Современная клиническая и молекулярно-биологическая платформа лечения больных раком толстой кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, доктор наук Федянин Михаил Юрьевич

• Федянин Михаил Юрьевич
• доктор наук
• 2018

Оглавление диссертации доктор наук Федянин Михаил Юрьевич

Введение.......................................................................................................................6

Глава 1 Гетерогенность и клональная эволюция рака толстой кишки..............18

1.1 Обзор литературы................................................................................................18

1.1.1 Гетерогенность рака толстой кишки..........................................................18

1.1.2 Клональная эволюция рака толстой кишки...............................................24

1.1.3 Роль циркулирующих в крови опухолевых клеток и опухолевой ДНК для оценки гетерогенности и клональной эволюции рака толстой кишки ................ 28

1.2 Результаты собственных исследований по изучению внутриопухолевой гетерогенности и клональной эволюции рака толстой кишки............................42

1.2.1 Метаанализ исследований, посвящённых изучению конкордантности мутационного статуса генов между первичной опухолью и метастазами рака толстой кишки...........................................................................................................42

1.2.2 Материалы и методы...................................................................................42

1.2.3 Результаты.....................................................................................................44

1.2.3.1 Метаанализ исследований, посвящённых изучению конкордантности мутационного статуса гена KRAS между первичной опухолью и метастазами рака толстой кишки........................................................................................... 44

1.2.3.2 Метаанализ исследований, посвящённых изучению конкордантности мутационного статуса гена BRAF между первичной опухолью и метастазами рака толстой кишки...........................................................................................52

1.2.3.3 Метаанализ исследований, посвящённых изучению конкордантности мутационного статуса гета PIK3CA между первичной опухолью и метастазами рака толстой кишки....................................................................55

1.2.4 Выводы по разделу.......................................................................................58

1.3 Изучение конкордантности мутационного статуса генов КЯЛ8, НЯА8, БЯЛЕ, Р1К3СА МЕЖДУ первичной опухолью и метастазами рака толстой кишки.....59

1.3.1 Материалы и методы...................................................................................59

1.3.1.1 Статистический анализ.........................................................................61

1.3.2 Результаты

62

1.3.2.1 Изучение факторов, ассоциированных с дискордантностью мутационного статуса генов KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA между первичной опухолью и метастазами рака толстой кишки.......................62

1.3.2.2 Изучение гетерогенности мутационных изменений в генах KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA и клональной эволюции в первичной опухоли и метахронных метастазах..............................................................................65

1.3.2.3 Изучение прогностического значения дискордантности мутационного статуса генов KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA между первичной опухолью и метастазами рака толстой кишки........................69

1.4 Создание тест системы по выявлению циркулирующей опухолевой ДНК при раке толстой кишки..................................................................................72

1.4.1 Материалы и методы...................................................................................72

1.4.2 Результаты.....................................................................................................84

1.5 Выводы по разделу..............................................................................................87

1.6 Резюме..................................................................................................................88

Глава 2 Алгоритм выбора послеоперационного лечения при раке толстой кишки ..................................................................................................................................... 89

2.1 Обзор литературы................................................................................................89

2.1.1 Адъювантная химиотерапия при раке ободочной кишки........................89

2.1.1.1 Адъювантная химиотерапия при II стадии........................................93

2.1.2 Адъювантная химиотерапия после химиолучевого лечения местно-распространенного рака прямой кишки................................................................101

2.2 Материалы и методы.........................................................................................108

2.2.1 Статистический анализ..............................................................................110

2.3 Результаты..........................................................................................................112

2.3.1 Алгоритм выбора послеоперационного лечения больных при ранних стадиях рака прямой кишки, кому проводилась химиолучевая терапия..........112

2.3.1.1 Выводы по разделу.............................................................................129

2.3.2 Алгоритм выбора послеоперационного лечения больных при ранних стадиях рака ободочной кишки и прямой кишки без химиолучевой терапии . 130

2.3.2.1 Результаты лечения больных I стадией заболевания......................145

2.2.2.2 Результаты лечения больных II стадией заболевания.....................150

2.3.2.3 Результаты лечения больных III стадией заболевания...................159

2.3.2.4 Выводы по разделу.............................................................................165

2.4 Резюме................................................................................................................166

Глава 3 Эффективность химиотерапии больных метастатическим раком толстой кишки........................................................................................................................167

3.1 Обзор литературы..............................................................................................167

3.2 Материалы и методы.........................................................................................205

3.3 Результаты..........................................................................................................210

3.3.1 Влияние поддержания дозовой интенсивности иринотекан и оксалиплатин содержащих режимов химиотерапии на выживаемость больных метастатическим раком толстой кишки..............................................................................................211

3.3.2 Эффективность и токсичность назначения поддерживающей терапии фторпирмидинами после окончания первой линии химиотерапии...................219

3.3.3 Эффективность оксалиплатин-содержащих режимов химиотерапии в зависимости от мутационного статуса гена КЯЛ8...............................................229

3.3.4 Эффективность и токсичность реинтродукции оксалиплатина в лечении больных метастатическим раком толстой кишки................................................235

3.4 Выводы по главе................................................................................................240

3.5 Резюме................................................................................................................241

Глава 4 Анализ медицинской помощи больным раком толстой кишки в РФ и оценка клинической эффективности различных последовательностей режимов

таргетной и химиотерапии.....................................................................................242

4.1 Обзор литературы..............................................................................................242

4.1.1 Клиническая эффективность различных последовательностей режимов таргетной и химиотерапии.....................................................................................242

4.1.2 Фармакоэкономическая эффективность различных режимов таргетной и химиотерапии..........................................................................................................253

4.2 Клиническая эффективность противоопухолевого лечения в популяции больных метастатическим раком толстой кишки в рутинной клинической практике.................................................................................................................... 265

4.2.1 Влияние назначения противоопухолевых препаратов в популяции больных метастатическим раком толстой кишки в рутинной клинической практике на уменьшение смертности.................................................................... 265

4.2.1.1 Материалы и методы..........................................................................265

4.2.1.2 Результаты...........................................................................................266

4.2.2 Качество оказания противоопухолевого лечения в популяции больных метастатическим раком толстой кишки в рутинной клинической практике на данных анкетирования регионов...........................................................................269

4.2.2.1 Материалы и методы..........................................................................269

4.2.2.2 Результаты...........................................................................................273

4.2.3 Качество оказания противоопухолевого лечения в популяции больных метастатическим раком толстой кишки в рутинной клинической практике на данных анкетирования врачей...............................................................................280

4.2.3.1 Материалы и методы..........................................................................280

4.2.3.2 Результаты...........................................................................................288

4.2.3.3 Сравнение различных последовательностей сочетания химиотерапии и

таргетной терапии в первой и второй линиях в популяции больных

метастатическим раком толстой кишки в рутинной клинической практике308

4.2.4 Выводы по главе.........................................................................................329

4.3 Резюме ................................................................................................................ 330

Глава 5 Обсуждение................................................................................................332

Общие выводы.........................................................................................................352

Список сокращений................................................................................................355

Список литературы.................................................................................................357

Приложение Индивидуальная карта пациента.....................................................410

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современная клиническая и молекулярно-биологическая платформа лечения больных раком толстой кишки»

Актуальность проблемы и степень ее разработанности

Рак толстой кишки занимает 3 место по заболеваемости и 4 место по смертности от злокачественных опухолей. В 2015 году в России зарегистрировано 64 314 новых случаев рака толстой кишки и одновременно умерло в течение первого года по этой причине 16 620 больных. При этом прирост заболеваемости раком ободочной кишки с 2007 по 2012 год составил 11% (М.И. Давыдов, 2014; А.Д. Каприн, 2016). Перечисленное определяет необходимость улучшения профилактики и эффективности лечения данной популяции больных.

С биологической точки зрения для опухолей, в том числе и рака толстой кишки, характерна высокая гетерогенность [N. McGranahan, 2015]. Проводимое же лечение, за счет выживания резистентного клеточного клона, определяет явления субклональной эволюции даже на клеточном уровне [L.A. Diaz Jr., 2012]. Это является одним из объяснений недостаточной эффективности, индивидуально подобранной таргетной терапии, которая основывается на генетических изменениях, полученных из одного опухолевого образца. Таким образом, изучение мутационных отличий первичной опухоли и метастазов приобретает все большее значение в терапии онкологических заболеваний, в том числе и при раке толстой кишки. Представляется клинически важным определение факторов, ассоциированных с дискордантностью по мутационному статусу генов между первичной опухолью и метастазами. Остается до конца не изученной прогностическая роль расхождения мутационного статуса генов.

Возможные изменения мутационного статуса генов, ставят вопрос о необходимости выполнения повторных биопсий при прогрессировании заболевания, так как мутации в генах KRAS и NRAS напрямую влияют на эффективность таргетной терапии. Однако выполнение в клинической практике биопсии каждого очага, когда речь идет о неоперабельных метастазах, малоприменимо. Это дало толчок развитию нового малоинвазивного направления

мониторинга за всеми мутационными изменениями в опухоли, возникающими в процессе лечения — «жидкостная биопсия».

За последние 5 лет термин «жидкостная биопсия» («liquid biopsy») стал очень популярен в онкологии. Под ним понимают изучение различных дериватов опухоли в плазме крови: циркулирующие опухолевые клетки, циркулирующая опухолевая ДНК (цДНК), опухолевая РНК, белки опухоли. Данные по опухолевой цДНК дают более полную информацию по молекулярным нарушениям по всей опухолевой массе в режиме реального времени. Позволяют оценить эволюционные изменения опухоли, гетерогенность заболевания и эффективность терапии, в том числе и при ранних стадиях болезни. Таким образом, разработка систем по изучению опухолевой цДНК, в том числе и для больных раком толстой кишки, является крайне важной задачей.

Адъювантная химиотерапия назначается в зависимости от стадии заболевания. В настоящее время выделены следующие клинические факторы неблагоприятного прогноза при II стадии болезни: операция на фоне кишечной непроходимости, инфильтрация опухолью лимфатических и кровеносных сосудов, низкая дифференцировка опухоли, показатель Т4, удаление при операции менее 11 лимфоузлов (T. Andre', 2004, 2009). Кроме клинических факторов, в последнее время все большее значение придается молекулярным прогностическим факторам, особенно микросателлитной нестабильности (MSI). Изучаются тест системы, основанные на определении экспрессии генов в опухолевой клетке, позволяющие предсказывать риск прогрессирования у конкретного больного. Необходимо более детальное изучение клинических, морфологических и молекулярных факторов, в том числе и цДНК, ассоциированных с риском прогрессирования болезни при ранних стадиях. Не решен вопрос о необходимости назначения адъювантного лечения у пациентов со II стадией (T4N0M0) и наличием такого благоприятного прогностического фактора, как MSI-H. Не существует четких рекомендации по необходимости назначения адъювантной химиотерапии при наличии мутаций в генах RAS и BRAF в опухоли, особенно в ситуации микросателлитной нестабильности.

При местно-распространенном раке прямой кишки в большинстве случаев показано проведение предоперационного химиолучевого лечения. Учитывая неадекватность проведенных проспективных исследований, по-прежнему остается не решенным вопрос о необходимости назначения таким пациентам адъювантной химиотерапии [М.Ю. Федянин, 2014]. Разработка алгоритма выбора адъювантной химиотерапии при раке прямой кишки позволит улучшить отдаленные показатели выживаемости пациентов.

У трети пациентов заболевание выявляется на IV стадии процесса. За последние годы в лечении метастатического рака толстой кишки достигнут значительный прогресс. Средняя продолжительность жизни была увеличена с 4-6 месяцев при проведении симптоматической терапии до 24-33 месяцев в случае присоединения к химиотерапии таргетных препаратов (1.СИаи, 2009; Б. Бйп^!^, 2013; А.Р. Venook, 2016).

Из химиотерапевтических препаратов в лечении метастатического рака толстой кишки зарегистрированы: иринотекан, оксалиплатин и фторпиримидины. Лучшие показатели продолжительности жизни достигались при проведении первой-второй линий химиотерапии всеми перечисленными препаратами [А. ОгоШеу, 2004]. Однако не ясна роль поддержания интенсивности дозового режима оксалиплатин-содержащих схем в первой линии лечения больных метастатическим раком толстой кишки. Недостаточно данных о том, какое лечение требуется больным, у которых достигается контроль болезни в течение 18 недель терапии первой линии: продолжать первую линию лечения до прогрессирования, оставлять таких пациентов под динамическим наблюдением, назначать поддерживающее химиотерапевтическое лечение.

Дальнейший прогресс в терапии больных метастатическим колоректальным раком был связан с внедрением в клиническую практику таргетных препаратов, направленных на подавление работы молекулярных мишеней, играющих важную роль в жизнедеятельности опухоли. Применение антиангиогенных препаратов или моноклональных антител к БОБЯ в комбинации с химиотерапией значимо улучшило показатели выживаемости пациентов (А.Р. Venook, 2016). При этом

ингибиторы EGFR эффективны только в группе больных, не имеющих мутацию в генах RAS (A. Lievre, 2008; K. Oliner, 2013). Имея в арсенале несколько таргетных препаратов, исследователи разных стран не могут определиться с выбором определённой последовательности назначения химиотерапевтических режимов в сочетании с теми или иными таргетными препаратами у больных метастатическим раком толстой кишки. Поэтому вопрос о выборе оптимальной последовательности назначения таргетной терапии и химиотерапии у больных метастатическим раком толстой кишки крайне актуален, особенно в условиях высокой цены новых препаратов. Следовательно, необходимо изучить и фармакоэкономические особенности выбора той или иной последовательности режимов лечения больных.

Решение всех причисленных задач приведет к индивидуализации назначения как адъювантной химиотерапии, так и терапии больных метастатическим раком толстой кишки, что позволит, с одной стороны, улучшить выживаемость больных, а с другой стороны — избежать длительного, малоэффективного и токсичного лечения у части пациентов.

Цель исследования

На основе анализа клинических факторов прогноза, молекулярно-генетических изменений в опухоли, индивидуализации лечебных подходов, повысить эффективность лечения больных раком толстой кишки.

Задачи исследования

1. Изучить гетерогенность мутационных изменений в генах KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA и клональную эволюцию в первичной опухоли и метахронных метастазах

2. Разработать тест систему для определения мутаций в генах SMAD4, TP53, AKTI, APC, BRAF, FBXW7, HRAS, KRAS, NRAS, PIK3CA с целью детекции опухолевой ДНК, циркулирующей в крови больных раком толстой кишки различных стадий.

3. Выявить клинические факторы и морфологические особенности опухоли, ассоциированные с неблагоприятным прогнозом при раке толстой кишки ранних стадий, и разработать на их основе алгоритм выбора послеоперационного лечения.

4. Изучить влияние дозовой интенсивности иринотекан и оксалиплатин-содержащих режимов химиотерапии на выживаемость больных метастатическим раком толстой кишки.

5. Определить эффективность и токсичность назначения поддерживающей терапии фторпирмидинами после окончания первой линии химиотерапии метастатического рака толстой кишки, а также выявить факторы, ассоциированные с эффективностью поддерживающей химиотерапии, и разработать показания к проведению поддерживающего лечения.

6. Изучить эффективность оксалиплатин-содержащих режимов химиотерапии в зависимости от мутационного статуса гена КЯА8.

7. Оценить эффективность и токсичность реинтродукции оксалиплатина в лечении больных метастатическим раком толстой кишки.

8. Провести популяционное исследование по определению взаимосвязи между назначением таргетных (бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб) и химиопрепаратов (иринотекан, оксалиплатин и фторпиримидины) и отдаленными результатами лечения больных метастатическим раком толстой кишки.

9. Разработать оптимальный алгоритм выбора последовательности схем химиотерапии и таргетной терапии в лечении больных метастатическим раком толстой кишки с учетом клинических данных и биологических свойств опухоли.

Научная новизна

Изучена внутриопухолевая гетерогенность рака толстой кишки. На клиническом материале доказана возможность клональной эволюции при данном заболевании. Разработана тест-система по оценке циркулирующей в крови опухолевой ДНК у больных раком толстой кишки, валидация которой требует дальнейших клинических исследований. Тест может быть использован в

исследованиях по возможности замещения опухолевого материала, полученного при биопсии, для определения мутационного статуса генов КЯЛ8, ЫЕЛ8, БЯЛЕ на цДНК крови пациента; для оценки резидуального заболевания и динамики опухолевого процесса в процессе химиотерапии.

На большом клиническом материале установлены рациональные клинические подходы к лечению больных ранними и диссеминированными формами рака толстой кишки. Разработан алгоритм выбора адъювантной химиотерапии у больных раком прямой кишки, которым проводилась предоперационная химиолучевая терапия. Выявлены факторы, ассоциированные с риском прогрессирования болезни у больных ранними стадиями рака ободочной кишки, на основании чего разработаны рекомендации выбора тактики лечения у данной группы пациентов.

Проведен анализ эффективности лечения больных метастатическим раком толстой кишки, в том числе, оценен вклад в улучшение выживаемости различных последовательностей таргетных и химиопрепаратов в 1-111 линиях лечения. Определена оптимальная длительность I линии химиотерапии и необходимость назначения поддерживающей химиотерапии.

Впервые в России проведено масштабное популяционное исследование по изучению качества оказания медицинской помощи больным раком толстой кишки, собраны индивидуальные данные по больным 14 регионов РФ. Это позволило провести анализ рутинной клинической практики онкологических стационаров. На основании проведенного анализа разработаны рекомендации по выбору последовательности схем химиотерапии и таргетной терапии в лечении больных метастатическим раком толстой кишки с учетом клинических данных и биологических свойств опухоли.

Теоретическая и практическая значимость

По данным метаанализа и собственным результатам продемонстрирована возможность расхождения мутационного статуса генов КЛЛ£, Р1К3СЛ, но не БЯЛЕ и ЫЯЛ8, между первичной опухолью и метастазами. Подтверждена более

выраженная степень дискордантности по мутации в гене KRAS при сравнении первичной опухоли и метастазов рака толстой кишки в лимфоузлы. Повторное определение мутационного статуса генов RAS в метастазе рекомендовано при локализации метастазов по брюшине и метахронных метастазах.

На клиническом материале доказана возможность клональной эволюции рака толстой кишки. Разработана тест-система по оценке циркулирующей в крови опухолевой ДНК у больных раком толстой кишки, валидация которой требует дальнейших клинических исследований

Анализ результатов лечения больных I-III стадиями рака толстой кишки позволил сделать несколько практических и значимых выводов. Так, у больных местно-распространённым раком прямой кишки, которым проводилась предоперационная химиолучевая терапия, назначение адъювантной химиотерапии нельзя основывать на данных клинического стадирования (до химиолучевой терапии), так как стадия после предоперационного лечения может меняться, что влияет на прогноз заболевания. Для рака толстой кишки принципиальным для определения послеоперационной тактики является правильное стадирование болезни. И основным моментом в этом является изучение числа удаленных лимфатических узлов. Для адекватного стадирования заболевания необходимо удалять/изучать более 12 лимфоузлов.

При II стадии рака ободочной кишки и выявления 2 и более неблагоприятных факторов прогноза необходимо усиливать адъювантную химиотерапию добавлением к фторпиримидинам оксалиплатина. Роль адъювантной химиотерапии при III стадии болезни является неоспоримой и эффект от нее реализуется во всех исследованных клинических подгруппах, в том числе и у пациентов в возрасте >75 лет.

Результаты популяционного исследования и анализ собственного опыта позволили сделать ряд практических выводов. С целью уменьшения смертности больных раком толстой кишки в регионе необходимо адекватно назначать адъювантную химиотерапию после удаления первичной опухоли, проводить как минимум комбинированные режимы химиопрепаратов в первой линии больных

метастатическим раком толстой кишки. Добавление таргетных препаратов, также ассоциировано с более низкими показателями смертности в регионе среди больных раком толстой кишки. Это же подтверждено и на клиническом материале.

Анти-БОБЯ антитела наиболее активны в первой линии в сочетании с инфузионным режимами введения фторурацила — БОББОХ или БОБЕГО! Добавление всех таргетных препаратов к химиотерапии при локализации первичной опухоли в правых отделах при диком типе гена КЯЛ8 не улучшает результаты лечения. Не следует комбинировать анти-БОБЯ антитела с пероральными формами фторпиримидинов или со струйным введением фторурацила — это не улучшает результаты лечения.

Добавление бевацизумаба к поддерживающей химиотерапии не привело к улучшению общей выживаемости больных. Тем более по нашим данным не следует назначать бевацизумаб в монорежиме в качестве поддерживающего лечения, выживаемость данной группы больных была наименьшей. Поддерживающая химиотерапия фторпиримидинами наиболее эффективна у пациентов с такими благоприятными прогностическими факторами как: нормализация уровня РЭА или достижение объективного эффекта в процессе первой линии химиотерапии.

При диком типе гена КЯЛ8 является не принципиальным вариант выбора таргетного препарата (бевацизумаба или анти-БОБЯ антител) в первой линии терапии. Однако если планируется проведение второй линии и есть доступ к таргетным препаратами, то нами выявлены особенности течения болезни в зависимости от мутационного статуса гена КЯЛ8, а также последовательности назначения таргетных агентов и химиотерапии.

Если имеются сомнения в переносимости оксалиплатина или иринотекана или развиваются осложнения, связанные с лечением, можно снизить дозу препарата, без ущерба в отношении выживаемости.

Мы также рекомендуем учитывать сроки интервала без оксалиплатина для решения вопроса о его повторном назначении: если с момента последнего

введения оксалиплатина прошло 7 и более месяцев, то рассматривается, в качестве одной из опций, возможность реинтродукция оксалиплатина

Полученные результаты и рекомендации могут быть полезны к использованию для всех врачей, вовлеченных в лечение рака толстой кишки.

Методы и методология диссертационного исследования

В исследование включены данные 1887 больных раком толстой кишки, которым проводилось лечение в РОНЦ им.Н.Н. Блохина с 2004 по 2015гг. В соответствии с задачами исследования пациенты были разделены на 3 основные группы: больные раком прямой кишки I-III стадией, которым проводилась химиолучевая терапия (n=458), группа больных раком ободочной кишки I-III стадией и прямой кишки без предшествующего химиолучевого лечения (n=999) и пациенты с метастатическими опухолями толстой кишки (n=430). В популяционный анализ включены индивидуальнее данные больных метастатическим раком толстой кишки, получавших лечение в 2013 году в 14 регионах РФ (n=432). Анализ внутриопухолевой гетерогенности и клональной эволюции рака толстой кишки изучен в 148 образцах от 65 больных. Основными критериями оценки эффективности лечения и анализа результатов лечения были выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость. Медиана наблюдения за выжившими пациентами составила 31 мес. (диапазон 1 - 141) во всей группе больных, среди пациентов, вошедших в анализ резектабельных стадий болезни - 46 месяцев (от 2 до 141 месяца). Статистический анализ проводился с помощью программ статистического пакета SPSS (IBM® SPPS® Statistics v. 20), программ Graph Pad v.5.0 и Microsoft® Excel® 2010. Метаанализ проводился с использованием программы «Review Manager» (RevMan) [Computer program]. Version 5.3. Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014.

Положения, выносимые на защиту

По данным метаанализа и собственным результатам доказаны случаи расхождения мутационного статуса генов KRAS, PIK3CA, но не BRAF и NRAS

между первичной опухолью и метастазами. Подтверждена более выраженная степень дискордантности по мутации в гене KRAS при сравнении первичной опухоли и метастазов рака толстой кишки в лимфоузлы. Необходимо повторно определять мутационный статус генов RAS, BRAF в метастазе, при локализации метастазов по брюшине и при метахронных метастазах. На клиническом материале доказана возможность клональной эволюции рака толстой кишки. Разработана тест система по оценке, циркулирующей в крови, опухолевой ДНК у пациентов раком толстой кишки, валидация которой требует дальнейших клинических исследований.

У больных местно-распространённым раком прямой кишки, которым проводилась предоперационная химиолучевая терапия, назначение адъювантной химиотерапии нельзя основывать на данных клинического стадирования (до химиолучевой терапии), так как стадия после предоперационного лечения может меняться. При I-II стадии рака толстой кишки принципиальным для определения послеоперационной тактики является правильное стадирование заболевания. И основным моментом в этом является изучение числа удаленных лимфатических узлов. Для адекватного стадирования заболевания необходимо удалять/изучать более 12-13 лимфоузлов. При II стадии рака ободочной кишки и выявления 2 и более неблагоприятных факторов прогноза необходимо усиливать адъювантную химиотерапию добавлением к фторпиримидинам оксалиплатина. Роль адъювантной химиотерапии при III стадии болезни является неоспоримой и эффект от нее реализуется во всех исследованных клинических подгруппах, в том числе и у пациентов в возрасте >75.

Поддержание интенсивности дозового режима оксалиплатина в первой линии или иринотекана во второй линии на уровне 100% не ассоциировано с улучшением показателей выживаемости. В ретроспективном исследовании нами было показано, что проведение поддерживающей химиотерапии ассоциировано с увеличением частоты развития осложнений 3 степени в процессе первой линии, но не влияет на переносимость второй линии лечения. Поддерживающая химиотерапия фторпиримидинами наиболее эффективна у пациентов с такими

благоприятными прогностическими факторами как: нормализация уровня РЭА или достижение объективного эффекта в процессе первой линии химиотерапии. Мы также рекомендуем учитывать сроки интервала без оксалиплатина для решения вопроса о его повторном назначении: если с момента последнего введения оксалиплатина прошло 7 и более месяцев, то рассматривается, в качестве одной из опций, возможность реинтродукции оксалиплатина.

С целью уменьшения смертности в регионе больных раком толстой кишки необходимо адекватно назначать адъювантную химиотерапию после удаления первичной опухоли, проводить химиотерапию как минимум комбинацией двух химиопрепаратов в первой линии терапии больных метастатическим раком толстой кишки. Добавление таргетных препаратов, также ассоциировано с более низкими показателями смертности в регионе среди больных раком толстой кишки. Это же подтверждено и на клиническом материале. Анти-БОБЯ антитела наиболее активны в первой линии в сочетании с инфузионным режимами введения фторурацила - БОББОХ или БОБЕГО! Добавление таргетных препаратов к химиотерапии при локализации первичной опухоли в правых отделах при диком типе гена КЯЛ8 не улучшает результаты лечения. Аналогично добавление бевацизумаба к поддерживающей химиотерапии не приводит к улучшению общей выживаемости больных. Не следует назначать бевацизумаб в монорежиме в качестве поддерживающего лечения, выживаемость данной группы больных была наименьшей. Не следует комбинировать анти-БОБЯ антитела с пероральными формами фторпиримидинов или со струйным введением фторурацила - это приводит к их неэффективному расходованию.

При диком типе гена КЯЛ8 является не принципиальным вариант выбора таргетного препарата (бевацизумаба или анти-БОБЯ антител) в первой линии терапии.

Если планируется проведение второй линии и есть доступ к таргетным препаратами, то нами выявлены особенности течения болезни в зависимости от мутационного статуса гена КЯЛ8, а также последовательности назначения таргетных агентов и химиотерапии.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты обработаны статистически очень тщательно, поэтому достоверность выводов не вызывает сомнений. По теме диссертации опубликовано 64 научных работы, в том числе - 39 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ. Основные положения диссертации представлены на научных конференциях в России и за рубежом. Апробация диссертации состоялась 30 мая 2017 г. на совместной научной конференции отделений клинической фармакологии и химиотерапии, химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, химиотерапии, амбулаторной химиотерапии (дневной стационар), хирургического№7 (опухолей печени и поджелудочной железы), хирургического №3 (проктологического) отджела общей онкологии НИИ клинической онкологии ФГБУ "РОНЦ им.Н.Н.Блохина" Минздрава России.

18 Глава 1

ГЕТЕРОГЕННОСТЬ И КЛОНАЛЬНАЯ ЭВОЛЮЦИЯ РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ

1.1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Проблема внутриопухолевой гетерогенности занимает одно из ведущих мест в онкологии. Это становится актуальным не только для молекулярного биолога в рамках понимания процессов канцерогенеза, но и все большее значение приобретает для клинициста, в связи с возможным влиянием на выбор терапии метастатического процесса. Тем более в условиях наличия ряда генетических предикторных маркеров для таргетных препаратов. Рак толстой кишки в этом плане интересная модель для изучения как первичной гетерогенности опухоли, так и процессов эволюции заболевания на фоне терапии. В данном разделе проведен анализ работ по изучению конкордантности мутационного статуса генов при раке толстой кишки, освещены вопросы внутриопухолевой гетерогенности и процессы клональной эволюции при данном заболевании.

1.1.1 Гетерогенность рака толстой кишки

Длительное время в онкологии существовала гипотеза об идентичности метастазов и первичной опухоли. Исходили из предположения, что если клетки метастазов происходят из клеток первичной опухоли, то они должны нести те же специфические генетические изменения. Исследования, проведенные в девяностых годах прошлого века по кариотипированию, сравнительной геномной гибридизации, флуоресцентной гибридизации in situ, изучению маркеров микросателлитной нестабильности и потери гетерозиготности ряда генов, не показали различий между клетками первичной опухоли и метастазами рака толстой кишки [1-4]. Однако развитие методов молекулярно-генетических исследований определило изменение мировоззрения онкологов. Так появление метода по оценке полиморфизмов отдельных нуклеотидов с высокой плотностью покрытия, позволило сразу же обнаружить отличия в геноме клеток метастазов и

первичной опухоли. В исследовании, проведенном Munoz-Bellvis с соавторами, с помощью метода оценки полиморфизмов отдельных генов (SNP) и числа копий генов всего генома, сравнили ДНК из 20 пар фрагментов первичной опухоли и метастазов, полученных от 20 больных раком толстой кишки. В 100% сравниваемых пар образцов опухоли отмечены значимые генетические различия, проявляющиеся увеличением числа копий генов, ассоциированных с метастатическим процессом (в участках хромосом: 1p, 7p, 8q, 13q, 17p, 18q, 20q), а в 40% образцах метастазов выявлено появление новых хромосомных изменений (например, в 4, 10q, 5р и 6р хромосомах). Авторы сделали вывод, что изменения в работе генома опухолевых клеток метастаза связано как с самим метастатическим процессом, так и адаптацией клеток к новому микроокружению [5].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Федянин Михаил Юрьевич, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Al Mulla, F. Comparative genomic hybridization analysis of primary colorectal carcinomas and their synchronous metastases / F. Al Mulla, W.N. Keith, I.R. Pickford et al. // Genes Chromosomes Cancer. — 1999. — 24. — P. 306314.

2. Paredes-Zaglul, A. Analysis of colorectal cancer by comparative genomic hybridization: evidence for induction of the metastatic phenotype by loss of tumor suppressor genes / A. Paredes-Zaglul, J.J. Kang, Y.P. Essig et al. // Clin Cancer Res. — 1998. — 4. — P. 879-886.

3. Korn, W.M. Chromosome arm 20q gains and other genomic alterations in colorectal cancer metastatic to liver, as analyzed by comparative genomic hybridization and fluorescence in situ hybridization / W.M. Korn, T. Yasutake, W.L. Kuo et al.// Genes Chromosomes Cancer. — 1999. — 25. — P. 82-90.

4. Blaker, H. Comparison of losses of heterozygosity and replication errors in primary colorectal carcinomas and corresponding liver metastases / H. Blaker, M. Graf, R.J. Rieker et al.// J Pathol. — 1999. — 188. — P. 258-262.

5. Munoz-Bellvis, L. Unique genetic profile of sporadic colorectal cancer liver metastasis versus primary tumors as defined by high-density single-nucleotide polymorphism arrays / L. Munoz-Bellvis, C. Fontanillo, M. Gonzalez-Gonzalez et al. // Modern Pathology. — 2012. — 25. — P. 590-601.

6. Albanese, I. Heterogeneity within and between primary colorectal carcinomas and matched metastases as revealed by analysis of Ki-ras and p53 mutations / I. Albanese, A.G. Scibetta, M. Migliavacca et al. // Biochem Biophys Res Commun. — 2004. — 325. — P. 784-91.

7. Zauber, P. Molecular changes in the Ki-ras and APC genes in primary colorectal carcinoma and synchronous metastases compared with the findings in accompanying adenomas / P. Zauber, M. Sabbath-Solitare, S.P. Marotta, D.T. Bishop // Mol Pathol. — 2003. — 56. — P. 137-40.

8. Etienne-Grimaldi, M.C. K-Ras mutations and treatment outcome in colorectal cancer patients receiving exclusive fluoropyrimidine therapy / M.C. Etienne-Grimaldi , J.L. Formento, M. Francoual et al. // Clin Cancer Res. — 2008. — 14(15). — P. 4830-5.

9. Loupakis, F. PTEN expression and KRAS mutations on primary tumors and metastases in the prediction of benefit from cetuximab plus irinotecan for patients with metastatic colorectal cancer / F. Loupakis, L. Pollina, I. Stasi et al. // J Clin Oncol. — 2009. — 27. — P. 2622-2629.

10. Oliveira, C. KRAS and BRAF oncogenic mutations in MSS colorectal carcinoma progression / C. Oliveira, S. Velho, C. Moutinho et al. // Oncogene. — 2007. — 26. — P. 158-63.

11. Losi, L. Evolution of intratumoral genetic heterogeneity during colorectal cancer progression / L. Losi, B. Baisse, H. Bouzourene, J. Benhattar // Carcinogenesis. — 2005. — 26. — P. 916-22.

12. Knijn, N. KRAS mutation analysis: a comparison between primary tumours and matched liver metastases in 305 colorectal cancer patients / N. Knijn, L.J.M. Mekenkamp, M. Klomp et al. // Br J Cancer. — 2011. — 104(6). — P. 1020-1026.

13. Mostert, B. KRAS and BRAF mutation status in circulating colorectal tumor cells and their correlation with primary and metastatic tumor tissue / B. Mostert, Y. Jiang, A.M. Sieuwerts et al. // Int J Cancer. — 2013. — 133(1). — P. 130-41.

14. Kopetz, S. Mutation and copy number discordance in primary versus metastatic colorectal cancer (mCRC) / S. Kopetz, M.J. Overman, K. Chen et al. // J Clin Oncol. — 2014. — 32. — 5s (suppl.; abstr. 3509).

15. Oltedal, S. Heterogeneous distribution of K-ras mutations in primary colon carcinomas: implications for EGFR-directed therapy / S. Oltedal, O.G. Aasprong, J.H. M0ller et al. // Int J Colorectal Dis. — 2011. — Oct. — 26(10). — P. 12717.

16. Baldus, S.E. Prevalence and heterogeneity of KRAS, BRAF, and PIK3CA mutations in primary colorectal adenocarcinomas and their corresponding

metastases / S.E. Baldus, K.L. Schaefer, R. Engers et al. // Clin Cancer Res. — 2010. — Feb. — 1. — 16(3). — P. 790-9.

17. Suchy, B. K-ras point mutations in human colorectal carcinomas: Relation to aneuploidy and metastasis / B. Suchy, C. Zietz, H.M. Rabes // Int J Cancer. — 1992. — 52. — P. 30-33.

18. Cejas, P. Analysis of the concordance in the EGFR pathway status between primary tumors and related metastases of colorectal cancer patients: implications for cancer therapy / P. Cejas, M. Lopez-Gomez, C. Aguayo et al. // Curr Cancer Drug Targets. — 2012. — Feb. — 12(2). — P. 124-31.

19. Gattenlohner, S. Concordance of KRAS / BRAF mutation status in metastatic colorectal cancer before and after anti-EGFR therapy / S. Gattenlohner, B. Etschmann, V. Kunzmann et al. // J Oncol. — 2009. — 831626.

20. Vakiani, E. Comparative genomic analysis of primary versus metastatic colorectal carcinomas / E. Vakiani, M. Janakiraman, R. Shen et al. // J Clin Oncol. — 2012. — Aug. — 20. — 30(24). — P. 2956-62.

21. Brannon, A.R. Comparative sequencing analysis reveals high genomic concordance between matched primary and metastatic colorectal cancer lesions / A.R. Brannon, E. Vakiani, B.E. Sylvester et al. // Genome Biol. — 2014. — Aug. — 28. — 15(8). — P. 454.

22. He, Q. Comparison of KRAS and PIK3CA gene status between primary tumors and paired metastases in colorectal cancer / Q. He, Q. Xu, W. Wu et al. // Onco Targets Ther. — 2016. — Apr. — 20. — 9. — P. 2329-35.

23. Kleist, B. Comparison of neuroendocrine differentiation and KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA/TP53 mutation status in primary and metastatic colorectal cancer / B. Kleist, M. Kempa, M. Novy et al. // Int J Clin Exp Pathol. — 2014. — Aug. — 15. — 7(9). — P. 5927-39.

24. Kaneko, Y. Degraded DNA may induce discordance of KRAS status between primary colorectal cancer and corresponding liver metastases / Y. Kaneko, H. Kuramochi, G. Nakajima et al. // Int J Clin Oncol. — 2014. — 19. — P. 113120.

25. Kim, M.J. Different metastatic pattern according to the KRAS mutational status and site-specific discordance of KRAS status in patients with colorectal cancer / M.J. Kim, H.S. Lee, J.H. Kim et al. // BMC Cancer. — 2012. — 12. — P. 347.

26. Xian, H.B. Comparison of the grade of concordance in terms of K-ras status between primaries and related liver metastases in colorectal cancer [article in Chinese] / H.B. Xian, H.B. Yu, J.R. Zhang // Chinese J Cancer Prevention and Treatment. — 2010. — 12. — P. 926-929.

27. Voutsina, A. Combined analysis of KRAS and PIK3CA mutations, MET and PTEN expression in primary tumors and corresponding metastases in colorectal cancer / A. Voutsina, M. Tzardi, A. Kalikaki et al. // Mod Pathol. — 2013. — 26. — P. 302-313.

28. Tie, J. KRAS mutation is associated with lung metastasis in patients with curatively resected colorectal cancer / J. Tie, L. Lipton, J. Desai et al. // Clin Cancer Res. — 2011. — 17. — P. 1122-1130.

29. Baldus, S.E. Prevalence and heterogeneity of KRAS, BRAF, and PIK3CA mutations in primary colorectal adenocarcinomas and their corresponding metastases / S.E. Baldus, K.L. Schaefer, R. Engers et al. // Clin Cancer Res. — 2010. — 16(3). — P. 790-9.

30. Gonzalez de Castro, D. A comparison of three methods for detecting KRAS mutations in formalin-fixed colorectal cancer specimens / D. Gonzalez de Castro, B. Angulo, B. Gomez et al. // Br J Cancer. — 2012. — 107. — P. 345-351.

31. Tougeron, D. Effect of low-frequency KRAS mutations on the response to anti-EGFR therapy in metastatic colorectal cancer / D. Tougeron, T. Lecomte, J.C. Pagès et al. // Ann Oncol. — 2013. — 24(5). — P. 1267-73.

32. Baas, J.M. Concordance of predictive markers for EGFR inhibitors in primary tumors and metastases in colorectal cancer: a review / J.M. Baas, L.L. Krens, H.J. Guchelaar et al. // Oncologist. — 2011. — 16(9). — P. 1239-49.

33. Gasch, C. Heterogeneity of epidermal growth factor receptor status and mutations of KRAS/PIK3CA in circulating tumor cells of patients with colorectal cancer

/ C. Gasch, T. Bauernhofer, M. Pichler et al. // Clin Chem. — 2013. — Jan. — 59(1). — P. 252-60.

34. Schafroth, C. VE1 immunohistochemistry predicts BRAF V600E mutation status and clinical outcome in colorectal cancer / C. Schafroth, J.A. Galvan, I. Centeno et al. // Oncotarget. — 2015. — Dec. — 8. — 6(39). — P. 41453-63.

35. Lundberg, I.V. SOX2 expression is regulated by BRAF and contributes to poor patient prognosis in colorectal cancer / I.V. Lundberg, A. Löfgren Burström, S. Edin et al. // PLoS One. — 2014. — Jul. — 10. — 9(7). — e101957.

36. Bettington, M. The serrated pathway to colorectal carcinoma: current concepts and challenges / M. Bettington, N. Walker, A. Clouston et al. // Histopathology.

— 2013. — Feb. — 62(3). — P. 367-86.

37. Buob, D. The complex intratumoral heterogeneity of colon cancer highlighted by laser microdissection / D. Buob, H. Fauvel, M.P. Buisine et al. // Dig Dis Sci. — 2012. — May. — 57(5). — P. 1271-80.

38. Matsuda, K. Clinical significance of MUC1 and MUC2 mucin and p53 protein expression in colorectal carcinoma / K. Matsuda, T. Masaki, T. Watanabe et al. // Jpn J Clin Oncol. — 2000. — 30. — P. 89-94.

39. Zalata, K.R. Genetic dissimilarity between primary colorectal carcinomas and their lymph node metastases: ploidy, p53, bcl-2, and c-myc expression- a pilot study / K.R. Zalata, M.F. Elshal, A.A. Foda, A. Shoma // Tumour Biol. — 2015.

— Aug. — 36(8). — P. 6579-84.

40. Han, C.B. Concordant KRAS mutations in primary and metastatic colorectal cancer tissue specimens: a meta-analysis and systematic review / C.B. Han, F. Li, J.T. Ma, H.W. Zou // Cancer Invest. — 2012. — 30. — P. 741-747.

41. Mao, C. Concordant analysis of KRAS, BRAF, PIK3CA mutations, and PTEN expression between primary colorectal cancer and matched metastases / C. Mao, X.Y. Wu, Z.Y. Yang et al. // Sci Rep. — 2015. — 5. — P. 8065.

42. Ramaswamy, S. A molecular signature of metastasis in primary solid tumors / S. Ramaswamy, K.N. Ross, E.S. Lander, T.R. Golub // Nat. Genet. — 2003. — 33. — P. 49-54.

43. Xie, T. Patterns of somatic alterations between matched primary and metastatic colorectal tumors characterized by whole-genome sequencing / T. Xie, Y.B. Cho, K. Wang et al. // Genomics. — 2014. — Oct. — 104(4). — P. 234-41.

44. Lim, B. Genome-wide mutation profiles of colorectal tumors and associated liver metastases at the exome and transcriptome levels / B. Lim, J. Mun, J.H. Kim et al. // Oncotarget. — 2015. — Sep. — 8. — 6(26). — P. 22179-90.

45. Tan, I.B. High-depth sequencing of over 750 genes supports linear progression of primary tumors and metastases in most patients with liver-limited metastatic colorectal cancer / I.B.Tan, S. Malik, K. Ramnarayanan et al. // Genome Biol. — 2015. — Feb. — 12. — 16. — P. 32.

46. Andreou, A. Adjuvant chemotherapy with FOLFOX for primary colorectal cancer is associated with increased somatic gene mutations and inferior survival in patients undergoing hepatectomy for metachronous liver metastases / A. Andreou, S. Kopetz, D.M. Maru et al. // Ann Surg. — 2012. — Oct. — 256(4). — P. 642-50.

47. Graham, D.M. Analysis of clonal evolution in colorectal cancer / D.M. Graham, M. Arseneault, M.A. Sukhai et al. // J Clin Oncol. — 2014. — 32. — 5s (suppl.; abstr. 3510).

48. Russo, M. Tumor heterogeneity and lesion-specific response to targeted therapy in colorectal cancer / M. Russo, G. Siravegna, L.S. Blaszkowsky et al. // Cancer Discov. — 2016. — 6(2). — P. 147-53.

49. Diaz, L.A.Jr. The molecular evolution of acquired resistance to targeted EGFR blockade in colorectal cancers / L.A.Jr. Diaz, R.T. Williams, J. Wu et al. // Nature. — 2012. — 486. — P. 537-40.

50. Bozic, I. Timing and heterogeneity of mutations associated with drug resistance in metastatic cancers / I. Bozic, M.A. Nowak // Proc Natl Acad Sci USA. — 2014. — Nov. — 11. — 111(45). — P. 15964-8.

51. Leder, K. Fitness conferred by BCR-ABL kinase domain mutations determines the risk of pre-existing resistance in chronic myeloid leukemia / K. Leder et al. // PLoS ONE. — 2011. — 6(11). — e27682.

52. McGranahan, N. Biological and therapeutic impact of intratumor heterogeneity in cancer evolution / N. McGranahan, C. Swanton // Cancer Cell. — 2015. — 27. — P. 15-26.

53. Gerlinger, M. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing / M. Gerlinger, A.J. Rowan, S. Horswell et al. // N Engl J Med. — 2012. — 366. — P. 883-92.

54. Bettegowda, C. Detection of circulating tumor DNA in early- and late-stage human malignancies / C. Bettegowda, M. Sausen, R.J. Leary et al. // Sci Transl Med. — 2014. — 6. — 224ra24.

55. Piotrowska, Z. Heterogeneity underlies the emergence of EGFRT790 wild-type clones following treatment of T790M-positive cancers with a third-generation EGFR inhibitor / Z. Piotrowska, M.J. Niederst, C.A. Karlovich et al. // Cancer Discov. — 2015. — 5. — P. 713-22.

56. Ashworth, T. A case of cancer in which cells similar to those in the tumours were seen in the blood after death / T. Ashworth// Aust Med J. — 1869. — 14. — P. 146-149.

57. Engell, H.C. Cancer cells in the circulating blood: A clinical study on the occurrence of cancer cells in the peripheral blood and in venous blood draining the tumour area at operation / H.C. Engell// Acta Chir Scand. — 1955. — 201. — P. 1-70 (suppl.).

58. Thiery, J.P. Epithelial-mesenchymal transitions in tumour progression / J.P. Thiery // Nat Rev Cancer. — 2002. — 2. — P. 442-454.

59. Burchill, S.A. Detection of epithelial cancer cells in peripheral blood by reverse transcriptase-polymerase chain reaction / S.A. Burchill, M.F. Bradbury, K. Pittman et al. // Br. J. Cancer. — 1995. — 71. — P. 278-281.

60. Funaki, N.O. Detection of colorectal carcinoma cells in circulating peripheral blood by reverse transcription-polymerase chain reaction targeting cytokeratin-20 mRNA / N.O. Funaki, J. Tanaka, A. Itami et al. // Life Sciem. — 1997. — Vol. 60, N 9. — P. 643452.

61. Allard, W.J. Tumor cells circulate in the peripheral blood of all major carcinomas but not in healthy subjects or patients with nonmalignant diseases / W.J. Allard, J. Matera, M.C. Miller et al. // Clin. Cancer Res. — 2004. — 10(20). — P. 68976904.

62. Cohen, S.J. Relationship of circulating tumor cells to tumor response, progression-free survival, and overall survival in patients with metastatic colorectal cancer / S.J. Cohen, C.J. Punt, N. Iannotti et al. // J. Clin. Oncol. — 2008. — 26(19). — P. 3213-3221.

63. Hiraiwa, K. Clinical significance of circulating tumor cells in blood from patients with gastrointestinal cancers / K. Hiraiwa, H. Takeuchi, H. Hasegawa et al. // Ann. Surg. Oncol. — 2008. — 15(11). — P. 3092-3100.

64. Sastre, J. Circulating tumor cells in colorectal cancer: correlation with clinical and pathological variables / J. Sastre, M.L. Maestro, J. Puente et al. // Ann. Oncol. — 2008. — 19(5). — P. 935-938.

65. Cristofanilli, M. Circulating tumor cells, disease progression, and survival in metastatic breast cancer / M. Cristofanilli, G.T. Budd, M.J. Ellis et al. // N. Engl. J. Med. — 2004. — 351(8). — P. 781-791.

66. de Bono, J.S. Circulating tumor cells predict survival benefit from treatment in metastatic castration-resistant prostate cancer / J.S. de Bono, H.I. Scher, R.B. Montgomery et al. // Clin. Cancer Res. — 2008. — 14(19). — P. 63026309.

67. Miller, M.C. Significance of circulating tumor cells detected by the CellSearch system in patients with metastatic breast colorectal and prostate cancer / M.C. Miller, G.V. Doyle, L.W. Terstappen // J. Oncol. — 2010. — 617421.

68. Allard, W.J. Tumor cells circulate in the peripheral blood of all major carcinomas but not in healthy subjects or patients with nonmalignant diseases / W.J. Allard, J. Matera, M.C. Miller et al. // Clin. Cancer Res. — 2004. — 10(20). — P. 68976904.

69. Molnar, B. Circulating tumor cell clusters in the peripheral blood of colorectal cancer patients / B. Molnar, A. Ladanyi, L. Tanko et al. // Clin. Cancer Res. — 2001. — 7(12). — P. 4080-4085.

70. Tol, J. Circulating tumour cells early predict progression-free and overall survival in advanced colorectal cancer patients treated with chemotherapy and targeted agents / J. Tol, M. Koopman, M.C. Miller et al. /Ann. Oncol. — 2010. — 21(5).

— P. 1006-1012.

71. Sastre, J. Enumeration circulating tumor cells (CTCs) is a prognostic and predictive factor for progression free survival (PFS) and overall survival in colon cancer patients receiving first-line chemotherapy plus bevacizumab. A TTD Spanish group cooperative study / J. Sastre, M.L. Maestro, M.A. Gomez et al. // Ann. Oncol. — 2010. — 21 (suppl. 8). — viii63-viii77 (abstr. 3476).

72. Smerage, J.B. Circulating tumor cells and response to chemotherapy in metastatic breast cancer: SWOG S0500 / J.B. Smerage, W.E. Barlow, G.N. Hortobagyi et al.// J Clin Oncol. — 2014. — Nov. — 1. — 32(31). — P. 3483-9.

73. Sastre, J. Circulating tumor cells in colorectal cancer: correlation with clinical and pathological variables / J. Sastre, M.L. Maestro, J. Puente et al. //Ann. Oncol.

— 2008. — 19(5). — P. 935-938.

74. Thorsteinsson, M. Low number of detectable circulating tumor cells in non-metastatic colon cancer / M. Thorsteinsson, G. Soletormos, P. Jess // Anticancer Res. — 2011. — 31(2). — P. 613-617.

75. Peach, G. Prognostic significance of circulating tumour cells following surgical resection of colorectal cancers: a systematic review / G. Peach, C. Kim, E. Zacharakis et al. // Br. J. Cancer. — 2010. — 102(9). — P. 1327-1334.

76. Katsuno, H. Does the presence of circulating tumor cells in the venous drainage of curative colorectal cancer resections determine prognosis? A meta-analysis / H. Katsuno, E. Zacharakis, O. Aziz et al. // Ann. Surg. Oncol. — 2008. — 15(11). — P. 3083-3091.

77. Garcia, J.L. Mutational analysis of circulating DNA and cells in patients with metastatic colorectal cancer / J.L. Garcia, I. Matos, R.L. Mejorada et al. // Annals of Oncology. — 2014. — 25 (suppl. 4). — iv546-iv563.

78. Leon, S.A. Free DNA in the serum of cancer patients and the effect of therapy / S.A. Leon, B. Shapiro, D.M. Sklaroff, M.J. Yaros // Cancer Res. — 1977. — 37.

— P. 646-650.

79. Mandel, P.M. Les acides nucleiques du plasma sanguine chez l'homme / P.M. Mandel, P. Métais // CR Acad Sci Paris. — 1947. — 142. — P. 241-53.

80. Crowley, E. Liquid biopsy: monitoring cancer-genetics in the blood / E. Crowley, N.F. Di, F. Loupakis, A. Bardelli // Nat Rev Clin Oncol. — 2013. — 10. — P. 472-84.

81. Hibi, K. Molecular detection of genetic alterations in the 505 serum of colorectal cancer patients / K. Hibi, C.R. Robinson, S. Booker et al. // Cancer Res. — 1998.

— 58. — P. 1405-7.

82. Schwarzenbach, H. Cell-free nucleic acids as biomarkers in cancer patients / H. Schwarzenbach, D.S. Hoon, K. Pantel // Nat Rev Cancer. — 2011. — 11. — P. 426-37.

83. Atamaniuk, J. Increased concentrations of cell-free plasma DNA after exhaustive exercise /Atamaniuk J, Vidotto C, Tschan H, et al. // Clin Chem. — 2004. — 50.

— P. 1668-70.

84. Xie, F. Examination of circulating DNA by using next generation sequence technology in colorectal cancer / F. Xie, X. Yan, A. Madan et al. // J Clin Oncol. — 2015. — 33 (suppl; abstr e14507).

85. Jahr, S. DNA fragments in the blood plasma of cancer patients: quantitations and evidence for their origin from apoptotic and necrotic cells / S. Jahr, H. Hentze, S. Englisch et al. // Cancer Res. — 2001. — 61. — P. 1659-65.

86. Mouliere, F. High fragmentation characterizes tumour derived circulating DNA / F. Mouliere, B. Robert, P.E. Arnau et al. // PLoS One. — 2011. — 6. — e23418.

87. Sikora, A. Detection of increased amounts of cell-free fetal DNA with short PCR amplicons / A. Sikora, B.G. Zimmermann, C. Rusterholz et al. // Clin Chem. — 2010. — 56. — P. 136-8.

88. Diehl, F. Detection and quantification of mutations in the plasma of patients with colorectal tumors / F. Diehl, M. Li, D. Dressman et al. // Proc Natl Acad Sci USA. — 2005. — 102. — P. 16368-73.

89. Andersen, R.F. Improved sensitivity of circulating tumor DNA measurement using short PCR amplicons / R.F. Andersen, K.L. Spindler, I. Brandslund et al. // Clin Chim Acta. — 2015. — 439. — P. 97-101.

90. Jung, K. Cell-free DNA in the blood as a solid tumor biomarker—a critical appraisal of the literature / K. Jung, M. Fleischhacker, A. Rabien // Clin Chim Acta. — 2010. — 411. — P. 1611-1624.

91. Heitzer, E. Circulating Tumor DNA as a Liquid Biopsy for Cancer / E. Heitzer, P. Ulz, J.B. Geigl // Clin Chem. — 2015. — 61. — P. 112-123.

92. Wasserkort, R. Aberrant septin 9 DNA methylation in colorectal cancer is restricted to a single CpG island / R. Wasserkort, A. Kalmar, G. Valcz et al. // BMC Cancer. — 2013. — 13. — P. 398.

93. Danese, E. Comparison of genetic and epigenetic alterations of primary tumors and matched plasma samples in patients with colorectal cancer / E. Danese,

A.M. Minicozzi, M. Benati et al. // PLoS One. — 2015. — May. — 6. — 10(5). — e0126417.

94. Di Fiore, F. Clinical interest of KRAS mutation detection in blood for anti-EGFR therapies in metastatic colorectal cancer / F. Di Fiore, F. Charbonnier,

B. Lefebure et al. // Br J Cancer. — 2008. — 99. — P. 551-2.

95. Kuo, Y.B. Comparison of KRAS mutation analysis of primary tumors and matched 2 circulating cell-free DNA in plasmas of patients with colorectal cancer / Y.B. Kuo, J.S. Chen, Y.S. Li, E.C. Chan // Clin Chim Acta. — 2014. — Jun. — 10. — 433. — P. 284-9.

96. Spindler, K.L.G. Cell-free DNA levels in colorectal cancer patients treated with irinotecan, healthy controls, and non-cancer patients with comorbidity / K.L.G. Spindler,

A.L. Appelt, N. Pallisgaard et al. // J Clin Oncol. — 2014. — 32(5s). — Abstr. 3559.

97. Pucciarelli, S. Cell-free circulating DNA as a promising marker of colorectal cancer detection and progression / S. Pucciarelli, M. Enzo, M. Agostini et al. // J Clin Oncol. — 2009. — 27 (15s). — Abstr. 11059.

98. Danese, E. Real-time polymerase chain reaction quantification of free DNA in serum of patients with polyps and colorectal cancers / E. Danese, M. Montagnana, A.M. Minicozzi et al. // Clin Chem Lab Med. — 2010. — 48(11). — P. 1665-1668.

99. Frattini, M. Quantitative and qualitative characterization of plasma DNA identifies primary and recurrent colorectal cancer / M. Frattini, G. Gallino, S. Signoroni et al. // Cancer Lett. — 2008. — 263. — P. 170-81.

100. Kopreski, M.S. Somatic mutation screening: identification of individuals harboring K-ras mutations with the use of plasma DNA / M.S. Kopreski, F.A. Benko, D.J. Borys et al. // J Natl Cancer Inst. — 2000. — 92. — P. 918-23

101. Tie, J. Circulating tumor DNA (ctDNA) as a marker of recurrence risk in stage II colon cancer (CC) / J. Tie, I. Kinde, Y. Wang et al. // J Clin Oncol. — 2014. — 32(5s). — Abstr. 11015.

102. Tie, J. Circulating tumor DNA (ctDNA) in nonmetastatic colorectal cancer (CRC): Potential role as a screening tool / J. Tie, Y. Wang, I. Kinde et al. // J Clin Oncol. — 2015. — 33 (s3). — Abstr. 518.

103. Messaoudi, S.E. Circulating DNA as a strong multimarker prognostic tool in metastatic colorectal cancer patients / S.E. Messaoudi, F. Mouliere, C. Mollevi et al. // J Clin Oncol. — 2014. — 32(5s). — Abstr. 3604.

104. Liu, F. Detection of KRAS mutations in plasma from patients with metastatic colorectal cancer by the next-generation sequencing / F. Liu, C. Li , J. Zhao et al. // ECOO congress. — 2015 — Abstr. 2185.

105. Sefrioui, D. Plasma cell-free DNA and fraction of circulating KRAS mutations as prognostic in patients with metastatic colorectal cancer / D. Sefrioui, N. Vasseur, R. Sesboué et al. // J Clin Oncol. — 2014. — 32(3s). — Abstr. 490.

106. Marziali, A. Circulating tumor DNA as a highly specific diagnostic marker for colorectal cancer / A. Marziali, V. Vysotskaia, M. Wiggin et al. // J Clin Oncol. — 2014. — 32 (suppl). — Abstr. e22126.

107. Scott, R. Concordance of RAS mutation status in CRC patients by comparison of results from circulating tumour DNA and tissue-based testing / R. Scott, S. Dooley, W. Lewis et al. // Annals of Oncology. — 2015. — 26 (suppl. 4). — P. 1-100. — 10.1093/annonc/mdv233.

108. Jones, F. Concordance of RAS mutation status in metastatic CRC patients by comparison of results from circulating tumor DNA and tissue-based RAS testing / F. Jones, D. Edelstein, K. Wichner et al. //ECOO congress. — 2015. — Abctr. 2012.

109. Minarikova, P. Evaluation of circulating-tumor DNA (ctDNA) as a source material for molecular phenotyping of colorectal tumors / P. Minarikova, L. Benesova, B. Belsanova et al. // J Clin Oncol. — 2015. — 33 (suppl. 3). — Abstr. 642.

110. Morris, V.K. Clinical utility of a circulating cell-free DNA assay for clinical trial enrollment in refractory metastatic colorectal cancer patients / V.K. Morris, M.P. Morelli, F. Janku et al. // J Clin Oncol. — 2015. — 33 (suppl. 3). — Abstr. 3601.

111. Wong, A.L.A. Tumour pharmacodynamics and circulating cell free DNA in patients with refractory colorectal carcinoma treated with regorafenib / A.L.A. Wong, J.S.J. Lim, A. Sinha et al. // J Translational Medicine. — 2015. — 13. — 57.

112. Teufel, M. Analysis of biomarkers in circulating tumor DNA from the phase 3 CONCUR study of regorafenib in Asian patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Correlation with clinical outcome / M. Teufel, J. Kalmus, M. Rutstein et al. // ECOO congress. — 2015. — Abctr. 2013.

113. Kuo, Y.B. Comparison of KRAS mutation analysis of primary tumors and matched 2 circulating cell-free DNA in plasmas of patients with colorectal cancer / Y.B. Kuo, J.S. Chen, Y.S. Li, E.C. Chan // Clin Chim Acta. — 2014. — Jun. — 10. — 433. — P. 284-9.

114. Misale, S. Emergence of KRAS mutations and acquired resistance to anti-EGFR therapy in colorectal cancer / S. Misale, R. Yaeger, S. Hobor et al. // Nature. — 2012. — 486. — P. 532-6.

115. Valtorta, E. KRAS gene amplification in colorectal cancer and impact on response to EGFR-targeted therapy / E. Valtorta, S. Misale, A. Sartore-Bianchi et al. // Int J Cancer. — 2013. — 133. — P. 1259-1265.

116. Mohan, S. Changes in colorectal carcinoma genomes under anti-EGFR therapy identified by whole-genome plasma DNA sequencing / S. Mohan, E. Heitzer, P. Ulz et al. // PLoS Genet. — 2014. — 10. — e1004271.

117. Diehl, F. Circulating mutant DNA to assess tumor dynamics / F. Diehl, K. Schmidt, M.A. Choti et al. // Nat Med. — 2008. — 14(9). — P. 985-90.

118. Siravegna, G. Clonal evolution and resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal cancer patients / G. Siravegna, B. Mussolin, M. Buscarino et al. // Nat. Med. — 2015. — 21. — P. 795-801.

119. Hobor, S. TGF-aand amphiregulin paracrine network promotes resistance to EGFR blockade in colorectal cancer cells / S. Hobor, B.O. van Emburgh, E. Crowley et al. // Clin Cancer Res. — 2014. — Dec. 15. — 20(24). — P. 642938.

120. Hindson, B.J. High-throughput droplet digital PCR system for absolute quantitation of DNA copy number / B.J. Hindsonet al. // Anal. Chem. — 2011. — 83. — P. 8604-8610.

121. Artale, S. Mutations of KRAS and BRAF in primary and matched metastatic sites of colorectal cancer / S. Artale, A. Sartore-Bianchi, S.M. Veronese et al. // J Clin Oncol. — 2008. — 26. — P. 4217-9.

122. Bossard, C. Delineation of the infrequent mosaicism of KRAS mutational status in metastatic colorectal adenocarcinomas / C. Bossard et al. // J Clin Pathol. — 2012. — 65. — P. 466-469.

123. Cejas, P. KRAS mutations in primary colorectal cancer tumors and related metastases: a potential role in prediction of lung metastasis / P. Cejas, M. Lopez-Gomez, C. Aguayo et al. // PLoS One. — 2009. — 4. — e8199.

124. Finkelstein, S.D. Genotypic classification of colorectal adenocarcinoma / S.D. Finkelstein, R. Sayegh, S. Christensen et al. // Cancer. — 1993. — 71. — P. 3827-38.

125. Garm Spindler, K.L. The importance of KRAS mutations and EGF61A4G polymorphism to the effect of cetuximab and irinotecan in metastatic colorectal cancer / K.L. Garm Spindler, N. Pallisgaard, A.A. Rasmussen et al. // Ann Oncol.

— 2009. — 20. — P. 879-884.

126. Italiano, A. KRAS and BRAF mutational status in primary colorectal tumors and related metastatic sites: biological and clinical implications / A. Italiano, I. Hostein, I. Soubeyran et al. // Ann Surg Oncol. — 2010. — 17. — P. 14291434.

127. Kawamata, H. Discrepancies between the K-ras mutational status of primary colorectal cancers and corresponding liver metastases are found in codon 13 / H. Kawamata, K. Yamashita, K. Kojo et al. // Genomics. — 2015. — Aug. — 106(2). — P. 71-5.

128. Kawamoto, Y. KRAS mutations in primary tumours and post-FOLFOX metastatic lesions in cases of colorectal cancer / Y. Kawamoto, K. Tsuchihara, T. Yoshino et al. // Br J Cancer. — 2012. — Jul. — 10. — 107(2). — P. 340-4.

129. Lee, S. Comparative genomic analysis of primary and synchronous metastatic colorectal cancers / S. Lee, F. Haq, D. Kim et al. // PLoS One. — 2014. — 5(9).

— e90459.

130. Li, Z.Z. Comparison of KRAS mutation status between primary tumor and metastasis in Chinese colorectal cancer patients / Z.Z. Li, L. Bai, F. Wang et al. // Med Oncol. — 2016. — Jul. — 33(7). — P. 71.

131. Losi, L. Stability of K-ras mutations throughout the natural history of human colorectal cancer / L. Losi, J. Benhattar, J. Costa // Eur J Cancer. — 1992. — 28A. — P. 1115-20.

132. Mariani, P. Concordant analysis of KRAS status in primary colon carcinoma and matched metastasis / P. Mariani, M. Lae, A. Degeorges et al. // Anticancer Res.

— 2010. — Oct. — 30(10). — P. 4229-35.

133. Miglio, U. Mutation analysis of KRAS in primary colorectal cancer and matched metastases by means of highly sensitivity molecular assay / U. Miglio, R. Mezzapelle, A. Paganotti et al. // Pathol Res Pract. — 2013. — Apr. 209(4). — P. 233-6.

134. Molinari, F. Differing deregulation of EGFR and downstream proteins in primary colorectal cancer and related metastatic sites may be clinically relevant / F. Molinari, V. Martin, P. Saletti et al. // Br J Cancer. — 2009. — 100. — P. 1087-94.

135. Murata, A. Methylation levels of LINE-1 in primary lesion and matched metastatic lesions of colorectal cancer /A. Murata et al. // Br J Cancer. — 2013. — 109. — P. 408-415.

136. Oudejans, J.J. Differential activation of ras genes by point mutation in human colon cancer with metastases to either lung or liver / J.J. Oudejans, R.J. Slebos, F.A. Zoetmulder et al. // Int J Cancer. — 1991. — 49. — P. 875-879.

137. Paliogiannis, P. KRAS mutational concordance between primary and metastatic colorectal adenocarcinoma / P. Paliogiannis, A. Cossu, F. Tanda et al. // Oncol Lett. — 2014. — Oct. 8(4). — P. 1422-1426.

138. Park, J.H. Analysis of KRAS, BRAF, PTEN, IGF1R, EGFR intron 1 CA status in both primary tumors and paired metastases in determining benefit from cetuximab therapy in colon cancer / J.H. Park, S.W. Han, D.Y. Oh et al. // Cancer Chemother Pharmacol. — 2011. — 68. — P. 1045-1055.

139. Perrone, F. PI3KCA/PTEN deregulation contributes to impaired responses to cetuximab in metastatic colorectal cancer patients / F. Perrone, A. Lampis, M. Orsenigo et al. //Ann Oncol. — 2009. — 20. — P. 84-90.

140. Santini, D. High concordance of KRAS status between primary colorectal tumors and related metastatic sites: implications for clinical practice / D. Santini, F. Loupakis, B. Vincenzi et al. // Oncologist. — 2008. — 13. — P. 1270-5.

141. Schimanski, C.C. Sensitive detection of K-ras mutations augments diagnosis of colorectal cancer metastases in the liver / C.C. Schimanski, U. Linnemann, M.R. Berger // Cancer Res. — 1999. — 59. — P. 5169-5175.

142. Shen, Y.Ql. K-ras mutations in colorectal cancer at different stages / Y.Q. Shen, Y.B. Ye, X.W. Zheng et al. // Tumor. — 2010. — 30. — P. 134-137.

143. Siyar, E.A. KRAS discordance between primary and metastatic tumor in patients with metastatic colorectal carcinoma / E.A. Siyar, U. Demirci, B. Cakmak Oksuzoglu et al. // J BUON. — 2015. — Jan-Feb. 20(1). — P. 128-35.

144. Thebo, J.S. Molecular staging of colorectal cancer: K-ras mutation analysis of lymph nodes upstages Dukes B patients / J.S. Thebo, A.J. Senagore, D.S. Reinhold et al. // Dis Colon Rectum. — 2000. — 43. — P. 155-159. — Discussion 159-162.

145. Vignot, S. Comparative analysis of primary tumour and matched metastases in colorectal cancer patients: evaluation of concordance between genomic and transcriptional profiles / S. Vignot, C. Lefebvre, G.M. Frampton et al. // Eur J Cancer. — 2015. — May. 51(7). — P. 791-9.

146. Watanabe, T. Heterogeneity of KRAS status may explain the subset of discordant KRAS status between primary and metastatic colorectal cancer / T. Watanabe, T. Kobunai, Y. Yamamoto et al. // Dis Colon Rectum. — 2011. — 54. — P. 1170-1178.

147. Weber, J.C. Allelotyping analyses of synchronous primary and metastasis CIN colon cancers identified different subtypes / J.C. Weber, N. Meyer, E. Pencreach et al. // Int J Cancer. — 2007. — 120. — P. 524-532.

148. Vermaat, J.S. Primary colorectal cancers and their subsequent hepatic metastases are genetically different: implications for selection of patients for targeted treatment / J.S. Vermaat, I.J. Nijman, M.J. Koudijs et al. // Clin Cancer Res. — 2012. — 18. — P. 688-699.

149. Fabbri, F. Detection and recovery of circulating colon cancer cells using a dielectrophoresis-based device: KRAS mutation status in pure CTCs / F. Fabbri, S. Carloni, W. Zoli et al. // Cancer Lett. — 2013. — Jul. 10. — 335(1). — P. 225-31.

150. Tortola, S. Discordance between K-ras mutations in bone marrow micrometastases and the primary tumor in colorectal cancer / S. Tortola, R. Steinert, M. Hantschick et al. // J Clin Oncol. — 2001. — 19. — P. 2837-2843.

151. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2016. — 250 с.

152. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2016. — 236 с.

153. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 году / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. — М., 2014.

154. Jan, H.M. Schellens. Cancer clinical pharmacology / H.M. Jan. — Oxford University Press, 2006. — P. 52.

155. Ботезату, И.В. Высокочувствительное сканирование генных мутаций: зонды TaqMan как блокирующие агенты/ И.В. Ботезату, И.О. Панчук, А.М. Строганова и др. // Успехи молекулярной онкологии. — 2016. — 2(3). — P. 42-49.

156. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой, В.А. Горбуновой. — 4-е изд., расширенное и доп. — М.: Практическая медицина, 2015. — 688 с.

157. Злокачественные опухоли пищеварительной системы / А.М. Гарин, И.С. Базин. — М.: Инфомедиа паблишерз, 2003. — 264 с.

158. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей / А.М. Гарин, И. С. Базин. — 2-е изд. — М.: МАКС Пресс, 2010. — 380 с.

159. Справочник по лекарственной терапии солидных опухолей / А.М. Гарин, И.С. Базин. — М.: Инфотех : Лексрус, 2015. — 528 с.

160. Лекции по фундаментальной и клинической онкологии / В И. Моисеенко и др.; под ред. В.М. Моисеенко, А.Ф. Урманчеевой, К.П. Хансона. — СПб.: Изд-во Н-Л, 2004 (ГИПП Искусство России). — 703 с.

161. Онкология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. В.И. Чиссова, М.И. Давыдова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. — 576 с.

162. Wolmark, N. Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer: results from NSABP protocol C-01 / N. Wolmark, B. Fisher, H. Rockette et al. //J Natl Cancer Inst. — 1988. — 80. — P. 30-6.

163. Wolmark, N. The benefit of leucovorin modulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C-03 / N. Wolmark, H. Rockette, B. Fisher et al. //J Clin Oncol. — 1993. — 11. — P. 1879-87.

164. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) Investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer // Lancet. — 1995. — 345. — P. 939-44.

165. de Gramont, A. Randomized trial comparing monthly lowdose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French intergroup study / A. de Gramont, J.F. Bosset, C. Milan et al. // J Clin Oncol. — 1997. — 15.

— P. 808-15.

166. Andre', T. Semimonthly vs monthly regimen of fluorouracil and leucovorin administered for 24 or 36 weeks as adjuvant therapy in stage II and III colon cancer: results of a randomised trial / T. Andre', P. Colin, C. Louvet et al. // J Clin Oncol. — 2003. — 21. — P. 2896-903.

167. Saini, A. Twelve weeks of protracted venous infusion of fluorouracil is as effective as 6 months of bolus 5 FU and folinic acid as adjuvant treatment in colorectal cancer / A. Saini, A.R. Norman, D. Cunningham et al. //Br J Cancer.

— 2003. — 16. — P. 1859-65.

168. Carrato, A. Folinic acid modulated bolus 5 FU or infusional 5 FU adjuvant treatment of patients of UICC stage III colon cancer: preliminary analysis of the PETACC 2 study / A. Carrato, C. Kohne, L. Bedenne, et al. //Proc ASCO. — 2006. — 24. — 18s.

169. Pentheroudakis, G. The rational development of capecitabine from the laboratory to the clinic / G. Pentheroudakis, C. Twelves //Anticancer Res. — 2002. — 22. — P. 3589-96.

170. Twelves, C. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer / C. Twelves, A. Wong, M.P. Nowacki //N Engl J Med. — 2005. — 352. — P. 2696-704.

171. Raymond, E. Antitumor activity of oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil and the thymidylate synthase inhibitor AG337 in human colon, breast and ovarian cancers / E. Raymond, C. Buquet-Fagot, S. Djelloul et al. //Anticancer Drugs. — 1997. — 8. — P. 876-85.

172. Andre', T. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial / T. Andre', C. Boni, M. Navarro et al. //J Clin Oncol. — 2009. — 27. — P. 3109-16.

173. Haller, D.G. Efficacy findings from a randomized phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin versus bolus 5-FU/LV for stage III colon cancer (NO16968): impact of age on disease free survival / D.G. Haller, J. Cassidy, J. Tabernero et al. // Proc ASCO. — 2010. — 20. — Abst. 3521.

174. Schmoll, H.J. Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil/Folinic Acid As Adjuvant Therapy for Stage III Colon Cancer: Final Results of the NO16968 Randomized Controlled Phase III Trial / H.J. Schmoll, J. Tabernero, J. Maroun et al. // J Clin Oncol. — 2015. — Nov. 10. — 33(32). — P. 3733-40.

175. Saltz, L. Irinotecan plus fluorouracil/leucovorin (IFL) versus fluorouracil/leucovorin alone (FL) in stage III colon cancer (Intergroup Trial CALGB C89903) / L. Saltz, D. Niedzwiecki, D. Hollis et al. // J Clinical Oncology. — 2004. — 22. — 245s.

176. Ycou, M. A phase III trial of LV5FU2+CPT11 vs LV5FU2 alone in adjuvant high risk colon cancer / M. Ycou, J.L. Raoul, J.Y. Douillard et al. // Proc ASCO. — 2005. — 36. — 16s [abstr. 502].

177. Van Cutsem, E. Randomized phase III trial comparing biweekly infusional fluorouracil/leucovorin alone or with irinotecan in the adjuvant treatment of stage III colon cancer: PETACC-3 / E. van Cutsem, R. Labianca, G. Bodoky et al. //J Clin Oncol. — 2009. — 27. — P. 3117-25.

178. Федянин, М.Ю. Первая линия лечения больных метастатическим неоперабельным раком толстой кишки / М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, С.А. Тюляндин // Онкологическая колопроктология. — 2014. — 4. — P. 815.

179. Федянин, М.Ю. Выбор таргетного препарата во второй линии терапии больных метастатическим раком толстой кишки / М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, С.А. Тюляндин // Онкологическая колопроктология. — 2015. — 5(1). — P. 37-42.

180. Wolmark, N. A phase III trial comparingmFOLFOX6 plus bevacizumab in stage II or III carcinoma of the colon: results of NSABP Protocol C-08 / N. Wolmark, G. Yothers, M.J. O'Connell et al. //J Clin Oncol. — 2009. — 27 (suppl. 15). — 793s.

181. de Gramont, A. AVANT: Results from a randomized three-arm multinational phase III study to investigate bevacizumab with either XELOX or FOLFOX4 versus FOLFOX4 alone as adjuvant treatment for colon cancer / A. de Gramont, E. van Catsem, J. Tabernero et al. //J Clin Oncol. — 2011. — 29 (suppl. 4; abstr. 358).

182. Kerr, R.S. Adjuvant capecitabine plus bevacizumab versus capecitabine alone in patients with colorectal cancer (QUASAR 2): an open-label, randomised phase 3 trial / R.S. Kerr, S.Love, E. Segelov et al. // Lancet Oncol. — 2016. — Nov. 17(11). — P. 1543-1557.

183. Lievre, A. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab / A. Lievre, J.B. Bachet, V. Boige et al. //J Clin Oncol. — 2008. — 26. — P. 374-9.

184. Alberts, S.R. Adjuvant mFOLFOX6 with or without Cetuximab (Cmab) in KRAS wild-type (WT) patients (pts) with resected stage II colon cancer (CC): result

from NCCTG Intergroup Phase III Trial N0147 / S.R. Alberts, D.J. Sargent, T.C. Smyrk et al. //J Clin Oncol. — 2010. — 28 (suppl. 18). — 959s.

185. Taieb, J. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin with or without cetuximab in patients with resected stage III colon cancer (PETACC-8): an open-label, randomised phase 3 trial / J. Taieb, J. Tabernero, E. Mini et al. // Lancet Oncol. — 2014. — Jul. 15(8). — P. 862-73

186. Grothey, A. Adjuvant chemotherapy in colon cancer — Is it worth it? / A. Grothey // Eur J Cancer. — 2010. — 46. — P. 1768-1769.

187. Quasar collaborative group. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study //Lancet. — 2007. — 370. — P. 2020-9.

188. Qin, S. First-line FOLFOX-4 ± cetuximab in patients with RAS wild-type (wt) metastatic colorectal cancer (mCRC): the open-label, randomized phase 3 TAILOR trial / S. Qin, J. Xu, L. Wang et al. // Ann Oncol. — 2016. — 27 (suppl. 2). — ii141.

189. Zaanan, A. Microsatellite instability in colorectal cancer: from molecular oncogenic mechanisms to clinical implications / A. Zaanan, K. Meunier, F. Sangar et al. // Cell Oncol. — 2011. — 34. — P. 155-176.

190. Thibodeau, S.N. Microsatellite instability in cancer of the proximal colon / S.N. Thibodeau, G. Bren, D. Schaid //Science. — 1993. — 260. — P. 816-819.

191. Umar, A. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability / A. Umar, C.R. Boland, J.P. Terdinam et al. //J Natl Cancer Inst. — 2004. — 96. — P. 261-8.

192. Boland, C.R. A National Cancer Institute workshop on microsatellite instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for determination of microsatellite instability in colorectal cancer / C.R. Boland, S.N. Thibodeau, S.R. Hamilton et al. //Cancer Res. — 1998. — 58 (22). — P. 5248-57.

193. Tejpar, S. The multidisciplinary management of gastrointestinal cancer. The use of molecular markers in the diagnosis and treatment of colorectal cancer / S. Tejpar //Best Pract Res Clin Gastroenterol. — 2007. — 21. — P. 1071-1087.

194. Benatti, P. Microsatellite instability and colorectal cancer prognosis / P. Benatti, R. Gafà, D. Barana et al. //Clin Cancer Res. — 2005. — 11. — P. 8332-8340.

195. Raut, C. Clinicopathologic features in colorectal cancer patients with microsatellite instability / C. Raut, T. Pawlik, M.A. Rodriguez-Bigas //Mutat Res.

— 2004. — 568. — P. 275-282.

196. Warusavitarne, J. The role of chemotherapy in microsatellite unstable (MSI-H) colorectal cancer / J. Warusavitarne, M. Schnitzler //Int J Colorectal Dis. — 2007.

— 22. — P. 739-748.

197. Ogino, S. CpG island methylator phenotype, microsatellite instability, BRAF mutation and clinical outcome in colon cancer / S. Ogino, K. Nosho, G.J. Kirkner et al. //Gut. — 2009. — 58. — P. 90-96.

198. Koopman, M. Deficient mismatch repair system in patients with sporadic advanced colorectal cancer / M. Koopman, G.A. Kortman, L. Mekenkamp et al. //Br J Cancer. — 2009. — 100. — P. 266-73.

199. Ribic, C.M. Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil based adjuvant chemotherapy for colon cancer / C.M. Ribic, D.J. Sargent, M.J. Moore et al. //N Engl J Med. — 2003. — 349. — P. 247-57.

200. Popat, S. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis / S. Popat, R. Hubner, R.S. Houlston //J Clin Oncol. — 2005. — 23. — P. 609-18.

201. Kerr, D. A quantitative multigene RT-PCR assay for prediction of recurrence in stage II colon cancer: selection of the gene in four large studies and results of the independent, prospectively designed QUASAR validation study / D. Kerr, R. Gray, P. Quirke et al. //J Clin Oncol. — 2009. — 25 (15 Suppl.). — 169s.

202. Sargent, D.J. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer / D.J. Sargent,

S. Marsoni, G. Monges et al. //J Clin Oncol. — 2010. — 28(20). — P. 32193226.

203. Fischer, F. 5-Fluorouracil is efficiently removed from DNA by the base exision and mismatch repair systems / F. Fischer, K. Baerenfaller, J. Jiricny // Gastroenterology. — 2007. — 133(6). — P. 1858-68.

204. Jover, R. The efficacy of adjuvant chemotherapy with 5-fluorouracil in colorectal cancer depends on the mismatch repair status / R. Jover, P. Zapater, A. Castells et al. //Eur J Cancer. — 2009. — 45. — P. 365-73.

205. des Guetz, G. Does microsatellite instability predict the efficacy of adjuvant chemotherapy in colorectal cancer? A systematic review with meta-analysis / G. des Guetz, O. Schischmanoff, P. Nicolaset et al. // Eur J Cancer. — 2009. — 45. — P. 1890-1896.

206. Guastadisegni, C. Microsatellite instability as a marker of prognosis and response to therapy: a meta-analysis of colorectal cancer survival data / C. Guastadisegni, M. Colafranceschi, L. Ottini, E. Dogliotti // Eur J Cancer. — 2010. — 46. — P. 2788-2798.

207. Kim, G.P. Prognostic and predictive roles of high-degree microsatellite instability in colon cancer: a National Cancer Institute-National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Collaborative Study / G.P. Kim, L.H. Colangelo, H.S. Wieand et al. // J Clin Oncol. — 2007. — 25(7). — P. 767-72.

208. Dienstmann, R. Colorectal Cancer Subtyping Consortium (CRCSC) identification of a consensus of molecular subtypes / R. Dienstmann, J. Guinney, M.Delorenzi et al. // J Clin Oncol. — 2014. — 32. — 5s (suppl.; abstr. 3511).

209. Kim, S.T. Clinical impact of microsatellite instability in colon cancer following adjuvant FOLFOX therapy / S.T. Kim, J. Lee, S.H. Park et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. — 2010. — 66. — P. 659-667.

210. Mishima, M. The cellular pharmacology of oxaliplatin resistance / M. Mishima, G. Samimi, A. Kondo et al. //Eur J Cancer. — 2002. — 38(10). — P. 1405-1412.

211. Sundararajan, V. Survival associated with 5-fluorouracil-based adjuvant chemotherapy among elderly patients with node-positive colon cancer

/ V. Sundararajan, N. Mitra, J.S. Jacobson, V.R. Grann, D.F Heitjan, A.I. Neugut //Ann Intern Med. — 2002. — 6(5). — P. 349-57.

212. Field, K.M. Capecitabine in colorectal cancer: a five-year review of use in routine clinical care / K.M. Field, S. Kosmider, J. Desai et al. //ASCO gastrointestinal cancers symposium. — 2009.

213. Twelves, C. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer / C. Twelves, A. Wong, M.P. Nowacki //N Engl J Med. — 2005. — 352. — P. 2696-704.

214. Biagi, J.J. The impact of time to adjuvant chemotherapy (AC) on survival in colorectal cancer (CRC): A systematic review and meta-analysis / J.J. Biagi, M. Raphael, W.D. King et al. //J Clin Oncol. — 2011. — 29 (suppl. 4; abstr. 364).

215. Shi, Q. Prospective pooled analysis of six phase III trials investigating duration of adjuvant (adjuv) oxaliplatin-based therapy (3 vs 6 months) for patients (pts) with stage III colon cancer (CC): The IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant chemotherapy) collaboration / Q. Shi, A.F. Sobrero, A.F. Shields et al. // J Clin Oncol. — 2017. — 35 (suppl; abstr LBA1).

216. Petersen, S.H. Postoperative adjuvant chemotherapy in rectal cancer operated for cure / S.H. Petersen, H. Harling, L.T. Kirkeby, P. Wille-Jorgensen, S. Mocellin Cochrane Database Syst Rev. — 2012. — 3. — CD00407.

217. Bosset, J.F. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer / J.F. Bosset, L. Collette, G. Calais et al. // N Engl J Med. — 2006. — 355. — P. 1114-1123.

218. Bosset, J.F. Fluorouracil-based adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer: long-term results of the EORTC 22921 randomised study / J.F. Bosset, G.Calais, L. Mineur et al. // Lancet Oncol. — 2014. — 15. — P. 184-90.

219. Cionini, L. Final results of randomized trial on adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiation in rectal cancer / L. Cionini, A. Sainato, A. De Paoli et al. // Radiother Oncol. — 2010. — 96 (suppl. 1). — S113.

220. Breugom, A.J. The value of adjuvant chemotherapy in rectal cancer patients after preoperative radiotherapy or chemotherapy followed by TME-surgery: the PROCTOR/SCRIPT study / A.J. Breugom, C.B.M. van den Broek, W. van Gijn et al. // Eur J Cancer. — 2013. — 49 (suppl. 3). — S1.

221. Das, P. Clinical and pathologic predictors of locoregional recurrence, distant metastasis and overall survival in patients treated with chemoradiation and mesorectal excision for rectal cancer / P. Das, J.M. Skibber, M.A. Rodriguez-Bigas et al. // Am J Clin Oncol. — 2006. — 29. — P. 219-224.

222. Janjan, N.A. Improved overall survival among responders to preoperative chemoradiation for locally advanced rectal cancer / N.A. Janjan, C. Crane, B.W. Feig et al. // Am J Clin Oncol. — 2001. — 24. — P. 107-112.

223. Glynne-Jones, R. CHRONICLE: a phase III trail in locally advanced rectal cancer after neoadjuvant chemoradiation randomizing postoperative adjuvant capecitabine/oxaliplatin versus control / R. Glynne-Jones, N. Councell, M. Meadows et al. // Ann Oncol. — 2013. — 24 (suppl. 4). — iv18.

224. Reinel, H. 5-fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) as postoperative adjuvant chemotherapy (CT) for node-positive rectal cancer after radiochemotherapy (R-CT) and surgery / H. Reinel, K. Schäßburger, D. Meyer et al. // J Clin Oncol. — 2010. — 28 (suppl.; abstr. e14125).

225. Hofheinz, R.D. Chemoradiotherapy with capecitabine versus fluorouracil for locally advanced rectal cancer: a randomised, multicentre, non-inferiority, phase 3 trial / R.D. Hofheinz, F. Wenz, S. Post et al. // Lancet Oncol. — 2012. — 13 (11). — P. 579-88.

226. Ngan, S.Y. Randomised trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with T3 rectal cancer: Trans-Tasman Radiation Oncology Group Trial 01.04 / S.Y. Ngan, B. Burmeister, R.J. Fisher et al. // J Clin Oncol. — 2012. — 30. — P. 3827-33.

227. Rödel, C. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with fluorouracil and oxaliplatin versus fluorouracil alone in locally advanced rectal cancer: initia results of the German CAO / ARO / AIO-04 randomised phase 3

trial / C. Rödel, T. Liersch, H. Becker et al. // Lancet Oncol. — 2012. — 13. — P. 679-87.

228. Gresham, G. Association of time to adjuvant chemotherapy (TTAC) and overall survival among patients with rectal cancer treated with preoperative radiation / G. Gresham, C. Speers, R.Woods et al. // J Clin Oncol. — 2010. — 30 (suppl. 34; abstr. 461).

229. Govindarajan, A. Recurrence rates and prognostic factors in ypN0 rectal cancer after neoadjuvant chemoradiation and total mesorectal excision / A. Govindarajan, D. Reidy, M.R. Weiser et al. // Ann Surg Oncol. — 2011. — 18. — P. 3666-3672.

230. Fietkau, R. Adjuvant chemotherapy may not be necessary for patients with ypN0-category after neoadjuvant chemoradiotherapy of rectal cancer / R. Fietkau, M. Barten, G. Klautke et al. // Dis Colon Rectum. — 2006. — 49. — P. 12841292.

231. Pereira, V.S.A. Do we need adjuvant therapy in rectal cancer with complete pathologic response (ypT0N0) after induction chemoradiation and laparoscopic mesorectal excision? / V.S.A. Pereira, O. Reig et al. // J Clin Oncol. — Presented at the 2012 ASCO Annual Meeting, June 2012. — 2012. (suppl.; abstr. 3536).

232. Capirci, C. Prognostic value of pathologic complete response after neoadjuvant therapy in locally advanced rectal cancer: long-term analysis of 566 ypCR patients / C. Capirci, V. Valentini, L. Cionini et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2008. — 72(1). — P. 99-107.

233. Park, I.J. Exploratory analysis of adjuvant chemotherapy effects after preoperative chemoradiotherapy and radical resection for rectal cancer / I.J. Park, C. Eng, Y.N. You et al. // J Clin Oncol. — 2010. — 30 (suppl. 4; abstr. 557).

234. Beets, G.L. Evaluation of response after chemoradiation for rectal cancer as a predictive factor for the benefit of adjuvant chemotherapy: A pooled analysis of 2,724 individual patients / G.L. Beets, M. Maas, P.J. Nelemans et al. // J Clin Oncol. — 2011. — 29 (suppl. 4; abstr. 361).

235. Zahrani, A.Al. Outcomes of oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy in pathologically lymph node positive (ypN+) rectal cancer / A.A. Zahrani, J.D. Brierley, E.D. Kennedy et al. //J Clin Oncol. — 2013. — 31 (suppl.; abstr. e14664).

236. Hong, Y.S. Adjuvant chemotherapy with oxaliplatin/5-fluorouracil/leucovorin (FOLFOX) versus 5-fluorouracil/leucovorin (FL) in patients with locally advanced rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy followed by surgery: A randomized phase II study (The ADORE) / Y.S. Hong, B.H Nam, K.H. Jung et al. // J Clin Oncol. — 2013. — 31 (suppl.; abstr. 3570).

237. Kiran, R.P. Role of routine adjuvant chemotherapy after neoadjuvant chemoradiotherapy and resection in low-risk patients with rectal cancer / R.P. Kiran, P.J. Nisar, R.J. Pelley et al. // J Clin Oncol. — 2011. — 29 (suppl.; abstr. e14032).

238. Rectal cancer. NCCN Clinical Practical Guidelines in Oncology. Version 2.2017. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/ pdf/rectal.pdf (accessed March 09, 2014).

239. Glimelius, B. ESMO Guidelines Working Group. Rectal cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up / B. Glimelius, J. Oliveira // Ann Oncol. — 2009. — 20 (suppl. 4). — P. 54-56.

240. Poulsen, L.0. Review on adjuvant chemotherapy for rectal cancer — why do treatment guidelines differ so much? / L.0. Poulsen, C. Qvortrup, P. Pfeiffer et al. // Acta Oncol. — 2015. — Apr. — 54(4). — P. 437-46.

241. Гордеев, С.С. Варианты неоадъювантной химиолучевой терапии больных местно-распространённым раком прямой кишки: Дисс. канд. мед. наук / С.С. Гордеев. — М., 2013.

242. Алиев, В.А. Выбор тактики лечения больных колоректальным раком с синхронными отдаленными метастазами: Дисс. д-ра мед. наук / В.А. Алиев. — М., 2015.

243. Малихов, А.Г. Современная стратегия лечения больных операбельным раком прямой кишки: Дисс. д-ра мед. наук / А.Г. Малихов. — М., 2015.

244. Chau, I. Treatment in advanced colorectal cancer: what, when and how? / I. Chau, D. Cunningham // Br J Cancer. — 2009. — 100. — P. 1704-1719.

245. Khattak, M.A. Role of first-line anti-epidermal growth factor receptor therapy compared with anti-vascular endothelial growth factor therapy in advanced colorectal cancer: a meta-analysis of randomized clinical trials / M.A. Khattak, H. Martin, A. Davidson, M. Phillips // Clin Colorectal Cancer. — 2015. — Jun. 14(2). — P. 81-90.

246. Nordlinger, B. Does chemotherapy prior to liver resection increase the potential for cure in patients with metastatic colorectal cancer? A report from the European Colorectal Metastases Treatment Group / B. Nordlinger, E. van Cutsem, P. Rougier et al. // EJC. — 2007. — 43. — P. 2037-2045.

247. Meta-analysis Group In Cancer. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer // J Clin Oncol. — 1998. — 16. — P. 301-308.

248. Advanced colorectal cancer meta-analysis project. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: evidence in terms of response rates // J Clin Oncol. — 1992. — 10. — P. 904-911.

249. Thirion, P. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: an updated meta-analysis / P. Thirion, S. Michiels, J.P. Pignon et al. // J Clin Oncol. — 2004. — 22. — P. 3766-75.

250. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer // J Clin Oncol. — 1998. — 16. — P. 301-8.

251. Maughan, T.S. Preliminary results of multicenter randomized trail comparing 3 chemotherapy regimens (de Gramont, Lokich, and Raltitrexed) in metastatic colorectal cancer / T.S. Maughan, R.D. James, D.J. Kerr et al. // Proceedings of American Society of clinical Oncology. — 1999. — 18. — 262a.

252. Van Cutsem, E. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase

III study / E. van Cutsem, C. Twelves, J. Cassidy et al. // J Clin Oncol. — 2001. — 19. — P. 4097-106.

253. Hoff, P.M. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study / P.M. Hoff, R. Ansari, G. Batist et al. // J Clin Oncol. — 2001. — 19. — P. 2282-92.

254. Fuchs, C.S. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C study /Charles S. Fuchs, John Marshall, Edith Mitchell, et al. // J Clin Oncol. — 2007. — 30. — P. 4779-4786.

255. Porschen, R. Phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and leucovorin plus oxaliplatin in metastatic colorectal cancer: a final report of the AIO Colorectal Study Group / R. Porschen, H.T. Arkenau, S. Kubicka et al. // J Clin Oncol. — 2007. — 25. — P. 4217-4223.

256. Díaz-Rubio, E. Phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with continuous-infusion fluorouracil plus oxaliplatin as first-Line therapy in metastatic colorectal cancer: final report of the spanish cooperative group for the treatment of digestive tumors trial / E. Díaz-Rubio, J. Tabernero, A. Gomez-Espan et al. // J Clin Oncol. — 2007. — Dec. 20. — Vol. 25, N 27.

257. Ducreux, M. Efficacy and safety findings from a randomized phase III study of capecitabine (X) + oxaliplatin (O) (XELOX) vs infusional 5-FU/LV + O (FOLFOX-6) for metastatic colorectal cancer (MCRC) / M. Ducreux, J. Bennouna, M. Hebbar et al. // J Clin Oncol (Meeting Abstracts). — 2007. — 25. — P. 4029.

258. Hochster, H.S. Safety and efficacy of oxaliplatin and fluoropyrimidine regimens with or without bevacizumab as first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the TREE study / H.S. Hochster, L.L. Hart, R.K. Ramanathan et al. // J Clin Oncol. — 2008. — 26 (21). — P. 3523-3529.

259. Cunningham, D. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic

colorectal cancer / D. Cunningham, S. Pyrhonen, R.D. James et al. // Lancet. — 1998. — 352. — P. 1413-8.

260. Saltz LB, Douillard J, Pirrotta N, et al. Combined analysis of two phase III randomized trials comparing irinotecan (C), fluorouracil (F), leucovorin (L) vs. F alone as first-line therapy of previously untreated metastatic colorectal cancer (MCRC) / L.B. Saltz, J. Douillard, N. Pirrotta et al. // Proc ASCO. — 2000. — 19. — 242a.

261. Douillard, J.Y. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as firstline treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial / J.Y. Douillard, D. Cunningham, A.D. Roth et al. // Lancet. — 2000. — 355. — P. 1041-7.

262. Fuchs, C.S. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C study / Charles S. Fuchs, John Marshall, Edith Mitchell, et al. // J Clin Oncol. — 2007. — 30. — P. 4779-4786.

263. Becouarn, Y. Clinical efficacy of oxaliplatin monotherapy: phase II trails in advanced colorectal cancer / Y. Becouarn, P. Rougier // Semin.Oncol. — 1998. — 25 (suppl. 5). — P. 23-31.

264. de Gramont, A. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as firstline treatment in advanced colorectal cancer / A. de Gramont, A. Figer, M. Seymour et al. // J Clin Oncol. — 2000. — 18. — P. 2938-47.

265. Rothenberg, M.L. Superiority of oxaliplatin and fluorouracil—leucovorin compared with either therapy alone in patients with progressive colorectal cancer after irinotecan and fluorouracil-leucovorin: interim results of a phase III trial / M.L. Rothenberg, A.M. Oza, R.H. Bigelow et al. // J Clin Oncol. — 2003. — 21(11). — P. 2059-69.

266. Tournigand, C. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study / C. Tournigand, T. Andre, E. Achille et al. // J Clin Oncol. — 2004. — 22. — P. 229-37.

267. Goldberg, R.M. N9741: FOLFOX (oxaliplatin (Oxal)/5-fluorouracil (5-FU)/ leucovorin (LV) or reduced dose R-IFL (CPT-11 + 5-FU/LV) in advanced colorectal cancer (CRC): final efficacy data from an intergroup study / R.M. Goldberg, D.J. Sargent, R.F. Morton et al. // J Clin Oncol. — 2004. — 22 (suppl.; abstr.3621).

268. Colucci, G. Phase III randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer: a multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell'Italia Meridionale / G. Colucci, V. Gebbia, G. Paolett et al. // J Clin Oncol. — 2005. — 23 (22). — P. 4866-4875.

269. Grothey, A. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil-leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment / A. Grothey, D. Sargent, R.M. Goldberg et al. // J Clin Oncol 2004. — 22. — P. 1209-14.

270. Falcone, A. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest / A. Falcone, S. Ricci, I. Brunetti et al. // J Clin Oncol. — 2007. — 25. — P. 1670-1676.

271. Mayer, R.J. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer / R.J. Mayer, E. van Cutsem, A. Falcone et al. // N Engl J Med. — 2015.

— 372. — P. 1909-19.

272. Buchler, T. Bevacizumab with 5-fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin versus bevacizumab with capecitabine and oxaliplatin for metastatic colorectal carcinoma: results of a large registry-based cohort analysis / T. Buchler, T. Pavlik, B. Melichar et al. // BMC Cancer. — 2014. — May. — 7. — 14. — 323. — doi: 10.1186/1471-2407-14-323.

273. Olsson, A.K. VEGF receptor signalling — in control of vascular function / A.K. Olsson, A. Dimberg, J. Kreuger et al. // Nat Rev Mol Cell Biol. — 2006.

— 7. — P. 359-71.

274. Weis, S.M. Tumor angiogenesis: molecular pathways and therapeutic targets / S.M. Weis, D.A. Cheresh // Nat Med. — 2011. — 17. — P. 1359-70. — Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H.P. Gerber, J. LeCouter // Nat Med. — 2003. — 9. — P. 669-76.

275. Presta, L.G. Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders / L.G. Presta, H. Chen, S.J. O'Connor et al. // Cancer Res. — 1997. — 57. — P. 4593-9.

276. Dikov, M.M. Differential roles of vascular endothelial growth factor receptors 1 and 2 in dendritic cell differentiation / M.M. Dikov, J.E. Ohm, N. Ray et al. // J Immunol. — 2005. — 174. — P. 215-22.

277. Papadopoulos, N. Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab / N. Papadopoulos, J. Martin, Q. Ruan et al.// Angiogenesis. — 2012. — 15. — P. 171-85.

278. Chiron, M. Differential antitumor activity of aflibercept and bevacizumab in patient-derived xenograft models of colorectal cancer / M. Chiron, R.G. Bagley, J. Pollard et al. // Mol Cancer Ther. — 2014. — Jun. 13(6). — P. 1636-44.

279. Lu, D. Tailoring in vitro selection for a picomolar affinity human antibody directed against vascular endothelial growth factor receptor 2 for enhanced neutralizing activity / D. Lu, J. Shen, M.D. Vil et al. // J Biol Chem. — 2003. — 278. — P. 43496-507.

280. Miao, H.Q. Potent neutralization of VEGF biological activities with a fully human antibody Fab fragment directed against VEGF receptor 2 / H.Q. Miao, K. Hu, X. Jimenez et al. // Biochem Biophys Res Commun. — 2006. — 345. — P. 438-45.

281. Wilhelm, S.M. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity / S.M. Wilhelm, J. Dumas, L. Adnane et al. // Int J Cancer. — 2011. — 129. — P. 245-55.

282. Baluk, P. Cellular abnormalities of blood vessels as targets in cancer / P. Baluk, H. Hashizume, D.M. McDonald // Curr Opin Genet Dev. — 2005. — 15. — P. 102-111.

283. Lu, J. A population pharmacokinetic model for bevacizumab / J. Lu, J. Gaudreault, W. Novotny et al. // Clin Pharmacol Ther. — 2004. — 75. — 91 (abstr. PII-149).

284. Prewett, M. Antivascular endothelial growth factor receptor (fetal liver kinase 1) monoclonal antibody inhibits tumor angiogenesis and growth of several mouse and human tumors / M. Prewett, J. Huber, Y. Li et al. // Cancer Res. — 1999. — 59. — P. 5209-5218.

285. Kabbinavar, F. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU) / leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer / F. Kabbinavar, H.I. Hurwitz, L. Fehrenbacher et al. // J Clin Oncol. — 2003. — 21. — P. 60-65.

286. Hurwitz, H. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer / H. Hurwitz, L. Fehrenbacher, W. Novotny et al. // N Engl J Med. — 2004. — 350. — P. 2335-2342.

287. Saltz, L.B. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study / L.B. Saltz, S. Clarke, E. Diaz-Rubio et al. // J Clin Oncol. — 2008. — 26. — P. 2013-2019.

288. Saltz, L.B. Bevacizumab (Bev) in combination with XELOX or FOLFOX4: Efficacy results from XELOX-1/NO16966, a randomized phase III trial in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC) / L.B. Saltz, S. Clarke, E. Diaz-Rubio et al. // ASCO 2007 Gastrointestinal Cancers Symposium. — 2007. — Abstr. 238.

289. Tebbutt, N. International randomised phase III study of capecitabine (Cap), bevacizumab (Bev) and mitomycin C (MMC) in first line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): final results of the AGITG MAX trial / N. Tebbutt,

V. Gebski, K. Wilson et al. // Eur J Cancer Supplements. — 2009. — Sept. — Vol. 7, N 2. — P. 321.

290. Cunningham, D. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3 trial / D. Cunningham, I. Lang, E. Marcuello et al. // Lancet Oncol. — 2013. — Oct. 14(11). — P. 1077-85.

291. Reinacher-Schick, A.C. Activity of the combination of bevacizumab (Bev) with capecitabine/irinotecan (CapIri/Bev) or capecitabine/oxaliplatin (CapOx/Bev) in advanced colorectal cancer (ACRC): A randomized phase II study of the AIO Colorectal Study Group (AIO trial 0604) / A.C. Reinacher-Schick, S.Kubicka, W. Freier et al. // J Clin Oncol. — 2008. — 26. — A4030

292. Giantonio, B.J. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 / B.J. Giantonio, P.J. Catalano, N.J. Meropol et al. // J Clin Oncol. — 2007. — Apr. — 20. — 25(12). — P. 1539-44.

293. Kopetz, S. Phase II trial of infusional fluorouracil, irinotecan, and bevacizumab for metastatic colorectal cancer: efficacy and circulating angiogenic biomarkers associated with therapeutic resistance / S. Kopetz, P.M. Hoff, J.S. Morris et al.// J Clin Oncol. — 2010. — Jan. 20. — 28(3). — P. 453-9.

294. Loupakis, F. Pharmacodynamic and pharmacogenetic angiogenesis-related markers of first-line FOLFOXIRI plus bevacizumab schedule in metastatic colorectal cancer / F. Loupakis, C. Cremolini, A. Fioravanti et al. P// Br J Cancer.

— 2011. — Apr. 12. — 104(8). — P. 1262-9.

295. Pericay, C. Phase 2 randomized, noncomparative open-label study of aflibercept and modified FOLFOX6 in the first line treatment of metastatic colorectal cancer (AFFIRM) / C. Pericay, G. Folprecht, M.Saunders et al. // Ann Oncol. — 2012.

— 23 (suppl. 4). — iv16. — Abstr. 0024.

296. Van Cutsem, E. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic

colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen / E. van Cutsem, J. Tabernero, R. Lakomy et al. // J Clin Oncol. — 2012. — 30. — P. 3499-3506.

297. Tabernero, J. Ramucirumab versus placebo in combination with secondline FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study / J.T. TaberneroYoshino, A.L. Cohn et al. // Lancet Oncol. — Published Online. — 2015. — April. 13.

298. Grothey, A. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (correct): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial / A. Grothey, E. van Cutsem, A. Sobrero et al. // Lancet. — 2013. — 381. — P. 303-312.

299. Argilers, G. Regorafenib plus modified FOLFOX6 as first-line treatment of metastatic colorectal cancer: A phase II trial / G. Argilers, M.P. Saunders, F. Rivera et al. // Eur J Cancer. — 2015. — 51. — P. 942-949.

300. Zhang, J. Bevacizumab, Aflibercept or Ramucirmab combined with chemotherapy as second-line treatment for metastatic colorectal cancer following progression with Bevacizumab in first-line therapy: A systematic review and indirect comparison / J. Zhang, Y.Cai, H. Hu et al.// J Clin Oncol. — 2015. — 33 (suppl.; abstr. e14601).

301. Mendelsohn, J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer / J. Mendelsohn, J. Baselga // J Clin Oncol. — 2003. — 21(14). — P. 2787-99.

302. Mayer, A. The prognostic significance of proliferating cell nuclear antigen, epidermal growth factor receptor, and mdr gene expression in colorectal cancer / A. Mayer, M. Takimoto, E. Fritz et al. // Cancer. — 1993. — 71(8). — P. 245460.

303. De Roock, W. KRAS wild-type state predicts survival and is associated to early radiological response in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab

/ W. de Roock, H. Piessevaux, J. de Schutter et al. // Ann Oncol. — 2008. — 19. — P. 508-15.

304. Di Fiore, F. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by cetuximab plus chemotherapy / F. Di Fiore, F. Blanchard, F. Charbonnier et al. // Br J Cancer. — 2007. — 96. — P. 1166-9.

305. Van Cutsem, E. Fluorouracil, leucovorin, and irinotecan plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer / E. van Cutsem, H.J. Lenz, C.H. Kohne et al. // J Clin Oncol. — 2015. — 33. — P. 692-700.

306. Douillard, J.Y. Randomized Phase 3 Study of Panitumumab with FOLFOX4 vs FOLFOX4 Alone as First-line Treatment in Patients with Metastatic Colorectal Cancer: the PRIME Trial /J.Y. Douillard, S. Siena, J. Cassidy et al. // Eur J Cancer. — 2009. — 7 (3 suppl.). — 10LBA.

307. Douillard, J.Y. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer / J.Y. Douillard, K.S. Oliner, S. Siena et al. // N Engl J Med. — 2013. — 369. — P. 1023-34.

308. Douillard, J.Y. Overall survival (OS) and tumor shrinkage outcomes in patients with symptomatic/asymptomatic metastatic colorectal cancer (MCRC): data from the PRIME study / J.Y. Douillard, S. Siena, J.Tabernero et al. // Annals of Oncology. — 2013. — 24(4). — iv25-iv50.

309. Maughan, T.R.A. Addition of cetuximab to oxaliplatin-based combination chemotherapy (CT) in patients with KRAS wild-type advanced colorectal cancer (ACRC): a randomised superiority trial (MRC COIN) / T.R.A. Maughan, C.G. Adams, Smith et al. // Eur J Cancer. — 2009. — 7(3). — 4 (abstr. 6LBA).

310. Tveit, K.M. Phase iii trial of cetuximab with continuous or intermittent fluorouracil, leucovorin,and oxaliplatin (Nordic FLOX) versus FLOX alone in first-line treatment ofmetastatic colorectal cancer: theNORDIC-VII study / K.M. Tveit, T. Guren, B. Glimelius et al. // J Clin Oncol. — 2012. — 30(15). — P. 1755-1762.

311. Peeters, M. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-

line treatment in patients with metastatic colorectal cancer / M. Peeters, T.J. Price, A. Cervantes et al. // J Clin Oncol. — 2010. — 28 (31). — P. 47064713.

312. Van Cutsem, E. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer / E. van Cutsem, M. Peeters, S. Siena et al. // J Clin Oncol. — 2007. — 25 (13). — P. 1658-1664.

313. Jonker, D.J. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer / D.J. Jonker, C.J. O'Callaghan, C.S. Karapetis et al. / N Eng J Medicine. — 2007. — 357(20). — P. 2040-2048.

314. Price, T.J. Final results from ASPECCT: Randomized phase 3 non-inferiority study of panitumumab (pmab) vs cetuximab (cmab) in chemorefractory wild-type (WT) KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer (mCRC) / T.J. Price, M. Peeters, T.W. Kim et al. // J Clin Oncol. — 2015. — 33 (suppl.; abstr. 3586).

315. Saltz, L.B. Randomized phase II trial of cetuximab, bevacizumab, and irinotecan compared with cetuximab and bevacizumab alone in irinotecan-refractory colorectal cancer: the BOND-2 study / L.B. Saltz, H.J. Lenz, H.L. Kindler et al. // J Clin Oncol. — 2007. — 25. — P. 4557-61.

316. Hecht, J.R. A randomized phase IIIB trial of chemotherapy bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer / J.R. Hecht, E. Mitchell, T. Chidiac et al. // J Clin Oncol. — 2009. — 27. — P. 672-680.

317. Tournigand, C. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer--a GERCOR study / C. Tournigand, A. Cervantes, A. Figer et al. // J Clin Oncol. — 2006. — 24. — P. 394-400.

318. Chibaudel, B. Duration of disease control (DDC) or time to failure of strategy (TFS) to evaluate a chemotherapy strategy in advanced colorectal cancer (ACC) / B. Chibaudel, C. Tournigand, N. Perez-Staub et al. // J Clin Oncol. — 2009. — 27. — 15s (suppl.; abstr. 4073).

319. Chibaudel, B. Simplified prognostic model in patients with oxaliplatin-based or irinotecan-based first-line chemotherapy for metastatic colorectal. The cancer: a GERCOR study / B. Chibaudel, F. Bonnetain, C. Tournigand et al. // Oncologist. — 2011. — 16. — P. 1228-1238.

320. Tsutsumi, S. Scheduled prospective tri-weekly modified FOLFOX6 maintenance chemotherapy in the treatment of metastatic colorectal cancer / S. Tsutsumi, R. Watanabe, Y. Tabe et al. Hepatogastroenterology. — 2011. — Nov-Dec. — 58(112). — P. 1930-2.

321. Labianca, R. Intermittent versus continuous chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomised 'GISCAD' trial / R. Labianca, A. Sobrero, L. Isa et al. // Annals of Oncology. — 2011. — 22. — P. 1236-1242.

322. Lal, R. A randomized trial comparing defined-duration with continuous irinotecan until disease progression in fluoropyrimidine and thymidylate synthase inhibitor-resistant advanced colorectal cancer / R. Lal, J. Dickson, D. Cunningham et al. // J Clin Oncol. — 2004. — 22. — P. 3023-3031.

323. Li, Y.H. Phase II study of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) as first-line treatment and followed by maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer / Y.H. Li, H.Y. Luo, F.H. Wang et al. // J Cancer Res Clin Oncol. — 2010. — 136. — P. 503-510.

324. Petrioli, R. FOLFOX-4 stop and go and capecitabine maintenance chemotherapy in the treatment of metastatic colorectal cancer / R. Petrioli, L. Paolelli, S. Marsili et al. // Oncology. — 2006. — 70. — P. 345-350.

325. Scalamogna, R. UFT as maintenance therapy in patients with advanced colorectal cancer responsive to the FOLFOX4 regimen / R. Scalamogna, S. Brugnatelli, C. Tinelli et al. // Oncology. — 2007. — 72. — P. 267-273.

326. Nakayama, G. Phase II study of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) as firstline treatment and followed by maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer / G. Nakayama, Y. Kodera, H. Yokoyama et al. // Int J Clin Oncol. — 2011. — 16. — P. 506-511.

327. Berry, S.R. Randomized controlled trials (RCTs) examining continuous (CS) versus intermittent strategies (IS) of delivering systemic treatment (Tx) for untreated metastatic colorectal cancer (mCRC): A meta-analysis from the Cancer Care Ontario program in evidence-based care / S.R. Berry, R. Cosby, T.R. Asmis et al. // J Clin Oncol. — 2013. — 31 (suppl.; abstr. 3534).

328. Luo, H.Y. Single-agent capecitabine as maintenance therapy after induction of XELOX (or FOLFOX) in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: randomized clinical trial of efficacy and safety / H.Y. Luo, Y.H. Li, W. Wang et al. // Annals of Oncology Advance Access published online. — 2016. — March. — 2.

329. Diaz-Rubio, E. First-Line XELOX plus bevacizumab followed by XELOX plus bevacizumab or single-agent bevacizumab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: The phase III MACRO TTD study / E. Diaz-Rubio, A. Gomez-Espana, B. Massuti et al. // Oncologist. — 2012. — 17. — P. 15-25.

330. Koeberle, D. Bevacizumab continuation versus no continuation after first-line chemobevacizumab therapy in patients with metastatic colorectal cancer: A randomized phase III noninferiority trial (SAKK 41/06) / D. Koeberle, D.C. Betticher, R. Von Moos et al. // J Clin Oncol. — 2013. — 31 (suppl.; abstr. 3503).

331. Moscetti, L. Maintenance treatment with bevacizumab after chemotherapy (CT) plus B in metastatic colorectal cancer: An Italian multicenter retrospective analysis / L. Moscetti, E. Cortesi, T. Gamucci et al. // J Clin Oncol. — 2011. — 29 (suppl.; abstr. e14043).

332. Yalcin, S. Bevacizumab (BEV) plus capecitabine as maintenance therapy after initial treatment with BEV plus XELOX in previously untreated patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Mature data from STOP and GO, a phase III, randomized, multicenter study / S. Yalcin, R. Uslu, F. Dane et al. // J Clin Oncol. — 2012. — 30 (suppl.; abstr. 3565).

333. Koopman, M. Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy and bevacizumab in

metastatic colorectal cancer (mCRC): The phase III CAIRO3 study of the Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) / M. Koopman, L.H.J. Simkens, A.J.T. Tije et al. // J Clin Oncol. — 2013. — 31 (suppl.; abstr. 3502).

334. Goey, K.K.H. Predictive value of KRAS mutation status in metastatic colorectal cancer (mCRC) patients treated with capecitabine and bevacizumab (CAP-B) maintenance treatment vs observation in the phase III CAIRO3 study / K.K.H. Goey, S.G. Elias, H. van Tinteren et al. // J Clin Oncol. — 2016. — 34 (suppl.; abstr. 3525).

335. Grothey, A. Intermittent oxaliplatin (oxali) administration and time-to-treatment failure (TTF) in metastatic colorectal cancer (mCRC): final results of the phase III CONcePT trial /A. Grothey, L. Hart, K. Rowland et al. // J Clin Oncol. — 2008. — 26. — 15S (abstr. 4010).

336. Giuliani, F. Folfiri plus bevacizumab as first-line treatment in metastatic colorectal cancer: a phase II study by the Gruppo Oncologico dell'Italia Meridionale (prot. 2601) / F. Giuliani, F. De Vita, R. Addeo et al. // EJC. — 2008. — 6(14). — P. 121-121.

337. Kim, S.C.H. FOLFIRI-3/bevacizumab induction, then capecitabine/bevacizumab maintenance as front-line strategy for metastatic colorectal cancer: A phase II trial / S.C.H. Kim// J Clin Oncol. — 2012. — 30 (suppl.; abstr. e14007).

338. Samson, B. Bevacizumab (Bev) with or without erlotinib as maintenance therapy, in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Exploratory analysis according to KRAS status in the gercor DREAM phase III trial / B. Samson, C. Tournigand, W. Scheithauer et al. // J Clin Oncol. — 2012. — 30 (suppl. 34; abstr. 448).

339. Tournigand, C. Maintenance therapy with bevacizumab with or without erlotinib in metastatic colorectal cancer (mCRC) according to KRAS: Results of the GERCOR DREAM phase III trial / C. Tournigand, B. Chibaudel, B. Samson et al. // J Clin Oncol. — 2013. — 31 (suppl.; abstr. 3515).

340. Hagman, H. A randomized study of KRAS-guided maintenance therapy with bevacizumab, erlotinib or metronomic capecitabine after first-line induction

treatment of metastatic colorectal cancer: the Nordic ACT2 trial / H. Hagman, J.E. Frödin, Â. Berglund et al. // Ann Oncol. — 2016. — Jan. 27(1). — P. 140-7.

341. Wasan, H. Intermittent chemotherapy (CT) plus continuous or intermittent cetuximab (C) in the first-line treatment of advanced colorectal cancer (aCRC): Results of the two-arm phase II randomized MRC COIN-b trial / H. Wasan, R.A. Adams, R.H. Wilson et al// J Clin Oncol. — 2012. — 30 (suppl. 4; abstr. 536).

342. Wasan, H. Phase II study of first-line mFOLFOX plus cetuximab (C) for 8 cycles followed by mFOLFOX plus C or single agent (s/a) C as maintenance therapy in patients (p) with metastatic colorectal cancer (mCRC): the MACRO-2 trial (Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors [TTD]) [abstr. 4990] / H. Wasan, R.A. Adams, R.H. Wilson et al// Ann. Oncol. — 2014.

— 25 (Suppl. 4). — iv167-iv209.

343. Chibaudel, B. Duration of disease control (DDC) or time to failure of strategy (TFS) to evaluate a chemotherapy strategy in advanced colorectal cancer (ACC) / B. Chibaudel, C. Tournigand, N. Perez-Staub et al. // J Clin Oncol. — 2009. — 27. — 15s (suppl.; abstr. 4073).

344. Madi, A. COIN trial research group. Oxaliplatin/capecitabine vs oxaliplatin/infusional 5-FU in advanced colorectal cancer: the MRC COIN trial /

A. Madi, D. Fisher, R.H. Wilson et al. // Br J Cancer. — 2012. — Sep. 25. — 107(7). — P. 1037-43.

345. Ku, G.Y. Cetuximab in the first-line treatment of K-ras wild-type metastatic colorectal cancer: the choice and schedule of fluoropyrimidine matters / G.Y. Ku,

B.A. Haaland, G. de L.Jr. Lopes // Cancer Chemother Pharmacol. — 2012. — 70.

— P. 231-238.

346. Bijnsdorp, I.V. Molecular mechanism underlying the synergistic interaction between trifluorothymidine and the epidermal growth factor receptor inhibitor erlotinib in human colorectal cancer cell lines / I.V. Bijnsdorp, F.A. Kruyt, M. Fukushima et al. // Cancer Sci. — 2010. — 101. — P. 440-7.

347. Kim, H.P. Lapatinib, a dual EGFR and HER2 tyrosine kinase inhibitor, downregulates thymidylate synthase by inhibiting the nuclear translocation of EGFR and HER2 / H.P. Kim, Y.K. Yoon, J.W. Kim et al. // PLoS One. — 2009.

— 4. — e5933.

348. Douillard, J.Y. Final results from PRIME: randomized phase III study of panitumumab with FOLFOX4 for first-line treatment of metastatic colorectal cancer / J.Y. Douillard, S. Siena, J.Cassidy et al. // Ann Oncol. — 2014. — Jul.

— 25(7). — P. 1346-55.

349. Wen, F. Which is false: Oxaliplatin or fluoropyrimidine? An analysis of patients with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with first-line epidermal growth factor receptor monoclonal antibody / F. Wen, R. Tang, Y. Sang et al. // Cancer Sci. — 2013. — Oct. — Vol. 104, N 10. — P. 1330-1338.

350. Venook, A.P. CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC) / A.P. Venook, D. Niedzwiecki, H.J. Lenz et al. // J Clin Oncol. — 2014. — 32.

— 5 s (suppl.; abstr. LBA3).

351. Fedyanin, M.Y. Chemotherapy of metastatic colon cancer / M.Y. Fedyanin, A.A. Tryakin, S.A. Tjulandin // Oncological Coloproctology. — 2012. — 2. — P. 26-34. [In Russ.].

352. Carrasco, J. Pathological responses after angiogenesis or EGFR inhibitors in metastatic colorectal cancer depend on the chemotherapy backbone / J. Carrasco, M. Gizzi, G. Pairet et al. // Br J Cancer. — 2015. — Nov. 3. — 113(9). — P. 1298-304.

353. Folprecht, G. Oxaliplatin and 5-FU/folinic acid (modified FOLFOX6) with or without aflibercept in first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: the AFFIRM study / G. Folprecht, C. Pericay, M.P.Saunders et al. // Ann Oncol. — 2016. — Apr. 18. — pii: mdw176. [Epub ahead of print].

354. Enzinger, P.C. Multicenter double-blind randomized phase II: FOLFOX + ziv-aflibercept/placebo for patients (pts) with chemo-naive metastatic esophagogastric adenocarcinoma (MEGA) / P.C. Enzinger, N.J. McCleary, H. Zheng et al. // J Clin Oncol. — 2016. — 34 (suppl. 4S; abstr. 4).

355. Chiron, M.V.P. Synergistic activity of aflibercept (VEGF Trap) in combination with 5-fluorouracil and irinotecan in preclinical tumor models. Proceeding from AACR-NCI-EORTC: Molecular Targets and Cancer Therapeutics / M.V.P. Chiron, P. Lejeune, B. Demers, et al. — San Francisco, Calif, USA, 2007. — Abstr. A13.

356. Yoon, H.H. Ramucirumab (RAM) plus FOLFOX as front-line therapy (Rx) for advanced gastric or esophageal adenocarcinoma (GE-AC): Randomized, doubleblind, multicenter phase 2 trial / H.H. Yoon, J.C. Bendell, F.S.Braiteh et al. // J Clin Oncol. — 2014. — 32. — 5s (suppl.; abstr. 4004).

357. Van Cutsem, E. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer / E. van Cutsem, A. Cervantes, R. Adam et al. // Ann Oncol. — 2016. — Aug. — 27(8). — P. 1386-422.