогноза диктует необходимость более тщательной программы диагностических мероприятий, проведение расширенного объема контрольных обследований, использования дополнительных методов лечения (т.е. применения мультидисциплинарного подхода) и, возможно, выбора более агрессивной тактики лечения.

Проведенное исследование позволило на основании полученных данных выделить наиболее важные и прогностически значимые МБМ, которые могут уже сегодня использоваться для индивидуального прогнозирования течения заболевания у больных мКРР. Результаты исследования внедрены в клиническую практику ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» Минздрава России.

В целом, исследование направлено на разработку и внедрение в клиническую практику нового режима I линии лекарственной терапии для больных мКРР, разработку и внедрение в практику новых прогностических факторов течения болезни, а также на определение методов рациональной х/т I линии мКРР и индивидуализацию лечения. Полученные данные внесли значимый вклад в создание стратегии персонализации и оптимизации I линии лекарственной терапии при метастазах КРР.

На основании сделанных выводов разработаны практические рекомендации, которые могут быть использованы в клинической практике при проведении I линии лекарственной терапии у данной категории пациентов. Полученные в нашей работе данные позволяют улучшить результаты лечения больных мКРР.

Определены дальнейшие направления исследований в данной области.

Личный вклад автора

Автором проводилось обследование, лечение и дальнейшее динамическое наблюдение за большей частью пациентов, включенных в диссертационное исследование. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, сформулированы цель и задачи исследования, разработан дизайн исследования, спланированы все этапы диссертационной работы, осуществлен сбор данных на основе первичной медицинской документации и их регистрация в кодификаторе базы данных, состоящем из 17 клинико-лабораторных параметров, самостоятельно проведена оценка эффективности и переносимости х/т. Подготовка серийных срезов с парафиновых блоков, окрашивание срезов опухоли, оценка уровня экспрессии МБМ, а также статистическая обработка результатов, полученных в ходе исследования, проведена с личным участием автора. Автором осуществлен анализ и интерпретация полученных данных, сформулированы выводы и практические рекомендации, оформлена диссертационная работа. Результаты исследования опубликованы в печатных работах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Даренская, Анна Дмитриевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аббасова, С.Г. Факты и перспективы изучения Fas-FasL-системы в норме и при патологии / С.Г. Аббасова, Н.Е. Кушлинский, В.М. Липкий, Н.Н. Трапезников // Успехи современной биологии. - 2000. - № 3. - С. 303318.

2. Абрамов, М.Е. Лечение нейтропении у онкологических больных / М.Е. Абрамов, А.Д. Даренская // Фарматека. - 2012. - № 8. - С. 45-50.

3. Авдалян, А.М. Активность Topoisomerase IIa и уровень пролиферативной активности по степени бромдезоксиуридиновой (Brdu) метки в лейомиосаркоме тела матки / А.М. Авдалян, И.П. Бобров, В.В. Климачев и др. // Архив патологии. - 2011. - № 1. - С. 24-29.

4. Авдалян, А.М. Патоморфологический и иммуногистохимический анализ лейомиомы и лейомиосаркомы тела матки: дифференциальная диагностика и прогноз: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.03.02 / Авдалян Ашот Меружанович. - Новосибирск, 2013. - 35 с.

5. Авдалян, А.М. Связь экспрессии рецепторов к прогестерону и эстрогену a и активность аргирофильных белков области ядрышковых организаторов в гладкомышечных опухолях тела матки / А.М. Авдалян, И.П. Бобров,

B.В. Климачев и др. // Архив патологии. - 2009. - № 4. - С. 50-54.

6. Аксель, Е.М. Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта: основные статистические показатели и тенденции / Е.М. Аксель, М.И. Давыдов, Т.Н. Ушакова // Современная онкология. - 2001. - Т. 3, № 4. -

C. 10-22.

7. Аксель, Е.М. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2000 г. / Е.М. Аксель, М.И. Давыдов // Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г. - М., 2002. - С. 85-106.

8. Аничков, Н.М. Морфологические маркеры прогноза базально-клеточного рака кожи / Н.М. Аничков, И.Н. Чупров // Медицинский академический журнал. - 2011. - №1. - С. 3-11.

9. Антонеева, И.И. Маркеры апоптоза и пролиферации опухолевых клеток в динамике прогрессирования рака яичника / И.И. Антонеева, С.Б. Петров // Онкология. - 2008. - Т. 10, № 2. - С. 234-237.

10. Барсуков, Ю.А. Современные возможности лечения колоректального рака / Ю.А. Барсуков, В.И. Кныш //Современная онкология. - 2006. - Т. 8, №2. -С.7-17.

11. Барышников, А.Ю. Оценка ангиогенеза опухолей человека / А.Ю.Барышников, Е.В. Степанова, М.Р. Личиницер // Успехи современной биологии. - 2000. - № 6. - С. 599-604.

12. Барышников, А.Ю. Прогностические маркеры плоскоклеточного рака легкого / А.Ю. Барышников, М.И. Давыдов, Б.Е. Полоцкий, Е.В. Степанова, К.К. Лактионов // Российский онкологический журнал. - 2001. - № 5. -С. 22-25.

13. Барышников, А.Ю. Тимидилатсинтетаз (ТС), тимидинфосфорилаз (ТФ) и дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД) при саркомах мягких тканей: обоснование перспектив использования капецитабина / А.Ю. Барышников, Б.Ю. Бохян, Н.Н. Петровичев, Е.В. Степанова, М.Р. Личиницер // Вопросы онкологии. - 2005. - № 3. - С. 314-329.

14. Барышников, А.Ю. Экспрессия маркеров апоптоз (р53, Ьс1-2, вах) и их прогностическое значение при эпителиальных новообразованиях яичников ранних стадий / А.Ю. Барышников, В.В. Кузнецов, Е.В. Степанова и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - № 2. - С. 45-49.

15. Барышников, А.Ю. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров при раке молочной железы с метастазами в парастернальную область / А.Ю. Барышников, М.И. Нечушкин, Я.В. Вишневская, Е.В. Степанова и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - № 3. - С. 112-115.

16. Барышников, А.Ю. Экспрессия тимидилатсинтетазы и тимидинфосфорилазы в ткани опухоли у больных раком желудка, получавших адъювантную химиотерапию с включением 5-фторурацила / А.Ю. Барышников, Я.В. Вишневская, В.В. Жарков, Е.В. Степанова и др. // Российский

биотерапевтический журнал. - 2007. - № 4. - С. 3-7.

17. Бесова, Н.С. Таргетные препараты: рациональный выбор первой линии лекарственной терапии диссеминированного колоректального рака / Н.С. Бесова // Современная онкология. - 2010. - Т. 12, № 1. - С. 43-51.

18. Бесова, Н.С. Цетуксимаб в лечении ряда солидных опухолей: достижения и перспективы / Н.С. Бесова, С.В. Хохлова, И.С. Романов и др. // Современная онкология. - 2008. - Т. 10, № 3. - С. 28-38.

19. Бочков, Н.П. Клиническая генетика: Учебник / Н.П. Бочков. - 3-е изд. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. - 480 с.

20. Бредер, В.В. Результаты российского многоцентрового клинического исследования «Экзорум/:mFOLFOХ6» в первой линии лечения распространенного рака толстой кишки / В.В. Бредер, В.А. Горбунова, Н.Ф. Орел и др. // Онкология. - 2012. - № 2. - С. 42-52.

21. Булычева, И.В. Экспрессия молекулярных маркеров в опухоли и прогноз выживаемости при остеосаркоме / И.В. Булычева, Ю.Н. Соловьев, Н.Е. Кушлинский и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - № 8. - С. 202-207.

22. Вахабова, Ю.В. Клиническое изучение комбинированного применения препаратов «томудекс» (ралтитрексед) и «кселода» (капецитабин) в 1-й линии лечения больных метастатическим колоректальным раком / Ю.В. Вахабова, Н.Н. Семенов, Н.В. Доброва, М.Р. Личиницер // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - № 2. - С. 210-212.

23. Вахабова, Ю.В. Комбинация Томудекс (ралтитрексед) и Фторафур (тегафур)-новый эффективный режим химиотерапии при метастазах колоректального рака / Ю.В. Вахабова, Н.В. Доброва, М.Р. Личиницер // Онкология: Национальное руководство / под ред. В.И. Чиссова, М.И. Давыдова. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2008. - С. 705-710.

24. Вахабова, Ю.В. Томудекс (ралтитрексед) в составе лекарственных комбинаций при метастазах колоректального рака. Эффективность и анализ побочных эффектов: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12 / Вахабова

Юлия Вячеславовна. - М., 2009. - 24 с. - (ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина»).

25. Вашакмадзе, Л.А. Диагностика и лечение рака прямой кишки: современное состояние проблемы. / Л.А. Вашакмадзе, В.Н. Хомяков, Д.В. Сидоров // Российский онкологический журнал. - 1999. - Т. 6. - С. 47-54.

26. Ганьшина, И.П. Применение Авастина в лечении злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта / И.П. Ганьшина, А.Н. Луд // Фарматека. -2008. - № 18. - С. 29-33.

27. Горбунова, В.А. Авастин в клинической химиотерапии злокачественных опухолей / В.А.Горбунова //Современная онкология. - 2014. - Т. 16, № 3.-С.45-51.

28. Горбунова, В.А. Изучение эффективности и безопасности томудекса в 1-й линии терапии у больных рапространенным колоректальным раком / В.А. Горбунова, Э.К. Возный, И.С. Базин и др. // Современная онкология. -2001. - № 1. - С. 32-33.

29. Горбунова, В. А. Необходимость углубленного анализа ИЛБ-мутаций для стратегии лекарственной терапии колоректального рака / В.А. Горбунова // Онкологическая колопроктология. - 2014. - №. 1. - С. 7-13.

30. Горбунова, В.А. Современные достижения в клинической химиотерапии злокачественных опухолей / В.А. Горбунова, Н.Ф. Орел, Н.С. Бесова // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - № 2. - С. 15-26.

31. Гуторов, С.Л. Иринотекан в лечении рака толстой кишки / С.Л. Гуторов // Русский медицинский журнал. - 2005. - № 13. - С. 884-887.

32. Гуторов, С.Л. Поиск маркеров эфективности бевацизумаба при метастатическом раке толстой кишки / С.Л. Гуторов, Е.И. Борисова, Е.И. Чичиков и др. // Фарматека. - 2011. - № 17. - С. 44-46.

33. Гуторов, С.Л. Фторафур. Перспективы применения в современной клинической онкологии / С.Л. Гуторов // Современная онкология. - 2007. -Т. 9, № 1. - С. 54-58.

34. Давыдов, М.И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в России и странах СНГ в 2008 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник

РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2010. - Т. 21(2) (прил. 1). - С. 52-86.

35. Давыдов, М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2003 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. - М., 2005.

36. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность) / М.И. Давыдов, Е.Н. Аксель. - М., 2002.

37. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2011. - Т. 22, № 3 (85). - прил. 1.

38. Даренская, А.Д. Клинический случай успешного лечения метастатического колоректального рака с достижением полного патоморфологического ответа (первая линия химиотерапии) / А.Д. Даренская, Н.В. Доброва, Л.Г. Жукова и др. // Фарматека. - 2016. - № 8. - С. 93-99.

39. Даренская, А.Д. Новый режим первой линии химиотерапии метастатического колоректального рака / А.Д. Даренская, Н.В. Доброва // Фарматека. - 2014. -№ 8. - С. 57-61.

40. Делекторская, В.В. Иммуногистохимическое исследование экспрессии Е-кадгерина, Р-катенина и СD-44v6 в клетках первичного рака толстой кишки и его метастазов / В.В. Делекторская, А.Г. Перевощиков, Д.А. Головков, Н.Е.Кушлинский // Архив патологии. - 2005. - № 6. - С.34-38.

41. Делекторская, В.В. Молекулярно-биологические маркеры метастазирования и прогноза при раке толстой кишки: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.14 / Делекторская Вера Владимировна. - М., 2007. - 23 с. - (ГУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина»).

42. Делекторская, В.В. Экспрессия молекул клеточной адгезии Е-кадхерина, бета-катенина и CD-44v6 в первичных опухолях и метастазах аденокарциномы толстой кишки / В.В. Делекторская, А.Г. Перевощиков, Д.А. Головков, Н.Е. Кушлинский // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - № 6. - С. 675-679.

43. Доброва, Н.В. Комбинация Тегафур (Фторафура), Лековорина и

Оксалиплатин (TELVOX) - новый эффективный режим 1 линии химиотерапии при метастазах колоректального рака / Н.В. Доброва // Русский медицинский журнал. - 2011. - № 1. - С. 18-24.

44. Доброва, Н.В. Применение кселоды в лечении метастатического колоректального рака / Н.В. Доброва // Фарматека. - 2010. - № 17. - С. 44-50.

45. Доброва, Н.В. Применение кселоды в лечении пациентов с метастатическим колоректальным раком / Н.В. Доброва // Онкология. - 2011. - № 1. - С. 41-45.

46. Доброва, Н. В. Химиотерапия 1-й линии при метастазах колоректального рака: Томудекс и Фторафур / Н.В. Доброва, Ю.В. Вахабова, М.Р. Личиницер // Медицинский вестник. - 2008. - №. 35(462). - С. 22-23.

47. Жукова, Л.Г. Длительное и безопасное применение Авастина при метастатическом колоректальном раке: клинический опыт применения / Л.Г.Жукова // Современная онкология. - 2009. - Т. 11, № 1. - С. 33-37.

48. Жукова, Л.Г. Исследование эффективности и безопасности схемы иритен (иринотекан)+фторурацил+лейковорин в 1-й линии химиотерапии метастатического колоректального рака / Л.Г. Жукова, М.Р. Личиницер, Н.Н.Семенов и др. // Фарматека. - 2007. - № 18. - С. 84-86.

49. Заботина, Т.Н. Роль тканевых маркёров апоптоза и пролиферации в дополнительной дифференциальной диагностике папиллярного и фолликулярного рака щитовидной железы / Т.Н. Заботина, С.П. Казаков, Н.Б.Кушлинский // Военно-медицинский журнал. - 2010. - № 7. - С. 48-50.

50. Иванов, А. А. Межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия в патологии / А.А. Иванов, О.П. Гладских, А.В. Кузнецова и др. // Молекулярная медицина. - 2005. - № 2. - С. 16-20.

51. Имянитов, Е.Н. Клинико-молекулярные аспекты колоректального рака: этиопатогенез, профилактика, индивидуализация лечения / Е.Н. Имянитов // Практическая онкология. - 2005. - Т. 6, № 2. - С. 65-70.

52. Имянитов, Е.Н. Молекулярная онкология: клинические аспекты / Е.Н.Имянитов, К.П. Хансон. - СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2007. -211 с.

53. Казаков, С.П. Исследование основных тканевых маркёров апоптоза и пролиферации, их диагностической эффективности при заболеваниях щитовидной железы / С.П. Казаков // Военно-медицинский журнал. - 2010. -№ 9. - С. 73-77.

54. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России. - 2015. - ил. - 250 с.

55. Клиническая биохимия: учебное пособие / под ред. В.А. Ткачука. - 3-е изд. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 264 с.

56. Кныш, В.И. Рак ободочной и прямой кишки / В.И. Кныш. - М.: Медицина, 1997. - 301 с.

57. Коган, Е.А. Прогностическое значение экспрессии тиреоглобулина и онкомаркеров (р53, ЕОБЯ, ЯЕТ-онкогена) в различных вариантах папиллярного рака щитовидной железы (клинико-морфологическое и иммуногистохимическое исследование) / Е.А. Коган, Е.Б. Рожкова, В.П. Середин и др. // Архив патологии. - 2006. - Т. 68, № 4. - С. 8-11.

58. Коган, Е. А. Соотношение процессов пролиферации, апоптоза, ангиогенеза и метастазирования в различных гистогенетических типах рака легкого (иммуногистохимическое исследование) / Е.А. Коган, С.И. Швец, В.Л. Коваленко и др. // Архив патологии. - 2004. - Т. 66, № 6. - С. 33-39.

59. Коган, Е. А. Соотношение процессов пролиферации и клеточной гибели в немелкоклеточном раке легкого с железистой дифференцировкой на разных стадиях опухолевой прогрессии / Е.А. Коган, Д.А. Угрюмов // Архив патологии. -2002. - Т. 64, № 1. - С. 33-37.

60. Колесник, А.П. Молекулярные маркеры прогрессирования колоректального рака / А.П. Колесник, И.Д. Паламарчук, А.М. Сидоренко // Онкология. -2006. - Т. 8, № 1. - С. 13-17.

61. Копнин, Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенез (обзор) / Б.П. Копнин //

Биохимия. - 2000. - Т. 65. - С. 5-33.

62. Копнин, Б.П. Молекулярно-генетические изменения в злокачественных клетках / Б.П. Копнин; под ред. Д.Г. Заридзе //Канцерогенез. - М., 2000. -С. 79-90.

63. Корман, Д.Б. Основы противоопухолевом химиотерапии / Д.Б. Корман. - М.: Практическая медицина. - 2006. - 503 с.

64. Корсакова, Н. А. Особенности экспрессии Е-кадхерина, муцина-2 и Кь67 в аденокарциномах толстой кишки / Н.А. Корсакова // Архив патологии. -2003. - Т. 65, № 5. - С. 15-18.

65. Краевский, Н. А. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Руководство для врачей в 2 томах / Н.А. Краевский, А.В. Смольянников, Д.С. Саркисов; под ред. Н. А. Краевского. - М.: Медицина, 1993. - С. 134135.

66. Кушлинский, Н.Е. Особенности экспрессии молекул клеточной адгезии в клетках первичного рака толстой кишки и его метастазов / Н.Е. Кушлинский, А.Г. Перевощиков, В.В. Делекторская //Вопросы онкологии. - 2005. - №3. -С.328-333.

67. Кушлинский, Н.Е. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров (К1-67, PCNA, Вс1-2, ВАХ, Вс1Х, VEGF) в опухолях молочной железы / Н.Е.Кушлинский, М.Б. Ориновский, Л.Е. Гуревич и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2004. - Т. 137, № 2. - С. 206-210.

68. Лазарев, А.Ф. Особенности пролиферативнои активности в аденомах и раке толстой кишки / А.Ф. Лазарев, Д.С. Кобяков, В.В. Климачев и др. // Россиискии онкологическим журнал. - 2005. - № 5. - С. 23-27.

69. Лазарев, А.Ф. Экспрессия К1-67 и р53 при дисплазии и раке желудка / А.Ф. Лазарев, В.В. Климачев, А.М. Авдалян и др. // Архив патологии. -2006. - Т. 68, № 3. - С. 6-10.

70. Личиницер, М.Р. Авастин (бевацизумаб) в лечении злокачественных опухолей: новые данные / М.Р. Личиницер, Н.Н. Семенов, К.Р. Зейналова // Фарматека. - 2005. - № 18. - С. 22-26.

71. Личиницер, М.Р. Бевацизума (Авастин) - новые возможности в лечении злокачественных опухолей / М.Р. Личиницер, Н.Н. Семенов, И.П. Ганьшина // Фарматека. - 2004. - № 18. - С. 10-14.

72. Личиницер, М.Р. Капецитаби (кселода) в лечении колоректального рака и рака молочной железы: новые возможности / М.Р. Личиницер, Н.Н. Семенов, Н.В. Пащенко // Фарматека. - 2002. - № 12. - С.17-20.

73. Личиницер, М.Р. Клиническое изучение режима томудекс+5-фторурацил при метастазах колоректального рака / М.Р. Личиницер, Н.Н. Семенов // Современная онкология. - 2002. - № 3. - С. 142-144.

74. Личиницер, М.Р. Новые возможности применения Оксалиплатина (Элоксатина) в лечении злокачественных опухолей / М.Р. Личиницер, Н.Н. Семенов, А.А. Перевощиков // Фарматека. - 2002. - № 12. - С. 40-44.

75. Личиницер, М.Р. Новые горизонты в применении Оксалиплатина (Элоксатина) / М.Р. Личиницер, Н.Н. Семенов // Фарматека. - 2004. - № 18. -С. 21-25.

76. Личиницер, М.Р. Оксалиплатин (Элоксатин): новые возможности лечения больных раком и лимфомой / М.Р. Личиницер // Международный журнал медицинской практики. - 2001. - № 2. - С.69-72.

77. Личиницер, М.Р. Оксалиплатин (Элоксатин): новые возможности лечения больных раком и лимфомой /М.Р. Личиницер // Провизор. - 2001. - №19. -С. 39-41.

78. Личиницер, М.Р. Томудекс - новый эффективный противоопухолевый препарат / М.Р. Личиницер // Современная онкология. - 2000. - № 4. - С. 126131.

79. Луд, А.Н. Значение молекулярно-биологических маркеров при раке желудка и пищевода / А.Н. Луд // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. -№ 3. - С. 38-42.

80. Луд, А.Н. Применение элоксатина в лечении больных раком толстой кишки и желудка / А.Н. Луд // Фарматека. - 2007. - № 18. - С.17-22.

81. Лукашина, М.И. Экспрессия Her-2/neu, Ki-67 и плоидность при раке

молочной железы / М.И. Лукашина, Е.И. Глухова, Л.Г. Жукова и др. // Архив патологии. - 2003. - Т. 65, № 5. - С. 25-29.

82. Лушников, Е.Ф. Гибель клетки (апоптоз) / Е.Ф. Лушников, А.Ю. Абросимов.

- М.: Медицина, 2001. - 192 с.

83. Манзюк, Л.В. Фторафур - первый пероральный фторпиримидин в терапии метастатического колоректального рака / Л.В. Манзюк, Н.И. Переводчикова,

B.А. Горбунова и др. // Современная онкология. - 2001. - Т. 3, № 4. - С. 3234.

84. Мещеряков, А.А. Антиангиогенная терапия диссеминированного колоректального рака / А.А. Мещеряков // Современная онкология. - 2013. -№ 15(3). - С. 12-15.

85. Мещеряков, А.А. Роль афлиберцепта в лечении метастатического колоректального рака / А.А. Мещеряков // Фарматека - 2014. - №17(290). -

C. 60-63.

86. Немцова, М.В. Молекулярно-генетический анализ клональной внутриопухолевой гетерогенности в колоректальных карциномах / М.В. Немцова, Е.М. Пальцева, А.Ю. Бабаян и др. // Молекулярная биология.

- 2008. - Т.42(6). - С. 1040-1047.

87. Онкология: Учебник с компакт-диском / под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 560 с.

88. Орел, Н.Ф. Возможности использования кселоды (капецитабина) у онкологических больных (обзор) / Н.Ф. Орел // Терапевтический архив. -2003. - № 10. - С. 65-70.

89. Орел, Н.Ф. Возможности использования паклитаксела, этопозида, цисплатина, метотрексата и 5-фторурацила у больных солидными опухолями / Н.Ф. Орел // Русский медицинский журнал. - 2004. - № 19. - С. 1101-1107.

90. Орел, Н.Ф. Кампто и элоксатин в химиотерапии колоректального рака / Н.Ф.Орел // Русский медицинский журнал. - 2004. - № 19. - С. 1118-1120.

91. Пальцев, М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, А.А. Иванов, С.Е. Северин. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: «Медицина», 2003. - 288с.

92. Патютко, Ю.И. Выбор объема резекции печени при метастазах колоректального рака / Ю.И. Патютко, Л.Н. Поляков, И.В. Сагайдак и др. // Анналы хирургической гепатологии. - 2012. - № 3. - С. 8-16.

93. Патютко, Ю.И. Комбинированное лечение больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени / Ю.И. Патютко, И.В. Сагайдак, А.Н. Поляков // Русский медицинский журнал. - 2009. - № 13.- С. 853-861.

94. Патютко, Ю.И. Комбинированное лечение больных с метастазами колоректального рака в печень / Ю.И. Патютко, И.В. Сагайдак, А.Н. Поляков и др. // Хирургия. - 2008. - № 7. - С. 20-23.

95. Патютко, Ю.И. Лечение метастазов колоректального рака в печени / Ю.И. Патютко, И.В. Сагайдак, А.Н. Поляков и др. // Современная онкология. - 2009. - № 2. - С.32-38.

96. Патютко, Ю.И. Показания и противопоказания к резекциям печени по поводу метастазов колоректального рака. Ценность факторов прогноза и их классификация / Ю.И. Патютко, И.В. Сагайдак // Анналы хирургической гепатологии. - 2003. - № 1. - С. 10-18.

97. Патютко, Ю.И. Хирургическое и комбинированное лечение больных с поражением печени и регионарных лимфатических узлов метастазами колоректального рака / Ю.И. Патютко, И.В. Сагайдак, А.Н. Поляков и др. // Хирургия. - 2010. - № 7. - С. 49-54.

98. Патютко, Ю.И. Хирургическое и комбинированное лечение при множественном и билобарном метастатическом поражении печени / Ю.И. Патютко, И.В.Сагайдак, Д.В.Подлужный и др. //Хирургия. - 2005. -№ 6. - С. 15-19.

99. Патютко, Ю.И. Хирургическое лечение больных с метастазами колоректального рака в печени и перспективы адъювантной химиотерапии / Ю.И. Патютко, И.В.Сагайдак//Российский онкологический журнал. - 2003.-№3. - С.8-11.

100. Переводчикова, Н.И. Химиотерапия метастатического рака. Новое в терапии колоректального рака / Н.И. Переводчикова. - М., 2001. - С. 63-73.

101. Перевощиков, А.Г. Молекулы межклеточной адгезии как факторы инвазии и метастазирования при раке толстой кишки / А.Г. Перевощиков,

B.В. Делекторская, Д.А. Головков // Молекулярная медицина. - 2007. - № 1. - С. 50-54.

102. Петров, С.В Количественное иммуногистохимическое исследование маркеров клеточного цикла - возможная альтернатива чип-диагностике рака молочной железы / С.В Петров, Р.Ш. Хасанов, Р.В. Орлова и др. // Вопросы онкологии. - 2007. - № 5. - С. 526-530.

103. Петров, С.Б. Маркеры апоптоза и пролиферации опухолевых клеток в динамике прогрессирования рака яичника / С.Б. Петров, И.И. Антонеева // Онкология. - 2008. - № 2. - С. 234-237.

104. Плосконос, М. Экспрессия белков, контролирующих апоптоз, у больных раком предстательной железы. / М. Плосконос, А.А. Николаев // Проблемы репродукции. - 2013. - № 6. - С. 14-17.

105. Пожарисский, К.М. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний / К.М. Пожарисский, Е.Е. Леенман // Архив патологии. - 2000. - Т. 62, № 5. -

C. 3-11.

106. Пожарисский, К.М. Иммуногистохимический профиль эндометриоидной аденокарциномы тела матки: ER, PR, HER-2, Ki-67 и их прогностическое значение / К.М. Пожарисский, Е.А. Самсонова, В.П. Тен и др. // Архив патологии. - 2005. - Т. 68, № 2. - С. 13-17.

107. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей / под ред. С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина. - Казань, 2004. - 456 с.

108. Семенов, Н.Н. Активность оксалиплатина (Элоксатина) при платиночувствительных опухолях / Н.Н. Семенов // Фарматека. - 2005. -№ 18. - С. 63-65.

109. Семенов, Н.Н. Высокая активность вектибикса у больных метастатическим колоректальным раком с диким типом гена RAS / Н.Н. Семенов // Онкологическая колопроктология. - 2014. - № 2. - С. 18-21.

110. Семенов, Н.Н. Кампто в химиотерапии злокачественных опухолей: результаты последних исследований / Н.Н. Семенов // Фарматека. - 2005. -№ 21. - С. 22-26.

111. Семенов, Н.Н. Комбинированное лечение метастазов колоректального рака в печень / Н.Н. Семенов // Русский медицинский журнал. - 2002. - № 24. -С. 1109-1111.

112. Семенов, Н.Н. Митомицин С - новые возможности химиотерапии / Н.Н. Семенов // Фарматека. - 2004. - № 18. - С.69-72.

113. Семенов, Н.Н. Новые данные о применении Томудекса при злокачественных опухолях / Н.Н.Семенов, Ю.В. Вахабова, М.Р. Личиницер // Фарматека. -2005. - № 18. - С. 40-43.

114. Семенов, Н.Н. Перспективы применения Элоксатина (по материалам ASCO 2005) / Н.Н. Семенов, Ю.В. Вахабова // Фарматека. - 2005. - № 21. - С. 40-43.

115. Семенов, Н.Н. Элоксатин (оксалиплатин) в химиотерапии колоректального рака / Н.Н.Семенов //Русский медицинский журнал. - 2005. - №23. - С. 15381541.

116. Соболева, Ю.В. Сравнительный анализ взаимодействия процессов пролиферации, апоптоза и межклеточной адгезии при центральном и периферическом плоскоклеточном раке легкого / Ю.В. Соболева // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2009. - № 1. - С. 61-62.

117. Ставровская, А.А. Клеточные механизмы множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток / А.А. Ставровская // Биохимия. - 2000. - Т. 65. - С. 112-126.

118. Степанова, Е.В. Значение уровня тимидилатсинтетазы для прогноза и эффекта химиотерапии при колоректальном раке / Е.В. Степанова, М.Р. Личиницер, О.В. Абсалямова // Современная онкология. - 2004. - № 4. -С.155-157.

119. Степанова, Е.В. Клинические и экспериментальные аспекты изучения молекулярно-биологических маркеров при злокачественных новообразованиях: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.14 / Степанова

Евгения Владиславовна. - М., 2008. - 24с. - («РОНЦ Н.Н.Блохина» РАМН).

120. Степанова, Е.В. Молекулярно-биологические маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы 1-11Л стадии / Е.В. Степанова, Е.И. Загрекова, В.Д.Ермилова и др. // Архив патологии. - 2003. - № 3. - С. 14-18.

121. Степанова, Е.В. Новые противоопухолевые препараты на основе моноклональных антител / Е.В. Степанова, М.Р. Личиницер // Российский медицинский журнал. - 2002. - № 14. - С. 609-615.

122. Степанова, Е.В. Прогностическое значение экспрессии р53, НЕЯ-2/пеи, К167 и УЕОБ в хондросаркомах / Е.В. Степанова, Т.К. Харатишвили, М.Р. Личиницер и др. // Архив патологии. - 2002. - Т. 64, № 6. - С. 9-13.

123. Степанова, Е.В. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров при аденокарциномах поджелудочной железы / Е.В. Степанова, И.А. Файнштейн // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - № 3. - С. 91-94.

124. Тарасова, М.В. Пролиферативные свойства и регуляторы фаз митотического цикла клеток аденокарциномы предстательной железы / М.В. Тарасова, К.М. Пожарисский, В.П. Тен и др. // Архив патологии. - 2009. - № 6. - С. 20-23.

125. Трапезников, Н.Н. Заболевания злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1998 году / Н.Н. Трапезников, Е.М. Аксель. - М., 2001.

126. Тюляндин, С.А. Вектибикс (Панитумумаб) - новое моноклональное антитело к рецепторам эпидермального фактора роста при лечении метастатического колоректального рака / С.А. Тюляндин, А.А. Трякин // Современная онкология. - 2009. - № 4. - С. 15-20.

127. Тюляндин, С.А. Химиотерапия больных распространенным раком толстой кишки / С.А. Тюляндин, А.А. Трякин, М.Ю. Федянин // Современная онкология. - 2010. - № 2. - С. 18-24.

128. Федянин, М.Ю. Капецитабин и фторурацил в лечении колоректального рака и рака желудка: анализ прямых сравнительных исследований / М.Ю. Федянин, А.А. Трякин // Фарматека. - 2011. - № 17. - С. 20-26.

129. Федянин, М.Ю. Капецитабин и флуороурацил в лечении колоректального

рака и рака желудка: анализ прямых сравнительных исследований / М.Ю. Федянин, А.А. Трякин // Клиническая онкология. - 2012. - № 1. -С. 115-118.

130. Федянин, М.Ю. Химиотерапия больных метастатическим раком толстой кишки / М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, С.А. Тюляндин // Онкологическая колопроктология. - 2012. - № 2. - С. 26-34.

131. Фильченков, А.А. Апоптоз и рак / А.А. Фильченков, Р.С. Стойка. - Киев: Морион, 1999. - 184 с.

132. Франк, Г.А. Состояние внеклеточного матрикса и маркеры адгезии в уротелиальном раке мочевого пузыря / Г.А. Франк, Л.Э. Завалишина, Ю.Ю. Андреева // Архив патологии. - 2005. - Т. 67, № 3. - С. 11-14.

133. Чипышева, Т.А. Экспрессия молекул межклеточной адгезии E-кадхерина и b-катенина в инфильтративных карциномах молочной железы / Т.А. Чипышева, В.И. Гельштейн, В.Д. Ермилова и др. //Архив патологии.-

2003. - Т.65, №3.- С. 3-7.

134. Чиссов, В.И. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 г. / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М., 2013.

135. Чу, Э. Противоопухолевые средства / Э. Чу, M. Магацан, А. Элфики и др. // Чу, Э. Химиотерапия злокачественных новообразований / Э. Чу; под ред. Э. Чу, В. Де Вита-мл. - М.: Практика, 2008. - С. 134-138.

136. Шацева, Т.А Антиген Ki-67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функция / Т.А. Шацева, М.С. Мухина // Вопросы онкологии. -

2004. - Т. 50, № 2. - С. 157-164.

137. Юрин, А. Г. Исследование пролиферативной активности по экспрессии антигена Ki-67 в одиночных и множественных синхронных эпителиальных опухолях толстой кишки / А.Г. Юрин, Г.Б. Ковальский // Архив патологии. -

2005. - Т. 67, № 5. - С. 38-41.

138. Adachi, Y. Histopathologic characteristics of colorectal cancer with liver metastasis / Y. Adachi, M. Inomata, K. Kakisako et al. // Dis. Colon Rectum. -1999. - Vol. 42, N 8. - P. 1053-1056.

139. Adachi, Y. Histopathologic criteria for local excision of colorectal cancer: multivariate analysis. / Y. Adachi, K. Yasuda, K. Kakisako et al. // Ann. Surg. Oncol. - 1999. - Vol. 6, N 4. - P. 385-388.

140. Advanced Colorectal Cancer Meta-analysis Project. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: evidence in terms of response rate // J. Clin. Oncol. - 1992. - Vol. 10. - P. 896-903.

141. Ahmed, F.E. Development of novel diagnostic and prognostic molecular markers for sporadic colon cancer / F.E. Ahmed // Expert Review of Molecular Diagnostics.

- 2005. - Vol. 5. - P. 337-352.

142. Ahmed, F.E. Modeling survival in colon cancer: a methodological review / F.E.Ahmed, P. W. Vos, D. Holbert // Mol. Cancer. - 2007. - Vol. 6, N 1. - P. 15.

143. Ahmed, F.E. Molecular markers that predict response to colon cancer therapy/ F.E. Ahmed // Expert Review of Molecular Diagnostics. - 2005. - Vol. 5, N 3. - P. 353-375.

144. Alberola-Ila, J. Selective requirement for MAP kinase activation in thymocyte differentiation / J. Alberola-Ila, K.A. Forbush, R. Seger et al. // Nature. - 1995. -Vol. 373, N 6515. - P. 620-623. PMID: 7854419.

145. Aldrighetti, L. Prognostic factors for long-term outcome of hepatic resection for colorectal liver metastases / L. Aldrighetti, R. Castoldi, S. Di Palo et al. // Chir. Ital.

- 2005. - Vol. 57, N 5 - P. 555-570.

146. Allegra, C. J. Investigation of the prognostic and predictive value of thymidylate synthase, p53, and Ki67 in patients with locally advanced colon cancer / C.J. Allegra, A.L.Parr, L.E. Wold // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20, N 1. -P. 1735-1743.

147. Ambiru, S. Hepatic resection for colorectal metastases: analysis of prognostic factors / S. Ambiru, M. Miyazaki, T. Isono et al. // Dis. Colon. Rectum. - 1999. -Vol. 42, N 5. - P. 632-639.

148. American Joint Committee on Cancer. Colon and rectum. In: AJCC Cancer Staging Manual. - 6th ed. - New York: Springer, 2002. - P. 113-124.

149. Andersen, E. Oral ftorafur versus intravenous 5-fluorouracil. A comparative study

in patients with colorectal cancer / E. Andersen, H. Pedersen // Acta Oncol. - 1987. - Vol. 26. - P. 433-436.

150. Anttila, MI. Pharmacokinetics of ftorafur after intravenous and oral administration. / MI. Anttila, EA. Sotaniemi, MI. Kairaluoma et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. - 1983. - Vol. 10. - P. 150-153.

151. Aprile, G. Pharmacology and therapeutic efficacy of capecitabine: focus on breast and colorectal cancer. / G. Aprile, V. Mazzer, S. Morozo et al. // Anti-Cancer Drugs. - 2009. - Vol. 20. - P. 217-229.

152. Araki, Y. Dihydropyrimidine dehydrogenase activity and thymidylate synthase level are associated with response to 5-fluorouracil in human colorectal cancer / Y.Araki, H. Isomoto, K.Shirouzu // Kurume Med. J. - 2001. - Vol. 48, N 2. -P. 93-98.

153. Arkenau, H. T. Efficacy of oxaliplatin plus capecitabine or infusional fluorouracil/ leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of randomized trials / H.T. Arkenau, D. Arnold, J. Cassidy et al. // J. Clin. Oncol. -2008. - Vol. 26 (36). - P. 5910-5917.

154. Arnold, C. N. Colon cancer: molecular markers / C. N. Arnold, H.E. Blum // Dtsch. Med.Wochenschr. - 2005. - Vol. 130, N 14. - P. 880-882.

155. Arteaga, C. The epidermal growth factor receptor: from mutant oncogene in nonhuman cancers to therapeutic target in human neoplasia / C. Arteaga // J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 19, Suppl. 18. - S32-40.

156. Aschele, C. Thymidylate synthase protein expression in primary colorectal cancer compared with the corresponding distant metastases and relationship with the clinical response to 5-fluorouracil / C. Aschele, D. Debernardis, G. Tunesi et al. // Clin. Cancer Res. - 2000. - Vol. 6 (12). - P. 4797-802.

157. Au, J.L. Pharmacokinetics and metabolism of ftorafur in man / J.L. Au, A.T. Wu, M.A. Friedman, W. Sadee // Cancer Treat. Rep. - 1979. - Vol. 63. - P. 343-350.

158. Au, J.L. The pharmacology of ftorafur(R,S-1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil) /J.L. Au, W. Sadee //Recent Res. Cancer Res. - 1981. - Vol. 76. - P. 100-14.

159. Bajetta, E. Capecitabine plus oxaliplatin and irinotecan regimen every other week:

a phase I/II study in first-line treatment of metastatic colorectal cancer / E. Bajetta, L.Celio, E.Ferrario et al. //Ann. Oncol. - 2007. - Vol. 18(11). - P. 1810-1816.

160. Baldus, S.E. Clinical, pathological and molecular prognostic factors in colorectal carcinomas / S.E. Baldus // Pathologe. - 2003. - Vol. 24, N 1. - P. 49-60.

161. Barat, A.R. Human leukemic cells resistant to 5-fluoro-2'deoxyuridme contain a thymidylate synthase with a lower affinity for nucleotides / A.R. Barat, C. Zarow, P.V. Danenberg // J. Biol. Chem. - 1983. - Vol. 258. - P. 4130-4136.

162. Baselga, J. The EGFR as a target for anticancer therapy - focus on Cetuximab / J. Baselga // Eur. J. Cancer. - 2001. - Vol. 37, Suppl. 4. - S16-22.

163. Batistatou, A. Expression patterns of dysadherin and E-cadherin in lymphnode metastases of colorectal carcinoma/ A. Batistatou, A.K. Charalabopoulos, C.D. Scopa et al. // Virchows Arch. - 2006. - Vol. 448, N 6. - P. 763-767.

164. Bazan, V. DNA ploidy and S-phase fraction, but not p53 or NM23-H1 expression, predict outcome in colorectal cancer patients. Result of a 5-year prospective study / V. Bazan, M. Migliavacca, I. Zanna et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2002. -Vol. 128, N 12. - P. 650-658.

165. Becouarn, Y. Clinical efficacy of oxaliplatin monotherapy: phase II trails in advanced colorectal cancer / Y. Becouarn, P. Rougier // Semin. Oncol. - 1998. -Vol. 25, Suppl. 5. - P. 23-31.

166. Becouarn, Y. Phase II trial of oxaliplatin as first-line chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients. Digestive Group of French Federation of Cancer Centers / Y. Becouarn, M. Ychou, M. Ducreux et al. // J. Clin. Oncol. - 1998. - Vol.16 (8). - P. 2739-2744.

167. Bedikian, A.Y. A comparative study of oral tegafur and intravenous 5-fluorouracil in patients with metastatic colorectal cancer / A.Y. Bedikian, J. Stroehlein, J.Korinek et al. // Am. J. Clin. Oncol. - 1983. - Vol. 6. - P. 181-186.

168. Belghiti, J. The Brisbane 2000 terminology of liver anatomy and resections / J. Belghiti, P.A. Clavien, S. Gadzijev et al. // HPB. - 2000. - Vol. 2. - P. 333339.

169. Bendardaf, R. Bcl-2 expression significantly correlates with thymidylate synthase

expression in colorectal cancer patients / R. Bendardaf, R. Ristamaki, K.Syrjanen et al. // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14(40). - P. 6218-6223.

170. Bendardaf, R. CD44 variant 6 expression predicts response to treatment in advanced colorectal cancer / R. Bendardaf, H. Lamlum, R. Ristamaki // Oncol. Rep. - 2004. - Vol. 11, N 1. - P. 41-45.

171. Bendardaf, R. E-cadherin, CD44s and CD44v6 correlate with tumour differentiation in colorectal cancer / R. Bendardaf, A. Elzagheid, H. Lamlum et al. // Oncol. Rep. - 2005. - Vol. 13(5). - P. 831-835.

172. Bendardaf, R. Prognostic and predictive molecular markers in colorectal carcinoma/ R. Bendardaf, H. Lamlum, S. Pyrhonen // Anticancer Res. - 2004. -Vol. 24, N 4. - P. 2519-2530.

173. Bennouna, I. Preliminary efficacy findings from a randomized phase III study of capecitabine + oxaliplatin (XELOX) vs. infusional 5-FU/LV + oxaliplatin (FOLFOX-6) as first line treatment for metastatic colorectal cancer (MCRC) / I. Bennouna, M.Ducreux, M. Hebbar et al. //Gastrointest Cancers Sympos. -2007. - Vol. 220. - P. 272.

174. Beresford, M.J. Measuring proliferation in breast cancer: practicalities and applications / M.J. Beresford, G.D. Wilson, A. Makris // Breast Cancer Res. -1999. - Vol. 162, N 1. - P. 63-68.

175. Berger, S.H. Thymidylate synthase overproduction and gene amplification in fluorodeoxyuridine-resistance human cells / S.H. Berger, C.-H. Jehn, F.G. Berger // Mol. Pharmacol. - 1985. - Vol. 28. - P. 461-467.

176. Berney, C.R. Evidence for post-transcriptional down-regulation of the apoptosis-related gene bcl-2 in human colorectal cancer /C.R. Berney, S.R. Downing, J.L. Yang et al. // J. Pathol. - 2000. - Vol. 191. - P. 15-20.

177. Bertino, J. Is the measurement of thymidylate synthase to determine suitability for treatment with 5-fluoropyrimidines ready for prime time? / J. Bertino, D. Banerjee // Clin. Cancer. Res. - 2003. - Vol. 9. - P. 1235-1239.

178. Bianco, A.R. Prognostic factors in human colorectal cancer /A.R. Bianco, C. Carlomagno, M. De Laurentiis et al. // Tumori. - 1997. - Vol. 83, N 1, Supp. l.

- S15-18.

179. Bjerkeset, T. Comparison of oral ftorafur and intravenous 5-fluorouracil in patients with advanced cancer of the colon, or rectum / T. Bjerkeset, H.E. Fjosne // Oncolog (Basel). - 1986. - Vol. 43. - P. 212-215.

180. Bleiberg, H. Oxaliplatin+5-fluorouracil experience in patients with advanced colorectal cancer /H. Bleiberg, A. de Gramont // Sem. in Oncol. - 1998. -Vol. 25(2), Suppl. 5. - P. 32-39.

181. Bokemeyer, C. Biomarkers predictive for outcome in patients with metastatic colorectal cancer treated with first-line FOLFOX4 plus or minus cetuximab: updated data from the OPUS study / C. Bokemeyer, I. Bondarenko, J.T. Hartmann et al. // In: Proceedings of the ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. -Orlando, Fla, USA, 2010. - abstr. 428.

182. Bokemeyer, C. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer / C. Bokemeyer, I. Bondarenko, A. Makhson et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. -Vol. 27 (5) - P. 663-671.

183. Bokemeyer, C. KRAS status and efficacy of first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with FOLFOX with or without cetuximab: The OPUS experience / C. Bokemeyer, I. Bondarenko, J.T. Hartmann et al. // ASCO. - 2008. - abstr. 4000.

184. Borner, M. Phase II study of Capecitabine + Oxaliplatin in first line and second line treatment of advanced or metastatic colorectal cancer / M. Borner et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2001. - abstr. 546.

185. Bosch, F.X. E-cadherin is a selective and strongly dominant prognostic factor in squamous cell carcinoma: a comparison of E-cadherin with desmosomal components / F.X. Bosch, C. Andl, U.Abel et al. //Int. J. Cancer. - 2005. -Vol. 114, N 5. - P. 779-790.

186. Bouck, N. How tumors become angiogenic / N. Bouck, V. Stellmach, S.C. Hsu // Adv. Cancer Res. - 1996. - Vol. 69. - P. 135-174.

187. Bouillet, P. BH3-only proteins - evolutionarily conserved pro-apoptotic Bcl-2

family members essential for initiating programmed cell death / P. Bouillet, A. Straser // J. Cell Sci. - 2002. - Vol. 115. - P. 1567-1574.

188. Brabletz, T. Invasion and metastasis in colorectal cancer: epithelial-mesenchymal transition, mesenchymal-epithelial transition, stem cells and beta-catenin. Review / T. Brabletz, F. Hlubek, S. Spaderna et al. // Cells Tissues Organs. - 2005. -Vol. 179, N 1-2. - P. 56-65.

189. Broll, R. Influence of thymidylate synthase and p53 protein expression on clinical outcome in patients with colorectal cancer / R. Broll, P. Busch, M. Duchrow et al. // Int. J. Colorectal Dis. - 2005. - Vol. 20, N 2. - P. 94-102.

190. Brown, D.C. Ki67 protein: the immaculate deception? / D.C. Brown, K.C. Gatter // Histopathology. - 2002. - Vol. 43, N 4. - P. 539-544.

191. Budman, D.R. Preliminary studies of novel oral fluoropyrimidine carbamate: capecitabine / D.R. Budman, NJ. Meropol, B. Reigner et al. // J. Clin. Oncol. -1998. - Vol. 16. - P. 1795-1802.

192. Buglioni, S. Evaluation of multiple bio-pathological factors in colorectal adenocarcinomas: independent prognostic role of p53 and bcl-2 / S. Buglioni, I. D'Agnano, M.Cosimelli et al. // Int. J. Cancer. - 1999. - Vol. 84, N 6. - P. 545552.

193. Buhmeida, A. Expression of b-catenin in colorectal carcinomas and their corresponding metastatic lesions / A. Buhmeida, A. Elzagheid, Y.Collan et al. // Ann. Oncology. - 2007. - Vol. 18(9). - P. 168-172.

194. Bukholm, I.K. Protein expression of p53, p21 (WAF1/CIP1), bcl-2, Bax, cyclin D1 and pRb in human colon carcinomas / I.K. Bukholm, J.M. Nesland // Virchows Arch. - 2000. - Vol. 436, N 3. - P. 224-228.

195. Bullions, L.C. The role of beta-catenin in cell adhesion, signal transduction, and cancer / L.C. Bullions, A.J. Levine //Curr. Opin. Oncol.-1998. - Vol. 10, N 1. -P. 81-87.

196. Bullwinkel, J. Ki-67 protein is associated with ribosomal RNA transcription in quiescent and proliferating cells / J. Bullwinkel, B. Baron-Luhr, A. Ludemann et al. // J. Cell Physiol. - 2001. - Vol. 195, N 1. - P. 72-79.

197. Bursi, S. Capecitabin (C), in combination with irinotecan (I) and oxaliplatin (O) (XELOXIRI) as first-line treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC): results of a pilot study by the Gruppo Oncologico Nord Ovest / S. Bursi, G. Masi, F. Loupakis et al. // ECCO. - 2007. - Vol. 5(4). - abstr. 3063.

198. Cappuzzo, F. Primary resistance to cetuximab therapy in EGFR FISH-positive colorectal cancer patients / F. Cappuzzo et al.//Br. J. Cancer. - 2008. - Vol. 99. -P. 83-89.

199. Cascinu, S. Colorectal cancer in the adjuvant setting: perspectives on treatment and the role of prognostic factors / S. Cascinu, V. Georgoulias, D. Kerr et al. // Ann. Oncol. - 2003. - Vol. 14. - P. 25-29.

200. Cascinu, S. Thymidylate synthase protein expression in advanced colon cancer: correlation with the site of metastasis and the clinical response to leucovorin-modulated bolus 5-fluorouracil / S. Cascinu, C. Aschele, S. Barni et al. // Clin. Cancer Res. - 1999. - Vol. 5. - P. 1996-1999.

201. Cascinu, S. Vascular endothelial growth factor expression, S-phase fraction and thymidylate synthase quantitation in node-positive colon cancer: relationships with tumor recurrence and resistance to adjuvant chemotherapy / S. Cascinu, F. Graziano, M.Valentini et al. // Ann. Oncol. - 2001. - Vol. 12 (2). - P. 239-244.

202. Cassidy, J. A randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) versus fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin (FOLFOX-4) as firstline therapy for metastatic colorectal cancer / J. Cassidy, S. Clarke, E. Diaz Rubio et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 2006-2012.

203. Cassidy, J. Capecitabine plus oxaliplatin first-line therapy for patients with metastatic colorectal cancer / J. Cassidy, J. Tabernero, C. Twelves et al. // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22. - P. 2084-2091.

204. Cassidy, J. Efficacy of capecitabine versus 5-fluorouracil in colorectal and gastric cancers: a meta-analysis of individual data from 6171 patients/ J. Cassidy, L. Saltz, C. Twelves et al. // Ann. Oncol. - 2011. - Mar 17.

205. Cassidy, J. XELOX compared to FOLFOX4: Survival and response results form XELOX-1/NO16966, a randomized phase III trial of first-line treatment for patient

with metastatic colorectal cancer (MCRC) / J. Cassidy, S. Clarke, E. Diaz-Rubio et al. // J. Clin. Oncol.; ASCO Annual Meeting Abstracts Proceedings Part I. - 2007. - Vol. 25, N. 18S. - June 20 Suppl. - P. 4030.

206. Cassidy, J. XELOX vs. FOLFOX-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: NO16966 updated results / J. Cassidy, S. Clarke, E. Díaz-Rubio et al. // Br. J. Cancer. - 2011. - Vol. 105 (1). - P. 58-64.

207. Cassidy, J. XELOX vs. FOLFOX4: update of efficacy results from XELOX-1/NO16966, a randomized phase III trial of first-line treatment for patient (pts) with metastatic colorectal cancer (MCRC) / J. Cassidy, S. Clarke, E. Diaz-Rubio et al. / Presented at the ASCO GI Cancers Symposium, 25-27 January, 2008. -P. 341.

208. Cervantes, A. Correlation of KRAS status (wild type [wt] vs. mutant [mt]) with efficacy to first-line cetuximab in a study of cetuximab single agent followed by cetuximab + FOLFIRI in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) / A. Cervantes, T. Macarulla, E. Martinelli et al. // ASCO Meeting Abstracts. -2008. - Vol. 26. - P. 4129.

209. Chang, C. RNAi analysis reveals an unexpected role for topoisomerase II in chromosome arm congression to a metaphase plate / C. Chang, S. Goulding, W.Ernshawn et al. // J. Cell Scien. - 2003. - Vol. 95, N 13. - P. 961-970.

210. Chau, I. Treatment in advanced colorectal cancer: what when and how? / I. Chau, D. Cunningham // Br. J. Cancer - 2009. - Vol. 100 (11). - P. 1704-1719.

211. Choi, H.J. Proliferating cell nuclear antigen expression and its relationship to malignancy potential in invasive colorectal carcinomas / H.J. Choi, I.K. Jung, S.S. Kim et al. // Dis. Colon Rectum. - 1997. - Vol. 40, N 1. - P. 51-55.

212. Chu, E. A Multidisciplinary Approach to the Treatment of Early Colorectal Cancer / Ed. by E. Chu. International Cancer Management: A Multidisciplinary Approach // Yale Cancer Center Yale University School of Medicine. - 2007. - Vol. 63. -P. 70-71.

213. Cocconi, G. Open, randomized, multicenter trial of raltitrexed versus fluorouracil plus high-dose leucovorin in patients with advanced colorectal cancer. Tomudex

Colorectal Cancer Study Group / G. Cocconi, D. Cunningham, E. Van Cutsem et al. // J. Clin. Oncol. - 1998. - Vol. 16, N 9. - P. 2943-2952.

214. Colucci, G. Phase III randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer: a multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell'Italia Meridionale / G. Colucci, V. Gebbia, G. Paolett et al. // J. Clin. Oncol. -2005. - Vol. 23 (22). - P. 4866-4875.

215. Comella, P. Biweekly oxaliplatin with oral capecitabin (OXXEL regimen) at first line treatment of metastatic colorectal cancer patients. A Southern Italy Cooperative Oncology Group phase II study / P. Comella, B. Vessida, S. Palmeri et al. // Cancer Chemother. And Pharmacol. - 2005. - Vol. 56, N 2. - P. 481-486.

216. Comella, P. Capecitabin or Folinic acid/ Fluorouracil i.v. bolus plus Eloxatin evaluation (COFFE trial) in metastatic colorectal carcinoma (MCRC): final results of the Southern Italy Cooperative Oncology Group (SICOG) phase III trial 0401/ P. Comella, B. Massida, G. Filippelli et al.//Proc. ECCO. - 2007.-Vol. 5(4). -abstr.3044.

217. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.0 (NCI-CTCAE) [Электронный ресурс]. - U.S. Department of Health and Human Services, 2009. - Режим доступа: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_ 4.03_2010-06-14_QuickReferece_5x7.pdf.

218. Compton, C.C. Colorectal carcinoma: diagnostic, prognostic, and molecular features / C.C. Compton // Mod. Pathol. - 2003. - Vol. 16, N 4. - P. 376-388.

219. Corsi, D.C. Predictive value of thymidylate synthase expression in resected metastases of colorectal cancer / D.C. Corsi, M. Ciaparrone, G. Zannoni et al. // Eur. J. Cancer. - 2002. - Vol. 38, N 4. - P. 527-534.

220. Cory, S. The Bcl2 family: regulators of the cellular life-or-death switch / S. Cory, J.M. Adams // Nat. Rev. Cancer. - 2002. - Vol. 2. - P. 647-656.

221. Costa, A. P53 expression, DNA ploidy and S-phase cell fraction in operaleble loccally advanced non-small-cell lung cancer / A. Costa, R.Silvestrini, C. Mochen et al. // Br. J. Cancer. - 1996. - Vol. 73. - P. 914-919.

222. Cowley, S. Activation of MAP kinase kinase is necessary and sufficient for PC12

differentiation and for transformation of NIH 3Т3 cells / S. Cowley, H. Paterson, P. Kemp et al. // Cell. - 1994. - Vol. 77, N 6. - P. 841-852. PMID: 7911739.

223. Cunningham, D. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinitecan-refractory metastatic colorectal cancer / D. Cunningham, Y. Humblet, S.Siena et al. // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351, N 4. - P. 337-345.

224. Cunningham, D. Mature results from three large controlled studies with raltitrexed («Tomudex») / D. Cunningham // Br. J. Cancer. - 1998. - Vol. 77, Suppl. 2. -P. 15-21.

225. Cunningham, D. «Tomudex» (ZD1694): A novel thymidylate synthase inhibitor with clinical antitumour activity in a range of solid tumours / D. Cunningham, J. Zalcberg, I. Smith, M. Gore et al. // Ann. of Oncology. - 1996. - Vol. 7. -P. 179-182.

226. Custodio, A. Prognostic and predictive biomarkers for epidermal growth factor receptor-targeted therapy in colorectal cancer: beyond KRAS mutations / A. Custodio, J. Feliu // Critic Rev. Oncol. Hematol. - 2013. - Vol. 85. - P. 45-81.

227. Danenberg, P. V. Thymidylate synthase: a target enzyme in cancer chemotherapy / P. V. Danenberg // Biochim. Biophys. Acta. - 1977. - Vol. 473. - P. 73-92.

228. D'Angelo, G. Activation of mitogen-activated protein kinases by vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor in capillary endothelial cells is inhibited by the antiangiogenic factor 16-kDa N-terminal fragment of prolactin / G. D'Angelo, I. Struman, G. Martial et al. // Proc. Natl. Acad.Sci. USA. - 1995. - Vol. 92, N 14. - P. 6374-6378. PMID: 7541539.

229. Darenskaya, A. Oxaliplatin, irinotecan, and fluorouracil in the prolonged regimen for the Ist-line therapy of metastatic colorectal cancer: New therapy regimen / A. Darenskaya, N.V. Dobrova, M. Lichinitser // ASCO Annual Meeting. - 2015. -abstr. e14617.

230. Davies, R. J. Colorectal cancer screening: prospects for molecular stool analysis / R.J. Davies, R. Miller, N. Coleman // Nat. Rev. Cancer. - 2005. - Vol. 5. -P. 199-209.

231. De Gramont, A. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-

line treatment in advanced colorectal cancer / A. De Gramont, A. Figer, M. Seymour et al. // J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 18 (16). - P. 2938-2947.

232. De Gramont, A. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French intergroup study / A.de Gramont, J. F. Bosset, C. Milan et al. // J. Clin. Oncol. - 1997. - Vol. 15(2).

- P. 808-815.

233. De Roock, W. Kras mutations preclude tumor shrinkage of colorectal cancers treated with cetuximab / W. De Roock, J. De Schutter, G. De Hertogh et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25(18S). - P. 4132.

234. De Roock, W. KRAS wild-type state predicts survival and is associated to early radiological response in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab / W. De Roock, H. Piessevaux, J. De Schutter et al. // Ann. Oncol. - 2008.-Vol. 19.

- P. 508-515.

235. Diasio, RB. Clinical implications of dihydropyrimidine dehydrogenase on 5-FU pharmacology / RB. Diasio // Oncolog (Huntingt). - 2001. - Vol. 15, Suppl. 2. -P. 21-26; discussion 27.

236. Diasio, RB. Quantitation of dihydropyrimidine dehydrogenase expression in tumor specimens of patients treated with 5-fluorouracil using a quantitative PCR assay / R.B. Diasio, K. Danenberg, M. Johnson, P. Danenberg // Proc. Am. Assoc. Cancer Oncol. - 1999. - Vol. 39. - P. 1286.

237. Diaz-Rubio, E. Oxaliplatin as a singl agent in previously untreated colorectal carcinoma patients: A phase II multicentric trial / E. Diaz-Rubio, J. Sastre, A. Zaniboni, et al. // Ann. Oncol. - 1998. - Vol. 9. - P. 105-108.

238. Diaz-Rubio, E. Phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with continuous-infusion fluorouracil plus oxaliplatin as first-Line therapy in metastatic colorectal cancer: final report of the spanish cooperative group for the treatment of digestive tumors trial / E. Diaz-Rubio, J. Tabernero, A. Gomez-Espana et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25(27). - P. 4224-4230.

239. Diez, M. Influence of tumor localization on the prognostic value of P53 protein in

colorectal adenocarcinomas / M. Diez, M. Medrano, J.M. Muguerza et al. // Anticancer Res. - 2000. - Vol. 20. - N 5. - P. 3907-3912.

240. Diez, M. Time-dependency of the prognostic effect of carcinoembryonic antigen and p53 protein in colorectal adenocarcinoma / M. Diez, M. Polian, J.M. Muguerza, et al. // Cancer. - 2000. - Vol. 88, N 1. - P. 35-41.

241. Di Fiore, F. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by cetuximab plus chemotherapy / F. Di Fiore, F. Blanchard, F.Charbonnier et al. // Br. J. Cancer. - 2007. - Vol. 96. - P. 1166-1169.

242. Di Fiore, F. Role of KRAS mutation in predicting response, progression-free survival, and overall survival in irinotecan-refractory patients treated with cetuximab plus irinotecan for a metastatic colorectal cancer: Analysis of 281 individual data from published series ESMO 2008. / F. Di Fiore, F.E. Van Cutsem, P. Laurent-Puig et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 4035.

243. Di Nicolantonio, F. Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer / F. Di Nicolantonio, M. Martini, F. Molinari et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26(35). - P. 5705-5712.

244. Dix, BR. The common molecular genetic alterations in Dukes' B and C colorectal carcinomas are not short-term prognostic indicators of survival / B.R. Dix et al. // Int. J. Cancer. - 1994. - Vol. 59. - P. 747-751.

245. Dixe, O. Oxaliplatin, tetraplatin, cisplatin, and carboplatin: Spectrum of activity in drug-resistant cell lines and in the cell of the National Cancer Institute's Anticancer Drug Screen panel / O. Dixe, W. Ortuzar, M. Alvarez et al. // Biochem. Pharmacol. - 1996. - Vol. 52. - P. 1855-1865.

246. Douillard, J.Y. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as firstline treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial / J.Y. Douillard, D. Cunningham, A.D. Roth et al. // Lancet. -2000. - Vol. 355. - P. 1041-1047.

247. Douillard, J.Y. Panitumumab FOLFOX-4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer / J.Y. Douillard, K.S. Oliner, S. Siena et al. // N. Engl. J. Med. -2013. - Vol. 369. - P. 1023-10234.

248. Ducreux, M. Efficacy and safety findings from a randomized phase III study of capecitabin (X) + oxaliplatin (O) (XELOX) vs infusional 5-FU/LV + (FOLFOX-6) for metastatic colorectal cancer (MCRC) / M. Ducreux, J. Bennouna, M. Hebbar et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - P. 4029.

249. Edler, D. Thymidylate synthase expression: an independent prognostic factor for local recurrence, distant metastasis, disease-free and overall survival in rectal cancer / D. Edler, M. Hallstrom, P.G. Johnston et al. // Clin. Cancer Res. - 2000. -Vol. 6. - P. 1378-1384.

250. Edler, D. Thymidylate synthase expression in colorectal cancer: a prognostic and predictive marker of benefit from adjuvant fluorouracil-based chemotherapy / D. Edler, B. Glimelius, M. Hallstrom et al. // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20. -P. 1721-1728.

251. Edler, D. Thymidylate synthase expression in rectal cancer and proliferation, assessed by cyclin A and Ki-67 expression / D. Edler, M. Hallstrom, P. Ragnhammar et al. // Anticancer Res. - 2002. - Vol. 22(5). - P. 3113-3116.

252. El-Bahrawy, M.A. The expression of E-cadherin and catenins in sporadic colorectal carcinoma / M.A. El-Bahrawy, R. Poulsom, R. Jeffery et al. // Hum. Pathol. - 2001. - Vol. 32. - N 11. - P. 1216-1224.

253. Elzagheid, A. Lymph node status as a guide to selection of available prognostic markers in breast cancer: the clinical practice of the future? / A. Elzagheid, T. Kuopio, S. Pyrhonen et al. // Diagn. Pathol. - 2006. - Vol. 8, N 1. - P 41.

254. Endl, E. The Ki-67 protein: fascinating forms and an unknown function / E. Endl, J. Gerdes // Exp. Cell. Res. - 2013. - Vol. 146, N 3. - P. 580-585.

255. Engstrom, P.F. Colorectal cancer / P. F. Engstrom // Clin. Oncol. - 2000. - P. 361370.

256. Etienne, M.C. Response to fluorouracil therapy in cancer patients: the role of tumoral dihydropyrimidine dehydrogenase activity / M.C. Etienne, S. Cheradame, J.L. Fischel et al. // J. Clin. Oncol. - 1995. - P. 1663-1670.

257. Extra, J.M. Phase I study of oxaliplatin in patients with advanced cancer / J.M. Extra, M. Espie, F. Calvo et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. - 1990. -

Vol. 25, N 4. - P. 299-303.

258. Ezzledin, H. DPD deficiency, a pharmacogenetic syndrome associated with potentially life-threatening toxicity following 5-fluorouracil administration / H. Ezzledin, R. Diasio // Clin. Colorectal. Cancer. - 2004. - Vol. 4. - P. 181-189.

259. Falcone, A. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest / A. Falcone, S. Ricci, I. Brunetti et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25, N 13. - P. 1670-1676.

260. Fearnhead, N.S. Genetics of colorectal cancer: hereditary aspects and overview of colorectal tumorigenesis / N.S. Fearnhead, J.L. Wilding, W.F. Bodmer // Brit. Med. Bull. - 2002. - Vol. 64. - P. 27-43.

261. Fearon, E.R. A genetic model for colorectal tumorigenesis / E.R. Fearon, B. Vogelstein // Cell. - 1990. - Vol. 6. - P. 759-767.

262. Ferlay, J. GLOBOCAN 2012 v1.0 / J. Ferlay, I. Soerjomataram, M. Ervik et al. // Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase. - 2013. - N.11. -Lyon, France: International Agency for Research on Cancer.

263. Fernebro, E. Immunohistochemical patterns in rectal cancer: application of tissue microarray with prognostic correlations / E. Fernebro, P.O. Bendahl, M. Dictor et al. // Int. J. Cancer. - 2004. - Vol. 111, N 6. - P. 921-928.

264. Filiz, A.I. The survival effect of E-cadherin and catenins in colorectal carcinomas / A.I. Filiz, Z. Senol, I. Sucullu et al.//Colorectal Dis. - 2010. - Vol. 12(12). -P. 1223-1230.

265. Finlay, C.A. P53 loss of function - implications for the processes of immortalization and tumorigenesis / C.A. Finlay // Bioessays. - 1992. - Vol. 14. -P. 557-560.

266. Finocchiaro, G. EGFR, HER2 and Kras as predictive factors for cetuximab sensitivity in colorectal cancer / G. Finocchiaro, F. Cappuzzo, P.A. Janne et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25(18S). - P. 4021.

267. Folkman, J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease

/J. Folkman // Nat. Med. N. - 1995. - P. 27-31.

268. Fonatsch, C. Assignment of the human Ki-67 gene (MK167) to 10q25-qter / C. Fonatsch, M. Duchrow, H. Rieder et al. // Genomics. - 1991. - Vol.11. -P. 476-477.

269. Forte, A. Prognostic markers of the epithelial tumors of the large intestine / A. Forte, A. D'Urso, L.S.Gallinaro et al. //Ann. Ital. Chir. - 2002. - Vol.73, N6. -P. 587-596.

270. Freifeld, A.G. Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America / A.G. Freifeld, E.J. Bow, K.A. Sepkowitz et al. // Clin. Infect. Dis. -2011. - Vol. 52, N 4. - P. 56-93.

271. Fuchs, C. S. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C study / C.S. Fuchs, J. Marshall, E. Mitchell et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25 (30) - P. 4779-4786.

272. Fujii, R. Relationships between the expression of thymidylate synthase, dihydropyrimidine dehydrogenase, and orotate phosphoribosyltransferase and cell proliferative activity and 5-fluorouracil sensitivity in colorectal carcinoma / R. Fujii, A. Seshimo, S. Kameoka // Int. J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 8. - P. 7278.

273. Galizia, G. Prognostic value of p27, p53, and vascular endothelial growth factor in Dukes A and B colon cancer patients undergoing potentially curative surgery / G.Galizia, F. Ferraraccio, E. Lieto et al. // Dis. Colon. Rectum. - 2004. - Vol. 47, N 11. - P. 1904-1914.

274. Gasparini, G. Evaluating the potential usefulness of new prognostic and predictive indicators in node negative breast cancer patients / G. Gasparini, F. Pozza, A.L.Harris // J. Natl. Cancer Inst. - 1993. - Vol. 85. - P. 1206-1219.

275. Gazzeri, S. P53 genetic abnormalities and myc activaton in human lung carcinoma / S. Gazzeri, E. Brambilla, C. Caron de Fromentel et al. // Int. J. Cancer. - 1994. -Vol. 58. - P. 24-32.

276. Gerdes, J. Ki-67 and other proliferation markers useful for immunohistological diagnostic and prognostic evaluations in humanmalignancies / J. Gerdes // Semin. Cancer Biol. - 1990. - Vol. 1(3). - P. 199-206.

277. Gervaz, P. Dukes B colorectal cancer: distinct genetic categories and clinical outcome based on proximal or distal tumor location / P. Gervaz, H. Bouzourene, J.P. Cerottini et al. // Dis. Colon Rectum. - 2001. - Vol. 44, N 3. - P. 364-372.

278. Giacchetti, S. Phase III multicentrer randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracol-leucovorin as first line treatment of metastatic colorectal cancer / S. Giacchetti, B. Perpoint, R. Zidani et al. // J. Clin. Oncol. -2000. - Vol.18. - P. 136-147.

279. Giantonio, B. Bevacizumab in Combination With Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin (FOLFOX4) for Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: Results From the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 / B. Giantonio, P. Catalano, N. Meropol et al. - 3rd, Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 20. - Р.1539-1544.

280. Giatromanolaki, A. Bax protein expression in colorectal cancer: association with p53, bcl-2 and patterns of relapse / A. Giatromanolaki, E. Sivridis, G.P. Stathopoulos et al. // Anticancer Res. - 2001. - Vol. 21, N 1A. - P. 253-259.

281. Gil-Delgado, M.A. Final results of a phase I-II of Cpt-11+mitomycin C combination in patients with advanced cancer of the gastrointestinal system / M.A. Gil-Delgado M, E.C. Antoine, V. Bassot et al. // Proc. ASCO. - 1998. -ab.1030.

282. Gilliland, R. Colorectal cell kinetics / R. Gilliland, K.E. Williamson, R.H. Wilson et al. // Br. J. Surg. - 1996. - Vol. 83, N 6. - P. 739-749.

283. Goldberg, R.M. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer / R.M. Goldberg, D.J. Sargent, R.F. Morton et al. // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22. - P. 23-30.

284. Goldberg, R.M. N9741: FOLFOX (oxaliplatin (Oxal)/5-fluorouracil (5-FU)/leucovorin (LV) or reduced dose R-IFL (CPT-11 + 5-FU/LV) in advanced

colorectal cancer (CRC): final efficacy data from an intergroup study / R.M. Goldberg, DJ. Sargent, RF. Morton et al. // J. Clin. Oncol. - 2004. -Vol. 22, Suppl. - abstr. 3621.

285. Goldberg, R. Therapy for Metastatic Colorectal Cancer / R. Goldberg // Oncologist. - 2006. - Vol.11. - P. 981-987.

286. Goldenberg, G.J. Evidence for a transport carrier of nitrogen mustard-sensitive and -resistant L5178Y lymphoblasts / G.J. Goldenberg, C.L. Vanstone, L.G. Israels et al. // Cancer Res. - 1970. - Vol. 30. - P. 2285-2291.

287. Gontero, P. Metastasis markers in bladder cancer: a review of the literature and clinical considerations / P. Gontero, S. Banisadr, B. Frea et al. // Eur. Urol. - 2004. - Vol. 46, N 3. - P. 296-311.

288. Gravalos, C. TOMOX compared to FOLFOX-4 as first -line treatment in patients with advanced colorectal cancer / C. Gravalos et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2005. - abstr. 3563.

289. Graziano, F. Prognostic molecular markers for planning adjuvant chemotherapy trials in Dukes" B colorectal cancer patients: how much evidence is enough? / F. Graziano, S. Cascinu // Ann. Oncol. - 2003. - Vol. 14. - P. 1026-1038.

290. Green, D.R. Apoptotic pathways: paper wraps stone blunts scissors / D.R. Green // Cell. - 2000. - Vol. 102. - P. 1-4.

291. Green, D.R. The point of no return: mitochondria, caspases, and the commitment to cell death / D.R. Green, G.P. Amarante-Mendes // Results Probl. Cell Differ. -1998. - Vol. 24. - P. 45-61.

292. Greenlee, R.T. Cancer statistics 2000 / R.T. Greenlee, T. Murray, S. Bolden et al. // CA Cancer J. Clin. - 2000. - Vol. 50. - P. 7-33.

293. Grothey, A. A comparison of XELOX with FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer / A. Grothey // Nat. Clin. Pract. Oncol. - 2009. -Vol. 6(1). - P. 10-11.

294. Grothey, A. Capecitabine/irinotecan (CapIri) and capecitabine/ oxaliplatin (CapOx) are active second-line protocols in patients with advanced colorectal cancer (ACRC) after failure of first-line combination therapy: Results of a randomized

phase II study / A. Grothey et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2004. - abstr. 3534.

295. Grothey, A. Randomize phase II trial of Capecitabine plus irinotecan (CapIri) and capecitabine plus oxaliplatin (CapOx) as first line therapy in patients with advanced colorectal cancer / A. Grothey et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -2003. - abstr.1022.

296. Grothey, A. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil-leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment / A.Grothey, D. Sargent, R.M. Goldberg et al. // J. Clin. Oncol. - 2004. -Vol. 22. - P. 1209-1214.

297. Gruenberger, T. Randomized, phase II study of bevacizumab with mFOLFOX6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: resectability and safety in OLIVIA / T. Gruenberger, J.A. Bridgewater, I.Chau et al. // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31, suppl.15. - P. 3619.

298. Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics // U.S. Department of Health and Human Services. FDA. CDER. CBER. - 2007.

299. Guzinska-Ustymowicz, K. Correlation between proliferation markers: PCNA, Ki-67, MCM-2 and antiapoptotic protein Bcl-2 in colorectal cancer / K. Guzinska-Ustymowicz, A. Pryczynicz, A. Kemona et al. // Anticancer Res. - 2009. - Vol. 29, N 8. - P. 3049-3052.

300. Guzinska-Ustymowicz, K. Effects of changes at the site of E-cadherin expression as an indicator of colon cancer aggressiveness / K. Guzinska-Ustymowicz, A. Chetnik, A. Kemona // Rocz. Akad. Med. Bialymst. - 2004. - Vol. 49, Suppl. 1. - P. 70-72.

301. Haitel, A. Bilharzial related, organ confined, muscle invasive bladder cancer: prognostic value of apoptosis markers, proliferation markers, p53, E-cadherin, epidermal growth factor receptor and c-erbB-2 /A. Haitel, B. Posch, M. El-Baz et al. // J. Urol. - 2001. - Vol. 165, N 5. - P. 1481-1487.

302. Hajra, K.M. Apoptosome dysfunction in human cancer / K.M. Hajra, J.R. Liu //

Apoptosis. - 2006. - Vol. 95, N 12. - P. 1611-1625.

303. Hanahan, D. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis / D. Hanahan, J. Folkman // Cell. - 1996. - Vol. 86. - P. 353-364.

304. Hanahan, D. The hallmarks of cancer / D. Hanahan, R.A. Weinberg // Cell. - 2000. - Vol. 100. - P. 57-70.

305. Hayashida, Y. E-cadherin regulates the association between beta-catenin and actinin-4 / Y. Hayashida, K. Honda, M. Idogawa et al. // Cancer Res. - 2005. -Vol. 65, N 19. - P. 8836-8845.

306. Heisterkamp, J. P53 overexpression in colorectal metastases confined to the liver and outcome of liver resection / J. Heisterkamp, J. Van Bommel, W.C. Hop et al. // Hepatogastroenterology. - 1999. - Vol. 46, N 30. - P. 3109-3114.

307. Herreros-Villanueva, M. KRAS mutations: analytical considerations / M.Herreros-Villanueva, C.C. Chen, S.S. Yuan et al. // Clin. Chim. Acta. - 2014. - Vol. 431. -P. 211-220.

308. Hipfner, D.R. Connecting proliferation and apoptosis in development and disease / D.R. Hipfner, S.M.Cohen // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. - 2004. - Vol.5, N 10. -P. 805-815.

309. Hochster, H.S. Safety and efficacy of oxaliplatin and fluoropyrimidine regimens with or without bevacizumab as first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the TREE Study / H.S. Hochster, L.L. Hart, R.K. Ramanathan et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 3523-3529.

310. Hoff, P.M. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study / P.M. Hoff, R. Ansari, G. Batist et al. // J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 19. - P. 2282-2292.

311. Hoff, PM. The evolution of fluoropyrimidine therapy: from intravenous to oral / P.M. Hoff, J. Cassidy, H.J. Schmoll // Oncologist. - 2001. - Vol. 6, Suppl. 4. -P. 3-11.

312. Holt, P.R. Is Ki-67 a better proliferative marker in the colon than proliferating cell nuclear antigen? / P.R. Holt, S.F. Moss, A.M. Kapetanakis et al. // Cancer

Epidemiol. Biomarkers Prev. - 1997. - Vol. 6, N 2. - P. 131-135.

313. Houlston, R.S. What we could do now: molecular pathology of colorectal cancer / R.S. Houlston // Mol. Pathol. - 2001. - Vol. 54. - P. 206-214.

314. Huh, J.W. Expression of p16, p53, and Ki-67 in colorectal adenocarcinoma: a study of 356 surgically resected cases / J.W. Huh, J.H. Lee, H.R. Kim // Hepatogastroenterology. - 2010. - Vol. 57(101). - P. 734-740.

315. Hurwitz, H.I. Efficacy and safety of bevacizumab in metastatic colorectal cancer: pooled analysis from seven randomized controlled trials / H.I. Hurwitz, N.C. Tebbutt, F.Kabbinavar et al. // Oncologist. - 2013. - Vol. 18. - P. 1004-1012.

316. Hurwitz, H. The Clinical Benefit of Bevacizumab in Metastatic Colorectal Cancer Is Independent of K-ras Mutation Status: Analysis of a Phase III Study of Bevacizumab with Chemotherapy in Previously Untreated Metastatic Colorectal Cancer / H. Hurwitz, J. Yi, W. Ince et al. // Oncologist. - 2009. - Vol. 14, N 1. -P. 22-28.

317. Hwang, T.S. Differential, stagedependent expression of Hsp70, Hsp110 and Bcl-2 in colorectal cancer / T.S. Hwang, H.S. Han, H.K. Choi et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2003. - Vol. 18. - P. 690-700.

318. Iacopetta, B. A polymorphism in the enhancer region of the thymidylate synthase promoter influences the survival of colorectal cancer patients treated with 5-fluorouracil / B. Iacopetta, F. Grieu, D. Joseph et al. //Br. J. Cancer. - 2002. -Vol. 86, N8. - P. 1365.

319. Ikeguchi, M., Makino M., Kaibara N. Clinical significance of E-cadherin-catenin complex expression in metastatic foci of colorectal carcinoma / M. Ikeguchi, M. Makino, N. Kaibara // J. Surg. Oncol. - 2001. - Vol. 77, N 3. - P. 201-207.

320. Ilyas, M. Loss of Bcl-2 expression correlates with tumor recurrence in colorectal cancer / M. Ilyas, X-P. Hao, K. Wilkinson et al. // Gut. - 1998. - Vol. 43. -P. 383-387.

321. International Multicenter Pooled Analysis of Colon Cancer Trial (IMPACT) Investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer // Lancet. - 1995. - Vol. 345. - P. 939-944.

322. Ioachim, E.E. Immunohistochemical expression of Bcl-2 protein in breast lesions: correlation with Bax, p53, Rb, C-erbB-2, EGFR and proliferation indices / E.E. Ioachim, V. Malamou-Mitsi, S.A. Kamina et al. // Anticancer Res. - 2000. -Vol. 20, N 6B. - P. 4221-4225.

323. Ishikawa, T. Positive correlation between the efficacy of capecitabine and doxifluridine and the ratio of thymidine phosphorylase to dihydropyrimidine dehydrogenase activities in tumors in human cancer xenografts / T. Ishikawa, F. Sekiguchi, Y. Fukase et al. // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58. - P. 685-690.

324. Itaya, M. Usefulness of p53 protein, Bcl-2 protein and Ki-67 as predictors of chemosensitivity of malignant tumors / M. Itaya, J. Yoshimoto, K. Kojima et al. // Oncol. Rep. - 1999. - Vol. 6, N 3. - Р.675-682.

325. Jackman, A.L. ICI D1694, a quinazonile antifolate thymidylate syntase inhibitor that is a potent inhibitor of L1210 tumor cell growth in vitro and in vivo: a new agent for clinical study / A.L. Jackman, G.A. Taylor, W. Gibson et al. // Cancer Res. - 1991. - Vol. 51. - P. 5579-5586.

326. Jankowski, J.A. Cadherin and catenin biology represent a global mechanism for epithelial cancer progression / J.A. Jankowski, R. Bruton, N. Shepherd et al. // Mol. Pathol. - 1997. - Vol. 50, N 6. - P. 289-290.

327. Jemal, А. Global cancer statistics / А. Jemal, F. Bray, М.М. Center et al. // Cancer J. Clin. - 2011. - Vol. 61, N 2. - P. 69-90.

328. Ji, S.Q. Significance of COX-2, p53, proliferating cell nuclear antigen and nm23 expressions in gastric cancer and its behavior / S.Q. Ji, Y.W. Hua, J. Zhuang et al. // Ai. Zheng. - 2002. - Vol. 21, N 6. - P. 619 - 624.

329. Johnson, G.L. Sequential protein kinase reactions controlling cell growth and differentiation / G.L. Johnson, R.R. Vaillancourt // Curr. Opin. Cell Biol. - 1994. -Vol. 6, N 2. - P. 230-238. PMID: 8024815.

330. Johnston, P.G. Immunological quantitation of thymidylate synthase using the monoclonal antibody TS 106 in 5-fluorouracil-sensitive and -resistant human cancer cell lines / P.G. Johnston, J.C. Drake, J. Trepel et al. // Cancer Res. - 1992. - Vol. 52. - P. 4306-4312.

331. Johnston, P.G. The role of thymidylate synthase expression in prognosis abd outcome of adjuvant chemotherapy in patients with rectal cancer / P.G. Johnston, E.R. Fisher, H.E. Rockette et al. // J. Clin. Oncol. - 1994. - Vol. 12. - P. 26402647.

332. Johnston, P.G.Thymidylate synthase gene and protein expression correlate and are associated with response to 5-fluorouracil in human colorectal and gastric tumors / P.G. Johnston, H.J. Lenz, C.G. Leichman et al. // Cancer Res. - 1995. - Vol. 55. -P. 1407-1412.

333. Joo, M. Expression of E-cadherin, beta-catenin, CD44s and CD44v6 in gastric adenocarcinoma: relationship with lymph node metastasis / M. Joo, H.K. Lee, Y.K. Kang // Anticancer Res. - 2003. - Vol. 23, N 2B. - P. 1581-1588.

334. Jose, D.G. Oncogenes of Human tumour cells. A review of advances in virology and molecular biology of cancer / D.G. Jose, T. De Kretser // Australas Radiol. -1984. - Vol. 28, N 1. - P. 43-50. PMID: 6089728.

335. Kahlenberg, M.S. Molecular prognostics in colorectal cancer. Review / M.S. Kahlenberg, J.M. Sullivan, D.D. Witmer et al. // Surg. Oncol. - 2003. -Vol. 12, N 3 - P. 173-186.

336. Kaihara, T. Dedifferentiation and decreased expression of adhesion molecules, E-cadherin and ZO-1, in colorectal cancer are closely related to liver metastasis / T. Kaihara, T. Kusaka, M. Nishi et al. / J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2003. - Vol. 2, N 1. - P. 117-123.

337. Kanazawa, N. E-cadherin expression in the primary tumors and metastatic lymph nodes of poorly differentiated types of rectal cancer / N. Kanazawa, T. Oda, N. Gunji et al. // Surg. Today. - 2002. - Vol. 32, N 2. - P. 123-128.

338. Karapetis, C.S. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer / C. S. Karapetis et al. // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 17571765.

339. Karlberg, M. Prognostic and predictive value of thymidylate synthase expression in primary colorectal cancer / M. Karlberg, K. Ohrling, D. Edler et al. // Anticancer Res. - 2010. - Vol. 30, N 2. - P. 645-651.

340. Kartenbeck, J. Synthesis of junctional proteins in metastasizing colon cancer cells / J. Kartenbeck, U. Haselmann, N. Gassler // Eur. J. Cell Biol. - 2005. - Vol. 84, N. 2-3. - P. 417-430.

341. Kawakami, K. Different lengths of a polymorphic repeat sequence in the thymidylate synthase gene affect translational efficiency but not its gene expression / K. Kawakami, D. Salonga, J.M. Park et al. // Clin. Cancer Res. - 2001. - Vol. 7. -P. 4096-4101.

342. Kerr, D.J. Clinical efficacy of tomudex (raltitrexed) in advanced colorectal cancer / D.J. Kerr // Anti-cancer Drugs. - 1997. - Vol. 8, suppl. - P. 11-15.

343. Khambata-Ford, S. Expression of epiregulin and amphiregulin and K-ras mutation status predict disease control in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab / S. Khambata-Ford et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - P. 32303237.

344. Khoursheed, M.A. Expression of E-cadherin in human colorectal cancer / M.A. Khoursheed, T.C. Mathew, R.R. Makar et al. //Surgeon. - 2003. - Vol. 1, N 2. - P. 86-91.

345. Kidani, Y. Antitumor activity of Platinun (II) Complexes of 1,2 -diaminocyclohexane isomer / Y. Kidani, M. Nojo, T.Tashiro // Gann. - 1980. -Vol. 71. - P. 637-643.

346. Kim, J.C. Coexpression of carcinoembryonic antigen and E-cadherin in colorectal adenocarcinoma with liver metastasis / J.C. Kim, S.A. Roh, H.C. Kim et al. // J. Gastrointest. Surg. - 2003. - Vol. 7, N 7. - P. 931-938.

347. Kim, N.K. P53, Bcl-2, and Ki 67 expression according to tumor response after concurrent chemoradiotherapy for advanced rectal cancer / N.K. Kim, J.K. Park, K.Y. Lee et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2001. - Vol. 8, N 5. - P. 418-424.

348. Kobielak, A. Alpha-catenin: at the junction of intercellular adhesion and actin dynamics / A. Kobielak, E. Fuchs // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. - 2004 - Vol. 5, N 8. - P. 614-625.

349. Kohne, C. Cetuximab with chemotherapy (CT) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC): A meta-analysis of the CRYSTAL and

OPUS studies according to KRAS and BRAF mutation status / C. Kohne, P. Rougier, C. Stroh et al. // ASCO GI Cancers Symposium. - 2010. - abstr. 406.

350. Kohne, C. Predictive biomarkers to improve treatment of metastatic colorectal cance (mCRC); Outcomes with cetuximab plus FOLFIRI in the CRYSTAL trial / C. Kohne, D.Stroiakovski, C. Chang-Chien et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. -Vol. 27, Suppl.15. - abstr. 4068.

351. Kohne, C.-H. Randomized Phase III Study of High-Dose Fluorouracil Given As a Weekly 24-Hour Infusion With or Without Leucovorin Versus Bolus Fluorouracil Plus Leucovorin in Advanced Colorectal Cancer: European Organization of Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Group Study 40952 / C.-H. Kohne, J. Wils, M.Lorenz et al. // J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 21(20). -P. 3721-3728.

352. Kolch, W. Raf-1 protein kinase is required for growth of induced NIH/ 3T3 cells. / W. Kolch, G. Heidecker, P. Lloyd et al. // Nature. - 1991. - Vol. 349, N 6308. -P. 426-428. PMID: 1992343.

353. Komatsu, T. Involvement of Microsomal Cytochrome P450 and Cytosolic Thymidine Phosphorylase in 5-Fluorouracil Formation from Tegafur in Human Liver / T. Komatsu et al. // Clin. Cancer Res. - 2001. - Vol. 7. - P. 675-681.

354. Krause, D.S. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy / D.S. Krause, R.A. Van Etten // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 172-187.

355. Kruse, A.J. Low- and high-risk CIN 1 and 2 lesions: prospective predictive value of grade, HPV, and Ki-67 immuno-quantitative variables / A.J. Kruse, J.P. Baak, E.A. Janssen et al. // J. Pathol. - 2003. - Vol. 199, N 4. - P. 462-470.

356. Kubben, F.J. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA): a new marker to study human colonic cell proliferation / F.J. Kubben, A. Peeters-Haesevoets, L.G. Engels et al. // Gut. - 1994. - Vol. 35, N 4. - P. 530-535.

357. Kubota, Y. Ki-67-determined growth fraction versus standard staging and grading parameters in colorectal carcinoma. A multivariate analysis / Y. Kubota, R.E. Petras, K.A. Easley et al. // Cancer. - 1992. - Vol. 70, N 11. - P. 2602-2609.

358. Kuwana, T. Bid, Bax, and lipids cooperate to form supramolecular openings in the

outer mitochondrial membrane / T. Kuwana, M. R. Mackey, G. Perkins et al. // Cell. - 2002. - Vol. 111. - P. 331-342.