Молекулярно-генетические методы диагностики, прогнозирования течения и контроля лечения больных острыми миелоидными лейкозами и миелодиспластическими синдромами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Петрова, Екатерина Вадимовна

• Петрова, Екатерина Вадимовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Петрова, Екатерина Вадимовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

с>

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О РОЛИ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В УСТАНОВЛЕНИИ ДИАГНОЗА, ОПРЕДЕЛЕНИИ ПРОГНОСТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ И МОНИТОРИНГА ОСТАТОЧНОЙ БОЛЕЗНИ БОЛЬНЫХ С

ОМЛ И МДС (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современные методы лабораторной диагностики больных острыми

миелобластными лейкозами и миелодиспластическими синдромами

1.2. Характеристика и классификация ОМЛ и МДС

1.2.1 Классификация ОМЛ

1.2.2 Классификация и этиопатогенез МДС

1.2.3 Возраст как независимый прогностический фактор у больных ОМЛ и МДС

1.3 Генетические аберрации, участвующие в патогенезе ОМЛ и МДС

1.3.1 Хромосомные нарушения и мутации генов при ОМЛ

1.3.2 Хромосомные нарушения и мутации генов при МДС

1.4 Анализ мутаций в генах ПТЗ, СК1Т, ИЯАБ и А?РМ1

ГЛАВА 2 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА

БОЛЬНЫХ

2.1 Характеристика исследуемой группы больных ОМЛ

2.2 Характеристика исследуемой группы больных МДС

2.3 Метод исследования хромосом

2.4 Методы анализа мутационного статуса генов РЬТЗ, ЫРМ1, СК1Т и N1148

2.5 Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ БОЛЬНЫХ С ОМЛ

3.1 Общая характеристика мутационного статуса больных ОМЛ

3.2 Частота встречаемости и влияние на прогноз мутаций в гене РЬТЗ

3.3 Роль мутаций в гене МРМ1 у больных ОМЛ

3.4 Исследование группы больных ОМЛ с мутациями в гене А^АЗ

3.5 Прогностические особенности течения заболевания у больных ОМЛ с мутациями в гене СК1Т

ГЛАВА 4 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ

ОСОБЕННОСТЕЙ-БОЛЬНЫХ--МДС

4.1 Частота встречаемости и прогностические особенности мутаций генов

ГЬТЗ, ИРМ1 и ИЯАБ у больных МДС

ГЛАВА 5 ОБСУЖДЕНИЕ

5.1 Обсуждение результатов исследования группы больных ОМЛ

5.2 Обсуждение результатов исследования группы больных МДС

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические методы диагностики, прогнозирования течения и контроля лечения больных острыми миелоидными лейкозами и миелодиспластическими синдромами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) и миелодиспластические синдромы (МДС) представляют гетерогенную группу миелоидных заболеваний с разным биологическим фенотипом. В настоящее время принципиально важным прогностическим маркером риска, который используется для определения интенсивности терапии таких больных, является кариотип. Рядом исследователей доказано, что выживаемость больных с несбалансированными и множественными хромосомными повреждениями достоверно хуже, чем больных со сбалансированными аберрациями. Наибольшие затруднения в прогнозировании выживаемости и риска развития рецидива заболевания представляет группа больных ОМЛ и МДС с нормальным кариотипом, показатели выживаемости в которой значительно варьируют при проведении стандартной цитостатической терапии.

Низкая частота встречаемости хромосомных аберраций и вместе с тем вариабельность клинического течения заболеваний с однотипными цитогенетическими поломками обуславливают целесообразность поиска новых маркеров, позволяющих распределить больных на более однородные группы риска.

Современная терапия гемобластозов заключается в проведении высокодозной химиотерапии и/или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Однако в существующих протоколах выбор интенсивности постремиссионной терапии осуществляется без учета прогностических факторов. Это, с одной стороны, необоснованно увеличивает риск токсической смерти, а с другой - повышает вероятность возникновения рецидива заболевания.

Нерешенность вопросов о сроках инициации и количестве курсов высокодозной терапии, выборе кандидатов на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и условиях прекращения лечения определяют актуальность использования в диагностике ОМЛ и МДС высокоинформативных молекулярно-

генетических методов исследования с целью поиска новых прогностических маркеров заболевания.

Динамическое изучение генотипа лейкозных клеток в совокупности с эффективностью терапии позволяют оценить прогностический потенциал молекулярно-генетических аберраций как маркеров ответа на лечение и критериев выбора интенсивности терапии, обосновать назначение -поддерживающего—лечения—и—выяви-т-ь—потенциальных—кандидатов—на-трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Комплексное исследование повреждений генов делает возможной разработку эффективных таргетных препаратов, которые в совокупности со стандартной цитостатической терапией способны снижать объем опухолевых клеток и значительно увеличивать выживаемость.

Современные методы лабораторной диагностики позволяют выявить большое количество молекулярно-генетических маркеров, характерных для ОМЛ и МДС. Однако не все повреждения имеют высокую частоту встречаемости и прогностический потенциал. Актуальность работы обусловлена выбором наиболее часто встречающихся и прогностически значимых молекулярно-генетических маркеров.

Степень разработанности темы

Большое количество работ посвящено исследованию молекулярно-генетических повреждений у больных ОМЛ и МДС. Тем не менее, противоречивые результаты о частоте встречаемости и прогностическом значении молекулярно-генетических маркеров опухолевых клеток, полученные в различных лабораториях, а также недостаточная изученность их корреляции с клинико-гематологическими, возрастными и цитогенетическими особенностями, свидетельствуют о необходимости выполнения дополнительных исследований.

Цель исследования

Определить роль молекулярно-генетических методов исследования в диагностике и прогнозировании течения острых миелоидных лейкозов и миелодиспластических синдромов.

Задачи исследования

1. Исследовать частоту встречаемости и прогностический потенциал мутаций генов /<Х73, ЫРМ1, МЯАЗ и СК1Т у больных острыми миелоидными лейкозами и миелодиспластическими синдромами.

2. Выявить особенности распределения молекулярно-генетических повреждений в зависимости от клинико-гематологических особенностей и варианта кариотипа при острых миелоидных, лейкозах и-миелодиспласт-ических синдромах.

3. Разработать алгоритм диагностики больных острыми миелоидными лейкозами и миелодиспластическими синдромами, основанный на возможностях молекулярно-генетических методов анализа.

Научная новизна исследования В настоящем исследовании впервые:

- получены новые данные о частоте встречаемости и прогностическом потенциале мутаций генов ЕЬТЗ, ЫРМ1, Ы1М8 и СК1Т, выявляемых при помощи молекулярно-генетических методик у больных острыми миелоидными лейкозами и миелодиспластическими синдромами;

- выявлены особенности распределения молекулярно-генетических повреждений в генах ГЬТЗ, ИРМ1, МЯАЗ и СК1Т в зависимости от возраста больных и варианта кариотипа при острых миелоидных лейкозах и миелодиспластических синдромах;

- разработан алгоритм диагностики острых миелоидных лейкозов и миелодиспластических синдромов, включающий хромосомные и молекулярно-генетические маркеры опухолевых клеток. Практическая значимость исследования

Предложен алгоритм диагностики больных острыми миелоидными лейкозами и миелодиспластическими синдромами с использованием современных достижений молекулярно-генетических технологий, позволяющий адекватно верифицировать вариант заболевания, определить прогностические особенности молекулярно-генетических повреждений и тем самым выбрать оптимальную

современную терапию, что в свою очередь обеспечивает достижение у пациентов длительной безрецидивной выживаемости.

Методология и методы исследования

В работе использованы клинико-лабораторные, цитогенетические, молекулярно-генетические и статистические методы анализа.

Положения, выносимые на защиту

_1___Существенное-прогностическое влияние-мутаций втенах РЬТЗ~МРМ

и СК1Т позволяет включить данные маркеры в алгоритм генетической диагностики больных ОМЛ.

2. Мутации в генах РЪТЗ и ИРМ1 чаще встречаются у больных ОМЛ и МДС с нормальным кариотипом, а в генах СК1Т и ИКАБ у пациентов с ОМЛ с благоприятным кариотипом.

3. Результаты мутационного статуса больных ОМЛ и МДС могут быть использованы в оценке прогноза и выборе адекватной терапии.

Внедрение результатов исследования в практику

Молекулярно-генетические методы детекции мутаций в генах ПТЗ, NРМ1, СК1Т и А'ЯАБ внедрены и широко используются в практической и научно-исследовательской деятельности лаборатории молекулярной генетики Федерального государственного бюджетного учреждения «Российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства». Результаты исследования применяются в работе гематологических отделений Санкт-Петербурга - городской больницы №15, городской больницы №17, Ленинградской областной клинической больницы.

Личный вклад соискателя в выполнение работы

Автором лично выполнялись: планирование исследований; оптимизация условий реакций и проведение скрининга мутационного статуса генов ЫРМ1, СК1Т и NИАБ с использованием различных молекулярно-генетических методов исследования; ведение первичной документации и сбор информации из

историй болезни; анализ полученных данных, статистическая обработка и обобщение результатов.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности обусловлена проведением молекулярно-

генетических исследований у большой группы больных (200 пациентов с OMJ1 и

80 больных МДС), использованием достоверных методов исследования,

качеством—проведения-лабораторных -анализов и—статистической обработкой

полученных результатов.

Материалы диссертации представлены на 17th Congress of the European

Hematology Association (Амстердам, 2012), Конгрессе ГНЦ (Москва, 2012),

Всероссийской научно-практической конференции «Молекулярно-генетические и

иммуногенетические методы диагностики в практике врача гематолога» (Санкт-

Петербург, 2013), ELN Frontiers Meeting (Прага, 2013), на Всероссийской научно-

практической конференции «Клиническая лабораторная диагностика в

гематологии и службе крови» (Санкт-Петербург, 2014), II Конгрессе гематологов

th

России (Москва, 2014), 19 Congress of the European Hematology Association (Милан, 2014), ELN Frontiers Meeting (Берлин, 2014).

По теме диссертации опубликованы 12 печатных работ. Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, глав обзора литературы, описания методов исследования, результатов исследования, обсуждения, практических рекомендаций и библиографии. Список литературы включает 182 источника литературы на русском и иностранном языках. Работа содержит 48 рисунков и 6 таблиц.

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О РОЛИ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В УСТАНОВЛЕНИИ ДИАГНОЗА, ОПРЕДЕЛЕНИИ ПРОГНОСТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕЧЕНИЯ

ЗАБОЛЕВАНИЯ И МОНИТОРИНГА ОСТАТОЧНОЙ БОЛЕЗНИ БОЛЬНЫХ С ОМЛ И МДС (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современные методы лабораторной диагностики больных острыми-

миелобластнымн лейкозами и миелодиспластическими синдромами

ОМЛ - это злокачественное заболевание крови, при котором происходит трансформация нормальных гемопоэтических клеток в неконтролируемо пролиферирующие, неспособные к дифференцировке лейкозные клетки. МДС объединяет клональные миелоидные заболевания, характеризующиеся дисплазией клеток костного мозга, типичными цитогенетическими аномалиями и вероятностью прогрессирования в ОМЛ [71]. Заболеваемость ОМЛ составляет примерно 2,3 на 100000 населения в год. За последние 20 лет она не претерпела существенных изменений. Стандартизованная по возрасту заболеваемость среди мужчин выше, чем среди женщин (2,9 и 1,9 на 100000 населения в год соответственно). С возрастом заболеваемость увеличивается: до 65 лет она составляет 1,3, после 65 лет - 12,6 на 100000 населения в год [89]. Средняя частота заболеваемости МДС составляет 4,3 на 100000 населения в год (медиана встречаемости заболевания 72 года) [150].

Хотя в настоящее время данные заболевания достаточно хорошо изучены, патогенетические механизмы их возникновения зачастую остаются неизвестными. К возможным этиологическим факторам относят: воздействие радиации или химических соединений (бензол), генетическую предрасположенность, предшествующую химиотерапию, курение или врожденные генетические синдромы [51].

Точный диагноз ОМЛ и МДС играет основную роль в распределении больных на группы риска и в принятии решения о выборе адекватной терапии. Начиная с 1970-х годов, диагностика ОМЛ и МДС подверглась значительным

изменениям. Первоначально, единственными доступными диагностическими методами исследования были морфологические и цитохимические. В настоящее время в рутинную лабораторную практику по исследованию миелопролиферативных неоплазий входят следующие методы: классическая цитогенетика, молекулярная цитогенетика (флуоресцентная in situ гибридизация (FISH) и сравнительная геномная гибридизация), молекулярная генетика

(полимеразная_цепная_реакция-(ПЦР),-ееквенирование)-и

иммунофенотипирование методом мультипараметрической проточной цитометрии (МПЦ) [53]. Использование современного спектра диагностических методов и анализ совокупности полученных данных позволяют улучшить понимание патогенетических механизмов возникновения заболевания, верифицировать по нозологиям и прогностическим группам в пределах одного варианта заболевания.

Клональные хромосомные аберрации, являющиеся независимыми прогностическими факторами, обнаруживаются примерно у 50-60% больных OMJI и 30-50% пациентов с МДС [45]. Спектр хромосомных аномалий включает сбалансированные и несбалансированные перестройки: потеря/приобретение части или целой хромосомы, транслокации, инверсии, инсерции и другие, встречающиеся одиночно или в сочетании. Молекулярные изменения, которые вовлекают гены, кодирующие факторы транскрипции, рецепторные тирозинкиназы, протоонкогены и супрессоры, также представлены широко [100]. Обнаружение молекулярных аномалий позволяет усовершенствовать биологическую классификацию OMJI и МДС и охарактеризовать случаи с нормальным кариотипом (НК). Таким образом, получение развернутой и более полной информации о конкретном пациенте с OMJ1 или МДС может быть достигнуто только с использованием комбинации всех методов. Проведение комплексного анализа дает возможность получить развернутую картину заболевания: морфологические, цитохимические методы исследования и МПЦ позволяют определить вариант заболевания, кариотипирование дает информацию о всех высокоспецифичных и редких клональных генетических перестройках,

видимых под микроскопом, тогда как метод FISH, являясь дополнением к цитогенетике, позволяет обнаружить субмикроскопические аберрации. Молекулярные методы используются как для подтверждения результатов выше перечисленных исследований (уточняя также вариант перестройки), так и для мониторинга минимальной остаточной болезни (МОБ) и детекции мутаций в различных генах, благодаря более высокой чувствительности.

-Выбор маркера-МОБ иметодаегоанализа^требует учёта многих~факторов.

Классические морфологические и цитогенетические методы не обладают достаточной чувствительностью, а современные технологии (иммунофенотипирование методом МПЦ и различные варианты количественной ПЦР, в частности, обратнотранскриптазной ПЦР (ОТ-ПЦР)) при очевидных преимуществах в чувствительности и скорости анализа имеют особенности, осложняющие интерпретацию результатов (таблица 1) [73; 120]. Например, иммунофенотипирование опухолевых клеток проводится на фоне подавляющего количества нормальных. Кроме этого, в динамике заболевания возможно изменение фенотипа клеток, что особенно характерно для острых лейкозов. Это подразумевает, что для мониторинга МОБ методом МПЦ необходимо детектировать не менее двух маркеров. Следовательно, не существует универсального метода для детекции МОБ, и для получения адекватной картины заболевания необходим комплексный подход как и в дебюте заболевания, с применением различных методов анализа.

Таблица 1 - Сравнительная характеристика лабораторных методов анализа при ОМЛ и МДС

Метод Морфология Цитогенетика FISH МПЦ ПЦР, ОТ-ПЦР

Анализируемый объект Клетки Хромосомы Клетки Клетки ДНК, мРНК

Среднее кол-во анализируемых клеток 100 - 200 100- 1000 100- 1000 50 тыс. - 1 млн. 1 млн.

Чувствительность 5% 1 - 2% 0,2-1% ю-3 - 10"4 ю-2- ю.-6

Скорость анализа Низкая Низкая Низкая Высокая Высокая

Возможности анализа Морфологичес кая характеристика клеток Выявление хромосомных нарушений Выявление генетических аберраций Иммунофенот ипирование Определение различных аберраций в онкогенах, количественный анализ экспрессии генов

Порог клинической значимости Полный гематологическ ий ответ Полный цитогенетический ответ Подтверждение диагноза Определение МОБ Большой молекулярный ответ (3 log), определение МОБ

Таким образом, алгоритм современной лабораторной диагностики OMJI и МДС должен решать следующие задачи: постановка точного диагноза с определением варианта заболевания, мониторинг МОБ в период полной гематологической, морфологической и молекулярной ремиссий, а также низкие стоимость, трудоемкость и временные затраты. И только комплексный подход к диагностике, включающий последовательное применение всех методов анализа, позволяет реализовать данные задачи. В качестве базовых методов используются морфологические, цитогенетические и МПЦ, а по результатам данных исследований проводится дальнейшая диагностика более чувствительными молекулярно-генетическими методами, такими как FISH, ПЦР и секвенирование.

Использование совокупности названных методов является необходимым для оценки прогноза заболевания и выбора адекватной терапии. Прогностические факторы при OMJ1 и МДС разделяют на две основные группы: относящиеся к индивидуальным характеристикам пациента (анамнез, общий соматический статус) и характеризующие лейкозный клон. Наиболее неблагоприятными для OMJI считают следующие показатели:

1) клинические - возраст менее 2х и старше 60 лет, критерий ECOG (eastern cooperative oncology group) >1, предшествующая химиотерапия или МДС, повреждения центральной нервной системы (ЦНС);

2) гиперлейкоцитоз;

3) морфологические - варианты МО, М5, М7 (по франко-американо-британской (ФАБ) классификации);

4) иммунофенотипические - экспрессия CD56, CD7;

5) цитогенетические - комплексный кариотип, inv(3) или t(3;3), t(6;9), t(6;ll), t(l;19), -5,-7;

6) молекулярные - FLT3-YYD, MLL-PTD, мутации CKIT, гиперэкспрессия BAALC, WT1, ERG2 и другие [20].

В настоящее время, среди молекулярных методов диагностики в онкогематологии, перспективным направлением является полногеномное секвенирование - революционный метод, позволяющий наиболее полно

охарактеризовать заболевание на молекулярном уровне. Следует отметить, что одно из первых опубликованных исследований полного генома человека было у пациента с ОМЛ [102]. Технологии полногеномного секвенирования на сегодняшний день уже позволили обнаружить мутации в 281 гене у пациентов с ОМЛ, в сравнении с известными до недавнего времени мутациями только в 16 (-6%) генах. Также появилась возможность прогнозирования течения заболевания в пределах одного варианта, например, у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) с 1(15; 17) обнаруживают редкие мутации в генах-участниках транслокации, которые могут способствовать дальнейшей прогрессии заболевания [174].

Использование метода полногеномного секвенирования является актуальным для пациентов с нормальным кариотипом или с аберрациями с неизученным прогностическим потенциалом [103]. Метод дает возможность обнаруживать новые специфичные мутации и подбирать направленную (таргетную) терапию, а также детектировать патерны клональной эволюции у пациентов с рецидивом заболевания. В ближайшее время, выявление с помощью метода полногеномного секвенирования специфичных для ОМЛ и МДС мутаций, может быть использовано для выделения группы здоровых людей с высоким риском развития этих заболеваний. Тем не менее, выделяют следующие недостатки данного метода: не дает информации об эпигенетических модификациях и аберрантной экспрессии генов, имеет высокую стоимость и сложности в интерпретации результатов. Однако, использование таких разновидностей данного метода, как секвенирование экзома, транскриптома, отдельных генов позволяет говорить о том, что данный метод уже в ближайшем будущем сможет войти в рутинную практику многих лабораторий [135].

1.2 Характеристика и классификация ОМЛ и МДС

1.2.1 Классификация ОМЛ

Для создания воспроизводимой и клинически значимой классификации ОМЛ исследователями было предложено несколько вариантов. Франко-американо-британская классификация ОМЛ с вариантами М0-М7 базировалась на морфологических, иммуногистохимических и иммунофенотипических особенностях опухолевых клеток [25]. Высокая информативность и прогностическая значимость результатов цитогенетического и молекулярного исследований обусловили их включение в классификацию Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ). Данная классификация была предложена в 2001 году и дополнена в 2008 году. Классификация ВОЗ выделяет четыре основные группы ОМЛ:

- ОМЛ с характерными генетическими аберрациями (сбалансированные

транслокации, мутации генов);

- с миелодисплазией (из предшествующего МДС);

- связанные с проводимым ранее лечением (облучение, алкилирующие

препараты и другие);

- ОМЛ, неподходящие под описание предыдущих групп.

Также сюда относят: миелоидную саркому, связанную с синдромом Дауна миелопролиферацию и неоплазии из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток [170; 171].

К группе ОМЛ с характерными генетическими перестройками относят семь вариантов хромосомных аберраций, а также ОМЛ с мутациями в генах РЬТЗ, А[РМ1 или СЕВРА. Цитогенетические перестройки представлены сбалансированными транслокациями или инверсиями, выявляемыми у 20-30% больных ОМЛ. Такие перестройки могут встречаться как одиночно, так и в сочетании с другими хромосомными аберрациями или мутациями, что может существенно повлиять на прогноз течения заболевания [154].

Анализ кариотипа, который является независимым прогностическим фактором, позволяет выделять отдельные группы внутри одной нозологии и широко используется как основа для выбора адекватной (риск адоптированной) терапии. По результатам цитогенетического исследования пациентов с ОМЛ разделяют на следующие группы: с благоприятным, промежуточным I, промежуточным II и неблагоприятным прогнозами течения заболевания (таблица 2) [115].

Таблица 2 - Молекулярно-генетическая классификация ОМЛ

Прогноз Факторы

Благоприятный 1(8;21)(ц22;ц22); ДШХ7-Д£Ж*777 шу( 16)(р 13.1 с{12) или г( 16; 16)(р 13.1 ;ц22); СВЕВ-МУН]1 Мутации в гене ЫРМ1 без ЕЬТЗ-ПО (НК) Мутации в гене СЕВРА (НК)

Промежуточный-1 Мутации в гене МРМ1 и ЕЬТЗ-ПВ (НК) ЕЬТЗ-ПВ без мутаций в гене ИРМ1 (НК) Дикий тип А1РМ1 без ПТЗ- 1ТЭ (НК)

Промежуточный-П <9;11)(р22;я23); МЫТЗ-МЫ; Цитогенетические аберрации неклассифицированные в другие группы

Неблагоприятны й шу(3)(я2Ц26.2) или г(3;3)(ч21 ;я26.2); ЯРЮ-ЕУП 1(6;9)(р23;я34); ОЕК-ЫиР214 1:(у;11я23); МЫ перестройки -5 или ёе1(5ц); -7; аЬп(17р); комплексный кариотип*

комплексный кариотип - >3 хромосомных аберраций (в отсутствии 1;(8;21), шу(1 6) ог 1(16; 16), г(15;17), 1(9; 11)), Ку;.1 1)(у;я23), ^6;9), шу(3) или 1(3;3).

Следует отметить, что до 45% пациентов с OMJI не имеют хромосомных перестроек и классифицируются, как больные с нормальным кариотипом. Их относят в группу промежуточного I риска. Группа пациентов с НК является очень гетерогенной по скорости ответа на терапию и течению заболевания [75]. Последние исследования свидетельствуют о влиянии мутаций различных генов на течение OMJ1 у пациентов с НК. Так, наличие мутации FLT3-YTD считается неблагоприятным прогностическим фактором, а пациентов с НК и мутациями в генах NPM1 и СЕВРА без FLT3-ITD относят к группе благоприятного прогноза [97; 127]. Данная большая группа больных с НК нуждается в поиске новых прогностических маркеров и проведении дополнительных исследований патогенеза заболевания с целью подбора адекватного режима терапии. У таких пациентов молекулярные методы анализа дают возможность получить более полную информацию о развитии и прогрессии лейкозогенеза.

К группе пациентов с благоприятным прогнозом относят больных с транслокациями t(8;21) и invl6(pl3q22)/t(16;16)(pl3;q22), известными как аберрации с участием основного связывающего фактора (CBF - core binding factor). Наличие данных перестроек ассоциировано с достижением полных ремиссий (ПР) у более чем 90% пациентов, а также с пятилетней безсобытийной выживаемостью (БСВ) в 50% случаев и с резко снизившимся за последние годы количеством рецидивов [82].

Основную часть пациентов с неблагоприятным прогнозом составляют больные с комплексным кариотипом (наличие трех или более хромосомных аберраций структурного или численного характера). В последнее время детальный анализ данной группы, привел к выделению субгруппы с наиболее неблагоприятным исходом - это пациенты с моносомным кариотипом (МК) [32]. МК определяется как две или более моносомии или одиночная моносомия с дополнительной структурной перестройкой. МК является относительно часто встречающейся патологией кариотипа при OMJI (около 10% всех случаев, с увеличением до 20% у пожилых пациентов), а 4х-летняя выживаемость в данной субгруппе составляет только 3% по сравнению с 13% без МК [31; 108]. Таким

образом, цитогенетическое исследование является одним из обязательных методов анализа в дебюте OMJI, позволяющих выявить у пациентов МК, ассоциирующийся с наиболее высоким риском прогрессии заболевания.

1.2.2 Классификация и этиопатогенез МДС

Наиболее часто МДС возникает de novo (первичный МДС), но есть случаи, когда заболевание является следствием предшествующего воздействия радиации или химиотерапии по поводу других (опухолевых) заболеваний (вторичный МДС) [3]. Диагноз МДС ставится после тщательного исследования мазков периферической крови и подтверждается обнаружением в костном мозге признаков дисплазии ростков кроветворения и гиперклеточности. Стандартная цитогенетика вместе с FISH являются незаменимыми методами как для диагностики МДС, так и для определения прогностических особенностей течения заболевания.

ФАБ классификация МДС, опубликованная в 1982 году, базировалась на количестве миелобластов в периферической крови (ПК) и костном мозге (КМ), моноцитов и кольцевых сидеробластов в ПК. Таким образом, было выделено 5 вариантов МДС: рефрактерная анемия (РА), рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС), рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ), рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации (РАИБ-Т) и хронический миеломоноцитарный лейкоз (XMMJ1). В 1999 году (дополненная в 2001, 2008 годах) была опубликована классификация ВОЗ, которая содержала 7 вариантов МДС. В ФАБ классификацию было предложено внести следующие изменения: убрать вариант РАИБ-Т; классифицировать XMMJI как миелодиспластическую/миелопролиферативную дисплазию; установить количество бластов, разграничивающее МДС от OMJI на уровень 20%; включить в классификацию цитогенетические аберрации из-за их высокой прогностической значимости (выделить 5q- синдром в отдельную группу) [26].

Международная прогностическая шкала IPSS (International Prognostic Scoring System) была создана в 1997 году и включала данные о числе цитопений в ПК, проценте бластных клеток в КМ и цитогенетических поломках. Согласно последней дополненной шкале R-IPSS (revised International Prognostic Scoring System), выделяют 5 прогностических групп, основанных на хромосомных аберрациях, выявленных у больных МДС: с очень хорошим, хорошим, промежуточным, плохим и очень плохим прогнозами (рисунок 1). Еще одна шкала - WPSS, объединившая классификацию ВОЗ совместно с IPSS, содержит также данные о зависимости пациентов от гемотрансфузий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Петрова, Екатерина Вадимовна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулкадыров, K.M. Возрастные особенности кариотипа острого миелоидного лейкоза / K.M. Абдулкадыров, И.С. Мартынкевич, C.B. Грицаев с соавт. // Терапевтический архив. - 2011. - № 1.- С. 51-55.

2. Абдулкадыров, K.M. Клиническая гематология, справочник / K.M. Абдулкадыров. - Москва - Санкт-Петербург, 2006. - 447 с.

3. Абдулкадыров, K.M. Новейший справочник / K.M. Абдулкадыров. -М.: Сова, 2004.- 928 с.

4. Волкова, М. А. Клиническая онкогематология: руководство для врачей / М. А. Волкова. - М.: Медицина, 2001. - 576 с.

5. Воробьёв А.И. Руководство по гематологии / А.И. Воробьёв. - М.: Ньюдиамед, 2003. - 280 с.

6. Глянц, С. Медико-биологическая статистика / С. Глянц. - М.: Практика, 1999.-459 с.

7. Грицаев, C.B. Комплексный кариотип - маркер крайне неблагоприятного прогноза у больных острыми миелоидными лейкозами с развернутыми вариантами миелодиспластического синдрома старше 70 лет с высоким индексом коморбидности / C.B. Грицаев, И.С. Мартынкевич, K.M. Абдулкадыров с соавт. // Терапевтический Архив. - 2012. - Т. 7. - С. 16-21.

8. Грицаев, C.B. Гетерогенность острого миелоидного лейкоза с транслокацией t(8;21) (q22;q22) / C.B. Грицаев, И.С. Мартынкевич, И.С. Зюзгин с соавт. // Терапевтический архив. - 2014. - № 7. - С. 45-52.

9. Демидова, И.А. Мутации гена нуклеофозмина при острых лейкозах / И.А. Демидова // Клиническая онкогематология. - 2008. - Т. 1. - № 4. - С. 297302.

10. Рукавицын, O.A. Гематология. Атлас-справочник / O.A. Рукавицын C.B. Скворцов, M. Н. Зенина. - Детство-Пресс, 2009. - 256 с.

11. Сергеев, А.Г. Диагностическое и прогностическое значение генетических аномалий опухолевых клеток при лейкозах / А.Г. Сергеев, P.A.

Иванов, Jl.Г. Фечина // Гематология и трансфузиология. - 2000. - Т. 45. - № 1. - С. 28-35.

12. Харченко, М.Ф. Ретроспективный анализ морфологических, цитохимических, электронно-микроскопичеких биохимических особенностей бластных клеток при остром промиелоцитарном лейкозе / М.Ф. Харченко, К.М. Абдулкадыров, И.С. Мартынкевич с соавт. // Клиническая медицина. - 2004. - № 8. - С. 51-56.

-1-3__Abu^Duhier,-E.M.Jdentification-of-noyeL£Zr3_Asp835_mutations-in-adult-

acute myeloid leukaemia / F.M. Abu-Duhier, A.C. Goodeve, G.A. Wilson et al. // Br J Haematol. - 2001. - V. 113. - P. 983-988.

14. Al-Kali, A. Prognostic impact of RAS mutations in patients with myelodysplasia syndrome / A.Al-Kali, A. Quintâs-Cardama, R. Luthra et al. // Am J Hematol. - 2013. - V. 88. - № 5. - P. 365-369.

15. Allen, C. The importance of relative mutant level for evaluating impact on outcome of KIT, FLT3 and CBL mutations in core-binding factor acute myeloid leukemia / C. Allen, R.K. Hills, K. Lamb et al. // Leukemia. - 2013. - V. 27. - P. 18911901.

16. Bâcher, U. Implications of NRAS mutations in AML: a study of 2502 patients / U. Bâcher, T. Haferlach, C. Schoch et al. // Blood. - 2006. -V. 107. - № 10. - P. 3847-3853.

17. Bâcher, U. Molecular genetics in acute myeloid leukemia / U. Bâcher, S. Schnittger, T. Haferlach // Curr Opin Oncol. - 2010. - V. 22, № 36. - P. 646-655.

18. Bâcher, U. Prognostic relevance of FLT3-TKD mutations in AML: the combination matters an analysis of 3082 patients / U. Bâcher, C. Haferlach, W. Kern et al. // Blood. - 2008. - V. 111. - № 5. - P. 2527-2537.

19. Bâcher, U. The Impact of Cytomorphology, Cytogenetics, Molecular Genetics, and Immunophenotyping in a Comprehensive Diagnostic Workup of Myelodysplasia Syndromes / U. Bâcher, T. Haferlach, W. Kern et al. // Cancer. -2009.-V. 115. -№ 19.-P. 4524-4532.

20. Bain, B.J. Leukaemia Diagnosis, 4th Edition / B.J. Bain. - Wiley-Blackwell, 2010. - 404 pages.

21. Bains, A. FLT3 and NPM1 Mutations in Myelodysplastic Syndromes / A. Bains, Rajyalakshmi Luthra, L. Jeffrey Medeiros et al. // Am J Clin Pathol. - 2011. -V. 135.-P. 62-69.

22. Balusu, R. Targeting levels or oligomerization of nucleophosmin 1 induces differentiation and loss of survival of human AML cells with mutant NPM1 / R. Balusu, W.-Eiskus,-R.-Rao-etal.7/_Blood._--20Jl.^V„._118,_-P.jm6^3JM.______

23. Becker, H. Favorable prognostic impact of NPM1 mutations in older patients with cytogenetically normal de novo acute myeloid leukemia and associated geneand microRNA-expression signatures: a Cancer and Leukemia Group B study / H. Becker, G. Marcucci, K. Maharry et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - V. 28. - P. 596-604.

24. Bejar, R. Clinical Effect of Point Mutations in Myelodysplastic Syndromes / R. Bejar, K. Stevenson, O. Abdel-Wahab et al. // N Engl J Med. - 2011. - V. 364. - P. 2496-2506.

25. Bennett, J.M. Proposals for the classification of the acute leukaemias French-American-British (FAB) co-operative group / J.M. Bennett, D. Catovsky, M.T. Daniel et al. // Br J Haematol. - 1976. - V. 33. - № 4. - P. 451-458.

26. Beris, P. Overview of myelodysplastic syndromes / Beris P., G. Georgiou // Semin Hematol. - 2012. - V. 49. - № 4. - P. 287-294.

27. Boissel, N. Incidence and prognostic impact of CKIT, FLT3, and Ras gene mutations in core binding factor acute myeloid leukemia (C5F-AML) / N. Boissel, H. Leroy, B. Brethon et al. // Leukemia. - 2006. - V. 20. - № 6. - P. 965-970.

28. Boissel, N. Prognostic significance of FLT3 internal tandem repeat in patients with de novoacute myeloid leukemia treated with reinforced courses of chemotherapy / N. Boissel, J.M. Cayuela, C. Preudhomme et al. // Leukemia. - 2002. -V. 16.-P. 1699-1704.

29. Bowen, D. RAS mutation in acute myeloid leukemia is associated with distinct cytogenetic subgroups but does not influence outcome in patients younger than

60 years / D. Bowen, M. Frew, R. Hills et al. // Blood. - 2005. - V. 106. - P. 21132119.

30. Brandts, C.H. Constitutive activation of Akt by Flt3 internal tandem duplications is necessary for increased survival, proliferation, and myeloid transformation / C.H. Brandts, B. Sargin, M. Rode et al. // Cancer Res. - 2005. - V. 65. -№21.-P. 9643-9650.

31. Breems, D.A. Acute myeloid leukemia with monosomal karyotype at the far end of the unfavorable prognostic spectrum / D.A. Breems, B. Lowenberg // Haematologica. - 2011. - V. 96. - P. 491-493.

32. Breems, D.A. Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia: a better indicator of poor prognosis than a complex karyotype / D.A. Breems, W.L. Van Putten, G.E. De Greef et al. // Clin Oncol. - 2008. - V. 26. - P. 4791-4797.

33. Buchner, T. Age-related risk profile and chemotherapy dose response in acute myeloid leukemia: a study by the German Acute Myeloid Leukemia Cooperative Group / T. Buchner, W.E. Berdel, C. Haferlach et al. // Journal of Clinical Oncology. -2009. - V. 27. - P. 61-69.

34. Cairoli, R. Prognostic impact of CKIT mutations in core binding factor leukemias:an Italian retrospective study blood / R. Cairoli, A. Beghini, G. Grillo et al. // Blood. - 2006. - V. 107. - P. 3463-3468.

35. Care, R.S. Incidence and prognosis of CKIT and FLT3 mutations in core binding factor (CBF) acute myeloid leukaemias / R.S. Care, P.J. Valk, A.C. Goodeve et al. // British Journal of Haematology. - 2003. - V. 121. - P. 775-777.

36. Cazzola, M. The genetic basis of myelodysplasia and its clinical relevance / M. Cazzola, M.G. Delia Porta, L. Malcovati // Blood. 2013. - V. 122. - № 25. - P. 40214034.

37. Ceesay, M. Myelodysplasia syndromes / M. Ceesay, W. Ingram, G.J. Mufti // Molecular Hematology, Third Edition. - 2010. - P. 89-103.

38. Chan, P.M. Differential signaling of Flt3 activating mutations in acute myeloid leukemia: a working model / P.M. Chan // Protein Cell. - 2011. - V. 2. - № 2. -P. 108-115.

39. Chen, S.J. A panoramic view of acute myeloid leukemia / S.J. Chen, Y. Shen, Z. Chen // Nat Genet. - 2013. - V. 45. - № 6. - P. 586-587.

40. Chen, W. Nucleophosmin Gene Mutations in Acute Myeloid Leukemia / W. Chen, G.Z. Rassidakis, L.J. Medeiros // Arch Pathol Lab Med. - 2006. - V. 130. - P. 1687-1692.

41. Chou, W.C. Nucleophosmin mutations in de novo acute myeloid leukemia: the age-dependent incidences and the stability during disease evolution / W.C. Chou, J.L. Tang, L.I. Lin et al. // Cancer Res. - 2006. - V. 66. - P. 3310-3316._

42. Cilloni, D. Increase sensitivity to chemotherapeutical agents and cytoplasmatic interaction between NPM leukemic mutant and NF-kappaB in AML carrying NPM1 mutations / D. Cilloni, F. Messa, V. Rosso et al. // Leukemia. - 2008. -V. 22.-P. 1234-1240.

43. Colombo, E. Nucleophosmin and its complex network: a possible therapeutic target in hematological diseases / E. Colombo, M. Alcalay, P.G. Pelicci // Oncogene.- 201 l.-V. 30.-P. 2595-2609.

44. Cordell, J.L. Detection of normal and chimeric nucleophosmin in human cells / J.L. Cordell, K.A. Pulford, B. Bigerna et al // Blood. - 1999. - V. 93. - P. 632642.

45. Corrêa de Souza, D. Cytogenetic as an important tool for diagnosisand prognosis for patients with hypocellular primary myelodysplastic syndrome / D. Corrêa de Souza, C. de Souza Fernandez, A. Camargo et al. // Biomed Res Int. - 2014. - № 542395. -P.l-10.

46. Dash, A. Molecular genetics of acute myeloid leukemia / A. Dash, D.G. Gilliland // Best Practice & Research Clinical Haematology. - 2001. - V. 14. - № 1. - P. 49-64.

47. Daver, N. Effect of NPM1 and PLT3 mutations on the outcomes of elderly patients with acute myeloid leukemia receiving standard chemotherapy / N. Daver, T. Liu Dumlao, F. Ravandi et al.// Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia. - 2013. -V. 13.-P. 435-440.

48. Daver N. FLT3 mutations in myelodysplasia syndrome and chronic myelomonocytic leukemia / N. Daver, P. Strati, E. Jabbour // Am J Hematol. - 2013. -V. 88. -№ 1. - P. 56-59.

49. Davids, M.S. The molecular pathogenesis of myelodysplastic syndromes / M.S. Davids, D. P. Steensma // Cancer Biology & Therapy. - 2010. - V. 10. - № 4. - P. 309-319.

50. Deeg, H.J. Five-group cytogenetic risk classification, monosomal karyotype, and outcome after hematopoietic cell transplantation for MPS or acute leukemia evolving from MDS / H.J. Deeg, B.L. Scott, M. Fang et al. // Blood. - 2012. -V. 120. - P. 1398-1408.

51. Deschler, B. Acute myeloid leukemia: epidemiology and etiology / B. Deschler, M. Lubbert // Cancer. - 2006. - V. 107. - № 9. - P. 2099-2107.

52. Ding, L. Clonal evolution in relapsed acute myeloid leukaemia revealed by whole-genome sequencing / L. Ding, T.J. Ley, D.E. Larson et al. // Nature. - 2012. - V. 481.-P. 506-510.

53. Dohner, H. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet / H. Dohner, E.H. Estey, S. Amadori et al. // Blood. - 2010. - V. 115. - P. 453-474.

54. Falini, B. Acute myeloid leukemia with mutated nucleophosmin (NPM1): is it a distinct entity / B. Falini, M.P. Martelli, N. Bolli et al. // Blood. 2011. - V. 117.-P. 1109-1120.

55. Falini, B. Acute myeloid leukemia carrying cytoplasmic/mutated nucleophosmin (NPMc+ AML): biologic and clinical features / B. Falini, I. Nicoletti, M.F. Martelli et al. // Blood. - 2007. - V. 109. - P. 874-885.

56. Falini, B. Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype / B. Falini, C. Mecucci, E. Tiacci et al. // N Engl J Med. - 2005. -V. 352.-P. 254-266.

57. Federici, L. Nucleophosmin mutations in acute myeloid leukemia: A tale of protein unfolding and mislocalization / L. Federici, B. Falini // Protein science. - 2013. -V. 22.-P. 545—556.

58. Filipits, M. Drug resistance factors in acute myeloid leukemia: a comparative analysis / M. Filipits, T. Stranzl, G. Pohl et al. // Leukemia. - 2000. - V. 14. -№ i. - p. 68-76.

59. Foran, M.J. New prognostic markers in acute myeloid leukemia: perspective from the Clinic / M.J. Foran // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2010. - P. 47-55.

60. Frohling, S. Prognostic significance of activating FLT3 mutations in younger adults (16 to 60 years) with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: a study of the AML Study Group Ulm / S. Frohling, R.F. Schlenk, J. Breitruck et al. Blood. - 2002. - V. 100. - P. 4372-4380.

61. Gaidzik, V. Prognostic implications of gene mutations in acute myeloid leukemia with normal karyotype / V. Gaidzik, K. Dôhner // Semin Oncol. - 2008. - V. 35.-P. 346-355.

62. Gale, R.E. Relationship between FLT3 mutation status, biologic characteristics, and response to targeted therapy in acute promyelocytic leukemia / R.E. Gale, R. Hills, A.R. Pizzey et al. // Blood. - 2005. - V. 106. - P. 3768-776.

63. Gale, R.E. The impact of FLT3 internal tandem duplication mutant level, number, size, and interaction with NPM1 mutations in a large cohort of young adult patients with acute myeloid leukemia / R.E. Gale, C. Green, C. Allen et al. // Blood. -2008. - V. 111. - P. 2776-2784.

64. Gallagher, R. Duelling mutations in normal karyotype AML / R. Gallagher // Blood. - 2005. - V. 106. - P. 3681-3682.

65. Gallo, A. Structure of nucleophosmin DNA-binding domain and analysis of its complex with a G-quadruplex sequence from the c-MYC promoter / A. Gallo, C. Lo Sterzo, M. Mori et al. // J Biol Chem. - 2012. - V. 287. - P. 26539-26548.

66. Garcia-Manero, G. Myelodysplastic syndromes: 2014 update on diagnosis, risk-stratification, and management / G. Garcia-Manero // American Journal of Hematology. - 2014. - V. 89. - № 1. - P. 97-108.

67. Georgiou, G. Serial determination of FLT3 mutations in myelodysplastic syndrome patients at diagnosis, follow up or acute myeloid leukaemia transformation: Incidence and their prognostic significance / G. Georgiou, V. Karali, C. Zouvelou et al. // Br J Haematol. - 2006. - V. 134. - P. 302-306.

_68. Giagounidis. A. Morphology, cytogenetics and classification of MPS / A.

Giagounidis, P. Haase // Best Practice & Research Clinical Haematology. - 2013. - V. 26.-P. 337-353.

69. Giles, F.J. SU5416, a small molecule tyrosine kinase receptor inhibitor, has biologic activity in patients with refractory acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndromes / F.J. Giles, A.T. Stopeck, L.R. Silverman et al // Blood. - 2003. - V. 102. -P. 795-801.

70. Gilliland, P.G. The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia / P.G. Gilliland, J.P. Griffin//Blood. -2002. - V. 100.-P. 1532-1542.

71. Gocek, E. Pifferentiation therapy of acute myeloid leukemia / E. Gocek, E. Marcinkowska // Cancers. - 2011. - V. 3. - P. 2402-2420.

72. Gondek, L.P. Chromosomal lesions and uniparental disomy detected by SNP arrays in MPS, MPS/MPP, and MPS-derived AML / L.P. Gondek, R. Tiu, C.L. O'Keefe et al. // Blood. - 2008. - V. 111. - P. 1534-1542.

73. Gorczyca, W. Cytogenetics, FISH and molecular testing in hematologic malignancies / W. Gorczyca. - NY.: Informa, 2008. - 326 p.

74. Govedarovic, N. Frequency and prognostic impact of FLT3/ITP mutation in patients with acute myeloid leukaemia / N. Govedarovic, G. Marjanovic // J BUON. -2011.-V. 16.-№ l.-P. 108-111.

75. Graubert, T.A. New molecular abnormalities and clonal architecture in AML: from reciprocal translocations to whole-genome sequencing / T.A. Graubert, A.M. Brunner, A.T. Fathi // Am Soc Clin Oncol Educ Book. - 2014. - P. 334340.

76. Greenberg, P.L. Molecular and genetic features of myelodysplastic syndromes / P.L. Greenberg // Int. Jnl. Lab. Hem. - 2012. - V. 34. - P.215-222.

77. Grimwade, D. National Cancer Research Institute Adult Leukaemia Working Group. Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Reasearch Council trial / D. Grimwade, R.K. Hills, A.V. Moorman et al. // Blood. - 2010. - V. 116.-№3.-P. 354-365._________

78. Grisendi, S. Nucleophosmin and cancer / S. Grisendi, C. Mecucci, B. Falini et al. // Cancer. - 2006. V. 6. - P. 493-505.

79. Grundler, R. FLT3-YIY) and tyrosine kinase domain mutants induce 2 distinct phenotypes in a murine bone marrow transplantation model / R. Grundler, C. Miething, C. Thiede et al. // Blood. - 2005. - V. 105. - № 12. - P. 4792-4799.

80. Haferlach, C. The inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26) is frequently accompanied by alterations of the RUNX1, KRAS and NRAS and NF1 genes and mediates adverse prognosis both in MDS and in AML: a study in 39 cases of MDS or AML / C. Haferlach, U. Bacher, T. Haferlach et al. // Leukemia. - 2011. - № 25. - P. 874-877.

81. Hatzimichael, E. Gene mutations and molecularly targeted therapies in acute myeloid leukemia / E. Hatzimichael, G. Georgiou, L. Benetatos et al. // Am J Blood Res 2013;3(1 ):29-51

82. Hospital, M.A. Core-binding factor acute myeloid leukemia in first relapse: a retrospective study from the French AML Intergroup / M.A. Hospital, T. Prebet, S. Bertoli et al. // Blood. - 2014. - V. 124. - № 8. - P. 1312-1319.

83. Huang, L. Acute myeloid leukemia associated with variant t(8;21) detected by conventional and molecular studies / L. Huang, L.V. Abruzzo, J.R. Valbuena et al. // Am J Clin Pathol. - 2006. - V. 125. - № 2. - P. 267-72.

84. Ichikawa, M. A role for RUNX1 in hematopoiesis and myeloid leukemia / M. Ichikawa, A. Yoshimi, M. Nakagawa et al. // Int J Hematol. - 2013. - V. 97. - P. 726-734.

85. Illmer, T. Activation of the RAS pathway is predictive for a chemosensitive phenotype of acute myelogenous leukemia blasts / T. Illmer, C. Thiede, A. Fredersdorf et al. // Clin Cancer Res.-2005.-V. 11.-P. 3217-3224.

86. Itzykson, R. Somatic mutations and epigenetic abnormalities in myelodysplastic syndromes / R. Itzykson, O. Kosmider, P. Fenaux // Best Practice & Research Clinical Haematology. - 2013. - V. 26. - P. 355-364.

87. Johnson, D.B. Molecular pathways: targeting NRAS in melanoma and acute -myelogeno.us-le.ukemia./JD.B. Johnson. K.S. Smallev. J.A. Sosman // Clin Cancer Res. -

2014. - V. 20. - № 16k> - P. 4186-4192.

88. Jordan, C.T. Unique molecular and cellular features of acute myelogenous leukemia stem cells / C.T. Jordan // Leukemia. - 2002. - V. 16. - P. 559-562.

89. Juliusson, G. Age and acute myeloid leukemia: real world data on decision to treat and outcomes from the Swedish Acute Leukemia Registry / G. Juliusson, P. Antunovic, A. Derolf et al. // Blood. - 2009. - V. 113. - P. 4179-4187.

90. Juliusson, G. Most 70- to 79-year-old patients with acute myeloid leukemia do benefit from intensive treatment / G. Juliusson // Blood. 2011. - V. 117. - № 12. -P. 3473-3474.

91. Kindler, T. Efficacy and safety of imatinib in adult patients with c-kit-positive acute myeloid leukemia / T. Kindler, F. Breitenbuecher, A. Marx et al. // Blood 2004. -V. 103. - P. 3644-3654.

92. Kiyoi, H. FLT3 in human hematologic malignancies / H. Kiyoi, T. Naoe // Leuk Lymphoma. - 2002. - V. 43. - P. 1541-1547.

93. Kiyoi, H. Prognostic implication of FLT3 and N-RAS gene mutations in acute myeloid leukemia / H. Kiyoi, T. Naoe, Y. Nakano et al. 11 Blood. - 1999. - V. 93. -P. 3074-3080.

94. Koh, Y. Different clinical importance of FLT3 internal tandem duplications in AML according to FAB classification: possible existence of distinct leukemogenesis involving monocyte differentiation pathway / Y. Koh, J. Park, K.S. Ahn et al. // Ann Hematol. - 2009. - V. 88. - P. 1089-1097.

95. Komrokji, R.S. Deletion 5q MDS: Molecular and therapeutic implications / R.S. Komrokji, E. Padron, B.L. Ebert et al. // Best Practice & Research Clinical Haematology. - 2013. - V. 26. - P. 365-375.

96. Kottaridis, P.D. Flt3 mutations and leukaemia / P.D. Kottaridis, R.E. Gale, D.C. Linch // Br J Haematol. - 2003. - V. 122. - P. 523-538.

97. Kottaridis, P.D. The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to -eytogenet-ic-r-isk-group-and-response_to_the_first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials / P.D. Kottaridis, R.E. Gale, M.E. Frew et al. // Blood. - 2001. - V. 98. - P. 1752-1759.

98. Krauth, M-T. High number of additional genetic lesions in acute myeloid leukemia with t(8;21)/RUNXl-RUNXlTl: frequency and impact on clinical outcome / M-T. Krauth, C. Eder, T. Alpermann et al. // Leukemia. - 2014. - V. 28. - P. 1449-1458.

99. Krug, U. Complete remission and early death after intensive chemotherapy in patients aged 60 years or older with acute myeloid leukemia: a web-based application for prediction of outcomes / U. Krug, C. Rollig, A. Koschmieder et al. // Lancet. 2010. -V. 376. - № 9757. - P. 2000-2008.

100. Kumar, C.C. Cytogenetic as an important tool for diagnosis / C.C. Kumar // Genes Cancer. - 2011. - V. 2. - № 2. - P. 95-107.

101. Levis M. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: what is the best approach in 2013 / M. Levis // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. -2013. -V. 2013.-P. 220-226.

102. Ley, T.J. DNA sequencing of a cytogenetically normal acute myeloid leukaemia genome / T.J. Ley, E.R. Mardis, L. Ding et al. // Nature. - 2008. - V. 456. -№ 7218. - P. 66-72.

103. Ley, T.J. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia / T.J. Ley, L. Ding, M.J. Walter et al. // N Engl J Med. - 2010. - V. 363. - № 25. - P. 2424-2433.

104. Licht, J.D. Acute promyelocytic leukemia -weapons of mass differentiation / J.D. Licht // N Engl J Med. - 2009. - V. 360. - № 9. - P. 928-930.

105. Liersch, R. Prognostic factors for acute myeloid leukaemia in adults -biological significance and clinical use / R. Liersch, C. Muller-Tidow, W.E. Berdel et al. // British Journal of Haematology. - 2014. - V. 165. - P. 17-38.

106. Liu, H. Structural basis for stem cell factor-KIT signaling and activation of class III receptor tyrosine kinases / H. Liu, X. Chen, P.J. Focia et al. // The EMBO Journal. - 2007. - V. 26. - P. 891-901.

107. Machado, L.E. The detection of KIT mutations in acute myeloid leukemia / ^ErMachado—J—R—Pinho-R—Sitnik-et-al.-//^Einstein.^20.12. - V. 10. - № 3. - P. 286291.

108. Medeiros, B.C. Prognostic impact of monosomal karyotype in young adult and elderly acute myeloid leukemia: the Southwest Oncology Group (SWOG) experience / B.C. Medeiros, M. Othus, M. Fang et al. // Blood. - 2010. - V. 116. - P. 2224-2228.

109. Menzin, J. The outcomes and costs of acute myeloid leukemia among the elderly / J. Menzin , K. Lang, C.C. Earle et al. // Arch Intern Med. - 2002. - V. 162. - № 14.-P. 1597-1603.

110. Meshinchi, S. Structural and functional Alterations of FLT3 in Acute Myeloid Leukemia / S. Meshinchi, F.R. Appelbaum // Clin Cancer Res. - 2009. - V. 15. № 13. - P. 4263-4269.

111. Mizuki, M. Flt3 mutations from patients with acute myeloid leukemia induce transformation of 32D cells mediated by the Ras and STAT5 pathways / M. Mizuki, R. Fenski, H. Halfter et al. // Blood. - 2000. - V. 96. - P. 3907-3914.

112. Mohamedali, A. Prevalence and prognostic significance of allelic imbalance by single nucleotide polymorphism analysis in low risk myelodysplastic syndromes / A. Mohamedali, J. Gaken, N.A. Twine et al. // Blood. - 2007. - V. 110. - P. 3365 -3373.

113. Morrissette, J.J.D. Acute Myeloid Leukemia: Conventional cytogenetics, FISH, and moleculocentric methodologies / J.J.D. Morrissette, A. Bagg // Clin Lab Med. - 2011. - V. 31. - P. 659-686.

114. Mrozek, K. Advances in molecular genetics and treatment of core-binding factor acute myeloid leukemia / K. Mrozek, G. Marcuccia, P. Paschka et al. // Curr Opin Oncol. - 2008. - V. 20. - № 6. - P. 711-718.

115. Mrozek, K. Prognostic significance of the European LeukemiaNet standardized system for reporting cytogenetic and molecular alterations in adults with acute myeloid leukemia / K. Mrozek, G. Marcucci, D. Nicolet et al. // J Clin Oncol. -2012. - V. 30. - № 36. - P. 4515-4523.

116. Nakao, M7Inteman;MdenTl^

myeloid leukemia / M. Nakao, S. Yokota, T. Iwai et al. // Leukemia. - 1996. - V. 10. - P. 1911-1918.

117. Nasr, R. Eradication of acute promyelocytic leukemia-initiating cells through PML/RARA degradation / R. Nasr, M.C. Guillemin, O. Ferhi et al. // Nat Med. 2008.-V. 14. -№ 12.-P. 1333-1342.

118. Natelson, E. A. Acquired Myelodysplasia or Myelodysplasie Syndrome: Clearing the Fog / E.A. Natelson, D. Pyatt // Advances in Hematology. - 2013. - 11 p.

119. Neubauer, A. Prognostic importance of mutations in the Ras protooncogenes in de novo acute myeloid leukemia / A. Neubauer, R.K. Dodge, S.L. George et al. // Blood. - 1994. -V. 83. - P. 1603-1611.

120. Paietta, E. Minimal residual disease in acute myeloid leukemia: coming of age / E. Paietta // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2012. - V. 2012. - № 1 - P. 35-42.

121. Panagopoulos, I. NRAS mutations are rare in acute myeloid leukaemias with t(8;21) or inv(16) / I. Panagopoulos, P. Aman, B. Johansson et al. Eur J Haematol. -1996. -V. 56. - P. 68-71.

122. Panani, A.D. Cytogenetic aspects of adult primary myelodysplastic syndromes: Clinical implications / A.D. Panani, C. Roussos. // Cancer Letters/ - 2006. -V. 235. - P. 177-190.

123. Park, S. Effects of somatic mutations are associated with SNP in the progression of individual acute myeloid leukemia patient: the two-hit theory explains

inherited predisposition to pathogenesis / S. Park, Y. Koh, S.S. Yoon //' Genomics Inform.-2013.-V. 11. -№ l.-P. 34-37.

124. Park, J.H. Managing acute promyelocytic leukemia without conventional chemotherapy: is it possible? / J.H. Park, M.S. Tallman // Expert Rev Hematol. - 2011. - V. 4,-№4.-P. 427^136.

125. Paschka, P. Core binding factor acute myeloid leukemia / P. Paschka // Seminars in Oncology. - 2008. - V. 35. - № 4. - P. 410-417.

TT6. PaschklärPrCöre-bindmg-factor-acute-myeb on HiDAC consolidation? / P. Paschka, K. Dohner // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2013. V. 2013. - P. 209-219.

127. Patel, J.P. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia / J.P. Patel, M. Gonen, M.E. Figueroa et al. // N Engl J Med. - 2012. -V. 366.-P. 1079-1089.

128. Pemmaraju, N. Investigational FMS-like tyrosine kinase 3 inhibitors in treatment of acute myeloid leukemia / N. Pemmaraju, H. Kantarjian, M. Andreeff et al. // Expert Opin Investig Drugs. - 2014. - V. 23. № 7. - P. 943-954.

129. Port, M. Prognostic significance of FLT3 internal tandem duplication, nucleophosmin 1, and CEBPA gene mutations for acute myeloid leukemia patients with normal karyotype and younger than 60 years: a systematic review and meta-analysis / M. Port, M. Böttcher, F. Thol et al. // Ann Hematol. - 2014. - V. 93. - № 8. - P. 1279-86.

130. Pratcorona, M. Favorable outcome of patients with acute myeloid leukemia harboring a low-allelic burden FLT3ATD mutation and concomitant NPM1 mutation: relevance to post-remission therapy / M. Pratcorona, S. Brunei, J. Nomdedeu et al. // Blood. - 2013. - V. 121. - № 14. - P. 2734-2738.

131. Pylayeva-Gupta, Y. RAS oncogenes: weaving a tumorigenic web / Y. Pylayeva-Gupta, E. Grabocka, D. Bar-Sagi // Nat Rev Cancer. - 2011. - V. 11. - P. 761-774.

132. Radich, J.P. NRAS mutations in adult de novo acute myelogenous leukemia: prevalence and clinical significance / J.P. Radich, K.J. Kopecky, C.L. Willman et al. // Blood. - 1990. - V. 76. - P. 801-807.

133. Ramalho, A.S. Molecular targets for therapeutic interventions in human papillomavirus-related cancers / A.S. Ramalho, A.D. Lopes, A. Talans et al. // Oncology Reports. - 2010. - V. 24. - P. 1419-1426.

134. Ramos-Echazabal, G. In silico studies of potential phosphoresidues in the human nucleophosmin/B23: its kinases and related biological processes / G. Ramos-Echazabal, G. Chinea, R. Garcia-Fernandez et al. // J Cell Biochem. - 2012. - V. 113. -P. 2364-2374.

-1-35-—Rao—AvV—Are-results-of-targeted-gene_se,quen^g_ready to be used for

clinical decision making for patients with acute myelogenous leukemia? / A.V. Rao, B.D. Smith // Curr Hematol Malig Rep. - 2013. - V. 8. - № 2. - P. 149-155.

136. Rau, R. NPMc+ cooperates with FLT3-YTD mutations to cause acute leukemia recapitulating human disease / R. Rau, D. Magoon, S. Greenblatt et al. // Experimental Hematology. - 2014. -V. 42. - P. 101-113.

137. Reilly, J.T. Pathogenesis of acute myeloid leukaemia and inv(l 6)(pl 3;q22): a paradigm for understanding leukaemogenesis / J.T. Reilly // Br J Haematol. - 2005. -V. 128. -№ l.-P. 18-34.

138. Reineke, E. L. Aberrant association of promyelocytic leukemia protein-retinoic acid receptor with coactivators contributes to its ability to regulate gene expression / E. L. Reineke, H. Liu, M. Lam et al. // J. Biol. Chem. - 2007. - V. 282. - P. 18584-18596.

139. Renneville, A. Cooperating gene mutations in acute myeloid leukemia: a review of the literature / A. Renneville, C. Roumier, V. Biggio et al. // Leukemia. -2008.-V. 22. - P. 915-931.

140. Rhyasen, G. W. Deregulation of microRNAs in myelodysplasia syndrome / G.W. Rhyasen, D.T. Starczynowski // Leukemia. - 2011. - V. 26. - №. 1. - P. 13-22.

141. Riva, L. Genomics of acute myeloid leukemia: the next generation / L. Riva, L. Luzi, P.G. Pelicci // Front Oncol. - 2012. - V. 2. - № 40. - P.l-12.

142. Rocquain, J. Combined mutations of ASXL1, CBL, FLT3, IDH1, 1DH2, JAK2, KRAS, NPM1, NRAS, RUNX1, TET2 and WT1 genes in myelodysplastic

syndromes and acute myeloid leukemias / J.Rocquain,N. Carbuccia, V. Trouplin // BMC Cancer. -2010,-V. 10. - № 401.-P.l-7.

143. Rosnet, O. Expression and signal transduction of the FLT3 tyrosine kinase receptor / O. Rosnet, H.J. Buhring, O. de Lapeyriere et al. // Acta Haematol. - 1996. -V. 95.-P. 218-223.

144. Sanz, M.A. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet / M.A. -Sanzr-D.-Gr-im.wade.-M.S—Tallman.et al. // Blood. - 2009. - V. 113. - № 9. - P. 18751891.

145. Schanz, J. New Comprehensive cytogenetic scoring system for primary myelodysplastic syndromes (MDS) and oligoblastic acute myeloid leukemia after MDS derived from an international database merge / J. Schanz, H.Tuchler et al. // J. Clin. Oncol. -2012. -V. 10. -№30. -P. 820-829.

146. Schlenk, R. F. Gene mutations and response to treatment with alltrans retinoic acid in elderly patients with acute myeloid leukemia / R.F. Schlenk, K. Dohner, M. Kneba et al. // Haematologica. - 2009. -V. 94. - P. 54-60.

147. Schlenk, R.F. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia / R.F.Schlenk, K.Dohner, J. Krauter et al. // New England Journal of Medicine. -2008. -V. 358. - P. 1909-1918.

148. Schnittger, S. Analysis of FLT3 length mutations in 1003 patients with acute myeloid leukemia: correlation to cytogenetics, FAB subtype, and prognosis in the AMLCG study and usefulness as a marker for the detection of minimal residual disease / S. Schnittger, C. Schoch, M. Dugas et al. // Blood. - 2002. - V. 100. - P. 59-66.

149. Schnittger, S. Nucleophosmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype / S. Schnittger, C. Schoch, W.Kern et al. // Blood. - 2005. - V. 106. - P. 3733-3739.

150. Sekeres, M.A. Epidemiology, natural history, and practice patterns of patients with myelodysplastic syndromes in 2010 / M.A. Sekeres // J Natl Compr Cane Netw.-2011. - V. 9.-P. 57-63.

151. Shen, Y. Gene mutation patterns and their prognostic impact in a cohort of 1185 patients with acute myeloid leukemia / Y.Shen, Y.M. Zhu, X. Fan et al. // Blood. -2011.-V. 18. - № 20. - P.5593-5603.

152. Shih, L.Y. Acquisition of FLT3 or N-ras mutations is frequently associated with progression of myelodysplastic syndrome to acute myeloid leukemia / L.Y. Shih,

C.F. Huang, P.N. Wang // Leukemia. - 2004. - V. 18. - P. 466-475.

153. Small, D. FLT3 mutations: biology and treatment / D. Small // Hematology -Am-Soc-HematoLEduc-Pr.ogram.-=_20.0.6.^i-R._L7_8-84.__

154. Speck, N.A. Core-binding factors in haematopoiesis and leukaemia / N.A. Speck, D.G. Gilliland //Nat Rev Cancer. - 2002. -V. 2. - P. 502-513.

155. Stephens, P.J. Massive genomic rearrangement acquired in a single catastrophic event during cancer development / P.J. Stephens, C.D.Greenman, B.Fu et al. // Cell. - 2011. - V. 144. - P.27-40.

156. Stirewalt, D.L. FLT3, RAS, and TP53 mutations in elderly patients with acute myeloid leukemia / D.L. Stirewalt // Blood. - 2001. - V. 97. - P. 3589-3595.

157. Stirewalt, D.L. Receptor tyrosine kinase alterations in AML /

D.L.Stirewalt, S.Meshinchi // Biology and therapy Cancer Treat Res. - 2010. - V. 109. -P. 85-108.

158. Stirewalt, D.L. Size of FLT3 internal tandem duplication has prognostic significance in patients with acute myeloid leukemia / D.L. Stirewalt, K.J. Kopecky, S.Meshinchi // Blood. - 2006. - V. 107. - P. 3724-3726.

159. Stirewalt, D.L. The role of FLT3 in haematopoietic malignancies / D.L.Stirewalt, J.P.Radich // Nat Rev Cancer. - 2003. - V. 3. - № 9. - P. 650-65.

160. Suzuki, T. Clinical characteristics and prognostic implications of NPM1 mutations in acute myeloid leukemia / T. Suzuki, H. Kiyoi, K. Ozeki et al. // Blood. -2005.-V. 106.-P. 2854-2861.

161. Swords, R. Targeting the FMS-like tyrosine kinase 3 in acute myeloid leukemia / R. Swords, C. Freeman, F. Gile // Leukemia. - 2012. - V. 26. - P. 21762185.

162. Takahashi, K. Dynamic acquisition of FLT3 or RAS alterations drive a subset of patients with lower risk MDS to secondary AML / K. Takahashi, E. Jabbour, X. Wang et al. //Leukemia. - 2013. - P. 1-3.

163. The Cancer Genome Atlas Research Network. Genomic and Epigenomic Landscapes of Adult De Novo Acute Myeloid Leukemia. - N Engl J Med.- 2013. - V. 368. - № 22. - P. 2059-2074.

164. Thein, M. S. Outcome of older patients with acute myeloid leukemia: an -anal-vsis-ol-SEER-data-ov-er-3-decades-/_M.S..jrhein, W.B. Ershler, A. Jemal et al. // Cancer. - 2013. - V. 119. - № 15. - P.2720-2727.

165. Thiede, C. Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis / C. Thiede, C. Steudel, B. Mohr et al. // Blood. - 2002. -V. 99.-P. 4326-4335.

166. Thiede, C. Prevalence and prognostic impact of NPM1 mutations in 1485 adult patients with acute myeloid leukemia (AML) / C. Thiede, S. Koch, E.Creutzig et al. // Blood. - 2006. - V. 107.-P. 4011-4020.

167. Torrent, M. Analysis of the activating mutations within the activation loop of leukemia targets FLT3 and CKIT based on protein homology modeling / M. Torrent, K. Rickert, B.S. Pan et al. // J Mol Graph Model. - 2004. - V. 23. - № 2. - P. 153-65.

168. Udayakumar, A.M. Complex t(8;13;21)(q22;ql4;q22) - a novel variant of t(8;21) in a patient with acute myeloid leukemia (AMLM2) / A.M. Udayakumar, S. Alkindi, A.V. Pathare et al.// Arch Med Res. - 2008. - V. 39. - № 2. - P.252-256.

169. Vardiman, J. The classification of MDS: from FAB to WHO and beyond / J. Vardiman//Leuk Res. -2012. -V. 36. - № 12. - P.1453-1458.

170. Vardiman, J. W. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms / J.W. Vardiman, N.L. Harris, R.D. Brunning // Blood. 2002. -V. 100. - P. 2292-2302.

171. Vardiman, J. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important

changes / J. Vardiman, J. Thiele, D. Arber et al. // Blood. - 2009. - V. 114. - №5. - P. 937-951.

172. Verhaak, R.G.W. Mutations in nucleophosmin (NPMl) in acute myeloid leukemia (AML): association with other gene abnormalities and previously established gene expression signatures and their favorable prognostic significance / R.G.W. Verhaak, C.S. Goudswaard, W.van Putten et al. // Blood. - 2005. - V. 106. - P. 37473754.

_173. Visconte, V. Molecular pathogenesis of mvelodysplastic syndromes / V.

Visconte, C. Selleri, J.P. Maciejewski et al. // Translational Medicine. - 2014. - V. 8. -№4.-P. 19-30.

174. Walter, M.J. Next-generation sequencing of cancer genomes: back to the future / M.J. Walter, T.A. Graubert, J.F. Dipersio et al. // Per Med. - 2009. - V. 6. - № 6. - P.653-662.

175. Wang, Y. AML1-ETO and CKIT mutation overexpression in t(8;21) leukemia: Implication in stepwise leukemogenesis and response to Gleevec / Y. Wang, G. Zhou, T. Yin et al.// Proc Natl Acad Sci. - 2005. - V. 102. - № 4. - P. 1104-1109.

176. Wang, Y. CKIT mutation cooperates with full-length AML 1 -ETO to induce acute myeloid leukemia in mice / Y. Wang, L.J. Zhao, C.F. Wu et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2011. - V. 108. - № 6. - P. 2450-2455.

177. Yamamoto,Y. Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies / Y. Yamamoto, H. Kiyoi, Y. Nakano et al. // Blood. -2001. - V. 97. -№ 8. -P. 2434-2439.

178. Yanada, M. Prognostic significance of FLT3 internal tandem duplication and tyrosine kinase domain mutations for acute myeloid leukemia: a meta-analysis / M. Yanada, K. Matsuo, T. Suzuki et al. // Leukemia. - 2005. - V. 19. - P. 1345-1349.

179. Yang, X. RAS mutation analysis in a large cohort of Chinese patients with acute myeloid leukemia / X. Yang, J. Qian, A. Sun et al. // Clin Biochem. - 2013. - V. 46. -№7-8.-P. 579-83.

180. Zaker, F. Detection of KIT and FLT3 Mutations in Acute Myeloid Leukemia with Different Subtypes / F. Zaker, M. Mohammadzadeh, M. Mohammadi. //

Arch. Iran. Med. - 2010. - V. 13. - P. 21-25.

181. Zhang, W. Mutant FLT3\ a direct target of sorafenib in acute myelogenous leukemia / W. Zhang, M. Konopleva, Y. Shi et al. // Natl Cancer Inst. - 2008. - V. 100. -P. 184-198.

182. Zwaan, C.M. FLT3 internal tandem duplication in 234 children with acute myeloid leukemia: prognostic significance and relation to cellular drug resistance / C.M. Zwaan, S. Meshinchi, J.P. Radich et al. // Blood. - 2003. - V. 102. - №7. - P. 23872394.