Таргетная терапия в комбинированном лечении метастатического рака толстой кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Феоктистова, Полина Сергеевна

• Феоктистова, Полина Сергеевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Феоктистова, Полина Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Системная противоопухолевая терапия 1, 2 линии (режимы FOLFOX, FOLFIRI, FOLFOXIRI)

1.2. Таргетные препараты в лечении мРТК (анти-VEGF и анти-EGFR антитела в терапии мРТК)

1.2.1. Бевацизумаб

1.2.2. Цетуксимаб

1.2.3. Нежелательные явления противоопухолевой терапии

1.3. Семейство RAS и его значение в терапии мРТК

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Дизайн исследования

2.3. Оценка эффективности терапии

2.4 Методика назначения противоопухолевой лекарственной терапии

2.4.1 Описание режима FOLFOX-4

2.4.2 Описание режима FOLFIRI

2.4.3 Введение таргетных препаратов

2.5. Нежелательные явления и методы коррекции доз противоопухолевых препаратов

2.6. Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Результаты проведения первой линии противоопухолевой терапии мРТК (режим FOLFOX-4 в сравнении с режимами FOLFOX-4+бевацизумаб и FOLFOX-4+цетуксимаб в первой линии лечения мРТК)

3.1.1. Общая характеристика больных и характеристика больных в группах сравнения

3.1.2.Непосредственные результаты противоопухолевой терапии первой линии

3.1.3. Отдаленные результаты противоопухолевой терапии первой линии

3.1.4. Нежелательные явления противоопухолевой терапии 1 линии

3.1.5. Выводы об эффективности и безопасности первой линии терапии мРТК

3.2. Результаты проведения второй линии противоопухолевой терапии мРТК

(режим FOLFIRI (две группы) в сравнении с режимами FOLFIRI+бевацизумаб,

ЕОЬЕГОЛ+цетуксимаб во второй линии лечения мРТК)

3.2.1. Непосредственные результаты противоопухолевой терапии второй линии

3.2.2. Отдаленные результаты противоопухолевой терапии второй линии

3.2.3.Нежелательные явления противоопухолевой терапии второй линии

3.3. Выводы об эффективности первой линии терапии в сравнении со второй линией терапии

3.4. Эффективность противоопухолевой химиотерапии в зависимости от проведенного хирургического лечения

3.4.1. Выводы об эффективности противоопухолевой терапии в зависимости от проведения хирургического лечения

3.5. Данные выживаемости в зависимости от размеров опухолевых очагов

3.6. Возможности фармакоэкономического анализа при планировании терапии

метастатического рака толстой кишки

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

145

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Таргетная терапия в комбинированном лечении метастатического рака толстой кишки»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности

В настоящее время рак толстой кишки является, не только одной из наиболее часто диагностируемых злокачественных опухолей как в России, так и во всем мире, но и одной из самых распространенных причин смерти среди пациентов с установленным диагнозом рак [7; 50; 51; 120]. Известным фактом является, что примерно от 25 до 50% пациентов в момент установления диагноза рак толстой кишки уже имеют отдаленные метастазы [119; 120; 26]. Из числа радикально оперированных больных приблизительно у 40-60% наступает диссеминация процесса на разных сроках после операции, а общая 5-летняя выживаемость больных метастатическим колоректальным раком (мКРР) составляет около 60% в США и около 40% в менее развитых странах [130]. За последние годы, достигнут значительный успех в терапии метастатического рака толстой кишки (мРТК), связанный с работой междисциплинарной команды, стратификацией больных в группы в зависимости от предстоящего лечения, выделение групп больных, подлежащих оперативному вмешательству, а также со значительными успехами лекарственной терапии, и во многом благодаря молекулярно-генетическим анализам, обеспечившим выявление предикторов ответа опухоли к терапии и присоединению молекулярно-направленной терапии к лекарственной противоопухолевой терапии [15; 109].

Изменения хирургической тактики ведения пациентов с метастатическим раком толстой кишки (мРТК) привели к расширению показаний для проведения оперативного вмешательства в комбинации с системным лечением [1]. Лучшие результаты терапии регистрируются у пациентов с резектабельными либо потенциально резектабельными метастатическими поражениями и возможностью сочетания химиотерапии и хирургического лечения, необходимо отметить, что пятилетняя выживаемость больных при условии выполнения резекции Я0 метастатических очагов в печени, легких достигает 35-58% [18; 46; 54; 130]. Для пациентов с нерезектабельными метастатическими поражениями единственной

лечебной опцией является противоопухолевая терапия [109]. Значительный прогресс в лечении пациентов в последние годы был достигнут, благодаря введению в лечение новых цитостатиков, комбинаций наиболее активных препаратов [6; 9; 13]. Разработка оптимальной последовательности применения препаратов, а также использование активных режимов, является принципиальным моментом для улучшения прогноза заболевания.

Цель и задачи исследования

Цель исследования

Улучшить результаты лечения пациентов метастатическим раком толстой кишки (мРТК) посредством определения оптимального алгоритма в выборе терапии первой и второй линии.

Задачи исследования

1. Изучить эффективность режимов комбинированной химиотерапии диссеминированного рака толстой кишки, в первой и во второй линии, включающих комбинации таргетных препаратов бевацизумаба, цетуксимаба и цитостатиков.

2. Определить оптимальную последовательность назначения режимов противоопухолевой терапии при метастатическом колоректальном раке.

3. Оценить спектр и частоту побочных проявлений противоопухолевой терапии.

4. Оценить роль паллиативного хирургического компонента в лечении метастатического рака толстой кишки.

5. Оценить влияние размеров остаточных опухолевых очагов на эффективность проводимого лечения и показатели выживаемости.

6. Оценить фармакоэкономические аспекты исследуемых противоопухолевых режимов.

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость работы

В настоящей работе представлены современные возможности терапии мРТК, включающие последовательное использование наиболее эффективных режимов стандартной противоопухолевой химиотерапии (ЕОЬБОХ-4, ЕОЬЕ1Ы) и этих же режимов в сочетании с таргетными препаратами (бевацизумаб и цетуксимаб).

Проанализированы непосредственные и отдаленные результаты лечения, оценена безопасность применения исследуемых режимов терапии мРТК как в первой, так и во второй линиях терапии. Кроме того, дана оценка влияния оперативного компонента и размеров остаточных опухолевых очагов на отдаленные результаты терапии, а так же выполнена оценка использованных режимов противоопухолевой терапии при помощи методов фармакоэкономического анализа. Проведено прямое сравнение режимов, лекарственной терапии метастатического рака толстой кишки включающих моноклональные антитела - бевацизумаб и цетуксимаб, как в первой, так и во второй линиях терапии.

Полученные в исследовании результаты используются в практической деятельности отделений химиотерапии для оптимизации лечения пациентов с диагнозом мРТК. Использование в практике оптимального для больного мРТК сочетания возможных методов терапии: противоопухолевой и оперативного пособия позволило увеличить продолжительность непосредственного ответа, а также время до прогрессирования и общую продолжительность жизни пациентов.

Методология и методы исследования

В период с 2008 по 2014гг, на основании разработанных критериев, в проспективное исследование было включено 122 пациента, ранее не получавших лечения по поводу мРТК, с морфологически верифицированным диагнозом аденокарциномы. Часть больных (11/122) была включена в исследование ретроспективно, так как пациенты соответствовали критериям включения, и

назначенная им терапия, полностью соответствовала протоколу исследования, и была начата не ранее, чем за 6 месяцев до начала данного исследования.

После включения в исследование большинству больных, 87 (71,3%), по решению принятому мультидисциплинарной командой (при наличии резектабельной опухоли и отсутствии соматических противопоказаний), были выполнены хирургические вмешательства в различном объеме. Перед началом химиотерапии, пациенты были обследованы, с целью уточнения распространенности опухолевого процесса, после чего назначена противоопухолевая терапия. Количество оперированных больных в трех группах сравнения было сопоставимо, различия между группами статистически не значимы р>0,05.

Всем больным (n=122, 100%) была проведена первая линия лечения, основанная на стандартном режиме терапии FOLFOX-4. Было выделено три группы больных: FOLFOX-4, n=61; FOLFOX-4+бевацизумаб, n=31; FOLFOX-4+ цетуксимаб, n=30. Последняя группа (FOLFOX-4+ цетуксимаб) была выдела на осовании отсутсвия мутации гена RAS.

После каждых 4 курсов (2-х месяцев) лекарственного противоопухолевого лечения проводилась оценка непосредственного результата по критериям RECIST (1.1) с использованием методик, применявшихся на этапе скрининга: компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости; КТ органов грудной клетки, ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости, УЗИ органов малого таза. При появлении жалоб пациента, или других признаков, указывающих на прогрессирование заболевания, обследование пациентов проводилось внепланово. Клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи с целью контроля нежелательных явлений проводили еженедельно.

Динамика размеров опухолевых очагов оценивалась на основании сравнения исходного показателя и показателя в момент оценки, измерялся наибольший диаметр наиболее крупного очага, взятого при исходном измерении (в соответствии с RECIST 1.1). Если было выбрано несколько очагов, то бралась сумма их наибольших диаметров.

При регистрации прогрессирования заболевания, больным назначалась 2 линия противоопухолевой терапии. Во второй линии лечения получали противоопухолевую терапию, основанную на стандартном режиме FOLFIRI.

Во второй линии терапии был выполнен кроссовер: пациентам, не получившим в первой линии молекулярно-направленную терапию, были назначены бевацизумаб, либо цетуксимаб, в зависимости от мутационного статуса гена RAS опухоли, а пациентам, получившим молекулярно-направленную терапию в первой линии лечения во второй линии, был назначен только стандартный противоопухолевый режим FOLFIRI. Таким образом, во второй линии лечения были сформированы четыре исследовательские группы:

FOLFIRI+бевацизумаб, n=30; FOLFIRI+цетуксимаб, n=20; FOLFIRI-1, n=29; FOLFIRI-2, n=24. Необходимо отметить, что вторая линия лечения была поведена лишь 103 пациентам; 19 больных в связи с ухудшением общего состояния, оцененного по шкале ECOG как 3 или менее баллов, были переведены на симптоматическую терапию.

Статистическая обработка полученного материала выполнялась при помощи программного продукта Statistika 6.0. Достоверность различий между нормально распределенными количественными показателями вычисляли по t-критерию Стъюдента. Различия считали статистически значимыми при t>2,0; р<0,05, с точностью 95%. Оценку выживаемости больных проводили с помощью метода Каплана-Майера, для сравнения показателей выживаемости использовали лог-ранг тест (log-rank test), для сравнения малых групп использовался хи квадрат (Х2) Пирсона, точный тест Фишера.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа представлена на 146 страницах, содержит введение, четыре главы (обзор литературы, материалы и методы, результаты собственного исследования, обсуждение), выводы, список сокращений, список литературы и приложение. Диссертационная работа иллюстрирована 22 рисунками и 27 таблицами. Список использованной литературы содержит 132 источника (17 отечественных источника и 115 зарубежных).

Положения, выносимые на защиту

• Комбинация молекулярно-направленной и цитостатической терапии метастатического рака толстой кишки улучшает непосредственные и отдаленные (время до прогрессирования заболевания и общую продолжительность жизни) результаты проводимого лечения по сравнению с одной цитостатической терапией.

• Переносимость комбинаций цитостатической и молекулярно-направленной терапии сопоставима с переносимостью одной стандартной химиотерапии.

Степень достоверности и апробация результатов

Длительный период наблюдения за больными, применение современных методов исследования и статистической обработки позволяют судить о достоверности полученных результатов.

Промежуточные результаты исследования были представлены на окружной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения колоректального рака» 20 сентября 2013г, а так же на окружной научно-практической межрегиональная конференции «Современные достижения в диагностике, хирургическом, лучевом и лекарственном лечении злокачественных опухолей» 2 марта 2016г.

Апробация диссертации состоялась 7 февраля 2017г в 13-00 (протокол апробации №1) на совместном заседании кафедры онкологии ФДПО ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, отделения химиотерапии, отделения хирургического №3 (проктологического), отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей научно-исследовательского института клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им Н.Н. Блохина» Минздрава России. По материалам работы опубликовано 3 статьи, в изданиях, рецензируемых ВАК.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В последние годы подведены и опубликованы обнадеживающие данные клинических исследований, свидетельствующих об улучшении результатов лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком, в соответствии с которыми медиана общей продолжительности жизни пациентов с мРТК в настоящее время превышает 20 месяцев [13; 33; 78; 125]. Еще в середине 90 годов прошлого столетия (20 лет назад) этот показатель составлял 11-12 мес. при применении одного фторурацила [130], таким образом, успех в лечении мРТК измеряется увеличением медианы общей выживаемости в два раза. В настоящее время в клиническую практику введено 11 активных препаратов для лечения РТК, при этом проблема оптимального выбора как первой, так и последующих линий терапии все еще остается актуальной [49].

Заболеваемость раком толстой кишки растет как в России, так и во всем мире. В 2012 г выявлено 1 360 602 млн. человек во всем мире, что составило 9,7% от всех нозологий [77]. При этом, рост смертности от РТК отмечается в гораздо меньшей степени, что связано с активным наблюдением больных после радикальных операций и более ранней диагностикой метастазирования, а так же с улучшением системной лекарственной терапии, принятием решения о лечении больного совместно в рамках мультидисциплинарной команды и своевременным дополнением противоопухолевой терапии аблативными воздействиями, паллиативными операциями. Выявление предикторов ответа опухоли к терапии, разработка оптимальной последовательности применения режимов противоопухолевой терапии, а также использование всех активных препаратов является принципиальным моментом для улучшения прогноза заболевания [129].

Заболеваемость

В структуре онкологической заболеваемости в России в 2015г рак толстой кишки (РТК) занимает третье ранговое место (11,5%) после злокачественных новообразований кожи с меланомой (14,2%) и рака молочной железы (11,4%). Среди мужского населения заболевваемость РТК находится на 3 месте (11,4%), одновременно с злокачественными образованиями кожи с меланомой (11,4%);

после злокачественных новообразований трахеи/бронхов/легких (17,8%), рака предстательной железы (14,4%); среди женского населения заболеваемость РТК находится на 3 месте (11,7%) после рака молочной железы (20,9%) и заболеваний кожи с меланомой 16,5% [7]. Удельный вес заболеваемости РТК определяет его значимость для всех возрастных категорий населения в настоящее время.

Существующий в зарубежной литературе термин колоректальный рак (КРР) или рак толстой кишки (РТК) в отечественной литературе представлен двумя нозологиями - рак ободочной кишки (РОК), рак прямой кишки (РПК) объединенных вопросами статистики, эпидемиологии, этиологии, молекулярной биологии, скрининга и диагностики. Отдельно для этих локализаций обычно рассматриваются вопросы хирургического лечения [5].

Смертность

В общей структуре смертности от злокачественных новообразований в 2015г РТК занимает 2-е место (13,6%), после злокачественных новообразований бронхов/трахеи/легких (17,3%); среди мужского населения смертность от РТК находится на 2-ем месте (11,5%) после опухолей бронхов/трахеи/легких (26,5%), среди женского населения на 2-ом месте (15,9%) после рака молочной железы (16,7%). Интересным является тот факт, что за последние 10 лет смертность от РТК практически остается на одном и том же уровне - в 2015г от РТК в Российской Федерации умерло 40 208 пациентов, в 2005г - 36 341, при значительно более выраженном росте заболеваемости - 2015г впервые выявленных случаев РТК 68 074, в 2005г 53 231. Мировое соотношение смертности к заболеваемости 0,52, в РФ это соотношение в 2015г составляет 0,59, что значительно хуже [130].

Почти 55% случаев рака толстой кишки, от всех выявленных злокачественных опухолей диагностируется в развитых странах ежегодно, кроме того уровень заболеваемости и смертности среди женщин гораздо выше, чем среди мужчин [7; 51; 52].

Важнейшей целью для конкретного пациента с диагнозом мРТК является достижение ответа на терапию, контроль симптомов болезни, немаловажным в

этом пути будет снижение выраженности побочных эффектов, а так же поддержание качества жизни. Для конкретного больного не столь важны достижения полученные в клинических испытаниях, сколько важна эффективность терапии, так например последовательное применение монорежимов активных при колоректальном раке препаратов, дает по данным клинических исследований практически теже результаты медианы продолжительности жизни что и комбинации, но комбинированная терапия позволяет достичь большей частоты общего ответа и лучше контролировать рост опухоли [45; 79; 111; 115].

Точками приложения для снижения заболеваемости и смертности от РТК могут быть повышение уровня знаний населения, пропаганда здорового образа жизни, раннее выявление, а так же своевременно начатое правильно спланированное лечение.

Оптимальная лечебная тактика метастатического рака толстой кишки непрерывно прогрессивно развивается в последнее время, с быстрым развитием науки и поиском мишеней - точек приложения воздействия противоопухолевых препаратов. В лечении РТК необходимо понимать, что речь идет о гетерогенном по своей сути заболевании, толстая кишка - протяженный орган, разные отделы которого имеют значительные различия по своей гистологической структуре, молекулярно-биологическим свойствам, а значит, отличается течение заболевания, продолжительность жизни пациентов, меняется подход к лечебной тактике: одна и та же опухоль по своей структуре часто является неоднородной, а значит чувствительной к воздействию различных биологических и химиотерапевтических лекарственных средств [108; 116]. Следует рассматривать лечение больных метастатическим раком толстой кишки, как непрерывный процесс, основной целью которого является продление жизни, важными моментами в лечении являются также устранение симптомов, связанных с заболеванием, а также контроль нежелательных явлений и поддержание достойного качества жизни [119; 120]. Стратегия первой линии терапии, у исходно нерезектабельных пациентов, в настоящее время включает комбинацию

наиболее активных противоопухолевых агентов (инфузионный дуплет ЕОЬБОХ либо ЕОЬЕГО!, либо триплет ЕОЬЕОХ1Ы) в сочетании с моноклональными антителами [109]. Стратегия второй линии терапии мРТК, у исходно нерезектабельных больных во многом зависит от успехов проведения первой линии лечения.

1.1 Системная противоопухолевая терапия 1, 2 линии (режимы FOLFOX,

1О1Л1Ш, 1О1ЛОМШ)

Варианты лечения пациентов мРТК первой и второй линии химиотерапии в настоящее основываются на назначении одного из наиболее активных режимов FOLFOX либо FOLFIRI. Существует так же точка зрения, что последовательное применение наиболее активных лекарственных комбинаций приведет к наилучшим результатом - увеличению медианы выживаемости без прогрессирования и частоты общего ответа [39; 44; 60; 117].

В течении 15 лет фторурацил был золотым стандартом терапии колоректального рака. По данным метаанализа общая выживаемость пациентов, получавших химиотерапию до 1998г составляла 11,7 месяцев [12]. Фторпиримидины (фторурацил для внутривенных инфузий и капецитабин для приема внутрь) и сейчас остаются базовыми препаратами для лечения РТК, входят в состав комбинированных режимов, но в виде монотерапии могут быть использованы только в определенных клинических ситуациях. В настоящее время по данным исследований около 15 % пациентов мРТК получают только фторпиримидины [119], что чаще всего связано с ослабленным соматическим статусом больных [117; 119]. Значительный прогресс в лечении был достигнут за счет введения комбинаций лечения, содержащие новые цитотоксические препараты, такие как иринотекан или оксалиплатин (FOLFOX, ЕОЬЕ1Ы), внедрение новых терапевтических схем лечения позволило увеличить показатели общей выживаемости почти в два раза - более 20 мес., а также добиться улучшения частоты общего ответа [39; 44; 60; 117].

Для системной терапии мРТК в настоящее время рекомендуется выбирать режимы, содержащие иринотекан либо оксалиплатин в комбинации с

фторурацилом, лейковорином либо пероральными фтропиримидинами (капецитабином) [55; 76]. Капецитабин не используется в сочетании с иринотеканом, учитывая большую кумулятивную токсичность этого режима в сравнении с режимом FOLFIRI [35; 103]. Режимы FOLFOX, FOLFIRI обладают сходной эффективностью, но различным спектром побочных реакций, обусловленных оксалиплатином или иринотеканом: для FOLFOX это в основном полинейропатия, а для FOLFIRI диарея и облысение [101; 117].

Оксалиплатин относится к группе алкилирующих препаратов, является водорастворимым комплексным соединением платины. Механизм цитотоксического действия оксалиплатина основан на образовании платинированных меж- и внутриспиральных аддуктов ДНК, при наличии которых синтез ДНК оказывается заблокированным [8]. Препарат высокоэффективен в терапии РТК. Кроме того выявлен синергизм оксалиплатина с ингибиторами тимидилатсинтетазы, что послужило основанием для разработки комбинаций этих препаратов. Режим FOLFOX: оксалиплатин в дозировке 85-130 мг/м2 1 день, внутривенно в виде 2-х часовой инфузии, кальция фолинат 200 мг/м2 - капельно в течении 2-х часов в 1 и 2 дни цикла, фторурацил в дозе 400 мг/м2 струйно, фторурацил 600 мг/м2 в виде 22-х часовой инфузии в 1-2 дни цикла, был впервые представлен на ASCO, 2001г [71]. Режим FOLFOX в качестве первой линии терапии мРТК продемонстрировал высокую противоопухолевую активность и удовлетворительную переносимость - частота общего ответа (ЧОО) составила 56%, медиана времени до прогрессирования 8,9 месяцев [10; 40].

Иринотекан водорастоворимое полусинтетическое производное камптотецина, ингибитор топоизомеразы I, фермента, участвующего в синтезе ДНК, метаболизируется в печени с образованием активного метаболита SN-38, ингибирование топоизомеразы 1 приводит к подавлению деления клеток [36; 66; 67]. По эффективности препарат сопоставим с оксалиплатином, обладает управляемым спектром токсичности, с отсутствием кумулятивной токсичности [41]. Иринотекан, как и оксалиплатин не имеют перекрестной резистентности к фторурацилу. В настоящее время иринотекан является одним из основных

компонентов лекарственной терапии первой и второй линий мРТК. Наиболее часто применяется режим ЕОЬЕ1Ы: иринотекан в дозировке 180 мг/м2 1 день, внутривенно в виде 90 минутной инфузии, кальция фолинат 400 мг/м2 внутривенно капельно в течении 2-х часов в 1 день цикла, фторурацил в дозе 400 мг/м2 внутривенно струйно, фторурацила 2400 мг/м2 в виде 46-ти часовой инфузии, 1 день цикла.

Режимы БОББОХ и ЕОЬЕ1Ш обладают равной эффективностью, а также схожи по назначению, оба режима состоят из введения оксалиплатина в дозировке 85-130 мг/м2 в первый день (для БОББОХ), либо иринотекана в дозировке 180 мг/м2 (для FOLFIRI), 46-ти, 48-ми часового введения фторурацила, с предварительным введением болюса, и лейковорина [11; 119]. Последовательное использование режимов БОББОХ и БОБЕГО!, со сменой режима после прогрессирования позволило перешагнуть рубеж мОВ 20 мес. [117] Оба режима комбинируются с различными молекулярно-направленными препаратами [119; 120]. Выбор последовательности применения режимов лечения во многом основывается на исходном состоянии пациента и ожидаемой токсичности терапии. В пользу выбора в первой линии лечения комбинации, содержащей оксалиплатин, говорит большая частота выполнения хирургических резекций печени, представленная в исследовании ОБЯСОЯ (22% в сравнении с 9%, р=0,02) [117], однако, в обсуждении к исследованию авторы говорят о том, что критерии невозможности проведения хирургической резекции не были представлены, и необходимо проведение дополнительных исследований. Режимы БОББОХ и ЕОЬЕ1Ш обладают различным профилем токсичности, достоверно чаще регистрируемая нейротоксичность при использовании оксалиплатина является обратимой и, как показано в исследовании ОБЯСОЯ [117] к моменту начала второй линии терапии только у 19 % пациентов после проведения в первой линии БОББОХ остается нейтротоксичность 3 ст (в процессе терапии, согласно исследованию, нейропатия 3 ст регистрировалась у 34% пациентов). Преимуществом использования режима БОББОХ в первой линии является возможность реинтродукции, после проведения терапии второй линии, нужно

учитывать, что, чем больше интервал от первичного использования оксалиплатина до повторного применения после прогрессирования, тем больше выигрыш в общей продолжительности жизни для пациента [2; 38; 40].

Тройная комбинация ЕОЬЕОХ1Ы, в первой линии терапии пациентов с мРТК, ожидаемо показала более высокую эффективность, в сравнении с дуплетом (ЕОЬЕ1Ы) (мВДП 6,9 мес. в сравнении с 9,8 мес. соответственно; мОВ 16,7 мес. в сравнении с 22,6 мес., соответственно), ожидаемым было увеличение частоты нежелательных явлений в группе пациентов, получивших тройную комбинацию, например, только в этой группе была регистрирована периферическая нейротоксичность (19% в сравнении с 0%, р <0,001), а частота нейтропении 3-4 ст составила 50% в сравнении с 28% для группы ЕОЬЕ1Ы, р <0,001, как сообщалось в рандомизированном исследовании 3 фазы ООКО [48]. Режим ЕОЬЕОХГО! был рекомендован для больных с хорошим соматическим статусом и перспективой выполнения хирургической резекции [74].

1.2. Таргетные препараты в лечении мРТК (анти-УЕСГ и анти-ЕСРЯ

антитела в терапии мРТК)

Сочетание моноклональных антител (МКА) и стандартной химиотерапии в лечении мРТК является очень частым выбором. Этот выбор основан на том, что наилучшие результаты в лечении больных с мРТК достигнуты при совместном использовании химиотерапии и молекулярно - направленной терапии [63; 89; 119; 120; 121].

1.2.1. Бевацизумаб

Бевацизумаб стал первым антиангиогенным препаратом, вошедшим в клиническую практику. На сегодняшний день препарат входит в стандарт лечения мРТК в РФ. В 2004 г в США и в 2005 г в Евросоюзе бевацизумаб был зарегистрирован для применения в 1-й линии терапии мРТК в комбинации с 5-ФУ/ЛВ: лейковорин 20 мг/м2 в/в струйно 1-5 дни, 5-ФУ 425 мг/м2 в/в струйно после введения лейковорина 1-5 дни, или режимом IFL: иринотекан - 125 мг/м2 в/в в виде 90-минутной инфузии в 1, 8, 15 и 22 дни, лейковорин - 20мг/м2 в/в

болюсно в 1, 8, 15 и 22 дни, 5-ФУ - 500 мг/м2 в/в болюсно в 1, 8, 15 и 22 дни [68; 70; 71]. Бевацизумаб увеличивает общую продолжительность жизни (ОВ) и время до прогрессирования (ВДП), а также общий ответ (ОО) при добавлении к первой или второй линии химиотерапии мРТК [98; 102; 119].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Феоктистова, Полина Сергеевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алиев, В.А. Современные возможности лечения метастатического колоректального рака / В.А. Алиев, А.О. Расулов, А.Г. Маргарян, Ю.А. Барсуков // Вестник ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» - 2015. - 26 (1) - С.15-22.

2. Артамонова, Е.В. Оптимизация второй линии лечения метастатического колоректального рака: новые возможности таргетной терапии/ Е.В. Артамонова, Л.В. Манзюк // Consilium Medicum - 2016. - 1.

3. Давыдов, М. И. Вестник Российского онкологического научного центра им. Блохина РАМН. - 2007. - Т.18, №2 (прил. 1).

4. Владимирова, Л.Ю. Таргетная терапия анти - EGFR моноклональными антителами в лечении колоректального рака / Л.Ю. Владимирова, Н.А. Абрамова, А.Т. Сторожакова // Злокачественные опухоли -2016.- 4 (спецвыпуск 1) - С. 87-91.

5. Гарин, А.М., Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей: монография, второе издание / А.М. Гарин, И.С. Базин - М., 2010. -С.143; 144; 177 - 178.

6. Горбунова, В.А., Необходимость углубленного анализа RAS-мутаций для стратегии лекарственной терапии колоректального рака / В. А. Горбунова // Онкологическая колопроктология. - 2014. - №. 1. -С. 7-13.

7. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). // А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова -М.: ФБГУ «МНИИ ОИ им П.А. Герцена» Минздрава России. - 2016. - С. 4; 9-10; 11 - 12; 131; 135 - 136.

8. Имянитов, Е.Н., Стандартные и потенциальные предиктивные маркеры при опухолях при опухолях желудочно-кишечного тракта. / Е.Н.Имянитов // Практическая онкология. - 2012. -Т.13. - №4. - С. 219 - 228.

9. Мещеряков, А.А., Антиангиогенная терапия диссеминированного колоректального рака / А. А. Мещеряков // Современная онкология. - 2013. - № 15(3). - С. 12 - 15.

10. Моисеенко, Ф.В., Индолентный и агрессивный диссеминированный РТК: различия в клинических признаках и лечебной тактике. / Ф.В. Моисеенко // Практическая онкология. - 2012. - Т13. - №4 - С. 229.

11. Переводчикова, Н.И., Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний/ Н.И. Переводчикова - Москва: Практическая медицина, 2011. - С. 25; 166.

12. Тихомирова, А.В., Лекарственные средства, применяющиеся в России при терапии колоректального рака. / А.В. Тихомирова, Р.И.Ягудина// Фармация. -2011 - №4.- С.32 - 35.

13. Тюляндин, С.А. Химиотерапия больных распространенным раком толстой кишки / С.А. Тюляндин, А.А. Трякин, М.Ю. Федянин // Современная онкология. - 2010. - № 2. - С. 18-24.

14. Федянин, М.Ю., Выбор таргетного препарата во второй линии терапии больных метастатическим раком толстой кишки / М. Ю. Федянин, А. А. Трякин, С. А. Тюляндин // Онкологическая колопроктология. - 2015. - №1. - С. 37 - 42.

15. Федянин, М.Ю. Первая линия лечения больных метастатическим неоперабельным раком толстой кишки / М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, С.А. Тюляндин // Онкологическая колопроктология. - 2014. - 4. - С. 12-15.

16. Ягудина, Р.И. Методологические основы анализа «затраты-эффективность»/ Р.И. Ягудина, В.Г. Серпик, И.В. Сороковиков //ФАРМАКОЭКОНОМИКА: теория и практика. - 2014. -Том 2. - №1. - С. 23 -27,38.

17. Ягудина Р.И. Определение «порога готовности платить» в России, в Европейских странах и в странах СНГ/ Р.И. Ягудина, А. Ю. Куликов, Т. Нгуен // Фармакоэкономика - 2011. - Т. 4 - №1. - С. 7-12.

18. Adam, R. Impact of the type and modalities of preoperative chemotherapy on the outcome of liver resection for colorectal metastases./ R. Adam, C. Barroso // J. Clin. Oncol. -2011.- 29-Abstr. 3519.

19. Allegra, C.J. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: testing for KRAS gene mutations in patients with metastatic colorectal carcinoma to predict response to anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy./ C.J. Allegra, J.M.Jessup, M.R. Somerfield,S.R. Hamilton, E.N. Hammond, et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - 27 -P. 2091-2096. Режим доступа: 10.1200/jco.2009.21.9170

20. Andreyev, H.J. Kirsten ras mutations in patients with colorectal cancer: The multicenter "RASCAL" study./ H.J. Andreyev, A.R. Norman, D. Cunningham, et al // J. Natl. Cancer Inst. - 1998. - 90 - P. 675-684.

21. Andreyev, H.J. Kirsten ras mutations in patients with colorectal cancer: The "RASCAL II" study./ H.J. Andreyev, A.R. Norman, D. Cunningham, et al. // Br. J. Cancer. - 2001.- 85- 692-696

22. Baselga, J. Why the epidermal growth factor receptor? The rationale for cancertherapy. / J. Baselga // Oncologist. - 2002. - 7 - P.2-8.

23. Bennouna, J. Continuation of bevacizumab after first progression inmetastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised Phase 3 trial [supplementary appendix appears online] / J. Bennouna , J. Sastre, D. Arnold et al. // Lancet Oncol. -2013. - 14 - P. 29-37.

24. Bendell, J.C. Similarities in treatment patterns and clinical outcomes in patients with metastatic colorectal cancer initially treated with FOLFOX / Bevacizumab (BV) or FOLFIRI/BV: results from ARIES, a BV observational study // Presented at the 2011 Gastrointestinal Cancers Symposium in San Francisco, California - 2011. -January 20 - 22 - ASCO GI Poster № 480.

25. Boeckx, N., Primary tumor sidedness impacts on prognosis and treatment outcome: results from three randomized studies of panitumumab plus chemotherapy versus chemotherapy or chemotherapy plus bevacizumab in 1st and 2nd line RAS/BRAF WT mCRC. /N. Boeckx, et al. // Ann. Oncol. - 2016. -27(Suppl 6) -abstract 89P (and poster).

26. Bokemeyer, C. FOLFOX4 plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer /C. Bokemeyer, C. Kohne, F. Ciardiello, et al.//Eur J Cancer -2015.51- P.1243-1252.

27. Bokemeyer, C. Treatment outcome according to tumor RAS mutation status in OPUS study patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) randomized to FOLFOX4 with/without cetuximab./ C. Bokemeyer, C-H. Kohne, F. Ciardiello et al. // J. Clin. Oncol. - 2014. - 32 - 5s (suppl; abstr 3505).

28. Bokemeyer, C. Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS study/ C. Bokemyer, I. Bondarenko, J.T. Hartmann et al. // Ann. Oncol. - 2010. - 22(7) - P.1535-1546.

29. Cassidy, J. XELOX vs FOLFOX-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: NO16966 updated results. / J.Cassidy, S. Clarke , E. Díaz-Rubio et al. // Br J Cancer - 2011. - 105 - P.58-64.

30. Chen, H.X. Adverse effects of anticancer agents that target the VEGF pathway./ H.X. Chen, J.N. Cleck // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2009. -Vol.6(8). - P. 465 -477.

31. Chibaudel, B. Bevacizumab-erlotinib as maintenance therapy in metastatic colorectal cancer. final results of the GERCOR DREAM study / B. Chibaudel, P. Mesange, N. Tubiana-Mathieu et al. // Presented at the European Society for Medical Oncology in Madrid, Spain - 2014. - September 26-30 - ESMO Abstract 497O.

32. Ciardiello, F. Treatment outcome according to tumor RAS mutation status in CRYSTAL study patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) randomized to FOLFIRI with/without cetuximab / F.Ciardiello, H-J. Lenz, C-H. Kohne, et al. // J. Clin. Oncol. - 2014. - 32- 5s -(suppl; abstr 3506).

33. Cohn, A.L. Clinical outcomes in bevacizumab (BV) - treated patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from ARIES observational cohort study (OCS) and confirmation of BRiTE data on beyond progression (BBP) / A. L. Cohn, T. Beckaii-Saab, J.C. Bendell // J. Clin. Oncol. - 2010. - abstr 3596

34. Cremolini, C. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment in unresectable metastatic colorectal cancer: results of phase III TRIBE trial by GONO Group / C. Cremolini, F. Loupakis, G. Masi et al. // Ann. Oncol. - 2013. - 24(4) - iv21

35. Cunningham, D. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. / D. Gunningham, Y. Humblet, S. Siena // N. Eng. J. Medical. - 2004. - 351(4). - P. 337-345.

36. D'Arpa, P. Topoisomerase-targetting antitumour drugs / P. D'Arpa, L. Liu // Biochim Biophys Acta - 1989. - 989 - P. 163-177.

37. Daniel, J. Renouf Survival for Metastatic Colorectal Cancer in the Bevacizumab Era: A Population-based Analysis / Renouf Daniel. J., Howard J. Lim, Speers C. et al. // Clin Colorectal Cancer. - 2011 - 10(2) - Р. 97-101.

38. De Gramont, A. Definition of oxaliplatin sensitivity in patients with advanced colorectal cancer previously treated with oxaliplatin-based therapy./ A. De Gramont, B. Chibaudel, O. Bourges, et al. // J.Clin.Oncol. - 2009. -27 (15 Suppl.) - P. 4024

39. De Gramont, A. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer / de Gramont A, Figure A, Seymour M, et al. // J ClinOncol - 2000. - 18 - P. 2938 - 2947.

40. De Gramont, A. Reintroduction of oxaliplatin is associated with improved survival in advanced colorectal cancer./ A. De Gramont, M. Buyse, J.C. Abrahantes, et al. // J.Clin.Oncol. - 2009. -27 (15 Suppl.) - P. 4024

41. De Roock, W. Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis / W. De Roock, B. Class, D. Bernasconi, et al. // Lancet Oncol. - 2010. - 11 - Р.753-762.

42. Díaz-Rubio, E. First-line XELOX plus bevacizumab followed by XELOX plus bevacizumab or single-agent bevacizumab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: the Phase III MACRO TTD study./ E. Díaz-Rubio, A.

Gómez-España, B. Massutí, et al. // Oncologist - 2012. - 17 - P.15-25. Режим доступа : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22234633.

43. Douillard, J.Y. Impact of early tumour shrinkage and resection on outcomes in patients with wild-type RAS metastatic colorectal cancer. / J. Y. Douillard, et al. // Eur J Cancer - 2015. - 51 - P. 1231-1242.

44. Douillard, J. Irinotecan combined with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial / J. Douillard, D.Cunningham, A. Roth et al. // Lancet - 2000. - 355 - P. 1041-1047.

45. Ducreux, M. Sequential versus combination chemotherapy for the treatment of advanced colorectal cancer (FFCD 2000-05) an open-label, randomised, phase 3 trial./ M. Ducreux, D.Malka, J. Mendiboure et al. // Lancet Oncol - 2011. - 12 - P.1032-1044.

46. Edge, S. The American Joint Committee on Cancer: the 7th edition of the AJCC Cancer Staging Manual and thefuture of TNM / S. Edge, C. Compton // Ann Surg Oncol. - 2010. - Vol.17 (6). - P.1471.

47. Elez, E. Handling side-effects of targeting therapies: safety of targeted therapies in solid tumours / E. Elez, T. Macarulla, J. Tabernero // J. Ann Oncol. -2008.- Suppl. 7- vii. 146-52

48. Falcone, A. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. / A. Falcone, S. Ricci, I. Brunetti et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - 13 - P.1670-1676. DOI: 10.1200/Jœ.2006.09.0928

49. Falcone, A. Treatment goals: What should we be aiming for? Alfredo Falcone -2016.-WCGIC-mCRC-symp 03

50. Federal Statistical Office: Costs of illness accounts. // Wiesbaden, Germany. - 2008. - 321

51. Ferlay, J. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012./ J. Ferlay, E. Steliarova-Foucher, J. Lortet-Tieulent et al. // Eur J Cancer. - 2013. - 49 -P.1374-1403.

52. Ferlay, J. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012./ J. Ferlay, I. Soerjomataram, R. Dikshit et al // Int J Cancer. - 2015. - 136. - P. 359-386.

53. Ferrara, N. Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer/ N. Ferrara, Kenneth J. Hillan, Hans-Peter Gerber et al // Nat. Rev Drug Discov. - 2004. - 3 - P. 391-400

54. Fong, Y. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases/ Y. Fong, J. Fortner, R.L. Sun// Ann.Surg. -1999.-Vol.230. - P.309-318; discussion 318 - 321.

55. Fuchs, C. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study./C. Fuchs, J. Marshall, E. Mitchell et al.//J ClinOncol- 2007. -25 - P.4779-4786.

56. Giantonio, B. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 / B. Giantonio, P. Catalano, N. Meropol et al // J Clin Oncol - 2007. - 25 -P.1539-1544.

57. Giessen, C. Early tumor shrinkage in metastatic colorectal cancer: retrospective analysis from an irinotecan-based randomized first-line trial. / С. Giessen, et al. // Cancer Sci - 2013. -104 - P.718-724.

58. Global oncology Trend report. A Review of 2015 and Outlook to 2020, IMS institute, June 2016

59. Grothey, A. Bevacizumab beyond first progression in associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: results from a large observational cohort study (BRiTE) / A. Grothey, M.M. Suqrue, D.M. Purdie et al //J. Clin. Oncol. - 2008. - 26 (33) - P.5326-34. DOI: 10.1200/Jœ.2008.16.3212

60. Grothey, A. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment / A.Grothey, D.Sargent, R.Goldberg et al. // J. Clin. Oncol. - 2004.-22-P.1209-1214.

61. Hadari, Y.R. The IgG1 monoclonal antibody cetuximab induced degradation of the epidermal growth factor receptor. / Y. R. Hadari, J.F. Doody, Y.F. Wang, et al. // Presented at the American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium, San Francisco, California. - 2004. - January 22-24 - abstr 234.

62. Harary, P. Searching for reliable Epidermal Growth Factor Receptor response predictors. // Clinical Cancer Research - 2004. - 10 - Р. 428-432.

63. Heinemann, V. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial / V. Heinemann, L. von Weikersthal, T. Decker et al. // Lancet Oncol. - 2014. - 15(10) - P. 1065-1075.

64. Herreros-Villanueva, M. KRAS mutations: analytical considerations / M.Herreros-Villanueva, C.C. Chen, S.S. Yuan et al. // Clin. Chim. Acta. - 2014. - Vol. 431. - P. 211-220

65. Herbst, R.S. Monoclonal antibodies to target epidermal growth factor receptor positive tumors: a new paradigm for cancer therapy. / R.S. Herbst, D.M. Shin // Cancer. - 2002. - 94 - Р.1593-1611.

66. Hsiang, Y. Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase 1 / Y.Hsiang, R. Hertzberg, S. Hecht et al // J Biol Chem - 1987. - 260 - P. 14873-14878.

67. International Agency for reaseach on cancer [электронный ресурс]. Режим доступа : http : //gco .iarc.fr/today

68. Hurwitz, H. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer / H. Hurwitz, L. Fehrenbacher, W. Novotny et al. // N. Engl. J. Med. - 2004. - 350 - Р.2335-2342.

69. Jaxel, C. Structureactivity study of the action of camptothecin derivatives on mammalian topoisomerase I: evidence for a specific receptor site and relation to antitumour activity / C. Jaxel, K. Kohn, M. Wall // Cancer Res. - 1989. - 49 - P.1465-1469.

70. Kabbinavar, F.F. Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase II

trial./ F.F. Kabbinavar, J. Schulz, M. McCleod et al. // J. Clin Oncol. - 2005. - 23 -Р.3697-705.

71. Kabbinavar, F.F. Combined analysis of efficacy: The addition of bevacizumab to fluorouracil/ leucovorin improves survival for patients with metastatic colorectal cancer/ F.F. Kabbinavar, J. Hambleton, R.D. Mass et al. // J. Clin Oncol. -2005. - 23 - Р.3706-3712.

72. Kalofonos, H. P. Irinotecan or oxaliplatin combined with leucovorin and 5-fluorouracil as first-line treatment in advanced colorectal cancer: a multicenter, randomized, phase II study. / H.P. Kalofonos, G.Aravantinos, P.Kosmidis et al. // Ann Oncol. - 2005. -16-6-P.869-77

73. Karapetis, C.S. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. / C.S. Karapetis, S. Khambata-For, D.J. Jonker, C.J. O'Callaghan, D. Tu, et al. N. Engl. J. Med. - 2008. - P. 359: 1757-1765. Режим доступа: 10.1056/nejmoa0804385

74. Khan K., Colorectal cancer with liver metastases: Neoadjuvant chemotherapy, surgical resection first or palliation alone?/ A.Wale, G. Brown, I. Chau //World J Gastroenterol -2014.- Vol. 20., I.35 - P. 12391-12406.

75. Khattak, M.A., Role of First-Line AntieEpidermal Growth Factor Receptor Therapy Compared With AntieVascular Endothelial Growth Factor Therapy in Advanced Colorectal Cancer: A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials / M. A. Khattak, H. Martin, A. Davidson et al. // Clinical Colorectal Cancer. - 2015. - 14 (2) -P.81-90

76. Köhne, C-H. Irinotecan combined with infusional 5- fluorouracil/folinic acid or capecitabine plus celecoxib or placebo in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer. EORTC study 40015./C. Kohne, J. De Greve, J. Hartmann et al. // Ann Oncol.- 2008. - 19 (5)- P. 920-926.

77. Köhne, C-H. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status / C-H. Köhne, E. Van Custem, I. Lang et al. // J. Clin. Oncol. - 2011 . - 29 [abstract 3576].

78. Kozloff, M. Clinical outcomes associated with bevacizumab-containing treatment of metastatic colorectal cancer: the BRiTE observation cohort study / M. Kozloff, M.U. Yood, J.Berlin et al. // Oncologist. - 2009. -14.- Р.862-870.

79. Koopman, M. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial / M. Koopman, N. Antonini, J. Douma et al. // Lancet - 2007 - 370 - P.135-142.

80. Kurimoto, K. Clinical benefits of bevacizumab in metastatic colorectal cancer depending on KRAS status. / Keisuke Kurimoto, Kiyoshi Ishigure, Yoshiyasu Kato, et al. // J. Clin. Oncol. - 2014.- 32 -3-Abstr 636.

81. Lacouture, M. E. A proposed EGFR inhibitor dermatologic adverse event-specific grading scale from the MASCC skin toxicity study group / M.E. Lacouture et al. // Support. Care Cancer - 2010. -18 - P. 509-522.

82. Lee, G.H. Is right-sided colon cancer different to left-sided colorectal cancer? - a systematic review / GH. Lee, et al. // Eur. J. Surg. Oncol. - 2015. - 41-Р.300 - 308.

83. Li, S., Structural basis for inhibitor of the epidermal growth factor receptor by cetuximab / S. Li, K.R. Schmitz, P.D.Jeffrey, et al. // Cancer cell. - 2005. - 7 -P.301-311.

84. Lim, R.S. Cetuximab plus irinotecan in pretreated metastatic colorectal cancer patients: the ELSIE study./ R. Lim, Y. San, S-A. Im, R-K. Hsieh et al. // World J. of Gastroenterology - 2011. - 17(14) - P.1879 - 1888.

85. Lievre, A. KRAS mutationstatus is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer. /A. Lievre, J. Bachet, D. Le Corre et al. // Cancer Res. -2006. - 66 - P.3992 - 3995.

86. Mayer, A. The prognostic significance of proliferating cell nuclear antigen, epidermal growth factor receptor and mdr gene expression in colorectal cancer / A. Mayer, M. Takimoto, E. Fritz et al. // Cancer. - 1993. - 71(8) - P.2454-2460.

87. Mendelson, J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer / J. Mendelson, J. Baselga // J. Clinical Oncology. -2003. - 21(14) - P.2787-2799.

88. Nash, G.M. KRAS mutation correlates with accelerated metastatic progression in patients with colorectal liver metastases./ G. M. Nash, M. Gimbel, J. Shia, D.R. Nathanson, M. I. Ndubuisi, Z.S. Zeng, N. Kemeny, P.B.Paty // Ann. Surg. Oncol. - 2010 - 17- 572-578.

89. Peeters. M., Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer / M. Peeters. et al. // J Clin Oncol

- 2010. - 28 - P.4706-13.

90. Peeters, M. Updated analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in study 20050181 of panitumumab + FOLFIRI for 2nd-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC) / M. Peeters et al // J. Clin Oncol. - 2014. - 32(Suppl 5) -abstract 3568 (and poster).

91. Petrelli, F. Resectability and outcome with anti-EGFR agents in patients with KRAS wild-type colorectal liver-limited metastases: a meta-analysis / F. Petrelli, S. Barni // Int J. Colorectal Dis. - 2012. - 27 - P. 997-1004.

92. Piessevaux, H. Radiological tumor size decrease at week 6 is a potent predictor of outcome in chemorefractory metastatic colorectal cancer treated with cetuximab (BOND trial). / H. Piessevaux, et al // Ann. Oncol. - 2009. - 20 - P. 13751382.

93. Piessevaux, H. Use of early tumor shrinkage to predict long-term outcome in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab / H. Piessevaux, et al. // J. Clin. Oncol. - 2013. - 31 - P. 3764-3775.

94. Pomerantz, R. G. Cutaneous reactions to epidermal growth factor receptor inhibitors / R. G. Pomerantz, E. D. Mirvish, & L. J.J.Geskin // Drugs Dermatol. - 2010.

- P. 1229-1234.

95. Price, T.J. Panitumumab versus cetuximab in patients with chemotherapy-refractory wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer (ASPECCT):

randomized, multicenter, open-label, non-inferiority phase 3 study / T.J. Price, M. Peeters, T.W. Kim et al. // Lancet oncol. - 2014. - May15(6). - P.569-579. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70118-4.

96. Patterson, S.D. Comprehensive analysis of KRAS and NRAS mutations as predictive biomarkers for single agent panitumumab (pmab) response in a randomized, phase III metastatic colorectal cancer (mCRC) study (20020408). / S.D. Patterson, M. Peeters, S. Siena, et al. // J. Clin Oncol. - 2013 - (31) (suppl; abstr 3617).

97. Randall, L.M. Bevacizumab toxicities and their management in ovarian cancer. / L.M.Randall, B. J. Monk // Gynecol. Oncol. - 2010. -117 - 3 - P.497-504.

98. Rajasekharan, S.K. Ras and Ras mutations in cancer/ Satish Kumar Rajasekharan, Thiagarajan Raman// Central European Journal of Biology - 2013. -P.609-624.

99. Rodenhuis, S. Incidence and possible clinical significance of K-ras oncogene activation in adenocarcinoma of the human lung. / S. Rodenhuis, R.J. Slebos, A.J.Boot, S.G.Evers, W.J. Mooi, et al.// Cancer Res. - 1988. - 48 - P.5738-5741.

100. Rossi, L. Metastatic colorectal cancer first-line treatment with bevacizumab: the impact of K-ras mutation / L. Rossi, E. Veltri, A. Zullo, et al// - Onco Targets Ther. - 2013. - Vol. 6 - 1761-1769

101. Rougier, P., Van Cutsem, E., Bajetta, E.Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. / P. Rougier, E. Van Cutsem, E. Bajettaet al. // Lancet 1998. - 352 -P.1407-1412.

102. Saltz, L. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study /L.Saltz, S. Clarke, E. Diaz-Rubio et al. // J. Clin Oncol. - 2008. - 26 -P.2013-2019.

103. Saltz, L. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses of epidermal growth factor receptor / L. Saltz, N. Metropol, P. Loehrer et al. // J. Clin Oncol. - 2004. - 22 - P. 1201-1208.

1G4. Santi, D.V. The mechanism and structure of thymidylate synthase / D.V. Santi // Nucleic Acids Symp. Se (Oxf). - 1986. - Vol. 17. - P. 125-126.

1G5. Santini, D. High concordance of KRAS status between primary colorectal tumors and related metastatic sites: Implications for clinical practice./D. Santini, F. Loupakis, B. Vincenzi, I. Floriani, et al // Oncologist - 2GG8. - 13 - P. 127G-1275.

1G6. Schuh, G. The OPUS study: predictive value of KRAS status on clinical outcome in patients with metastatic colorectal cancer treated with either FOLFOX4 or FOLFOX4 plus cetuximab. / G. Schuch, I. Bondarenko, J. Hartmann, F. De Braud et al. // Ann. Oncol. - 2GG8. - Vol. 19, suppl. 6. - abstr. O-G32

1G7. Schalhorn, A. Phase III trial of irinotecan plus oxalipatin (IROX) versus irinotecan plus 5-FU/folinic acid (FOLFIRI) as first-line treatment of metastatic colorectal cancer (CRC): The FIRE-Trial./ A. Schalhorn, F.W. Ludwig, D. Quietzsch et al//Proc Am Soc Clin Oncol. - 2GG5. - 24 - Abstract 3516

1G8. Scheithauer, W. Randomised comparison of combination chemotherapy plus supportive care with supportive care alone in patients with metastatic colorectal cancer./W. Scheithauer, H. Rosen, G. V. Kornek, C. Sebesta, D. Depisch // BMJ. -1993. - Mar 2G - 3G6(688G) - P.752-755. Режим доступа - PMID: 7683942

1G9. Schmoll, H.J. Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making./ H.J. Schmoll, E. Van Custem, A. Stein et al. // Ann. Oncol. - 2G12. - 23 (1G) - P. 2479-2516. Режим доступа: 1G.1G93/annonc/mds236/

11G. Schwartzberg, L.S., PEAK: a randomized, multicenter phase II study of panitumumab plus modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) or bevacizumab plus mFOLFOX6 in patients with pr eviously untreated, unresectable, wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer/ L.S. Schwartzberg, F.Rivera, M. Karthaus et al. // J. Clin Oncol. - 2G14. - P. 224G-2247.

111. Seymour, M. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial / M. Seymour, T. Maughan, J. Ledermann et al. // Lancet. - 2GG7. - 37G - Р.143-152.

112. Sessa, C. Clinical pharmacology of anti-cancer agents / C. Sessa, L. Gianni, M. Garassino // ESMO Handbook series - 2012. - First published in 2012 by ESMO press- printed through s|s| media limited, Rickmansworth, Hertfordshire, UK - P. 4850.

113. Sobrero, A. Phase IV study of bevacizumab in combination with infusional fluorouracil, leucovorin and Irinotecan (FOLFIRI) in first-line metastatic colorectal cancer. / Sobrero A, Ackland S, Clarke S, et al. // Oncology. - 2009. - 77 - P.113-119.

114. Stintzing, S. Independent radiological evaluation of objective response, early tumor shrinkage, and depth of response in FIRE-3 (AIO KRK-0306) in the final RAS evaluable population. / S. Stintzing et al. // Ann. Oncol. - 2014. - 25 (Suppl 5) v1-v41: abstract LBA11 (and oral presentation).

115. Tebbutt, N. Capecitabine, bevacizumab, and mitomycin in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the Australasian Gastrointestinal Trials Group Randomized Phase III MAX Study./ N.Tebbutt, K. Wilson, V. Gebski, et al. // J. Clin Oncol.- 2010. - 28 - P. 3191-3198

116. Tejpar, S. Personalized medicine in metastatic colorectal cancer treated with anti-epidermal growth factor receptor agents: A future opportunity? / S. Tejpar, H. Piessevaux // Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology - 2014. - 10 (1) - P.2 - 10.

117. Tournigand, C. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study / C. Tournigand, T. André, E. Achille et al // J. Clin. Oncol. - 2004.- 22 - P. 229-237.

118. Tournigand, C. FOLFIRI followed by FOLFOX vs FOLFOX followed by FOLFIRI in metastatic colorectal cancer: Final results of a phase III study./ C. Tournigand, C. Louvet, E. Quinaux et al // Proc. ASCO. - 2001. - Vol. 20: abstr. 494.

119. Van Cutsem, E. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up./ E.Van Cutsem, N. Cervantes, B. Nordlinger // Annals of Oncology. - 2014. - 25 - P.1-9.

120. Van Cutsem, E. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer / E. Van Cutsem, A. Cervantes, R. Adam et al. // Annals of Oncology. - 2016. - 0 - P.1-38; DOI:10.1093/annonc/mdw235

121. Van Cutsem, E. Fluorouracil, leucovorin, and irinotecan plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer/ E. Van Cutsem, H.Lenz , C-H Köhne et al. // J.Clin.Oncol.- 2015. - 33 - P.692-700

122. Van Cutsem, E. K-ras status and efficacy in the first-line treatment of patients with metaetastatic colorectal cancer (mCRC) treated with FOLFIRI with or without cetiximab: The CRYSTAL experience / E. Van Cutsem, I. Lang, G. D'haens et al. // Paper presented at. - 2008 ASCO Annual Meeting 2008.

123. Van Cutsem, E. Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. / E.Van Cutsem, C-H Köhne, E. Hitre et al. // N. Engl. J. Med. - 2009. - 360 - P.1408-1417. DOI: 10.1056/NEJMoa0805019

124. Van Cutsem, E. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: Updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. / E. Van Cutsem, CH. Köhne, I. Lang et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - 29. - P. 2011- 2019.

125. Van Cutsem, E. Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study / Van Cutsem E., Rivera F., Berry S., et al. // Ann. Oncol. - 2009. - 20 -P.1842 - 1847.

126. Van den Eynde, M. Treatment of colorectal liver metastases: a review / M. Van den Eynde, A. Hendlisz // Rev Recent Clin Trials. - 2009. - 4 - P. 56-62.

127. Venook, A. Impact of primary (10) tumor location on overall survival and progression free survival in patient with metastatic colorectal cancer: Analysis CALGB/SWOG 80405 (Alliance). / A. Veenook, D. Niedzwiecki, F. Innocenti et al. // Journal of Clinical Oncology. - Abstract No. 3504;

128. Venook, A. CALGB/SWOG 80405 Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with expanded RAS analyses untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC) / A. Veenook, D. Niedzwiecki, HJ. Lenz // J. Clin Oncol. - 2014. - 32 - 5s (ESMO - 2014. - abstract 5010)

129. Vogelstein, B. Genetic alterations during colorectal-tumor development./ B.Vogelstein, E. Fearon, S.R. Hamilton et al. // N. Engl. J. Med. - 1988 - 319 - P. 525532.

130. Weitz, J. Colorectal cancer/ J.Weitz, M. Koch, J. Debus et al. //Lancet. -2005. - № 9454 Vol. 365 - P.153-165.

131. Wilke, H. Cetuximab plus irinotecan in heavily pretreated metastatic colorectal cancer progressing on irinotecan: MABEL Study. / H. Wilke, Clynne-Jones, J. Thaler et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2008. - № 26(33). - P. 5335.

132. Yahagi M., The worse prognosis of right-sided compared with left-sided colon cancers: a systematic review and meta-analysis. / M.Yahagi, K. Okabayashi, H. Hasegawa, M. Tsuruta et al. // J. Gastrointest. Surg. - 2016. -20 - P.648-55.