РНК и ДНК маркеры в молекулярной диагностике онкогематологических заболеваний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, доктор наук Мисюрин Андрей Витальевич

• Мисюрин Андрей Витальевич
• доктор наук
• 2018

Оглавление диссертации доктор наук Мисюрин Андрей Витальевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАРКЕРЫ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1.1. Методы молекулярной диагностики онкогематологических заболеваний

1.2. Общие принципы молекулярной диагностики онкогематологических заболеваний

1.3. Аномалии хромосом при онкогематологических заболеваниях

1.3.1 Активация онкогенов в результате сближения с последовательностями других генов

1.3.2 Малигнизация при участии химерных генов

1.4. Прогностическое значение генетических дефектов при онкогематологических заболеваниях

1.4.1. Цитогенетические и молекулярно-генетические факторы прогноза острых миелобластных лейкозов

1.4.1.1 Цитогенетические факторы прогноза ОМЛ

1.4.1.2 Молекулярно-генетические факторы прогноза ОМЛ

1.4.2 Цитогенетические и молекулярно-генетические факторы прогноза острых лимфобластных лейкозов

1.5. Молекулярный патогенез и диагностика хронических миелопролиферативных заболеваний

1.5.1. Классические хронические миелопролиферативные заболевания

1.5.2. Молекулярный механизм эритропоэза

1.5.3 Молекулярный патогенез наследственных хМПЗ

1.5.4 Молекулярный патогенез классических Р^негативных хМПЗ

1.5.5 Редкие варианты МПЗ

1.5.6. Химерные онкогены, образованные из генов, кодирующих тирозинкиназы

1.5.7. Молекулярная диагностика МПЗ

1.6. Молекулярный патогенез и диагностика хронического миелолейкоза

1.6.1 Ген BCR-ABL1 при хроническом миелолейкозе

1.6.2 Молекулярная диагностика хронического миелолейкоза

1.7. Генетические аномалии при множественной миеломе

1.8. Молекулярные особенности медиастинальной лимфомы

1.9. Экспрессия гена WT1 при гемобластозах

1.10. Экспрессия раково-тестикулярных генов при гемобластозах

1.11. Стандартизация молекулярной диагностики онкогематологических заболеваний

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика больных

2.2 Методы исследования

2.2.1 Состав буферных растворов

2.2.2 Выделение ядерных клеток крови и костного мозга

2.2.3 Выделение фракции чистых гранулоцитов

2.2.4 Выделение РНК

2.2.5 Выделение геномной ДНК

2.2.6 Синтез олигонуклеотидов

2.2.7 Реакция обратной транскрипции

2.2.8 Полимеразная цепная реакция

2.2.9 Выделение ПЦР-продуктов из гелей

2.2.10.1 Обработка данных ПЦР в реальном времени

2.2.10.2 Проверка воспроизводимости результата

2.2.10.3 Проверка специфичности работы систем

2.2.11 Секвенирование ДНК

2.2.12 Создание контрольных плазмид для ПЦР в реальном времени

2.2.13 Определение мутаций в гене BCR-ABL1

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1.1 Разработка тест-систем для анализа экспрессии химерных онкогенов -маркеров гемобластозов на основе ПЦР

3.1.2 Разработка тест-систем на основе ПЦР для определения мутаций, характерных для онкогематологических заболеваний

3.1.3 Разработка тест-систем для количественного анализа экспрессии химерных онкогенов - маркеров гемобластозов на основе ПЦР в реальном времени

3.1.4 Разработка тест-систем на основе ПЦР в реальном времени для обнаружения мутаций, в том числе для количественного расчета аллельной нагрузки мутантных генов

3.2.1 Стабильность положительных контролей (стандартов)

3.2.2 Воспроизводимая чувствительность тест-системы по контрольным плазмидам

3.2.3 Чувствительность метода по разведениям РНК

3.2.4 Чувствительность и воспроизводимость метода по разведениям клеточных линий

3.2.5 Стандартизация метода ПЦР в реальном времени, применяемого для молекулярного мониторинга экспрессии BCR-ABL1

3.2.6 Сравнение значений цитогенетического и молекулярного ответа

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Приложение 1. Праймеры и зонды, разработанные и использованные в данной работе

Приложение 2. Иструкция по применению набора для определения экспрессии химерного онкогена BCR-ABL1 р210 методом ОТ ПЦР

Приложение 3. Иструкция по применению набора для определения экспрессии химерного онкогена BCR-ABL1 р210 методом ПЦР в реальном времени

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования:

Для онкогематологических заболеваний характерны разнообразные дефекты генетического аппарата столовых кроветворных клеток. При этих заболеваниях часто наблюдают хромосомные аномалии - транслокации, инверсии и делеции, - в результате которых происходит перераспределение генетического материала либо между разными хромосомами (транслокации), либо в пределах одной хромосомы (делеции и инверсии). На молекулярном уровне это выражается в том, что в месте слияния генетического материала из разных хромосомных локусов возникают так называемые химерные онкогены или же создаются условия для гиперэкспрессии важных регуляторных генов. Кроме того, точечные мутации, микроинсерции и микроделеции некоторых генов так же могут быть причиной развития онкогематологических заболеваний. Прогрессия опухолевых заболеваний системы крови происходит в результате появления дополнительных генетических дефектов, приводящих к формированию более агрессивных и резистентных опухолевых клонов.

Идентификация специфических молекулярных маркеров привела к пониманию тонких механизмов патогенеза и клинического разнообразия гемобластозов. На основе этих знаний разрабатываются терапевтические агенты направленного действия, с которыми связан сегодняшний значительный прогресс в лечении лейкозов и лимфом. Для того чтобы соответствовать высокой планке, заданной успехом в лечении этих заболеваний, возникла необходимость в повсеместном применении специфических, высокочувствительных и количественных методов обнаружения и анализа молекулярных субстратов гемобластозов.

Специфические изменения генома опухолевых клеток выявляются при помощи методов молекулярно-биологического анализа и являются ценными диагностическими и прогностическими маркерами. Поиск новых молекулярных маркеров продолжается и перечень гемобластозов, для которых возможна молекулярная диагностика, становится все более обширным. Результаты

исследований, проводимых при помощи молекулярных методов, не противоречат, но существенно дополняют канонические цитоморфологические и цитохимические критерии диагностики. Молекулярно-генетическая характеристика отдельных вариантов гемобластозов позволяет выбирать персонализированную, а не обезличенную терапевтическую тактику.

Таким образом, существуют теоретические предпосылки, методический фундамент и насущная потребность в широком применении молекулярных маркеров и соответствующих методов исследования как для первичной диагностики гемобластозов, так и для оценки эффективности лечения, а также для исследования клинической гетерогенности этих заболеваний. Но на пути к этому стоит ряд нерешенных вопросов, которые послужили поводом для проведения нашего исследования.

Прежде всего, необходимо было разработать надежные, высокоспецифичные, чувствительные и недорогие тест-системы для широкого внедрения в клиническую практику методов молекулярной диагностики гемобластозов. Кроме того, требовалось разработать алгоритмы молекулярной диагностики отдельных нозологических форм гемобластозов. На основе сопоставления клинических данных и результатов молекулярного анализа необходимо было выявить прогностические факторы и разработать критерии для выбора тактики терапии гемобластозов.

Цель исследования:

Разработать комплексный подход к проведению РНК и ДНК диагностики онкогематологических заболеваний.

Задачи исследования:

1. Разработать тест-системы для выявления основных молекулярных маркеров при острых лимфобластных и миелобластных лейкозах, хроническом миелоидном лейкозе, РИ-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях, множественной миеломной болезни, первичной медиастинальной лимфоме, диффузной В-крупноклеточной лимфоме,

анапластической ALK-позитивной крупноклеточной лимфоме, лимфоме Ходжкина и фолликулярной лимфоме с помощью ОТ-ПЦР, прямого секвенирования ПЦР-продуктов, аллель-специфической ПЦР, а также ПЦР в реальном времени.

2. У больных ХМЛ оценить взаимозависимость уровня экспрессии гена BCR-ABL1 и глубины цитогенетического ответа и определить влияние этих параметров на исход данного заболевания.

3. Изучить спектр мутаций гена BCR-ABL1 у больных ХМЛ, резистентных к терапии иматинибом (ИТК1).

4. Исследовать различия в экспрессии раково-тестикулярных генов GAGE1, HAGE, NY-ESO-1, MAGEA1, PASD1, SCP1, SEMG1, SLLP1, SPANXA1, SSX, PRAME у больных ХМЛ в разных фазах этого заболевания.

5. Изучить значение мутации гена JAK2 V617F у больных эритремией, тромбоцитемией и идиопатическим миелофиброзом в качестве молекулярного маркера для проведения дифференциальной диагностики и оценки эффективности лечения.

6. Определить прогностическую значимость экспрессии гена BCR-ABL1 и частичной тандемной дупликации гена MLL для течения острых миелобластного и лимфобластного лейкозов.

7. Исследовать влияние экспрессии генов PRAME и XIAP у больных ММ на исход терапии ингибитором протеасом и химиотерапии по схеме VAD.

8. Изучить диагностическую и прогностическую значимость экспрессии генов PRAME и PML-RARa у больных ОПЛ.

9. Исследовать экспрессию генов JAK2, PDL1, PDL2, MAL и TRAF1 в качестве критериев дифференциальной диагностики ПМБКЛ и ДБККЛ с первичным вовлечением лимфоузлов средостения.

10. Определить значение молекулярных маркеров - химерных транскриптов гена ALK - для диагностики АККЛ.

11. Исследовать экспрессию раково-тестикулярных генов GAGE1, HAGE, NY-ESO-1, MAGEA1, PASD1, SCP1, SEMG1, SLLP1, SPANXA1, SSX, PRAME и выявить их прогностическую значимость у больных ДБККЛ и ФЛ.

Научная новизна

• Показано, что экспрессия гена BCR-ABL1 и частичная тандемная дупликация гена MLL у больных острыми миелобластным и лимфобластным лейкозами являются критериями выбора эффективной терапевтической тактики.

• На основании молекулярно-биологических исследований создана программа дифференцированной терапии минимальной остаточной болезни острого промиелоцитарного лейкоза. Даны четкие критерии молекулярного рецидива и показана необходимость его лечения.

• Определено значение новых молекулярных маркеров - гена PRV-1 и мутации Jak2V617F - для проведения дифференциальной диагностики между эритремией и вторичными эритроцитозами.

• Получены собственные данные о влиянии терапии различными циторедуктивными препаратами на уровень экспрессии гена PRV-1 у больных эритремией и показано значение этого показателя для оценки эффективности проводимой терапии.

• Обнаружено, что высокий уровень экспрессии гена BCR-ABL1 на ранних этапах лечения иматинибом позволяет выделить группу больных ХМЛ с последующей неудачей данного вида терапии.

• У больных ХМЛ с уровнем экспрессии гена BCR-ABL1 равным или превышающим 1% IS, зафиксированным при полном цитогенетическом ответе, продемонстрирована значительная вероятность цитогенетического рецидива.

• Определен спектр и распространенность мутаций гена BCR-ABL1 у больных ХМЛ, резистентных к терапии иматинибом.

• Установлена частота экспрессии и гиперэкспрессии опухолеассоциированных генов PRAME, WT1 и XIAP у первичных больных множественной миеломой и определена прогностическая значимость этих молекулярных маркеров.

• Показана возможность проведения дифференциальной диагностики ПМБКЛ и ДБККЛ на основе анализа уровня экспрессии генов JAK2, PDL1, PDL2, MAL, TRAF1 методом ПЦР в реальном времени.

• Обнаружено, что минимальная диссеминированная болезнь при АККЛ, выявляемая на основе молекулярного анализа экспрессии химерных онкогенов с вовлечением гена ALK, связана с высокой вероятностью поражения костного мозга.

• Показана зависимость клинических проявлений гемобластозов от экспрессии раково-тестикулярных генов GAGE1, HAGE, NY-ESO-1, MAGEA1, PASD1, SCP1, SEMG1, SLLP1, SPANXA1, SSX1 и PRAME.

Практическая и теоретическая значимость

1. Создание в рамках данного исследования большого числа разнообразных тест-систем позволило широко распространить применение методов молекулярной диагностики гемобластозов и усовершенствовать работу молекулярно-генетических лабораторий и гематологических клиник России.

2. Разработанные принципы молекулярного обследования и систематизация молекулярных маркеров существенно упростили процедуру назначения объема диагностики при первичном обследовании и в процессе мониторинга больных гемобластозами.

3. Обнаружение новых факторов прогноза и разработка критериев оценки эффективности терапии позволило внедрить принципы персонализированной медицины в практику лечения гемобластозов.

4. Определение спектра экспрессии раково-тестикулярных генов при различных гемобластозах позволило выделить группы больных, для лечения

которых в перспективе возможно использование методов противоопухолевой иммунотерапии.

Методы и методология

В исследование были включены взрослые больные с заболеваниями системы крови: острыми лейкозами, хроническим миелолейкозом, множественной миеломной болезнью, эритремией, эссенциальной тромбоцитемией, идиопатическим миелофиброзом, первичной медиастинальной лимфомой, диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой Ходжкина, фолликулярной лимфомой из различных гематологических клиник России. Работа проводилась в лаборатории рекомбинантных опухолевых антигенов НИИ ЭДиТО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (зав.к.б.н. А.В.Мисюрин). Исследование проб крови и костного мозга больных проводилось на разных сроках терапии. В работе применялись генно-инженерные и молекулярно-биологические методы (секвенирование, полимеразная цепная реакция, реакция обратной транскрипции, полимеразная цепная реакция в режиме реального времени, клонирование).

Положения, выносимые на защиту

1. Молекулярный рецидив у больных гемобластозами выявляется за 3 месяца до развития гематологического рецидива, что позволяет своевременно изменять терапевтическую тактику с целью предотвращения необратимой эскалации заболевания.

2. Уровень экспрессии BCR-ABL1 у больных ХМЛ на ранних этапах терапии иматинибом позволяет прогнозировать достижение цитогенетического и молекулярного ответа.

3. У резистентных больных ХМЛ кроме аминокислотных замен в тирозинкиназном домене белка BCR-ABL1 могут наблюдаться делеции и инсерции, которые так же вызывают резистентность к ингибиторам тирозинкиназ (ИТК). Этот факт необходимо учитывать при определении мутационного статуса гена BCR-ABL1 у больных ХМЛ, резистентных к ИТК.

4. Среди мутаций гена BCR-ABL1, вызывающих резистентность ХМЛ к ИТК первого поколения (к иматинибу) существенную долю составляют мутации, которые могут вызывать резистентность к ИТК второго поколения (к дазатинибу и нилотинибу). Так как за исключнением мутации T315I спектры мутаций, вызывающих резистентность к дазатинибу и нилотинибу, не пересекаются, при назначении ИТК2 в связи с резистентностью ХМЛ к ИТК1 обязательно необходимо определять мутационный статус киназного домена гена BCR-ABL1.

5. Прогрессия 1ак2У617Е-положительных хронических Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний связана с высокой вероятностью появления у данных больных дополнительного лейкозного клона, экспрессирующего ген BCR-ABL1.

6. Активация экспрессии раково-тестикулярных генов является существенным фактором опухолевой прогрессии гемобластозов.

7. Экспрессия гена BCR-ABL1 и частичная тандемная дупликация гена MLL являются факторами неблагоприятного прогноза для острых миелобластного и лимфобластного лейкозов.

8. Определение уровня экспрессии генов JAK2, PDL1, PDL2, MAL, TRAF1 должно использоваться в качестве дифференциально-диагностического критерия ДБККЛ с первичным поражением лимфоузлов средостения и ПМБКЛ, так как данная процедура позволяет различить эти заболевания.

9. Определение экспрессии химерного онкогена NPM1-ALK в крови больных анапластической Т-крупно-клеточной лимфомой позволяет выделить когорту больных с высокой вероятностью опухолевого поражения костного мозга.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов основывается на больших размерах проанализированных выборок больных, длительном периоде наблюдения, применении корректных методик, постановки серий повторных экспериментов с использованием контролей, публикации данных в реферируемых изданиях. Разработанные в рамках данного исследования методики апробированы в работе

11

лаборатории рекомбинанных опухолевых антигенов НИИ ЭДиТО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России, а также многих лабораторий при онкологических и онкогематологических клиниках России.

Материалы диссертации представлены на 17 конгрессе Европейской ассоциации гематологов (Амстердам, Нидерланды, 2012), 54 конференции Американского общества гематологов (Атланта, США, 2012), Европейском онкологическом конгрессе ЕССО-ЕБМО-ЕБТКО (Амстердам, 2013), 18 конгрессе Европейской ассоциации гематологов (Стокгольм, Швеция, 2013), II конгрессе гематологов России (Москва, 2014), 19 конгрессе Европейской ассоциации гематологов (Милан, Италия, 2014), 20 конгрессе Европейской ассоциации гематологов (Вена, Австрия, 2015), 57 конференции Американского общества гематологов (США, 2015), VII съезде Российского общества медицинских генетиков (Санкт-Петербург, 2015), XII Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2015), III конгрессе гематологов России (Москва, 2016), 21 конгрессе Европейской Ассоциации гематологов (Дания, 2016), 58 конференции американского общества гематологов (Сан-Диего, США, 2016), XIII Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2016), XIV Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2017).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РНК и ДНК маркеры в молекулярной диагностике онкогематологических заболеваний»

Внедрение работы

Результаты исследования внедрены в работу лаборатории рекомбинантных опухолевых антигенов НИИ ЭДиТО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России (Москва), лаборатории генной инженерии ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава РФ (Москва), молекулярно-генетической лаборатории ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер №1» Минздрава Краснодарского края (Краснодар), лаборатории молекулярно-биологического анализа ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России» (Киров), НИЛ онкогематологии ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» (Санкт-Петербург), лаборатории

12

трансплантологии и молекулярной гематологии НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой (Санкт-Петербург), Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова Министерства Обороны Российской Федерации (Санкт-Петербург), лаборатории молекулярной генетики ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии

Федерального медико-биологического агентства» (Санкт-Петербург), клинико-диагностической лаборатории ГБУЗ "Свердловская областная клиническая больница № 1" (Екатеринбург), НИИ гематологии, трансфузиологии и интенсивной терапии Самарского государственного медицинского университета (Самара), ГБУЗ Тюменской области "Областная клиническая больница №1" (Тюмень), клинико-диагностической лаборатории ГБУЗ Тюменской области "Областная клиническая больница №1" (Тюмень), гематологических и онкологических клиник России, сетевых лабораторий России «Инвитро», «Гемотест», «КДЛ», «Геномед».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 100 научных работ, из них 40 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 6 статей в других рецензируемых журналах, а также 54 тезиса докладов.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа построена по традиционной схеме, изложена на 274 листах машинописного текста, состоит из введения, глав литературного обзора, материалов и методов, результатов и обсуждения, заключения, выводов, списка литературы, списка сокращений и приложения. Список литературы включает 456 источников, из которых 13 — отечественные и 446 — зарубежные. Текст иллюстрирован 28 таблицами и 44 рисунками.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАРКЕРЫ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1.1. Методы молекулярной диагностики онкогематологических заболеваний

Методы молекулярной диагностики в онкогематологии применяются для выявления причины патологического состояния, установления диагноза и контроля эффективности лечения на уровне геномной ДНК, РНК и белков. При этом в основе подавляющего большинства современных методов молекулярной диагностики лежат три простых природных явления.

Во-первых, комплементарное взаимодействие нуклеиновых кислот, за счет которого можно осуществлять гибридизационное связывание изучаемого образца ДНК или РНК со специфической пробой (зондом) [430]. На этом принципе основаны такие важные методы, как гибридизация по Саузерну [391, 392] и Нозерн-гибридизация [18], а также анализ экспрессии генов при помощи олигонуклеотидных микрочипов [209, 310]. Кроме того, олигонуклеотиды, комплементарные изучаемому участку ДНК, применяют при проведении полимеразной цепной реакции (ПЦР, PCR) [351] и полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (Real Time PCR или RQ PCR) [312]. Анализ первичной последовательности ДНК (секвенирование) [389], который дает прямую информацию о нарушениях структуры генов, в настоящее время так же проводят с использованием комплементарных олигонуклеотидов (модифицированный метод Сэнгера, секвенирование нового поколения) [353, 375]. На основе принципа комплементарного взаимодействия цепей ДНК работает метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) [9], без которого невозможно себе представить современную цитогенетическую диагностику. При помощи совокупности этих методов можно выявлять клинически значимые маркеры, проводить поиск новых генных маркеров, характерных для различных заболеваний системы кроветворения, а также определять количество опухолевых клеток в костном мозге и периферической крови, что очень важно для оценки эффективности лечения гемобластозов [344].

Во-вторых, используется способность иммунной системы высших организмов производить особые белки - антитела, которые могут специфически взаимодействовать с различными молекулами и молекулярными комплексами. При помощи гибридомной технологии можно получать моноклональные антитела с заданной специфичностью и в необходимом количестве. Специфические антитела применяют для определения иммунофенотипа клеток. При этом с помощью антител окрашивают мазки крови и костного мозга или анализируют связавшие антитела клетки при помощи проточного цитофлуориметра [235]. Кроме того, специфические антитела используют при проведении иммуноферментного анализа (ИФА или ELISA) [221] и анализа белков при помощи Вестерн-блоттинга [410]. С помощью антител определяют группы крови [441], иммунную совместимость доноров и реципиентов костного мозга [262].

В-третьих, ряд методов молекулярной диагностики базируется на способности особых ферментов - эндонуклеаз рестрикции или рестриктаз -расщеплять ДНК в характерных нуклеотидных последовательностях (сайтах), узнавание которых определено специфичностью применяемой рестриктазы. Открытие этих ферментов в начале 1970-х гг. заложило основы нового раздела экспериментальной молекулярной биологии - генетической инженерии [20, 95, 380]. При помощи рестриктаз и специфических зондов, комплементарных изучаемому участку геномной ДНК, можно выявлять мутации генов, приводящие к развитию наследственных или онкологических заболеваний.

1.2. Общие принципы молекулярной диагностики онкогематологических заболеваний

Молекулярно-биологические методы применяются для установления диагноза, составления прогноза, оценки эффективности и определения тактики лечения гемобластозов. Результаты исследований, проведенных при помощи молекулярных методов, не противоречат, но существенно дополняют канонические цитоморфологические и цитохимические критерии диагностики.

Аномальный иммунофенотип определяют при помощи проточной цитофлуориметрии. Использование широкой панели антител позволяет определять природу опухолевых клеток, установить правильный диагноз, без чего невозможно проведение адекватного лечения. Кроме того, проточная цитофлуориметрия применяется и для мониторинга минимальной остаточной болезни (МОБ).

Классические методы цитогенетического анализа позволяют получать неоценимую информацию при установлении диагноза в дебюте заболевания. Диагностика гемобластозов стала более надежной с появлением специфических молекулярных зондов, при помощи которых можно проводить флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) и выявлять хромосомные аберрации даже в неделящихся клетках. Кроме того, метод FISH позволяет с высокой чувствительностью обнаруживать остаточные опухолевые клетки, что крайне необходимо при мониторинге МОБ.

Применение молекулярных методов - в особенности метода ПЦР - для диагностики гемобластозов стало возможным в результате накопления данных о молекулярных механизмах возникновения этих заболеваний. В настоящее время охарактеризованы многие генетические дефекты, которые приводят к неопластической трансформации кроветворных клеток. На молекулярном уровне были исследованы области слияния материала разных хромосом, которые обмениваются своими частями в результате многочисленных повторяющихся транслокаций - маркеров гемобластозов, которые ранее были исследованы и классифицированы с помощью цитогенетических методов.

Оказалось, что существуют два принципиально разных варианта структурных перестроек как в случае транслокаций, так и инверсий. Так, некоторые гены оказываются вблизи точек разрыва и приобретают порой такое новое соседство, которое коренным образом изменяет характер их работы, но структура этих генов обычно остается прежней. Если же разрыв происходит внутри самих генов, то в результате этого возникают гены-химеры, получающиеся путем слияния без сдвига рамки считывания последовательностей

разных генов [169]. Таким образом, в первом случае не возникает слитых между собой генов, они только пространственно сближаются, а малигнизация клеток зависит от количественных параметров работы таких генов и их взаимного влияния. Во втором случае образуется слитный новый ген, сохраняющий лишь некоторые важные черты своих предшественников.

Молекулярная диагностика онкомаркеров, которые активируются при гемобластозах одним из двух описанных выше способов, проводится по-разному.

В первом случае диагностику при помощи метода ПЦР проводят на основе данных о структуре геномных точек разрыва, если они возникают у разных больных в пределах разрешающей способности метода ПЦР, определяемой максимальным размером фрагмента ДНК, который может синтезировать полимераза. В этом случае анализируемым материалом является препарат геномной ДНК, выделенной из клеток костного мозга или периферической крови больных. Кроме того, диагностику можно осуществлять, определяя уровень экспрессии того онкогена, который структурно не изменился, но в процессе хромосомных перестроек оказался гиперэкспрессированным в результате сближения его промоторной области с энхансером гена, который в норме был расположен в другой хромосоме. Для количественной оценки уровня экспрессии таких онкомаркеров применяют метод ПЦР в реальном времени. При этом в качестве исследуемого материала используют тотальную РНК, выделенную из клеток костного мозга или периферической крови больных. При помощи фермента обратной транскриптазы (ОТ) РНК превращается в к-ДНК, которая затем служит матрицей в реакции ПЦР в реальном времени. При этом способ количественной оценки зависит от того, каким контрольным материалом располагает исследователь. Примером заболевания, при котором происходит активация онкогена, но не меняется организация его структурной части, может служить лимфома Беркитта [53]. При этом заболевании в 90% случаев малигнизация В-лимфоцитов происходит в результате транслокации 1:(8;14)(д24;д32). Эта транслокация приводит к сближению гена c-MYC из 8 хромосомы с генами тяжелых цепей иммуноглобулинов (ЮИ) из 14 хромосомы

[203]. Близость энхансеров генов цепей иммуноглобулинов ведет к повышенной экспрессии гена c-MYC [163]. Молекулярную диагностику этого заболевания проводят по оценке уровня экспрессии гена c-MYC и при помощи анализа геномных точек разрыва [156].

При втором варианте активации прото-онкогенов, вызывающих развитие гемобластозов, происходит существенная структурная перестройка, в результате которой возникают химерные онкогены. Структурные особенности химерных онкогенов - маркеров гемобластозов определяют тактику проведения молекулярной диагностики. Как правило, в этих случаях рутинная диагностика при помощи ПЦР-амплификации областей геномной ДНК, содержащих точки разрыва, оказывается невозможна, так как геномные точки разрыва индивидуальны для разных больных и возникают в случайных местах обширных интронных последовательностей. Клонирование и изучение геномных точек разрыва у таких больных до сих пор граничит с искусством, поэтому используется исключительно при проведении фундаментальных исследований и не применяется для целей диагностики. При созревании м-РНК химерных онкогенов большое разнообразие, существующее на уровне геномных точек разрыва у разных больных, несущих одну и ту же хромосомную перестройку, нивелируется за счет природного механизма - сплайсинга. В итоге все сводится к образованию нескольких основных вариантов зрелой м-РНК химерного онкогена, которые могут выявляться у разных больных. В настоящее время диагностику химерных онкогенов при гемобластозах проводят не по геномной ДНК, а по детекции точек слияния экзонов генов-партнеров, которые участвуют в образовании химерного онкогена. Для этого используют метод обратной транскрипции - полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР), чувствительность которой позволяет выявлять даже 1 опухолевую клетку среди 10000 - 1000000 нормальных (чувствительность 10-4 - 10-6). При этом всего две или три системы праймеров позволяют исследователю при помощи ОТ-ПЦР проводить определение основных вариантов того или иного химерного онкогена. Например, при помощи двух систем праймеров можно выявлять при помощи ОТ-ПЦР два

основных типа м-РНК химерного онкогена PML-RARa (варианты ЬегЭ и bcrl), а также редкий вариант bcr2 PML-RARa (при помощи той же диагностической системы, которую применяют для обнаружения варианта bcr1) [103]. Таким же образом при помощи метода ОТ-ПЦР проводят диагностику химерных онкогенов BCR-ABL1 типов p190 и p210 (разные виды транслокации t(9;22) - маркеры для ОЛЛ и ХМЛ); MLL-AF9, MLL-AF4, MLL-ENL (t(9;11), t(4;11), t(11;19) - маркеры ОЛЛ); E2A-PBX1, SIL-TAL1, TEL-AML1 (t(1;19), del(1)(p32;p32), t(12;21) - маркеры ОЛЛ); AML1-EVI1, AML1-ETO, CBFB-MYH11 (t(3;21), t(8;21), inv(16;16) - маркеры ОМЛ) [103]. Обнаружение у пациента методом ОТ-ПЦР характерного химерного онкомаркера служит основанием для постановки соответствующего диагноза. Последующие определения экспрессии этого онкомаркера у данного больного в костном мозге или периферической крови позволяют оценивать эффективность лечения. При некоторых нозологиях, например, при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) и остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ), проводимое лечение может привести к полному исчезновению молекулярного сигнала, несмотря на очень высокий уровень чувствительности диагностики с помощью метода ОТ-ПЦР. В этом случае говорят о достижении молекулярной ремиссии. Последующий мониторинг тем же методом позволяет вовремя зафиксировать момент молекулярного рецидива, когда вновь будет выявляться экспрессия химерного онкогена, причем даже до наступления цитогенетического и гематологического рецидива. Эта информация дает возможность проведения упреждающего терапевтического воздействия и предотвращения развития гематологического рецидива. Сочетание современных методов терапии лейкозов, позволяющих достичь молекулярной ремиссии, и высокочувствительной молекулярной диагностики стимулирует поиск эффективных способов лечения молекулярных рецидивов.

Обычный метод ОТ-ПЦР, который дает только качественную информацию о наличии или отсутствии экспрессии химерных онкогенов, все больше уступает место сочетанию обратной транскрипции (ОТ) и ПЦР в реальном времени (RQ PCR). При помощи RQ PCR можно определять, с какой скоростью и какой

глубины достигает снижение молекулярного сигнала, соответствующего экспрессии онкомаркера и связанного с изменением в процессе лечения объема опухолевой массы. Чувствительность этого метода сравнима с чувствительностью ОТ-ПЦР, но при этом RQ PCR позволяет оценивать количественно динамику убывания/роста опухолевого клона даже при полном цитогенетическом ответе. Скорость и амплитуда снижения/нарастания молекулярного сигнала, полученного при помощи RQ PCR, становятся одними из главных показателей эффективности лечения лейкозов.

Большое разнообразие видов лейкозов затрудняет проведение эффективного мониторинга МОБ, так как не всегда удается выявить для конкретного пациента уникальный опухолевый маркер. В связи с этим весьма перспективным представляется внедрение в диагностическую практику методов оценки МОБ по анализу универсальных опухолевых маркеров. Одним из наиболее предпочтительных универсальных маркеров гемобластозов на сегодняшний день является онкомаркер WT1 [169]. Перспективным маркером является также онкомаркер PRAME, с которым связаны некоторые особенности клинических проявлений лейкозов [120].

Ценную прогностическую информацию для лечения гемобластозов можно получить, если параллельно с определением основного маркера анализировать при помощи молекулярно-биологических методов изменение работы некоторых других генов.

Показано, что при диагностике ОПЛ целесообразно исследовать не только основной маркер PML-RARa , но и оценивать повышение уровня экспрессии и определять частичную дупликацию гена FLT3, - факторы неблагоприятного прогноза [234]. При ОЛЛ и ОМЛ неблагоприятным прогностическим маркером является частичная дупликация гена MLL, выявляемая при помощи ОТ-ПЦР [290]. Молекулярная диагностика эритремии оказывается более надежной, если не только оценивать при помощи метода ПЦР в реальном времени гиперэкспрессию гена PRV-1, но и определять ассоциированную с этим заболеванием точечную мутацию гена 1ак2-киназы [251]. Очень эффективен мониторинг минимальной

остаточной болезни опухолей лимфатической природы с помощью анализа уникальных перестроек генов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов [376]. Успех пересадки стволовых клеток при лечении гемобластозов во многом зависит от молекулярного анализа приживления клеток донора и поведения остаточных клеток реципиента. При этом можно оценивать поведение опухолевого клона по анализу характерного маркера, если он был выявлен до проведения трансплантации. Но даже при отсутствии такого маркера, клетки донора и реципиента можно различить при помощи молекулярного анализа мультиаллельных STR- и УКТЯ- полиморфизмов, которые используются также в качестве косвенных маркеров при семейном анализе наследственных патологий и для идентификации личности [200].

РНК и ДНК маркеры онкогематологических заболеваний являются важными независимыми прогностическими факторами, позволяющими оценивать вероятность достижения и продолжительность полной ремиссии. Кроме того, в зависимости от наличия у больного того или иного молекулярного маркера, может существенно изменяться общая, бессобытиная и безрецидивная выживаемость. Молекулярно-генетический анализ, направленный на выявление характерных РНК и ДНК маркеров, позволяет проводить обоснованный выбор терапевтической тактики, а также судить об эффективности терапии, оценивая скорость и глубину достижения молекулярного ответа.

В результате лечения онкогематологического заболевания происходит постепенное уменьшение количества опухолевых клеток. При этом современные методы лечения позволяют достичь более значительного снижения числа опухолевых клеток в сравнении с методами терапии недавнего прошлого. Еще 15 -20 лет назад лечение онкогематологических заболеваний было в основном симптоматическим, а опухолевые клетки на всех этапах терапии можно было видеть в окрашенном мазке крови в обычный световой микроскоп, который стоял на столе каждого гематолога. Внедрение программ интенсивной химиотерапии и появление таргетных препаратов, направленных на подавление механизма молекулярного патогенеза, позволяет уменьшать количество опухолевых клеток в

периферической крови и костном мозге до уровня, при котором морфологический анализ уже не обладает достаточной чувствительностью, чтобы эти клетки обнаружить. Был введен специальный термин - минимальная остаточная или резидуальная болезнь (МОБ, МРБ), - остаточная популяция опухолевых клеток, выявить которую можно лишь по определенным хромосомным, иммунофенотипическим или молекулярным маркерам с помощью новых высокочувствительных методов, когда при световой микроскопии в костном мозге определяется не более 5% бластных клеток при нормальных показателях периферической крови и отсутствии экстрамедуллярных очагов [297, 298]. Дальнейшее снижение уровня опухолевых клеток можно еще наблюдать при помощи проточной цитофлуориметрии и цитогенетического анализа, но и эти методы имеют чувствительность, не превышающую 10- . Когда возможности всех этих методов исчерпываются, единственным способом обнаружить сигнал, свидетельствующий о сохранении у больного минимального количества опухолевых клеток, является анализ молекулярных РНК и ДНК маркеров при помощи соответствующих технологических подходов [297, 298].

1.3. Аномалии хромосом при онкогематологических заболеваниях

Впервые хромосомные аномалии у раковых больных были обнаружены еще в конце прошлого века [46]. Однако то, что хромосомные изменения могут быть ответственны за развитие неоплазий, долгое время не было общепризнанным. Это объясняется главным образом тем, что раньше цитогенетические методы не были еще способны выявить такие хромосомные аномалии, которые являлись бы специфическими маркерами определенных видов раковых болезней. Сочетание улучшенных цитогенетических подходов и методов молекулярной биологии все изменило, теперь известно значительное число хромосомных аномалий, которые постоянно или часто встречаются у больных конкретными формами рака [323, 324].

Потеря генов-супрессоров опухолей часто связано с делециями. Общим свойством инверсий и транслокаций, имеющим существенное значение для

онкогенеза, является слияние хромосомного материала, происходящего из разных участков генома, независимо от того, сливаются ли отдаленные участки одной хромосомы или это был материал разных хромосом. Поскольку инверсию можно считать частным случаем транслокации, мы можем рассматривать эти хромосомные аномалии как одну группу.

Среди транслокаций и инверсий можно выделить те, которые всегда встречаются при определенных типах злокачественных опухолей (специфические), и такие, которые наблюдаются только у отдельных больных (идиопатические). Геномные точки разрыва при многих специфических транслокациях и инверсиях были клонированы и изучены, что позволило определить некоторые общие принципы организации перераспределенного генетического материала и выяснить, каким образом связано такое перераспределение и развитие раковой опухоли.

Выше уже говорилось о том, что существует два принципиально разных варианта структурных перестроек генов как в случае транслокаций, так и инверсий. В первом случае кодирующая часть гена не изменяется, но происходит гиперактивация его экспрессии. При другом варианте возникают химерные онкогены.

Иллюстрацией первого варианта служит то, как гены Т-клеточного рецептора или цепей иммуноглобулинов в результате геномных перестроек оказываются поблизости от прото-онкогенов и тем самым активируют их [169]. Гены иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов часто вовлекаются в хромосомные аберрации, поскольку претерпевают естественные реаранжировки при развитии В и Т-лимфоцитов. Молекулярный механизм таких реаранжировок связан с работой Уф^-рекомбиназы, узнающей специфические сигнальные последовательности: гептамер/нонамерный мотивы CACAGTG-12N-АСАТАААСС и ACATGTG-23N-TGTTTTTGG. При сбое естественного механизма возникают транслокации или инверсии, как в случае лимфомы Беркитта. Второй вариант осуществляется при слиянии частей генов BCR и ABL1 в Филадельфийской хромосоме. В этом случае разрывы хромосом происходят в

интронах генов ВСЯ и ЛБЫ, образуется химерный ген ВСЯ-ЛВЫ, белковый продукт которого служит причиной развития ряда злокачественных болезней крови, в том числе и хронического миелолейкоза [61]. Изучение различных транслокаций и инверсий, приводящих к злокачественным опухолям, показало, что при этом чаще всего происходит именно образование химерных генов [323]. Тяжесть течения злокачественного заболевания зависит в первую очередь не от того, какой именно из описанных выше механизмов активации онкогенов был задействован, а от специфики самих онкогенов, от того, какое место в иерархии белков клетки занимают продукты этих онкогенов.

Теперь мы подробнее рассмотрим примеры активации онкогенов при транслокациях и инверсиях по первому и второму вариантам, обращая внимание на то, как тяжесть болезни связана со спецификой этих онкогенов.

1.3.1 Активация онкогенов в результате сближения с последовательностями других генов

Большинство генов, вовлеченных в такие транслокации, кодируют факторы транскрипции. Как правило, их активация приводит к тяжелым, скоротечным формам злокачественных заболеваний. При хронических формах чаще активируются гены других классов, являющихся регуляторами иных клеточных процессов.

Три разных хромосомных транслокации могут приводить к развитию лимфомы Беркитта - злокачественной болезни крови человека, при которой происходит малигнизация В-лимфоцитов. При наиболее часто встречающейся транслокации ^8;14)^24^32), которая охватывает около 90% случаев, происходит сближение гена с-МХС из 8 хромосомы с генами тяжелых цепей иммуноглобулинов (1^И) из 14 хромосомы [323]. Две другие транслокации ^2;8) и ^8;22) приводят к тому, что "ниже" последовательностей с-МХС оказываются последовательности генов легких цепей иммуноглобулинов "каппа" и "лямбда" из 2 и 22 хромосом соответственно [323]. Близость энхансеров генов цепей иммуноглобулинов ведет к повышенной экспрессии гена с-МХС. Хотя многое уже

известно о свойствах белка c-MYC, до сих пор неясно, почему активация именно c-MYC, а не других онкогенов, так существенна для развития лимфомы Беркитта. Это нельзя объяснить лишь тем, что какие-то последовательности из 8 хромосомы поблизости от c-MYC могут определять повышенную вероятность транслокаций этой хромосомы с хромосомами, на которых расположены гены иммуноглобулинов. Дело в том, что точки разрыва в 8 хромосоме очень сильно разбросаны, несмотря на то, что эти транслокации все же как-то связаны с работой аппарата естественной реаранжировки генов иммуноглобулинов.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Мисюрин Андрей Витальевич, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксенова Е.В. Молекулярный мониторинг у пациентов с хроническим миелолейкозом: корреляция с цитогенетическим ответом, прогностическое значение, оценка ответа на терапию / Е.В. Аксенова, А.А. Крутов, Солдатова И.Н. и др.//Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2010. - Т..3(2). - С.151-159.

2. Аксенова Е.В. Стандартизация молекулярной диагностики хронического миелолейкоза / Е.В. Аксенова, А.А. Крутов, И.Н. Солдатова и др.// Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2010. - Т.3(2). - С.160-165.

3. Гапонова Т.В. Экспрессия опухолеассоциированных генов PRAME, WT1 и XIAP у больных множественной миеломой / Т.В. Гапонова, Л.П. Менделеева, А.В. Мисюрин и др.// Онкогематология. - 2009. - Т.2. - С.52-55.

4. Ковригина А.М. Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы / A.M. Ковригина, H.A. Пробатова//Москва. - МИА. - 2007. - стр.108-124.

5. Мисюрин А.В. Новые точки разрыва транслокации t(9;22) при хроническом миелолейкозе / А.В. Мисюрин, В.Л. Сурин, А.Ф. Тагиев.// Биоорганическая химия. - 1999. - Т.25(3). - С.234-236.

6. Мисюрин, А.В. Молекулярная диагностика хронического миелолейкоза./Мисюрин А.В., Аксенова Е.В., Крутов А.А. и др. //Гематология и трансфузиология. - 2007. - Т.52(2). - С.35-40.

7. Мисюрин А.В. Молекулярный патогенез миелопролиферативных заболеваний.// Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2009. - Т.2(3). - С. 211-219.

8. Мисюрин В.А. Особенности соотношения уровней экспрессии генов PRAME и PML-RARA в дебюте острого промиелоцитарного лейкоза / В.А. Мисюрин, А.Е. Лукина, Мисюрин А.В. и др.// Российский биотерапевтический журнал 2014; 13(1): С.9-16.

9. Рубцов Н.Б. Гибридизация нуклеиновых кислот in situ в анализе хромосомных аномалий // Молекулярно-генетические методы в диагностике наследственных и онкологических заболеваний. Введение в молекулярную диагностику // Под ред. М. А. Пальцева, Д. В. Залетаева. — М.: Медицина, 2011. -Т. 2. - С. 100-136.

10. Рукавицын О.А. (редактор). Гематология. Национальное руководство. Под ред. проф. О.А. Рукавицына.//Москва. - ГЭОТАР-МЕД. -2015. - ISBN 978-59704-3327-0.

11. Челышева Е.Ю. Раннее выявление цитогенетического рецидива при динамическом исследовании уровня BCR-ABL транскрипта у больного хроническим миелолейкозом / Е.Ю. Челышева, А.Г. Туркина, А.В. Мисюрин А.В. и др.// Гематология и трансфузиологияю - 2007. - Т.52(2)ю - С.50-51.

12. Челышева Е.Ю. Мониторинг минимальной остаточной болезни у больных хроническим миелолейкозом: клиническое значение полимеразной цепной реакции в режиме реального времени / Е.Ю. Челышева, А.Г. Туркина, А.В. Мисюрин и др //Терапевтический архив. - 2007. - 79(4). - С.49-52.

13. Шуравина Е.Н. Мониторинг минимальной резидуальной болезни у больных острым промиелоцитарным лейкозом / Е.Н. Шуравина, Е.Н. Паровичникова Е.Н., И.А, Демидова и др.// Терапевтический архив 2006; 78(7): С.25-31.

14. Aaronson D.S. A road map for those who don't know JAK-STAT / D.S. Aaronson, C.M. Horvath. //Science. - 2002. - Vol.296. - P.1653-1655.

15. Abdel-Wahab O. Genetic characterization of TET1, TET2,and TET3 alterations in myeloid malignancies / O. Abdel-Wahab, A. Mullally, C. Hedvat et al. //Blood. - 2009. - Vol. 114. - P.144-147.

16. Adamson J. W. Polycythemia vera: stem-cell and probable clonal origin of the disease / J.W. Adamson, P.J. Fialkow, S. Murphy et al. //N. Engl. J. Med. - 1976. -Vol.295. - P.913-916.

17. Adams S.P. Frequent expression of HAGE in presentation chronic myeloid leukaemias / S.P. Adams, S.S. Sahota, A. Mijovic et al. //Leukemia. - 2002. -Vol.11(16). - P.2238-2242.

18. Alwine J.C. Method for detection of specific RNAs in agarose gels by transfer to diazobenzyloxymethyl-paper and hybridization with DNA probes / J.C. Alwine, D.J. Kemp, G.R. Stark. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1977. - Vol.74(12). -P.5350-5354.

19. Anderson K.C. Pathogenesis of myeloma.//Annu Rev Pathol. - 2011. -Vol.6. - P.249-274.

20. Arber W. DNA modification and restriction / W. Arber, S. Linn. // Annual Review of Biochemistry. - 1969. - Vol.38. - P.467-500.

21. Atanackovic D. Expression of cancer-testis antigens as possible targets for antigen-specific immunotherapy in head and neck squamous cell carcinoma / D. Atanackovic, I. Blum, Y. Cao et al. //Cancer Biol Ther. - 2006. - Vol.5(9). - P.1218-1225.

22. Attarbaschi A. Incidence and relevance of secondary chromosome abnormalities in childhood TEL/AML1+ acute lymphoblastic leukemia: an interphase FISH analysis / A. Attarbaschi, G. Mann , M. König et al. //Leukemia. - 2004. -Vol.18(10). - P.1611-1616.

23. Ayer D.E. A switch from Myc:Max to Mad:Max heterocomplexes accompanies monocyte/macrophage differentiation / D.E. Ayer, R.N. Eisenman. //Genes DeVol. - 1993. - Vol.7(11). - P.2110-2119.

24. Bacher U. Prognostic relevance of FLT3-TKD mutations in AML: the combination matters—an analysis of 3082 patients / U. Bacher, C. Haferlach, W. Kern. //Blood. - 2008. - Vol.111. - P.2527-2537.

25. de Backer O. Characterization of the GAGE genes that are expressed in various human cancers and in normal testis.// Cancer Res. - 1999. - Vol.59. - P.3157-3165.

26. Barker P.A. The MAGE proteins: emerging roles in cell cycle progression, apoptosis and neurogenetic disease / P.A. Barker, A. Salehi. //J Neurosci Res. - 2002. -Vol.67. - P.705-712.

27. Barnes D.J. Cytogenetic and Molecular Genetic Aspects of Chronic Myeloid Leukaemia / D.J. Barnes, J. Melo. //Acta Haematol. - 2002. - Vol. 108. - P.180-202.

28. Bee P.C. A man with concomitant polycythaemia vera and chronic myeloid leukemia: the dynamics of the two disorders.//Int J Hematol. - 2010. - Vol.91(1). -P.136-139. - doi: 10.1007/s 12185-009-0471 -6.

29. Bench A.J. Molecular genetics and cytogenetics of myeloproliferative disorders / A.J. Bench, E.P. Nacheva, K.M. Champion, A.R. Green. //Baillieres Clin. Haematol. - 1998. - Vol.11. - P.819-848.

30. Bench A.J. Chromosome 20 deletions in myeloid malignancies: reduction of the common deleted region, generation of a PAC/BAC contig and identification of candidate genes. UK Cancer Cytogenetics Group (UKCCG) / A.J. Bench, E.P. Nacheva, T.L. Hood //Oncogene. - 2000. - Vol.19. - P.3902-3913.

31. Bennett J.M. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group / J.M. Bennett, D. Catovsky, M.T. Daniel et al. // Br J Haematol. - 1976. - Vol.33(4). P.451-458. doi:10.1111/j.1365-2141.1976.tb03563.

32. Bento M.C. Congenital polycythemia with homozygous and heterozygous mutations of von Hippel-Lindau gene: five new Caucasian patients/ / M.C. Bento, K.T. Chang, Y. Guan et al. //Haematologica. - 2005. - Vol.90. - P.128-129.

33. Bernard O. Molecular basis of 11q23 rearrangements in hematopoietic malignant proliferations / O. Bernard, R. Berger. // Genes Chromosome Cancer. - 1995. - Vol.13. - P.75-85.

34. Bernard O.A. A new recurrent and specific cryptic translocation, t(5;14)(q35;q32), is associated with expression of the Hox11L2 gene in T acute

lymphoblastic leukemia / O.A. Bernard, M. Busson-LeConiat, P. Ballerini et al. //Leukemia. - 2001. - Vol.15(10). - P.1495-1504.

35. Bertran H.C. Immunophenotyping large B-cell lymphomas flow cytometric pitfalls and pathologic correlation / H.C. Bertran, I.J. Check, M.A. Milano. /Am. J. Clin. Pathol. - 2001. - Vol.116. - P.191-203.

36. Bianchi G. Pathogenesis beyond the cancer clone(s) in multiple myeloma / G. Bianchi, N.C. Munshi. //Blood. - 2015. - Vol.125(20). - P.3049-3058.

37. Bohlander S. K. Fusion genes in leukemia: an emerging network.//Cytogenet. Cell. Genet. - 2000. - Vol.91(1-4). - P.52-56.

38. Blackwood E.M. Max: a helix-loop-helix zipper protein that forms a sequence-specific DNA-binding complex with Myc / E.M. Blackwood, R.N. Eisenman. // Science. - 1991. - Vol.251(4998). - P.1211-1217.

39. Blum W. Adult de novo acute myeloid leukemia with t(6;11)(q27;q23): results from Cancer and Leukemia Group B Study 8461 and review of the literature /W. Blum, K. Mrozek, A.S. Ruppert. //Cancer. - 2004. - Vol.101. - P. 1420-1427.

40. Bodey B. Cancer-testis antigens: promising targets for antigen directed antineoplastic immunotherapy.// Expert Opin Biol Ther. - 2002. - Vol.2. - P.577-784.

41. Boissel N. Incidence and prognostic impact of c-Kit, FLT3, and Ras gene mutations in core binding factor acute myeloid leukemia (CBF-AML) / N. Boissel, H. Leroy, B. Brethon et al. // Leukemia. - 2006. - Vol. 20(6). - P.965-970. doi: 10.1038/sj.leu.2404188.

42. Boissel N. Differential prognosis impact of IDH2 mutationsin cytogenetically normal acute myeloid leukemia / N. Boissel, O. Nibourel, A. Renneville et al.//Blood. - 2011. - Vol.117. - P.3696-3697.

43. Bolli N. Heterogeneity of genomic evolution and mutational profiles in multiple myeloma / N. Bolli, H. Avet-Loiseau, D.C. Wedge. //Nat Commun. - 2014. -Vol.5. - ncomm.2997. - P.1-17.

44. Borden K.L. The RING finger domain: a recent example of a sequence-structure family / K.L. Borden, P.S. Freemont.//Curr Opin Struct Biol. - 1996. - Vol.6. -P.395-401.

45. Bornhauser M. Concurrent JAK2(V617F) mutation and BCR-ABL translocation within committed myeloid progenitors in myelofibrosis / M. Bornhauser, B. Mohr, U. Oelschlaegel et al. //Leukemia. - 2007. - Vol.21(8). - P.1824-1826.

46. Boveri T. Zur Frage der Entstehung malignen Tumoren. // Jena. - 1914.

47. Bower M., Parry P, Carter M, Lillington DM, Amess J, Lister TA, Evans G, Young BD. Prevalence and clinical correlations of MLL gene rearrangements in AML-M4/5 / M. Bower, P. Parry, M. Carter et al.//Blood. - 1994. - Vol.84. - P.3776-3780.

48. Breems D.A. Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia: a better indicator of poor prognosis than a complex karyotype / D.A. Breems, W.L. Van Putten, G.E. De Greef et al. // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26(29). - P.4791-4797. doi: 10.1200/JCO.2008.16.0259.

49. Breit T. Lineage spesific demethilation of tal1 gene breakpoint region determines the frequency of tal1 deletions in alpha lineage T-cell / T. Breit, I. Wolwer-Tettero, J. van Dongen. // Oncogene. - 1994. - Vol.9(7). - P.1847-1853.

50. Broeker P.L. Distribution of 11q23 breakpoints within the MLL breakpoint cluster region in de novo acute leukemia and in treatment-related acute myeloid leukemia: correlation with scaffold attachment regions and topoisomerase II consensus binding sites / P.L. Broeker, H.G. Super, M.J. Thirman et al.//Blood. - 1996. -Vol.87(5). - 1912-1922.

51. van der Bruggen P. A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma / P. van der Bruggen, C. Traversari, P. Chomez. //Science. - 1991. - Vol.254. - P.1643-1647.

52. de Bruijn D.R. The (epi)genetics of human synovial sarcoma / D.R. de Bruijn, J.P. Nap, A.G. van Kessel. //Genes Chromosomes Cancer. - 2007. - Vol.46. -P.107-117.

53. Burkitt D. A sarcoma involving the jaws in African children.// The British journal of surgery. - 1968. - Vol.46 (197). - P.218-223.

54. Burnett A.K. The value of allogeneic bone marrow transplant in patients with acute myeloid leukaemia at differing risk of relapse: results of the UK MRC AML 10 trial/ A.K. Burnett, K. Wheatley, A.H. Goldstone et al. //Br J Haematol. - 2002. -Vol.118. - P.385-400.

55. Burnett R., Thirman M., Rowley J. Molecular analysis of the T-cell acute lymphoblastic leukemia-associated t(1;7)(p34;q34) that fuses LCK and TCRB / R. Burnett, M. Thirman, J. Rowley. // Blood. - 1994. - Vol.84(4). - P.1232-1236.

56. Cabanillas F. Non-Hodgkin' lymphoma: the old and the new.//Clin Lymphoma Myeloma Leuk. - 2011. - Vol. 11. - P.87-90.

57. Cairoli R, Beghini A, Grillo G, et al. Prognostic impact of c-KIT mutations in core binding factor leukemias: an Italian retrospective study / R. Cairoli, A. Beghini, G. Grillo et al. //Blood. - 2006. - Vol. 107(9). - P.3463-3468. doi: 10.1182/blood-2005-09-3640.

58. Caligiuri M.A. Molecular rearrangement of the ALL-1 gene in acute myeloid leukemia without cytogenetic evidence of 11q23 chromosomal translocations / M.A. Caligiuri, S.A. Schichman, M.P. Strout et al.//Cancer Res. - 1994. - Vol.54. -P.370-373.

59. Call K.M. Isolation and characterization of a zinc finger polypeptide gene at the human chromosome 11 Wilms' tumor locus / K.M. Call, T. Glaser, C.Y. Ito //Cell.

- 1990. - Vol.60(3). - P.509-520.

60. Cario H. Mutations in the von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor gene and VHL-haplotype analysis in patients with presumABLe congenital erythrocytosis / H. Cario, K. Schwarz, N. Jorch et al.//Haematologica. - 2005. - Vol.90.

- P.19-24.

61. Carella A.M. New insights in biology and current therapeutic options for patients with chronic myelogenous leukemia / A.M. Carella, F. Frassoni, J. Melo et al.//Hematologica, J Hematology. - 1997. - Vol.82(4). - P.478-495.

62. Cazals-Hatem D. Primary mediastinal large B-cell lymphoma. A clinicopathologic study of 141 cases compared with 916 nonmediastinal large B-cell lymphomas, a GELA ("Groupe d'Etudedes Lymphomas de l'Adulte") study / D. Cazals-Hatem, E. Lepage, P. Brice et al. //Am. J. Surg Pathol. - 1996. - Vol.20. - P.877-888.

63. Chapman M.A. Initial genome sequencing and analysis of multiple myeloma / M.A. Chapman, M.S. Lawrence, J.J. Keats et al.//Nature. - 2011. -Vol.471(7339). - P.467-472.

64. Charles D. IL-7 in the Immune System: Development and Function.//Seminars in Immunology. - 2012. - Vol.24. - P.149-240.

65. Chen S. Ewing sarcoma with ERG gene rearrangements: A molecular study focusing on the prevalence of FUS-ERG and common pitfalls in detecting EWSR1-ERG fusions by FISH / S. Chen, K. Deniz, Y.S. Sung et al.//Genes Chromosomes Cancer. - 2016. - Vol.55(4). - P.340-349.

66. Chen YT, Scanlan MJ, Sahin U, Tureci O, Gure AO, Tsang S. A testicular antigen aberrantly expressed in human cancers detected by autologous antibody screening / Y.T. Chen, M.J. Scanlan, U. Sahin et al.//Proc Natl Acad Sci USA.//—1997. — Vol.94. — P.1914-1918.

67. Chen Z. Fusion between a novel Kruppel-like zinc finger gene and the retinoic acid receptor-alpha locus due to a variant t(11;17) translocation associated with acute promyelocytic leukaemia / Z. Chen, N.J. Brand, A. Chen et al.//EMBO J. - 1993. -Vol.12(3). - P.1161-1167.

68. Chessels J.M. Cytogenetics and prognosis in childhood lymphoblastic leukaemia: results of MRC UKALL X / J.M. Chessels, G.J. Swansbury, B. Reeves et al.//Br J Haematol. - 1997. - Vol.99(1). - P.93-100.

69. Chessells J.M. Clinical features, cytogenetics and outcome in acute lymphoblastic and myeloid leukaemia of infancy: report from the MRC Childhood Leukaemia working party / J.M. Chessells, C.J. Harrison, H. Kempski et al. // Leukemia. - 2002. - Vol.16(5). - P.776-84. doi: 10.1038/sj.leu.2402468.

70. Chiriva-Internati M. Sperm protein 17 is expressed in the sperm fibrous sheath / M. Chiriva-Internati, N. Gagliano, E. Donett et al. //J Transl Med. - 2009. -Vol.7. - P.61-67.

71. Chomez P. An overview of the MAGE gene family with the identification of all human members of the family / P. Chomez, O. de Backer, M. Bertrand et al.//Cancer Res. - 2001. - Vol.61. - P.5544-5551.

72. Chou W.C. Distinct clinical and biologic characteristics in adult acute myeloid leukemia bearing the isocitrate dehydrogenase 1 mutation / W.C. Chou, H.A. Hou, C.Y. Chen //Blood. - 2010. - Vol.115. - P.2749-2754.

73. Chou W.C. TET2 mutation is an unfavorable prognostic factor in acute myeloid leukemia patients with intermediate-risk cytogenetics / W.C. Chou, S.C. Chou, C.Y. Liu et al.//Blood. - 2011. - Vol.118. - P.3803-3810.

74. Cicchetti P. Identification of a protein that binds to the SH3 region of ABL and is similar to Bcr and GAP-rho / P. Cicchetti, B. Mayer, G. Thiel, D. Baltimore. //Science. - 1992. - Vol.257. - P.803-806.

75. Cicconi L. PML-RARa kinetics and impact of FLT3-ITD mutations in newly diagnosed acute promyelocytic leukaemia treated with ATRA and ATO or ATRA and chemotherapy / L. Cicconi, M. Divona, C. Ciardi et al. //Leukemia. - 2016. -Vol.30(10). - P.1987-1992. doi: 10.1038/leu.2016.122.

76. Cigudosa J.C. Cytogenetic analysis of 363 consecutively ascertained diffuse large B-cell lymphomas / J.C. Cigudosa, N.Z. Parsa, D.C. Louie et al. //Genes, Chromosomes & Cancer. - 1999. - Vol.25. - P.123-133.

77. Clark J. Identification of novel genes, SYT and SSX, involved in the t(X;18)(p11.2;q11.2) translocation found in human synovial sarcoma / J. Clark, Ph.J. Rocques, A.J. Jayne Crew et al. //Nature Genetics. - 1994. - Vol.7. - P.502-508.

78. Cockman M.E. Oxygen sensing / M.E. Cockman, C.W. Pugh. // Haematologica. - 2005. - Vol.90. - P.8-12.

79. Cobaleda C. Pax5: the guardian of B cell identity and function / C. Cobaleda, A. Schebesta, A. Delogu, M. Busslinger. //Nat Immunol. - 2007. - Vol.8(5). -P.463-470.

80. Condomines M. Cancer/testis genes in multiple myeloma: expression patterns and prognosis value determined by microarray analysis / M. Condomines, D. Hose, P. Raynaud et al.//J Immunol. - 2007. - Vol.178. - P.3307-3315.

81. Cools J. Identification of novel fusion partners of ALK, the anaplastic lymphoma kinase, in anaplastic large-cell lymphoma and inflammatory myofibroblastic tumor / J. Cools, I. Wlodarska, R. Somers et al.//Genes Chromosomes Cancer. - 2002. -Vol.4(4). - P.354-362.

82. Cools J. A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome / J. Cools, D.J. DeAngelo, J. Gotlib et al.//N. Engl J. Med. - 2003. - Vol.348. - P.1201-1214.

83. Cooper C.D.O. Protein expression confirms PASD1 as a cancer testis antigen and a potential candidate for lymphoma immunotherapy [abstract] / C.D.O. Cooper, A.P. Liggins, K. Ait-Tahar et al.//Blood. - 2005. - Vol.106(792a).

84. Copie-Bergman C. The MAL Gene Is Expressed in Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma / C. Copie-Bergman, P. Gaulard, L. Maouche-Chretien et al.//Blood. - 2009. - Vol.94(10). - P.3567-3575.

85. Cornelissen J.J. Results of a HOVON/SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle-aged adults: benefits for whom? / J.J. Cornelissen, W.L. van Putten, L.F. Verdonck et al.//Blood. - 2007. - Vol.109. -P.3658-66.

86. Correa P.N. Circulating erythroid progenitors in polycythemia vera are hypersensitive to insulin-like growth factor-1 in vitro: studies in an improved serumfree medium / P.N. Correa, D. Eskinaz, A.A. Axelrad. //Blood. - Vol.1994. - Vol.83. P. 99-112.

87. Coustan-Smith E. Early T-cell precursor leukaemia: a subtype of very high-risk acute lymphoblastic leukaemia / E. Coustan-Smith, C.G. Mullighan, M. Onciu et al.//Lancet Oncol. - 2009. - Vol.10(2). - P.147-156.

88. Croce C.M. Mapping of four distinct BCR-related loci to chromosome region 22q11: order of BCR loci relative to chronic myelogenous leukemia and acute lymphoblastic leukemia breakpoints / C.M. Croce, K. Huebner, M Isobe et al. //Proc Natl Acad Sci U S A. - 1987. - Vol.84(20). - P.7174-7178.

89. Crozat A. Fusion of CHOP to a novel RNA-binding protein in human myxoid liposarcoma / A. Crozat, P. Aman, N. Mandahl , D. Ron. // Nature. - 1993. -Vol.363. - P.640-644.

90. Dai C.H. Polycythemia vera. II. Hypersensitivity of bone marrow erythroid, granulocyte-macrophage, and megakaryocyte progenitor cells to interleukin-3 and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor / C.H. Dai, S.B. Krantz, E.N. Dessypris e al. //Blood. - 1992. - Vol.80. - P.891-899.

91. Dai Z. Abi-2, a novel SH3-containing protein interacts with the c-ABL tyrosine kinase and modulates c-ABL transforming activity / Z. Dai, M. Pendergast.//Genes Develop. - 1995. - Vol.9. P.2569-2582.

92. Dallosso A.R. Genomic imprinting at the WT1 gene involves a novel coding transcript (AWT1) that shows deregulation in Wilms' tumours / A.R. Dallosso, A.L. Hancock, K.W. Brown et al. //Hum Mol Genet. - 2004. - Vol.13. - P.405-415.

93. Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes.//Blood. - 1951. - Vol.6. - P.372-375.

94. D'Andrea A.D. Erythropoietin receptor. Subunit structure and activation / A.D. D'Andrea, L.I. Zon. //J. Clin. Invest. - 1990. - Vol.86. - P.681-687.

95. Danna K. Specific cleavage of simian virus 40 DNA by restriction endonuclease of Hemophilus influenza / K. Danna, D. Nathans. //Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1971. - Vol.68 (12). -P.2913-2917.

96. Davis R. Activation of the c-ABL oncogene by viral transduction or chromosomal translocation generates altered c-ABL proteins with similar in vitro kinase properties / R. Davis, J. Konopka, O. Witte. //Mol.Cell. Biol. - 1985. - Vol.5. - P.204-213.

97. Dear T.N. The HOX11 gene encodes a DNA-binding nuclear transcription factor belonging to a distinct family of homeobox genes / T.N. Dear, I. Sanchez-Garcia, T.H. Rabbitts //Proc Natl Acad Sci U S A. - 1993. - Vol.90(10). - P.4431-4435.

98. Delhommeau F. Mutation in TET2 in myeloid cancers / F. Delhommeau, S. Dupont, V. Della Valle //N Engl JMed. - 2009. - Vol.360. - P.2289-2301.

99. Deshpande P.A. Atypical BCR-ABL11 fusion transcripts in adult B-acute lymphoblastic leukemia, including a novel fusion transcript-e8a1 / P.A. Deshpande, V.M. Srivastava, S. Mani et al.//Leuk Lymphoma. 2016; 57(10):2481-2484. doi: 10.3109/10428194.2016.1151512.

100. Diehl F. The histone methyltransferase MLL is an upstream regulator of endothelial-cell sprout formation / F. Diehl, L. Rössig, A.M. Zeiher et al. // Blood. 2007 Feb 15;109(4):1472-8. doi: 10.1182/blood-2006-08-039651.

101. Dioum E.M. NPAS2: A gas-responsive transcription factor / E.M. Dioum, J. Rutter, J.R. Tuckerman et al.//Science. - 2002. - Vol.298. - P.2385-2387.

102. Ding B.B. Constitutively activated STAT3 promotes cell proliferation and survival in the activated B-cell subtype of diffuse large B-cell lymphomas / B.B. Ding, J.J. Yu, R.Y. Yu. //Blood. - 2008. - Vol.111. - P.1515-1523.

103. van Dongen J.J. Standardized RT-PCR analysis of fusion gene transcripts from chromosome aberrations in acute leukemia for detection of minimal residual disease. Report of the BIOMED-1 Concerted Action: investigation of minimal residual disease in acute leukemia / J.J. van Dongen, E.A. Macintyre, J.A. et al. Gabert //Leukemia. - 1999. - Vol.13(12). - P.1901-1928.

104. Döhner K. Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with

other gene mutations / K. Döhner, R.F. Schlenk, M. Habdank et al.//Blood. - 2005. -Vol.106. - P.3740-3746.

105. Döhner H. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet / H. Döhner, E.H. Estey, S. Amadori //Blood. - 2010. - Vol.115. - P.453-474.

106. Doolan P. Prevalence and prognostic and predictive relevance of PRAME in breast cancer / P. Doolan, M. Clynes, S. Kennedy et al.//Breast Cancer Res Treat. -2007. - 109(2). - P.359-365.

107. Druker B.J. Effects of a selective inhibitor of the ABL tyrosine kinase on the growth of Bcr-ABL positive cells / B.J. Druker, S. Tamura, E. Buchdunger et al.//Nat Med. - 1996. - Vol.2(5). - 561-566.

108. Druker B.J. Multiple myeloma: evolving genetic events and host interactions / B.J. Druker, S. Tamura, E. Buchdunger et al.//Nat Rev Cancer. - 2002. -Vol.2(3). - P.175-187.

109. Druker B.J. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia / B.J. Druker, F. Guilhot, S.G. O'Brien // Engl J Med. - 2006. -Vol.355(23). - P.2408-2417.

110. Dube I.D. A novel human homeobox gene lies at the chromosome 10 breakpoint in lymphoid neoplasias with chromosomal translocation t(10;14) / I.D. Dube, S. Kamel-Reid, C.C. Yuan et al. //Blood. - 1991. - Vol.78(11). - P.2996-3003.

111. Duck J.A. A novel macromolecular structure is a target of the promyelocyte retinoic acid receptor oncoprotein / J.A. Duck, G.G. Maul, Jr. Miller. //Cell. - 1994. - Vol.76. - P.333-343.

112. Dunlap J.C. Eukaryotic circadian systems: cycles in common / J.C. Dunlap, J.J. Loros, Y. Liu, S.K. Crosthwaite. //Genes Cells. - 1999. - Vol.4. - P.1-10.

113. Ebert B.L. Regulation of theverythropoietin gene / B.L. Ebert, H.E. Bunn. //Blood. - 1999. - Vol.94. - P.1864-1877.

114. Edward C. Polycythemia Rubra Vera Progressing to Ph-Positive Chronic Myelogenous Leukemia.// Ann Intern Med. - 1975. - Vol.83. - P.820-823.

115. Elferink CJ. Aryl hydrocarbon receptor-mediated cell cycle control.//Prog Cell Cycle Res. - 2003. - Vol.5. - P.261-267.

116. Eng Y. When MAGE meets RING: insights into biological functions of MAGE proteins / Y. Eng, J. Gao, M. Yang. //Protein Cell. - 2011. - Vol.2. - P.7-12.

117. Epping M.T. PRAME expression and clinical outcome of breast cancer / M.T. Epping, A.A.M. Hart, A.M. Glas et al. //Br J Cancer. - 2008. - Vol.99. - P.398-403.

118. Evan G.I. Induction of apoptosis in fibroblasts by c-myc protein / G.I. Evan, A.H. Wyllie, C.S. Gilbert et al.//Cell. - 1992. - Vol.69. - P.119-128.

119. Epstein E. Hemorrhagic thrombocythemia with a cascular, sclerotic spleen / E. Epstein, A. Goedel. //Virchows Arch. - 1934. - Vol.293. - P.233-248.

120. Ercolak V. PRAME Expression and Its Clinical Relevance in Hodgkin's Lymphoma / V. Ercolak, S. Paydas, E. Bagir et al. //Acta Haematol. - 2015. -Vol.134(4). - P.199-207.

121. Faderl S. Residual disease in acute lymphoblastic leukemia of childhood: methods of detection and clinical relevance / S. Faderl, Z. Estrov // Cytokines Cell Mol Ther. - 1998. - Vol.4(2). - P.73-85.

122. Falini B. Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype / B. Falini, C. Mecucci, E. Tiacci et al. //N Engl J Med. - 2005. -Vol.352. - P.254-266.

123. Fialkow P.J. Evidence that essential thrombocythemia is a clonal disorder with origin in a multipotent stem cell / P.J. Fialkow, G.B. Faguet, R.J. Jacobson et al. //Blood. - 1981. - Vol.58. - P.916-919.

124. Fielding A.K. Prospective outcome data on 267 unselected adult patients with Philadelphia-chromosome positive acute lymphoblastic leukemia confirms superiority of allogeneic transplantation over chemotherapy in the pre-imatinib era:

results from the international ALL trial MRC KALLXII/ECOG2993 / A.K. Fielding, J.M. Rowe, S.M. Richards et al.//Blood. - 2009. - Vol.113(19). - P.4489-4496.

125. Figueroa M.E. Leukemic IDH1 and IDH2 mutations result in a hypermethylation phenotype, disrupt TET2 function, and impair hematopoietic differentiation / M.E. Figueroa, O. Abdel-Wahab, C. Lu et al. // Cancer Cell. - 2010. -Vol.18(6). - P.553-567. doi: 10.1016/j.ccr.2010.11.015.

126. Fizzotti M. Simultaneous expression of RBTN-2 and BCR-ABL oncogenes in a T-ALL with a t(11;14)(p13;q11) and a late-appearing Philadelphia chromosome / M. Fizzotti, E.Y. Chen, M.P. Link. //Leukemia. - 1994. - Vol.8(7). - P.1124-1130.

127. Forestier E. Prognostic impact of karyotypic findings in childhood acute lymphoblastic leukaemia: a Nordic series comparing two treatment periods / E. Forestier, B. Johansson, G. Gustafsson et al. //Br J Haematol. - 2000. - Vol.110(1). -P.147-153.

128. Frayne J. A re-evaluation of sperm protein 17 (Sp17) indicates a regulatory role in an A-kinase anchoring protein complex, rather than a unique role in sperm-zona pellucida binding / J. Frayne, L. Hall. //Reproduction. — 2002. - Vol. 124. - P.767-774.

129. Freeman S.D. Development of minimal residual disease-directed therapy in acute myeloid leukemia / S.D. Freeman, J.V. Jovanovic, D. Grimwade. //Semin Oncol. 2008 Aug;35(4):388-400. doi: 10.1053/j.seminoncol.2008.04.009.

130. Friedberg J.W. Diffuse large B cell lymphoma / J.W. Friedberg, R.I. Fisher. // Hematol Oncol Clin North Am. - 2008. - Vol.22. - P. 941 - 952.

131. Gabert J. Standardization and quality control studies of 'real-time' quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction of fusion gene transcripts for residual disease detection in leukemia - A Europe Against Cancer Program / J. Gabert, E. Beillard, V.H.J. van der Velden et al.// Leukemia. - 2003. - Vol.17. -P.2318-2357.

132. Gaidzik V.I. TET2 mutations in acute myeloid leukemia (AML): results from a comprehensive genetic and clinical analysis of the AML Study Group / V.I. Gaidzik, P. Paschka, D. Späth et al. //J Clin Oncol. - 2012. - Vol.30. - P.1350-1357.

133. Gale R.E. Relationship between FLT3 mutation status, biologic characteristics, and response to targeted therapy in acute promyelocyte leukemia / R.E. Gale, R. Hills, A.R. Pizzey et al.//Blood. - 2005. - Vol.106. - P.3768-3776.

134. Galili N. Fusion of a fork head domain gene to PAX3 in the solid tumour alveolar rhabdomyosarcoma / N. Galili, R.J. Davis, W.J. Fredericks et al.//Nature Genetics. - 1993. - Vol.5. - P.230-235.

135. Gelsi-Boyer V. Mutations of polycomb-associated gene ASXL1 in myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukaemia / V. Gelsi-Boyer, V. Trouplin, J. Adélaïde et al. // Br J Haematol. - 2009. - Vol. 145(6). - P.788-800. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07697.x.

136. Ghafouri-Fard S. Immunotherapy in Multiple Myeloma Using Cancer-Testis Antigens / S. Ghafouri-Fard, M. Seifi-Alan, R. Shamsi et al. //Iran J Cancer PreVol. 2015. - 8(5):-. - e3755. - P. 1-10.

137. Ghilardi N. Hereditary thrombocythemia in a Japanese family is caused by a novel point mutation in the thrombopoietin gene / N. Ghilardi, A. Wiestner, M. Kikuchi et al.//Br. J. Haematol. - 1999. - Vol.107. - P.310-316.

138. Gjerstorff M.F. MAGE-A, GAGE and NY-ESO-1 cancer/testis antigen expression during human gonadal development / M.F. Gjerstorff, K. Kock, O. Nielsen, H.J. Ditzel. //Hum Reprod. - 2007. - Vol.22(4). - P.953-960.

139. Grizzi F. Sperm protein 17 is expressed in human nevrous system tumours / F. Grizzi, P. Gaetani, B. Franceschini. //MBC Cancer. - 2006. - Vol.6. - P.23-29.

140. Goldman J. M., Melo J. VOL. Chronic Myeloid Leukemia - Advances in Biology and New Approaches to Treatment.//N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol.349. -P.1451-1464.

141. Golub T.R. Fusion of PDGF receptor "beta" to a novel Ets-like gene TEL in chronic myelomonocytic leukemia with t(5;12) chromosomal translocation / T.R. Golub, G. Barker, M. Lovett, D. Gilliland. // Cell. - 1994. - Vol.77- P.307-316.

142. Gordeuk V.R. Congenital polycythemias / erythrocytoses / V.R. Gordeuk, D.W. Stockton, J.T. Prchal.// Haematologica. - 2005. - Vol.90. - P.109-116.

143. Goydos J.S. NY-ESO-1 and CTp11 expression may correlate with stage of progression in melanoma / J.S. Goydos, M. Patel, W. Shih. //J Surg Res. - 2001. -Vol.98(2). - P.76-80.

144. Graux C. Heterogeneous patterns of amplification of the NUP214-ABL1 fusion gene in T-cell acute lymphoblastic leukemia / C. Graux, M. Stevens-Kroef, M. Lafage et al.//Leukemia. - 2009. - Vol.23(1). - P.125-133.

145. Green C.L. Prognostic significance of CEBPA mutations in a large cohort of younger adult patients with acute myeloid leukemia: impact of double CEBPA mutations and the interaction with FLT3 and NPM1 mutations / C.L. Green, K.K. Koo, R.K. Hills et al.//J Clin Oncol. - 2010. - Vol.28. - P.2739-2747.

146. Greiner J. Current status of peptide vaccines for cancer immunotherapy in malignant myeloid diseases / J. Greiner, M. Schmitt. //Memo. - 2008. - Vol.1. - P.223-236.

147. Griesinger F. Detection of HRX-FEL fusion transcripts in pre-pre-B-ALL with and without cytogenetic demonstration of t(4;11) / F. Griesinger, H. Elfers, W.D. Ludwig et al.// Leukemia. - 1994. - Vol.8. - P.542-548.

148. Griesinger F. A BCR-JAK2 fusion gene as the result of a t (9;22) (p24;q11.2) translocation in a patient with clinically typical chronic myeloid leukemia / F. Griesinger, H. Hennig, F. Hillmer et al. //Genes Chromos.Cancer. - 2005. - Vol.44. -P.329-333.

149. Grignani F. Acute promyelocytic leukemia: from genetics to treatment / F. Grignani, M. Fagioli, M. Alcalay. //Blood. - 1994. - Vol.83(1). - P.10-25.

150. Grisendi S. Nucleophosmin and cancer / S. Grisendi, C. Mecucci, B. Falini, P. Pandolfi. //Nat Rev Cancer. - 2006. - Vol.6. - P.493-505.

151. Grimwade D. Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials / D. Grimwade, R.K. Hills, A.V. Moorman et al. //Blood. - 2010. - Vol.116. - P.354-365.

152. Groffen J. Philadelphia chromosomal breakpoints are clustered within a limited region, bcr, on chromosome 22 / J. Groffen, J.R. Stephenson, N. Heisterkamp et al. // Cell. - 1984. - Vol.36(93). - P.93-99.

153. Gross S. Cancer-associated metabolite 2-hydroxyglutarate accumulates in acute myelogenous leukemia with isocitrate dehydrogenase 1 and 2 mutations / S. Gross, R.A. Cairns, M.D. Minden et al. //J Exp Med. - 2010. - Vol.207. - P.339-344.

154. Grossmann V. Whole-exome sequencing identifies somatic mutations of BCOR in acute myeloid leukemia with normal karyotype / V. Grossmann, E. Tiacci, A.B. Holmes et al. // Blood. 2011 Dec 1; 118(23):6153-63. doi: 10.1182/blood-2011-07-365320.

155. Gu Y. Sequence analysis of the breakpoint cluster region in the ALL-1 gene involved in acute leukemia / Y. Gu, H. Alder, T. Nakamura et al. //Cancer Res. -1994. - Vol.54(9). - P.2327-2330.

156. Guikema, J.E. Structure and consequences of IGH switch breakpoints in Burkitt lymphoma / J.E. Guikema, E. Schuuring , P.M. Kluin. //J Natl Cancer Inst Monogr. - 2008. - Vol.39. - P.32-36.

157. Gupta, R. The t(14;18) chromosomal translocation and Bcl2 protein expretion in Hodgkin's disease / R. Gupta, T. Lister, J. Bodmer. // Leukemia. - 1994. -Vol.8(8). - P.1337-1341.

158. Gupta, G. Clinical significance of sperm protein 17 expression and immunogenicity in esophageal cancer / G. Gupta, R. Sharma, T.K. Chattopadhyay et al. //Int J Cancer. - 2007. — Vol.120. — P.1739-1747.

159. Gure, A.O. The SSX gene family: characterization of 9 complete genes / A.O. Gure, J.J. Wei, L.J. Old, Y.T. Chen. //Int J Cancer. - 2002. - Vol.101.- P.448-453.

160. Haber, D.A. Alternative splicing and genomic structure of the Wilms tumor gene WT1 / D.A. Haber, R.L. Sohn, A.J. Buckler et al.//Proc Natl Acad Sci USA. - 1991. - Vol.88. - P.9618-9622.

161. Haferlach C. Cytogenetic and Molecular Genetic Characterization Of MLL-PTD Positive AML In Comparison To MLL-Translocated AML.// Blood. - 2013. - Vol.122. - 2557.

162. Hatano, M. Deregulation of a homeobox gene, HOX11, by the t(10;14) in T cell leukemia / M. Hatano, C.W. Roberts, M. Minden et al. //Science. - 1991. -Vol.253(5015). - P.79-82.

163. Hecht, J.L. Molecular biology of Burkitt's lymphoma / J.L. Hecht, J.C. Aster. //J Clin Oncol. - 2000. - Vol.18(21). - P.3707-3721.

164. Heerema, N.A. Secondary cytogenetic aberrations in childhood Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia are nonrandom and may be associated with outcome / N.A. Heerema, J. Harbott, S. Galimberti et al. // Leukemia. -2004. - Vol.18(4). - P.693-702. doi: 10.1038/sj.leu.2403324.

165. Heerema, N.A. Specific extra chromosomes occur in a modal number dependent pattern in pediatric acute lymphoblastic leukemia / N.A. Heerema, S.C. Raimondi, J.R. Anderson. //Genes Chromosomes Cancer. - 2007. - Vol.46(7). - P.684-693.

166. Heckman, C. The WT1 protein is a negative regulator of the normal bcl-2 allele in t(14;18) lymphomas / C. Heckman, E. Mochon, M. Arcinas et al. //J Biol Chem. - 1997. - Vol.272. - P.19609-19614.

167. Heuck G. Two cases of leukemia with peculiar blood and bone marrow findings, respectively.//Arch.Pathol. Anat. - 1879. - Vol.78. - P.475-496.

168. Hewitt, S.M. Regulation of the proto-oncogenes bcl-2 and cmyc by the Wilms' tumor suppressor gene WT1 / S.M. Hewitt, S. Hamada, T.J. McDonnell et al. //Cancer Res. -1995. - Vol.55. - P.5386-5389.

169. Hill, M.E. Prognostic significance of bcl-2 expression and bcl-2 major breakpoint region rearrangement in diffuse large cell non-Hodgkin's lymphoma: A British National Lymphoma Investigation study / M.E. Hill, K.A. MacLennan, D.C. Cunningham et al. // Blood. - 1996. - Vol.88. - P.1046-1051.

170. Hoelzer D. Personalized medicine in adult acute lymphoblastic leukemia.//Haematologica. - 2015. - Vol.100(7). - P.855-858.

171. Hofmann,W.K. Ph(+) acute lymphoblastic leukemia resistant to the tyrosine kinase inhibitor STI571 has a unique BCR-ABL gene mutation / W.K. Hofmann, L.C. Jones, N.A. Lemp et al.//Blood. - 2002. -Vol.99(5). - P. 1860-1862.

172. Holclic M. X-chromosome-linked Inhibitor of Apoptosis (XIAP).//Nat Rev Mol Cell Biol. - 2001. - Vol.2: - P.550-556.

173. Hong, E.A. SAFB1- and SAFB2-mediated transcriptional repression: relevance to cancer / E.A. Hong, H.L. Gautrey, D.J. Elliott, A.J. Tyson-Capper. //Biochem Soc Trans. - 2012. - Vol.40(4). - P.826-830.

174. Horikawa, Y. Markedly reduced expression of platelet c-mpl receptor in essential thrombocythemia / Y. Horikawa, I. Matsumura, K. Hashimoto et al. //Blood. -1997. - Vol.90. - P.4031-4038.

175. Horning, S. Chemotherapy with or without radiotherapy in limited-stage aggressive non-Hodgkins lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Croup Study 1484 / S. Horning, E. Weller, K.M. Kim et al. //J Clin Oncol. - 2004. - Vol.22(15). -P.3032-3038.

176. Hou, H.A. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia: stability during disease evolution and clinical implications / H.A. Hou, Y.Y. Kuo, C.Y. Liu et al. //Blood. - 2012. - Vol.119. - P.559-568.

177. Hrusak O. Antigen expression patterns reflecting genotype of acute leukemias.// Leukemia.- 2002. - Vol.16. - P.1233-1258.

178. Hsu, H.L. Enhancer-binding activity of the tal-1 oncoprotein in association with the E47/E12 helix-loop-helix proteins / H.L. Hsu, J.T. Cheng, Q. Chen, R. Baer. // Mol Cell Biol. - 1991. - Vol.1(6), P. Cleary 3037-3042.

179. Hunger, S.P. Hlf, a novel hepatic bZIP protein, shows altered DNA-binding properties following fusion to E2A in t(17;19) acute lymphoblastic leukemia / S.P. Hunger, K. Ohyashiki, K. Toyama, M.L. Cleary// Genes Dev. - 1992. - Vol.6 -P.1608-1620.

180. Iqbal, J. Distinctive patterns of BCL6 molecular alterations and their functional consequences in different subgroups of diffuse large B-cell lymphoma / J. Iqbal, T.C. Greiner, K. Patel et al.//Leukemia. - 2007. - Vol.21. - P.2332-2343.

181. Ikeda, H. Characterization of an antigen that is recognized on a melanoma showing partial HLA loss by CTL expressing an NK inhibitory receptor / H. Ikeda, B. Lethe, F. Lehmann et al. //Immunity. -1997. - Vol.6. - P.199-208.

182. Inaba, H. Acute lymphoblastic leukaemia / H. Inaba, M. Greaves, C.G. Mullighan. //Lancet. 2013. - Vol.381 (9881). P.1943-1955.

183. Ishida, M. The SYT-SSX fusion protein downregulates the cell proliferation regulator COM1 in t(x;18) synovial sarcoma / M. Ishida, M. Miyamoto M, S. Naitoh et al. //Mol Cell Biol. - 2007. - Vol.27. - P.1348-1355.

184. Ito, K. Antiapoptotic function of 17AA(+)WT1 (Wilms' tumor gene) isoforms on the intrinsic apoptosis pathway / K. Ito, Y. Oji, N. Tatsumi N et al. //Oncogene. - 2006. - Vol.25. - P.4217-4229.

185. Ito, S. Tet proteins can convert 5-methylcytosine to 5-formylcytosine and 5-carboxylcytosine / S. Ito, L. Shen, Q. Dai Q et al. //Science. - 2011. - Vol.333. -P.1300-1303.

186. James, C. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutivesigna ling causes polycythaemia vera / C. James, V. Ugo, J.P. Le Couedic et al. //Nature. - 2005. -Vol.434. - P. 1144-1148.

187. Jankowska, A.M. Loss of heterozygosity 4q24 and TET2 mutations associated with myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms / A.M. Jankowska, H. Szpurka, R.V. Tiu et al. //Blood. - 2009. - Vol.113. - P.6403-6410.

188. Jeha, S. Increased risk for CNS relapse in pre-B cell leukemia with the t(1;19)/TCF3-PBX1/ S. Jeha, D. Pei, S.C. Raimondi et al. //Leukemia. - 2009. -Vol.23(8). - P.1406-1409.

189. de Jong, A.B.R. Characterization of sperm protein 17 in human somatic and neoplastic tissue / A.B.R. de Jong , D. Robbins. //Cancer Lett. - 2002. - Vol.186. -P.201-209.

190. Kamps, M. A new homeobox gene contributes the DNA binding domain of the t(1;19) translocation protein in pre-B ALL / M. Kamps, C. Murre, X. Sun, D. Baltimore. // Cell. 1990. - Vol.60. - P.547-555.

191. el-Kassar, N. Clonality analysis of hematopoiesis in essential thrombocythemia: advantages of studying T lymphocytes and platelets / N. el-Kassar, G. Hetet, J. Briere, B. Grandchamp. //Blood. - 1997. - Vol.89. - P.128-134.

192. de Keermecker, K. Chronic myeloproliferative disorders: a tyrosine kinase tale / K. de Keermecker, J. Cools. //Leukemia. - 2006. - Vol.20. - P.200-205.

193. Kemp NH. Chromosome studies during early and terminal chronic myeloid leukemia.// Br Med J. - 1964. - Vol.1(5389). - P.1010-1014.

194. King-Underwood, L. Mutations in the Wilms' tumor gene WT1 in leukemias / L. King-Underwood, J. Renshaw, K. Pritchard-Jones. //Blood. - 1996. -Vol.87. - P.2171-2179.

195. Kirstetter, P. Modeling of C/EBPalpha mutant acute myeloid leukemia reveals a common expression signature of committed myeloid leukemia-initiating cells / P. Kirstetter, M.B. Schuster, O. Bereshchenko et al. //Cancer Cell. - 2008. - Vol.13. -P.299-310.

196. Kitamura, K. Clinical usefulness of WT1 mRNA expression in bone marrow detected by a new WT1 mRNA assay kit for monitoring acute myeloid leukemia: a comparison with expression of WT1 mRNA in peripheral blood / K. Kitamura, T. Nishiyama, K. Ishiyama et al. //Int J Hematol. - 2016. - Vol.103(1). - P.53-62.

197. Kilpinen, S. Systematic bioinformatic analysis of expression levels of 17,330 human genes across 9,783 samples from 175 types of healthy and pathological tissues / S. Kilpinen, R. Autio, K. Ojala et al. //Genome Biol. - 2008. - Vol.9. - P.139-145.

198. Klymenko, S. AML1 gene rearrangements and mutations in radiation-associated acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes / S. Klymenko,

VOL. Bebeshko, D. Bazyka D et al. //Journal of Radiation Research. - 2005. -Vol.46(2). - P.249-255. doi: 10.1269/jrr.46.249.

199. Ko, M. Impaired hydroxylation of 5-methylcytosine in myeloid cancers with mutant TET2 / M. Ko, Y. Huang, A.M. Jankowska et al.//Nature. - 2010. -Vol.468. - P.839-843.

200. Koldehoff, M. Quantitative analysis of chimerism after allogeneic stem cell transplantation by real-time polymerase chain reaction with single nucleotide polymorphisms, standard tandem repeats, and Y-chromosome-specific sequences / M .Koldehoff M, N.K. Steckel, M. Hlinka et al.//Am J Hematol. - 2006. - Vol.81(10). -P.735-746.

201. Kong, M. Sequence and localization of the mouse sperm autoantigenic proteins, Sp17 / M. Kong, R.T. Richardson, E.E. Widgren, M.G. O'Rand. //Biol Reprod. -v1995. - Vol.53. - P.579-590.

202. Kondo, T. Familial essential thrombocythemia associated with onebase deletion in the 5'-untranslated region of the thrombopoietin gene / T. Kondo, M. Okabe, M. Sanada et al. //Blood. - 1998. - Vol.92. - P.1091-1096.

203. Kornblau, S.M. Chromosomal abnormalities in adult non-endemic Burkitt's lymphoma and leukemia: 22 new reports and a review of 148 cases from the literature / S.M. Kornblau, A. Goodacre, F. Cabanillas . // Hematol Oncol. - 1991. - Vol.9(2). -P.63-78.

204. Kottaridis, P.D. The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials / P.D. Kottaridis, R.E. Gale, M.E. Frew et al. // Blood. - 2001. - Vol.98(6). - P.1752-1759. doi: 10.1182/blood.V98.6.1752.

205. Kralovics, R. Acquired uniparental disomy of chromosome 9p is a frequent stem cell defect in polycythemia vera / R. Kralovics, Y. Guan, J.T. Prchal. //Exp. Hematol. - 2002. - Vol.30. - P.229-236.

206. Krauter, J. Prognostic factors in adult patients up to 60 years old with acute myeloid leukemia and translocations of chromosome band 11q23: individual patient data-based meta-analysis of the German Acute Myeloid Leukemia Intergroup / J. Krauter, K. Wagner, I. Schäfer et al. //J Clin Oncol. - 2009. - Vol.27. - P.3000-3006.

207. Krawczyk, J. No prognostic impact of P2RY8-CRLF2 fusion in intermediate cytogenetic risk childhood B-cell acute lymphoblastic leukaemia / J. Krawczyk, K. Haslam, P. Lynam et al. //Br J Haematol. - 2013. - Vol.160(4). - P.555-556.

208. Kroger, N. Monitoring of the JAK2-V617F mutation by highly sensitive quantitative real-time PCR after allogeneic stem cell transplantation in patients with myelofibrosis / N. Kroger, A. Badbaran, E. Holler et al. //Blood. - 2007. - Vol.109. -P.1316-1321.

209. Kulesh, D.A. Identification of interferon-modulated proliferation-related cDNA sequences / D.A. Kulesh, D.R. Clive, D.S. Zarlenga, J.J. Greene. //Proc Natl Acad Sci USA. - 1987. - Vol.84. - P.8453-8457.

210. Kutok, J.L. Molecular biology of anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large-cell lymphoma / J.L. Kutok, J.C. Aster. //J Clin Oncol. - 2002. -Vol.20(17). - P.3691-702.

211. Kühnl, A. Molecular markers in acute myeloid leukaemia / A. Kühnl, D. Grimwade. //Int J Hematol. - 2012. - Vol.96(2). - P.153-163.

212. Kyle, R.A. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management / R.A. Kyle, B.G. Durie, S.VOL. Rajkumar et al. //Leukemia. - 2010. - Vol.24(6). -P.1121-1127.

213. Laâbi, Y. A new gene, BCM, on chromosome 16 is fused to the interleukin 2 gene by a t(4;16)(q26;p13) translocation in a malignant T cell lymphoma / Y. Laâbi, M.P. Gras, F. Carbonnel et al. // EMBO J. - 1992. - Vol.11(11). - P.3897-3904.

214. Laczika, K. Rapid achievement of PML-RARA polymerase chain reaction (PCR)-negativity by combined treatment with all-trans retinoic acid and chemotherapy in acute promyelocytic leukemia: a pilot study / K. Laczika, G. Mitterbauer, L. Korninger et al. // Leukemia. - 1994. - Vol.8. - P.1-5.

215. Lamant, L. Non-muscle myosin heavy chain (MYH9): a new partner fused to ALK in anaplastic large cell lymphoma / L. Lamant, R.D. Gascoyne, M.M. Duplantier et al. //Genes Chromosomes Cancer. - 2003. - Vol.37(4). - P.427-432.

216. de Lamirande, E. Semenogelin, the main protein of semen coagulum, inhibits human sperm capacitation by interfering with the superoxide anion generated during this process / E. de Lamirande, K. Yoshida, T.M. Yoshiike et al. //J Androl. -2001. - Vol.22(4). - P.672-679.

217. Langemeijer, S.M. Acquired mutations in TET2 are common in myelodysplastic syndromes / S.M. Langemeijer, R.P. Kuiper, M. Berends et al. //Nat Genet. - 2009. - Vol.41. - P.838-842.

218. Lavau, C. The t(15;17) translocation in acute promyelocytic leukemia / C. Lavau, A. Dejean. //Leukemia. - 1994. - Vol.8(10). - P.1615-21. Review.

219. Lea, I.A. Cloning and sequencing of cDNAs encoding the human sperm protein, Sp17/ I.A. Lea, R.T. Richardson, E.E. Widgren, M.G. O'Rand .//Biochem Biophys Acta. - 1996. - Vol.1307. - P.263-266.

220. Lenz, G. Lymphoma/Leukemia Molecular Profiling Project.Stromal gene signatures in large-B-cell lymphomas / G. Lenz, G. Wright, S.S.Dave et al. //N Engl J Med. - 2008. - Vol.359. - P.2313-2323.

221. Lequin, R.M. Enzyme Immunoassay (EIA)/Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA).// Clinical Chemistry. - 2005. - Vol.51 (12). - P.2415-2418.

222. Lethe, B. LAGE-1, a new gene with tumor specificity / B. Lethe, S. Lucas, L. Michaux et al. /Int J Cancer. - 1998. - Vol.76. - P.903-908.

223. Ley, T.J. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia / T.J. Ley, L. Ding, M.J. Walter et al. //N Engl J Med. - 2010. - Vol.363. - P.2424-2433.

224. Li, M. Somatic mutations in the transcriptional corepressor gene BCORL1 in adult acute myelogenous leukemia / M. Li, R. Collins, Y. Jiao et al //Blood. - 2011. -Vol.118. - P.5914-5917.

225. Li, J. Imprinting of the human L3MBTL gene, a polycomb family member located in a region of chromosome 20 deleted in human myeloid malignancies / J. Li, A.J. Bench, G.S. Vassiliou et al. //Proc.Nat. Acad. Sci. USA - 2004. - Vol.101. -P.7341-7346.

226. Li, Y. Structural basis for activity regulation of MLL family methyltransferases / Y. Li, J. Han, Y. Zhang et al. //Nature. - 2016. - Vol.530(7591). -P.447-452.

227. Liggins, A.P. A novel diffuse large B-cell lymphoma-associated cancer testis antigen encoding a PAS domain protein / A.P. Liggins, P.J. Brown, K. Asker et al. //Br J Cancer. - 2004. -Vol.91(1). - P.141-149.

228. Lillington, D.M. The t(14;18) in a patient with de novo acute lymphoblastic leukemia is associated with t(8;9) / D.M. Lillington, S. Monard, P.W. Johnson et al. // Leukemia. - 1994. - Vol.8(4). - P.560-563.

229. Lim, S.H. Sperm protein 17 is a novel cancer-testis antigen in multiple myeloma / S.H. Lim, Z.Q. Wang, M. Chiriva-Internati, Y. Xue. //Blood. - 2001. -Vol.978. - P.1508-1510.

230. Lim, S.H. Cancer-testis antigens: the current status on antigen regulation and potential clinical use. //Am. J. Blood Res. - 2012. - Vol.2(1). - P.29-35.

231. Liu, K. A de novo splice donor mutation in the thrombopoietin gene causes hereditary thrombocythemia in a Polish family / K. Liu, R. Kralovich, Z. Rudzki et al.// Haematologica. - 2008. - Vol.93(5). - P.706-714.

232. Loddeenkemper, C. Differential Emu enhancer activity expression of BOB.1/OBF.1, Oct2, PU.1, and immunoglobulin in reactive B-cell populations, B-cell non-Hodgkin lymphomas, and Hodgkin lymphomas / C. Loddeenkemper, I. Anagnostopoulos, M. Hummel et al. //J. Pathol. - 2004. - Vol.202. - P.60-69.

233. Lu, M. The tcl-3 proto-oncogene altered by chromosomal translocation in T-cell leukemia codes for a homeobox protein / M. Lu, Z.Y. Gong , W.F. Shen, A.D. Ho. // EMBO J. - 1991. -Vol.10(10). - P.2905-2910.

234. Lucena-Araujo, A.R. Internal tandem duplication of the FLT3 gene confers poor overall survival in patients with acute promyelocytic leukemia treated with alltrans retinoic acid and anthracycline-based chemotherapy: an International Consortium on Acute Promyelocytic Leukemia study / A.R. Lucena-Araujo, H.T. Kim, R.H. Jacomoet al. // Ann Hematol. - 2014. - Vol.93(12). - P.2001-2010.

235. Maecker, H.T. Standardizing immunophenotyping for the Human Immunology Project / H.T. Maecker, JPh. McCoy, R. Nussenblatt.//Nat Rev Immunol. -2012.- Vol. 12(3). - P.191-200.

236. Maes, B. The NPM-ALK and the ATIC-ALK fusion genes can be detected in non-neoplastic cells / B. Maes, VOL. Vanhentenrijk, I. Wlodarska et al.// Am J Pathol. - 2001. - Vol.158(6). - P.2185-2193.

237. Malinge, S. Author information. Novel activating JAK2 mutation in a patient with Down syndrome and B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia / S. Malinge, R. Ben-Abdelali, C. Settegrana et al.//Blood. - 2007. - Vol.109. - P.2202-2204.

238. Mandal, A. SLLP1, a unique, intra-acrosomal, non-bacteriolytic, c lysozyme-like protein of human spermatozoa / A. Mandal, K.L. Klotz, J. Shetty et al. //Biol Reprod. - 2003. - Vol.68. - P.1525-1537.

239. Mano H. Stratification of acute myeloid leukemia based on gene expression profiles.// Int J Hematol. - 2004. - Vol.80(5). - P.389-394.

240. Mardis, E.R. Recurring mutations found by sequencing an acute myeloid leukemia genome / E.R. Mardis, L. Ding, D.J. Dooling et al. //N Engl J Med. - 2009. -Vol.361 - P.1058-1066.

241. Marcucci, G. IDH1 and IDH2 gene mutations identify novel molecular subsets within de novo cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study / G. Marcucci, K. Maharry, Y.Z. Wu et al. //J Clin Oncol. -2010. - Vol.28. - P.2348-2355.

242. Marcucci, G. The prognostic and functional role of microRNAs in acute myeloid leukemia / G. Marcucci, K. Mrozek, M.D. Radmacher et al. // Blood. 2011 Jan 27; 117(4): 1121-9. doi: 10.1182/blood-2010-09-191312.

243. Marcucci, G. Age-related prognostic impact of different types of DNMT3A mutations in adults with primary cytogenetically normal acute myeloid leukemia / G. Marcucci, K.H. Metzeler, S. Schwind et al. //J Clin Oncol. - 2012. -Vol.30. - P.742-750.

244. Markova, J. Prognostic impact of DNMT3A mutations in patients with intermediate cytogenetic risk profile acute myeloid leukemia / J. Markova, P. Michkova, K. Burckova et al. //Eur J Haematol. - 2012. - Vol.88. - P.128-135.

245. Maruyama, F. Detection of AML1/ETO fusion transcript as a tool for diagnosing t(8;21) positive acute myelogenous leukemia / F. Maruyama, S.A. Stass, E.H. Estey et al. //Leukemia. - 1994. - Vol.8(1). - P.40-45.

246. Mathieu, M.G. HAGE, a cancer/testis antigen expressed at the protein level in a variety of cancers / M.G. Mathieu, A.J. Linley AJ, S.P. Reeder et al. //Cancer Immun. - 2010. - Vol.11. - 10(2). - P.1-8.

247. Mayo, M.W. WT1 modulates apoptosis by transcriptionally upregulating the bcl-2 proto-oncogene / M.W. Mayo, C.Y. Wang, S.S. Drouin et al. //EMBO J. -1999. - Vol.18. - P.3990-4003.

248. McLeskey, S.B. Molecules involved in mammalian spermegg interaction / S.B. McLeskey, C. Dowds, R. Carballada et al. //Int Rev Cytol. - 1997. - Vol.177. -P.346-351.

249. Mead, A.J. FLT3 tyrosine kinase domain mutations are biologically distinct from and have a significantly more favorable prognosis than FLT3 internal tandem duplications in patients with acute myeloid leukemia/ A.J. Mead, D.C. Linch, R.K. Hills et al. //Blood. - 2007. - Vol.110. - P.1262-1270.

250. Meklat, F. Cancer-testis antigens in haematological malignancies / F. Meklat, Z. Li, X. Wang et al. //Br J Haematol. - 2007. - Vol.136(6). - P.769-776.

251. Melis, S. JAK2 V617F mutation and PRV-1 overexpression: relevance in the diagnosis of polycythaemia vera and essential thrombocythaemia / S. Melis, S. Vellinga, P. Zachée et al. // Acta Clin Belg. - 2009. - Vol.64(5). - P.429-433.

252. Melo J. The molecular biology of chronic myeloid leukaemia.// Leukemia.

- 1996. - Vol.10. - P.751-758.

253. Melzner, I. Biallelic mutation of SOCS-1 impairs JAK2 degradation and sustains phospho-JAK2 action in the MedB-1 mediastinal lymphoma line / I. Melzner, A.J. Bucur, S. Brüderlein, K. Dorsch et al.//Blood. - 2005. - Vol.105(6). - P.2535-2542.

254. Menke, A.L. The Wilms' tumor 1 gene: oncogene or tumor suppressor gene?/ A.L. Menke, A.J. van der Eb, A.G. Jochemsen et al. //Int Rev Cytol. - 1998. -Vol.181. - P.151-212.

255. Metzeler, K.H. ASXL1 mutations identify a high-risk subgroup of older patients with primary cytogenetically normal AML within the ELN Favorable genetic category / K.H. Metzeler, H. Becker, K. Maharry et al. // Blood. - 2011. - Vol. 118(26).

- P.6920-6929. doi: 10.1182/blood-2011-08-368225.

256. Metzeler, K.H. TET2 mutations improve the new European LeukemiaNet risk classification of acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study / K.H. Metzeler, K. Maharry , M.D. Radmacher . //J Clin Oncol. - 2011. - Vol.29. -P.1373-1381.

257. McGregor, S. Beyond the 2008 World Health Organization classification: the role of the hematopathology laboratory in the diagnosis and management of acute lymphoblastic leukemia / S. McGregor, J. McNeer, S. Gurbuxani.//Semin Diagn Pathol.

- 2012. - Vol.29(1). - P.2-11.

258. Michiels J. J. Clinical, pathological and molecular features of the chronic myeloproliferative disorders: MPD 2005 and beyond.//Hematology. - 2005. -Vol.10(Suppl. 1). - P.215-223.

259. Miettinen M. From morphological to molecular diagnosis of soft tissue tumors.//Adv Exp Med Biol. - 2006. - Vol.587. - P.99-113.

260. Mills KI, Sproul AM, Leibowitz D, Burnett AK. Mapping of breakpoints, and relationship to BCR-ABL RNA expression, in Philadelphia-chromosome-positive chronic myeloid leukemia patients with a breakpoint around exon 14 (b3) of the BCR gene / K.I. Mills, A.M. Sproul, D. Leibowitz, A.K. Burnett. //Leukemia. - 1991. -VOL.5. - P.937-941.

261. Mirza I. Transformation of polycythemia vera to chronic myelogenous leukemia.//Arch Pathol Lab Med. - 2007. - Vol.131(11). - P.1719-24. - doi: 10.1043/1543-2165(2007)131[1719:TOPVTC]2.0.CO;2

262. Mishra MN, Mani H, Narula AS, Saxena VK. HLA Typing - A Comparison of Serology and DNA Techniques / M.N. Mishra, H. Mani, A.S. Narula, VOL.K. Saxena. //Int J Hum Genet. - 2004. - Vol.4(2). - P.151-153.

263. Miyamoto, T. Quantitative analysis of AML1/ETO transcripts in peripheral blood stem cell harvests from patients with t(8;21) acute myelogenous leukemia / T. Miyamoto, K. Nagafuji, M. Harada et al. // Br J Haemat. - 1995. - Vol.91. - P.132-138.

264. Mizuno, K Identification of a human cDNA encoding a novel protein kinase with two repeats of the LIM/double zinc finger motif / K. Mizuno, I. Okano, K. Ohashi et al. //Oncogene. - 1994. - Vol.9(6). - P.1605-1612.

265. Moliterno, A.R. Impaired expression of the thrombopoietin receptor by platelets from patients with polycythemia vera / A.R. Moliterno, W.D. Hankins, J.L. Spivak. //N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol.338. - P.572-580.

266. Moliterno, A.R. Phenotypic variability within the JAK2 V617F-positive MPD: roles of progenitor cell and neutrophil allele burdens / A.R. Moliterno, D.M. Williams, O. Rogers et al. //Exp. Hematol. - 2008. - Vol.36(11). - P.1480-1486.

267. Monti S, Savage K., Kutok J. Molecular profiling of diffuse large B-cell lymphoma identifies robust subtypes including one characterized by host inflammatory response.//Blood. - 2005. - Vol.105. P.1851-1861.

268. Moorman, A.VOL. Outcome heterogeneity in childhood highhyperdiploid acute lymphoblastic leukemia / A.VOL. Moorman, S.M. Richards, M. Martineau et al. //Blood. - 2003. - Vol.102(8). - P.2756-2762.

269. Moorman, A.VOL. No prognostic effect of additional chromosomal abnormalities in children with acute lymphoblastic leukemia and 11q23 abnormalities / A.VOL. Moorman, S.C. Raimondi, C.H. Pui CH et al. // Leukemia. - 2005. - Vol.19(4). - P.557-563. doi: 10.1038/sj.leu.2403695.

270. Moorman, A.VOL. Prognosis of children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and intrachromosomal amplification of chromosome 21 (iAMP21) / A.VOL. Moorman, S.M. Richards, H.M. Robinson et al. //Blood. - 2007. - Vol.109(6). -P.2327-2330.

271. Morishima, N.K. An endoplasmic reticulum stress-specific caspase cascade in apoptosis. Cytochrome c-independent activation of caspase-9 by caspase-12 / N.K. Morishima, K. Namanishi, H. Takenouchi et al. //J Biol Chem. - 2002. - Vol.277. -P.34287-34294.

272. Morris, S.W. Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin's lymphoma / S.W. Morris, M.N. Kirstein, M.B. Valentine et al. // Science. - 1994. - Vol.263(5151). - P.1281-1284.

273. Mrozek K. Cytogenetic, molecular genetic, and clinical characteristics of acute myeloid leukemia with a complex karyotype .// Semin Oncol. - 2008. - Vol.35. -P.365-377.

274. Mrozek, K. Cytogenetics and Molecular Genetics of Acute Lymphoblastic Leukemia / K. Mrozek, D.P. Harper, P.D. Aplan. //Hematol Oncol Clin North Am. -2009. -Vol.23(5) - P.991-1111.

275. Muller, A. J. BCR first exone sequences specifically activate the BCR-ABL thyrosine kinase oncogene in Ph'-positive human leukemias / A.J. Muller, J.C. Young, A.M. Pendergast et al. //Mol. Cell. Biol. - 1991. - Vol.11 - P.1785-1792.

276. Mullighan, C.G. BCR-ABL1 lymphoblastic leukaemia is characterized by the deletion of Ikaros / C.G. Mullighan, C.B. Miller, I. Radtke et al. //Nature. - 2008. -Vol.453(7191). - P.110-114.

277. Mullighan, C.G. Deletion of IKZF1 and prognosis in acute lymphoblastic leukemia / C.G. Mullighan, X. Su, J. Zhang et al. // Engl J Med. - 2009 Vol.360(5). -P.470-480.

278. Mullighan, C.G. CREBBP mutations in relapsed acute lymphoblastic leukaemia / C.G. Mullighan, J. Zhang, L.H. Kasper. //Nature. - 2011. - Vol.471(7337). -P.235-239.

279. Nagata, H. Identification of a point mutation in the catalytic domain of the protooncogene c-kit in peripheral blood mononuclear cells of patients who have mastocytosis with an associated hematologic disorder / H. Nagata, A.S. Worobec, C.K. Oh, B.A. Chowdhury. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol.92 - P. 10560-10564.

280. Nagel, H. Analysis of the tumour suppressor genes, FHIT and WT-1, and the tumour rejection genes, BAGE, GAGE-1/2, HAGE, MAGE-1, and MAGE-3, in benign and malignant neoplasms of the salivary glands / H. Nagel, R. Laskawi, H. Eiffert, T. Schlott. //Mol Pathol. - 2003. - Vol.56(4). - P.226-231.

281. Nakao, M. Internal tandem duplication of the flt3 gene found in acute myeloid leukemia./ M.Nakao, S. Yokota, T. Iwai et al.// Leukemia. - 1996. -Vol.10(12). - P.1911-1918.

282. Neuendorff , N.R. BCR-ABL-positive acute myeloid leukemia: a new entity? Analysis of clinical and molecular features.//Ann Hematol. - 2016. - Vol.95(8). -P.1211-1221. doi: 10.1007/s00277-016-2721-z.

283. von Neuhoff, C. Prognostic impact of specific chromosomal aberrations in a large group of pediatric patients with acute myeloid leukemia treated uniformly according to trial AML-BFM 98/ C. von Neuhoff, D. Reinhardt, A. Sander et al. // J Clin Oncol. 2010. - Vol. 28(16). - P.2682-2689. doi: 10.1200/JC0.2009.25.6321.

284. Noguera, N.I. Internal tandem duplication of FLT3 associated with leukocytosis in acute promyelocytic leukemia. Leukemia Study Group of the Ministry of Health and Welfare (Kohseisho) / N.I. Noguera, M. Breccia, M. Divona et al. //Leukemia. - 1997. - Vol.11. - P.1447-1452.

285. Noguera, N.I. Alterations of the FLT3 gene in acute promyelocyte leukemia: association with diagnostic characteristics and analysis of clinical outcome in patients treated with the Italian AIDA protocol / N.I. Noguera, M. Breccia, M. Divona. //Leukemia. - 2002. - Vol.16. - P.2185-2189.

286. Nowell P.C. Chromosomal studies on normal and leukemic human leukocytes / P.C. Nowell, D.A. Hungerford. //J. Natl. Cancer Inst. - 1960. - Vol.25. -P.85-109.

287. Nucifora G., Rowley JD. The AML1 and ETO genes in acute myeloid leukemia with a t(8;21).// Leukemia and Lymphoma. - 1994. - Vol.14. - P.353-362.

288. Oberthuer, A. The tumor-associated antigen PRAME is universally expressed in high-stage neuroblastoma and associated with poor outcome / A. Oberthuer, B. Hero, R. Spitz et al. //Clin Cancer Res. - 2004. - Vol.10. - P.4307-4313.

289. Ollinger, R. Mammalian protein SCP1 forms synaptonemal complex-like structures in the absence of meiotic chromosomes / R. Ollinger, M. Alsheimer, R. Benavente. //Mol Biol Cell. - 2005. - Vol.16(1). - P.212-217.

290. Ommen, H.B. Relapse kinetics in acute myeloid leukaemias with MLL translocations or partial tandem duplications within the MLL gene / H.B. Ommen, P. Hokland, T. Haferlach et al. // Br J Haematol. - 2014. - Vol.165(5). - P.618-628.

291. Oostlander, A.E. Microarray-based comparative genomic hybridization and its applications in human genetics / A.E. Oostlander, G.A. Meijer, B. Ylstra. //Clin Genet. - 2004. - Vol.66(6). - P.488-495.

292. Osler, W. Chronic cyanosis with polycythaemis and enlarged spleen: a new entity.//Am. J. Med. Sci. - 1903. - Vol.126. - P.187-192.

293. Osterlund, C. Mage-b4, a novel melanoma antigen (MAGE) gene specifically expressed during germ cell differentiation / C. Osterlund, VOL. Tohonen, K.O. Forslund, K. Nordqvist. //Cancer Res. - 2000. - Vol.60. - P.1054-1061.

294. Owens, B.M. TLX1/HOX11-mediated disruption of primary thymocyte differentiation prior to the CD4+CD8+ double-positive stage / B.M. Owens, T.S. Hawley, L.M. Spain et al. //Br J Haematol. - 2006. - Vol.132(2). - P.216-229.

295. Pabst, T. Dominant-negative mutations of CEBPA, encoding CCAAT/enhancer binding protein-alpha (C/EBPalpha), in acute myeloid leukemia / T. Pabst, B.U. Mueller, P. Zhang P et al.//Nat Genet. - 2001. - Vol.27. - P.263-270.

296. Pabst, T. Heterogeneity within AML with CEBPA mutations; only CEBPA double mutations, but not single CEBPA mutations are associated with favourable prognosis / T. Pabst, M. Eyholzer, J. Fos et al. // Br J Cancer. - 2009. - Vol.100(8). P.1343-1346. doi: 10.1038/sj.bjc.6604977.

297. Paietta E. Minimal residual disease in acute myeloid leukemia: coming of age. // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2012. - Vol. 2012. - P.35-42.

298. Paietta E. Should minimal residual disease guide therapy in AML?// Best Pract Res Clin Haematol. - 2015. - Vol.28(2-3). - P.98-105.

299. Pardanani, A. FIP1L-PDGFRA fusion: prevalence and clinicopathologic correlates in 89 consecutive patients with moderate to severe eosinophilia / A. Pardanani, S.R. Brockman, S.F. Paternoster et al.//Blood. -2004. - Vol.104. - P.3038-3045.

300. Park, J.P. Amplification of the MLL region in acute myeloid leukemia / J.P. Park, S.L. Ladd, P. Ely et al. //Cancer Genet Cytogenet. - 2000. - Vol.121. - P.198-205.

301. Paschka, P. Adverse prognostic significance of KIT mutations in adult acute myeloid leukemia with inv(16) and t(8;21): a Cancer and Leukemia Group B Study / P. Paschka, G. Marcucci, A.S. Ruppert et al. //J Clin Oncol. - 2006. Vol.24(24). - P.3904-3911. doi: 10.1200/JC0.2006.06.9500.

302. Paschka, P. Wilms' tumor 1 gene mutations independently predict poor outcome in adults with cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study / P. Paschka, G. Marcucci, A.S. Ruppert et al. //J Clin Oncol. -2008. - Vol.26(28). - P.4595-4602. doi: 10.1200/JC0.2007.15.2058.

303. Paschka, P. IDH1 and IDH2 mutations are frequent genetic alterations in acute myeloid leukemia and confer adverse prognosis in cytogenetically normal acute myeloid leukemia with NPM1 mutation without FLT3 internal tandem duplication / P.

Paschka, R.F. Schlenk, VOL.I. Gaidzik et al. //J Clin Oncol. - 2010. - Vol..28. - P.3636-3643.

304. Patel, J.P. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia / J.P. Patel, M. Gönen, M.E. Figueroa et al. //N Engl J Med. - 2012. -Vol.366. - P. 1079-1089.

305. Paulsson, K. High hyperdiploid childhood acute lymphoblastic leukemia / K. Paulsson, B. Johansson. //Genes Chromosomes Cancer. - 2009. - Vol..48(8) - P.637-660.

306. Peggs K., Mackinnon S. Imatinib Mesylate - The New Gold Standard for Treatment of Chronic Myeloid Leukemia / K. Peggs, S. Mackinnon. //N. Engl. J. Med.-2003. - Vol.348. - P.1048-1050.

307. Pellat-Deceunynck, C. The cancer germ-line genes MAGE-1, MAGE-3 and PRAME are commonly expressed by human myeloma cells / C. Pellat-Deceunynck, M.-P. Mellerin, N. Labarriere et al. //Eur. J. Immunol. - 2000. - Vol.30. - P.803-809.

308. Pendergas, A. BCR-ABL-induced oncogenesis is mediated by direct interaction with the SH2 domain of the GRB-2 adaptor protein / A. Pendergast, L. Quilliam, L. Cripe et al. //Cell. - 1993. - Vol.75. - P.175-185.

309. Perez-Alvarado, G.C. Structure of the carboxy-terminal LIM domain from the cysteine rich protein CRP / G.C. Perez-Alvarado, C. Miles, J.W.Michelsen et al. //Nat Struct Biol. - 1994. - Vol.1(6). - P.388-398.

310. Peterson, L.E. Classification Analysis of DNA Microarrays. //John Wiley and Sons. - 2013.

311. Pichiorri, F. MicroRNAs regulate critical genes associated with multiple myeloma pathogenesis / F. Pichiorri, S.S. Suh, M. Ladetto et al. //Proc Natl Acad Sci USA. - 2008. - Vol.105(35). - P.12885-12890.

312. Pierce, K.E. Linear-after-the-exponential polymerase chain reaction and allied technologies Real-time detection strategies for rapid, reliable diagnosis from single cells / K.E. Pierce, L.J. Wangh. // Methods Mol Med. - 2007. - Vol.132. - P.65-85.

313. Pophali, P.A. The Role of New Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myeloid Leukemia / P.A. Pophali, M.M. Patnaik.//Cancer J. - 2016.- Vol.22(1). - P.40-50.

314. Pratcorona, M. Acquired mutations in ASXL1 in acute myeloid leukemia: prevalence and prognostic value / M. Pratcorona, S. Abbas, M.A. Sanders et al.// Haematologica. - 2012. - Vol. 97(3). - P.388-392. doi: 10.3324/haematol.2011.051532.

315. Prchal, J. F. Bone-marrow responses in polycythemia vera / J.F. Prchal, A.A. Axelrad. //N. Engl. J. Med. - 1974. - Vol.290. - P.1382.

316. Primakoff, P. Penetration, adhesion and fusion in mammalian sperm-egg interaction / P. Primakoff, D.G. Myles. //Science. - 2002. - Vol.296. - P.2183-2185.

317. Privitera E. Molecular variants of the 1;19 chromosomal translocation in pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL) / E. Privitera, A. Luciano, D. Ronchetti et al. // Leukemia. - 1994. - Vol.8(4). - P.554-549.

318. Pui. C.-H. Results of therapy for acute lymphoblastic leukemia in black and white children / C.-H. Pui, J.T. Sandlund, D. Pei et al. // JAMA. -2003. -Vol.290(15). P.2001-2007. doi: 10.1001/jama.290.15.2001.

319. Pui, C.-H. Clinical heterogeneity in childhood acute lymphoblastic leukemia with 11q23 rearrangements / C.-H. Pui, J.M. Chessells, B. Camitta et al. //Leukemia. - 2003. - Vol.17(4). - P.700-706.

320. Pullarkat V, Slovak ML, Kopecky KJ, Forman SJ, Appelbaum FR. Impact of cytogenetics on the outcome of adult acute lymphoblastic leukemia: results of Southwest Oncology Group 9400 study / VOL. Pullarkat, M.L. Slovak, K.J. Kopecky et al. //Blood. - 2008. - Vol.111(5). - P.2563-2572.

321. Quintas-Cardama, A. Activity of tyrosine kinase inhibitors against human NUP214-ABL1-positive T cell malignancies / A. Quintas-Cardama, W. Tong, T. Manshouri et al. //Leukemia. - 2008. - Vol.22(6). - P.1117-1124.

322. Quintas-Cardama, A. Molecular biology of bcr-ABL1-positive chronic myeloid leukemia / A. Quintas-Cardama, J. Cortes. //Blood. - 2009. - Vol.113. - P.1619-1630.

323. Rabbitts T.H. Translocations, master genes, and differences between the origins of acute and chronic leukemias.// Cell. - 1991. - Vol.67. - P.641-644.

324. Rabbitts T.H. Chromosomal translocations in human cancer.//Nature. -1994. - Vol.372. - P.143-149.

325. Radich, J.P. Gene expression changes associated with progression and response in chronic myeloid leukemia / J.P. Radich, H. Dai, M. Mao et al. //PNAS. -2006. - Vol.103. - P.2794-2799.

326. Radomska H.S. CCAAT/enhancer binding protein alpha is a regulatory switch sufficient for induction of granulocytic development from bipotential myeloid progenitors / H.S. Radomska, C.S. Huettner, P. Zhang et al. //Mol Cell Biol. - 1998. -Vol.18. - P.4301-4314.

327. Raimondi, S.C. Heterogeneity of hyperdiploid (51-67) childhood acute lymphoblastic leukemia / S.C. Raimondi, C.H. Pui, M.L. Hancock //Leukemia. - 1996. -Vol.10(2). - P.213-224.

328. Randi M.L. Low frequency of VHL mutations in young individuals with polycythemia and high serum erythropoietin / M.L. Randi, A. Murgia, M.C. Putti et al.//Haematologica. - 2005. - Vol.90. - P.689-691.

329. Ravandi, F. Prognostic significance of alterations in IDH enzyme isoforms in patients with AML treated with high-dose cytarabine and idarubicin / F. Ravandi, K. Patel, R. Luthra Ret al.//Cancer. - 2012. - Vol.118. - P.2665-2673.

330. Reilly, J.T. Cytogenetic abnormalities and their prognostic significance in idiopathic myelofibrosis: a study of 106 cases / J.T. Reilly, J.A. Snowden, R.L. Spearing et al. //Br. J. Haematol. - 1997. - Vol.98. - P.96-102.

331. Reilly JT. Cytogenetic and molecular genetic abnormalities in agnogenic myeloid metaplasia. //Sem. Oncol. - 2005. - Vol.32. - P.359-364.

332. Reiter, A. Consistent fusion of ZNF198 to the fibroblast growth factor receptor-1 in the t(8;13)(p11;q12) myeloproliferative syndrome / A. Reiter, J. Sohal, S. Kulkarni et al. //Blood. - 1998. - Vol.92 - P.1735-1742.

333. Reiter, A. The t(8;9)(p22;p24) is a recurrent abnormality in chronic and acute leukemia that fuses PCM1 to JAK2 / A. Reiter, C. Walz, A. Watmore et al. //CancerRes. - 2005. - Vol.65. - P.2662-2667.

334. Renneville, A. Prognostic significance of DNA methyltransferase 3A mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a study by the Acute Leukemia French Association / A. Renneville, N. Boissel, O. Nibourel et al. //Leukemia. - 2012. - Vol.26. - P.1247-1254.

335. Rivera, M.N. Wilms' tumour: connecting tumorigenesis and organ development in the kidney / M.N. Rivera, D.A. Haber.//Nat Rev Cancer. - 2005. -Vol.5. - P.699-712.

336. Roder S., Steimle C., Meinhardt G., Pahl H. L. STAT3 is constitutively active in some patients with Polycythemia rubra vera / S. Roder, C. Steimle, G. Meinhardt, H. Pahl. //Exp. Hematol.- 2001. - Vol.29. - P.694-702.

337. Rodig, S.J. Expression of TRAF1 and nuclear c-Rel distinguishes primary mediastinal large cell lymphoma from other types of diffuse large B-cell lymphoma / S.J. Rodig, K.J. Savage, A.S. LaCasce et al.//Am. J. Surg. Pathol. - 2007. - Vol.31. -P.106-112.

338. Roman-Gomez J. Epigenetic regulation of human cancer/testis antigen gene, HAGE, in chronic myeloid leukemia / J. Roman-Gomez , A. Jimenez-Velasco, X. Agirre et al. //Haematologica. - 2007. - Vol.92(2). - P.153-162.

339. Roman-Gomez, J. Epigenetic regulation of PRAME gene in chronic myeloid leukemia / J. Roman-Gomez, A. Jimenez-Velasco, X. Agirre et al. // Leukemia Res. - 2007. - Vol.31. - P.1521-1528.

340. Ron, D. CHOP, a novel developmentally regulated nuclear protein that dimerizes with transcription factors C/EBP and LAP and functions as a dominantnegative inhibitor of gene transcription / D. Ron, J.F. Habener. //Genes DeVol. - 1992. -Vol.6. - P.439-453.

341. Rosenwald, A. Molecular diagnosis of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B cell lymphoma

related to Hodgkin lymphoma / A. Rosenwald, G. Wright, K. Leroy et al. //J. Exp. Med. - 2003. - Vol.198. - P.851-862.

342. Ross, M.T. The DNA sequence of the human X chromosome.//Nature. -2005. - Vol.434. - P.325-337.

343. Ross, D.M. Limited clinical value of regular bone marrow cytogenetic analysis in imatinib-treated chronic phase CML patients monitored by RQ-PCR for BCR-ABL /D.M. Ross, S. Branford, S. Moore, T.P. Hughes //Leukemia. - 2006. -Vol.20(4). - P.664-670.

344. Roth, M.S. Prognostic significance of Ph'-positive cells detected by the PCR after allogeneic BMT for CML / M.S. Roth, J.H. Antin, R. Ash. // Blood. - 1992. -Vol.79. - P.276 - 282.

345. Rowley, JD. Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining.//Nature. - 1973. - Vol.243. - P.290-293.

346. Rubnitz, J.E. Prospective analysis of TEL gene rearrangements in childhood acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study / J.E. Rubnitz, D. Wichlan, M. Devidas et al. //J Clin Oncol. - 2008. - Vol.26(13). - P.2186-2191.

347. Rücker, F.G. Disclosure of candidate genes in acute myeloid leukemia with complex karyotypes using microarray-based molecular characterization / F.G. Rücker, L. Bullinger, C. Schwaenen et al. //J Clin Oncol. - 2006. - Vol.24(24). - P.3887-3894.

348. Saglio G, Guerrasio A, Rosso C, Zaccaria A, Tassinari A, Serra A, Rege-Cambrin G, Mazza U, Gavosto F. New type of BCR-ABL junction in Philadelphia chromosome-positive chronic myelogeous leukemia / G. Saglio, A. Guerrasio, C. Rosso et al.// Blood. - 1990. - Vol.76. - P.1819-1824.

349. Sahin, U. Human neoplasms elicit multiple specific immune responses in the autologous host /U. Sahin, O. Tureci, H. Schmitt et al. //Proc Natl Acad Sci U S A. -1995. - Vol.92. -P. 11810-11813.

350. Sahota, S.S. PASD1, a DLBCL-associated cancer testis antigen and candidate for lymphoma immunotherapy / S.S. Sahota, C.M. Goonewardena, C.D. Cooper et al. //Blood. - 2006. - Vol.108(12). - P.3953-3955.

351. Saiki, R.K. Enzymatic amplification of beta-globin genomic sequences and restriction site analysis for diagnosis of sickle cell anemia / R.K. Saiki, S. Scharf, F. Faloona et al. //Science. - 1985. - Vol.230 (4732). - P.1350-1354.

352. Salemi, M. Expression of SpanX proteins in normal testes and in testicular germ cell tumours / M. Salemi, A.E. Calogero, R. Castiglione et al. //Int J Androl. -2006. - Vol.29(2). - P.368-373.

353. Sanger, F. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors / F. Sanger, S. Nicklen, A.R. Coulson. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1977. - Vol.74( 12). - P. 54635467.

354. dos Santos, N.R. Molecular mechanisms underlying human synovial sarcoma development / N.R. dos Santos, D.R. de Bruijn, A.G. van Kessel.// Genes Chromosomes Cancer. - 2001. - Vol.30. - P.1-14.

355. Sanz, M.A. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet / M.A. Sanz, D. Grimwade, M.S. Tallman et al. //Blood. - 2009. - Vol.113. - P.1875-1891.

356. Savage, K.J. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma.//The Oncologist. - 2006. - Vol.11. - P.488-495.

357. Saviola A. Transition of polycythemia vera to chronic myeloid leukaemia // Eur J Haematol. - 2005. - Vol.75. - P.264-266.

358. Scanlan MJ, Gure AO, Jungbluth AA, Old LJ, Chen Y.-T. Cancer/testis antigens: an expanding family of targets for cancer immunotherapy.//Immunol ReVol. -2002. - Vol.188. - P.22-32.

359. Schichman, S.A. ALL-1 tandem duplication in acute myeloid leukemia with a normal karyotype involves homologous recombination between Alu elements / S.A. Schichman, M.A. Caligiuri, M.P. Strout et al. // Cancer Res. - 1994. - Vol.54(16). P.4277-4280.

360. Schlenk, R.F. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia / R.F. Schlenk, K. Döhner, J. Krauter et al. //N Engl J Med. -2008. - Vol.358. - P.1909-1918.

361. Schnittger, S. Screening for MLL tandem duplication in 387 unselected patients with AML identify a prognostically unfavorable subset of AML / S. Schnittger, U. Kinkelin, C. Schoch et al.// Leukemia. - 2000. - Vol.14. - P.796-804.

362. Schnittger, S. KIT-D816 mutations in AML1-ETO-positive AML are associated with impaired event-free and overall survival / S. Schnittger, T.M. Kohl, T. Haferlach et al.// Blood. - 2006. - Vol. 107(5). - P.1791-1799. doi: 10.1182/blood-2005-04-1466.

363. Schnittger, S. IDH1 mutations are detected in 6.6 % of 1414 AML patients and are associated with intermediate risk karyotype and unfavorable prognosis in adults younger than 60 years and unmutated NPM1 status / S. Schnittger, C. Haferlach, M. Ulke et al. //Blood. - 2010. - Vol.116. - P.5486-5496.

364. Score J. Analysis of genomic breakpoints in p190 and p210 BCR-ABL indicate distinct mechanisms of formation / J. Score, M.J. Calasanz, O. Ottman et al.// Leukemia. - 2010. - Vol.24. - P.1742-1750.

365. Scott, L.M. JAK2 Exon 12 Mutations in Polycythemia Vera and Idiopathic Erythrocytosis / L.M. Scott, W. Tong, R.L. Levine et al. //N. Engl. J. Med. - 2007. Vol.356(5). - P.459-468.

366. Segal, G.H. Standard polymerase chain reaction analysis does not detect t(14;18) in reactive lymphoid hyperplasia / G.H. Segal, M. Scott, T. Jorgensen, R.C. Braylan. // Arch Pathol Lab Med. - 1994. - Vol.118(8). -P.791-794.

367. Seifert, M. Origin and pathogenesis of B cell lymphomas / M. Seifert, R. Scholtysik, R. Küppers. //Methods Mol Biol. - 2013. - Vol.971 - P.1-25.

368. Selleri, L. Cloning of the entire FLI1 gene, disrupted by the Ewing's sarcoma translocation breakpoint on 11q24, in a yeast artificial chromosome / L. Selleri, M. Giovannini, A. Romo et al. //Cytogenet Cell Genet. - 1994. - Vol.67(2). - P.129-136.

369. Semenza G. L. Life with oxygen.//Science. -2007. - Vol.318. - P. 62-64.

370. Semenza G. L. Hypoxia-inducible factor 1(HIF-1) pathway.// Sci STKE. -2007. - cm8.

371. Sergueeva, A.I. Elevated homocysteine, glutathione and cysteinylglycine concentrations in patients homozygous for the Chuvash polycythemia VHL mutation / A.I. Sergueeva, G.Y. Miasnikova, D.J. Okhotin et al. //Haematologica. - 2008. -Vol.93(2). - P.279-282.

372. Shago, M. Recurrent Cytogenetic Abnormalities in Acute Lymphoblastic Leukemia. // Methods Mol Biol. - 2017. - Vol.1541. - P.257-278. doi: 10.1007/978-1-4939-6703-2_21.

373. Shaffer, A.L. IRF4 addiction in multiple myeloma / A.L. Shaffer, N.C. Emre, L. Lamy et al. //Nature. - 2008. - Vol.454(7201). - P.226-231.

374. Shen, Y. Gene mutation patterns and their prognostic impact in a cohort of 1185 patients with acute myeloid leukemia / Y. Shen, Y.M. Zhu, X. Fan et al. //Blood. -2011. -Vol.118. - P.5593-5603.

375. Shendure, J. Next-generation DNA sequencing / J. Shendure, H. Ji. //Nature Biotechnology. - 2008. - Vol.26. - P.1135 - 1145.

376. Shin, S. Analysis of immunoglobulin and T cell receptor gene rearrangement in the bone marrow of lymphoid neoplasia using BIOMED-2 multiplex polymerase chain reaction / S. Shin, A.Y. Kim, J. Park et al. // Int J Med Sci. - 2013. -Vol.10(11). - P.1510-1517.

377. Shipp, M.A. Diffuse large B-cell lymphoma outcome prediction by geneexpression profiling and supervised machine learning / M.A. Shipp, K.N. Ross, P. Tamayo et al. //Nat. Med. - 2002. - Vol.8. - P.68-74.

378. Slovak, M.L. Trisomy 11: an association with stem/progenitor cell immunophenotype / M.L. Slovak, S.T. Traweek, C.L. Willman et al. //Br J Haematol.-1995. - Vol.90. - P.266-273.

379. Slovak, M.L. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology

Group/Eastern Cooperative Oncology Group Study / M.L. Slovak, K.J. Kopecky, P.A. Cassileth et al. // Blood. - 2000. - Vol.96. - P.4075-4083.

380. Smith, H.O. A restriction enzyme from Hemophilus influenzae. I. Purification and general properties / H.O. Smith, K.W. Wilcox. // Journal of Molecular Biology. - 1970. - Vol.51 (2). - P.379-391.

381. Smith, M.L. Mutation of CEBPA in familial acute myeloid leukemia/ M.L. Smith, J.D. Cavenagh, T.A. Lister, J. Fitzgibbon. //N Engl J Med. - 2004. - Vol.351. -P.2403-2407.

382. Smith M.L. Independent prognostic variables in acute myeloid leukaemia / M.L Smith, R.K. Hills, D. Grimwade. //Blood ReVol. - 2011. - Vol.25. - P.39-51.

383. Sorensen, P.H. A second Ewing's sarcoma translocation, t(21;22), fuses the EWS gene to another ETS-family transcription factor, ERG/ P.H. Sorensen, S.L. Lessnick, D. Lopez-Terrada et al. //Nat Genet. - 1994. - Vol.6(2). - P.146-151.

384. Souza Melo, C.P. Correlation between FLT3-ITD status and clinical, cellular and molecular profiles in promyelocytic acute leukemias / C.P. Souza Melo, C.B. Campos, A.P. Dutra et al. // Leuk Res. - 2015. - Vol.39(2). - P.131-137. doi: 10.1016/j.leukres.2014.11.010.

385. Spivak J. L. The chronic myeloproliferative disorders: clonality and clinical heterogeneity.//Semin. Hematol. - 2004. - Vol.41(Suppl. 3). - P.1-5.

386. Srivastava, P. Induction of cancer testis antigen expression in circulating acute myeloid leukemia blasts following hypomethylating agent monotherapy/ P. Srivastava, B.E. Paluch, J. Matsuzaki et al. //Oncotarget. - 2016. - Vol.7(11). -P.12840-12856. doi: 10.18632/oncotarget.7326.

387. Stock W. Advances in the treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia.//Clin Adv Hematol Oncol. - 2008. - Vol.6(7). - P.487-488.