Выбор антиангиогенного препарата во второй и последующих линиях лечения больных метастатическим колоректальным раком тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кузьмина Евгения Сергеевна

• Кузьмина Евгения Сергеевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Кузьмина Евгения Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Частота назначения второй и последующих линий терапии пациентам с метастатическим колоректальным раком

1.2 Сравнение эффективности и переносимости различных режимов химиотерапии с антиангиогенными препаратами во второй линии терапии у

больных метастатическим колоректальным раком

1.2.1 Механизм действия антиангиогенных таргетных препаратов

1.3 Сравнение эффективности и переносимости различных вариантов системной терапии в третьей и последующих линиях лечения

1.4 Определение профиля пациента для назначения регорафениба в третьей и последующих линиях лечения

1.5 Сравнение результатов лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком в зависимости от выполнения хирургического удаления метастазов

1.5.1 Хирургическое лечение метастазов колоректального рака в печени

1.5.2 Хирургическое лечение метастазов колоректального рака в легких

1.5.3 Хирургическое лечение перитонеальных метастазов колоректального

рака

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Структура хирургических операций при метастатическом колоректальном раке, послеоперационные осложнения и их влияние на прогноз (эффективность) комплексного лечения пациентов с метастатическим

колоректальным раком в изучаемых группах

2.1.1 Дизайн исследования

2.2 Характеристика групп для сравнения результатов лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком в зависимости от выполнения хирургического удаления метастазов

2.2.1 Дизайн исследования

2.3 Общая характеристика больных для изучения факторов, ассоциированных с эффективностью и токсичностью терапии комбинацией ЕОЬЕГО! и афлиберцепта при метастатическом колоректальном раке

2.3.1 Дизайн исследования

2.3.2 Общая характеристика больных для сравнения эффективности и переносимости терапии комбинацией афлиберцепта или бевацизумаба с режимом FOLFIRI во второй линии лечения пациентов метастатическим

колоректальным раком

2.3.2.1 Дизайн исследования

2.4 Общая характеристика больных для сравнения эффективности регорафениба и реинтродукции ранее эффективных схем химиотерапии у

больных метастатическим колоректальным раком

2.4.1 Дизайн исследования

2.5 Методика назначения противоопухолевой лекарственной терапии

2.5.1 Характеристика режимов химиотерапии

2.5.2 Характеристика назначения таргетных препаратов

2.6 Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Результаты изучения структуры хирургических операций при метастатическом колоректальном раке, послеоперационные осложнения и их влияние на прогноз (эффективность) комплексного лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком в изучаемых группах

3.1.1 Результаты оценки влияния предшествующей химиотерапии на развитие осложнений хирургического удаления метастазов

3.1.2 Результаты сравнения количества последующих линий химиотерапии в группах с осложнений хирургического удаления метастазов и без

3.1.3 Результаты оценки влияния осложнений хирургического лечения метастазов на частоту развития нежелательных явлений лекарственной терапии в последующих линиях лечения

3.1.4 Резюме

3.2 Результаты лечения пациентов метастатическим колоректальным раком во второй линии в зависимости от хирургического удаления метастазов

3.2.1 Результаты оценки влияния хирургического удаления метастазов на достижение объективного ответа на второй линии лечения

3.2.2 Результаты оценки влияния хирургического удаления метастазов на частоту развития нежелательных явлений лекарственной терапии во второй линии лечения

3.2.3 Резюме

3.3 Результаты изучения эффективности и токсичности комбинации FOLFIRI и афлиберцепта во второй линии лечения пациентов метастатическим колоректальным раком

3.3.1 Нежелательные явления при терапии комбинацией режима FOLFIRI и афлиберцепта

3.3.2 Результаты оценки факторов, ассоциированных с развитием негематологических нежелательных явлений III-IV степени

3.3.3 Результаты оценки факторов прогноза в отношении выживаемости без прогрессирования и достижения объективного эффекта при терапии афлиберцептом

3.3.4 Результаты сравнения эффективности и переносимости терапии комбинацией афлиберцепта или бевацизумаба с режимом FOLFIRI во второй линии лечения

3.3.5 Резюме

3.4 Результаты сравнения эффективности регорафениба и реинтродукции ранее применявшихся схем химиотерапии в третьей линии лечения

метастатического колоректального рака

3.4.1 Частота развития нежелательных явлений в группе регорафениба и реинтродукции

3.4.2 Результаты однофакторного и многофакторного анализов влияния признаков на выживаемость без прогрессирования в общей группе пациентов

3.4.3 Результаты однофакторного и многофакторного анализов влияния признаков на выживаемость без прогрессирования в группе регорафениба

3.4.4 Результаты однофакторного и многофакторного анализов влияния признаков на выживаемость без прогрессирования в группе реинтродукции

3.4.5 Результаты подгруппового анализа с целью поиска факторов неблагоприятного прогноза при назначении регорафениба, определения профиля пациента для его назначения

3.4.6 Резюме

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Выбор антиангиогенного препарата во второй и последующих линиях лечения больных метастатическим колоректальным раком»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Колоректальный рак (КРР) является третьей по распространенности злокачественной опухолью в мире. В 2022 году зарегистрировано 1,9 миллиона новых случаев КРР, что составляет 9,6% от общего числа злокачественных новообразований. Число смертей от колоректального рака в мире составило 0,9 миллиона - около 9,3% от смертей, связанных с онкологическими заболеваниями [1]. Прогнозируется увеличение глобального числа новых случаев КРР до 3,2 миллиона в 2040 году, исходя из факторов старения населения, роста его численности [2].

Ежегодная заболеваемость раком толстой и прямой кишки в России превышает 60 тыс. случаев. В 2022 году эта цифра составила суммарно 62530, внеся значительный вклад в общую структуру онкологической заболеваемости (на оба пола) - 12,1%, среди мужского населения - 12,7%, среди женского населения -11,6%. Рак ободочной и прямой кишки вносят значительный вклад в структуру онкологической смертности, так в 2022 году в общей группе (оба пола) удельный вес этих локализаций составил суммарно 14%. В структуре смертности женского населения - 15,8%, мужского населения - 12,5%. Грубый показатель заболеваемости раком ободочной кишки в 2022 году составил 30,23 на 100 тыс. населения, среднегодовой темп прироста 0,57%, прирост с 2012 года составил 23,39%. Грубый показатель заболеваемости раком прямой кишки в 2022 году составил 21,43 на 100 тыс. населения, среднегодовой темп прироста 0,27%, прирост с 2012 года - 14,55%.

Число умерших от рака прямой и ободочной кишки в 2022 году составило 14743 человек. Грубый показатель смертности от рака ободочной кишки составил 15,92 на 100 тыс. населения, среднегодовой темп прироста 0,07%, прирост с 2012 года составил 4,76%. Грубый показатель смертности от рака прямой кишки 10,58 на 100 тыс. населения, среднегодовой темп прироста и прирост за 11 лет имеют

отрицательные значения -0,10% и -8,81% соответственно [3]. Значительные отличия в показателях заболеваемости и смертности раком прямой и ободочной кишки, по-видимому, отражают не только биологические особенности этих опухолей, но и значительные успехи, достигнутые в их лечении. Так за последние 11 лет индекс накопления контингента больных раком ободочной и прямой кишки в России увеличился с 5,5 и 5,3 соответственно в 2012 году до 6,8 и 6,8 в 2022 году. Доля больных, состоящих на учете в онкологических учреждениях России с раком ободочной и прямой кишки 5 лет и более, в 2012 году составляла 49,4% и 49,6% соответственно, в 2022 году - 55,5% и 54,7%. Несмотря на развитие скрининговых программ и эндоскопических методов исследования, сохраняется проблема выявления рака толстой и прямой кишки на поздних стадиях. В 2022 году в России 22,6% первичных случаев рака ободочной кишки и 29,7% рака прямой кишки выявлены в III стадии, 26,1% и 21,9% случаев соответственно - в IV стадии. Летальность пациентов на первом году с момента установления диагноза составила 21,1% для пациентов с раком ободочной и 18,4% с раком прямой кишки [4].

Метастатический колоректальный рак (мКРР) характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом, выживаемость составляет 15% в течение 5 лет, а медиана выживаемости - от 18 до 36 месяцев [5], что определяет высокую актуальность проблемы выбора эффективных методов лечения, в том числе, с точки зрения лекарственной терапии, поиск оптимальных комбинаций и последовательности их назначения.

Современные подходы к системной терапии первой линии мКРР учитывают особенности конкретного пациента и специфические для заболевания прогностические маркеры. Параллельно с достижениями в области хирургии и смежных специальностей увеличение числа эффективных лекарственных опций привело к существенному улучшению общей выживаемости пациентов за последние годы [6]. Достигнутые успехи были связаны в основном с доступностью новых лекарственных препаратов. Принятие терапевтических решений все больше и больше зависит от расширенных знаний о биологии опухолей. Значительный вклад в улучшение результатов терапии мКРР внесло открытие антиангиогенных

препаратов, нацеленных на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецепторы (VEGFR) и моноклональных антител к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR).

Системная терапия нерезектабельного или метастатического колоректального рака на сегодняшний день представляет собой комбинированное лечение, в основе которого лежат три химиотерапевтических препарата: 5-фторурацил, оксалиплатин и иринотекан к которым добавляется биологический агент в зависимости от мутационного статуса опухоли. Доказана корреляция между увеличением медианы общей выживаемости и применением всех трех цитотоксических агентов в какой-то момент в непрерывном лечении, независимо от порядка их назначения [7]. Это особенно актуально, учитывая долю пациентов, которым будет проводится вторая и последующие линии лечения.

Первым таргетным антиангиогенным препаратом, одобренным для лечения мКРР в первой линии, был бевацизумаб - моноклональное антитело против фактора роста эндотелия сосудов. Он продемонстрировал статистически значимое увеличение общей выживаемости, как в первой, так и во второй линиях, не зависимо от статуса генов RAS в опухоли [8].

Еще одним классом таргетных препаратов для лечения мКРР первой линии являются моноклональные антитела против рецепторов к эпидермальному фактору роста (панитумумаб и цетуксимаб). Большое количество исследований их эффективности показали, что мутации генов KRAS, NRAS, BRAF делают опухоль нечувствительной к терапии данными препаратами [9-15]. Пациентам с мутациями в генах RAS, а также с неизвестным мутационным статусом генов RAS не следует назначать ингибиторы EGFR, предпочтительным режимом таргетной терапии первой и последующих линий у данных пациентов является бевацизумаб [16].

Выбор тактики лечения первой линии зависит также от локализации первичной опухоли. В зависимости от локализации возникновения первичной опухоли: до или после селезеночного изгиба колоректальный рак условно разделяют на правосторонний и левосторонний. Эти отделы толстой кишки имеют различный эмбриогенез и опухоли в них имеют отличия в молекулярных подтипах,

течении заболевания, прогнозе. Прогноз пациентов с правосторонней локализацией первичной опухоли в целом хуже, чем с левосторонней, связан повышением риска смерти на 25% (отношение рисков ОР 1,25; 95% ДИ, 1,19-1,31) [17]. Пациенты с правосторонней локализацией первичной опухоли не получают пользу от анти-EGFR терапии в первой линии лечения мКРР при диком типе генов RAS. Разница весьма значительна, например 16,4 месяца при правостороннем против 37,5 месяцев при левостороннем мКРР у пациентов, получавших цетуксимаб (ОР 1,97; 95% ДИ 1,56-2,48 месяцев) [18].

Доказано, что пациенты с RAS дикого типа с левосторонней локализацией первичной опухоли значительно выигрывают в отношении выживаемости при добавлении к стандартной химиотерапии анти-EGFR антител по сравнению с анти-VEGF (ОР 0,71; 95% ДИ 0,58-0,85; p=0,0003). Напротив, пациенты с правосторонней локализацией первичной опухоли получают весьма небольшую пользу от стандартной химиотерапии, а лечение на основе бевацизумаба численно ассоциируется у них с более длительной выживаемостью (ОР 1,3; 95% ДИ 0,971,74; p=0,081) [19-20].

Кроме локализации первичной опухоли и статуса генов RAS имеет значение наличия мутации BRAF I класса, которая встречается в 5-9% случаев мКРР, определяет неблагоприятный прогноз и снижает эффективность анти-EGFR терапии [21-22]. Доказано, что у пациентов с диким типом генов RAS и мутаций BRAF добавление цетуксимаба или панитумумаба к стандартному режиму химиотерапии не улучшает выживаемость без прогрессирования (ВБП) (ОР 0,88; 95% ДИ 0,67-1,14; р=0,33), общую выживаемость (ОВ) (ОР 0,91; 95% ДИ 0,62-1,34; р=0,63) и частоту объективных ответов (ЧОО) (ОР 1,31; 95% ДИ 0,83-2,08; р=0,25) по сравнению с контрольными схемами [23].

Анти-EGFR препараты могут быть рекомендованы пациентам с диким типом генов RAS/BRAF и левосторонней локализацией первичной опухоли, тогда как пациенты с мутациями RAS/BRAF и локализацией первичной опухоли в правых отделах кишечника получат большую пользу от назначения бевацизумаба в первой линии.

В настоящее время большое количество работ посвящено поиску дополнительных биологических маркеров, которые обусловливают резистентность к анти-EGFR терапии среди пациентов с диким типом генов RAS/BRAF, основанных как на изучении циркулирующей опухолевой ДНК [24], так и на полногеномном секвенировании [25].

Также имеет значение наличие гиперэкспрессии рецептора к эпидермальному фактору роста человека 2 типа - HER2 при мКРР. Частота ее при мКРР составляет 2-3%, которая увеличивается при диком типе генов RAS и левосторонней локализации опухоли до 7-10%. Амплификация HER2 снижает эффективность анти-EGFR терапии. У пациентов мКРР дикого типа RAS/BRAF с амплификацией HER2 при терапии на основе анти-EGFR выживаемость без прогрессирования, была значительно короче по сравнению с пациентами без амплификации HER2 - 2,8 и 8,1 месяцев соответственно (ОР 7,05; 95% ДИ 3,4-14,9; p<0,001) [26]. Пациенты НЕК2-положительным мКРР дикого типа, рефрактерным к стандартному лечению, включая цетуксимаб или панитумумаб могут получить пользу от назначения анти-HER2 терапии. Определение амплификации HER2 следует проводить пациентам с диким типом генов RAS/BRAF [27-28].

Пациентам с мКРР при наличии в опухоли микросателлитной нестабильности - MSI возможно применение в первой и последующих линиях лечения ингибиторов иммунных контрольных точек (анти-PD-l с или без анти-CTLA4 антителами), однако, количество пациентов с мКРР, имеющих MSI не превышает 5% по данным клинических исследований [29], что делает доступной пользу от этого вида терапии очень ограниченному количеству больных. В отсутствии иммунотерапии оптимальным компаньоном к химиотерапии рассматривается бевацизумабом в отличие от анти-EGFR антител.

Степень ее разработанности

Успех лечения больных мКРР зависит от оптимального выбора терапии всех линий лечения, как с точки зрения эффективности, так и профиля токсичности,

значение выбора оптимальной терапии во второй и последующих линиях лечения возрастает, так как число эффективных опций уменьшается, а токсичность последующих линий увеличивается пропорционально предлеченности больного. К настоящему времени отсутствует понимание последовательности назначения таргетных препаратов во второй и последующих линиях лечения, сравнения эффективности регорафениба с повторным назначением ранее эффективных схем лечения и эффективности третьей и последующих схем терапии в реальной клинической практике. С точки зрения доказательной медицины отсутствуют значимые работы в сравнении эффективности различных антиангиогенных препаратов при лечении больных метастатическим раком толстой кишки. Отсутствуют работы о влиянии хирургического лечения мКРР на последующую эффективность химиотерапии. Для определения оптимального подхода к выбору второй и последующих линий предпринято настоящее исследование.

Цели и задачи

Цель исследования - улучшение результатов лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком за счет персонализированного подхода к лекарственной терапии и хирургическому лечению.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру хирургических операций при мКРР, послеоперационные осложнения и их влияние на прогноз и эффективность комплексного лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком в изучаемых группах.

2. Охарактеризовать когорты пациентов, подходящих для комплексного специального лечения мКРР, включающего несколько линий лекарственной терапии, их выбор, последовательность и сочетание с хирургическим этапом, оценить влияние хирургического удаления метастазов на последующее лечение.

3. Провести анализ результатов системной лекарственной терапии в изучаемых группах, дать рекомендации по выбору антиангигенного препарата во второй линии лечения.

4. Провести анализ результатов системной лекарственной терапии в изучаемых группах, дать рекомендации по выбору схем в третьей линии лечения.

Научная новизна

В настоящей работе изучены: современные возможности второй и последующих линий лекарственной терапии мКРР; проанализирована эффективность различных последовательностей второй и последующих линий лечения; проведено сравнение эффективности схем химиотерапии с включением различных вариантов антиангиогенных препаратов (бевацизумаб, афлиберцепт) во второй линии лечения; оценены эффективность и переносимость различных вариантов системной терапии в третьей и последующих линиях лечения; определен профиль пациента для назначения регорафениба в третьей и последующей линиях лечения; произведена оценка влияния хирургического удаления метастазов мКРР на результаты второй и последующих линий лечения; изучена структура оперативных вмешательств при мКРР, их осложнения, влияние их на прогноз, эффективность последующего лечения.

Результаты данной работы впервые были получены в объеме выборки, включающей 493 пациентов, получавших лечение в различных клиниках РФ и характеризуют именно отечественную популяцию.

Личный вклад

Заключается в определении актуальности темы диссертации, в постановке цели, задач исследования, проведении анализа отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, изучении степени разработанности темы, написании диссертации, выводов и рекомендаций. Автор работы принимал

непосредственное участие в лечении 55 пациентов, в составлении плана специального противоопухолевого лечения 200 пациентов, включенных в исследование. Выполнял сбор, анализ и статистическую обработку данных.

Теоретическая и практическая значимость работы

Практическое применение оптимальной последовательности терапии второй и последующих линий лечения, оперативного пособия позволило улучшить результаты противоопухолевого лечения с точки зрения времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни пациентов.

Методология и методы исследования

Объект исследования: основная группа - пациенты с морфологически подтвержденным метастатическим колоректальным раком, получившие две и более линии противоопухолевой лекарственной терапии. В основу работы были положены результаты проведенных многоцентровых наблюдательных исследований по оценке эффективности и переносимости различных антиангиогенных препаратов при метастатическом раке толстой и прямой кишки в РФ, для которых статистическая гипотеза не предполагалась. Для выполнения задачи по оценке эффективности регорафениба и повторного назначения ранее эффективных препаратов необходимо было доказать эквивалентность 6-месячной общей выживаемости повторного назначения химиотерапии и таргетной терапии в третьей линии назначению регорафениба, при условии, что границы эквивалентности будут находиться в диапазоне 0,8-1,25. При вероятности ошибки первого рода 0,05, мощности исследования 80% в исследование необходимо включить суммарно 178 пациентов (по 89 человек в каждую группу). Статистический анализ: расчет выживаемости проводился по методу Каплана Майера. Сравнение групп больных по выживаемости проводилось с помощью longrank, теста Breslow-Wilcoxon, Tarone-Ware или с помощью Cox анализа, в

зависимости от статистической ситуации. Для переменных, отражающих различные признаки, применялись методы описательной статистики. Многофакторный анализ проводился с помощью пошагового регрессионного анализа Cox в случае изучения выживаемости, или биноминального регрессионного анализа, если речь шла об определенном событии. Для сравнения малых групп использовался хи квадрат (%2) Пирсона, точный тест Фишера. Статистический анализ проводился с помощью программ статистического пакета SPSS (IBM SPPS Statistics v. 20).

Положения, выносимые на защиту

1. Хирургическое удаление метастазов в качестве одного из этапов лечения метастатического колоректального рака улучшает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость, ассоциировано с меньшей токсичностью последующей системной терапии, большей частотой достижения объективного эффекта во второй линии.

2. Послеоперационные осложнения II-III степеней по Clavien-Dindo не ухудшают отдаленные результаты лечения (ОВ), при назначении в последующем при прогрессировании системной терапии. Частота послеоперационных осложнений не увеличивается при одновременном хирургическом удалении первичного очага и метастазов, не зависит от количества линий химиотерапии до операции.

3. Комбинации режима FOLFIRI c афлиберцептом и бевацизумабом имеют схожую эффективность с точки зрения частоты объективных эффектов, схожую частоту гематологической токсичности у пациентов с мКРР во второй линии лечения. Артериальная гипертензия III-IV степени чаще встречается при назначении FOLFIRI с афлиберцептом, чем с бевацизумабом.

4. Факторами риска развития нежелательных явлений (НЯ) III-IV степени негематологического профиля при применении афлиберцепта у пациентов с мКРР

являются сопутствующие заболевания, требующие применения лекарственного лечения и назначение препарата в третьей и последующих линиях терапии.

5. Повторное назначение химиотерапии в третьей линии лечения метастатического рака толстой и прямой кишки эквивалентно назначению регорафениба в третьей линии в отношении отдаленных результатов лечения (общей выживаемости), улучшает непосредственные результаты лечения (выживаемость без прогрессирования) по сравнению с назначением регорафениба. Переносимость повторного назначения химиотерапии в третьей линии лечения метастатического колоректального рака лучше, чем регорафениба.

6. Наибольшую клиническую пользу при назначении регорафениба в третьей линии лечения метастатического колоректального рака с точки зрения выживаемости без прогрессирования получают пациенты с исходно небольшой распространенностью опухолевого процесса (показатель N0) и соматическим статусом по шкале ECOG 0 баллов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует шифру и формуле паспорта научных специальностей 3.1.6. Онкология, лучевая терапия, пункт 7 «Внедрение в клиническую онкологию достижений фармакологии в области создания и использования цитостатиков, гормонов, биологически активных препаратов»; пункт 10 «Оценка эффективности противоопухолевого лечения на основе анализа отдаленных результатов» и 3.1.9. Хирургия пункт 4 «Экспериментальная и клиническая разработка методов лечения хирургических болезней и их внедрение в клиническую практику».

Степень достоверности и апробация результатов

Применение современных методов статистического анализа при длительном периоде наблюдения за пациентами позволяют судить о достоверности полученных результатов.

Промежуточные результаты исследования были представлены на IX конференции ЯШБСО «Опухоли желудочно-кишечного тракта» 04.02.2023г. г. Москва, научно-практической конференции «Диагностика и лечение опухолей торакоабдоминальной локализации» 14.04.2023г. г. Москва, научно-образовательной конференции «Новое в клинических рекомендациях в онкологии в разделе противоопухолевой лекарственной терапии» 13.06.2023г., г. Москва

Апробация диссертации состоялась 11.09.2024 (протокол апробации № 09/01) на заседании кафедры онкологии, радиотерапии и реконструктивной хирургии института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты, полученные в исследовании, внедрены в практическую деятельность онкологических отделений для улучшения результатов лечения больных мКРР. Акт внедрения в лечебный процесс Клиники онкологии, реконструктивной хирургии и радиологии Университетской Клинической больницы №1 ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) Акт №2 357 от 05.02.2024. Акт внедрения в учебный процесс кафедры онкологии, радиотерапии и реконструктивной хирургии Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) при изучении дисциплин онкология, лучевая терапия, читаемых студентам (аспирантам) Акт №355 от 05.02.2024г.

Публикации по теме диссертации

По результатам исследования автором опубликовано 7 работ, в том числе 3 научные статьи в журналах, включенных в Перечень ВАК при Минобрнауки России, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук; 1 статья в изданиях, индексируемых в международных базах Scopus, 2 иные публикации по результатам исследования, 1 публикация в сборнике материалов международных и всероссийских научных конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа представлена на 154 страницах, содержит введение, три главы (обзор литературы, материалы и методы, результаты собственного исследования), заключение, выводы, практические рекомендации, список сокращений и условных обозначений, список литературы. Диссертационная работа иллюстрирована 21 рисунками и 46 таблицами. Список использованной литературы содержит 146 источников (9 отечественных и 137 зарубежных).

Заключение диссертации по теме «Другие cпециальности», Кузьмина Евгения Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Циторедуктивная хирургия в сочетании с комбинацией химио-таргетной препаратов в последующих линиях является оптимальным вариантом лечения больных с мКРР, позволяющим достичь ОВ в 49 месяцев (p=0,0001) при минимальных проявлениях токсичности. Послеоперационные осложнения степени II-III по Clavien Dindo не ухудшили отдаленные результаты лечения (ОВ) в нашем исследовании. Частота послеоперационных осложнений не увеличивалась при одновременном хирургическом удалении первичного очага и метастазов, не зависела от количества линий химиотерапии до операции.

2. Пациенты с солитарными метастазами мКРР имеющие хороший соматический статус являются кандидатами для хирургического удаления метастазов в рамках комплексного лечения. Хирургическое удаление метастазов является важнейшим компонентом комплексного специального лечения метастатического КРР, значимо улучшая не только выживаемость без прогрессирования (ОР 0,68; p=0,03) и общую выживаемость (ОР 0,52; p=0,0001), но и улучшает эффективность (ОШ 2,1; p=0,004) и переносимость последующей лекарственной терапии (ОШ 0,4; p=0,02). Пациенты, которым выполнялось хирургическое удаление метастазов, получают большее количество линий лекарственной терапии (р=0,001).

3. По результатам многофакторного анализа афлиберцепт и бевацизумаб не имеют значимых отличий в ВБП (ОР 1,3; р=0,2), частоте объективных эффектов (р=0,7) и гематологических нежелательных явлений (p=0,1) во второй линии лечения мКРР. Хороший функциональный статус - PS ECOG 0 (ОР 0,53; p=0,004), медикаментозный контроль сопутствующих заболеваний (ОР 0,47; p=0,002), нежелательные явления I—II степени тяжести (0,58; p=0,01) являются факторами благоприятного прогноза в отношении ВБП при лечении афлиберцептом во второй линии.

4. В третьей линии лечения повторное назначение химиотерапии эквивалентно назначению регорафениба по 6-месячной общей выживаемости (74 и

70% соответственно). Выживаемость без прогрессирования выше в группе реинтродукции (ОР 1,94; р=0,0001) при значимо меньшей частоте нежелательных явлений (р=0,000001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Составление и изменение плана специального противоопухолевого лечения больному метастатическим КРР должно осуществляться онкологическим консилиумом с обязательным включением в него онколога-хирурга, химиотерапевта и радиотерапевта, для планирования циторедуктивной хирургии в случаях, когда ее выполнение возможно.

2. Терапия афлиберцептом в третьей и последующих линиях лечения спряжена с высокой частотой негематологических НЯ ПЫУ степени, поэтому стоит ограничить его назначение второй линией.

3. Сопутствующие заболеваниями, требующие медикаментозных назначений, повышают риски негематологической токсичности афлиберцепта III-IV степени, в связи с чем важно проводить коррекцию сопутствующих заболеваний у профильных специалистов (кардиолога, терапевта, эндокринолога и др.) до начала лечения. Учитывая отсутствие различий в результатах лечения афлиберцептом и бевацизумабом в комбинации с режимом БОБЕШ! во второй линии с точки зрения ВБП и частоты ОЭ, для пациентов с сопутствующими заболеваниями, требующими медикаментозного лечения предпочтительнее назначение бевацизумаба во второй линии лечения.

4. Для пациентов с метастазами в печени и соматическим статусом по шкале БСОО больше 0 предпочтительнее назначение ранее эффективных режимов химиотерапии регорафенибу в третьей линии лечения.

5. Наибольшую пользу от назначения регорафениба в третьей линии лечения мКРР может получить пациент с исходно небольшой распространенностью опухолевого процесса - показатель N0 (ОШ 0,6; р=0,04) и соматическим статус по шкале ECOG 0 баллов (ОШ 0,5; р=0,04)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузьмина Евгения Сергеевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, M. Laversanne, H. Sung [et al.] // CA Cancer J Clin. - 2024. - Vol. 74(3). - P. 229-263. - doi: 10.3322/caac.21834.

2. Keum, N. Global burden of colorectal cancer: emerging trends, risk factors and prevention strategies / N. Keum, E. Giovannucci // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. -2019. - Vol. 16(12). - P. 713-732. - doi: 10.1038/s41575-019-0189-8.

3. Злокачественные заболевания в России в 2022 году (Заболеваемость и смертность) / Ред.: А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова, И.В. Лисичникова. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава, 2023. - 275 с.

4. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году / Ред.: А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена -филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава, 2023. - 254 с.

5. Siegel, R.L. Cancer statistics, 2019 / R.L. Siegel, K.D. Miller, A. Jemal // CA Cancer J Clin. - 2019. - Vol. 69. - P. 7-34.

6. Colorectal cancer / E. Dekker, P.J. Tanis, J.L. Vleugels [et al.] // Lancet. - 2019. -Vol. 394(10207). - P. 1467-1480. - doi: 10.1016/S0140-6736(19)32319-0.

7. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil-leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment / A. Grothey, D. Sargent, R.M. Goldberg [et al.] // J Clin Oncol. - 2004. - Vol. 22(7). - P. 1209-1214.

8. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer / H. Hurwitz, L. Fehrenbacher, W. Novotny [et al.] // N Engl J Med. - 2004. -Vol. 350(23). - P. 2335-2342.

9. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer / R.G. Amado, M. Wolf, M. Peeters [et al.] // J Clin Oncol. - 2008. -Vol. 26(10). - P. 1626-1634.

10. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the firstline treatment of metastatic colorectal cancer / C. Bokemeyer, I. Bondarenko, A. Makhson [et al.] // J Clin Oncol. - 2009. - Vol. 27(5). - P. 663-671.

11. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer / C.S. Karapetis, S. Khambata-Ford, D.J. Jonker [et al.] // N Engl J Med. - 2008. - Vol. 359(17). - P. 1757-1765.

12. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab / A. Lièvre, J.B. Bachet, V. Boige [et al.] // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26(3). - P. 374-379.

13. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer / E. Van Cutsem, C.H. Kohne, E. Hitre [et al.] // N Engl J Med. - 2009. - Vol. 360(14). -P. 1408-1417.

14. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer / J.Y. Douillard, K.S. Oliner, S. Siena [et al.] // N Engl J Med. - 2013. - Vol. 369(11). - P. 1023-1034.

15. Extended RAS mutations and anti-EGFR monoclonal antibody survival benefit in metastatic colorectal cancer: a meta-analysis of randomized, controlled trials / M.J. Sorich, M.D. Wiese, A. Rowland [et al.] // Ann Oncol. - 2015. - Vol. 26(1). - P. 13-21.

16. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study / L.B. Saltz, S. Clarke, E. Díaz-Rubio [et al.] // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26(12). - P. 2013-2019. -doi: 10.1200JCD.2007.14.9930.

17. Prognostic value of primary tumor location in colorectal cancer: an updated metaanalysis / H. Gholamalizadeh, N. Zafari, M. Velayati [et al.] // Clin Exp Med. - 2023. -Vol. 23(8). - P. 4369-4383. - doi: 10.1007/s10238-023-01120-2.

18. Impact of primary (1°) tumor location on overall survival (OS) and progressionfree survival (PFS) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): analysis of CALGB/SWOG 80405 (Alliance) / A.P. Venook, D. Niedzwiecki, F. Innocenti [et al.] // J Clin Oncol. - 2016. - Vol. 34(15). - P. 3504.

19. The relevance of primary tumour location in patients with metastatic colorectal cancer: A meta-analysis of first-line clinical trials / J.W. Holch, I. Ricard, S. Stintzing [et al.] // Eur J Cancer. - 2017. - Vol. 70. - P. 87-98.

20. Classifying Colorectal Cancer by Tumor Location Rather than Sidedness Highlights a Continuum in Mutation Profiles and Consensus Molecular Subtypes / J.M. Loree, A.A.L. Pereira, M. Lam [et al.] // Clin Cancer Res. - 2018. - Vol. 24(5). - P. 1062-1072.

21. Tol, J. BRAF mutation in metastatic colorectal cancer / J. Tol, I.D. Nagtegaal, C.J. Punt // N Engl J Med. - 2009. - Vol. 361(1). - P. 98-99.

22. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status / E. Van Cutsem, C.H. Kohne, I. Lang [et al.] // J Clin Oncol. - 2011. - Vol. 29(15). - P. 2011-2019.

23. Predictive role of BRAF mutations in patients with advanced colorectal cancer receiving cetuximab and panitumumab: a meta-analysis / F. Pietrantonio, F. Petrelli, A. Coinu [et al.] // Eur J Cancer. - 2015. - Vol. 51(5). - P. 587-594.

24. Negative hyperselection of patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer for panitumumab: A biomarker study of the phase III PARADIGM trial / K. Shitara, K. Muro, J. Watanabe [et al.] / [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2023. -Vol. 41(4). - P. 11.

25. Negative Hyperselection of Patients with RAS and BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer Who Received Panitumumab-Based Maintenance Therapy / F. Morano, S. Corallo, S. Lonardi [et al.] // J Clin Oncol. - 2019. - Vol. 37(33). - P. 30993110.

26. HER2 Positivity Predicts Unresponsiveness to EGFR-Targeted Treatment in Metastatic Colorectal Cancer / A. Sartore-Bianchi, A. Amatu, L. Porcu [et al.] // Oncologist. - 2019. - Vol. 24(10). - P. 1395-1402.

27. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial / A. Sartore-

Bianchi, L. Trusolino, C. Martino [et al.] // Lancet Oncol. - 2016. - Vol. 17(6). - P. 738746.

28. Validation of HER2 Amplification as a Predictive Biomarker for Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Antibody Therapy in Metastatic Colorectal Cancer / K. Raghav, J.M. Loree, J.S. Morris [et al.] // JCO Precision Oncology. - 2019. - Vol. 13. - P. 1-13.

29. Ooki, A. Immunotherapy in Colorectal Cancer: Current and Future Strategies / A. Ooki, E. Shinozaki, K. Yamaguchi // J Anus Rectum Colon. - 2021. - Vol. 5(1). - P. 1124. - doi: 10.23922/jarc.2020-064.

30. Phase III comparison of two irinotecan dosing regimens in second-line therapy of metastatic colorectal cancer / C.S. Fuchs, M.R. Moore, G. Harker [et al.] // J. Clin. Oncol.

- 2003. - Vol. 21. - P. 807-814.

31. Antitumor activity of three-second-line treatment combinations in patients with metastatic colorectal cancer after optimal 5-FU regimen failure: a randomized, multicenter phase II trial / P. Rougier, D. Lepille, J. Bennouna [et al.] // Ann. Oncol. -2002. - Vol. 13. - P. 1558-1567.

32. Randomized multicenter phase II study comparing a combination of fluorouracil and folinic acid and alternating irinotecan and oxaliplatin with oxaliplatin and irinotecan in fluorouracil-pretreated metastatic colorectal cancer patients / Y. Bécouarn, E. Gamelin, B. Coudert [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 19. - P. 4195-4201.

33. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study / C. Tournigand, T. André, E. Achille [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22. - P. 229-237.

34. Second-line systemic therapy for metastatic colorectal cancer / S. Mocellin, Z. Baretta, M. Roqué i Figuls [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2017.

- Vol. 1. - Art. No. CD006875. - doi: 10.1002/14651858.CD006875.pub3.

35. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial / J. Bennouna, J. Sastre, D. Arnold [et al.] // Lancet Oncol. - 2013. - Vol. 14. - P. 29-37.

36. Bevacizumab plus chemotherapy continued beyondfirst progression in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with bevacizumab plus

chemotherapy: ML18147 study KRAS subgroup findings / S. Kubicka, R. Greil, T. André [et al.] // Ann. Oncol. - 2013. - Vol. 24. - P. 2342-2349.

37. A randomized phase III study evaluating the continuation of bevacizumab (bv) beyond progression in metastatic colorectal cancer patients who received bv as part of first-line treatment: results of the BEBYP trial by the Gruppo Oncologico Nord Ovest / G. Masi, F. Loupakis, L. Salvatore [et al.] // Ann. Oncol. - 2012. - Vol. 23(9). - P. ixe9.

38. Evidence-based second-line treatment in RAS wild-type/mutated metastatic colorectal cancer in the precision medicine era / G. Giordano, P. Parcesepe, G. Bruno [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22(14). - P. 7717.

39. The best strategy for metastatic colorectal cancer (mCRC) patients in second-line treatment: A network meta-analysis / Z. Xu, X. Peng, Y. Kong [et al.] // Cancer Treat Res Commun. - 2021. - Vol. 29. - P. 100455. - doi: 10.1016/j.ctarc.2021.100455.

40. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial / J. Bennouna, J. Sastre, D. Arnold [et al.] // Lancet Oncol. - 2013. - Vol. 14(1). - P. 29-37.

41. Second-line chemotherapy after early disease progression during first-line chemotherapy containing bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer / S. Yamamoto, K. Nagashima, T. Kawakami [et al.] // BMC Cancer. - 2021. - Vol. 21(1). -P. 1159.

42. Subgroup analysis in RAISE: a randomized, double-blind phase III study of irinotecan, folinic acid, and 5-fluorouracil (FOLFIRI) plus ramucirumab or placebo in patients with metastatic colorectal carcinoma progression / R. Obermannova, E. Van Cutsem, T. Yoshino [et al.] // Ann Oncol. - 2016. - Vol. 27(11). - P. 2082-2090.

43. Second-line FOLFIRI plus ramucirumab with or without prior bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer / T. Suzuki, E. Shinozaki, H. Osumi [et al.] // Cancer Chemother Pharmacol. - 2019. - Vol. 84(2). - P. 307-313.

44. Real-World Evidence on Second-Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer Using Fluoropyrimidine, Irinotecan, and Angiogenesis Inhibitor / K. Yamazaki, S. Yuki, E. Oki [et al.] // Clin Colorectal Cancer. - 2021. - Vol. 20(3). - P. e173-e184. - doi: 10.1016/j.clcc.2021.03.001.

45. Previous Bevacizumab and Efficacy of Later Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Antibodies in Metastatic Colorectal Cancer: Results From a Large International Registry / M. Burge, C. Semira, B. Lee [et al.] // Clin Colorectal Cancer. - 2018. - Vol. 17(3). - P. e593-e599. - doi: 10.1016/j.clcc.2018.05.009.

46. A short interval between bevacizumab and anti-epithelial growth factor receptor therapy interferes with efficacy of subsequent anti-EGFR therapy for refractory colorectal cancer / H. Taniguchi, A. Komori, Y. Narita [et al.] // Jpn J Clin Oncol. - 2016. - Vol. 46(3). - P. 228-233.

47. Efficacy of Second-Line Bevacizumab-Containing Chemotherapy for Patients with Metastatic Colorectal Cancer following First-Line Treatment with an Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Antibody / H. Hasegawa, H. Taniguchi, S. Mitani [et al.] // Oncology. - 2017. - Vol. 92(4). - P. 205-212. - doi: 10.1159/000453336. E

48. Palliative treatment for elderly patients with colon cancer in ten Italian medical oncology units / L.M. Pasetto, C. Falci, E. Rizzo [et al.] // Anticancer Res. - 2008. - Vol. 28(3B). - P. 1813-1820.

49. Clinical and demographic characteristics associated with the receipt of chemotherapy treatment among 7951 elderly metastatic colon cancer patients / E.S. Reese, E. Onukwugha, N. Hanna [et al.] // Cancer Med. - 2013. - Vol. 2(6). - P. 907915. - doi: 10.1002/cam4.143.

50. Patterns of Biologics Use Across Treatment Lines in Elderly (Age >65) Medicare Patients with Metastatic Colon Cancer / K.A. Bikov, C.D. Mullins, A. Hung [et al.] // Oncologist. - 2016. - Vol. 21(6). - P. 676-83. - doi: 10.1634/theoncologist.2015-0199.

51. Systemic therapy for colorectal cancer: patterns of chemotherapy and biologic therapy use in nationally representative US claims database / B.S. Seal, S.D. Sullivan, S.D. Ramsey [et al.] // BioDrugs. - 2014. - Vol. 28(2). - P. 229-236.

52. Disease characteristics and treatment patterns of Chinese patients with metastatic colorectal cancer: a retrospective study using medical records from China / R. Xu, W. Wang, B. Zhu [et al.] // BMC Cancer. - 2020. - Vol. 20(1). - P. 131.

53. Treatment sequences of patients with advanced colorectal cancer and use of second-line FOLFIRI with antiangiogenic drugs in Japan: A retrospective observational

study using an administrative database / E. Shinozaki, A. Makiyama, Y. Kagawa [et al.] // PLoS One. - 2021. - Vol. 16(2). - P. e0246160.

54. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer / H. Hurwitz, L. Fehrenbacher, W. Novotny [et al.] // N Engl J Med. - 2004. -Vol. 350(23). - P. 2335-2342.

55. Ciombor, K.K. Aflibercept / K.K. Ciombor, J. Berlin, E. Chan // Clin Cancer Res. - 2013. - Vol. 19(8). - P. 1920-1925. - doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2911.

56. Phase I pharmacologic and biologic study of ramucirumab (IMC-1121B), a fully human immunoglobulin G1 monoclonal antibody targeting the vascular endothelial growth factor receptor-2 / J.L. Spratlin, R.B. Cohen, M. Eadens [et al.] // J Clin Oncol. -2010. - Vol. 28. - P. 780-787.

57. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 / B.J. Giantonio, P.J. Catalano, N.J. Meropol [et al.] // J Clin Oncol. - 2007. - Vol. 25(12). - P. 1539-1544.

58. Phase II clinical trial of second-line FOLFIRI plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer: AVASIRI trial / Y. Horita, Y. Yamada, K. Kato [et al.] // Int J Clin Oncol. - 2012. - Vol. 17(6). - P. 604-609.

59. FOLFIRI + bevacizumab as second-line therapy for metastatic colorectal cancer pretreated with oxaliplatin: a pooled analysis of published trials / G.D. Beretta, F. Petrelli, S. Stinco [et al.] // Med Oncol. - 2013. - Vol. 30(1). - P. 486.

60. Modified XELIRI (capecitabine plus irinotecan) versus FOLFIRI (leucovorin, fluorouracil, and irinotecan), both either with or without bevacizumab, as second-line therapy for metastatic colorectal cancer (AXEPT): a multicentre, open-label, randomised, non-inferiority, phase 3 trial / R.H. Xu, K. Muro, S. Morita [et al.] // Lancet Oncol. -2018. - Vol. 19(5). - P. 660-671.

61. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial / J. Bennouna, J. Sastre, D. Arnold [et al.] // Lancet Oncol. - 2013. - Vol. 14(1). - P. 29-37.

62. Continuation or reintroduction of bevacizumab beyond progression to first-line therapy in metastatic colorectal cancer: final results of the randomized BEBYP trial / G. Masi, L. Salvatore, L. Boni [et al.] // Ann Oncol. - 2015. - Vol. 26(4). - P. 724-730.

63. Bevacizumab plus chemotherapy continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with bevacizumab plus chemotherapy: ML18147 study KRAS subgroup findings / S. Kubicka, R. Greil, T. André [et al.] // Ann Oncol. - 2013. - Vol. 24(9). - P. 2342-2349.

64. FOLFIRI plus bevacizumab as second-line therapy in patients with metastatic colorectal cancer after first-line bevacizumab plus oxaliplatin-based therapy: the randomized phase III EAGLE study / S. Iwamoto, T. Takahashi, H. Tamagawa [et al.] // Ann Oncol. - 2015. - Vol. 26(7). - P. 1427-1433.

65. Bevacizumab exposure beyond first disease progression in patients with metastatic colorectal cancer: analyses of the ARIES observational cohort study / A. Grothey, E.D. Flick, A.L. Cohn [et al.] // Pharmacoepidemiol Drug Saf. - 2014. - Vol. 23(7). - P. 726734.

66. Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: results from a large observational cohort study (BRiTE) / A. Grothey, M.M. Sugrue, D.M. Purdie [et al.] // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26(33). - P. 5326-5334.

67. Doubling the Dose of Bevacizumab Beyond Progression in Metastatic Colorectal Cancer-the Experience of a Tertiary Cancer Center / C. Cäinap, O.V. Bochi§, C. Vlad [et al.] // Front Pharmacol. - 2021. - Vol. 12. - P. 487316. - doi: 10.3389/fphar.2021.487316.

68. Aflibercept versus placebo in combination with fluorouracil, leucovorin and irinotecan in the treatment of previously treated metastatic colorectal cancer: prespecified subgroup analyses from the VELOUR trial / J. Tabernero, E. Van Cutsem, R. Lakomy [et al.] // Eur J Cancer. - 2014. - Vol. 50(2). - P. 320-331.

69. Effects of prior bevacizumab (B) use on outcomes from the VELOUR study: A phase III study of aflibercept (Afl) and FOLFIRI in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) after failure of an oxaliplatin regimen / C.J. Allegra, R.

Lakomy, J. Tabernero [et al.] // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (PostMeeting Edition). - 2012. - Vol. 30. - Abstr. 3505.

70. Ziv-aflibercept (Z) in combination with FOLFIRI for second-line treatment of patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Interim safety data from the global aflibercept safety and quality-of-life program in pts pretreated with bevacizumab (B) / D.R. Ferry, A.F. Sobrero, R. Bordonaro [et al.] // J Clin Oncol (Meeting Abstracts).

- 2014. - Vol. 32(3). - P. 556.

71. Ziv-aflibercept (Z) in combination with FOLFIRI for second-line treatment of patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Interim safety data from the global Aflibercept Safety and Quality-of-Life Program in pts pretreated with bevacizumab (B) / A.F. Sobrero, R. Bordonaro, K. Bencardino [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2015. - Vol. 33(15). - P. e14686.

72. Phase II clinical and pharmacokinetic study of aflibercept in patients with previously treated metastatic colorectal cancer / P.A. Tang, S.J. Cohen, C. Kollmannsberger [et al.] // Clin Cancer Res. - 2012. - Vol. 18(21). - P. 6023-6031.

73. Oxaliplatin and 5-FU/folinic acid (modified FOLFOX6) with or without aflibercept in first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: the AFFIRM study / G. Folprecht, C. Pericay, M.P. Saunders [et al.] // Ann Oncol. - 2016. -Vol. 27(7). - P. 1273-1279.

74. Aflibercept in combination with irinotecan, fluorouracil and leucovorin (FOLFIRI) as first-line chemotherapy in metastatic colorectal cancer (mCRC) patients: A phase II multicentric study / A. Lapeyre-Prost, S. Pernot, J. Sigrand [et al.] // Annals of Oncology.

- 2018. - Vol. 29. - P. viii160.

75. A VELOUR post hoc subset analysis: prognostic groups and treatment outcomes in patients with metastatic colorectal cancer treated with aflibercept and FOLFIRI / I. Chau, F. Joulain, S.U. Iqbal [et al.] // BMC Cancer. - 2014. - Vol. 14. - P. 605. - doi: 10.1186/1471-2407-14-605.

76. Aflibercept efficacy according to sidedness, RAS and BRAF mutations. Findings from the VELOUR trial in second line therapy of advanced colorectal cancer patients / E.

Maiello, V. Pomella, P. Wirapati [et al.] // Annals of Oncology. - 2017. - Vol. 28. - P. vi7.

77. Efficacy and Safety of Aflibercept in Combination With Chemotherapy Beyond Second-Line Therapy in Metastatic Colorectal Carcinoma Patients: An AGEO Multicenter Study / M. Auvray, D. Tougeron, E. Auclin [et al.] // Clin Colorectal Cancer.

- 2020. - Vol. 19(1). - P. 39-47. - doi: 10.1016/j.clcc.2019.08.003.

78. Protocol of the EFFORT study: a prospective study of FOLFIRI plus aflibercept as second-line treatment after progression on FOLFOXIRI plus bevacizumab or during maintenance treatment in patients with unresectable/metastatic colorectal cancer / H. Satake, K. Ando, E. Oki [et al.] // BMC Cancer. - 2020. - Vol. 20(1). - P. 1116. - doi: 10.1186/s12885-020-07576-9.

79. A prospective study of FOLFIRI plus aflibercept as second-line treatment after failure of FOLFOXIRI plus bevacizumab in patients with unresectable/metastatic colorectal cancer (CRC): EFFORT study / H. Satake, K. Ando, H. Yasui [et al.] // JCO.

- 2023. - Vol. 41. - P. 3549-3549. - doi:10.1200/jœ.2023.41.16_suppl.3549.

80. Ramucirumab versus placebo in combination with second line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study / J. Tabernero, T. Yoshino, A.L. Cohn [et al.] // Lancet Oncol.

- 2015. - Vol. 16. - P. 499-508.

81. Subgroup analysis in RAISE: a randomized, double-blind phase III study of irinotecan, folinic acid, and 5-fluorouracil (FOLFIRI) plus ramucirumab or placebo in patients with metastatic colorectal carcinoma progression / R. Obermannova, E. Van Cutsem, T. Yoshino [et al.] // Ann Oncol. - 2016. - Vol. 27(11). - P. 2082-2090.

82. Real-World Evidence on Second-Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer Using Fluoropyrimidine, Irinotecan, and Angiogenesis Inhibitor / K. Yamazaki, S. Yuki, E. Oki [et al.] // Clin Colorectal Cancer. - 2021. - Vol. 20(3). - P. e173-e184. - doi: 10.1016/j.clcc.2021.03.001.

83. Федянин, М.Ю. Метаанализ исследований по оценке эффективности продолжения применения антиангиогенных препаратов во 2-й линии терапии

больных метастатическим раком толстой кишки в зависимости от мутационного статуса гена KRAS / М.Ю. Федянин, A.A. Трякин, C.A. Тюляндин // Онкологическая колопроктология. - 2018. - Т. 8, № 2. - С. 38-45.

84. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity / S.M. Wilhelm, J. Dumas, L. Adnane [et al.] // Int J Cancer. - 2011. - Vol. 129(1). - P. 245-255.

85. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial / A. Grothey, E. Van Cutsem, A. Sobrero [et al.] // Lancet. - 2013. - Vol. 381(9863). -P. 303-312.

86. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial / J. Li, S. Qin, R. Xu [et al.] // Lancet Oncol. - 2015. - Vol. 16(6). - P. 619-629.

87. Survival, safety, and prognostic factors for outcome with Regorafenib in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies: results from a multicenter study (REBECCA) nested within a compassionate use program / A. Adenis, C. de la Fouchardiere, B. Paule [et al.] // BMC Cancer. - 2016. - Vol. 16. - P. 412.

88. Regorafenib for Patients with Metastatic Colorectal Cancer Who Progressed After Standard Therapy: Results of the Large, Single-Arm, Open-Label Phase Illb CONSIGN Study / E. Van Cutsem, E. Martinelli, S. Cascinu [et al.] // Oncologist. - 2019. - Vol. 24(2). - P. 185-192. - doi: 10.1634/theoncologist.2018-0072.

89. Regorafenib dose-optimisation in patients with refractory metastatic colorectal cancer (ReDOS): a randomised, multicentre, open-label, phase 2 study / T.S. Bekaii-Saab, F.S. Ou, D.H. Ahn [et al.] // Lancet Oncol. - 2019. - Vol. 20(8). - P. 1070-1082.

90. Clinical Practice Guidelines in Oncology (Colon Cancer Version 2. 2019). -NCCN, 2019.

91. Safety and effectiveness of regorafenib in patients with metastatic colorectal cancer in routine clinical practice in the prospective, observational CORRELATE study / M.

Ducreux, L.N. Petersen, L. Öhler [et al.] // Eur J Cancer. - 2019. - Vol. 123. - P. 146154.

92. Molecular insight of regorafenib treatment for colorectal cancer / H. Arai, F. Battaglin, J. Wang [et al.] // Cancer Treat Rev. - 2019. - Vol. 81. - P. 101912.

93. Preference criteria for regorafenib in treating refractory metastatic colorectal cancer are the small tumor burden, slow growth and poor/scanty spread / H.C. Hsu, K.C. Huang, W.S. Chen [et al.] // Sci Rep. - 2021. - Vol. 11. - P. 15370.

94. Prospective Observational Study of Regorafenib in Japanese Patients with Metastatic Colorectal Cancer in a Real-World Clinical Setting / K. Yamaguchi, Y. Komatsu, T. Satoh [et al.] // Oncologist. - 2019. - Vol. 24(7). - P. e450-e457.

95. Cancer statistics, 2022 / R.L. Siegel, K.D. Miller, H.E. Fuchs [et al.] // CA Cancer J Clin. - 2022. - Vol. 72(1). - P. 7-33. - doi: 10.3322/caac.21708.

96. Incidence and management of patients with colorectal cancer and synchronous and metachronous colorectal metastases: A population-based study / V. Väyrynen, E. Wirta, T. Seppälä [et al.] // BJS Open. - 2020. - Vol. 4. - P. 685-692. - doi: 10.1002/bjs5.50299.

97. Metachronous metastases from colorectal cancer: A population-based study in North-East Netherlands / M.A.G. Elferink, K.P. de Jong, J.M. Klaase [et al.] // Int. J. Color. Dis. - 2014. - Vol. 30. - P. 205-212. - doi: 10.1007/s00384-014-2085-6.

98. Stage IV Colorectal Cancer Management and Treatment / O. Hernandez Dominguez, S. Yilmaz, S.R. Steele [et al.] // J Clin Med. - 2023. - Vol. 12(5). - P. 2072.

- doi: 10.3390/jcm12052072.

99. Patterns of metastasis in colon and rectal cancer / M. Riihimäki, A. Hemminki, J. Sundquist [et al.] // Sci Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 29765. - doi: 10.1038/srep29765.

100. Recurrence-free survival versus overall survival as a primary endpoint for studies of resected colorectal liver metastasis: a retrospective study and meta-analysis / B.L. Ecker, J. Lee, L.V. Saadat [et al.] // Lancet Oncol. - 2022. - Vol. 23(10). - P. 1332-1342.

- doi: 10.1016/S1470-2045(22)00506-X.

101. Current Surgical Management Strategies for Colorectal Cancer Liver Metastases / G.D. Ivey, F.M. Johnston, N.S. Azad [et al.] // Cancers (Basel). - 2022. - Vol. 14(4). -P. 1063. - doi: 10.3390/cancers14041063.

102. Dong, Y. Surgical management of colorectal liver metastases - a practical clinical approach / Y. Dong, T. Gruenberger // Eur Surg. - 2023. - Vol. 55. - P. 94-99.

103. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial / B. Nordlinger, H. Sorbye, B. Glimelius [et al.] // Lancet. -2008. - Vol. 371(9617). - P. 1007-1016. - doi: 10.1016/S0140-6736(08)60455-9.

104. Efficacy of perioperative chemotherapy in resected colorectal liver metastasis: A systematic review and meta-analysis / N.A. Bosma, A.R. Keehn, R. Lee-Ying [et al.] // Eur J Surg Oncol. - 2021. - Vol. 47(12). - P. 3113-3122. - doi: 10.1016/j.ejso.2021.07.024.

105. Impact of BRAF mutations on clinical outcomes following liver surgery for colorectal liver metastases: An updated meta-analysis / L. Gau, M. Ribeiro, B. Pereira [et al.] // Eur J Surg Oncol. - 2021. - Vol. 47(11). - P. 2722-2733. - doi: 10.1016/j.ejso.2021.05.039.

106. First-line systemic treatment strategies in patients with initially unresectable colorectal cancer liver metastases (CAIRO5): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study from the Dutch Colorectal Cancer Group / M.J.G. Bond, K. Bolhuis, O.J.L. Loosveld [et al.] // Lancet Oncol. - 2023. - Vol. 24(7). - P. 757-771. -doi: 10.1016/S1470-2045(23)00219-X.

107. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis: the New EPOC randomised controlled trial / J. Primrose, S. Falk, M. Finch-Jones [et al.] // Lancet Oncol. - 2014. - Vol. 15. - P. 601-611.

108. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis (New EPOC): long-term results of a multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial / J.A. Bridgewater, S.A. Pugh, T. Maishman [et al.] // Lancet Oncol. - 2020. - Vol. 21(3). - P. 398-411. - doi: 10.1016/S1470-2045(19)30798-3.

109. Kow, A.W.C. Hepatic metastasis from colorectal cancer / A.W.C. Kow // J Gastrointest Oncol. - 2019. - Vol. 10(6). - P. 1274-1298.

110. Oxaliplatin-induced hepatic sinusoidal obstruction syndrome / C. Zhu, X. Ren, D. Liu [et al.] // Toxicology. - 2021. - Vol. 460. - P. 152-882.

111. Effect of steatohepatitis associated with irinotecan or oxaliplatin pretreatment on resectability of hepatic colorectal metastases / F.G. Fernandez, J. Ritter, J.W. Goodwin [et al.] // J Am Coll Surg. - 2005. - Vol. 200(6). - P. 845-853.

112. Hepatectomy followed by mFOLFOX6 versus hepatectomy alone for liver-only metastatic colorectal cancer (JC0G0603): A phase II or III randomized controlled trial / Y. Kanemitsu, Y. Shimizu, J. Mizusawa [et al.] // J Clin Oncol. - 2021. - Vol. 39(34). -P. 3789-3799.

113. Open versus laparoscopic liver resection of colorectal metastases: a meta-analysis of matched patient populations / M.E. Kelly, M. Fahy, J.C. Bolger [et al.] // Ir J Med Sci.

- 2022. - Vol. 191(4). - P. 1531-1538. - doi: 10.1007/s11845-021-02780-3.

114. Role of Surgical Approach to Synchronous Colorectal Liver Metastases: A Retrospective Analysis / S. Zhai, X. Sun, L. Du [et al.] // Cancer Manag Res. - 2021. -Vol. 13. - P. 3699-3711. - doi: 10.2147/CMAR.S300890.

115. The role of upfront primary tumor resection in asymptomatic patients with unresectable stage IV colorectal cancer: A systematic review and meta-analysis / Z. Liang, Z. Liu, C. Huang [et al.] // Front Surg. - 2023. - Vol. 9. - P. 1047373. - doi: 10.3389/fsurg.2022.1047373.

116. Development and Validation of a Predictive Scoring System for Colorectal Cancer Patients with Liver Metastasis: A Population-Based Study / Y. Cao, S. Ke, S. Deng [et al.] // Front Oncol. - 2021. - Vol. 11(11). - P. 719638. - doi: 10.3389/fonc.2021.719638.

117. The Role of Interventional Oncology in the Treatment of Colorectal Cancer Liver Metastases / M. Tsitskari, D. Filippiadis, C. Kostantos [et al.] // Ann Gastroenterol. -2019. - Vol. 32. - P. 147-155. - doi: 10.20524/aog.2018.0338.

118. Primary Tumor Sidedness, RAS and BRAF Mutations and MSI Status as Prognostic Factors in Patients with Colorectal Liver Metastases Treated With Surgery and Thermal Ablation: Results From the Amsterdam Colorectal Liver Met Registry (AmCORE) / M. Dijkstra, S. Nieuwenhuizen, R.S. Puijk [et al.] // Biomedicines. - 2021.

- Vol. 9. - P. 962. - doi: 10.3390/biomedicines9080962.

119. Multimodal Management of Colorectal Liver Metastases: State of the Art / E. Filoni, V. Musci, A. Di Rito [et al.] // Oncol Rev. - 2024. - Vol. 17. - P. 11799. - doi: 10.3389/or.2023.11799.

120. Transarterial (Chemo)embolisation Versus No Intervention or Placebo for Liver Metastases / M.J. Swierz, D. Storman, R.P. Riemsma [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2020. - Vol. 2020. - doi: 10.1002/14651858.cd009498.pub4.

121. Pulmonary staging in colorectal cancer: a review / C.N. Parnaby, W. Bailey, A. Balasingam [et al.] // Colorectal Dis. - 2012. - Vol. 14(6). - P. 660-670.

122. How uncommon are isolated lung metastases in colorectal cancer? A review from database of 754 patients over 4 years / K.K. Tan, L. Lopes Jr, R. Sim [et al.] // J Gastrointest Surg. - 2009. - Vol. 13(4). - P. 642-648.

123. Surgical resection of pulmonary metastases from colorectal cancer: a systematic review of published series / J. Pfannschmidt, H. Dienemann, H. Hoffmann [et al.] // Ann Thorac Surg. - 2007. - Vol. 84(1). - P. 324-338.

124. Is complete liver resection without resection of synchronous lung metastases justified? / Y. Mise, S. Kopetz, R.J. Mehran [et al.] // Ann Surg Oncol. - 2015. - Vol. 22(5). - P. 1585-1592.

125. Video-assisted thoracoscopic surgery versus open thoracotomy in pulmonary metastasectomy: a meta-analysis of observational studies / D. Meng, L. Fu, L. Wang [et al.] // Interact Cardiovasc Thorac Surg. - 2016. - Vol. 22(2). - P. 200-206.

126. The Prospective Observational Cohort and the Nested Randomized Controlled Trial in the Pulmonary Metastasectomy in Colorectal Cancer (PulMiCC Study) Question the Reliance on Existing Evidence for the Magnitude of Benefit From Lung Metastasectomy / N.R. Williams, T. Treasure, F. Macbeth [et al.] // Am J Clin Oncol. -2021. - Vol. 44(9). - P. 502-503.

127. Pulmonary Metastasectomy versus Continued Active Monitoring in Colorectal Cancer (PulMiCC): a multicentre randomised clinical trial / T. Treasure, V. Farewell, F. Macbeth [et al.] // Trials. - 2019. - Vol. 20(1). - P. 718.

128. An analysis of a large multi-institutional database reveals important associations between treatment parameters and clinical outcomes for stereotactic body radiotherapy

(SBRT) of oligometastatic colorectal cancer / S. Sheikh, H. Chen, A. Sahgal [et al.] // Radiother Oncol. - 2022. - Vol. 167. - P. 187-194.

129. Prognosis of patients with peritoneal metastatic colorectal cancer given systemic therapy: an analysis of individual patient data from prospective randomised trials from the Analysis and Research in Cancers of the Digestive System (ARCAD) database / J. Franko, Q. Shi, J.P. Meyers [et al.] // Lancet Oncol. - 2016. - Vol. 17(12). - P. 17091719.

130. Park, E.J. Recent Advance in the Surgical Treatment of Metastatic Colorectal Cancer-An English Version / E.J. Park, S.H. Baik // J Anus Rectum Colon. - 2022. - Vol. 6(4). - P. 213-220.

131. Kim, Y.J. Treatment for Peritoneal Metastasis of Patients with Colorectal Cancer / Y.J. Kim, C.H. Kim // Ann Coloproctol. - 2021. - Vol. 37(6). - P. 425-433.

132. Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy with Mitomycin C Used for Colorectal Peritoneal Carcinomatosis / S.J. Roh, S.C. Park, J. Choi [et al.] // Ann Coloproctol. - 2020. - Vol. 36(1). - P. 22-29.

133. Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer / V.J. Verwaal, S. van Ruth, E. de Bree [et al.] // J Clin Oncol. - 2003. - Vol. 21(20). - P. 3737-3743.

134. Cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus cytoreductive surgery alone for colorectal peritoneal metastases (PRODIGE 7): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial / F. Quenet, D. Elias, L. Roca [et al.] // Lancet Oncol. - 2021. - Vol. 22(2). - P. 256-266.

135. Adj uvant hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with locally advanced colon cancer (COLOPEC): a multicentre, open-label, randomised trial / C.E.L. Klaver, D.D. Wisselink, C.J.A. Punt [et al.] // Lancet Gastroenterol Hepatol. - 2019. -Vol. 4(10). - P. 761-770.

136. Second-look surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus surveillance in patients at high risk of developing colorectal peritoneal metastases

(PROPHYLOCHIP-PRODIGE 15): a randomised, phase 3 study / D. Goere, O. Glehen, F. Quenet [et al.] // Lancet Oncol. - 2020. - Vol. 21(9). - P. 1147-1154.

137. Ceelen, W. HIPEC with oxaliplatin for colorectal peritoneal metastasis: The end of the road? / W. Ceelen // Eur J Surg Oncol. - 2019. - Vol. 45(3). - P. 400-402.

138. Факторы, ассоциированные с эффективностью комбинации FOLFIRI и афлиберцепта при метастатическом раке толстой кишки / М.Ю. Федянин, Л.Ю. Владимирова, В.А. Чубенко [и др.] // Онкологическая колопроктология. - 2019. -Т. 9, № 2. - С. 29-37.

139. Сравнение эффективности и токсичности афлиберцепта и бевацизумаба в комбинации с режимом FOLFIRI во 2-й линии лечения пациентов с метастатическим раком толстой кишки: ретроспективный анализ многоцентрового исследования / М.Ю. Федянин, Л.Ю. Владимирова, В.А. Чубенко [и др.] // Тазовая хирургия и онкология. - 2021. - Т. 11, № 3-4. - С. 11-17. - doi: 10.17650/2686-95942021-11-3-4-11-17.

140. Сравнение эффективности и безопасности терапии регорафенибом и реинтродукции химиотерапии при метастатическом раке толстой кишки -результаты ретроспективного многоцентрового исследования / Е.С. Кузьмина, М.Ю. Федянин, И.В. Решетов [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2023.

- Т. 22, № 4. - С. 34-43. - doi: 10.21294/1814-4861-2023-22-4-34-43

141. Прогностические факторы выживаемости пациентов с метастатическим раком толстой кишки при применении регорафениба или реинтродукции ранее эффективных схем химиотерапии в 3 и последующих линиях / Е.С. Кузьмина, М.Ю. Федянин, И.А. Покатаев [и др.] // Вопросы онкологии. - 2023. - Т. 69, № 3S.

- С. 19-20.

142. Results of a retrospective multicenter study comparing the effectiveness of regorafenib and the rechallenge of chemotherapy in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) / E. Kuzmina, M. Fedyanin, I. Reshetov [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2023. - Vol. 41(16). - P. e15561.

143. Kuzmina, Е. P-410 Factors affecting progression-free survival (PFS) for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) receiving regorafenib or for patients after re-

challenge previously effective chemotherapy (CT) regimens in third or following lines / E. Kuzmina, M. Fedyanin, I. Pokataev // Annals of Oncology. - 2023. - Vol. 34. - P. S156.

144. Независимое наблюдательное исследо- вание по оценке токсичности и эффективности биоаналога бевацизумаба во 2-й линии лечения метастатиче- ского рака толстой кишки в рутинной клинической практике / М.Ю. Федянин, Ф.В. Моисеенко, М.А. Лядова [и др.] // Тазовая хирургия и онкология. -2021. - Т. 11, № 1. - С. 11-20. - doi: 10.17650/2686-9594-2021-11-1-11-20.

145. Орлов, С.В. Успешная регистрация отечественного биоаналога бевацизумаба - новые возможности эффективной терапии больных неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого / С.В. Орлов, С.Н. Фогт, М.С. Шустова // Исследования и практика в медицине. - 2015. - Т. 2, № 4. - С. 132-136.

146. Results of a retrospective multicenter study comparing the effectiveness of regorafenib and the rechallenge of chemotherapy in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) / E. Kuzmina, M. Fedyanin, I. Reshetov [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2023. - Vol. 41(16). - P. e15561.