Исследование особенностей экспрессии и распространённости раково-тестикулярных генов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Мисюрин, Всеволод Андреевич

• Мисюрин, Всеволод Андреевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Мисюрин, Всеволод Андреевич

Оглавление

Введение

Актуальность темы

Цель работы

Задачи исследования

Научная новизна

Практическая ценность

Положения, выносимые на защиту

Глава 1. Современный уровень знаний о раково-тестикулярных генах

1.1. Основные характеристики раково-тестикулярных генов

1.2. Раково-тестикулярные гены и их экспрессия в гематологических опухолях

1.3. Характеристика раково-тестикулярных генов SP17, GAGE1, HAGE, NY-ESO-1, MAGEA1, PASD1, SCP1, SEMG1, SLLP1, SPANXA1, SSX1 и PRAME

1.4. Опыт использования методов иммунотерапии для лечения онкогематологических заболеваний

1.5. Некоторые представления о регуляции экспрессии раково-тестикулярных антигенов

1.6. Возможность использования раково-тестикулярных антигенов в качестве мишеней для иммунотерапии

1.7. Диагностическое значение экспрессии раково-тестикулярных генов при гемабластозах

1.8. Заключение

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Исследованные больные

2.2. Клеточные линии и методика их культивирования

2.3. Здоровые доноры

2.4. Выделение геномной ДНК для определения мутации JAK2V617F

2.5. Системы для определения мРНК целевого гена в исследуемых образцах

2.6. Предварительная подготовка клеточного материала к выделению общей РНК

2.7. Выделение РНК

2.8. Получение кДНК

2.9. Проверка специфичности работы систем

2.10. Проведение количественной полимеразно-цепной реакции в реальном времени

2.11. Обработка экспериментальных данных

2.12. Проверка воспроизводимости результата

2.13. Методы статистического анализа полученных данных

Глава 3. Результаты

3.1. Активность раково-тестикулярных генов НА GE и SLLP1 в клетках крови здоровых доноров

3.2. Экспрессия раково-тестикулярных генов в клетках крови у больных в дебюте XMJI и Ph'-негативных хМПЗ

3.3. Экспрессия раково-тестикулярных генов в крови и костном мозге больных хроническим миелоидным лейкозом, получающих терапию Иматинибом

3.4. Экспрессия раково-тестикулярных генов у больных острым промиелоцитарным лейкозом

3.5. Экспрессия раково-тестикулярных генов у больных с диагнозом диффузная В-крупноклеточная лимфома

3.6. Экспрессия раково-тестикулярных генов у больных с диагнозом лимфома Ходжкина

3.7. Экспрессия раково-тестикулярных генов у больных с диагнозом фолликулярная лимфома

3.8. Экспрессия раково-тестикулярных генов в клетках линий К562 и WI38

3.9. Экспрессия раково-тестикулярных генов в клеточных линиях меланомы

Глава 4. Обсуждение

4.1. Экспрессия раково-тестикулярных генов HAGE и SLLP1 у здоровых доноров

4.2. Профиль экспрессии раково-тестикулярных генов GAGE1, HAGE, NY-ESO-1, MAGEA1, PASD, SCP1, SLLP1, SEMG1, SPANXA1, SSX1 и PRAME у больных ХМЛ и хМПЗ

4.3. Значение величины уровня экспрессии генов PRAME и PML/RARa в дебюте острого промиелоцитарного лейкоза

4.4. Прогностическая значимось уровня экспрессии гена HAGE в дебюте диффузной В-крупноклеточной лимфомы

4.5. Результат исследования профиля экспрессии раково-тестикулярных генов в у больных с диагнозом лимфома Ходжкина

4.6. Влияние уровня экспрессии гена PRAME у больных фолликулярной лимфомой

4.7. Особенности активности раково-тестикулярных генов в клеточных линиях К562, WI-38 и семи линий меланомы

4.8. Заключение

Глава 5. Выводы

Список сокращений

Список литературы

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование особенностей экспрессии и распространённости раково-тестикулярных генов»

Введение

Актуальность темы

Недавно было обнаружено, что в клетках если не всех, то многих злокачественных опухолей происходит активация группы генов, которые в норме экспрессируются только в семенниках. В связи с тем, что их экспрессия характерна как для опухолей, так и для семенников, белковые продукты этих генов, определяющие в значительной степени иммуногенные свойства тех клеток, в которых они присутствуют, называют раково-тестикулярными антигенами (РТА, от английского cancer-testis antigens, CT-antigens).

Исследования последних лет показали, что экспрессия РТА является универсальной особенностью малигнизированных клеток различного происхождения, и это несмотря на то, что опухолевые клетки демонстрируют значительное разнообразие на уровне генетических изменений, которые лежат в основе пусковых молекулярных механизмов злокачественной трансформации. Каков бы ни был исходный генетический дефект, запускающий программу злокачественного перерождения, одним из необходимых условий трансформации является приобретение опухолевой клеткой некоторых черт, характерных для клеток репродуктивной системы, зависящих от способности экспрессировать РТА.

В процессе созревания половые клетки проходят несколько последовательных этапов, которые различаются между собой наборами активных тестикулярных генов. В клетках злокачественных опухолей экспрессируются отдельные представители РТА в различных сочетаниях, причем при переходе опухоли в более агрессивную форму может происходить ингибирование одних и активация других генов этой группы. Кроме того, экспрессия некоторых РТА чаще выявляется при более агрессивных, а других -

при менее агрессивных видах злокачественных опухолевых заболеваний. Например, активация генов SP 17, GAGE1, HAGE, NY-ESO-1, MAGEA1, PASD1, SCP1, SEMG1, SLLP1, SPANXA1, SSX1 и PRAME, принадлежащих группе раково-тестикулярных генов (РТГ), кодирующих РТА, была описана разными авторами в опухолях гематологического происхождения, при этом характер экспрессии этих генов был различен в острых и хронических формах гемобластозов. Это позволяет высказать предположение о том, что, во-первых, в половых клетках осуществляется эшелонированная программа последовательной активации и инактивации генов РТА, а во-вторых, вполне вероятно, что в клетках злокачественных опухолей гены РТА также могут активироваться не случайным образом, но в сочетаниях, которые соответствуют определенному этапу созревания половых клеток. Кроме того, вполне вероятно, что агрессивность злокачественной опухоли может зависеть, помимо прочих факторов, от набора РТА генов, которые в клетках данной опухоли экспрессируются. Мы предполагаем, что активность SP 17, GAGE1, HAGE, NY-ESO-1, MAGEA1, PASD1, SCP1, SEMG1, SLLP1, SPANXA1, SSX1 и PRAME относится к различным этапам программы созревания половых клеток, поэтому эти гены могут по-разному определять клинические проявления SP17, GAGE1, HAGE, NY-ESO-1, MAGEA1, PASD1, SCP1, SEMG1, SLLP1, SPANXA1, SSX1 и PRAME- позитивных или негативных гемобластозов.

Сведений об экспрессии РТГ, представленных в научной литературе, в настоящее время недостаточно для полного понимания того, каким образом раково-тестикулярные антигены могут определять клиническое разнообразие злокачественных опухолей. Для прояснения этого вопроса необходимы дополнительные исследования распространенности экспрессии РТГ в злокачественных опухолях различного генеза и степени агрессивности, в том числе генов SP 17, GAGE1, HAGE, NY-ESO-1, MAGEA1, PASD1, SCP1, SEMG1, SLLP1, SPANXA1, SSX1 и PRAME.

Раково-тестикулярные антигены рассматриваются в качестве весьма перспективных мишеней для приложения иммунологических подходов для проведения противоопухолевой терапии. У некоторых пациентов, страдающих злокачественными опухолевыми заболеваниями, иммунный ответ на эти антигены возникает естественным образом. В этом случае опухолевые клетки подвергаются иммунной атаке и уничтожаются. Но далеко не всегда срабатывают естественные механизмы презентации раково-тестикулярных антигенов иммунокомпетентным клеткам, поэтому у многих больных специфическая противоопухолевая иммунная реакция при обычных условиях не развивается. Существуют данные о том, что противоопухолевый ответ можно значительно усилить при использовании различных схем введения пациентам пептидов, синтезированных на основе РТА-последовательностей, либо РТА, выделенных из опухолевых клеток. В связи с этим весьма актуальной является задача изучения особенностей распространения РТА для выявления среди них наиболее перспективных мишеней для проведения противоопухолевой иммунотерапии.

Таким образом, поводом для проведения настоящей работы послужила высокая актуальность вопроса о фундаментальной роли РТ антигенов в проявлении клинических свойств злокачественных опухолевых заболеваний, а также перспективность РТА в качестве мишеней для иммунотерапии опухолей.

Цель работы

Изучение особенностей экспрессии раково-тестикулярных генов SP 17, GAGE1, HAGE, NY-ESO-1, MAGEA1, PASD1, SCP1, SEMG1, SLLP1, SPANXA1, SSX1 и PRAME при различных онкогематологических заболеваниях.

Задачи исследования

1. Исследовать профиль экспрессии генов SP 17, GAGE1, HAGE, NY-ESO-1, MAGEA1, PASD1, SCP1, SEMG1, SLLP1, SPANXA1, SSX1 и PRAME у пациентов, страдающих от опухолевых заболеваний кроветворной системы.

s

2. Оценить влияние экспрессии генов SP 17, GAGE1, HAGE, NY-ESO-1, MAGEA1, PASD1, SCP1, SEMG1, SLLP1, SPANXA1, SSX1 и PRAME на клинические особенности гемобластозов.

3. Охарактеризовать профиль экспрессии генов SP 17, GAGE1, HAGE, NY-ESO-1, MAGEA1, PASD1, SCP1, SEMG1, SLLP1, SPANXA1, SSX1 и PRAME в клеточных линиях K562, WI-38, mel P, mel Si, mel Mtp, mel IL, mel Hn, mel Ibr и mel Kor.

4. Оценить возможность использования экспрессии данных генов в качестве диагностических маркеров и индикаторов различных стадий эволюции онкогематологических заболеваний.

Научная новизна

Получены данные о распространении экспрессирующихся генов SP 17, GAGE1, HAGE, NY-ESO-1, MAGEA1, PASD1, SCP1, SEMG1, SLLP1, SPANXA1, SSX1 и PRAME при различных онкогематологических заболеваниях. Показана зависимость клинических проявлений гемобластозов от экспрессии раково-тестикулярных генов GAGE1, HAGE, NY-ESO-1, MAGEA1, PASD1, SCP1, SEMG1, SLLP1, SPANXA1, SSX1 и PRAME. Обнаружены различия в профилях экспрессии РТА генов между хроническими и острыми формами онкогематологических заболеваний. Кроме того, показаны различия в профилях экспрессии ранних и поздних стадий хронического миелоидного лейкоза, у первичных больных хроническими миелопролиферативными заболеваниями, лимфогранулематозом, фолликулярной лимфомом, диффузной В-крупноклеточной лимфомой, и острого промиелоцитарного лейкоза. Продемонстрирована возможность проведения мониторинга гемобластозов с использованием количественной оценки уровня экспрессии данных генов методом полимеразно-цепной реакции в реальном времени. Исследован профиль экспрессии генов SP 17, GAGE1, HAGE, NY-ESO-1, MAGEA1, PASD1, SCP1, SEMG1, SLLP1, SPANXA1, SSX1 и PRAME в клеточных

линиях К562, U-937, NOMO-1, THP1, WI-38, mel P, mel Si, mel Mtp, mel IL, mel Hn, mel Ibr и mel Kor.

Практическая ценность

На основе метода ПЦР в реальном времени разработаны тест-системы для количественной оценки экспрессии генов SP 17, GAGE1, HAGE, NY-ESO-1, MAGEA1, PASD1, SCP1, SEMG1, SLLP1, SPANXA1, SSX1 и PRAME в опухолевых клетках. Показана возможность использования данных тест-систем для определения спектра и интенсивности экспрессии генов SP 17, GAGE1, HAGE, NY-ESO-1, MAGEA1, PASD1, SCP1, SEMG1, SLLP1, SPANXA1, SSX1 и PRAME при различных опухолевых заболеваниях кроветворной и лимфоидной ткани с целью выявления клинически значимых вариантов в пределах определенных нозологических форм. Кроме того, данные тест-системы могут применяться для определения уровня опухолевой нагрузки в дебюте заболевания и затем для проведения количественного мониторинга остаточных опухолевых клеток (для определения МОБ - минимальной остаточной болезни), позволяющего судить об эффективности терапии и стабильности ответа, а также для своевременного вывления молекулярного рецидива. Выявление спектра экспрессии генов SP 17, GAGE1, HAGE, NY-ESO-1, MAGEA1, PASD1, SCP1, SEMG1, SLLP1, SPANXA1, SSX1 и PRAME в первичной опухоли, a также контроль изменения профиля экспрессии этих генов в процессе опухолевой прогрессии, является предпосылкой для последующей разработки индивидуализированных иммунотерапевтических подходов, направленных на подавление роста опухолевых клеток, экспрессирующих тот или иной из перечисленных PIT. Данные тест-системы могут быть использованы с диагностической целью в различных онкологических и онкогематологических клиниках.

Положения, выносимые на защиту

Степень агрессивности опухолей связана с изменением профиля экспрессии раково-тестикулярных генов, более агрессивные опухолевые клетки

экспрессируют более широкий спектр РТГ, имеющих повышенный уровень экспрессии. Хронические миелопролиферативные заболевания и хронический миелолейкоз в хронической стадии имеют близкий профиль экспрессии РТГ. Фаза акселерации и бластный криз хронического лейкоза отличаются от хронической фазы активацией большего числа РТГ. Онкомаркер PRAME экспрессируется в 100% случаев первичного острого промиелоцитарного лейкоза. Высокая экспрессия этого гена в дебюте ОПЛ - фактор благоприятного, а низкая экспрессия - фактор неблагоприятного прогноза.

Глава 1. Современный уровень знаний о раково-тестикулярных генах

Впервые иммунотерапия опухолей была применена на практике более ста лет назад. Вильям Коли, хирург, специалист по удалению опухолей, вводил токсин Коли больным, страдающим от онкологических заболеваний [1]. Систематически различные способы противоопухолевой иммуновакцинации применяются с начала 60х годов. С тех пор были достигнуты большие успехи в понимании механизмов процессинга и презентации антигенов, и лабораторные исследования позволили добиться настоящего прорыва в сфере иммунотерапии опухолей. Применяется широкий спектр методов: от инженерии моноклональных антител до открытия новых и регуляции презентации известных антигенов. Но, несмотря на такие успехи, за исключением рекомбинантных моноклональных антител, таких как Ритуксимаб (направленные против СБ20), и Алентузумаб (действуют против С052), иммунотерапия опухолей не оказывает значительного влияния на повседневное лечение больных гематологическими опухолями, находящихся в клиниках. Столь медленное внедрение иммунотерапии в арсенал практически применяемых методов лечения опухолей связано с тем, что положительные эффекты, наблюдаемые в лаборатории, не всегда воспроизводятся непосредственно при клинических испытаниях. Основные трудности возникают при попытках проведения активной противоопухолевой иммунизации, так как не всегда удается применить данный подход в связи с трудоемкостью создания индивидуальной вакцины. Например, для проведения идиотипической вакцинации с целью лечения В-клеточных злокачественных опухолей необходимо для каждого больного исследовать уникальную структуру гена, кодирующего иммуноглобулиновый рецептор, который экспрессируется в опухолевой клетке.

В этой главе изложена информация о возможностях, открывшихся в связи с обнаружением раково-тестикулярных антигенов. Показано, какое влияние они оказывают на развитие знаний об иммунологии опухолей и обсуждаются трудности, с которыми могут столкнуться исследователи и клиницисты, не располагая объективными данными о свойствах раково-тестикулярных генов.

1.1. Основные характеристики раково-тестикулярных генов

Сперматогенез осуществляется в семенных канальцах, представляющих собой функциональную единицу семенной железы. Результатом эффективного сперматогенеза является образование активных сперматозоидов у мужчин [2]. В течение дня в организме взрослого мужчины формируется свыше 100 миллионов сперматозоидов. Этот процесс осуществляется непрерывно с момента наступления полового созревания в возрасте ~12-14 лет, и под влиянием фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофиза продолжается в течение десятков лет [2-4]. Рецептором к фолликулостимулирующему гормону обладают только клетки Сертоли, расположенные в эпителии семенников [5-7]. Клетки Лейдинга, расположенные в промежуточном пространстве между семенными канальцами, в ответ на стимуляцию лютеинизирующим гормоном вырабатывают тестостерон и эстрадиол-17Р [8-11]. Активность гипофиза, в свою очередь, регулируется тестостероном и эстрадиолом, а также гормонами, вырабатываемыми гипоталамусом, и в результате сложных функциональных взаимосвязей формируется система, известная как гипоталамно-гипофизарно-гонадная ось [1217]. Гормональные и детальные морфологические изменения, происходящие в эпителии семенников, были подробно описаны уже 80 лет назад [18]. Однако на сегодняшний день остаются малоисследованными молекулярные и биохимические механизмы регуляции процессов сперматогенеза [18-25].

При описании протекания сперматогенеза различают несколько стадий: (1) самоподдерживающее митотическое деление сперматогониальной стволовой клетки и сперматогониев, (2) митотическая пролиферация и дифференцировка

сперматогония в сперматоциты I и II порядка, (3) мейотическое деление сперматоцита II порядка, (4) сперматогенез (трансформация круглых сперматидов в вытянутые), и (5) созревание, сопровождающиеся выходом сперматозоида в семенной канал [26, 27]. Схема, описывающая развития половых клеток, поддерживаемых клетками Сертоли, выстилающими слизистую оболочку семенного канала, выглядит следующим образом.

Tunica propria состоит из базальной мембраны (содержащей в основном коллаген типа IV) и слоя коллегановых волокон I типа, под которым находятся перитубулярные миоидные клетки (миофибробласты) и тянется лимфатический сосуд [28]. Кроме того, с внутренней стороны гемато-тестикулярного барьера эпителий семенника разделён на апикальный и базальный отсеки. Гемато-тестикулярный барьер формируется за счёт образования между клетками Сертоли комплекса плотных и щелевых контактов, демосом и ещё одного специализированного клеточного контакта, характерного только для семенников. Эта ультраструктура создаёт внутри организма гемато-тестикулярный барьер, внутри которого в изоляции от собственной иммунной системы осуществляются процессы сперматогенеза [29]. Фазы митотического деления I и II, и последующее созревание сперматозоидов происходит в специфическом микроокружении, названным адлюминальным компартментом [30].

Изоляция этой иммунопривилегированной зоны поддерживается не только пассивно, с помощью плотных клеточных контактов [31]. Клетки Сертоли несут на своей поверхности Fas-лиганд для запуска процессов апоптоза у лимфоцитов, случайно оказавшихся рядом. Кроме того, клетки Сертоли выделяют интерлейкины и интерфероны, затрудняющие развитие иммунного ответа в окрестностях семенных канальцев [32-34].

Барьер имеет огромное физиологическое значение, так как половые клетки на всех стадиях сперматогенеза экспрессируют разнообразные антигены, некоторые из которых локализованы на внешней мембране [35-37].

Биологический смысл данной изоляции заключается в предотвращении развития аутоиммунных реакций, направленных непосредственно против половых клеток, и его отсутствие быстро приводило бы к бесплодию.

Исследования, начатые не так давно, показали, что при своём развитии герминогенные клетки экспрессируют большое количество генов. Многие из этих генов были открыты в качестве онко-, или протоонкогенов, которые не активны, или же экспрессируются на очень низком уровне в немалигнизированных клетках. Однако, здоровые семенные железы per se не являются раком. К тому же, герминогенные клетки, проходящие конкретные стадии своего развития при сперматогенезе, экспрессируют эти гены в течение короткого времени, меня общий профиль экспрессии от стадии к стадии. Таким образом, экспрессия раково-тестикулярных генов в герминогенных клетках является нормальным процессом, и этот процесс подчинён жёсткому контролю. Более того, некоторые временно экспрессирующиеся белки имеют очень важные функции при сперматогенезе. В частности, они отвечают за слияние гамет. Такие белки, предназначенные для взаимодействия сперматозоида с яйцеклеткой, часто экспрессируются на поверхности клеток, выделенных из опухолевого метастаза. Из этих белки могут индуцировать спонтанную выработку антител, за что получили название раково-тестикулярных антигенов. Коротко, семенники не являются раком per se, однако отличается активностью онкогенов, экспрессия которых характерна только для малигнизированных клеток. [38-40].

Ниже приведена компиляция некоторых результатов последних исследований, касающихся роли раково-тестикулярных антигенов в сперматогенезе и канцерогенезе. Сбор базовых знаний об этой группе генов способствует не только пониманию процессов, происходящих при сперматогенезе, но и позволит быстрее развить подходы иммунотерапии рака, разработанные на основе раково-тестикулярных антигенов.

Впервые термин «раково-тестикулярный антиген», или РТА, был упомянут в 1997 году [41]. Список РТА, так же известных, как опухоль-герминогенные антигены, очень обширен, и пополняется с середины 80х годов [42-48] Специфическая экспрессия РТА происходит в опухолях, имеющих самое разнообразное гистологическое происхождение. В здоровых, не трансформированных клетках, случаи экспрессии данных генов крайне редки. Высокий уровень их активности характерен только для половых клеток (таких, как сперматогональные стволовые клетки, сперматогонии, сперматоциты, сперматиды и созревающие сперматозоиды), находящихся в семенниках (но не в клетках Сертоли и, или Лейдинга) [49-54]. Некоторые РТА экспрессируются в клетках яичников и плаценты (обычно в трофобластах). Так, в тканях плаценты экспрессируется ген ЫУ-Е80-1, кодирующий одноимённый РТА (антиген впервые был обнаружен у больной с диагнозом рак пищевода) [55].

Важно отметить, что гены, кодирующие РТА, спонтанно активируются и экспрессируются на высоком уровне в опухолевых тканях, и они отличаются высокой иммуногенностью у больных онкологическими заболеваниями.

Огромное количество новых РТА открыто при исследовании взаимодействия тканевой жидкости с экспрессированной библиотекой кДНК человеческих семенников. [56].

Обычно РТА делят на две группы. В первой группе оказываются РТА, кодируемые генами, расположенными на Х-хромосоме. Гены из другой группы, так называемые не-Х-хромосомные антигены, располагаются на соматических хромосомах [50]. Гены из первой группы составляют более половины от общего числа генов, кодирующих РТА. Х-хромосомные гены чаще всего организованы в кластеры, содержащие мультигенные семейства, организованные в комплексы, причём описаны как прямые, так и инвертированные повторы [57]. Гены, не состоящие в группе Х-хромосомных, как правило, не имеют гомологов, и выражены единственной копией [50]. Подсчитано, что 10% генов на Х-

хромосоме кодируют РТА. В целом, Х-хромосомные РТА экспрессируются в сперматогониях, а группа не-Х-хромосомных РТА экспрессируется в половых клетках, находящихся на поздних стадиях дифференцировки, таких, как сперматоциты.

Хотя функции большинства белков, кодируемых РТГ, остаются неизвестными, в некоторых работах показано, что эти белки участвуют в процессах клеточной дифференцировки, регуляции клеточного цикла, осуществляют контроль транскрипции, а так же задействованы в процессах апоптоза. Исследование особенностей экспрессии РТГ показало, что решающую роль в регуляции их активности играет статус метилирования ДНК. Это одинаково верно как для половых, так и для трансформированных клеток [58]. Кроме того, показано, что РТА трансформированных клеток часто подвергаются мутациям [59]. С учётом того, что экспрессия РТА вне иммунопривилегированных зон происходит в опухолевых клетках, некоторые РТА используются в качестве мишеней для иммунотерапии, что возможно благодаря их высокой иммуногенности. Наиболее изученные РТА определены как биомаркеры многих типов онкологических заболеваний, в частности рака яичников, плоскоклеточного рака шеи, рака молочной железы, лёгких, плоскоклеточного рака мочевого пузыря и остеосарком [60-66]. К сожалению, в недавно опубликованных результатах клинических испытаний показано, что специфическая иммунотерапия хотя и позволила уменьшить размер опухоли, это не привело к увеличению выживаемости по сравнению с группой плацебо [51]. Это демонстрирует высокую сложность рассматриваемой проблемы. Поскольку при любом типе рака часто наблюдается экспрессия нескольких РТГ, эффективная вакцина может работать сразу против нескольких типов РТА на поверхности одной опухолевой клетки. В обзоре литературы освещён современный уровень знаний о роли наиболее изученных РТА в процессах онкогенеза. Обсуждаемые объекты были выбраны на основании того, что, согласно литературным данным, они наиболее часто экспрессируются при

солидных и гематологических опухолях. Сделанные выводы показывают возможность использования РТА при создании иммунотерапевтических вакцин. Эти знания в будущем позволят выбрать направление запланированного эксперимента для исследования свойств различных РТА.

1.2. Раково-тестикулярные гены и их экспрессия в гематологических опухолях

Первые основные представители РТА были открыты при изучении реакции цитотоксических Т-лимфоцитов против экспрессируемой библиотеки кДНК. Тогда было найдено целое семейство филогенетически родственных антигенов, названное семейством MAGE [67]. Эта работа была новаторской в области идентификации раково-тестикулярных антигенов. В то же время были изучены механизмы процессинга антигена и его презентации при помощи молекул МНС, что позволило заложить мощную научную базу для понимания иммунологии опухолей и разработки методов иммунотерапии злокачественных новообразований. Данный подход, однако, оказался чрезвычайно трудоёмким. Поэтому было разработано и усовершенствовано множество других подходов к исследованию РТА. Для определения новых РТА используют метод серологического скрининга экспрессии библиотек кДНК [68], анализ данных нуклеотидных последовательностей [69], биоинформатические методы исследования [70] а также использование известных РТА в качестве приманки в дрожжевой двугибридной системе [71]. В последние десять лет многие исследовательские группы сконцентрировали свои усилия на выделении новых РТА и получении их в чистом виде. Исследователи верят в то, что если они смогут найти идеальную молекулу, разработанная на её основе методика иммунотерапии будет играть важную роль в лечении различных злокачественных новообразований. Но, несмотря на достижения в области выявления антигенов и наличие длинного списка молекул, удовлетворяющих всем критериям, позволяющим отнести их к РТА, изучение большинства из этих молекул не продвинулось далее простой характеристики антигена. В целом,

иммунотерапия опухолей остается очень малоисследованной областью иммунологии, и это особенно касается её клинической стороны. Даже с открытием большого числа новых опухолевых антигенов и разработки методики улучшения презентации антигенов с помощью дендритных клеток, в данной области остаётся ещё очень много работы.

Теоретически, раково-тестикулярные антигены являются идеальной мишенью для иммунотерапии опухолей. Как ожидается, таргетная терапия, направленная против РТА, будет высокоспецифичной и при этом малотоксичной. В отличие от большинства остальных аутоантигенов, РТА очень иммуногены, и это наблюдается даже у онкологических больных. В частности, в плазме этих больных обнаруживаются антитела, спонтанно выработанные против различных РТА. Кроме того, они не экспрессируются в здоровых тканях, за исключением тех, что скрыты за гемато-тестикулярным барьером. Клетки, экспрессирующие данные антигены, не имеют на своей поверхности молекул НЬА класса 1, и их месторасположение является иммунопривилегированной зоной, в которой отсутствуют лейкоциты [72]. Также не происходит презентации данных антигенов иммунной системе [73]. Кроме этого, Т-лимфоциты, способные распознавать РТА, в процессе своего созревания уходят в апоптоз. Однако данные условия могут оказаться неприемлемыми для некоторых РТА, так как в процессе развития сперматоциты иногда оказываются на незащищённой гемато-тестикулярным барьером стороне семенного канальца.

Первоначально большинство работ описывало экспрессию РТА в солидных опухолях. За последние десять лет данные антигены всё чаще выявляют в опухолях, имеющих гематологическое происхождение. Показано, что активация экспрессии РТА при онкогематологических заболеваниях происходит в целом реже, чем при солидных опухолях [74]. Считается, что появление данных антигенов коррелирует с плохим прогнозом ряда онкогематологических заболеваний [75-87] Считается, что наиболее описанным является профиль экспрессии РТГ при множественной миеломе. По мере прогрессирования

данного заболевания встречаемость РТА в целом увеличивается. Среди антигенов, чья экспрессия обнаруживается в опухолевых клетках при множественной миеломе, нужно подробно рассказать о MAGEA1 [77], SP17 [70], NY-ESO-1 [78], SLLP1 [79], SPANX [80], SCP1 [81] и SEMG1 [88].

При лейкозах также была обнаружена экспрессия некоторых РТА. Антигены белка HAGE [83] были обнаружены более чем в 60% образцов, полученных от пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (XMJI). С более низкой частотой при XMJI встречаются антигены PRAME [84] и PASD1 [86]. При хроническом лимфоидном лейкозе экспрессируются следующие aHTnreHbi:GAGEl, SP17, SLLP1 и SPANXb [81]. Эти результаты показывают, что уже на сегодняшний день известно много представителей РТА, которых можно использовать для иммунотерапии опухолей при злокачественных гематологических расстройствах, а так же как диагностические и прогностические маркеры.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мисюрин, Всеволод Андреевич, 2014 год

Список литературы

1. Stames, С.О. Coley's toxins in perspective. // Nature. — 1992. — Vol.357. — P.l 1-12.

2. de Kretser, D. The cytology of the testis. In: Knobil E, Neill J, Ewing L, Greenwald G, Markert C, Pfaff D, Eds. The Physiology of Reproduction. / J. Kerr. // New York: Raven Press. — 1988. — Vol.1. —P.837-932.

3. O'Donnell, L. Spermiation: the process of sperm release. / P.K. Nicholls, M.K. O'Bryan, R.I. McLachlan, P.G. Stanton. // Spermatogenesis. — 2011. — Vol.1. — P.14-35.

4. Bardin, C.W. The cell biology of the Sertoli cell. In: Desjardins C, Ewing L, Eds. Cell and Molecular Biology of the Testis. / G.L. Gunsalus, C.Y. Cheng. // New York: Oxford University Press—1993. — Vol.189-219.

5. Griswold, M.D. The molecular biology of the FSH receptor. / L. Heckert, C. binder. // J Steroid Biochem Mol Biol. — 1995. — Vol.53. — P.215-8.

6. Heckert, L. Structural organization of the follicle stimulating hormone receptor gene. / M. Griswold. // Mol Endocrinol. — 1992. — Vol.6. — P.70-80.

7. Bardin, C.W. The Sertoli cell. In: Knobil E, Neill J, Ewing L, Greenwald G, Markert C, Pfaff D, Eds. The Physiology of Reproduction. / C.Y. Cheng, N. A. Musto, G.L. Gunsalus. // New York: Raven Press. — 1988. — Vol.933-74.

8. Ge, R.S. The role of the Leydig cell in spermatogenic function. / G. Chen, M.P Hardy. // Adv Exp Med Biol. — 2008. — Vol.636. — P.255-69.

9. Carreau, S. Oestrogens and spermatogenesis. / R.A. Hess. // Philos Trans R Soc Lond В Biol Sci—2010. —Vol.365. —P.1517-1535.

10. Carreau, S. Aromatase, estrogens and human male reproduction. / S. Wolczynski, I. Galeraud-Denis. // Phil Trans R Soc Lond В Biol Sci—2010. — Vol.365. — P.1571-1579.

11. O'Donnell, L., Estrogen and spermatogenesis. / K.M. Robertson, M.E. Jones, E.R. Simpson. // Endocr Rev. — 2001. — Vol.22. — P.289-318.

12. Page, S.T., Advances in male Contraception. / J.K. Amory, W.J. Bremner. // Endocr Rev. — 2008. — Vol.29. — P .465-93.

13. Anderson, R. Male Contraception. / D. Baird. // Endocr Rev.2002. — Vol.23. — P.735-762. Nieschlag, E. Male hormonal Contraception. // Handb Exp Pharmacol. — 2010. — Vol.198. — P. 197-223.

14. Liu, P.Y. Recent methodological advances in male hormonal contraception. / R.S. Swerdloff, C. Wang. // Contraception. — 2010. — Vol.82. — P.471-5.

15. Cheng, C.Y. Cell junction dynamics in the testis: Sertoli-germ cell interactions and male contraceptive development. / D.D. Mruk. // Physiol Rev. — 2002. — Vol.82. — P.825-74.

16. Nieschlag, E. The struggle for male hormonal Contraception. // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. — 2011. — Vol.25. — P.369-75.

17. Clermont, Y. Kinetics of spermatogenesis in mammals: seminiferous epithelium cycle and spermatogonial renewal. // Physiol Rev. 1972. — Vol.52. — P.198-235.

18. Clermont, Y. Kinetics of spermatogenesis in mammals: seminiferous epithelium cycle and spermatogonial renewal. // Physiol Rev. 1972. — Vol.52. — P.198-235.

19. Parvinen, M. Regulation of the seminiferous epithelium. // Endocr Rev. — 1982. — Vol.3. — P.404-17.

20. Hess, R.A. Spermatogenesis and cycle of the seminiferous epithelium. / L.R. de Franca. // Adv Exp Med Biol. — 2008. — Vol.636. — P. 1-15.

21. Winters, S.J. Paracrine control of gonadotrophs. Semin. / J.P. Moore. // Reprod Med. — 2007.

— Vol.25. —P.379-87.

22. Franca, L.R. Germ cell genotype controls cell cycle during spermatogenesis in the rat. / T. Ogawa, M.R. Avarbock, R.L. Brinster, L.D. Russell. // Biol Reprod. — 1998. — Vol.59. — P.1371-7.

23. Atiken, R.J. As the world grows: Contraception. / M.A. Baker, G.F. Doncel, M.M. Matzuk, C.K. Mauck, M.J. Harper. // J Clin Invest.2008. — Vol.118. — P.1330-1343.

24. Cheng, C.Y. New frontiers in non-hormonal male Contraception. Contraception. / D.D. Mruk. //—2010. — Vol.82. — P.476-482. Mruk, D.D.

25. Delivering non-hormonal contraceptives to men: advances and obstacles. / C.Y. Cheng. // Trends Biotechnol. — 2008. — Vol.26. — P.90-9.

26. Mruk, D.D. New perspectives in non-hormonal male Contraception. // Trends Endocrinol Metab.

— 2008. — Vol.19. — P.57-64.

27. Cheng, C.Y. The biology of spermatogenesis: the past, present and future. /D.D. Mruk. // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. — 2010. — Vol.365. — P. 1459-1463. O'Donnell, L. Spermiation: the process of sperm release. / P.K. Nicholls, M.K. O'Bryan, R.I. McLachlan, P.G. Stanton. // Spermatogenesis. — 2011. — Vol. 1. — P. 14-35

28. Dym, M. Basement membrane regulation of Sertoli cells. // Endocr Rev. — 1994. — Vol.15. — P.102-15. Siu, M.K.Y. Dynamic cross-talk between cells and the extracellular matrix in the testis. / C.Y. Cheng. // BioEssays. — 2004. — Vol.26. — P.978-92.

29. Wong, E.W.P. Biology and regulation of ectoplasmic specialization, an atypical adherens junction type, in the testis. / D.D. Mruk, C.Y. Cheng. // Biochem Biophys Acta. — 2008. — Vol.1778. — P.692-708.

30. Yan, H.H.N. Ectoplasmic specialization: a friend or a foe of spermatogenesis? / D.D. Mruk, W.M. Lee, C.Y. Cheng. // BioEssays. — 2007. — Vol.29. — P.36-48.

31. Lie, P.P.Y, The biology of the desmosome-like junction: A versatile anchoring junction and signal transducer in the seminiferous epithelium. / C.Y. Cheng, D.D. Mruk. // Int Rev Cell Mol Biol. — 2011. — Vol.286. — P.223-69.

32. Jegou, B. Interleukin-1, interleukin-6 and the germ cell-Sertoli cell cross-talk. / C. Cudicini, E. Gomez, J. Stephan. // Reprod Fertil Dev. — 1995. — Vol.7. — P.723-30.

33. Jegou, B. Current aspects of autocrine and paracrine regulation of spermatogenesis. / C Pineau. // Adv Exp Med Biol. — 1995. — Vol.377. — P.67-86.

34. Mruk, D.D. Sertoli-Sertoli and Sertoligerm cell interactions and their significance in germ cell movement in the seminiferous epithelium during spermatogenesis. / C.Y. Cheng. // Endocr Rev.

— 2004. — Vol.25. — P.747-806.

35. Dufour, J.M. Sertoli cell line lacks the immunoprotective properties associated with primary Sertoli cells. / B. Dass, K.R. Halley, G.S. Korbutt, D.E. Dixon, R.V Rajotte. // Cell Transplant.

— 2008. — Vol. 17. — P.525-34.

36. Fijak, M. Immunoprivileged sites: the testis. / S. Bhushan, A Meinhardt. // Methods Mol Biol. — 2011. — Vol.677. — P .459-70.

37. Meinhardt, A. Immunological, paracrine and endocrine aspects of testicular immune privilege. / M.P. Hedger. // Mol Cell Endocrinol. — 2011. — Vol.335. — P.60-68.

38. Berndtson, W.E. Changing relationships between testis size, Sertoli cell number and spermatogenesis in Sprague-Dawley rats. / Thompson T.L. // J Androl. — 1990. — Vol.11. — P.429-435.

39. Auharek, S.A. Prenatal plus postnatal exposure to Di(n-Buttyl) phthalate and/or flutamide markedly reduces final Sertoli cell number in the rat. / L.R. Franca, C. McKinnell, M.S. Jobling, H.M. Scott, R.M. Sharpe. // Endocrinology. — 2010. — Vol.151. — P.2868-2875.

40. Atanassova, N.N. Evidence that androgens and oestrogens, as well as follicle-stimulating hormone, can alter Sertoli cell number in the neonatal rat. / M. Walker, C. McKinnell, J.S. Fisher, R.M. Sharpe. // J Endocr. — 2005. — Vol.184. — P.107-117.

41. Chen, Y.T. A testicular antigen aberrantly expressed in human cancers detected by autologous antibody screening. Proc Natl Acad Sci USA. / M.J. Scanlan, U. Sahin, O. Tureci, A.O. Gure, S. Tsang. //—1997. — Vol.94. — P.1914-1918.

42. Chen, Y.T. Identification of the MAGE-1 gene product by monoclonal and polyclonal antibodies. / E. Stockert, Y. Chen, P. Garin-Chesa, W.J. Rettig, P. van der Bruggen. // Proc Natl Acad Sci USA. — 1994. — Vol.91. — P. 1004-1008.

43. Jungbluth, A.A. Expression of MAGE-antigens in normal tissus and cancer. / K.J., Busam D. Kolb, K. Iversen, K. Coplan, Y.T. Chen. // Int J Cancer. — 2000. — Vol.85. — P.460-5.

44. Boel, P. BAGE: a new gene encoding an antigen recognized on human melanomas by cytolytic lymphocytes. / C. Wildmann, M.L. Sensi, R. Brasseur, J. Renauld, P. Coulie. // Immunity. — 1995. — Vol.2. — P. 167-75.

45. van der Bruggen, P. A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma. / C. Traversari, P. Chomez, C. Lurquin, E. de Plaen, B. van den Eynde. // Science. — 1991.— Vol.254. — P. 1643-7.

46. van den Eynde, B. A new family of genes coding for an antigen recognized by autologous cytolytic T lymphocytes on a human melanoma. / O. Peeters, O. de Backer, B. Gaugler, S. Lucas, T. Boon. // J Exp Med. — 1995. — Vol.182. — P.689-98.

47. Gaugler, B. Human gene MAGE-3 codes for an antigen recognizedon a melanoma by autologous cytolytic T lymphocytes. / B. van den Eynde, P. van der Bruggen, P. Romero, J.J. Gaforio, E de Plaen. // J Exp Med. — 1994. — Vol.179. — P.921-30.

48. Chen, Y.T. Genomic cloning and localization of CTAG, a gene encoding an autoimmunogenic cancer-tesis antigen NY-ESO-1, to human chromosome Xq28. / A.D. Boyer, C.S. Viars, S. Tsang, L.J. Old, K.C. Arden. // Cytogenet Cell Genet. — 1997. — Vol.79. — P.237-240.

49. Scanlan, M.J. Cancer/testis antigens: an expanding family of targets for cancer immunotherapy. / A.O. Gure, A.A. Jungbluth, L.J. Old, Y.T. Chen. // Immunol Rev. — 2002. — Vol.188. — P.22-32.

50. Simpson, A.J.G. Cancer/testis antigens, gametogenesis and cancer. / O.L. Caballero, A. Jungbluth, Y.T. Chen, L.J. Old. // Nat Rev Cancer. — 2005. — Vol.5. — P.615-25.

51. Mirandola, L. Cancer testis antigens: novel biomarkers and targetable proteins for ovarian cancer. / Cannon M.J., E. Cobos, G. Bernardini, M.R. Jenkins, W.M. Kast. // Int Rev Immunol. — 2011. — Vol.30. — P. 127-37.

52. Cebon, J. Cancer vaccines: Where are we going? Asia Pac J Clin Oncol—2010. — Vol.6. — P.9-15.

53. Akers, S.N. Regulation of cancer germline antigen gene expression: implications for cancer immunotherapy. / K. Odunsi, A.R. Karpf. // Future Oncol. — 2010. — Vol.6. — P.717-32.

54. Caballero, O.L. Cancer/testis (CT) antigens: Potential targets for immunotherapy. / Y.T. Chen. // Cancer Sci. — 2009. — Vol.100. — P.2014-2021.

55. Song, M.H. Identification of BCP-20 (FBX039) as a cancer/testis antigen from colon cancer patients by SEREX. / J.C. Ha, S.M. Lee, Y.M. Park, S.Y. Lee. // Biochem Biophys Res Commun. — 2011. — Vol.408. — P. 195-201.

56. Chen, Y.T. Expression of cancer testis antigen CT45 in classical Hodgkin's lymphoma and other B-cell lymphomas. / A. Chadburn, P. Lee, M. Hsu, E. Ritter, A. Chiu, S. Gnjatic. M. Pfreundschuh, D.M Knowles. L.J. Old. // Proc Natl Acad Sci USA. — 2010. — Vol.107. — P.3093-3098.

57. Zendman, A.J. Cancer/testisassociated genes: identification, experssion profile and putative function. / D.J. Ruiter, G.N. van Muijen. // J Cell Physiol. — 2003. — Vol.194. — P.272-88.

58. Fratta, E. The biology of cancer testis antigens: putative function, regulation and therapeutic potential. / S. Coral, A. Covre, G. Parisi, F. Colizzi, R Danielli. // Mol Oncol. — 2011. — Vol.5. — P.164-82.

59. Caballero, O.L. Frequent MAGE mutations in human melanoma. / Q. Zhao, D. Rimoldi, B.J. Stevenson, S. Svobodova, S. Devalle. // PLoS One. — 2010. — Vol.5. — P.127-133.

60. Chen, Y.T. Multiple cancer/testis antigens are preferentially expressed in hormone-receptor negative and high-grade brease cancers. / D.S. Ross, R. Chiu, X.K. Zhou, Y.Y. Chen, P. Lee. // PLoS One. — 2011. — Vol.6. — P.178-179.

61. Boss, D.S. Serum HCG and CA-125 as tumor markers in a patient with osteosarcoma: case report. Tumori. / H. Glen, J.H. Beijnen, D. de Jong, J. Wanders, T.R. Evans. //—2011. — Vol.97. —P.109-114.

62. Silina, K. Sperm-associated antigens as targets for cancer immunotheraphy: expression pattern and humoral immune response in cancer patients. / P. Zayakin, Z. Kalnina, L. Ivanova, I. Meistere, E. Endzelins. // J Immunother. — 2011. — Vol.34. — P.28-44.

63. Maruyama, M. Molecular expression of Ly6k, a putative glycosylphosphatidyl-inositol-anchored membrane protein on the mouse testicular germ cells. / H.T.H. Yoshitake, K. Takamori, Y. Araki. // Biochem Biophys Res Commun. — 2010. — Vol.402. — P.75-81.

64. Matsuda, R. LY6K is a novel molecular target in blader cancer on basis of integrate genome-wide profiling. / H. Enokida, T. Chiyomaru, N. Kikkawa, T. Sugimoto, K. Kawakami. // Br J Cancer. — 2011. — Vol.104. — P.376-86.

65. Li, F. Sperm protein 17 is highly expressed in endometrial and cervical cancers. / Liu Q., Han Y., Wu B., Yin H. // BMC Cancer. — 2010. — Vol.10. — P.429.

66. Demento, S.L. Pathogen-associated molecular patterns on biomaterials: a paradigm for engineering new vaccines. / A.L. Siefert, A. Bandyopadhyay, F.A., Sharp T.M. Fahmy. // Trends Biotechnol. — 2011. — Vol.29. — P.294-306.

67. Van Pel, A. Genes coding for tumour antigens recognized by cytolytic T lymphocytes. / P. van der Bruggen, P.G. Coulie, V.G. Brichard, B. Lethe, B. van den Eynde, C. Uyttenhove, J.C. Renauld, T. Boon. // Immunol Rev. — 1995. — Vol.145. — P.229-250.

68. Old, L.J. New paths in human cancer serology. / Y.T. Chen. // J Exp Med. — 1998. — Vol.187. — P.l 163-1167.

69. Scanlan, M.J. Identification of cancer/testis genes by database mining and mRNA expression analysis. / C.M. Gordon, B. Williamson, S.Y. Lee, Y.T. Chen, E. Stockert, A. Jungbluth, G. Ritter, D. Jager, E. Jager, A. Knuth, L.J. Old. // Int J Cancer. — 2002. — Vol.98. — P.485-492.

70. Lim, S.H. Sperm protein 17 is a novel cancer-testis antigen in multiple myeloma. / Z.Q. Wang, M. Chiriva-Internati, Y. Xue. // Blood. — 2001. — Vol.978. — P.1508-1510.

71. Li, Z. A yeast two-hybrid system using Spl7 identified Ropporin as a novel cancertestis antigen in hematologic malignancies. / Li W., F. Meklat, Z. Wang, J. Zhang, Y. Zhang, S.H. Lim. // Int J Cancer. —2007. —Vol.121. —P.1507-1511.

72. Fiszer, D. Major histocompatibility complex expression on human, male germ cells: a review. / M Kurpisz. // American Journal of Reprod Immunol. — 1998. — Vol.40. — P.172-176.

73. Westbrook, V.A. Genomic organization, incidence, and localization of the SPAN-X family of cancer-testis antigens in melanoma tumors and cell lines. / P.D. Schoppee, A.B. Diekman, K.L. Klotz, M. Allietta, K.T. Hogan, C.L. Slingluff, J.W. Patterson, H.F. Frierson, W.P. Irvin, C.J. Flickinger, M.A. Coppola, J.C. Herr. // Clin Cancer Res. — 2004. — Vol.10. — P. 101-112.

74. Tureci, O. Identification of a meiosis-specific protein as a member of the class of cancer/testis antigens. / U. Sahin, C. Zwick, M. Koslowski, G. Seitz, M. Pfreundschuh. // Proc Natl Acad Sci USA. — 1998. — Vol.95. — P.5211-5216.

75. Liggins, A.P. A panel of cancer-testis genes exhibiting broad-spectrum expression in haematological malignancies. / S.H. Lim, E.J. Soilleux, K. Pulford. Banham A.H. // Cancer Immun. — 2010. — Vol.10. — P.8.

76. van Baren, N. Genes encoding tumor-specific antigens are expressed in human myeloma cells. /

F. Brasseur, D. Godelaine, G. Hames, A. Ferrant, F. Lehmann, M. Andre, C. Ravoet, C. Doyen,

G.C. Spagnoli, M. Bakkus, K. Thielemans, T. Boon. // Blood. — 1999. — Vol.94. — P.l156-1164.

77. Jungbluth, A.A. The cancer-testis antigens CT7 (MAGE-C1) and MAGE-A3/6 are commonly expressed in multiple myeloma and correlate with plasma-cell proliferation. / S. Ely, M DiLiberto. //Blood. — 2005. — Vol.106. — P.167-174.

78. Van Rhee, F. NY-ESO-1 is highly expressed in poor-prognosis multiple myeloma and induces spontaneous humoral and cellular immune responses. / S.M. Szmania, F. Zhan, S.K. Gupta, M. Pomtree, P. Lin, R.B. Batchu, A. Moreno, G. Spagnoli, J. Shaughnessy, G. Tricot. // Blood. — 2005. — Vol.105. — P.3939-3944.

79. Wang, Z. The spermatozoa protein, SLLP1, is a novel cancer-testis antigen in hematologic malignancies. / Y. Zhang, A. Mandal, J. Zhang, F.J. Giles, J.C. Herr, S.H. Lim. // Clin Cancer Res. — 2004. — Vol.19. — P.6544-6550.

80. Wang, Z. Gene expression and immunologic consequence of SPAN-Xb in myeloma and other hematologic malignancies. / Y. Zhang, H. Liu, E. Salati, M. Chiriva-Internati., S.H. Lim. // Blood. — 2003. — Vol.101. — P.955-960.

81. Lim, S.H. Expression of testicular genes in haematological malignancies. / S. Austin, E. OwenJones. L. Robinson. // Br J Cancer. — 1999. — Vol.81. — P.l 162-1164.

82. Zhang, Y. Pattern of gene expression and immune responses to Semenogelin 1 in chronic hematologic malignancies. / Z. Wang, H. Liu, F.J. Giles, S.H. Lim. // J Immunother. — 2003. — Vol.26. — P.461-467.

83. Adams, S.P. Frequent expression of HAGE in presentation chronic myeloid leukaemias. / S.S. Sahota, A. Mijovic, B. Czepulkowski, R.A. Padua, G.J. Mufti, B.A. Guinn. // Leuk. — 2002. — Vol.16. —P.223 8-2242.

84. Paydas, S. PRAME mRNA levels in cases with acute leukemia: clinical importance and future prospects. / Tanriverdi K., Yavuz S., Disel U., Baslamisli F., Burgut R. // Am J Hematol. — 2005. — Vol.79. — P.257-261.

85. Paydas S. PRAME mRNA levels in cases with chronic leukemia: clinical importance and review of the literature. / K. Tanriverdi, S. Yavuz, G. Seydaoglu. // Leuk Res. — 2007. — Vol.31. — P.365-369.

86. Guinn, B. Humoral detection of leukaemia-associated antigens in presentation acute myeloid leukaemia. / E.A. Bland, U. Lodi, A.P. Liggins, K. Tobal, S. Petters, J.W. Wells, A.H. Banham, G.J. Mufti. // Biochem Biophy Res Comm. — 2005. — Vol.225. — P.1293-1304.

87. Meklat, F. Identification of protamine 1 as a novel cancer-testis antigen in early chronic lymphocytic leukaemia. / Y. Zhang, M. Shahriar, S.U. Ahmed, W. Li, N. Voukkalis, Z. Wang, J. Zhang, S. Mastulov, A. Jewell, T. Giannakouros. S.H. Lim. // Br J Haematol. — 2009. — Vol.144. —P.660-666.

88. Wang, Z. Pattern of gene expression and immune responses to Semenogelin 1 in chronic hematologic malignancies. /, H. Liu, F.J. Giles, S.H. Lim. // J Immunother. — 2003. — Vol.26. — P.461-467.

89. Kong, M. Sequence and localization of the mouse sperm autoantigenic proteins, Spl7. Biol Reprod. / R.T. Richardson, E.E. Widgren, M.G. O'Rand. //—1995. — Vol.53. — P.579-90.

90. Lea, I.A. Cloning and sequencing of cDNAs encoding the human sperm protein, Spl7. Biochem Biophys Acta. / R.T. Richardson, E.E. Widgren, M.G. O'Rand. //—1996. — Vol.1307. — P.263-266.

91. Chiriva-Internati, M. Sperm protein 17 is expressed in the sperm fibrous sheath. /N. Gagliano, E. Donetti, F. Costa, F. Grizzi, B. Franceschini. // J Transl Med. — 2009. — Vol.7. — P.61-67.

92. Lea, I. A. Association of sperm protein 17 with A-kinase anchoring protein 3 in flagella. Reprod Biol Endocrinol. / E.E. Widgren, M.G. O'Rand. //—2004. — Vol.2. — P.57.

93. Wen, Y. Characterization of Spl7: a ubiquitous three domain protein that binds heparin. / R.T. Richardson, E.E. Widgren, M.G. O'Rand. // Biochem J. — 2001. — Vol.357. — P.25-31.

94. Wen, Y. Processing of the sperm protein Spl7 during the acrosome reaction and characterization as a calmodulin binding protein. / R.T. Richardson, M.G. O'Rand. // Dev Biol. — 1999. — Vol.206. —P. 113-122.

95. Luconi, M. How do sperm swim? Molecular mechanisms underlying sperm motility. / E. Baldi. // Cell Mol Biol. — 2003. — Vol.49. — P.357-69.

96. Vijayaraghavan, S. Isolation and molecular characterization of AKAP110, a novel, sperm-specific protein kinase A-anchoring protein. /G.A. Liberty, J. Mohan, V.P. Winfrey, G.E. Olson, D.W. Carr. // Mol Endocrinol. — 1999. — Vol.13. — P.705-17.

97. McLeskey, S.B. Molecules involved in mammalian spermegg interaction. / C. Dowds, R. Carballada, R.R. White, P.M. Saling. // Int Rev Cytol. — 1997. — Vol.177. — P.346-351.

98. Primakoff, P., Penetration, adhesion and fusion in mammalian sperm-egg interaction. / D.G. Myles. // Science. — 2002. — Vol.296. — P.2183-2185.

99. Frayne, J. A re-evaluation of sperm protein 17 (Spl7) indicates a regulatory role in an A-kinase anchoring protein complex, rather than a unique role in sperm-zona pellucida binding. / L Hall. // Reproduction. — 2002. — Vol.124. — P.767-774.

100.Lim, S.H. Sperm protein 17 is a novel cancer-testis antigen in multiple myeloma. / Z.Q. Wang, M. Chiriva-Internati, Y. Xue. // Blood. — 2001. — Vol.978. — P.1508-10.

lOl.Straughn, J.M.J. Expression of sperm protein 17 (Spl7) in ovarian cancer. / D.R. Shaw, A. Guerrero, S.M. Bhoola, A. Racelis, Z.Q. Wang. // Int J Cancer. — 2004. — Vol.108. — P.805-11.

102.de Jong, A.B.R. Characterization of sperm protein 17 in human somatic and neoplastic tissue. / D. Robbins. // Cancer Lett. — 2002. — Vol.186. — P.201-209.

103.Grizzi, F. Sperm protein 17 is expressed in human nevrous system tumours. / P. Gaetani, B. Franceschini, A. Di leva, P. Colombo, G. Ceva-Grimaldi. // MBC Cancer. — 2006. — Vol.6. — P.23-29.

104. Gupta, G. Clinical significance of sperm protein 17 expression and immunogenicity in esophageal cancer. Int J Cancer. / R. Sharma, T.K. Chattopadhyay, S.D. Gupta, R. Ralhan. //— 2007. — Vol.120. — P. 1739-1747.

105.Chiriva-Internati, M. protein 17 is a suitable target for adoptive T-cell-based immunotheraphy in human ovarian cancer. / J.A. Weidanz, Y. Yu, E.E. Frezza, M.R. Jenkins, R.C. Kennedy. //Sperm J Immunother. — 2008. — Vol.31. — P.693-703.

106.Grizzi, F. Sperm protein 17 is expressed in human somatic ciliated epithelia. / M. Chiriva-Internati, B. Fraceschini, K. Bumm, P. Colombo, M. Ciccarelli. // J Histochem Cytochem. — 2004. — Vol.52. — P.549-54.

107.Takeoka, Y. Developmental considerations of sperm protein 17 gene expression in rheumatoid arthritis synoviocytes. / T.P. Kenny, H. Yago, M. Naiki, M.E. Gershwin, D.L. Robbins. // Dev Immunol. — 2002. — Vol.9. — P.97-102.

108.Franceschini, B. Experssion of human sperm protein 17 in melanophages of cutaneous melanocytic lesions. / F. Grizzi, P. Colombo, G. Soda, K. Bumm, P.L. Hermonat. // Br J Dermatol. — 2004. — Vol.150. — P.780-782.

109.Chiriva-Internati, M. Cancer testis antigen vaccination affords long-term protection in a murine modle of ovarian cancer. / Y. Yu, L. Mirandola, M.R. Jenkins, C. Chapman, M. Cannon. // PLoS One. — 2010. — Vol.5. — P.104-107.

110.Gjerstorff, M.F. An overview of the GAGE cancer/testis antigen family with the inclusion of newly identified members. / Gjerstorffl, H.J. Ditzel. // Tissue Antigens. — 2007. — Vol.71. — P. 187-192.

111.Nagel, H. Analysis of the tumour suppressor genes, FHIT and WT-1, and the tumour rejection genes, BAGE, GAGE-1/2, HAGE, MAGE-1, and MAGE-3, in benign and malignant neoplasms of the salivary glands. / R. Laskawi, H. Eiffert, T. Schlott. // Mol Pathol. — 2003. — Vol.56(4). — P.226-31.

112.Ross M.T. The DNA sequence of the human X chromosome. / D.V. Grafham, A. J. Coffey. // Nature. — 2005. — Vol.434. — P.325-337.

113.De Backer O. Characterization of the GAGE genes that are expressed in various human cancers and in normal testis. / K.C. Arden, M. Boretti. // Cancer Res. — 1999. — Vol.59. — P.3157-3165.

114.Meklat, F. Identification of protamine 1 as a novel cancer-testis antigen in early chronic lymphocytic leukaemia. / Y. Zhang, M. Shahriar, S.U. Ahmed, W. Li, N. Voukkalis, Z. Wang, J. Zhang, S. Mastulov, A. Jewell, T. Giannakouros. S.H. Lim. // Br J Haematol. — 2009. — Vol.144. —P.660-666.

115.Condomines, M. Cancer/testis genes in multiple myeloma: expression patterns and prognosis value determined by microarray analysis. / D. Hose, P. Raynaud, M. Hundemer, J. de Vos, M. Baudard, T. Moehler, V. Pantesco, M. Moos, J.F. Schved, J.F. Rossi, T. Reme, H. Goldschmidt, B. Klein. //J Immunol. — 2007. — Vol.178. — P.3307-3315.

116.Roman-Gomez, J. Epigenetic regulation of PRAME gene in chronic myeloid leukemia. / A. Jimenez-Velasco, X. Agirre, J.A. Castillejo, G. Navarro, E.S. Jose-Eneriz, L. Garate, L. Cordeu,

F. Cervantes, F. Prosper, A. Heiniger, A. Torres. // Leukemia Res. — 2007. — Vol.31. — P.1521-1528.

117.Scanlan, M.J. The cancer/testis genes: review, standardization, and commentary. / A.J.G. Simpson, L.J. Old. // Cancer Immun. — 2004. — Vol.4. — P.l.

118.Martelange, V. Identification on a human sarcoma of two new genes with tumor-specific expression. / C. de Smet, E. de Plaen, C. Lurquin, T. Boon. // Cancer Res. — 2000. — Vol.60.

— P.3848-3855.

119. Sasaki, H. SAGE mRNA expression in advanced-stage lung cancers. / S. Moriyama, K. Mizuno, H. Yukiue, M. Yano, I. Fukai, Y. Yamakawa, Y. Fujii. // Eur J Surg Oncol. — 2003. — Vol.29.

— P.900-903.

120.Lethe, B. LAGE-1, a new gene with tumor specificity. Int J Cancer. / Lucas S., Michaux L., de Smet C., D. Godelaine, A. Serrano. //—1998. — Vol.76. — P.903-908.

121.Gnjatic, S. NY-ESO-1: review of an immunogenic tumor antigen. / H. Nishikawa, A.A. Jungbluth, A.O. Gure, G. Ritter, E. Jager. // Adv Cancer Res. — 2006. — Vol.95. — P. 1-30.

122.Wang, Y. Cancer/tesis antigen expression and autologous humoral immunity to NY-ESO-1 in gastric cancer. / X.J. Wu, A.L. Zhao, Y.H. Yuan, Y.T. Chen, A.A. Jungbluth. // Cancer Immunol. — 2004. — Vol.4. — P.l 1.

123.Satie, A.P. The cancer-testis gene, NY-ESO-1, is expressed in normal fetal and adult testes and in spermatocytic seminomas and testicular carcinoma in situ. / E. Rajpert-De Meyts, G.C. Spagnoli, S. Henno, L. Olivo, G.K. Jacobsen. // Lab Invest. — 2002. — Vol.82. — P.775-80.

124.Karbach, J. /Tumor-reactive CD8+ T-cell responses after vaccination with NY-ESO-1 peptide, CpG7909 and Montanide ISA-51: association with survival. S. Gnjatic, A. Bender, A., Neumann E. Weidmann, J. Yuan. // Int J Cancer. — 2010. — Vol.126. — P.909-918.

125.Nicholaou, T. Regulatory T-cellmediated attenuation of T-cell responses to the NY-ESO-1 ISCOMATRIX vaccine in patients with advanced malignant melanoma. / L.M. Ebert, I.D. Davis,

G.A. McArthur, H. Jackson, N. Dimopoulos. // Clin Cancer Res. — 2009. — Vol.15. — P.2166-2173.

126.Tarhini, A.A. CTLA-4 blockade: therapeutic potential in cancer treatments. / F. Iqbal. // Onco Targets Ther. — 2010. — Vol.3. — P.15-25.

127.Yuan, J. CTLA-4 blockade enhances polyfunctional NY-ESO-1 specific T cell responses in metastatic melanoma patients with clinical benefit. / S. Gnjatic, H. Li, S. Powel, H.F. Gallardo, E. Ritter. // Proc Natl Acad Sci USA. — 2008. — Vol.105. — P.20410-20415.

128.van der Bruggen, P. A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma. / C. Traversari, P. Chomez, C. Lurquin, E. de Plaen, B. van den Eynde. // Science. — 1991. — Vol.254. — P. 1643-7.

129.Chomez, P. An overview of the MAGE gene family with the identification of all human members of the family. / O. de Backer, M. Bertrand, E. de Plaen, T. Boon, S. Lucas. // Cancer Res. — 2001. — Vol.61. — P.5544-5551.

130. Sang, M. Melanoma-associated antigen genes—an update. / L. Wang, C. Ding, X. Zhou, B. Wang, L. Wang. // Cancer Letts. — 2011. — Vol.302. — P.85-90.

131.Zandman, A.J. Expression profile of genes coding for melanoma differentiation antigens and cancer/testis antigens in metastatic lesions of human cutaneous melanoma. / N.J. de Wit, A.A. van Kraats, U.H. Weidle, D.J. Ruiter, G.N. van Muijen. // Res. — 2001. — Vol.11. — P.451-459.

132.0sterlund, C. Mage-b4, a novel melanoma antigen (MAGE) gene specifically expressed during germ cell differentiation. / V. Tohonen, K.O. Forslund, K. Nordqvist. // Cancer Res. — 2000. — Vol.60. —P.1054-1061.

133.Eng, Y. When MAGE meets RING: insights into biological functions of MAGE proteins. / J. Gao, M Yang. // Protein Cell. — 2011. — Vol.2. — P.7-12.

134.Morishima, N. An endoplasmic reticulum stress-specific caspase cascade in apoptosis. Cytochrome c-independent activation of caspase-9 by caspase-12. / K. Namanishi, H. Takenouchi, T. Shibata, Y. Tasuhiko. // J Biol Chem. — 2002. — Vol.277. — P.34287-34294.

135.Borden, K.L. The RING finger domain: a recent example of a sequence-structure family. / P.S. Freemont. // Curr Opin Struct Biol. — 1996. — Vol.6. — P.395-401.

136.Jin, X. RNF13: an emerging RING finger ubiquitin ligase important in cell proliferation. / H.C. Cheng, J. Chen, D. Zhu. // FEBS J. — 2011. — Vol.278. — P.78-84.

137.Tyagi, P. MAGRIT: the largest-ever phase III lung cancer trial aims to establish a novel tumorspecific approach to theraphy. / B. Mirakhur. // Clin Lung Cancer. — 2009. — Vol.10. — P.371-374.

138.Trerfzer, U., DERMA Phase III trial of MAGE-A3 immunotherapy as adjuvant treatment in stage III melanoma: MAGE-A3 gene expression frequency and baseline demographics. / T.

Jouary, C. Robert, M. Santinami, E. Levchenko, B. Smithers. // Melanoma Res. — 2010. — Vol.20. —P.34-35.

139.Wang, X. MAGED1: molecular insights and clinical implications. / X. Gao, L. Liu, Y. Xu. // Ann Med. — 2011. — Vol.43. — P.347-55.

140.Barker, P.A. The MAGE proteins: emerging roles in cell cycle progression, apoptosis and neurogenetic disease. / A. Salehi. // J Neurosci Res—2002. — Vol.67. — P.705-712.

141.Haqq, C. The Rb/E2F pathway: expanding roles and emerging paradigms. / M. Nosrati, D. Sudilovsky, J. Crothers, D. Khodabakhsh, J.W. Harbour, D.C. Dean. // Genes Dev. — 2000. — Vol.14. — P.2393-3409.

142.Dioum, E.M. NPAS2: A gas-responsive transcription factor. Science. / J. Rutter, J.R. Tuckerman, G. Gonzalez, M.A. Gilles-Gonzalez, S.L McKnight. //—2002. — Vol.298. — P.2385-2387.

143.Dunlap, J.C. Eukaryotic circadian systems: cycles in common. / J.J. Loros, Y. Liu, S.K Crosthwaite. // Genes Cells. — 1999. — Vol.4. — P. 1-10.

144.Elferink, C.J. Aryl hydrocarbon receptor-mediated cell cycle control. // Prog Cell Cycle Res. — 2003. — Vol.5. — P.261-267.

145.Liggins, A.P. A novel diffuse large B-cell lymphoma-associated cancer testis antigen encoding a PAS domain protein. / P.J. Brown, K. Asker, K. Pulford, A.H. Banham. // Br J Cancer. — 2004. — Vol.91(l). —P.141-149.

146.Sahota, S.S. PASD1, a DLBCL-associated cancer testis antigen and candidate for lymphoma immunotherapy. / C.M. Goonewardena, C.D. Cooper, A.P. Liggins, K. Ait-Tahar, N. Zojer, F.K. Stevenson, A.H. Banham, K. Pulford. // Blood. — 2006. — Vol. 108(12). — P.3953-3955.

147.Meuwissen, R.L.J. A coiled-coil related specific for synapsed regions of meiotic prophase chromosomes. / H.H. Offenberg, A.J.J. Dietrich, A. Riesewijk, M. van Iersel, C. Heyting. // EMBO J. — 1992. — Vol.11. — P.5091-5100.

148.Cannistra, S.A. Cancer of the ovary. //N Engl J. Med.2004. — Vol.351. —P.2519-2529.

149.Tammela, J. SCP-1 cancer/testis antigen is a prognostic indicator and a candidate target for immunotherapy in epithelial ovarian cancer. / A.A. Jungbluth, F. Qian, D. Santiago, M.J. Scanlan, B. Keitz. // Cancer Immun. — 2004. — Vol.4. — P. 1-10.

150.Lilja, H. Semenogelin, the predominant protein in human semen. Primary structure and identification of closely related protein in the male accessory sex glands and on the spermatozoa. / P.A. Abrahamsson, A. Lundwall. // J Biol Chem. — 1989. — Vol.264. — P.1894-1900.

151.de Lamirande, E. Semenogelin, the main protein of semen coagulum, inhibits human sperm capacitation by interfering with the superoxide anion generated during this process. / K. Yoshida, T.M. Yoshiike, T. Iwamoto, C. Gagnon. // J Androl. — 2001. — Vol.22(4). — P.672-679.

152.Asimakopoulos, F.A. Molecular analysis of chromosome 20q deletions associated with myeloproliferative disorders and myelodysplastic syndromes. / N.J. White, E. Nacheva, A.R. Green. // Blood. — 1994. — Vol.84(9). — P.3086-3094.

153.Zhang, Y. Semenogelin I expression in myeloma cells can be upregulated pharmacologically. / Z. Wang, J. Zhang, B. Farmer, S.H. Lim. // Leuk Res. — 2008. — Vol.32. — P. 1889-1894.

154. Ahmed, E.A. Proliferative activity in vitro and DNA repair indicate that adult mouse and human Sertoli cells are not terminally differentiated, quiescent cells. / A.D. Barten-van Rijbroek, H.B. Kal, H. Sadri-Ardekani, S.C. Mizrak, van Pelt A.M. // Biol Reprod. — 2009. — Vol.80. — P.1084-1091.

155.Meklat, F. Identification of Protamine 1 as a novel CT antigen in early CLL. / Y. Zhang, M. Shahriar, U.A. Sharif, L. Wei, N. Voukkalis, Z. Wang, J. Zhang, S. Mastulov, A. Jewell, T. Giannakouros, S.H. Lim. // Br J Haematol. — 2009. — Vol.l44(5). — P.660-666.

156.Mandal, A. SLLP1, a unique, intra-acrosomal, non-bacteriolytic, c lysozyme-like protein of human spermatozoa. / K.L. Klotz, J. Shetty. // Biol Reprod. — 2003. — Vol.68. — P.1525-1537.

157.Wang, Z. Spl7 gene expression in myeloma cells is regulated by promoter methylation. / Y. Zhang, B. Ramsahoye, D. Bowen, S.H. Lim. // Br J Cancer. — 2004. — Vol.91. — P. 15971603.

158.Wang, Z. SPANXb expression in myeloma cells is dependent on promoter hypomethylation and can be upregulated pharmacologically. / J. Zhang, Y. Zhang, S.H. Lim. // Int J Cancer. — 2006. — Vol.118. — P. 1436-1444.

159.Wang, Z. SPAN-XB core promoter sequence is regulated in myeloma cells by specific CpG dinucleotides associated with the MeCP2 protein. / J. Zhang, Y. Zhang, K.S. Srivenugopal, S.H. Lim. // Int J Cancer. — 2006. — Vol.119. — P.2878-2884.

160.Westbrook, V.A. Spermatid-specific expression of the novel X-linked gene product SPAN-X localized to the nucleus of human spermatozoa. / A.B. Diekman, K.L. Klotz, V.V. Khole, C. von Kap-Herr, W.L. Golden, R.L. Eddy, T.B. Shows, M.H. Stoler, C.Y. Lee, C.J. Flickinger, J.C. Herr. // Biol Reprod. — 2000. — Vol.63. — P.469^81.

161.Westbrook, V.A. Differential nuclear localization of the cancer/testis associated protein, SPAN-X/CTpll, in transfected cells and in 50% of human spermatozoa. / A.B. Diekman, S. Naaby-Hansen, S.A. Coonrod, K.L. Klotz, T.S. Thomas, E.J. Norton, C.J. Flickinger, J.C. Herr. // Biol Reprod. — 2001. — Vol.64. — P.345-358.

162.Goydos, J.S. NY-ESO-1 and CTpll expression may correlate with stage of progression in melanoma. / M. Patel., W. Shih. // J Surg Res. — 2001. — Vol.98. — P.76-80.

163.dos Santos, N.R. Molecular mechanisms underlying human synovial sarcoma development. / de D.R. Bruijn, A.G van Kessel. // Genes Chromosomes Cancer. — 2001. — Vol.30. — P. 1-14.

164.de Bruijn, D.R. The (epi)geneticsof human synovial sarcoma. / J.P. Nap, A.G van Kessel. // Genes Chromosomes Cancer. — 2007. — Vol.46. — P.107-117.

165.1shida, M. The SYT-SSX fusion protein downregulates the cell proliferation regulator COM1 in t(x;18) synovial sarcoma. / M. Miyamoto, S. Naitoh, D. Tatsuda, T. Hasegawa, T. Nemoto. // Mol Cell Biol. — 2007. — Vol.27. — P. 1348-1355. 166.Gure, A.O. The SSX gene family: characterization of 9 complete genes. / J.J. Wei, L.J., Old Y.T.

Chen. // Int J Cancer. — 2002. — Vol.101. — P.448-453. 167Jager, D. Cancer-testis antigens and ING1 tumor suppressor gene production are breast cancer antigens: characterization of tissue-specific ING1 transcripts and a homologue gene. / E. Stockert, M.J. Scanlan, A.O. Gure, E. Jager, A. Knuth. // Cancer Res. — 1999. — Vol.59. — P.6197-6204.

168.dos Santos, N.R. Heterogeneous expression of the SSX cancer/testis antigens in human melanoma lesions and cell lines. / R. Torensma, T.J. de Vries, M.W.J. Schreurs, D.R.H. de Bruijn, E Kater-Baats. // Cancer Res. — 2000. — Vol.60. — P.1654-1662.

169.Michel, J.J. AKAP mediated signal transduction. / Scott J.D. // Annu Rev Pharmacol Toxicol. — 2002. — Vol.42. — P.235-257.

170.Bodey, B. Cancer-testis antigens: promising targets for antigen directed antineoplastic immunotherapy. // Expert Opin Biol Ther. — 2002. — Vol.2. — P.577-784.

171.1keda, H. Characterization of an antigen that is recognized on a melanoma showing partial HLA loss by CTL expressing an NK inhibitory receptor. / B. Lethe', F. Lehmann, N. van Baren, J.F. Baurain, C. de Smet, H. Chambost, M. Vitale, A. Moretta, T. Boon, P.G. Coulie. // Immunity. — 1997. — Vol.6. — P. 199-208.

172.Kilpinen, S. Systematic bioinformatic analysis of expression levels of 17,330 human genes across 9,783 samples from 175 types of healthy and pathological tissues. / R. Autio, K. Ojala, K. Iljin, E. Bucher, H. Sara, T. Pisto, M. Saarela, R.I. Skotheim, M. Bjorkman, J.P. Mpindi, S. Haapa-Paananen, P., Vainio, H. Edgren, M. Wolf, J. Astola, M. Nees, S. Hautaniemi, O. Kallioniemi. // Genome Biol. — 2008. — Vol.9. — P. 139-145.

173.Birtle, Z. Duplication and positive selection among hominin-specific PRAME genes. / L. Goodstadt, C. Ponting. // BMC Genomics. — 2005. — Vol.6. — P. 120-123.

174.Dade, S. I. Identification of a new expanding family of genes characterized by atypical LRR domains. Localization of a cluster preferentially expressed in oocyte. / Callebaut, P. Mermillod, P. Monget. // FEBS Lett. — 2003. — Vol.555. — P.533-538.

175.Wang, P.J. An abundance of X-linked genes expressed in spermatogonia. / J.R. McCarrey, F. Yang, D.C. Page. // Nat Genet. — 2001. — Vol.27. — P.422-426.

176.Bortvin, A. Incomplete reactivation of Oct4-related genes in mouse embryos cloned from somatic nuclei. / K. Eggan, H. Skaletsky, H. Akutsu, D.L. Berry, R. Yanagimachi, D.C. Page, R. Jaenisch. //Development. —2003. — Vol.130. — P.1673-1680.

177.Cinelli, P. Expression profiling in transgenic FVB/N embryonic stem cells overexpressing STAT3. / E.A. Casanova, S. Uhlig, P. Lochmatter, T. Matsuda, T. Yokota, T. Rulicke, B. Ledermann, K. Buerki. // BMC Dev Biol. — 2008. — Vol.8. — P.57-62.

178.van Baren, N. PRAME, a gene encoding an antigen recognized on a human melanoma by cytolytic T cells, is expressed in acute leukaemia cells. / H. Chambost, A. Ferrant, L. Michaux, H. Ikeda, I. Millard, D. Olive, T. Boon, P.G. Coulie. // Br J Haematol. — 1998. — Vol.102. — P.1376-1379.

179.Steinbach, D. PRAME expression is not associated with down-regulation of retinoic acid signaling in primary acute myeloid leukemia. / N. Pfaffendorf, S. Wittig, B. Gruhn. // Cancer Genet Cytogenet. — 2007. — Vol.177. — P.51-54. 180.Tajeddine, N. Tumor-associated antigen preferentially expressed antigen of melanoma (PRAME) induces caspase-independent cell death in vitro and reduces tumorigenicity in vivo. / J-L. Gala, M. Louis, M. van Schoor, B. Tombal, P. Gailly. // Cancer Res. — 2005. — Vol.65. — P.7348-7355.

181.0berthuer, A. The tumor-associated antigen PRAME is universally expressed in high-stage neuroblastoma and associated with poor outcome. / B. Hero, R. Spitz, F. Berthold, M. Fischer. // Clin Cancer Res. — 2004. — Vol.10. — P.4307-4313.

182.Doolan, P. Prevalence and prognostic and predictive relevance of PRAME in breast cancer. Breast Cancer Res Treat. / M. Clynes, S. Kennedy, J.P. Mehta, J. Crown, L. O'Driscoll. //— 2007. — Vol. 109(2). — P.359-365.

183.Epping, M.T. PRAME expression and clinical outcome of breast cancer. / A.A.M. Hart, A.M. Glas, O. Krijgsman, R Bernards. // Br J Cancer. — 2008. — Vol.99. — P.398-403.

184.Radich, J.P. Gene expression changes associated with progression and response in chronic myeloid leukemia. / H. Dai, M. Mao, V. Oehler, J. Schelter, B. Druker, C. Sawyers, N. Shah, W. Stock, C.L. Willman, S. Friend, P.S. Linsley. // Proc Natl Acad Sci USA. — 2006. — Vol.103. — P.2794-2799.

185.Roman-Gomez, J. Epigenetic regulation of PRAME gene in chronic myeloid leukemia. / A. Jimenez-Velasco, X. Agirre, J.A. Castillejo, G. Navarro, E.S. Jose-Eneriz, L. Garate, L. Cordeu, F. Cervantes, F. Prosper, A. Heiniger, A. Torres. // Leukemia Res. — 2007. — Vol.31. — P.1521-1528.

186. Schenk, T. Hypomethylation of PRAME is responsible for its aberrant overexpression in human malignancies. / S. Stengel, S. Goellner, D. Steinbach, H.P. Saluz. // Genes Chromosomes Cancer. — 2007. — Vol.46. — P.796-804.

187.Epping, M.T. The human tumor antigen PRAME is a dominant repressor of retinoic acid receptor signaling. / L. Wang, M.J. Edel, L. Carle'e, M. Hernandez, R Bernards. // Cell. — 2005.

— Vol.122. —P.835-847.

188.Paydas, S. Is everything known in all faces of iceberg in PRAME? // Leukemia Res. — 2008. — Vol.32. —P.1356-1357.

189. Jones, P.A. The fundamental role of epigenetic events in cancer. / S.B. Baylin. // Nat Rev Genet.

— 2002. — Vol.3. — P .415-428.

190.LÍ, E. Role for DNA methylation in genomic imprinting. / C. Beard. R. Jaenisch. // Nature. — 1993. — Vol.366. — P.362-365.

191.Pfeifer, G.P. In vivo footprint and methylation analysis by PCR-aided genomic sequencing: comparison of active and inactive X chromosomal DNA at the CpG island and promoter of human PGK-1. / R.L. Tanguay, S.D. Steigerwald, A.D. Riggs. // Genes Dev. — 1990. — Vol.4.

— P.1277-1287.

192.Strathdee, D. Control of gene expression by CpG island methylation in normal cells. / A. Sims, R. Brown. // Biochem Soc Trans. — 2004. — Vol.32. — P.913-915.

193.Futscher, B.W. Role for DNA methylation in the control of cell type specific maspin expression. / M.M. Oshiro, R.J. Wozniak, N. Holtan, C.L. Hanigan, H. Duan, F.E Domann. // Nat Genet. — 2002, —Vol.31. —P.75-79.

194.Herman, H. Trans allele methylation and paramutation-like effects in mice. / M. Lu, M. Anggraini, A. Sikora, Y. Chang, B.J. Yoon., P.D. Soloway. // Nat Genet. — 2003. — Vol.34. — P. 199-202.

195.Gama-Sosa, M.A. The 5-methylcytosine content of DNA from human tumors. / V.A. Slagel, R.W. Trewyn, R. Oxenhandler, K.C. Kuo, C.W. Gehrke, M Ehrlich. // Nucleic Acids Res. 1983.

— Vol.11. —P.6883-6894.

196.Christman, J.K. Reversibility of changes in nucleic acid methylation and gene expression induced in rat liver by severe dietary methyl deficiency. / G. Sheikhnejad, M. Dizik, S. Abileah, E. Wainfan. // Carcinogenesis. — 1993. — Vol.14. — P.551-557.

197.Pogribny, LP. P53 gene methylation pattern during tumor progression with folate/methyl deficiency in the rat. / B.J. Miller, S.J. James. //Alterations Cancer Lett. — 1997. — Vol.115. — P.31-38.

198.de Smet, C. DNA methylation in the primary silencing mechanism for a set of germ lineand tumor-specific genes with a CpG-rich promoter. / C. Lurquin, B. Lethe, V. Martelange, T Boon. // Mol Cell Biol. — 1999. — Vol.19. — P.7327-7335.

199.Zhang, Y. Semenogelin I expression in myeloma cells can be upregulated pharmacologically. / Z. Wang, J.Zhang, B. Farmer, S.H Lim. // Leuk Res. — 2008. — Vol.32(12). — P. 1889-1894.

200.Zhang, Y. Core promoter sequence of SEMG 1 spans between the two putative GATA-1 binding domains and is responsive to IL-4 and IL-6 in myeloma cells. / Z. Wang, J. Zhang, S.H. Lim. // Leuk Res. — 2008. — Vol.33. — P. 186-189.

201.Deininger, M.W. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. / J.M. Goldman, J.V. Melo. // Blood. — 2000. — Vol.96(10). — P.3343-3356.

202.Gâbler, K. JAK2 mutants (e.g., JAK2V617F) and their importance as drug targets in myeloproliferative neoplasms. /1. Behrmann, C. Haan. // JAKSTAT. — 2013. — Vol.2(3). — P.25-35.

203.Pandolfi, P.P. Genomic variability and alternative splicing generate multiple PML/RAR alpha transcripts that encode aberrant PML proteins and PML/RAR alpha isoforms in acute promyelocytic leukaemia. / M. Alcalay, M. Fagioli. // EMBO J. — 1992. — Vol.11(4). — P.1397-1407.

204.Welch, T.J. The origin and evolution of mutations in acute myeloid leukemia / D.C. Link, C.A. Miller. // Cell. — 2012. — Vol. 150(2). — P.264-278.

205.Santamaría, C. The relevance of preferentially expressed antigen of melanoma (PRAME) as a marker of disease activity and prognosis in acute promyelocytic leukemia. / M.C. Chillón, R. Garcia-Sanz. // Haematologica. — 2008. — Vol.93(12). — P. 1797-1805.

206.Dadabayev, A.R. Cancer immunotherapy targeting Spl7: when should the laboratory findings be translated to the clinics? / Z. Wang, Y. Zhang, J. Zhang, W.R. Robinson, S.H Lim. // Am J Hematol. — 2005. — Vol.80. — P.6-11.

207.Szmania, S. Immunization with a recombinant MAGE-A3 protein after high-dose therapy for myeloma. / S. Gnjatic, G. Tricot, K. Stone, F. Zhan, A. Moreno, B. Thuro, J. Melenhorst, J. Barrett, J. Shaughnessy, L.J. Old, B. Barlogie, V.G. Brichard, F. van Rhee. // J Immunother. — 2007. — Vol.30. — P.847-854.

208.Chomczynski, P. The singlestep method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction: Twenty something years on. / N. Sacchi. // Nat. Protoc. — 2006. — Vol. 1(2). —P.581-585.

209.Шуравина, E.H. Мониторинг минимальной остаточной болезни у больных острым промиелоцитарным лейкозом / Е.Н. Паравичникова, И.А. Демидова. // Тер. Архив. — 2006. — Т78(7). — С.25-31.

210.Bullinger, L. PRAME-induced inhibition of retinoic acid receptor signaling-mediated differentiation—a possible target for ATRA response in AML without t(15;17). / R.F. Schlenk, M. Gôtz. // Clin Cancer Res. — 2013. — Vol.l9(9). —P.2562-71.

211.Bullinger, L. Use of gene-expression profiling to identify prognostic subclasses in adult acute myeloid leukemia. / K. Dohner, E. Bair. // N Engl J Med. — 2004. — Vol.350. — P. 1605-16.

212.Welch, T.J. The origin and evolution of mutations in acute myeloid leukemia / D.C. Link, C.A. Miller. // Cell. — 2012. — Vol. 150(2). — P.264-78.

21 З.Михайлова, И.Н. Экспрессия раково-тестируемых антигенов в клетках меланомы человека. / Д.А. Ковалевский, О.С. Бурова, В.А. Голубева, Л.Ф. Морозова, Е.С. Воронина, И.А. Утяшев, Г.С. Аллахвердян, С. Субраманиан, Т.Т. Кондратьева, Е.А. Черемушкин, C.JI. Киселев, JI.B. Демидов, А.Ю. Барышников, Р.Ш. Бибилашвили. // Сибирский онкологический журн. 2010. — Т.31.№1. — С. 29-39.