Молекулярно-генетические маркеры эффективности химиотерапевтического воздействия у больных острыми лимфобластными лейкозами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Зарубина Ксения Игоревна

• Зарубина Ксения Игоревна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Зарубина Ксения Игоревна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Современные аспекты классификации ОЛЛ

1.2 Молекулярно-генетические нарушения при В-клеточных острых лимфобластных лейкозах/лимфомах

1.2.1 В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома BCR-ABLl-подобный

1.2.2 В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с t(9;22)/BCR-ABL1

1.2.3 В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с t(v;11q23.3); перестройки гена KMT2A

1.2.4 В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с t(12;21)(p13.2;q22.1);ETV6-RUNX1

1.2.5 В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с гиперплоидным кариотипом

1.2.6 В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с гипоплоидным кариотипом

1.2.7 В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с iAMP21

1.2.8 Новые подтипы В-клеточного острого лимфобластного лейкоза

1.2.8.1 В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома ETV6-RUNX1-подобный

1.2.8.2 В-клеточный лимфобластный лейкоз с перестройкой гена DUX4

1.2.8.3 В-клеточный лимфобластный лейкоз с перестройками гена ZNF384

1.2.8.4 В-клеточный лимфобластный лейкоз с перестройками гена MEF2D

1.3 Молекулярно-генетические нарушения при Т-клеточных острых лимфобластных лейкозах/лимфомах

1.3.1 Острый лимфобластный лейкоз из ранних Т-клеточных предшественников

1.4 Нарушения внутриклеточных сигнальных каскадов при В-клеточных острых лимфобластных лейкозах

1.4.1 Активирующие мутации генов сигнального каскада RAS/RAF/MEK/ERK

1.4.2 Активирующие мутации генов сигнального каскада JAK/STAT

1.5 Мутации гена TP53

1.5.1 Структура гена и характеристика белка р53

1.5.2 Терминальные мутации гена TP53 и синдром Ли-Фраумени

1.6 Лечение de novo острых лимфобластных лейкозов

1.6.1 Общие принципы риск-адаптированной терапии ОЛЛ

1.6.2 Протоколы лечения острых лимфобластных лейкозов Российской исследовательской группы ОЛЛ-2009, ОЛЛ-2012 и ОЛЛ-2016

1.6.3 Ингибиторы BCR-ABL1 протеинкиназы

1.7 Препараты, используемые при рецидивах острых лимфобластных лейкозов

1.7.1 Моноклональные антитела

1.7.2 JAK/STAT ингибиторы

1.7.3 Ингибиторы FLT3 тирозинкиназы

1.7.4 Ингибиторы протеасом

1.7.5 Ингибиторы апоптоза

1.7.6 Ингибиторы эпигенетических модификаций

1.7.7 Пуриновые аналоги

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Дизайн исследования

2.2 Диагностика острых лимфобластных лейкозов

2.3 Критерии включения больных в исследовательские протоколы ОЛЛ-2009, ОЛЛ-2016, ОЛЛ-2012

2.4 Характеристика больных

2.5 Лабораторные исследования

2.5.1 Экстракция нуклеиновых кислот

2.5.1.1 Выделение геномной ДНК из клеток костного мозга

2.5.1.2 Выделение геномной ДНК из буккального эпителия

2.5.2 Постановка полимеразной цепной реакции

2.5.3 Очистка продуктов амплификации для проведения секвенирования

2.5.4 Секвенирование по Сэнгеру

2.5.5 Секвенирование клинического экзома и биоинформатическая обработка

2.6 Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты и их обсуждение

3.1 Исследование активирующих мутаций генов сигнальных каскадов RAS/RAF/MEK/ERK (NRAS, KRAS) и JAK/STAT (JAK2, CRLF2) у больных de novo В-клеточным ОЛЛ

3.1.1 Результаты исследования активирующих мутаций генов сигнального каскада RAS/RAF/MEK/ERK (NRAS, KRAS) у больных de novo В-клеточным ОЛЛ

3.1.1.1 Результаты секвенирования генов сигнального каскада RAS/RAF/MEK/ERK (NRAS, KRAS) у больных de novo В-клеточными ОЛЛ

3.1.1.2 Влияние мутаций генов сигнального каскада RAS/RAF/MEK/ERK (NRAS, KRAS) на клинико-лабораторные параметры больных de novo Ph-негативным В-клеточным ОЛЛ

3.1.1.3 Эффективность терапии больных de novo Ph-негативным В-клеточным ОЛЛ с мутациями и без мутаций генов сигнального каскада RAS/RAF/MEK/ERK (NRAS, KRAS)

3.1.1.4 Клиренс минимальной остаточной болезни в зависимости от наличия активирующих мутаций в генах сигнального каскада RAS/RAF/MEK/ERK (NRAS, KRAS)

3.1.2 Результаты исследования активирующих мутаций генов сигнального каскада JAK/STAT (JAK2, CRLF2) у больных de novo В-клеточными ОЛЛ

3.1.2.1 Результаты секвенирования генов сигнального каскада JAK/STAT (JAK2, CRLF2) у больных de novo В-клеточными ОЛЛ

3.2 Исследование мутаций гена TP53 у взрослых больных de novo ОЛЛ

3.2.1 Результаты секвенирования гена TP53 у взрослых больных de novo ОЛЛ

3.2.2 Влияние мутаций гена TP53 на клинико-лабораторные параметры больных de novo

Ph-негативным В-клеточным ОЛЛ

3.2.3 Эффективность терапии больных de novo Ph-негативным В-клеточным ОЛЛ с мутациями и без мутаций гена TP53

3.2 Изучение генетических нарушений у больных c рецидивами ОЛЛ

3.3.1 Результаты секвенирования активирующих мутаций генов сигнальных каскадов RAS/RAF/MEK/ERK (NRAS, KRAS) и JAK/STAT (/AK2) и гена TP53 у больных c рецидивами ОЛЛ

3.3.2 Результаты секвенирования клинического экзома у больного Ph-негативным В-клеточным ОЛЛ на разных стадиях заболевания

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические маркеры эффективности химиотерапевтического воздействия у больных острыми лимфобластными лейкозами»

Введение Актуальность проблемы

Генетические нарушения, детектируемые методами кариотипирования, флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), а также различными вариантами ПЦР и секвенирования нуклеиновых кислот позволяют разделить острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) на четко установленные, прогностически значимые генетические подтипы, которые используются для стратификации риска и классификации.

Внедрение методов массивного параллельного секвенирования (полногеномное, экзомное и транскриптомное секвенирование) дало возможность проводить детальные исследования генома, которые вместе с определением профиля экспрессии генов в значительной степени расширяют понимание патогенеза ОЛЛ и его гетерогенности. Опираясь на полученные в ходе этих исследований данные, удается не только определять молекулярно-генетические маркеры заболевания, но и выделять новые подтипы ОЛЛ, которые впоследствии входят в современные классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей.

Так, в 2003 году была впервые идентифицирована интрахромосомная амплификация хромосомы 21 (iAMP21) во время рутинного скрининга t(12;21)/ETV6-RUNX у детей, больных В-клеточным ОЛЛ [107]. В 2009 году с использованием экспрессионных чипов высокой плотности был открыт новый молекулярно-генетический подтип В-клеточного ОЛЛ - BCR-ABLl-подобный острый лимфобластный лейкоз [48, 214], а в 2016 году две вышеописанные нозологические формы были включены экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в качестве предварительных классификационных единиц в раздел B-лимфобластных лейкозов/лимфом современной классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей [27]. Среди Т-клеточных ОЛЛ новым подтипом, включенным в классификацию ВОЗ 2016 года, был ОЛЛ из ранних Т-клеточных предшественников (ЕТР-ОЛЛ), описанный в 2009 году E. Coustan-Smith и соавторами [80].

Наряду с открытием новых подтипов ОЛЛ продолжает активно изучаться патогенез заболевания. Исследования последних лет с применением массивного параллельного секвенирования выявили у больных ОЛЛ спектр соматических мутаций в генах, вовлеченных в многочисленные сигнальные пути, которые регулируют транскрипцию, лимфоидную дифференцировку, клеточный цикл, модификацию структуры хроматина, эпигенетическую регуляцию, а также TP53-, RAS/RAF/MEK/ERK -, JAK/STAT-, NOTCH-, PBK/AKT/mTOR-, Wnt/ß-катенин-зависимые передачи сигнала [108][109][134].

Большой интерес представляет исследование сигнальных каскадов RAS/RAF/MEK/ERK (включает гены NRAS, KRAS, FLT3, Р7РШ1) и JAK/STAT (гены МК1, МК2, П,7Я CRLF2), активацию которых часто регистрируют у больных ОЛЛ. К наиболее распространенным механизмам активации этих каскадов в ходе лейкемогенеза относят возникновение мутаций в генах киназ и рецепторов цитокинов, формирующих эти каскады. Интерес к изучению активирующих мутаций в генах, формирующих вышеописанные сигнальные пути, обусловлен двумя клиническими аспектами. Во-первых, точная идентификация генетических изменений и их комбинаций способствует более строгой стратификации пациентов на группы риска, а во-вторых, обнаружение аномалий, на которые возможно осуществлять таргетное воздействие, позволяет внедрять новые методы лечения в клиническую практику. Значение активирующих мутаций в генах NRAS, KRAS, ЗАК2, CRLF2 у больных, которым проводили терапию по протоколам российских многоцентровых исследований, неизвестно.

С учетом всего вышеописанного изучение биологической и клинической роли мутаций NRAS, KRAS, ^К2, CRLF2 у взрослых больных В-клеточным ОЛЛ при проведении химиотерапии по протоколам российских многоцентровых исследований является актуальной задачей.

Другим важным предметом исследования является мутационный статус гена ТР53. Хотя нарушения гена ТР53 описаны при множестве опухолей, при ОЛЛ они встречаются достаточно редко, за исключением рецидивов ОЛЛ и ОЛЛ с гипоплоидным кариотипом [124, 130]. Примечательно, что более половины мутаций гена ТР53 у больных ОЛЛ с гипоплоидным кариотипом детектируют в неопухолевых клетках, что позволяет предположить наследственный характер этих мутаций, и в этом случае лейкоз может считаться проявлением синдрома Ли-Фраумени (СЛФ) [74]. Эти данные имеют важное значение для понимания генетического патогенеза ОЛЛ.

Таким образом, выявление молекулярно-генетических изменений опухолевого клона, а также комплексная оценка ключевых сигнальных путей в опухолевых клетках не только дает представление о биологии опухоли, но и открывает новые возможности для таргетных терапевтических подходов.

Цель исследования

Оценить частоту, спектр и прогностическое значение мутаций в генах NRAS, KRAS сигнального каскада RAS/RAF/MEK/ERK, ^К2, CRLF2 сигнального каскада JAK/STAT и мутаций гена ТР53 у взрослых больных острыми лимфобластными лейкозами.

Задачи исследования

1. Провести исследование мутаций генов сигнальных каскадов RAS/RAF/MEK/ERK (KRAS, NRAS) и JAK/STAT (JAK2, CRLF2) у больных de novo Ph-позитивными и Ph-негативными В-клеточными острыми лимфобластными лейкозами.

2. Оценить мутационный статус гена TP53 у больных de novo Ph-позитивными и Ph-негативными Т- и В-клеточными острыми лимфобластными лейкозами.

3. Охарактеризовать Ph-негативный В-клеточный острые лимфобластные лейкозы в зависимости от наличия мутаций в генах сигнальных каскадов RAS/RAF/MEK/ERK (KRAS, NRAS) и JAK/STAT (JAK2, CRLF2), а также Ph-позитивные и Ph-негативные Т- и В-клеточные острые лимфобластные лейкозы в зависимости от наличия мутаций гена TP53.

4. Определить мутационный статус генов сигнальных каскадов RAS/RAF/MEK/ERK (KRAS, NRAS) и JAK/STAT (JAK2) у больных с рецидивом Ph-негативного В-клеточного ОЛЛ и гена TP53 у больных с рецидивами Ph-позитивного и Ph-негативного Т- и В-клеточных острых лимфобластных лейкозов.

5. Оценить эффективность химиотерапии по протоколам ОЛЛ-2009, ОЛЛ-2012 и ОЛЛ-2016 у больных острыми лимфобластными лейкозами с мутациями в исследуемых генах и без них.

Научная новизна

Определено прогностическое значение активирующих мутаций генов сигнальных каскадов RAS/RAF/MEK/ERK (NRAS, KRAS) у взрослых больных de novo Ph-негативным В-клеточным ОЛЛ и показано, что наряду с более быстрым клиренсом опухолевых клеток обнаружение мутаций в генах NRAS, KRAS ассоциировано и с более высокой летальностью, связанной с терапией.

Показано, что основная часть мутаций гена TP53 у взрослых больных В-клеточным ОЛЛ носит терминальный характер и ассоциирована с синдромом Ли-Фраумени.

Выявлены две новые мутации гена TP53: инсерция (c.847insCCC) и делеция (c.397_412del16).

Практическая значимость работы

Результаты исследования учитывались в ходе разработки практических рекомендаций и протоколов химиотерапии ОЛЛ в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России.

Было установлено, что детекция мутаций генов NRAS и KRAS является дополнительным диагностическим критерием, который позволяет осуществлять выбор прецизионного противоопухолевого воздействия с включением таргетных препаратов (ингибиторов тирозинкиназ) у взрослых больных как с de novo Ph-негативными В-клеточными ОЛЛ, так и с рефрактерными формами и рецидивами.

Обнаружение мутаций гена TP53 у взрослых больных de novo ОЛЛ позволяет быстро и четко определять показания к выполнению алло-ТГСК, а также выделять носителей герминальных мутаций (врожденный синдром Ли-Фраумени).

Положения, выносимые на защиту

1. Мутации в генах NRAS, KRAS у больных В-клеточным Ph-негативным ОЛЛ ассоциированы с более быстрым клиренсом опухолевых клеток и с летальностью, связанной с терапией, однако показатели пятилетней общей, безрецидивной выживаемости и вероятности развития рецидива у этих больных существенно не отличаются от показателей больных без данных мутаций.

2. У большинства больных de novo В-клеточным ОЛЛ мутации в гене TP53 носят герминальный характер и ассоциированы с синдромом Ли-Фраумени. Выявлены две ранее не описанные мутации гена TP53: инсерция (c.847insCCC) и делеция (c.397_412del16).

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены в виде устных и стендовых докладов, тезисов на конференциях, симпозиумах и конгрессах:

EHA-SWG Scientific Meeting on New Molecular Insights and Innovative Management Approaches for Acute Lymphoblastic Leukemia (г. Барселона, 2018 г.);

IV конгресс гематологов России (г. Москва, 2018 г.);

EWALL Meeting (г. Париж, 2018 г.);

«Совещание рабочей группы Национального гематологического общества по изучению ОЛЛ» (г. Москва, 2019 г.);

EWALL Meeting - Virtual (all-virtual event, 2020 г.);

V конгресс гематологов России (г. Москва, 2020 г.);

SOHO Annual Meeting (all-virtual event, 2020 г.);

62nd ASH annual meeting and Exposition (all-virtual event, 2020 г.).

Апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии «Фундаментальные и клинические исследования в гематологии; проблемы клинической и производственной трансфузиологии» ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ № 8 от 13.07.2020 года.

Глава 1. Обзор литературы 1.1 Современные аспекты классификации ОЛЛ

Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) представляют собой крайне гетерогенную в отношении биологических свойств группу злокачественных заболеваний системы крови, характеризующихся неконтролируемой пролиферацией предшественников В- и Т-лимфоцитов в костном мозге, периферической крови и других органах [17, 204]. Иммунофенотипирование, молекулярно-генетические методы характеризуют ОЛЛ как весьма гетерогенную нозологическую форму по генетическим особенностям опухолевого клона и, следовательно, по чувствительности к химиотерапии и прогнозу течения заболевания.

По мере идентификации специфических цитогенетических и молекулярных нарушений, которые признавались ключевыми диагностическими и прогностическими критериями при ОЛЛ, в классификацию ВОЗ вносились изменения [53, 129]. В 2016 г. была опубликована последняя версия классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей [27], куда были включены новые подтипы Р^негативного В-клеточного ОЛЛ: BCR-ABL1 -подобный и В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с интрахромосомной амплификацией хромосомы 21 ^ЛМР21). В классификации Т-клеточных ОЛЛ также появился новый подтип: ОЛЛ из ранних Т-клеточных предшественников (ЕТР-ОЛЛ).

1.2 Молекулярно-генетические нарушения при В-клеточных острых лимфобластных лейкозах/лимфомах

1.2.1 В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома BCR-ABLl-подобный

BCR-ABL1 -подобный ОЛЛ был описан еще до эры массивного параллельного секвенирования, благодаря определению профиля экспрессии генов на микрочипах практически одновременно двумя группами ученых: голландскими исследователями из Медицинского центра университета Эразма Роттердамского (Роттердам, Нидерланды) [48] и группой из США, объединившей ученых из госпиталя St. Jude и Children's Oncology Group (COG) [214].

При этом варианте заболевания профиль экспрессии генов аналогичен таковому при Ph-позитивном ОЛЛ [48, 214, 242], что является результатом активации киназных сигнальных

путей, которые, однако, не запускаются в результате единственной специфической генетической поломки, как в случае Ph-позитивного ОЛЛ. Напротив, при BCR-ABL1 -подобных ОЛЛ описан очень широкий спектр различных генетических аберраций [47, 133, 249, 253, 255], затрагивающих гены, кодирующие киназы (например, JAK1, JAK2, JAK3, ABL1, ABL2 или TYK2), рецепторы цитокинов и факторов роста (например, CRLF2, PDGFRB, EPOR, IL7R, CSF1R, NTRK3 и FLT3), сигнальные медиаторы и регуляторы (KRAS, NRAS, BRAF,PTPN11, NF1 и SH2B3). Часто нарушения затрагивают гены транскрипционных факторов: IKZF1, PAX5, EBF1, TCF3, а также ген VPREB1, который кодирует йота-цепь иммуноглобулина [215, 305].

Эти аберрации могут быть различных типов, начиная от микроделеций, вставок, нуклеотидных замен и сложных мутаций и заканчивая хромосомными делециями и транслокациями, которые приводят к потере целых генных локусов или образованию химерных генов. Кроме того, большинство генов, кодирующих киназы и рецепторы цитокинов (JAK2, ABL1 и т.д.), могут образовывать химерные гены с несколькими различными партнерами. Такие «киназо-сигнальные аберрации» могут быть обнаружены в 39-91 % BCR-ABL1 -подобных ОЛЛ, [254, 255, 259] но некоторые из них также встречаются и при других вариантах В-клеточных ОЛЛ, не классифицированных как BCR-ABL1 -подобный [46, 249, 341].

Наиболее типичными характеристиками BCR-ABL1 -подобного ОЛЛ являются гиперэкспрессия протеина CRLF2 (подобный цитокиновым рецепторам фактор 2, также известный как тимический стромальный лимфопоэтиновый рецептор (TSLPR)), перестройки гена CRLF2, такие как P2RY8-CRLF2 (детектируется методом ПЦР с обратной транскрипцией) или IGH-CRLF2 (возможно определить с помощью FISH), а также транслокации между геном рецептора эритропоэтина (EPOR и одним из четырех генов-партнеров: IGH, IGK, LAIR1 или THADA [111, 219, 264, 338].

Гиперэкспрессия TSLPR, кодируемого геном CRLF2, определяется методом проточной цитофлуориметрии. Его лигандом является IL-7-подобный цитокин TSLP (тимический стромальный лимфопоэтин), а сам рецептор задействован в активации многочисленных сигнальных путей, включая PI3K/AKT/mTOR и JAK/STAT [257, 271, 304].

Перестройки гена рецептора эритропоэтина EPOR, гиперэкспрессия CRLF2, транслокации и точечные мутации, опосредующие активацию белков JAK, редкие делеции гена SH2B3 (кодирует JAK2-негативный регулятор LNK) и активирующие мутации IL7R (ген альфа-цепи рецептора интерлейкина 7) приводят к конститутивной активации сигнального каскада JAK-STAT, что объясняет сходство профилей киназной активности при описанных нарушениях с профилями BCR-ABL1 -подобного ОЛЛ [253].

Еще одним часто встречающимся генетическим нарушением в группе больных BCR-ABL1-подобным ОЛЛ являются химерные гены ABL1-класса, к которым относятся перестройки

собственно гена ABL1 (с партнерами, отличными от ВСЩ, а также других генов, таких как ABL2, PDGFRB и CSF1R [255, 257, 304].

К настоящему времени генетические нарушения при BCR-ABL1 -подобном ОЛЛ можно разделить на несколько типов: 1-й тип - химерные гены ABL1-класса; 2-й тип - перестройки генов EPOR или ЗЛК2; 3-й тип - перестройки гена CRLF2, которые могут быть изолированными или сочетаются с мутациями в генах янус-киназ (^К1, ^К2, ^К3, ^7К); 4-й тип - так называемые «другие активирующие мутации» генов IL7R, SH2B3, ^К1, ^К3, TYK2, IL2RB сигнального каскада JAK-STAT; 5-й тип - мутации генов KRAS, NRAS, ^1, PTPN11 сигнального пути RAS/RAF/MEK/ERK [255].

BCR-ABL1 -подобный ОЛЛ является новым подтипом, который был добавлен в качестве предварительной единицы в обновленную классификацию опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей Всемирной организации здравоохранения 2016 года [27].

Частота диагностики BCR-ABL1 -подобного ОЛЛ, по данным литературы, зависит от возраста: 10 % среди детей, до 21 % у подростков, достигая 27 % у молодых взрослых [255]. Среди взрослого населения (возраст > 40 лет), согласно недавним исследованиям, частота заболевания достигает 13-33 % [45, 117, 118, 141, 256]. Среди всех возрастных групп у больных BCR-ABL1 -подобным ОЛЛ значительно чаще после индукционной терапии сохраняется минимальная резидуальная популяция опухолевых клеток (т.е. минимальная остаточная болезнь (МОБ)), выше риск развития рецидива заболевания и хуже показатели общей выживаемости (ОВ) по сравнению с Р^негативными В-клеточными ОЛЛ [48, 214]. Хотя недавние исследования демонстрируют, что ОВ детей с BCR-ABL1 -подобными ОЛЛ, получающих лечение в соответствии с протоколами, использующими стратификацию риска на основе МОБ, незначительно ниже по сравнению с Р^негативными вариантами, тем не менее у этих больных чаще наблюдается неудовлетворительный ответ на индукционную терапию, требующий интенсификации химиотерапевтического воздействия [254].

1.2.2 В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с t(9;22)/BCR-ABL1

Транслокация ^9;22)^34^11), приводящая к образованию филадельфийской (Р^) хромосомы, является наиболее распространенной цитогенетической аномалией у взрослых больных ОЛЛ. Частота встречаемости Р^позитивного ОЛЛ увеличивается с возрастом от 2-5 % у детей до 20 % у молодых взрослых, достигая своего пика, 30-40 %, у пожилых пациентов [98]. В результате реципрокной транслокации между хромосомами 9 в локусе q34.1 (где находится ген

ABL1) и 22 в локусе q11.21 (место расположения гена BCR) образуется химерный ген BCR-ABL1, который кодирует соответствующий белок, обладающий высокой тирозинкиназной активностью.

Точки разрыва гена ABL в подавляющем большинстве случаев располагаются в первом интроне, разрывы гена BCR могут происходить в нескольких областях, наиболее часто встречаются следующие три варианта. Разрывы в области основного кластера (Major breakpoint cluster region, M-bcr), который расположен между экзонами 13 и 15, приводят к образованию химерных транскриптов b2a2 или b3a2 длиной 8,5 т.н. (или очень редких форм b2a3 и b3a3), с которых транслируется белок с молекулярной массой 210 кДа (р210). Этот химерный белок, по данным литературы, обнаруживается у 24-50 % взрослых больных Ph-позитивным ОЛЛ, но редко встречается у детей [65, 252, 326]. Чаще всего при ОЛЛ точки разрывов локализуются в области первого интрона в минорном кластере (Minor breakpoint cluster region, m-bcr), что приводит к образованию химерного транскрипта 7,4 т.н. и белка р190 (190 кДа). Этот вариант транскрипта встречается у 50-77 % взрослых больных Ph-позитивным ОЛЛ и более чем в 90 % случаев у детей [98, 252, 256]. Очень редкий вариант, при котором точка разрыва находится в интроне 19 (micro breakpoint cluster region, u-bcr), соответствует химерному белку р230.

Одним из основных сопутствующих генетических изменений у больных Ph-позитивным ОЛЛ являются внутригенные делеции и другие мутации гена IKZF1, кодирующего транскрипционный фактор Ikaros. И при Ph-позитивных, и при Ph-негативных вариантах заболевания наличие нарушений в гене IKZF1 ассоциировано с персистенцией МОБ и неблагоприятным прогнозом как у взрослых больных, так и у детей [48, 63, 253, 254].

1.2.3 В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с t(v;11q23.3); перестройки гена

KMT2A

В хромосомном районе 11q23 протяженностью 10,8 млн пар нуклеотидов располагаются около 420 генов. Среди них наиболее часто в процессы лейкемогенеза вовлекается ген MLL (myeloid/lymphoid/mixed-lineage leukemia) [263, 349]. Транслокации генаMLL, обуславливающие плохой прогноз заболевания, обнаруживают примерно у 10 % пациентов с острым лейкозом [221]. Преимущественно эти аберрации детектируют у детей с ОЛЛ, особенно у новорожденных,

с частотой до 80 % [60, 101]. У взрослых больных ОЛЛ транслокации гена MLL описаны в значительно меньшем количестве случаев (3-7 %) [328].

В норме этот ген (также известный как ген лизин-специфической метилтрансферазы 2А или КМТ2А) кодирует гистонметилтрансферазу, которая является коактиватором транскрипции в процессах эмбрионального развития и гемопоэза [84].

Ген MLL играет важную роль в лейкемогенезе за счет образования химерных генов с различными генами-партнерами [307, 314]. Описано более 80 различных генов-партнеров, а у новорожденных - более 100 [57, 200]. При транслокациях разрыв в гене MLL обычно происходит в области между 7-м и 13-м экзонами [86, 198]. При ОЛЛ наиболее частой зоной разрыва является 11-й интрон гена MLL.

Хотя описано более 80 различных генов-партнеров, наиболее распространенными перестройками 1Ц23Ш^ являются следующие шесть: ^4;11)^21^23) с образованием химерного гена MLL/AF4, ^11;19)^23;р13.3), которая ведет к образованию гена MLL/MLLT1 (ранее известного как MLL/ENL), ^9;11)(р22^23) и соответствующий химерный ген MLL/MLLT3 (MLL/AF9),t(10;11)(pp12;q23) и соответствующий ген MLL/MLLT10 (MLL/AF10), ^11;19)^23;р13.1) и ген MLL/ELL, а также ^6;11)^27^23) и ген MLL/MLLT4 (MLL/AF6) [200]. Суммарно на долю описанных шести вариантов приходится 85 % всех перестроек гена MLL [92, 199, 200], а транслокация ^4;11)^21^23), приводящая к образованию химерного гена MLL/AF4, является наиболее часто встречающейся аберрацией.

1.2.4 В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с t(12;21Xp13.2;q22Л);ETV6-RUNX1

Транслокация ^12;21)(р13^22), в результате которой образуется химерный ген TEL-AML1 (ETV6-RUNX1), описана в 20-25 % случаев В-клеточного ОЛЛ у детей. Часто диагностируемым молекулярным нарушением в ETV6-RUNX1 -позитивных случаях является гиперэкспрессия рецептора эритропоэтина (EPOR), который в норме экспрессируется в клетках-предшественниках миелоидной линии.

1.2.5 В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с гиперплоидным кариотипом

Гиперплоидия характеризуется увеличением количества хромосом. Выделяют умеренную гиперплоидию (47-50 хромосом) и массивную (51-65 хромосом). Массивную гиперплоидию

регистрируют у 2-10 %, умеренную примерно у 15 % взрослых больных ОЛЛ [207]. У детей гиперплоидия описана примерно в 25 % случаев В-клеточных ОЛЛ. Как у детей, так и у взрослых эта аномалия ассоциирована с благоприятным прогнозом течения заболевания [191, 207]. Случаи гиперплоидии характеризуются гиперэкспрессией гена SH3BP5 (расположен на хромосоме 3 в локусе 3р24), который кодирует ВТК-ассоциированный SH3-домен-связывающий белок 5, участвующий в передаче сигналов от тирозинкиназы Брутона (ВТК) [48]. Согласно литературным данным, у больных В-клеточным ОЛЛ с гиперплоидией описаны активирующие мутации в сигнальном каскаде RAS/RAF/MEK/ERK: в генах FLT3 (около 25 %), NRAS и KRAS (около 15 %) и РТЖП (около 10 %) [32, 234, 303].

1.2.6 В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с гипоплоидным кариотипом

Эта группа составляет 2-3 % от всех ОЛЛ, характеризуется наличием в кариотипе 45 и менее хромосом, а результаты лечения данного типа заболевания признаются неудовлетворительными [207]. Выделяют высокую (40-45 хромосом) и низкую (31-39 хромосом) гипоплоидию и окологаплоидию (24-30 хромосом). Для ОЛЛ с низкой гипоплоидией характерны мутации генов TP53 (до 91 % пациентов), RB1 (41 % случаев) и IKZF2 (53 % случаев) [124]. При ОЛЛ с окологаплоидным набором хромосом чаще всего обнаруживают нарушения в структуре гена IKZF3, кодирующего транскрипционный фактор Aiolos (13 % пациентов), и активирующие мутации сигнального каскада RAS/RAF/MEK/ERK (71 % случаев) [63, 124]. Поскольку активация сигнальных каскадов RAS/RAF/MEK/ERK и PI3K/AKT/mTOR наблюдается и при окологаплоидном, и при низко гипоплоидном наборах хромосом, эти пути рассматриваются как потенциальные мишени при лечении вышеописанных вариантов ОЛЛ [124, 305].

1.2.7 В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с iAMP21

Амплификация локуса гена RUNX1, расположенного на хромосоме 21 (21q22.12.), является основной характеристикой этого подтипа ОЛЛ. Интрахромосомная амплификация iAMP21 диагностируется методом FISH на основании наличия пяти и более сигналов от локуса гена RUNX1 в интерфазных ядрах или трех и более сигналов на одной аномальной хромосоме 21 в метафазе [115]. По данным литературы, iAMP21 крайне редко диагностируется у взрослых, частота встречаемости у детей также невелика и составляет 1-3 % [107, 206]. У этого подтипа

ОЛЛ описаны типичные клинические особенности: средний возраст пациентов составляет 9 лет, а количество лейкоцитов периферической крови менее 50*109 /л [206].

Больные этим подтипом ОЛЛ относятся к группе стандартного риска, однако ряд исследований выявил более короткую бессобытийную и общую выживаемости пациентов, лечение которых проводили по протоколам для стандартных групп риска [110, 154, 210]. Более интенсивные схемы химиотерапии, по-видимому, могут улучшать прогноз описанного подтипа ОЛЛ [182].

1.2.8 Новые подтипы В-клеточного острого лимфобластного лейкоза

1.2.8.1 В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома ETV6-RUNX1 -подобный

ETV6-RUNX1 -подобный подтип отнесен в группе так называемых «других В-клеточных ОЛЛ» (B-other ALL). Эта группа пациентов, у которых исключены известные прогностически значимые генетические перестройки, такие как высокая гипердиплоидия (51-65 хромосом), гипоплоидный кариотип (менее 45 хромосом), транслокации t(12;21Xp13;q22)/ETV6-RUNX1, t(1;19)(q23;p13)/TCF3-PBX1, t(9;22)(q34;q11)/BCR-ABL1, перестройка генаMLL и iAMP21. Таким образом, пациенты с нормальным кариотипом или случайными генетическими аберрациями были сгруппированы вместе в рамках подгруппы промежуточного риска и названы «другими B-клеточными ОЛЛ». На их долю, по разным данным, приходится до 30 % случаев ОЛЛ взрослых [277].

В последние годы в этой высоко гетерогенной подгруппе был открыт ряд отчетливых повторяющихся генетических аномалий, ставших основой для выделения новых подгрупп с определенным риском, что позволяет заменять стандартную схему стратификации более точной прогностической информацией.

Новый ETV6-RUNX1 -подобный подтип был выделен на основе иерархического кластерного анализа и характеризуется молекулярным профилем генной экспрессии, свойственным ETV6-RUNX1 -позитивному ОЛЛ, но при этом отсутствием канонической транслокации t(12;21)(p13;q22) [178]. Все случаи, принадлежащие к этому подтипу ОЛЛ, имеют общую генетическую особенность, а именно - нарушения гена ETV6, однако эти аномалии не являются строго специфичными для ETV6-RUNX1 -подобного варианта заболевания и

встречаются также в других подтипах [178, 342]. Аберрации гена ЕТУ6 обычно представляют собой делеции, но также описаны и другие структурные изменения, приводящие к образованию химерных генов. В рамках этого подтипа часто обнаруживают полные или частичные делеции гена IKZF1 [178, 342]. Биологическая близость описываемого варианта заболевания к ЕТУ6-RUNX1-позитивному ОЛЛ дополнительно подтверждается одинаковым характером экспрессии двух поверхностных антигенных маркеров - CD27 и CD44. В отличие от подавляющего большинства других подтипов BCR-ABL1 -негативных ОЛЛ, опухолевые клетки как Е1У6-RUNX1 -подобных, так и ETV6-RUNX1 -позитивных ОЛЛ экспрессируют CD27, но являются негативными или слабо позитивными в отношении экспрессии CD44 [316, 342].

Частота встречаемости этого варианта заболевания варьирует от 5 % до 12 % в группе «других В-клеточных ОЛЛ» и от 1 % до 3 % среди всех случаев В-клеточных ОЛЛ [178, 342]. ETV6-RUNX1 -подобный вариант ОЛЛ, по-видимому, не ассоциирован с неблагоприятным прогнозом, однако необходимы дальнейшие исследования для подтверждения того, что прогноз этого нового подтипа столь же благоприятный, как и прогноз при ETV6-RUNX1 -позитивных ОЛЛ [178, 342].

1.2.8.2 В-клеточный лимфобластный лейкоз с перестройкой гена DUX4

ОЛЛ с перестройкой гена DUX4 первоначально был описан в группе «других В-клеточных ОЛЛ» и характеризовался специфическим профилем экспрессии генов и частыми делециями гена регуляции транскрипции ERG (члена семейства ETS (специфических факторов трансформации эритробластов)) [216, 337]. Только недавно этот вариант ОЛЛ был охарактеризован уникальной генетической аберрацией, а именно перестройкой гена DUX4, который кодирует транскрипционный фактор DUX4 [178, 182, 336, 346].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зарубина Ксения Игоревна, 2021 год

Список литературы

1. Басхаева Г.А. Роль мутаций гена IKZF1 при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе у взрослых больных, получающих лечение по протоколам Российского многоцентрового исследования / Басхаева Г.А., Паровичникова Е.Н., Бидерман Б.В., Дроков М.Ю. Гаврилина О.А., Давыдова Ю.О., Троицкая В.В. Зарубина К.И., Лукьянова И.А., Степанова Е.А., Соколов А.Н., Пискунова И.С., Гальцева И.В., Смирнова С.Ю., Судариков А.Б., Савченко В.Г., Обухова Т.Н. -2018.

2. Виноградов А.В. Прогностическое значение мутаций гена ТР53 при программном лечении больных острыми лейкозами / Виноградов А.В., Резайкин А.В., Литвинова Д.В., Лобода А.Н., Сазонов АН., Сергеев А.Г. - 2013. - № 2 (24). - С. 33-40.

3. Гаврилина О.А. Применение позитронно-эмиссионной томографии/ компьютерной томографии для оценки ответа на химиотерапию у больных острыми лимфобластными лейкозами/лимфобластными лимфомами / Гаврилина О.А., Троицкая В.В., Басхаева Г.А., Лукьянова И.А., Зарубина К.И., Паровичникова Е.Н. // Гематология и трансфузиология. - 2019. -№ 2 (64). - С. 138-149.

4. Гаврилина О.А. Применение неларабина у взрослых больных с рефрактерным течением/рецидивом острого Т-лимфобластного лейкоза/лимфомы: опыт одного центра / Гаврилина О.А. Котова Е.С., Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Басхаева Г.А., Зарубина К.И., Фидарова З.Т., Кузьмина Л.А., Двирнык В.Н., Обухова Т.Н., Савченко В.Г. // Гематология и трансфузиология. - 2019. - № 4 (64). - С. 382-395.

5. Гаврилина О.А. Результаты ретроспективного многоцентрового исследования терапии больных Р^позитивным острым лимфобластным лейкозом по протоколам Российской исследовательской группы / Гаврилина О.А., Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Кузьмина Л.А., Бондаренко С.Н., Соколов А.Н., Лапин В.А., Зарубина К.И., Басхаева Г.А., Лукьянова И.А., Клясова Г.А., Судариков А.Б., Обухова Т.Н., Савченко В.Г. // Гематология и трансфузиология. -2017. - № 4 (62). - С. 172-180.

6. Давидян Ю.Р. Терапия Р^позитивного острого лимфобластного лейкоза. Результаты исследовательской группы ЯАКЬ / Давидян Ю.Р., Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Клясова Г.А., Кузьмина Л.А., Домрачева Е.В., Мисюрин А.В., Хорошко Н.Д., Бондаренко С.Н., Рыльцова Т.В., Самойлова О.С., Капорская Т.С., Кондакова Е.В., Савченко В.Г. // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2011. - № 4 (4). - С. 315-319.

7. Зарубина К.И. Трудности диагностики и терапии Р^подобных острых лимфобластных лейкозов: описание 3 клинических случаев / Зарубина К.И., Паровичникова Е.Н., Басхаева Г.А.,

Красильникова А.Е., Гаврилина O.A., Бидеман Б.В., Судариков А.Б., Бондаренко С.Н., Давыдова Ю.О., Гальцева И.В., Соколов А.Н., Троицкая В.В., Савченко В.Г. // Терапевтический архив. -2018. - № 90 (7). - С. 110-117.

8. Зарубина К.И. Достижение полной молекулярной ремиссии у больного острым лимфобластным лейкозом с мутацией FLT3-ITD при терапии сорафенибом и блинатумомабом / Усикова Е.В., Абрамова A.B., Лукьянова И.А., Басхаева Г.А., Гаврилина O.A., Соколов А.Н., Троицкая В.В., Паровичникова Е.Н. - С. 540-541.

9. Клинические рекомендации. Острые лимфобластные лейкозы взрослых. - 2016. - С. 26.

10. Моргункова А.А. Влияние трансдоминантных ингибиторов на функциональную активность онкосупрессора р53 / Моргункова А.А. - 2003.

11. Паровичникова Е.Н. Острые В-лимфобластные лейкозы взрослых: выводы из российского проспективного многоцентрового исследования 0ЛЛ-2009 / Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Бидерман Б.В. Бондаренко С.Н., Гаврилина О.А., Басхаева Г.А., Кравченко С.К., Лукьянова И.А., Кузьмина Л.А., Клясова Г.А., Кравченко С.К., Грибанова Е.О., Звонков Е.Е., Ахмерзаева З.Х., Баранова О.Ю., Капорская Т.С., Рыльцова Т.В., Зотина Е.Н., Зинина Е.Е., Константинова Т.С. Самойлова О.С., Капланов К.Д., Гаврилова Л.В., Лапин В.А., Приступа А.С., Елуферьева А.С., Обухова Т.Н., Пискунова И.С., Гальцева И.В., Двирнык В.Н., Русинов М.А., Куликов С.М., Савченко В.Г. - 2017. - С. 10-17.

12. Паровичникова Е.Н. Результаты лечения Ph-позитивных острых лимфобластных лейкозов взрослых по протоколам ГНЦ РАМН / Паровичникова Е.Н. // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2010. - № 1 (3). - С. 75.

13. Паровичникова Е.Н. Российские многоцентровые исследования по лечению острых лейкозов / Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. - 2019.

14. Паровичникова Е.Н. Острые Ph-негативные лимфобластные лейкозы взрослых: факторы риска при использовании протокола ОЛЛ-2009 / Паровичникова Е.Н., Соколов А.Н., Троицкая В.В., Клясова Г.А., Русинов М.А., Бондаренко С.Н., Ахмерзаева З.Х., Кузьмина Л.А., Баранова О.Ю. // Терапевтический архив. - 2016. - № 7 (88). - С. 15-24.

15. Пискунова И.С. Прогностическое значение делеции локуса гена CDKN2A / 9p21 у взрослых пациентов с Ph-негативным острым лимфобластным лейкозом на терапии по протоколу ОЛЛ-2009 / Пискунова И.С., Обухова Т.Н., Паровичникова Е.Н., Куликов С.М., Гаврилина О.А., Лукьянова И.А., Савченко В.Г. - 2017. - С. 17-24.

16. Пискунова И.С. Структура и значение цитогенетических перестроек у взрослых больных Ph-негативным острым лимфобластным лейкозом / Пискунова И.С., Обухова Т.Н., Паровичникова Е.Н., Куликов С М., Троицкая В.В., Гаврилина О.А., Савченко В.Г. - 2018. - С. 7-14.

17. Савченко В.Г. Программное лечение заболеваний системы крови: сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови / Савченко В.Г. - М.: Практика, 2012. - С. 289-342.

18. Савченко В.Г. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острых лимфобластных лейкозов взрослых / Савченко В.Г. - 2018.

19. Adzhubei I.A. A method and server for predicting damaging missense mutations / Adzhubei I.A., Schmidt S., Peshkin L., Ramensky V.E., Gerasimova A., Bork P., et al. // Nature methods. - 2010. -Vol. 7. - № 4. - P. 248-249.

20. Agirre X. TP53 is frequently altered by methylation, mutation, and/or deletion in acute lymphoblastic leukaemia / Agirre X., Novo F.J., Calasanz M.J., Larrayoz M.J., Lahortiga I., Valganon M., et al. // Molecular carcinogenesis. - 2003. - № 4 (38). - P. 201-208.

21. Ahearn I.M. Regulating the regulator: post-translational modification of RAS / Ahearn I.M., Haigis K., Bar-Sagi D., Philips M R. // Nature reviews. Molecular cell biology. - 2011. - № 1 (13). - P. 3951.

22. Ahuja H.G. The pattern of mutational involvement of RAS genes in human hematologic malignancies determined by DNA amplification and direct sequencing / Ahuja H.G., Foti A., Bar-Eli M., Cline M.J. // Blood. - 1990. - № 8 (75). - P. 1684-1690.

23. Al-Kzayer L.F.Y. Analysis of KRAS and NRAS Gene Mutations in Arab Asian Children With Acute Leukemia: High Frequency of RAS Mutations in Acute Lymphoblastic Leukemia / Al-Kzayer L.F.Y., Sakashita K., Al-Jadiry M.F., Al-Hadad S.A., Ghali H.H., Uyen L.T.N., et al. // Pediatric blood & cancer. - 2015. - № 12 (62). - P. 2157-2161.

24. Amanda D.R. The Bi-directional Nature of the Promoter of the p53 Tumor Suppressor Gene / Amanda D.R., Zeigler P. // Journal of Leukemia. - 2015. - № 3 (3). - P. 114-118.

25. Andersson A.K. The landscape of somatic mutations in infant MLL-rearranged acute lymphoblastic leukemias / Andersson A.K., Ma J., Wang J., Chen X., Gedman A.L., Dang J., et al. // Nature genetics. - 2015. - № 4 (47). - С. 330-337.

26. Annesley С.Е. Novel agents for the treatment of childhood acute leukemia / Annesley С.Е., Brown P. // Therapeutic advances in hematology. - 2015. - № 2 (6). - P. 61-79.

27. Arber D.A. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia / Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R., Thiele J., Borowitz M.J., Le Beau M.M., et al. // Blood. - 2016. - № 20 (127). - P. 2391-2405.

28. Arcaro A. The small GTP-binding protein Rac promotes the dissociation of gelsolin from actin filaments in neutrophils / Arcaro A. // The Journal of biological chemistry. - 1998. - № 2 (273). -P. 805-813.

29. Aries I.M. Towards personalized therapy in pediatric acute lymphoblastic leukemia: RAS mutations and prednisolone resistance / Aries I.M., van den Dungen R.E., Koudijs M.J., Cuppen E., Voest E., Molenaar J.J., et al. // Haematologica. - 2015. - Vol. 100. - № 4. - P. e132-6.

30. Arisawa T. A genetic background of ulcer diseases induced by NSAID/aspirin / Arisawa T., Tahara T., Nakamura M. // Nihon rinsho. Japanese journal of clinical medicine. - 2010. - № 11 (68). - P. 21132118.

31. Armstrong S.A. Inhibition of FLT3 in MLL. Validation of a therapeutic target identified by gene expression based classification / Armstrong S.A., Kung A.L., Mabon M.E., Silverman L.B., Stam R.W., Den Boer M.L., et al. // Cancer cell. - 2003. - № 2 (3). - P. 173-183.

32. Armstrong S.A. FLT3 mutations in childhood acute lymphoblastic leukemia / Armstrong S.A., Mabon M.E., Silverman L.B., Li A., Gribben J.G, Fox E.A., et al. // Blood. - 2004. - № 9 (103). - P. 3544-3546.

33. Armstrong S.A. Molecular genetics of acute lymphoblastic leukemia / Armstrong S.A., Look A.T. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2005. -№ 26 (23). - P. 6306-6315.

34. Atak Z.K. Comprehensive analysis of transcriptome variation uncovers known and novel driver events in T-cell acute lymphoblastic leukemia / Atak Z.K., Gianfelici V., Hulselmans G., De Keersmaecker K., Devasia A.G., Geerdens E., et al. // PLoS genetics. - 2013. - № 12 (9). - P. e1003997.

35. Baker S.J. Chromosome 17 deletions and p53 gene mutations in colorectal carcinomas / Baker S.J., Fearon E.R., Nigro J.M., Hamilton S.R., Preisinger A.C., Jessup J.M., et al. // Science (New York, N.Y.). - 1989. - № 4901 (244). - P. 217-221.

36. Ball B.J. RAS Mutations Are Independently Associated with Decreased Overall Survival and EventFree Survival in Patients with AML Receiving Induction Chemotherapy / Ball B.J., Hsu M., Devlin S.M., Famulare C., Cai S.F., Dunbar A., et al. // Blood. - 2019. - № Supplement_1 (134). - P. 18.

37. Barbacid M. Ras Genes / Barbacid M. // Annual Review of Biochemistry. - 1987. - № 1 (56). -P. 779-827.

38. Bassan R. Risk-oriented postremission strategies in adult acute lymphoblastic leukemia: prospective confirmation of anthracycline activity in standard-risk class and role of hematopoietic stem cell transplants in high-risk groups / Bassan R., Pogliani E., Casula P., Rossi G., Fabris P., Morandi S., et al. // The hematology journal: the official journal of the European Haematology Association. - 2001. -№ 2 (2). - P. 117-126.

39. Beesley A.H. The gene expression signature of relapse in paediatric acute lymphoblastic leukaemia: implications for mechanisms of therapy failure / Beesley A.H., Cummings A.J., Freitas J.R., Hoffmann K., Firth M.J., Ford J., et al. // British journal of haematology. - 2005. - № 4 (131). - P. 447-456.

40. Bellavia D. Notch signaling as a therapeutic target for acute lymphoblastic leukemia / Bellavia D., Palermo R., Felli M.P., Screpanti I., Checquolo S. // Expert opinion on therapeutic targets. - 2018. - № 4 (22). - P. 331-342.

41. Bercovich D. Mutations of JAK2 in acute lymphoblastic leukaemias associated with Down's syndrome / Bercovich D., Ganmore I., Scott L.M., Wainreb G., Birger Y., Elimelech A., et al. // Lancet (London, England). 2008. - № 9648 (372). - P. 1484-1492.

42. Berg S.L. Phase II study of nelarabine (compound 506U78) in children and young adults with refractory T-cell malignancies: a report from the Children's Oncology Group / Berg S.L., Blaney S.M., Devidas M., Lampkin T.A., Murgo A., Bernstein M., et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2005. - № 15 (23). - P. 3376-3382.

43. Bertoli-Avella A.M. ROBO2 gene variants are associated with familial vesicoureteral reflux / Bertoli-Avella A.M., Conte M.L., Punzo F., de Graaf B.M., Lama G., La Manna A., et al. // Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 2008. - № 4 (19). - P. 825-831.

44. Bhatla T. Epigenetic reprogramming reverses the relapse-specific gene expression signature and restores chemosensitivity in childhood B-lymphoblastic leukemia / Bhatla T., Wang J., Morrison D.J., Raetz E.A., Burke M.J., Brown P., et al. // Blood. - 2012. - № 22 (119). - P. 5201-5210.

45. Boer J.M. Expression profiling of adult acute lymphoblastic leukemia identifies a BCR-ABL1-like subgroup characterized by high non-response and relapse rates / Boer J.M., Koenders J.E., van der Holt B., Exalto C., Sanders M.A., Cornelissen J.J., et al. // Haematologica. - 2015. - Vol. 100. - № 7. - P. e261-4.

46. Boer J.M. BCR-ABL1-like cases in pediatric acute lymphoblastic leukemia: a comparison between DCOG/Erasmus MC and COG/St. Jude signatures / Boer J.M., Marchante J.R.M., Evans W.E., Horstmann M.A., Escherich G., Pieters R., et al. // Haematologica. - 2015. - Vol. 100. - № 9. - P. e354-7.

47. Boer J.M. Tyrosine kinase fusion genes in pediatric BCR-ABL1-like acute lymphoblastic leukemia / Boer J.M., Steeghs E.M.P., Marchante J.R.M., Boeree A., Beaudoin J.J., Beverloo H.B., et al. // Oncotarget. - 2017. - № 3 (8). - P. 4618-4628.

48. Boer M.L. A subtype of childhood acute lymphoblastic leukaemia with poor treatment outcome: a genome-wide classification study / Boer M.L. Den, van Slegtenhorst M., De Menezes R.X., Cheok M.H., Buijs-Gladdines J.G., Peters S.T., et al. // The Lancet. Oncology. - 2009. - № 2 (10). - P. 125134.

49. Borowitz M.J. Prognostic significance of minimal residual disease in high risk B-ALL: a report from Children's Oncology Group study AALL0232 / Borowitz M.J., Wood B.L., Devidas M., Loh M.L., Raetz E.A., Salzer W.L., et al. // Blood. - 2015. - № 8 (126). - P. 964-971.

50. Bos J.L. The ras gene family and human carcinogenesis / Bos J.L. // Mutation research. - 1988. -№ 3 (195). - P. 255-271.

51. Browett P.J. Analysis of ras gene mutations and methylation state in human leukemias / Browett P.J., Norton J.D. // Oncogene. - 1989. - № 8 (4). - P. 1029-1036.

52. Burkhardt B. Poor outcome for children and adolescents with progressive disease or relapse of lymphoblastic lymphoma: a report from the berlin-frankfurt-muenster group / Burkhardt B., Reiter A., Landmann E., Lang P., Lassay L., Dickerhoff R., et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2009. - № 20 (27). - P. 3363-3369.

53. Campo E. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: Evolving concepts and practical applications / Campo E., Swerdlow S.H., Harris N.L., Pileri S., Stein H., Jaffe E.S. // Blood. -2011. - № 19 (117). - P. 5019-5032.

54. Caron de Fromentel C. TP53 tumor suppressor gene: a model for investigating human mutagenesis / Caron de Fromentel C., Soussi T. // Genes, chromosomes & cancer. - 1992. - № 1 (4). - P. 1-15.

55. Carroll W.L. Childhood acute lymphoblastic leukemia in the age of genomics / Carroll W.L., Bhojwani D., Min D.-J., Moskowitz N., Raetz E.A. // Pediatric blood & cancer. - 2006. - № 5 (46). -P. 570-578.

56. Case M. Mutation of genes affecting the RAS pathway is common in childhood acute lymphoblastic leukemia / Case M., Matheson E., Minto L., Hassan R., Harrison C.J., Bown N., et al. // Cancer research. 2008. - № 16 (68). - P. 6803-6809.

57. Chantrain C. The genetic signature of acute leukemia in infancy / Chantrain C., Poirel H. // Hem-Onc. - 2010. - № 1. - P. 2-9.

58. Chen E. Janus kinase deregulation in leukemia and lymphoma / Chen E., Staudt L.M., Green A.R. // Immunity. - 2012. - № 4 (36). - P. 529-541.

59. Chernova M.N. Functional comparison of mouse slc26a6 anion exchanger with human SLC26A6 polypeptide variants: differences in anion selectivity, regulation, and electrogenicity / Chernova M.N., Jiang L., Friedman D.J., Darman R.B., Lohi H., Kere J., et al. // The Journal of biological chemistry. -2005. - № 9 (280). - P. 8564-8580.

60. Chessells J.M. Clinical features, cytogenetics and outcome in acute lymphoblastic and myeloid leukaemia of infancy: report from the MRC Childhood Leukaemia working party / Chessells J.M., Harrison C.J., Kempski H., Webb D.K.H., Wheatley K., Hann I.M., et al. // Leukemia. 2002. -№ 5 (16). - P. 776-784.

61. Chiaretti S. TP53 mutations are frequent in adult acute lymphoblastic leukemia cases negative for recurrent fusion genes and correlate with poor response to induction therapy / Chiaretti S., Brugnoletti F., Tavolaro S., Bonina S., Paoloni F., Marinelli M., et al. // Haematologica. - 2013. - Vol. 98. - № 5. -P. e59-61.

62. Chiaretti S. Rapid identification of BCR/ABL1-like acute lymphoblastic leukaemia patients using a predictive statistical model based on quantitative real time-polymerase chain reaction: clinical, prognostic and therapeutic implications / Chiaretti S., Messina M., Grammatico S., Piciocchi A., Fedullo A.L., Di Giacomo F., et al. // British journal of haematology. - 2018. - № 5 (181). - P. 642652.

63. Chiaretti S. Diagnosis and subclassification of acute lymphoblastic leukemia / Chiaretti S., Zini G., Bassan R. // Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases. - 2014. - № 1 (6).

64. Chilton L. High hyperdiploidy among adolescents and adults with acute lymphoblastic leukaemia (ALL): cytogenetic features, clinical characteristics and outcome / Chilton L., Buck G., Harrison C.J., Ketterling R.P., Rowe J.M., Tallman M.S., et al. // Leukemia. - 2014. - № 7 (28). - P. 1511-1518.

65. Chissoe S.L. Sequence and analysis of the human ABL gene, the BCR gene, and regions involved in the Philadelphia chromosomal translocation / Chissoe S.L., Bodenteich A., Wang Y.F., Wang Y.P., Burian D., Clifton S.W., et al. // Genomics. - 1995. - № 1 (27). - P. 67-82.

66. Chng W.J. Clinical and biological significance of RAS mutations in multiple myeloma / Chng W.J., Gonzalez-Paz N., Price-Troska T., Jacobus S., Rajkumar S.V., Oken M.M., et al. // Leukemia. - 2008. -Vol. 22. - № 12. - P. 2280-2284.

67. Choi Y. Predicting the functional effect of amino acid substitutions and indels / Choi Y., Sims G.E., Murphy S., Miller J.R., Chan A.P. // PloS one. - 2012. - № 10 (7). - P. e46688.

68. Chompret A. P53 germline mutations in childhood cancers and cancer risk for carrier individuals / Chompret A., Brugieres L., Ronsin M., Gardes M., Dessarps-Freichey F., Abel A., et al. // British journal of cancer. - 2000. - № 12 (82). - P. 1932-1937.

69. Choudhary C. Signal transduction of oncogenic Flt3 // International journal of hematology. - 2005. - № 2 (82). - P. 93-99.

70. Cilloni D. Molecular pathways: BCR-ABL / Cilloni D., Saglio G. // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. 2012. - № 4 (18). - P. 930-937.

71. Clappier E. An intragenic ERG deletion is a marker of an oncogenic subtype of B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with a favorable outcome despite frequent IKZF1 deletions / Clappier E., Auclerc MF., Rapion J., Bakkus M., Caye A., Khemiri A., et al. // Leukemia. - 2014. - № 1 (28). - P. 70-77.

72. Clementino N.C. Lack of association between N-ras gene mutations and clinical prognosis in Brazilian children with acute lymphoblastic leukemia / Clementino N.C., Yamamoto M., Viana M.B., Figueiredo M.S., Kerbauy J., Saad S.T., et al. // Leukemia & lymphoma. - 2001. - № 3 (42). - P. 473479.

73. Cohen A. Selective toxicity of deoxyguanosine and arabinosyl guanine for T-leukemic cells / Cohen A., Lee J.W., Gelfand E.W. // Blood. - 1983. - № 4 (61). - P. 660-666.

74. Comeaux E.Q. TP53 Mutations in Hypodiploid Acute Lymphoblastic Leukemia / Comeaux E.Q., Mullighan C.G. // Cold Spring Harbor perspectives in medicine. - 2017. - № 3 (7).

75. Commander L.A. Salvage therapy with nelarabine, etoposide, and cyclophosphamide in relapsed/refractory paediatric T-cell lymphoblastic leukaemia and lymphoma / Commander L.A., Seif A.E., Insogna I.G., Rheingold S.R. // British journal of haematology. - 2010. - № 3 (150). - P. 345351.

76. Corbière F. A SAS macro for parametric and semiparametric mixture cure models / Corbière F., Joly P. // Computer methods and programs in biomedicine. - 2007. - № 2 (85). - P. 173-180.

77. Corneo B. Identical mutations in RAG1 or RAG2 genes leading to defective V(D)J recombinase activity can cause either T-B-severe combined immune deficiency or Omenn syndrome / Corneo B., Moshous D., Güngör T., Wulffraat N., Philippet P., Le Deist F.L., et al. // Blood. - 2001. - № 9 (97). -P. 2772-2776.

78. Correa H. Li-Fraumeni Syndrome / Correa H. // Journal of pediatric genetics. 2016. - № 2 (5). -P. 84-88.

79. Cortes J. Phase I study of bortezomib in refractory or relapsed acute leukemias / Cortes J., Thomas D., Koller C., Giles F., Estey E., Faderl S., et al. // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. 2004. - № 10. - P. 3371-3376.

80. Coustan-Smith E. Early T-cell precursor leukaemia: a subtype of very high-risk acute lymphoblastic leukaemia / Coustan-Smith E., Mullighan C.G., Onciu M., Behm F.G., Raimondi S.C., Pei D., et al. // The Lancet. Oncology. - 2009. - № 2 (10). - P. 147-156.

81. Dalal I. Novel mutations in RAG1/2 and ADA genes in Israeli patients presenting with T-B-SCID or Omenn syndrome / Dalal I., Tasher D., Somech R., Etzioni A., Garti B.-Z., Lev D., et al. // Clinical immunology (Orlando, Fla.). - 2011. - № 3 (140). - P. 284-290.

82. Davidsson J. Relapsed childhood high hyperdiploid acute lymphoblastic leukemia: presence of preleukemic ancestral clones and the secondary nature of microdeletions and RTK-RAS mutations Davidsson J., Paulsson K., Lindgren D., Lilljebjörn H., Chaplin T., Forestier E., et al. // Leukemia. 2010. - № 5 (24). - P. 924-931.

83. DiJoseph J.F. Antibody-targeted chemotherapy with CMC-544: a CD22-targeted immunoconjugate of calicheamicin for the treatment of B-lymphoid malignancies / DiJoseph J.F., Armellino D.C., Boghaert E.R., Khandke K., Dougher M.M., Sridharan L., et al. // Blood. 2004. - № 5 (103). - P. 18071814.

84. Dimartino J.F. Mll rearrangements in haematological malignancies: lessons from clinical and biological studies / Dimartino J.F., Cleary M.L. // British journal of haematology. - 1999. - № 3 (106). - P. 614-626.

85. Ding L. Clonal evolution in relapsed acute myeloid leukaemia revealed by whole-genome sequencing / Ding L., Ley T.J., Larson D.E., Miller C.A., Koboldt D.C., Welch J.S., et al. // Nature. -

2012. - № 7382 (481). - P. 506-510.

86. Domer P.H. Acute mixed-lineage leukemia t(4;11)(q21;q23) generates an MLL-AF4 fusion product / Domer P.H., Fakharzadeh S.S., Chen C.S., Jockel J., Johansen L., Silverman G.A., et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1993. - № 16 (90). - P. 78847888.

87. Dubin I.N. Chronic idiopathic jaundice with unidentified pigment in liver cells; a new clinicopathologic entity with a report of 12 cases / Dubin I.N., Johnson F.B. // Medicine. - 1954. -№ 3 (33). - C. 155-197.

88. Dussiau C. Targeting IRAK1 in T-cell acute lymphoblastic leukemia / Dussiau C., Trinquand A., Lhermitte L., Latiri M., Simonin M., Cieslak A., et al. // Oncotarget. - 2015. - № 22 (6). - P. 1895618965.

89. Evangelisti C. Therapeutic Targeting of mTOR in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: An Update / Evangelisti C., Chiarini F., McCubrey J.A., Martelli A.M. // International journal of molecular sciences. - 2018. - № 7 (19).

90. Faderl S. Adult acute lymphoblastic leukemia: concepts and strategies / Faderl S., O'Brien S., Pui C.-H., Stock W., Wetzler M., Hoelzer D., et al. // Cancer. - 2010. - № 5 (116). - P. 1165-1176.

91. Faderl S. The biology and therapy of adult acute lymphoblastic leukemia / Faderl S., Jeha S., Kantarjian H.M. // Cancer. - 2003. - № 7 (98). - P. 1337-1354.

92. Felix C.A. MLL genomic breakpoint distribution within the breakpoint cluster region in de novo leukemia in children / Felix C.A., Hosler M.R., Slater D.J., Parker R.I., Masterson M., Whitlock J.A., et al. // Journal of pediatric hematology/oncology. - 1998. - № 4 (20). - P. 299-308.

93. Finlay C.A. The p53 proto-oncogene can act as a suppressor of transformation / Finlay C.A., Hinds P.W., Levine A.J. // Cell. - 1989. - № 7 (57). - P. 1083-1093.

94. Ford A.M. Origins of «late» relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia with TEL-AML1 fusion genes / Ford A.M., Fasching K., Panzer-Grumayer E.R., Koenig M., Haas O.A., Greaves M.F. // Blood. - 2001. - № 3 (98). - P. 558-564.

95. Forero-Castro M. Mutations in TP53 and JAK2 are independent prognostic biomarkers in B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia / Forero-Castro M., Robledo C., Benito R., Bodega-Mayor I., Rapado I., Hernández-Sánchez M., et al. // British journal of cancer. - 2017. - № 2 (117). - P. 256-265.

96. Gao J. Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal / Gao J., Aksoy B.A., Dogrusoz U., Dresdner G., Gross B., Sumer S.O., et al. // Science signaling. -

2013. - № 269 (6). - P. pl1.

97. Girardi T. The genetics and molecular biology of T-ALL / Girardi T., Vicente C., Cools J., De Keersmaecker K. // Blood. - 2017. - № 9 (129). - P. 1113-1123.

98. Gleissner B. Leading prognostic relevance of the BCR-ABL translocation in adult acute B-lineage lymphoblastic leukemia: a prospective study of the German Multicenter Trial Group and confirmed polymerase chain reaction analysis / Gleissner B., Gokbuget N., Bartram C.R., Janssen B., Rieder H., Janssen J.W.G., et al. // Blood. - 2002. - № 5 (99). - P. 1536-1543.

99. Gocho Y. A novel recurrent EP300-ZNF384 gene fusion in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia / Gocho Y., Kiyokawa N., Ichikawa H., Nakabayashi K., Osumi T., Ishibashi T., et al. // Leukemia. - 2015. - Vol. 29. - № 12. - P. 2445-2448.

100. Gokbuget N. Blinatumomab for minimal residual disease in adults with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia / Gokbuget N., Dombret H., Bonifacio M., Reichle A., Graux C., Faul C., et al. // Blood. - 2018. - № 14 (131). - P. 1522-1531.

101. Greaves M.F. Infant leukaemia biology, aetiology and treatment / Greaves M.F. // Leukemia. -1996. - Vol. 10. - № 2. - P. 372-377.

102. Gu Z. Genomic analyses identify recurrent MEF2D fusions in acute lymphoblastic leukaemia / Gu Z., Churchman M., Roberts K., Li Y., Liu Y., Harvey R.C., et al. // Nature communications. - 2016. -№ 7. - P. 13331.

103. Gupta A. Reactivation of p53 gene by MDM2 inhibitors: A novel therapy for cancer treatment / Gupta A., Shah K., Oza M.J., Behl T. // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2019. - July 2018. - № 109. - P. 484-492.

104. Gustafsson B. Mutations in the BRAF and N-ras genes in childhood acute lymphoblastic leukaemia / Gustafsson B., Angelini S., Sander B., Christensson B., Hemminki K., Kumar R. // Leukemia. - 2005. - Vol. 19. - № 2. - P. 310-312.

105. Haines B.B. Recombination activating genes (RAG) in lymphoma development / Haines B.B., Ryu C.J., Chen J. // Cell cycle (Georgetown, Tex.). - 2006. - № 9 (5). - P. 913-916.

106. Hall T.A. BioEdit: a user-friendly biological sequence alignment editor and analysis program for Windows 95/98/NT / Hall T.A. - 1999. - P. 95-98.

107. Harewood L. Amplification of AML1 on a duplicated chromosome 21 in acute lymphoblastic leukemia: a study of 20 cases / Harewood L., Robinson H., Harris R., Al-Obaidi M.J., Jalali G.R., Martineau M., et al. // Leukemia. - 2003. - № 3 (17). - P. 547-553.

108. Harrison C.J. Key pathways as therapeutic targets / Harrison C.J. // Blood. - 2011. - № 11 (118). -P.2935-2936.

109. Harrison C.J. Targeting signaling pathways in acute lymphoblastic leukemia: new insights / Harrison C.J. // Hematology. American Society of Hematology. Education Program. - 2013. - P. 118125.

110. Harrison C.J. An international study of intrachromosomal amplification of chromosome 21 (iAMP21): cytogenetic characterization and outcome / Harrison C.J., Moorman A.V., Schwab C., Carroll A.J., Raetz E.A., Devidas M., et al. // Leukemia. - 2014. - № 5 (28). - P. 1015-1021.

111. Harvey R.C. Rearrangement of CRLF2 is associated with mutation of JAK kinases, alteration of IKZF1, Hispanic/Latino ethnicity, and a poor outcome in pediatric B-progenitor acute lymphoblastic leukemia / Harvey R.C., Mullighan C.G., Chen I.-M., Wharton W., Mikhail F.M., Carroll A.J., et al. // Blood. - 2010. - № 26 (115). - P. 5312-5321.

112. Harvey R.C. Identification of novel cluster groups in pediatric high-risk B-precursor acute lymphoblastic leukemia with gene expression profiling: correlation with genome-wide DNA copy number alterations, clinical characteristics, and outcome / Harvey R.C., Mullighan C.G., Wang X., Dobbin K.K., Davidson G.S., Bedrick E.J., et al. // Blood. - 2010. - № 23 (116). - P. 4874-4884.

113. Hayakawa F. Tandem-duplicated Flt3 constitutively activates STAT5 and MAP kinase and introduces autonomous cell growth in IL-3-dependent cell lines / Hayakawa F., Towatari M., Kiyoi H., Tanimoto M., Kitamura T., Saito H., et al. // Oncogene. - 2000. - № 5 (19). - P. 624-631.

114. Hayhurst H. Leigh syndrome caused by mutations in MTFMT is associated with a better prognosis / Hayhurst H., de Coo I.F.M., Piekutowska-Abramczuk D., Alston C.L., Sharma S., Thompson K., et al. // Annals of clinical and translational neurology. - 2019. - № 3 (6). - P. 515-524.

115. Heerema N.A. Intrachromosomal amplification of chromosome 21 is associated with inferior outcomes in children with acute lymphoblastic leukemia treated in contemporary standard-risk children's oncology group studies: a report from the children's oncology group / Heerema N.A., Carroll A.J., Devidas M., Loh M.L., Borowitz M.J., Gastier-Foster J.M., et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2013. - № 27 (31). - P. 3397-3402.

116. Herglotz J. Essential control of early B-cell development by Mef2 transcription factors / Herglotz J., Unrau L., Hauschildt F., Fischer M., Kriebitzsch N., Alawi M., et al. // Blood. - 2016. - № 5 (127). - P. 572-581.

117. Herold T. Adults with Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia frequently have IGH-CRLF2 and JAK2 mutations, persistence of minimal residual disease and poor prognosis / Herold T., Schneider S., Metzeler K.H., Neumann M., Hartmann L., Roberts K.G., et al. // Haematologica. -2017. - № 1 (102). - P. 130-138.

118. Herold T. Ph-like acute lymphoblastic leukemia in older adults / Herold T., Baldus C.D., Gokbuget N. // The New England journal of medicine. - 2014. - Vol. 371. - № 23. - P. 2235.

119. Herrmann C. Ras-effector interactions: after one decade / Herrmann C. // Current opinion in structural biology. - 2003. - № 1 (13). - P. 122-129.

120. Hirabayashi S. ZNF384-related fusion genes define a subgroup of childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with a characteristic immunotype / Hirabayashi S., Ohki K., Nakabayashi K., Ichikawa H., Momozawa Y., Okamura K., et al. // Haematologica. - 2017. - № 1 (102). - P. 118-129.

121. Hof J. Mutations and deletions of the TP53 gene predict nonresponse to treatment and poor outcome in first relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia / Hof J., Krentz S., van Schewick C., Korner G., Shalapour S., Rhein P., et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2011. - № 23 (29). - P. 3185-3193.

122. Holleman A. Gene-expression patterns in drug-resistant acute lymphoblastic leukemia cells and response to treatment. Holleman A., Cheok M.H., den Boer M.L., Yang W., Veerman A.J.P., Kazemier K.M., et al. // The New England journal of medicine. 2004. - № 6 (351). - P. 533-542.

123. Hollstein M. p53 mutations in human cancers / Hollstein M., Sidransky D., Vogelstein B., Harris C.C. // Science (New York, N.Y.). - 1991. - № 5015 (253). - P. 49-53.

124. Holmfeldt L. The genomic landscape of hypodiploid acute lymphoblastic leukemia / Holmfeldt L., Wei L., Diaz-Flores E., Walsh M., Zhang J., Ding L., et al. // Nature genetics. - 2013. - № 3 (45). -P.242-252.

125. Hongo T. In vitro chemosensitivity of lymphoblasts at relapse in childhood leukemia using the MTT assay / Hongo T., Fujii Y. // International journal of hematology. - 1991. - № 3 (54). - P. 219230.

126. Horowitz N.A. Advances in the genetics of acute lymphoblastic leukemia in adults and the potential clinical implications / Horowitz N.A., Akasha D., Rowe J.M. // Expert review of hematology. - 2018. -№ 10 (11). - P. 781-791.

127. Horton T.M. Bortezomib interactions with chemotherapy agents in acute leukemia in vitro / Horton T.M., Gannavarapu A., Blaney S.M., D'Argenio D.Z., Plon S.E., Berg S.L. // Cancer chemotherapy and pharmacology. - 2006. - № 1 (58). - P. 13-23.

128. Horton T.M. Bortezomib reinduction therapy to improve response rates in pediatric ALL in first relapse: A Children's Oncology Group (COG) study (AALL07P1) / Horton T.M., Lu X., O'Brien M.M., Borowitz M.J., Devidas M., Raetz E.A., et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2013. - № 15_suppl (31). - P. 10003.

129. Hossfeld D.K. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues / Hossfeld D.K., Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H., Vardiman J.W. (eds). World // Annals of Oncology. - 2002. - № 3 (13). - P. 490-a-491.

130. Hsiao M.H. Nonhereditary p53 mutations in T-cell acute lymphoblastic leukemia are associated with the relapse phase / Hsiao M.H., Yu A.L., Yeargin J., Ku D., Haas M. // Blood. - 1994. -№ 10 (83). - P. 2922-2930.

131. Hughes T. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results / Hughes T., Deininger M., Hochhaus A., Branford S., Radich J., Kaeda J., et al. // Blood. - 2006. - № 1 (108). - P. 28-37.

132. Hulot J.-S. A mutation in the drug transporter gene ABCC2 associated with impaired methotrexate elimination / Hulot J.-S., Villard E., Maguy A., Morel V., Mir L., Tostivint I., et al. // Pharmacogenetics and genomics. - 2005. - № 5 (15). - P. 277-285.

133. Imamura T. Characterization of pediatric Philadelphia-negative B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with kinase fusions in Japan / Imamura T., Kiyokawa N., Kato M., Imai C., Okamoto Y., Yano M., et al. // Blood cancer journal. 2016. (6). - P. e419.

134. Inaba H. Acute lymphoblastic leukaemia / Inaba H., Greaves M., Mullighan C.G. // Lancet (London, England). - 2013. - № 9881 (381). - P. 1943-1955.

135. Inukai T. Clinical significance of early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: results of the Tokyo Children's Cancer Study Group Study L99-15 / Inukai T., Kiyokawa N., Campana D., Coustan-Smith E., Kikuchi A., Kobayashi M., et al. // British journal of haematology. - 2012. - № 3 (156). - P. 358-365.

136. Irving J. Ras pathway mutations are prevalent in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia and confer sensitivity to MEK inhibition / Irving J., Matheson E., Minto L., Blair H., Case M., Halsey C., et al. // Blood. - 2014. - № 23 (124). - P. 3420-3430.

137. Irving J.A.E. Loss of heterozygosity in childhood acute lymphoblastic leukemia detected by genome-wide microarray single nucleotide polymorphism analysis / Irving J.A.E., Bloodworth L., Bown N.P., Case M.C., Hogarth L.A., Hall A G. // Cancer research. - 2005. - № 8 (65). - P. 3053-3058.

138. Jabber Al-Obaidi M.S. ETV6/AML1 fusion by FISH in adult acute lymphoblastic leukemia / Jabber Al-Obaidi M.S., Martineau M., Bennett C.F., Franklin I.M., Goldstone A.H., Harewood L., et al. // Leukemia. - 2002. - № 4 (16). - P. 669-674.

139. Jabbour E. Monoclonal antibodies in acute lymphoblastic leukemia / Jabbour E., O'Brien S., Ravandi F., Kantarjian H. // Blood. - 2015. - № 26 (125). - P. 4010-4016.

140. Jabbour E. Combination of hyper-CVAD with ponatinib as first-line therapy for patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia: a single-centre, phase 2 study / Jabbour E., Kantarjian H., Ravandi F., Thomas D., Huang X., Faderl S., et al. // The Lancet. Oncology. - 2015. - № 15 (16). - P. 1547-1555.

141. Jain N. Ph-like acute lymphoblastic leukemia: a high-risk subtype in adults / Jain N., Roberts K.G., Jabbour E., Patel K., Eterovic A.K., Chen K., et al. // Blood. - 2017. - № 5 (129). - P. 572-581.

142. Jerchel I.S. RAS pathway mutations as a predictive biomarker for treatment adaptation in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia / Jerchel I.S., Hoogkamer A.Q., Aries I.M., Steeghs E.M.P., Boer J.M., Besselink N.J.M., et al. // Leukemia. - 2018. - № 4 (32). - P. 931-940.

143. Jiang Z. Calcium oxalate urolithiasis in mice lacking anion transporter Slc26a6 / Jiang Z., Asplin J R., Evan A.P., Rajendran V.M., Velazquez H., Nottoli T.P., et al. // Nature genetics. - 2006. - № 4 (38). - P. 474-478.

144. Joerger A.C. The p53 Pathway: Origins, Inactivation in Cancer, and Emerging Therapeutic Approaches / Joerger A.C., Fersht A.R. // Annual Review of Biochemistry. 2016. - № 1 (85). - P. 375404.

145. Jones C.L. MAPK signaling cascades mediate distinct glucocorticoid resistance mechanisms in pediatric leukemia Jones C.L., Gearheart C.M., Fosmire S., Delgado-Martin C., Evensen N.A., Bride K., et al. // Blood. - 2015. - № 19 (126). - P. 2202-2212.

146. Kadia T.M. TP53 mutations in newly diagnosed acute myeloid leukemia: Clinicomolecular characteristics, response to therapy, and outcomes / Kadia T.M., Jain P., Ravandi F., Garcia-Manero G., Andreef M., Takahashi K., et al. // Cancer. - 2016. - № 22 (122). - P. 3484-3491.

147. Kalakonda N. Detection of N-Ras codon 61 mutations in subpopulations of tumor cells in multiple myeloma at presentation / Kalakonda N., Rothwell D.G., Scarffe J.H., Norton J.D. // Blood. - 2001. -№ 5 (98). - P. 1555-1560.

148. Kanagal-Shamanna R. Clinical Implications of TP53 Mutations in Adult Patients with Newly Diagnosed Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) Treated with the Hypercvad-Based Regimens / Kanagal-Shamanna R., Jain P., Luthra R., Patel K.P., Garcia-Manero G., Takahashi K., et al. // Blood. 2016. - № 22 (128). - P. 2917.

149. Kanagal-Shamanna R. TP53 mutation does not confer a poor outcome in adult patients with acute lymphoblastic leukemia who are treated with frontline hyper-CVAD-based regimens / Kanagal-Shamanna R., Jain P., Takahashi K., Short N.J., Tang G., Issa G.C., et al. // Cancer. - 2017. - № 19 (123). - P. 3717-3724.

150. Kantarjian H. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia / Kantarjian H., Stein A., Gokbuget N., Fielding A.K., Schuh A.C., Ribera J.-M., et al. // The New England journal of medicine. - 2017. - № 9 (376). - P. 836-847.

151. Kantarjian H.M. Inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia / Kantarjian H.M. DeAngelo DJ, Stelljes M., et al. // New England Journal of Medicine. 2016. - № 8 (375). - P. 740-753.

152. Kantarjian H.M. Inotuzumab ozogamicin versus standard of care in relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia: Final report and long-term survival follow-up from the randomized, phase 3

INO-VATE study / Kantarjian H.M., DeAngelo D.J., Stelljes M., Liedtke M., Stock W., Gökbuget N., et al. // Cancer. - 2019. - № 14 (125). - P. 2474-2487.

153. Karni-Schmidt O. The Roles of MDM2 and MDMX in Cancer / Karni-Schmidt O., Lokshin M., Prives C. // Annual review of pathology. 2016. (11). - P. 617-644.

154. Kato M. Treatment and biology of pediatric acute lymphoblastic leukemia / Kato M., Manabe A. // Pediatrics international: official journal of the Japan Pediatric Society. - 2018. - № 1 (60). - P. 4-12.

155. Keersmaecker K. De. Exome sequencing identifies mutation in CNOT3 and ribosomal genes RPL5 and RPL10 in T-cell acute lymphoblastic leukemia / Keersmaecker K. De, Atak Z.K., Li N., Vicente C., Patchett S., Girardi T., et al. // Nature genetics. - 2013. - № 2 (45). - P. 186-190.

156. Kern J.S. Expanding the COL7A1 mutation database: novel and recurrent mutations and unusual genotype-phenotype constellations in 41 patients with dystrophic epidermolysis bullosa / Kern J.S., Kohlhase J., Bruckner-Tuderman L., Has C. // The Journal of investigative dermatology. - 2006. - № 5 (126). - P. 1006-1012.

157. Kern J.S. Forty-two novel COL7A1 mutations and the role of a frequent single nucleotide polymorphism in the MMP1 promoter in modulation of disease severity in a large European dystrophic epidermolysis bullosa cohort / Kern J.S., Grüninger G., Imsak R., Müller M.L., Schumann H., Kiritsi D., et al. // The British journal of dermatology. - 2009. - № 5 (161). - P. 1089-1097.

158. Kim D.-Y. Nilotinib combined with multiagent chemotherapy for newly diagnosed Philadelphiapositive acute lymphoblastic leukemia / Kim D.-Y., Joo Y.-D., Lim S.-N., Kim S. D., Lee J.-H., et al. // Blood. - 2015. - № 6 (126). - P. 746-756.

159. Kim J. Ikaros DNA-binding proteins direct formation of chromatin remodeling complexes in lymphocytes / Kim J., Sif S., Jones B., Jackson A., Koipally J., Heller E., et al. // Immunity. - 1999. -№ 3 (10). - P. 345-355.

160. Klumper E. In vitro anthracycline cross-resistance pattern in childhood acute lymphoblastic leukaemia / Klumper E., Pieters R., den Boer M.L., Huismans D.R., Loonen A.H., Veerman A.J. // British journal of cancer. - 1995. - № 6 (71). - P. 1188-1193.

161. Klumper E. In vitro cellular drug resistance in children with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia / Klumper E., Pieters R., Veerman A.J., Huismans D.R., Loonen A.H., Hahlen K., et al. // Blood. - 1995. - № 10 (86). - P. 3861-3868.

162. Knudson A.G. Two genetic hits (more or less) to cancer / Knudson A.G. // Nature reviews. Cancer. - 2001. - № 2 (1). - P. 157-162.

163. Knudson A.G.J. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma / Knudson A.G.J. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1971. - № 4 (68). -C. 820-823.

164. Kobold S. FLT3 - ITD positive acute lymphocytic leukemia, does it impact on disease s course? / Kobold S., Kilic N., Scharlau J., Bokemeyer C., Fiedler W. // Turkish journal of haematology: official journal of Turkish Society of Haematology. - 2010. - № 2 (27). - P. 133-134.

165. Konrad M. Late relapses evolve from slow-responding subclones in t(12;21)-positive acute lymphoblastic leukemia: evidence for the persistence of a preleukemic clone / Konrad M., Metzler M., Panzer S., Ostreicher I., Peham M., Repp R., et al. // Blood. - 2003. - № 9 (101). - P. 3635-3640.

166. Kuijpers T.W. Idiopathic CD4+ T lymphopenia without autoimmunity or granulomatous disease in the slipstream of RAG mutations / Kuijpers T.W., Ijspeert H., van Leeuwen E.M.M., Jansen M.H., Hazenberg M.D., Weijer K.C., et al. // Blood. - 2011. - № 22 (117). - P. 5892-5896.

167. Kurtzberg J. Phase I study of 506U78 administered on a consecutive 5-day schedule in children and adults with refractory hematologic malignancies / Kurtzberg J., Ernst T.J., Keating M.J., Gandhi V., Hodge J.P., Kisor D.F., et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2005. - № 15 (23). - P. 3396-3403.

168. Landree M.A. Mutational analysis of RAG1 and RAG2 identifies three catalytic amino acids in RAG1 critical for both cleavage steps of V(D)J recombination / Landree M.A., Wibbenmeyer J.A., Roth D.B. // Genes & development. - 1999. - № 23 (13). - P. 3059-3069.

169. Lane D.P. T antigen is bound to a host protein in SV40-transformed cells / Lane D.P., Crawford L.V. // Nature. - 1979. - № 5701 (278). - P. 261-263.

170. Lee Y.N. A systematic analysis of recombination activity and genotype-phenotype correlation in human recombination-activating gene 1 deficiency / Lee Y.N., Frugoni F., Dobbs K., Walter J.E., Giliani S., Gennery A.R., et al. // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2014. - № 4 (133). -P.1099-1108.

171. Lemmers R.J.L.F. A unifying genetic model for facioscapulohumeral muscular dystrophy / Lemmers R.J.L.F., van der Vliet P.J., Klooster R., Sacconi S., Camano P., Dauwerse J.G., et al. // Science (New York, N.Y.). - 2010. - № 5999 (329). - P. 1650-1653.

172. Lengline E. Successful tyrosine kinase inhibitor therapy in a refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with EBF1-PDGFRB fusion / Lengline E., Beldjord K., Dombret H., Soulier J., Boissel N., Clappier E. // Haematologica. - 2013. - Vol. 98. - № 11. - P. e146-8.

173. Levasseur M. Relapse of acute lymphoblastic leukaemia 14 years after presentation: use of molecular techniques to confirm true re-emergence / Levasseur M., Maung Z.T., Jackson G.H., Kernahan J., Proctor S.J., Middleton P.G. // British journal of haematology. - 1994. - № 2 (87). -P. 437-438.

174. Levine A.J. The p53 tumour suppressor gene / Levine A.J., Momand J., Finlay C.A. // Nature. -1991. - № 6326 (351). - P. 453-456.

175. Li B. Negative feedback-defective PRPS1 mutants drive thiopurine resistance in relapsed childhood ALL / Li B., Li H., Bai Y., Kirschner-Schwabe R., Yang J.J., Chen Y., et al. // Nature medicine. -2015. - № 6 (21). - P. 563-571.

176. Li F. The effects of R683S (G) genetic mutations on the JAK2 activity, structure and stability / Li F., Guo H.-Y., Wang M., Geng H.-L., Bian M.-R., Cao J., et al. // International journal of biological macromolecules. 2013. (60). - P. 186-195.

177. Li F.P. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? / Li F.P., Fraumeni J.F.J. // Annals of internal medicine. - 1969. - № 4 (71). - P. 747-752.

178. Lilljebjorn H. Identification of ETV6-RUNX1-like and DUX4-rearranged subtypes in paediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia / Lilljebjorn H., Henningsson R., Hyrenius-Wittsten A., Olsson L., Orsmark-Pietras C., von Palffy S., et al. // Nature communications. 2016. (7). - P. 11790.

179. Linzer D.I. Characterization of a 54K dalton cellular SV40 tumor antigen present in SV40-transformed cells and uninfected embryonal carcinoma cells / Linzer D.I., Levine A.J. // Cell. - 1979. -№ 1 (17). - P. 43-52.

180. Liu-Dumlao T. Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia: current treatment options / Liu-Dumlao T., Kantarjian H., Thomas D.A., O'Brien S., Ravandi F. // Current oncology reports. -2012. - № 5 (14). - P. 387-394.

181. Liu L. Detection of malignant B lymphocytes by PCR clonality assay using direct lysis of cerebrospinal fluid and low volume specimens / Liu L., Cao F., Wang S., Zhou J., Yang G., Wang C. // International journal of laboratory hematology. - 2015. - № 2 (37). - P. 165-173.

182. Liu Y.-F. Genomic Profiling of Adult and Pediatric B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia / Liu Y-F., Wang B.-Y., Zhang W.-N., Huang J.-Y., Li B.-S., Zhang M., et al. // EBioMedicine. - 2016. - № 8. - P. 173-183.

183. Lu W. Disruption of ROBO2 is associated with urinary tract anomalies and confers risk of vesicoureteral reflux / Lu W., van Eerde A.M., Fan X., Quintero-Rivera F., Kulkarni S., Ferguson H., et al. // American journal of human genetics. - 2007. - № 4 (80). - P. 616-632.

184. Lübbert M. N-ras gene point mutations in childhood acute lymphocytic leukemia correlate with a poor prognosis / Lübbert M., Mirro J.J., Miller C.W., Kahan J., Isaac G., Kitchingman G., et al. // Blood. - 1990. - № 5 (75). - P. 1163-1169.

185. Ma M. Early T-cell precursor leukemia: a subtype of high risk childhood acute lymphoblastic leukemia / Ma M., Wang X., Tang J., Xue H., Chen J., Pan C., et al. // Frontiers of medicine. - 2012. -№ 4 (6). - P. 416-420.

186. Ma X. Rise and fall of subclones from diagnosis to relapse in pediatric B-acute lymphoblastic leukaemia / Ma X., Edmonson M., Yergeau D., Muzny D.M., Hampton O.A., Rusch M., et al. // Nature communications. - 2015. (6). - P. 6604.

187. Macedo M.P. Multiple mutations in the Kras gene in colorectal cancer: review of the literature with two case reports / Macedo M.P., Andrade L.D.B., Coudry R., Crespo R., Gomes M., Lisboa B.C.G., et al. // International journal of colorectal disease. - 2011. - № 10 (26). - P. 1241-1248.

188. Malinowska-Ozdowy K. KRAS and CREBBP mutations: a relapse-linked malicious liaison in childhood high hyperdiploid acute lymphoblastic leukemia / Malinowska-Ozdowy K., Frech C., Schonegger A., Eckert C., Cazzaniga G., Stanulla M., et al. // Leukemia. - 2015. - № 8 (29). - P. 16561667.

189. Malkin D. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms / Malkin D., Li F.P., Strong L.C., Fraumeni J.F.J., Nelson C.E., Kim D.H., et al. // Science (New York, N.Y.). - 1990. - № 4985 (250). - P. 1233-1238.

190. Man L.M. New Therapeutic Strategies in Acute Lymphocytic Leukemia Man L.M., Morris A.L., Keng M. // Current hematologic malignancy reports. - 2017. - № 3 (12). - P. 197-206.

191. Mancini M. A comprehensive genetic classification of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): analysis of the GIMEMA 0496 protocol / Mancini M., Scappaticci D., Cimino G., Nanni M., Derme V., Elia L., et al. // Blood. - 2005. - № 9 (105). - P. 3434-3441.

192. Maude S.L. Targeting JAK1/2 and mTOR in murine xenograft models of Ph-like acute lymphoblastic leukemia / Maude S.L., Tasian S.K., Vincent T., Hall J.W., Sheen C., Roberts K.G., et al. // Blood. - 2012. - № 17 (120). - P. 3510-3518.

193. McBride K.A. Li-Fraumeni syndrome: cancer risk assessment and clinical management / McBride K.A., Ballinger M.L., Killick E., Kirk J., Tattersall M.H.N., Eeles R.A., et al. // Nature reviews. Clinical oncology. - 2014. - № 5 (11). - P. 260-271.

194. McClure B.J. Pre-B acute lymphoblastic leukaemia recurrent fusion, EP300-ZNF384, is associated with a distinct gene expression / McClure B.J., Heatley S.L., Kok C.H., Sadras T., An J., Hughes T.P., et al. // British journal of cancer. - 2018. - № 7 (118). - P. 1000-1004.

195. Meijerink J.P.P. Genetic rearrangements in relation to immunophenotype and outcome in T-cell acute lymphoblastic leukaemia / Meijerink J.P.P. // Best practice & research. Clinical haematology. - 2010. - № 3 (23). - P. 307-318.

196. Melo M.B. N-ras gene point mutations in Brazilian acute myelogenous leukemia patients correlate with a poor prognosis / Melo M.B., De Lorand-Metze I., Lima C.S., Saad S.T., Costa F.F. // Leukemia & lymphoma. - 1997. - № 3-4 (24). - P. 309-317.

197. Messinger Y.H. Bortezomib with chemotherapy is highly active in advanced B-precursor acute lymphoblastic leukemia: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Study / Messinger Y.H., Gaynon P.S., Sposto R., van der Giessen J., Eckroth E., Malvar J., et al. // Blood. -2012. - № 2 (120). - P. 285-290.

198. Meyer C. Diagnostic tool for the identification of MLL rearrangements including unknown partner genes / Meyer C., Schneider B., Reichel M., Angermueller S., Strehl S., Schnittger S., et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2005. - № 2 (102). -P. 449-454.

199. Meyer C. New insights to the MLL recombinome of acute leukemias / Meyer C., Kowarz E., Hofmann J., Renneville A., Zuna J., Trka J., et al. // Leukemia. - 2009. - № 8 (23). - P. 1490-1499.

200. Meyer C. The MLL recombinome of acute leukemias in 2013 / Meyer C., Hofmann J., Burmeister T., Groger D., Park T.S., Emerenciano M., et al. // Leukemia. - 2013. - № 11 (27). - P. 2165-2176.

201. Meyer J.A. Relapse-specific mutations in NT5C2 in childhood acute lymphoblastic leukemia / Meyer J.A., Wang J., Hogan L.E., Yang J.J., Dandekar S., Patel J.P., et al. // Nature genetics. - 2013. -№ 3 (45). - P. 290-294.

202. Mijuskovic M. Off-Target V(D)J Recombination Drives Lymphomagenesis and Is Escalated by Loss of the Rag2 C Terminus / Mijuskovic M., Chou Y.-F., Gigi V., Lindsay C.R., Shestova O., Lewis S.M., et al. // Cell reports. - 2015. - № 11 (12). - P. 1842-1852.

203. Minieri V. Targeting STAT5 or STAT5-Regulated Pathways Suppresses Leukemogenesis of Ph+ Acute Lymphoblastic Leukemia / Minieri V., De Dominici M., Porazzi P., Mariani S.A., Spinelli O., Rambaldi A., et al. // Cancer research. - 2018. - № 20 (78). - P. 5793-5807.

204. Moorman A.V. New and emerging prognostic and predictive genetic biomarkers in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia / Moorman A.V. // Haematologica. 2016. - № 4 (101). - P. 407-416.

205. Moorman A.V. Outcome heterogeneity in childhood high-hyperdiploid acute lymphoblastic leukemia / Moorman A.V., Richards S.M., Martineau M., Cheung K.L., Robinson H.M., Jalali G.R., et al. // Blood. - 2003. - № 8 (102). - P. 2756-2762.

206. Moorman A.V. Prognosis of children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and intrachromosomal amplification of chromosome 21 (iAMP21) / Moorman A.V., Richards S.M., Robinson H.M., Strefford J.C., Gibson B.E.S., Kinsey S.E., et al. // Blood. - 2007. - № 6 (109). - P. 2327-2330.

207. Moorman A.V. Karyotype is an independent prognostic factor in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): analysis of cytogenetic data from patients treated on the Medical Research Council (MRC) UKALLXII/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2993 trial / Moorman A.V., Harrison C.J., Buck G.A.N., Richards S.M., Secker-Walker L.M., Martineau M., et al. // Blood. - 2007. - № 8 (109). - P. 3189-3197.

208. Moorman A.V. Prognostic effect of chromosomal abnormalities in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: results from the UK Medical Research Council ALL97/99 randomised trial / Moorman A.V., Ensor H.M., Richards S.M., Chilton L., Schwab C., Kinsey S.E., et al. // The Lancet. Oncology. - 2010. - № 5 (11). - P. 429-438.

209. Moorman A.V. The clinical relevance of chromosomal and genomic abnormalities in B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia / Moorman A.V. // Blood reviews. - 2012. - № 3 (26). -P.123-135.

210. Moorman A.V. Risk-directed treatment intensification significantly reduces the risk of relapse among children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia and intrachromosomal amplification of chromosome 21: a comparison of the MRC ALL97/99 and UKALL2003 trials / Moorman A.V., Robinson H., Schwab C., Richards S.M., Hancock J., Mitchell C.D., et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2013. - № 27 (31). - P. 3389-3396.

211. Mori H. Chromosome translocations and covert leukemic clones are generated during normal fetal development / Mori H., Colman S.M., Xiao Z., Ford A.M., Healy L.E., Donaldson C., et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2002. - № 12 (99). -P 8242-8247.

212. Morscio J. Chemotherapy at the wheel of ALL relapse / Morscio J., Vlierberghe P. Van // Blood. -2020. - № 1 (135). - P. 4-5.

213. Muhlbacher V. Acute lymphoblastic leukemia with low hypodiploid/near triploid karyotype is a specific clinical entity and exhibits a very high TP53 mutation frequency of 93% / Muhlbacher V., Zenger M., Schnittger S., Weissmann S., Kunze F., Kohlmann A., et al. // Genes, chromosomes & cancer. - 2014. - № 6 (53). - P. 524-536.

214. Mullighan C. Deletion of IKZF1 and Prognosis in Acute Lymphoblastic Leukemia / Mullighan C., Su X., Zhang J., Radtke I., Letha P., Christopher M., et al. // N Engl J Med. - 2009. - № 5 (360). - P. 470-480.

215. Mullighan C.G. Genome-wide analysis of genetic alterations in acute lymphoblastic leukaemia / Mullighan C.G., Goorha S., Radtke I., Miller C.B., Coustan-Smith E., Dalton J.D., et al. // Nature. -2007. - № 7137 (446). - P. 758-764.

216. Mullighan C.G. ERG Deletions Define a Novel Subtype of B-Progenitor Acute Lymphoblastic Leukemia / Mullighan C.G., Miller C.B., Su X., Radtke I., Dalton J., Song G., et al. // Blood. - 2007. -№ 11 (110). - P. 691 LP-691.

217. Mullighan C.G. Genomic analysis of the clonal origins of relapsed acute lymphoblastic leukemia / Mullighan C.G., Phillips L.A., Su X., Ma J., Miller C.B., Shurtleff S.A., et al. // Science (New York, N.Y.). - 2008. - № 5906 (322). - P. 1377-1380.

218. Mullighan C.G. JAK mutations in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia / Mullighan C.G., Zhang J., Harvey R.C., Collins-Underwood J.R., Schulman B.A., Phillips L.A., et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009. - № 23 (106). - P. 9414-9418.

219. Mullighan C.G. Rearrangement of CRLF2 in B-progenitor- and Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia / Mullighan C.G., Collins-Underwood J.R., Phillips L.A.A., Loudin M.G., Liu W., Zhang J., et al. // Nature genetics. - 2009. - № 11 (41). - P. 1243-1246.

220. Mullighan C.G. CREBBP mutations in relapsed acute lymphoblastic leukaemia / Mullighan C.G., Zhang J., Kasper L.H., Lerach S., Payne-Turner D., Phillips L.A., et al. // Nature. - 2011. - № 7337 (471). - P. 235-239.

221. Muntean A.G. The pathogenesis of mixed-lineage leukemia / Muntean A.G., Hess J.L. // Annual review of pathology. - 2012. - № 7. - P. 283-301.

222. Nakao M. Internal tandem duplication of the flt3 gene found in acute myeloid leukemia // Leukemia. - 1996. - № 12 (10). - P. 1911-1918.

223. Nakao M. Rapid and reliable detection of N-ras mutations in acute lymphoblastic leukemia by melting curve analysis using LightCycler technology / Nakao M., Anssen J.W., Seriu T., Bartram C.R. // Leukemia. - 2000. - № 2 (14). - P. 312-315.

224. Neri A. Analysis of RAS oncogene mutations in human lymphoid malignancies / Neri A., Knowles D.M., Greco A., McCormick F., Dalla-Favera R. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1988. - № 23 (85). - P. 9268 LP-9272.

225. Neumann M. FLT3 mutations in early T-cell precursor ALL characterize a stem cell like leukemia and imply the clinical use of tyrosine kinase inhibitors / Neumann M., Coskun E., Fransecky L., Mochmann L.H., Bartram I., Sartangi N.F., et al. // PloS one. - 2013. - № 1 (8). - P. e53190.

226. Neumann M. Whole-exome sequencing in adult ETP-ALL reveals a high rate of DNMT3A mutations / Neumann M., Heesch S., Schlee C., Schwartz S., Gokbuget N., Hoelzer D., et al. // Blood. - 2013. - № 23 (121). - P. 4749-4752.

227. Neumann M. Mutational spectrum of adult T-ALL / Neumann M., Vosberg S., Schlee C., Heesch S., Schwartz S., Gokbuget N., et al. // Oncotarget. - 2015. - № 5 (6). - P. 2754-2766.

228. Nguyen K. Factors influencing survival after relapse from acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study / Nguyen K., Devidas M., Cheng S.-C., La M., Raetz E.A., Carroll W.L., et al. // Leukemia. - 2008. - № 12 (22). - P. 2142-2150.

229. Nickoloff J.A. Mechanisms of leukemia translocations / Nickoloff J.A., De Haro L.P., Wray J., Hromas R. // Current opinion in hematology. - 2008. - № 4 (15). - P. 338-345.

230. Oshima K. Mutational landscape, clonal evolution patterns, and role of RAS mutations in relapsed acute lymphoblastic leukemia / Oshima K., Khiabanian H., da Silva-Almeida A.C., Tzoneva G., Abate F., Ambesi-Impiombato A., et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2016. - № 40 (113). - P. 11306-11311.

231. Ottmann O. Dasatinib induces rapid hematologic and cytogenetic responses in adult patients with Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia with resistance or intolerance to

imatinib: interim results of a phase 2 study / Ottmann O., Dombret H., Martinelli G., Simonsson B., Guilhot F., Larson R.A., et al. // Blood. - 2007. - № 7 (110). - P. 2309-2315.

232. Papaemmanuil E. RAG-mediated recombination is the predominant driver of oncogenic rearrangement in ETV6-RUNX1 acute lymphoblastic leukemia / Papaemmanuil E., Rapado I., Li Y., Potter N.E., Wedge D.C., Tubio J., et al. // Nature genetics. - 2014. - № 2 (46). - P. 116-125.

233. Paulsson K. Mutations of FLT3, NRAS, KRAS, and PTPN11 are frequent and possibly mutually exclusive in high hyperdiploid childhood acute lymphoblastic leukemia / Paulsson K., Horvat A., Strombeck B., Nilsson F., Heldrup J., Behrendtz M., et al. // Genes, chromosomes & cancer. - 2008. -№ 1 (47). - P. 26-33.

234. Paulsson K. Genetic landscape of high hyperdiploid childhood acute lymphoblastic leukemia / Paulsson K., Forestier E., Lilljebjorn H., Heldrup J., Behrendtz M., Young B.D., et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2010. - № 50 (107). - P. 2171921724.

235. Paulsson K. The genomic landscape of high hyperdiploid childhood acute lymphoblastic leukemia / Paulsson K., Lilljebjorn H., Biloglav A., Olsson L., Rissler M., Castor A., et al. // Nature genetics. -2015. - № 6 (47). - P. 672-676.

236. Peirs S. ABT-199 mediated inhibition of BCL-2 as a novel therapeutic strategy in T-cell acute lymphoblastic leukemia / Peirs S., Matthijssens F., Goossens S., Van de Walle I., Ruggero K., de Bock C E., et al. // Blood. - 2014. - № 25 (124). - P. 3738-3747.

237. Peirs S. Targeting BET proteins improves the therapeutic efficacy of BCL-2 inhibition in T-cell acute lymphoblastic leukemia / Peirs S., Frismantas V., Matthijssens F., Van Loocke W., Pieters T., Vandamme N., et al. // Leukemia. - 2017. - № 10 (31). - P. 2037-2047.

238. Pepper C. Leukemic and non-leukemic lymphocytes from patients with Li Fraumeni syndrome demonstrate loss of p53 function, Bcl-2 family dysregulation and intrinsic resistance to conventional chemotherapeutic drugs but not flavopiridol / Pepper C., Thomas A., Hoy T., Tighe J., Culligan D., Fegan C., et al. // Cell cycle (Georgetown, Tex.). - 2003. - № 1 (2). - P. 53-58.

239. Perentesis J.P. RAS oncogene mutations and outcome of therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia / Perentesis J.P., Bhatia S., Boyle E., Shao Y., Shu X.O., Steinbuch M., et al. // Leukemia. 2004. - № 4 (18). - P. 685-692.

240. Petitjean A. Impact of mutant p53 functional properties on TP53 mutation patterns and tumor phenotype: lessons from recent developments in the IARC TP53 database / Petitjean A., Mathe E., Kato S., Ishioka C., Tavtigian S.V., Hainaut P., et al. // Human mutation. - 2007. - № 6 (28). - P. 622629.

241. Preudhomme C. The clinical significance of mutations of the P53 tumour suppressor gene in haematological malignancies / Preudhomme C., Fenaux P. // British journal of haematology. - 1997. -№ 3 (98). - P. 502-511.

242. Pui C.-H. Philadelphia Chromosome-like Acute Lymphoblastic Leukemia / Pui C.-H., Roberts K.G., Yang J.J., Mullighan C.G. // Clinical lymphoma, myeloma & leukemia. - 2017. -№ 8 (17). - P. 464-470.

243. Pui C.-H. Acute lymphoblastic leukemia / Pui C.-H., Relling M.V, Downing J R. // The New England journal of medicine. 2004. - № 15 (350). - P. 1535-1548.

244. Qiu J.X. Separation-of-function mutants reveal critical roles for RAG2 in both the cleavage and joining steps of V(D)J recombination / Qiu J.X., Kale S.B., Yarnell Schultz H., Roth D.B. // Molecular cell. - 2001. - № 1 (7). - P. 77-87.

245. Rahmat L.T. Venetoclax in Combination with Decitabine for Relapsed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplant / Rahmat L.T., Nguyen A., Abdulhaq H., Prakash S., Logan A.C., Mannis G.N. // Case reports in hematology. - 2018. - Vol. 2018. - P. 6092646.

246. Rambal A.A. MEK inhibitors potentiate dexamethasone lethality in acute lymphoblastic leukemia cells through the pro-apoptotic molecule BIM / Rambal A.A., Panaguiton Z.L.G., Kramer L., Grant S., Harada H. // Leukemia. - 2009. - № 10 (23). - P. 1744-1754.

247. Ravandi F. Detection of MRD may predict the outcome of patients with Philadelphia chromosome-positive ALL treated with tyrosine kinase inhibitors plus chemotherapy / Ravandi F., Jorgensen J.L., Thomas D.A., O'Brien S., Garris R., Faderl S., et al. // Blood. - 2013. - № 7 (122). - P. 1214-1221.

248. Ravin S.S. De. Hypomorphic Rag mutations can cause destructive midline granulomatous disease / Ravin S.S. De, Cowen E.W., Zarember K.A., Whiting-Theobald N.L., Kuhns D.B., Sandler N.G., et al. // Blood. - 2010. - № 8 (116). - P. 1263-1271.

249. Reshmi S.C. Targetable kinase gene fusions in high-risk B-ALL: a study from the Children's Oncology Group / Reshmi S.C., Harvey R.C., Roberts K.G., Stonerock E., Smith A., Jenkins H., et al. // Blood. - 2017. - № 25 (129). - P. 3352-3361.

250. Reynaud D. Regulation of B cell fate commitment and immunoglobulin heavy-chain gene rearrangements by Ikaros / Reynaud D., Demarco I.A., Reddy K.L., Schjerven H., Bertolino E., Chen Z., et al. // Nature immunology. - 2008. - № 8 (9). - P. 927-936.

251. Ribera J.-M. Treatment of high-risk Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in adolescents and adults according to early cytologic response and minimal residual disease after consolidation assessed by flow cytometry: final results of the PETHEMA / Ribera J.-M., Oriol A., Morgades M., Montesinos P., Sarra J., Gonzalez-Campos J., et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2014. - № 15 (32). - P. 1595-1604.

252. Rieder H. Prognostic significance of additional chromosome abnormalities in adult patients with Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukaemia / Rieder H., Ludwig W.D., Gassmann W., Maurer J., Janssen J.W., Gokbuget N., et al. // British journal of haematology. - 1996. -№ 4 (95). - P. 678-691.

253. Roberts K.G. Genetic alterations activating kinase and cytokine receptor signaling in high-risk acute lymphoblastic leukemia / Roberts K.G., Morin R.D., Zhang J., Hirst M., Zhao Y., Su X., et al. // Cancer cell. - 2012. - № 2 (22). - P. 153-166.

254. Roberts K.G. Outcomes of children with BCR-ABL1-like acute lymphoblastic leukemia treated with risk-directed therapy based on the levels of minimal residual disease / Roberts K.G., Pei D., Campana D., Payne-Turner D., Li Y., Cheng C., et al. Outcomes // Journal of Clinical Oncology. -2014. - № 27 (32). - P. 3012-3020.

255. Roberts K.G. Targetable kinase-activating lesions in Ph-like acute lymphoblastic leukemia / Roberts K.G., Li Y., Payne-Turner D., Harvey R.C., Yang Y.-L., Pei D., et al. // The New England journal of medicine. - 2014. - № 11 (371). - P. 1005-1015.

256. Roberts K.G. High Frequency and Poor Outcome of Philadelphia Chromosome-Like Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults / Roberts K.G., Gu Z., Payne-Turner D., McCastlain K., Harvey R.C., Chen I.-M., et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2017. - № 4 (35). - P. 394-401.

257. Roberts K.G. The biology of Philadelphia chromosome-like ALL / Roberts K.G. // Best practice & research. Clinical haematology. - 2017. - № 3 (30). - P. 212-221.

258. Roberts K.G. Oncogenic role and therapeutic targeting of ABL-class and JAK-STAT activating kinase alterations in Ph-like ALL // Blood advances. - 2017. - № 20 (1). - P. 1657-1671.

259. Roberts K.G. Genomic and outcome analyses of Ph-like ALL in NCI standard-risk patients: a report from the Children's Oncology Group / Roberts K.G., Reshmi S.C., Harvey R.C., Chen I.-M., Patel K., Stonerock E., et al. // Blood. - 2018. - № 8 (132). - P. 815-824.

260. Rodenhuis S. Absence of oncogene amplifications and occasional activation of N-ras in lymphoblastic leukemia of childhood / Rodenhuis S., Bos J.L., Slater R.M., Behrendt H., van 't Veer M., Smets L.A. // Blood. - 1986. - № 6 (67). - P. 1698-1704.

261. Rombouts W.J. Biological characteristics and prognosis of adult acute myeloid leukemia with internal tandem duplications in the Flt3 gene / Rombouts W.J., Blokland I., Lowenberg B., Ploemacher R E. // Leukemia. - 2000. - № 4 (14). - P. 675-683.

262. Rousselot P. Dasatinib and low-intensity chemotherapy in elderly patients with Philadelphia chromosome-positive ALL / Rousselot P., Coude M.M., Gokbuget N., Gambacorti Passerini C., Hayette S., Cayuela J-M., et al. // Blood. 2016. - № 6 (128). - P. 774-782.

263. Rowley J.D. Cloning of ALL-1, the locus involved in leukemias with the t(4;11)(q21;q23), t(9;11)(p22;q23), and t(11;19)(q23;p13) chromosome translocations. Cancer Res., 51: 6712-6714, 1991 / Rowley J.D., Diaz M.O. Re: G. Cimino , et al. // Cancer research. - 1992. - Vol. 52. - № 10. -P. 2999.

264. Russell L.J. Deregulated expression of cytokine receptor gene, CRLF2, is involved in lymphoid transformation in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia / Russell L.J., Capasso M., Vater I., Akasaka T., Bernard O.A., Calasanz M.J., et al. // Blood. - 2009. - № 13 (114). - P. 2688-2698.

265. Saiki J.H. 5-azacytidine in acute leukemia / Saiki J.H., McCredie K.B., Vietti T.J., Hewlett J.S., Morrison F.S., Costanzi J.J., et al. // Cancer. - 1978. - № 5 (42). - P. 2111-2114.

266. Salmoiraghi S. Mutations of TP53 gene in adult acute lymphoblastic leukemia at diagnosis do not affect the achievement of hematologic response but correlate with early relapse and very poor survival / Salmoiraghi S., Montalvo M.L.G., Ubiali G., Tosi M., Peruta B., Zanghi P., et al. // Haematologica. -2016. - Vol. 101. - № 6. - P. e245-8.

267. Santiago R. Novel therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia // Expert opinion on pharmacotherapy / Santiago R., Vairy S., Sinnett D., Krajinovic M., Bittencourt H. - 2017. -№ 11 (18). - P. 1081-1099.

268. Sasaki K. Hyper-CVAD plus ponatinib versus hyper-CVAD plus dasatinib as frontline therapy for patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: A propensity score analysis / Sasaki K., Jabbour E.J., Ravandi F., Short N.J., Thomas D.A., Garcia-Manero G., et al. // Cancer. 2016. - № 23 (122). - P. 3650-3656.

269. Savino A.M. The histone deacetylase inhibitor givinostat (ITF2357) exhibits potent anti-tumor activity against CRLF2-rearranged BCP-ALL / Savino A.M., Sarno J., Trentin L., Vieri M., Fazio G., Bardini M., et al. // Leukemia. - 2017. - № 11 (31). - P. 2365-2375.

270. Sawyers C.L. Genetic requirement for Ras in the transformation of fibroblasts and hematopoietic cells by the Bcr-Abl oncogene / Sawyers C.L., McLaughlin J., Witte O.N. // The Journal of experimental medicine. - 1995. - № 1 (181). - P. 307-313.

271. Scheeren F.A. Thymic stromal lymphopoietin induces early human B-cell proliferation and differentiation / Scheeren F.A., van Lent A.U., Nagasawa M., Weijer K., Spits H., Legrand N., et al. // European journal of immunology. - 2010. - № 4 (40). - P. 955-965.

272. Schlegel P. Pediatric posttransplant relapsed/refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia shows durable remission by therapy with the T-cell engaging bispecific antibody blinatumomab / Schlegel P., Lang P., Zugmaier G., Ebinger M., Kreyenberg H., Witte K.-E., et al. // Haematologica. -2014. - № 7 (99). - P. 1212-1219.

273. Schmah J. Molecular characterization of acute lymphoblastic leukemia with high CRLF2 gene expression in childhood / Schmah J., Fedders B., Panzer-Grumayer R., Fischer S., Zimmermann M., Dagdan E., et al. // Pediatric blood & cancer. - 2017. - № 10 (64).

274. Schubbert S. Hyperactive Ras in developmental disorders and cancer / Schubbert S., Shannon K., Bollag G. // Nature reviews. Cancer. - 2007. - № 4 (7). - P. 295-308.

275. Schuetz C. An immunodeficiency disease with RAG mutations and granulomas / Schuetz C., Huck K., Gudowius S., Megahed M., Feyen O., Hubner B., et al. // The New England journal of medicine. - 2008. - № 19 (358). - P. 2030-2038.

276. Schultz K.R. Improved early event-free survival with imatinib in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a children's oncology group study / Schultz K.R., Bowman W.P., Aledo A., Slayton W.B., Sather H., Devidas M., et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2009. - № 31 (27). - P. 5175-5181.

277. Schwab C. Advances in B-cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia Genomics / Schwab C., Harrison C.J. // HemaSphere. - 2018. - № 4 (2). - P. e53.

278. Schwartzman O. Suppressors and activators of JAK-STAT signaling at diagnosis and relapse of acute lymphoblastic leukemia in Down syndrome / Schwartzman O., Savino A.M., Gombert M., Palmi C., Cario G., Schrappe M., et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2017. - № 20 (114). - P. E4030-E4039.

279. Schwarz J.M. MutationTaster2: mutation prediction for the deep-sequencing age / Schwarz J.M., Cooper D.N., Schuelke M., Seelow D. // Nature methods. - 2014. - Vol. 11. - № 4. - P. 361-362.

280. Schwarz K. RAG mutations in human B cell-negative SCID / Schwarz K., Gauss G.H., Ludwig L., Pannicke U., Li Z., Lindner D., et al. // Science (New York, N.Y.). - 1996. - № 5284 (274). - P. 97-99.

281. Shago M. Frequency and outcome of pediatric acute lymphoblastic leukemia with ZNF384 gene rearrangements including a novel translocation resulting in an ARID1B/ZNF384 gene fusion / Shago M., Abla O., Hitzler J., Weitzman S., Abdelhaleem M. // Pediatric blood & cancer. - 2016. - № 11 (63). - P. 1915-1921.

282. Shah N.N. Characterization of CD22 expression in acute lymphoblastic leukemia / Shah N.N., Stevenson M.S., Yuan C.M., Richards K., Delbrook C., Kreitman R.J., et al. // Pediatric blood & cancer. - 2015. - № 6 (62). - P. 964-969.

283. Shi Z. Distinct roles of histamine H1- and H2-receptor signaling pathways in inflammation-associated colonic tumorigenesis / Shi Z., Fultz R.S., Engevik M.A., Gao C., Hall A., Major A., et al. // American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. - 2019. - № 1 (316). - P. G205-G216.

284. Shihab H.A. Predicting the functional consequences of cancer-associated amino acid substitutions / Shihab H.A., Gough J., Cooper D.N., Day I.N.M., Gaunt T.R. // Bioinformatics (Oxford, England). -2013. - № 12 (29). - P. 1504-1510.

285. Shojaee S. Erk Negative Feedback Control Enables Pre-B Cell Transformation and Represents a Therapeutic Target in Acute Lymphoblastic Leukemia / Shojaee S., Caeser R., Buchner M., Park E., Swaminathan S., Hurtz C., et al. // Cancer cell. - 2015. - № 1 (28). - P. 114-128.

286. Sim N.-L. SIFT web server: predicting effects of amino acid substitutions on proteins / Sim N.-L., Kumar P., Hu J., Henikoff S., Schneider G., Ng P.C. // Nucleic acids research. - 2012. - № Web Server issue (40). - P. W452-7.

287. Simon N. Impact of ABCC2 polymorphisms on high-dose methotrexate pharmacokinetics in patients with lymphoid malignancy / Simon N., Marsot A., Villard E., Choquet S., Khe H.-X., Zahr N., et al. // The pharmacogenomics journal. - 2013. - № 6 (13). - P. 507-513.

288. Slamova L. CD2-positive B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with an early switch to the monocytic lineage / Slamova L., Starkova J., Fronkova E., Zaliova M., Reznickova L., van Delft F.W., et al. // Leukemia. - 2014. - № 3 (28). - P. 609-620.

289. Smith C.A. The saga of JAK2 mutations and translocations in hematologic disorders: pathogenesis, diagnostic and therapeutic prospects, and revised World Health Organization diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms / Smith C.A., Fan G. // Human pathology. - 2008. - № 6 (39). - P. 795810.

290. Sobacchi C. RAG-dependent primary immunodeficiencies / Sobacchi C., Marrella V., Rucci F., Vezzoni P., Villa A. // Human mutation. - 2006. - № 12 (27). - P. 1174-1184.

291. Sokolov A. S. V. patients: clinical effectiveness and peripheral lymphocytes subpopulations kinetics / Sokolov A., Parovichnikova E., Troitskaya V., Galtseva I., Kuzmina L., Davidova J., Kapranov N., Lukyanova I., Lobanova T., Zarubina K., Usikova E. // Haematologica. - 2017. - № 102 (s2). - P. 354-355.

292. Sokolov A.N. Blinatumomab + Tyrosine Kinase Inhibitors with No Chemotherapy in BCR-ABL-Positive or IKZF1-Deleted or FLT3-ITD-Positive Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia Patients: High Molecular Remission Rate and Toxicity Profile / Sokolov A.N., Parovichnikova E.N., Troitskaya V.V., Kuzmina L.A., Galtseva I.V., Kulikov S.M., et al. // Blood. - 2017. - № Supplement 1 (130). - P. 3884.

293. Sokolov A.N. BCR/ABL, IKZF deletions and FLT3-ITD as the targets for relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia treatment: Blinatumomab combined with Tyrosine kinase inhibitors and ATRA / Sokolov A.N., Parovichnikova E.N., Troitskaya V.V., Kuzmina L.A., Galtseva I.V., Kulikov S.M., et al. // Cellular Therapy and Transplantation. - 2020. - № 1 (9). - P. 38-46.

294. Stengel A. TP53 mutations occur in 15.7% of ALL and are associated with MYC-rearrangement, low hypodiploidy, and a poor prognosis / Stengel A., Schnittger S., Weissmann S., Kuznia S., Kern W., Kohlmann A., et al. // Blood. - 2014. - № 2 (124). - P. 251-258.

295. Stengel A. The impact of TP53 mutations and TP53 deletions on survival varies between AML, ALL, MDS and CLL: an analysis of 3307 cases / Stengel A., Kern W., Haferlach T., Meggendorfer M., Fasan A., Haferlach C. // Leukemia. - 2017. - № 3 (31). - P. 705-711.

296. Steward C.G. A polymerase chain reaction study of the stability of Ig heavy-chain and T-cell receptor delta gene rearrangements between presentation and relapse of childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia / Steward C.G., Goulden N.J., Katz F., Baines D., Martin P.G., Langlands K., et al. // Blood. - 1994. - № 5 (83). - P. 1355-1362.

297. Sullivan-Chang L. Targeting CD22 in B-cell malignancies: current status and clinical outlook / Sullivan-Chang L., O'Donnell R.T., Tuscano J.M. // BioDrugs: clinical immunotherapeutics, biopharmaceuticals and gene therapy. - 2013. - № 4 (27). - P. 293-304.

298. Suryani S. Cell and molecular determinants of in vivo efficacy of the BH3 mimetic ABT-263 against pediatric acute lymphoblastic leukemia xenografts / Suryani S., Carol H., Chonghaile T.N., Frismantas V., Sarmah C., High L., et al. // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2014. - № 17 (20). - P. 4520-4531.

299. Suzuki K. MEF2D-BCL9 Fusion Gene Is Associated With High-Risk Acute B-Cell Precursor Lymphoblastic Leukemia in Adolescents / Suzuki K., Okuno Y., Kawashima N., Muramatsu H., Okuno T., Wang X., et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2016. - № 28 (34). - P. 3451-3459.

300. Swaminathan M. Hematologic malignancies and Li-Fraumeni syndrome / Swaminathan M., Bannon S.A., Routbort M., Naqvi K., Kadia T.M., Takahashi K., et al. // Cold Spring Harbor molecular case studies. - 2019. - № 1 (5).

301. Swaminathan S. Mechanisms of clonal evolution in childhood acute lymphoblastic leukemia / Swaminathan S., Klemm L., Park E., Papaemmanuil E., Ford A., Kweon S.-M., et al. // Nature immunology. - 2015. - № 7 (16). - P. 766-774.

302. Takeuchi S. Allelotype analysis in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia / Takeuchi S., Seriu T., van Dongen J.J.M., Szczepanski T., Tsukasaki K., Takeuchi N., et al. // Oncogene. - 2003. -№ 44 (22). - P. 6970-6976.

303. Tartaglia M. Genetic evidence for lineage-related and differentiation stage-related contribution of somatic PTPN11 mutations to leukemogenesis in childhood acute leukemia / Tartaglia M., Martinelli S., Cazzaniga G., Cordeddu V., Iavarone I., Spinelli M., et al. // Blood. 2004. - № 2 (104). - P. 307313.

304. Tasian S.K. Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia / Tasian S.K., Loh M.L., Hunger S.P. // Blood. - 2017. - № 19 (130). - P. 2064-2072.

305. Terwilliger T. Acute lymphoblastic leukemia: a comprehensive review and 2017 update / Terwilliger T., Abdul-Hay M. // Blood cancer journal. - 2017. - № 6 (7). - P. e577.

306. Thomas D.A. Chemoimmunotherapy with a modified hyper-CVAD and rituximab regimen improves outcome in de novo Philadelphia chromosome-negative precursor B-lineage acute lymphoblastic leukemia / Thomas D.A., O'Brien S., Faderl S., Garcia-Manero G., Ferrajoli A., Wierda W., et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2010. - № 24 (28). - P. 3880-3889.

307. Tkachuk D.C. Involvement of a homolog of Drosophila trithorax by 11q23 chromosomal translocations in acute leukemias / Tkachuk D.C., Kohler S., Cleary M L. // Cell. - 1992. - № 4 (71). -P. 691-700.

308. Toh S. Genomic structure of the canalicular multispecific organic anion-transporter gene (MRP2/cMOAT) and mutations in the ATP-binding-cassette region in Dubin-Johnson syndrome / Toh S., Wada M., Uchiumi T., Inokuchi A., Makino Y., Horie Y., et al. // American journal of human genetics. - 1999. - № 3 (64). - P. 739-746.

309. Topp M.S. Targeted therapy with the T-cell-engaging antibody blinatumomab of chemotherapy-refractory minimal residual disease in B-lineage acute lymphoblastic leukemia patients results in high response rate and prolonged leukemia-free survival / Topp M.S., Kufer P., Gokbuget N., Goebeler M., Klinger M., Neumann S., et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2011. - № 18 (29). - P. 2493-2498.

310. Topp M.S. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: A multicentre, single-arm, phase 2 study / Topp M.S., Gökbuget N., Stein A.S., Zugmaier G., O'Brien S., Bargou R.C., et al. // The Lancet Oncology. - 2015. -№ 1 (16). - P. 57-66.

311. Tzoneva G. Activating mutations in the NT5C2 nucleotidase gene drive chemotherapy resistance in relapsed ALL / Tzoneva G., Perez-Garcia A., Carpenter Z., Khiabanian H., Tosello V., Allegretta M., et al. // Nature medicine. - 2013. - № 3 (19). - P. 368-371.

312. Vahidnezhad H. Dystrophic Epidermolysis Bullosa: COL7A1 Mutation Landscape in a MultiEthnic Cohort of 152 Extended Families with High Degree of Customary Consanguineous Marriages / Vahidnezhad H., Youssefian L., Zeinali S., Saeidian A.H., Sotoudeh S., Mozafari N., et al. // The Journal of investigative dermatology. - 2017. - № 3 (137). - P. 660-669.

313. Vainchenker W. JAK/STAT signaling in hematological malignancies / Vainchenker W., Constantinescu S.N. // Oncogene. - 2013. - № 21 (32). - P. 2601-2613.

314. Valerio D.G. Histone Acetyltransferase Activity of MOF Is Required for MLL-AF9 Leukemogenesis / Valerio D.G., Xu. H., Chen C.-W., Hoshii T., Eisold M.E., Delaney C., et al. // Cancer research. - 2017. - № 7 (77). - P. 1753-1762.

315. Varley J.M. Li-Fraumeni syndrome - a molecular and clinical review / Varley J.M., Evans D.G., Birch J.M. // British journal of cancer. - 1997. - № 1 (76). - P. 1-14.

316. Vaskova M. Transfer of genomics information to flow cytometry: expression of CD27 and CD44 discriminates subtypes of acute lymphoblastic leukemia / Vaskova M., Mejstrikova E., Kalina T., Martinkova P., Omelka M., Trka J., et al. // Leukemia. - 2005. - Vol. 19. - № 5. - P. 876-878.

317. Villa A. V(D)J recombination defects in lymphocytes due to RAG mutations: severe immunodeficiency with a spectrum of clinical presentations / Villa A., Sobacchi C., Notarangelo L.D., Bozzi F., Abinun M., Abrahamsen T.G., et al. // Blood. - 2001. - № 1 (97). - P. 81-88.

318. Villani A. Biochemical and imaging surveillance in germline TP53 mutation carriers with Li-Fraumeni syndrome: a prospective observational study / Villani A., Tabori U., Schiffman J., Shlien A., Beyene J., Druker H., et al. // The Lancet. Oncology. 2011. - № 6 (12). - P. 559-567.

319. Villartay J.-P. de. A novel immunodeficiency associated with hypomorphic RAG1 mutations and CMV infection / Villartay J.-P. de, Lim A., Al-Mousa H., Dupont S., Déchanet-Merville J., Coumau-Gatbois E., et al. // The Journal of clinical investigation. - 2005. - № 11 (115). - P. 3291-3299.

320. Vlierberghe P. ETV6 mutations in early immature human T cell leukemias // The Journal of experimental medicine. - 2011. - № 13 (208). - P. 2571-2579.

321. Vogler M. Targeting anti-apoptotic BCL2 family proteins in haematological malignancies - from pathogenesis to treatment / Vogler M., Walter H.S., Dyer M.J.S. // British journal of haematology. -2017. - № 3 (178). - P. 364-379.

322. Vora A. Late relapsing childhood lymphoblastic leukemia / Vora A., Frost L., Goodeve A., Wilson G., Ireland R.M., Lilleyman J., et al. // Blood. - 1998. - № 7 (92). - P. 2334-2337.

323. Wada M. Analysis of p53 mutations in a large series of lymphoid hematologic malignancies of childhood / Wada M., Bartram C.R., Nakamura H., Hachiya M., Chen D.L., Borenstein J., et al. // Blood. - 1993. - № 10 (82). - P. 3163-3169.

324. Ward A.F. Targeting oncogenic Ras signaling in hematologic malignancies / Ward A.F., Braun B.S., Shannon K.M. // Blood. - 2012. - № 17 (120). - P. 3397-3406.

325. Weisberg E. AMN107 (nilotinib): a novel and selective inhibitor of BCR-ABL / Weisberg E., Manley P., Mestan J., Cowan-Jacob S., Ray A., Griffin J.D. // British journal of cancer. - 2006. - № 12 (94). - P. 1765-1769.

326. Westbrook C.A. Clinical significance of the BCR-ABL fusion gene in adult acute lymphoblastic leukemia: a Cancer and Leukemia Group B Study (8762) / Westbrook C.A., Hooberman A.L., Spino C., Dodge R.K., Larson R.A., Davey F., et al. Clinical // Blood. - 1992. - № 12 (80). - P. 2983-2990.

327. Weston B.W. Tyrosine kinase inhibitor therapy induces remission in a patient with refractory EBF1-PDGFRB-positive acute lymphoblastic leukemia / Weston B.W., Hayden M.A., Roberts K.G., Bowyer S., Hsu J., Fedoriw G., et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2013. - № 25 (31). - P. e413-6.

328. Wetzler M. Prospective karyotype analysis in adult acute lymphoblastic leukemia: the cancer and leukemia Group B experience / Wetzler M., Dodge R.K., Mrozek K., Carroll A.J., Tantravahi R., Block A.W., et al. // Blood. - 1999. - № 11 (93). - P. 3983-3993.

329. Wiemels J.L. RAS mutation is associated with hyperdiploidy and parental characteristics in pediatric acute lymphoblastic leukemia / Wiemels J.L., Zhang Y., Chang J., Zheng S., Metayer C., Zhang L., et al. // Leukemia. - 2005. - № 3 (19). - P. 415-419.

330. Wiemels J.L. Backtracking RAS mutations in high hyperdiploid childhood acute lymphoblastic leukemia / Wiemels J.L., Kang M., Chang J.S., Zheng L., Kouyoumji C., Zhang L., et al. // Blood cells, molecules & diseases. - 2010. - № 3 (45). - P. 186-191.

331. Wilhelm S.M. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis / Wilhelm S.M., Carter C., Tang L., Wilkie D., McNabola A., Rong H., et al. // Cancer research. - 2004. - № 19 (64). - P. 7099-7109.

332. Xu F. Whole-exome and targeted sequencing identify ROBO1 and ROBO2 mutations as progression-related drivers in myelodysplastic syndromes / Xu F., Wu L.-Y., Chang C.-K., He Q., Zhang Z., Liu L., et al. // Nature communications. - 2015. (6). - P. 8806.

333. Yamamoto T. PTPN11, RAS and FLT3 mutations in childhood acute lymphoblastic leukemia / Yamamoto T., Isomura M., Xu Y., Liang J., Yagasaki H., Kamachi Y., et al. // Leukemia research. -2006. - № 9 (30). - P. 1085-1089.

334. Yanez L.. Successful induction therapy with decitabine in refractory childhood acute lymphoblastic leukemia / Yanez L., Bermudez A., Richard C., Bureo E., Iriondo A. // Leukemia. - 2009. - Vol. 23. -№ 7. - P. 1342-1343.

335. Yang H. Genomic variant annotation and prioritization with ANNOVAR and wANNOVAR / Yang H., Wang K. // Nature protocols. - 2015. - № 10 (10). - P. 1556-1566.

336. Yasuda T. Recurrent DUX4 fusions in B cell acute lymphoblastic leukemia of adolescents and young adults / Yasuda T., Tsuzuki S., Kawazu M., Hayakawa F., Kojima S., Ueno T., et al. // Nature genetics. 2016. - № 5 (48). - P. 569-574.

337. Yeoh E.-J. Classification, subtype discovery, and prediction of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia by gene expression profiling / Yeoh E.-J., Ross M.E., Shurtleff S.A., Williams W.K., Patel D., Mahfouz R., et al. // Cancer cell. 2002. - № 2 (1). - P. 133-143.

338. Yoda A. Functional screening identifies CRLF2 in precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia / Yoda A., Yoda Y., Chiaretti S., Bar-Natan M., Mani K., Rodig S.J., et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2010. - № 1 (107). - P. 252-257.

339. Yokota S. Mutational analysis of the N-ras gene in acute lymphoblastic leukemia: a study of 125 Japanese pediatric cases / Yokota S., Nakao M., Horiike S., Seriu T., Iwai T., Kaneko H., et al. // International journal of hematology. - 1998. - № 4 (67). - P. 379-387.

340. Zaliova M. ERG deletion is associated with CD2 and attenuates the negative impact of IKZF1 deletion in childhood acute lymphoblastic leukemia / Zaliova M., Zimmermannova O., Dorge P., Eckert C., Moricke A., Zimmermann M., et al. // Leukemia. - 2014. - Vol. 28. - № 1. - P. 182-185.

341. Zaliova M. Characterization of leukemias with ETV6-ABL1 fusion / Zaliova M., Moorman A.V., Cazzaniga G., Stanulla M., Harvey R.C., Roberts K.G., et al. // Haematologica. - 2016. - № 9 (101). -P.1082-1093.

342. Zaliova M. ETV6/RUNX1-like acute lymphoblastic leukemia: A novel B-cell precursor leukemia subtype associated with the CD27/CD44 immunophenotype / Zaliova M., Kotrova M., Bresolin S., Stuchly J., Stary J., Hrusak O., et al. // Genes, chromosomes & cancer. - 2017. - № 8 (56). - P. 608616.

343. Zhang J. Key pathways are frequently mutated in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group / Zhang J., Mullighan C.G., Harvey R.C., Wu G., Chen X., Edmonson M., et al. // Blood. - 2011. - № 11 (118). - P. 3080-3087.

344. Zhang J. The genetic basis of early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia / Zhang J., Ding L., Holmfeldt L., Wu G., Heatley S.L., Payne-Turner D., et al. // Nature. - 2012. - № 7380 (481). -P.157-163.

345. Zhang J. Germline Mutations in Predisposition Genes in Pediatric Cancer / Zhang J., Walsh M.F., Wu G., Edmonson M.N., Gruber T.A., Easton J., et al. // The New England journal of medicine. - 2015. -№ 24 (373). - P. 2336-2346.

346. Zhang J. Deregulation of DUX4 and ERG in acute lymphoblastic leukemia / Zhang J., McCastlain K., Yoshihara H., Xu B., Chang Y., Churchman M.L., et al. // Nature genetics. 2016. - № 12 (48). - P. 1481-1489.

347. Zhang Q. Targeting p53-MDM2-MDMX Loop for Cancer Therapy / Zhang Q., Zeng S.X., Lu H. // Sub-Cellular Biochemistry. - 2014. - P. 281-319.

348. Zhang Y.-H. Mapping and Quantitation of the Interaction between the Recombination Activating Gene Proteins RAG1 and RAG2 / Zhang Y.-H., Shetty K., Surleac M.D., Petrescu A.J., Schatz D.G. // The Journal of biological chemistry. - 2015. - № 19 (290). - P. 11802-11817.

349. Ziemin-van der Poel S. Identification of a gene, MLL, that spans the breakpoint in 11q23 translocations associated with human leukemias / Ziemin-van der Poel S., McCabe N.R., Gill H.J.,

Espinosa R. 3rd, Patel Y., Harden A., et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1991. - № 23 (88). - P. 10735-10739.

Приложение

Приложение 1. Схема протокола ОЛЛ-2009

Приложение 2. Схема протокола ОЛЛ-2016

Приложение 3. Схема протокола ОЛЛ-2012

Приложение 4. Сравнение различных клинико-лабораторных параметров у больных Р^негативным В-клеточным ОЛЛ в зависимости от наличия или отсутствия активирующих мутаций в генах сигнального каскада RAS/RAF/MEK/ERK (NRAS) KRAS)

Показатель Подгруппа 1 Подгруппа 2 Подгруппа 3

Мутация гена NRAS Отсутствие мутации Р Мутация гена KRAS Отсутствие мутации Р Мутация гена NRAS и KRAS Отсутствие мутаций Р

Число больных 9 73 11 73 20 73

Возраст, медиана

(диапазон), лет 22 (18-44) 33 (19-59) 0,062 27 (17-49) 33 (19-59) 0,046 25 (17-49) 33 (19-59) 0,0097

Возраст, п (%)

< 30 лет >30 лет 5 (55,56) 4 (44,44) 30 (41,1) 43 (58,9) 0,4861 6 (54,55) 5 (45,45) 30 (41,1) 43 (58,9) 0,5174 11 (55) 9 (45) 30 (41,1) 43 (58,9) 0,3147

Пол, п (%)

Мужчины Женщины 4 (44,44) 5 (55,56) 36 (49,32) 37 (50,68) 0,7827 5 (45,45) 6 (54,55) 36 (49,32) 37 (50,68) 0,999 9 (45) 11 (55) 37 (50,68) 36 (49,31) 0,8038

Исходная группа риска по ОЛЛ-2009, п (%):

• Стандартная • Высокая 2 (22,22) 7 (77,78) 24 (32,88) 49 (67,12) 0,999 7 (63,64) 4 (36,36) 24 (32,88) 49 (67,12 0,863 9 (45) 11 (55) 24 (32,88) 49 (67,12) 0,975

Инициальный лейкоцитоз>

30х109/л, п (%) 4 (44,44) 14 (19,72) 0,749 0 14 (19,72) 0,863 4 (21,05) 14 (19,72) 0,999

Лейкоциты, медиана 3,2 8,01 8,1

(диапазон), х109/л 15,6 (1-540) 8,1 (1-812) 0,989 (0,4-21,18) 8,1 (1-812) 0,412 (0,4-540) (1-812) 0,742

Бластные клетки:

•В костном мозге, 91,2 72,8 93 72,8 92,2 72,8

медиана (диапазон), % •В периферической крови, медиана (диапазон), % (50,2-100) 66 (0-95) (6,8-99) 20 (0-94) 0,326 0,600 (78-96,8) 28,5 (1-95) (6,8-99) 20 (0-94) 0,021 0,724 (50,2-100) 45 (0-95) (6,8-99) 20 (0-94) 0,0005 0,617

Гемоглобин, медиана 83 86 72,5 86 81 86 0,652

(диапазон), г/л (54-166) (31-131) 0,999 (35-99) (31-131) 0,412 (35-166) (31-131)

Тромбоциты, медиана (диапазон), 109/л 56 (16-249) 56 (4-310) 0,999 48,5 (3-284) 56 (4-310) 0,616 56 (3-284) 56 (4-310) 0,742

Креатинин, медиана (диапазон), мкмоль/л 79 (39-115) 80 (43-154) 0,999 74,9 (47,4-108,3) 80 (43-154) 0,999 75 (39-115) 80 (43-154) 0,910

Билирубин, медиана (диапазон), мкмоль/л 11,55 (7,3-31,9) 9,3 (2,8-115,9) 0,703 9,75 (6,3-240,9) 9,3 (2,8-115,9) 0,791 9,75 (6,3-240,9) 9,3 (2,8-115,9) 0,692

Альбумин, медиана (диапазон), г/л 42 (38-70,5) 39 (24-96) 0,581 38 (27,2-44,8) 39 (24-96) 0,497 38,1 (27,2-70,5) 39 (24-96) 0,910

Протромбиновый индекс по Квику, медиана (диапазон), % 85,35 (63-93) 84 (40-117) 0,999 74,5 (57-113) 84 (40-117) 0,616 83,6 (57-113) 84 (40-117) 0,742

ЛДГ, медиана (диапазон), ед/л 698 (297-4532) 819,5 (200-20062) 0,999 913 (385-7348) 819,5 (200-20062) 0,946 862 (297-7348) 819,5 (200-20062) 0,910

Нейролейкемия, п (%) 1 (12,5) 7 (10,14) 0,999 2 (20) 7 (10,14) 0,863 3 (16,67) 7 (10,14) 0,975

Гепатомегалия, п (%) 4 (44,44) 45 (67,16) 0,788 8 (80) 45 (67,16) 0,863 12 (63,16) 45 (67,16) 0,999

Спленомегалия, п (%) 8 (88,89) 49 (71,01) 0,999 8 (80) 49 (71,01) 0,999 16 (84,21) 49 (71,01) 0,975

Периферические лимфатические узлы, п (%) 2 (22,22) 21 (30,43) 0,999 6 (60) 21 (30,43) 0,863 8 (41,11) 21 (30,43) 0,975

Внутригрудные лимфатические узлы, п (%) 2 (22,22) 12 (17,39) 0,999 3 (30) 12 (17,39) 0,863 5 (26,32) 12 (17,39) 0,983

Абдоминальные лимфатические узлы, п (%) 1 (11,11) 10 (14,49) 0,999 3 (30) 10 (14,49) 0,863 4 (21,05) 10 (14,49) 0,983

Образование переднего средостения, п (%) 1 (11,11) 3 (4,35) 0,999 0 3 (4,35) 0,999 1 (5,56) 3 (4,35) 0,999

ИФТ вариант острого лейкоза, п (%): • Ранний пре-В (В1) • Общий В (В11) • Пре-В (ВШ) • В/миелоидный 0 8 (88,89) 0 1 (11,11) 18 (24,66) 44 (60,27) 9 (12,33) 2 (2,74) 0,788 1 (9,09) 8 (72,73) 1(9,09) 1(9,09) 18 (24,66) 44 (60,27) 9 (12,33) 2 (2,74) 0,958 1 (5) 16 (80) 1 (5) 2 (10) 18 (24,66) 44 (60,27) 9 (12,33) 2 (2,74) 0,768

Экспрессия CD34, п (%) 7 (87,5) 63 (87,5) 0,999 7 (77,78) 63 (87,5) 0,863 14 (82,35) 63 (87,5) 0,999

Экспрессия CD13, п (%) 4 (50) 24 (33,33) 0,999 4 (44,44) 24 (33,33) 0,995 8 (47,06) 24 (33,33) 0,975

Экспрессия CD33, п (%) 2 (25) 21 (29,17) 0,999 3 (33,3) 21 (29,17) 0,995 5 (29,41) 21 (29,17) 0,999

Экспрессия CD117, п (%) 0 1 (1,39) 0,999 1 (11,1) 1 (1,39) 0,863 1 (5,88) 1 (1,39) 0,975

Экспрессия двух миелоидных маркеров CD13, CD33, п (%) 1 (12,5) 13 (18,06) 0,999 2 (22,2) 13 (18,06) 0,995 3 (17,65) 13 (18,06) 0,999