Риск развития сахарного диабета типа 1 у детей и подростков с пограничной гипергликемией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Яновская, Элина Юрьевна

• Яновская, Элина Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Яновская, Элина Юрьевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Общие сведения о сахарном диабете типа 1.

1.1.1. Определение и классификация.

1.1.2. Эпидемиология и медико-социальная значимость.

1.2. Диагностика.

1.3. Этиология СД типа 1.

1.3.1. Генетические причины.

1.3.2. Негенетические причины.

1.4. Патогенез СД типа 1.

1.5. Стадии и периоды СД типа 1.

1.5.1. Доклинический период СД типа 1.

1.5.2 Лабораторные маркеры доклинического периода СД типа 1.

1.5.3. Стадия манифестации СД типа 1.

1.5.4. Диабетический кетоацидоз.

1.5.5. Клинический период СД типа 1.

1.6. Принципы лечения СД типа 1.

1.6.1. Инсулинотерапия.

1.6.2. Другие подходы к лечению.

1.7. Принципы первичной профилактики СД типа 1.

1.7.1. Исключение диабетогенных факторов внешней среды.

1.7.2. Индукция толерантности к антигенам р-клеток с помощью нативных или модифицированных антигенов.

1.7.3. Индукция толерантности к антигенам Р-клеток и подавление аутоиммунной реакции с помощью специфических иммунодепрессантов.

1.7.4. Защита р-клеток от повреждающих факторов аутоиммунной реакции.

1.8. Группы риска СД типа 1 среди детей и подростков.

1.9. Пограничная гипергликемия как фактор риска СД типа 1.

1.9.1. Определение, классификация и лабораторные критерии пограничной гипергликемии.

1.9.2. Этиология и патогенез пограничной гипергликемии.

1.9.3. Пограничная гипергликемия как фактор риска СД типа 1.

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Организация исследования.

2.2. Протокол исследования.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Общеклинические методы.

2.3.2. Методика оценки уровней глюкозы.

2.3.3. Методика теста на АОК.

2.3.4. Методы обработки данных.

2.4. Характеристика групп и подгрупп участников исследования.

Глава 3. Результаты исследований

3.1. Изменения численности групп и подгрупп в ходе исследования.

3.2. Частота и титр АОК в разных группах и подгруппах.

3.3. Заболеваемость СД типа 1 в разных группах и подгруппах.

3.3.1. Частота случаев СД типа 1 в разных группах и подгруппах.

3.3.2. Оценка заболеваемости СД типа 1 в разных группах и подгруппах методом Каплана—Мейера.

3.3.3. Оценка кумулятивного риска СД типа 1 в разных группах и подгруппах.

3.3.4. Оценка относительного риска СД типа 1 в разных группах и подгруппах.

Глава 4. Обсуждение результатов

4.1. Выбывание участников.

4.2. Частота и титр АОК.

4.2.1. Частота АОК в контрольной группе.

4.2.2. Частота АОК в группе ПГ.

4.2.3. Титр АОК.

4.3. Анализ заболеваемости СД типа 1 в разных группах и подгруппах.

4.3.1. Частота случаев СД типа 1 в контрольной группе.

4.3.2. Частота случаев СД типа 1 у детей с пограничной гипергликемией.

4.3.3. Частота случаев СД типа 1 у АОК-негативных детей с пограничной гипергликемией.

4.3.4. Частота случаев СД типа 1 у АОК-позитивных детей с пограничной гипергликемией.

4.3.5. Сравнение заболеваемости СД типа 1 у АОК-позитивных и АОК-негативных детей с пограничной гипергликемией.

4.4. Оценка клинической значимости теста на АОК у детей с пограничной гипергликемией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Риск развития сахарного диабета типа 1 у детей и подростков с пограничной гипергликемией»

Актуальность темы исследования

Сахарный диабет типа 1 (СД типа 1) является одной из самых распространенных болезней детей и подростков. Причина СД типа 1 — разрушение р-клеток островков поджелудочной железы, которое приводит к дефициту инсулина и в конечном счете к тяжелой гипергликемии. Разрушение Р-клеток чаще всего обусловлено аутоиммунной реакцией, которая развивается постепенно, поэтому в большинстве случаев проявлению болезни предшествует латентный доклинический период. В начале доклинического периода метаболические нарушения незаметны и о разрушении р-клеток говорит только наличие в крови маркеров аутоиммунной реакции — антител к антигенам Р-клеток. Когда большая часть р-клеток погибает, а оставшиеся не справляются с поддержанием нормогликемии, болезнь проявляется клинически. Нередко первыми проявлениями СДтипа 1 оказываются жизненно опасные состояния— кетоацидоз и кетоацидотическая кома. Для СД типа 1 характерно прогрессирующее течение и тяжелые острые и хронические осложнения, приводящие к ранней инвалидизации больных. Основной метод лечения — заместительная инсулинотерапия — дает больным возможность жить долгие годы, но не позволяет излечить болезнь. Заболеваемость СД типа 1 среди детей неуклонно увеличивается и параллельно растут затраты детского здравоохранения на лечение основного заболевания и его осложнений.

Высокая распространенность, тяжелые ранние и поздние осложнения, невозможность излечения и рост заболеваемости стимулируют развитие исследований в области прогнозирования и первичной профилактики СД типа 1. Важными направлениями таких исследований являются оценка значимости факторов риска СД типа 1 и разработка методов обследования и ведения детей из групп риска.

Среди множества факторов риска СД типа 1 отдельное место занимает пограничная гипергликемия. Различают две формы ПГ: пограничную гипергликемию натощак и нарушение толерантности к глюкозе. При этих состояниях уровень глюкозы в крови превышает норму, но не достигает значений, характерных для сахарного диабета. Как пограничная гипергликемия натощак, так и нарушение толерантности к глюкозе могут быть обусловлены повреждением Р-клеток. Именно поэтому их относят к числу факторов риска СД типа 1.

Прогностическая и диагностическая значимость пограничной гипергликемии убедительно доказана у детей с наследственной предрасположенностью к СД типа 1. Появление пограничной гипергликемии у таких детей расценивается как признак доклинического периода СД типа 1 и диктует необходимость детального обследования, наблюдения и раннего начала лечения. Подобная тактика нацелена на торможение развития болезни и предотвращение ее опасных ранних проявлений.

Однако пограничная гипергликемия может обнаруживаться и у детей без наследственной предрасположенности к СД типа 1 при стрессах, травмах, тяжелых заболеваниях и приеме некоторых лекарственных средств, а иногда и у здоровых детей при диспансеризации. Известно, что в подобных ситуациях пограничная гипергликемия обычно вызвана временными сдвигами в системе регуляции обмена глюкозы и гораздо реже — повреждением Р-клеток. Тем не менее, всех детей, у которых хотя бы однократно выявили пограничную гипергликемию натощак или нарушение толерантности к глюкозе, включают в группу риска СД и наблюдают в течение многих лет. Стандартное наблюдение сводится к периодическим измерениям уровня глюкозы в крови и повторным тестам на толерантность к глюкозе. Между тем, выбор тактики ведения детей с пограничной гипергликемией без наследственной предрасположенности к СД типа 1 должен быть индивидуальным и должен учитывать этиологию этих нарушений: если они вызваны повреждением Р-клеток, требуются активные мероприятия, направленные на профилактику СД типа 1. Если же пограничная гипергликемия вызвана другими причинами, иной должна быть и тактика ведения.

Отсюда вытекает актуальность разработки методов индивидуальной оценки риска СД типа 1 у детей без четкой наследственной предрасположенности к СД типа 1 с ПГ, а также разработка этиологически обоснованных алгоритмов ведения таких детей. Индивидуальная оценка риска должна основываться на выявлении маркеров повреждения р-клеток, в частности — маркеров аутоиммунной реакции против р-клеток.

Цель исследования

Оценить значимость разных форм пограничной гипергликемии как факторов риска СД типа 1 у детей и подростков, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1 и изучить взаимосвязь пограничной гипергликемии с маркером повреждения р-клеток — антителами к островковым клеткам (АОК).

Задачи исследования

1. Оценить заболеваемость СД типа 1 у детей и подростков с разными формами пограничной гипергликемии, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1.

2. Оценить кумулятивный риск СД типа 1 у детей и подростков с разными-формами пограничной гипергликемии.

3. Оценить распространенность АОК у детей и подростков с разными формами пограничной гипергликемии.

4. Оценить и сравнить кумулятивный риск СД типа 1 у детей и подростков с разными формами пограничной гипергликемии, несущих и не несущих АОК.

5. Оценить относительный риск СД типа 1 у детей и подростков с разными формами пограничной гипергликемии, несущих АОК.

6. Оценить клиническую значимость теста на АОК у детей с разными формами пограничной гипергликемии.

7. Обосновать рекомендации по обследованию и ведению детей с пограничной гипергликемией.

Научная новизна исследования

Впервые ■ проведено длительное проспективное исследование заболеваемости СД типа 1 среди детей и подростков, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, у которых хотя бы однократно была выявлена пограничная гипергликемия (пограничная гипергликемия натощак либо нарушение толерантности к глюкозе). Впервые в достаточно многочисленной группе детей и подростков с разными формами пограничной гипергликемии (двести шесть детей) была проведена оценка распространенности маркера аутоиммунной деструкции Р-клеток (АОК). Впервые показано, что у детей с пограничной гипергликемией заболеваемость СД типа 1 намного выше, чем у детей без нарушений обмена глюкозы. При этом заболеваемость СД типа 1 среди детей с пограничной гипергликемией повышается, главным образом, за счет случаев СД типа 1 у детей, несущих АОК. Впервые достоверно установлено, что кумулятивный риск СД типа 1 у детей с пограничной гипергликемией, несущих АОК, очень высок и достигает 75%. Впервые доказано, что дети с пограничной гипергликемией, несущие АОК, представляют группу очень высокого риска СДтипа 1. Впервые рассчитаны предсказательная ценность и другие параметры теста на АОК у детей с разными формами пограничной гипергликемии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Дети и подростки с пограничной гипергликемией (в том числе с пограничной гипергликемией натощак и с нарушением толерантности к глюкозе), не имеющие ближайших родственников с СД типа 1, представляют собой группу риска СД типа 1.

2. Риск СД типа 1 особенно велик у детей и подростков с пограничной гипергликемией, несущих АОК. У таких детей пограничная гипергликемия является следствием аутоиммунной деструкции Р-клеток, и ее можно расценивать как признак доклинического периода СД типа 1. У детей и подростков, не имеющих АОК, риск СД типа 1 практически не отличается от риска среди детского населения в целом.

3. Всем детям и подросткам с пограничной гипергликемией, не имеющим ближайших родственников с СД типа 1, показан тест на АОК. Этот тест с высокой вероятностью позволяет выделить лиц, находящихся в доклиническом периоде СД типа 1. План наблюдения детей и подростков с пограничной гипергликемией должен основываться на результатах теста на АОК.

Практическое значение работы

Доказано, что не имеющие ближайших родственников с СД типа 1 дети и подростки с пограничной гипергликемией, несущие АОК, представляют группу очень высокого риска СД типа 1 и нуждаются в пристальном наблюдении, цель которого — не допустить внезапную манифестацию СД типа 1 и его ранние острые осложнения (диабетический кетоацидоз и кетоацидотическую кому) и вовремя начать лечебные мероприятия. Разработан алгоритм обследования детей и подростков с пограничной гипергликемией, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, который дает возможность выделить среди этих детей группу очень высокого риска. Применение такого алгоритма позволяет снизить частоту ранних острых осложнений СД типа 1.

Апробация результатов диссертации

Основные положения работы доложены на Третьем Российском диабетологическом конгрессе (Москва, 24—27 мая 2004 г.) и на Первой Московской городской научно-практической конференции

Эндокринологические аспекты в педиатрии" (Москва, 23—24 ноября 2006 г.). Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместной научно-практической конференции кафедры детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и Отдела клеточной и молекулярной патологии НИИ молекулярной медицины ММА им. И.М. Сеченова Росздрава 24.12.2008.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Яновская, Элина Юрьевна

выводы

1. Средняя годовая заболеваемость СД типа 1 среди детей и подростков с пограничной гипергликемией, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, составляет: в группе пограничной гипергликемии в целом— 700 на 100 ООО, в подгруппе пограничной гипергликемии натощак— 510 на 100 000, в подгруппе нарушения толерантности к глюкозе— 1340 на 100 000, что в 30—120 раз превышает заболеваемость среди детского населения в целом. Таким образом детей и подростков с пограничной гипергликемией, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, следует отнести к группе высокого риска СД типа 1.

2. Двухгодичный кумулятивный риск СД типа 1 у детей и подростков с пограничной гипергликемией, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, составляет: в группе пограничной гипергликемии в целом— 8,6%; в подгруппе пограничной гипергликемии натощак— 5,9%; в подгруппе нарушения толерантности к глюкозе — 12,8%.

3. Распространенность АОК у детей и подростков с пограничной гипергликемией, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, составляет: в группе пограничной гипергликемии в целом — 6,3%; в подгруппе пограничной гипергликемии натощак — 4,6%; в подгруппе нарушения толерантности к глюкозе— 11,1%, что существенно превышает указываемую в литературе распространенность АОК среди детского населения в целом.

4. Двухгодичный кумулятивный риск СД типа 1 у детей и подростков с пограничной гипергликемией, несущих АОК, достоверно превышает риск у детей и подростков, не несущих АОК и составляет: в группе пограничной гипергликемии в целом— 71,9%; в подгруппе пограничной гипергликемии натощак —- 60%; в подгруппе нарушения толерантности к глюкозе — 75%.

5. Детей и подростков с пограничной гипергликемией, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, несущих АОК, следует отнести к группе очень высокого риска СДтипа 1. Такие дети с большой вероятностью находятся в доклиническом периоде СД типа 1 и требуют пристального наблюдения.

6. Относительный риск СД типа 1 у детей, несущих АОК (по сравнению с детьми, не несущими АОК) составляет: в группе пограничной гипергликемии в целом— 43,94; в подгруппе пограничной гипергликемии натощак— 27,43; в подгруппе нарушения толерантности к глюкозе— 67,54. Эти показатели свидетельствуют о том, что риск развития СД типа 1 у детей с пограничной гипергликемией определяется в первую очередь наличием АОК.

7. Тест на АОК у детей с пограничной гипергликемией, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, является важнейшим диагностическим инструментом, позволяющим выделить в этой группе риска детей с очень высокой вероятностью клинического проявления СД типа 1. Чувствительность теста в разных группах и подгруппах составляет не менее 60%, специфичность — не менее 97%, диагностическая точность — не менее 95%, предсказательная ценность отрицательного результата — 98%, апостериорная вероятность СД типа 1 при отрицательном результате теста — не выше 2,4%.

Практические рекомендации по обследованию и ведению детей с пограничной гипергликемией, не имеющих ближайших родственников, больных СД типа 1

1. Любая форма пограничной гипергликемии требует от врача особого внимания по отношению к ребенку, т.к. является значимым фактором риска СД типа 1.

2. Пограничная гипергликемия у АОК-позитивных детей является признаком доклинического периода С Д типа 1, что обусловливает необходимость дифференцированного наблюдения детей этой группы с проведением теста на АОК.

3. АОК-позитивным детям показан частый (не реже 1 раза в месяц) амбулаторный контроль или самоконтроль уровней глюкозы натощак и после приемов пищи, периодическое измерение уровня кетоновых тел в моче и наблюдение за симптомами СД типа 1. По нашему мнению, этим детям противопоказан ПТТГ, так как прием большого количества глюкозы может ускорить манифестацию болезни у ребенка, находящегося на поздней стадии доклинического периода СД.

4. АОК-негативным детям достаточно измерять уровни глюкозы один раз в полгода. Рекомендуется также повторный тест на АОК и/или другие виды антител к антигенам Р-клеток через 6 мес—1 год после первого теста. Если результаты второго теста окажутся отрицательными, наблюдение можно прекратить.

5. Алгоритм обследования и наблюдения детей с пограничной гипергликемией, не имеющих ближайших родственников, больных СД типа 1, представлен на рисунке:

Рекомендации по планированию проспективных исследований в области эпидемиологии, этиологии и первичной профилактики СД типа 1

1. Численность контрольных и опытных групп должна обеспечивать возможность применения статистических методов, прежде всего критерия у? , моментного метода Каплана—Мейера, метода Гехана и регрессионных моделей Кокса. Наш опыт показывает, что численность любой группы детей и подростков, учитываемая при обработке итоговых результатов исследования, должна быть не менее 220 человек.

2. Необходимо планировать выбывание не менее 17% для групп участников с высоким риском СД типа 1 и не менее 50% для групп участников с низким риском. Надо стараться повышать мотивацию детей и родителей к участию в исследовании; необходимо разъяснять потенциальным участникам и их родителям важность исследований в области прогнозирования и профилактики СД.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Педиатры, детские эндокринологи и детские врачи других специальностей нередко сталкиваются с такой лабораторной находкой как гипергликемия. Если уровень глюкозы находится в "диабетическом" диапазоне, врач обычно ставит предварительный диагноз СД типа 1 и направляет ребенка в специализированный стационар для подтверждения и уточнения диагноза и лечения. Если же уровень глюкозы находится в диапазоне пограничной гипергликемии, особенно у ребенка с отсутствием весомых факторов риска СД типа 1, многие врачи затрудняются в выборе дальнейшей тактики. Это обусловлено двумя основными причинами. Во-первых, риск развития СД типа 1 у детей с пограничной гипергликемией, но без других факторов риска (например, не являющихся ближайшими родственниками больных) неизвестен. Из-за этого некоторые врачи относятся к пограничной гипергликемии без должной настороженности. Во-вторых, отсутствует алгоритм дифференциального диагноза пограничной гипергликемии, позволяющий отличить гипергликемию, обусловленную органическими причинами (разрушением Р-клеток), от физиологической, адаптивной гипергликемии.

Мы показали, что заболеваемость СД типа 1 среди детей и подростков с пограничной гипергликемией, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, в 30—120 раз превышает заболеваемость среди детского населения в целом. По результатам нашего исследования среднюю годовую заболеваемость СД типа 1 среди детей с разными формами пограничной гипергликемии без семейной отягощенности по СД типа 1 можно оценить следующим образом: дети с любой формой пограничной гипергликемии: 700 на 100 000, дети с пограничной гипергликемией натощак: 510 на 100 000, дети с нарушением толерантности к глюкозе: 1340 на 100 000.

Приведенные цифры говорят о том, что любая форма пограничной гипергликемии является значимым фактором риска СД типа 1, а это требует от врача особого внимания по отношению к ребенку с пограничной гипергликемией. Мы установили также, что СД типа 1 развивается преимущественно у тех детей с пограничной гипергликемией, которые несут АОК — маркер аутоиммунной деструкции Р-клеток. Действительно, по нашим данным двухгодичный кумулятивный риск СД типа 1 у АОК-позитивных детей с пограничной гипергликемией (любой ее формой) составляет 71,9%, тогда как у АОК-негативных детей он равняется 18,2% (Р = 0). Из этого следует, что пограничная гипергликемия у АОК-позитивных детей с большой вероятностью является уже не фактором риска, а признаком доклинического периода СД типа 1. Таким образом, внутри всей совокупности детей с пограничной гипергликемией можно выделить категорию детей, с высокой вероятностью находящихся в доклиническом периоде СД типа 1. Именно эти дети в первую очередь нуждаются в пристальном наблюдении.

Как показано в нашем исследовании, таких детей легко выявить с помощью теста на АОК. Этот тест, по нашим данным, характеризуется достаточно высокой чувствительностью (не менее 60%) и специфичностью (не менее 97%). Главные достоинства теста на АОК — высокая предсказательная ценность отрицательного результата (98%) и, как следствие, очень низкая апостериорная вероятность СД типа 1 при отрицательном результате теста (не выше 2,4%).

Очевидно, что тактика ведения АОК-позитивных и АОК-негативных детей с пограничной гипергликемией должна различаться. АОК-позитивным детям показан частый (не "реже 1 раза в месяц) амбулаторный контроль или самоконтроль уровней глюкозы натощак и после приемов пищи, периодическое измерение уровня кетоновых тел в моче и наблюдение за симптомами СД типа 1. По нашему мнению, этим детям противопоказан ПТТГ: если ребенок находится на поздней стадии доклинического периода, то прием большого количества глюкозы может ускорить манифестацию болезни.

АОК-негативные дети не нуждаются в столь пристальном наблюдении. Им достаточно измерять уровни глюкозы один раз в полгода. Желателен также повторный тест на АОК и/или другие виды антител к антигенам Р-клеток через 6 мес—1 год после первого теста. Если результаты второго теста окажутся отрицательными, наблюдение можно прекратить.

Все эти соображения мы изложили в виде практических рекомендаций по обследованию и наблюдению детей с пограничной гипергликемией. Эти рекомендации уже сегодня применяются детскими эндокринологами Москвы, Московской области и других регионов России.

В ходе выполнения работы нами были получены дополнительные сведения о выбывании участников исследования. Кроме того, при обработке первичных данных выяснилось, что численность наблюдавшихся участников оказалась недостаточной для применения некоторых статистических критериев. Эта дополнительная информация послужила основанием для рекомендаций по планированию проспективных диабетологических исследований среди детей и подростков с пограничной гипергликемией.

Проведенная нами работа приобретает особую актуальность в свете новых достижений в области первичной профилактики СД типа 1. Если еще 10 лет назад исследования в этой области главным образом фокусировались на ближайших родственниках больных СД типа 1, то в последнее время профилактические мероприятия все чаще проводятся в других группах риска СД типа 1. Из результатов нашей работы следует, что дети с пограничной гипергликемией, не имеющие родственников с СД типа 1, особенно АОК-позитивные дети с пограничной гипергликемией, представляют собой важнейший объект первичной профилактики.

Мы надеемся, что широкое внедрение полученных нами результатов повысит качество медицинской помощи детям и подросткам с пограничной гипергликемией и в конечном счете будет способствовать снижению заболеваемости СД типа 1 в этой группе риска.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Яновская, Элина Юрьевна, 2009 год

1. Вартанян Н.Л., Соминина А.А., Зарубаев В.В. и др. Динамика содержания аутоантител к островковым клеткам поджелудочной железы у родственников больных сахарным диабетом типа 1. // Проблемы эндокринологии. — 2001. — Т. 47(4). — С. 27—30.

2. Вартанян Н.Л., Соминина А.А., Зарубаев В.В. и др. Определение аутоантител к антигенам поджелудочной железы у больных сахарным диабетом типа 1 и детей из группы риска. // Проблемы эндокринологии. — 2005. — Т. 46(3). — С. 3—10.

3. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону (пер. с англ.). — М., ИД "Практика", 2002. С. 10—14.

4. Герасимов А.Н. — Медицинская статистика. — М., Медицинское информационное агентство, 2007. — 475 с.

5. Гланц С. Медико-биологическая статистика, (пер. с англ.) — М., ИД "Практика", 1999. — 460 с.

6. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А. — Сахарный диабет у детей и подростков. Руководство для врачей. — М., Изд. группа "ГЭОТАР-Медиа", 2008. — 157 с.

7. Классификация, диагностика, лечение диабета и его поздних осложнений. Методические рекомендации Минздрава РФ. — М., 2002. —С. 4.

8. Мазурин А.В., Воронцов И.М. Пропедевтика детских болезней — С.-Пб. "Фолиант", 1999. —С. 112—120.

9. Петеркова В.А., Щербачева JI.H., Кураева Т.Д., Емельянов А.О. — Заболеваемость и распространенность сахарного диабета 1 типа у детей в России. // Тез. докл. III Всеросс. диабетол. конгресса. — М., 2004. — С. 94—95.

10. Питерс-Хармел Э., Матур Р. Сахарный диабет. Диагностика и лечение, (пер. с англ.) — М., ИД "Практика", 2008. — С. 159—172.

11. Реброва О.Ю. — Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. — М., Медиа Сфера, 2006. — 304. с.

12. Ригельман Р. — Как избежать врачебных ошибок, (пер. с англ.) — М., ИД "Практика", 1994. — 203 с.

13. Сунцов Ю.И., Дедов И.И. Государственный регистр больных сахарным диабетом —- основная информационная система для расчета экономических затрат государства на сахарный диабет и их прогнозирование. // Сахарный диабет. — 2005. — №2. — С. 2—5.

14. Тимофеев А.В., Румянцева Е.И., Яновская Э.Ю. // Материалы 1-й Московской городской научно-практической конференции "Эндокринологические аспекты в педиатрии" — Москва, 23—24 ноября 2006 г. — С. 24.

15. Эндокринология (п/ред. Н. Лавина), (пер. с англ.) — М., ИД "Практика", 1999. —777 с.

16. Эндокринология (п/ред. Н. Лавина), (пер. с англ.) — М., ИД "Практика", 1999. —762 с.

17. Akerblom H.K., Knip M., Simell O. From pathomechanisms to prediction, prevention and improved care of insulin-dependent diabetes mellitus in children. . // Ann Med. — 1997.— Vol. 29(5). — P. 383—385.

18. Akerblom H.K., Virtanen S.M., Ilonen J., Savilahti E. et al. National TRIGR Study Groups. — Dietary manipulation of beta cell autoimmunity in infants at increased risk of type 1 diabetes: a pilot study. // Diabetologia — 2005— Vol. 48(5). —P. 829—837.

19. American Diabetes Association: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. // Diabetes Care. — 1997.—Vol. 20. —P. 1183—1197.

20. Anderson D.L. A Guide to Patient Recruitment. Today's Best Practices and Proven Strategies (CenterWatch Inc., Boston, MA, 2001).

21. Barker J.M., Triolo T.M., Aly T.A. et al. Two single nucleotide polymorphisms identify the highest-risk diabetes FILA genotype: potential for rapid screening. // Diabetes. —2008. — Vol. 57(11). — P.3152—3155.

22. Bergerot I., Fabien N., Maguer V., Thivolet C. Oral administration of human insulin to NOD mice generates CD4+ T cells that suppress adoptive transfer of diabetes. // Autoimmunity. — 1994.—Vol.7. — P. 655—663.

23. Bergholt R., Heding P., Ronn S.G. et al. Type 1 Diabetes Mellitus: An Inflammatory Disease of the Islet. From: Type 1 Diabetes: Molecular, Cellular, and Clinical Immunology (Chapter 5). Online Edition Version 2.5, 2006//www.barbaradaviscenter.org.

24. Bhisitkul D.M., Vinik A.I., Morrow A.L., She J.X., Shults J., Powers A.C., Maclaren N.K. Prediabetic markers in children with stress hyperglycemia. // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. — 1996.—Vol. 150(9). — P. 936—941.

25. Bisikirska B.C., Herold K.C. Use of anti-CD3 monoclonal antibody to induce immune regulation in type 1 diabetes. // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2004.— Vol. 1037.—P. 1—9.

26. Boehm B.O., Seissler J., Gluck M. et al. The level and the persistence of islet cell antibodies in healthy schoolchildren are associated with polymorphic residues of the HLA-DQ beta chain. // Dis. Markers. — 1991— Vol. 9(5). — P. 273—280.

27. Bottazzo G.F., Florin-Christensen A., Doniach D. Islet-cell antibodies in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine deficiencies. // Lancet. — 1974.— №2. — P.1279—1283.

28. Charles M.A., Fontbonne A., Thibult N. et al. Risk factors for NIDDM in white population. Paris prospective study. // Diabetes. — 1991.— Vol. 40. — P. 796—799.

29. Chase H.P. Understanding Diabetes. 10th Edn., 2002, Chapter 4. Online Version, //www.barbaradaviscenter.org.

30. Chatenoud L. Protection from autoimmunity: immunological indifference versus T-cell mediated suppression? // Eur. J. Immunol — 2006.— Vol. 36. —P. 2296—2298.

31. ClinicalTrialGov: Effects of Rituximab on the Progression of Type 1 Diabetes in New Onset Subjects. NCT Identifier 00279305. http://www.clinicaltrials.gov.

32. ClinicalTrialGov: Feasibility study of 2000 IU per day of Vitamin D for the primary prevention of type 1 diabetes. NCT Identifier 00141968. http://www.clinicaltrials.gov.

33. ClinicalTrialGov: Intranasal insulin for prevention of type 1 diabetes. NCT Identifier 00223613. http://www.clinicaltrials.gov. 2007.

34. ClinicalTrialGov: Nutritional intervention to prevent diabetes. NCT Identifier 00333554. http://www.clinicaltrials.gov.

35. ClinicalTrialGov: Nutritional prevention pilot trial for type 1 diabetes. NCT Identifier 00570102. http://www.clinicaltrials.gov.

36. ClinicalTrialGov: Trial of intranasal insulin in children and young adults at risk of type 1 diabetes. NCT Identifier 00336674. http://www.clinicaltrials.gov.

37. Concannon P., Erlich H.A., Julier C. et al. Type 1 Diabetes: evidence for susceptibility loci from four genome-wide linkage scans in 1,435 multiplex families. // Diabetes. — 2005.— Vol. 54. — P. 2995—3001.

38. Egeberg J., Junker K., Kromann H., Nerup J. Autoimmune insulitis. Pathological findings in experimental animal models and juvenile diabetes mellitus. // Acta Endocrinol Suppl (Copenh). — 1976.— Vol.205. — P.129— 137.

39. Eisenbarth G.S. Autoimmune beta cell insufficiency: diabetes mellitus type I. // Triangle. — 1984.— Vol.23. — P. 111—124.

40. Eisenbarth G.S. Type 1 diabetes: molecular, cellular, and clinical immunology. Online version, http://www.barbaradaviscenter.org. 2007.

41. Eizirik D.L., Mandrup-Poulsen T. A choice of death the signal-transduction of immune- mediated beta-cell apoptosis.// Diabetologia.— 2001.— Vol. 44(12). —P. 2115—2133.

42. Erlich H., Valdes A.M., Noble J. et al. HLA-DR-DQ haplotypes and genotypes and type 1 diabetes risk: analysis of the type 1 diabetes genetics consortium families. // Diabetes. — 2008. — Vol. 57(4). — P. 1084—1092.

43. Faideau В., Larger E., Lepault F., Carel J.C., Boitard C. Role of □-cells in type 1 diabetes pathogenesis. // Diabetes.2005.— №54. — Suppl.2. P. 87— 96.

44. Foulis A.K., Stewart J.A. The pancreas in recent-onset type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus: insulin content of islets, insulitis and associated changes in the exocrine acinar tissue. // Diabetologia. — 1984— Vol.26(6). — P. 456—461.

45. Gale E.A., Bingley P.J., Emmett C.L., Collier T. European Nicotinamide Diabetes Prevention Trial (ENDIT): a randomized controlled trial of intervention before the onset of type 1 diabetes. // Lancet. — 2004. — Vol. 363(9413). — P. 925—931.

46. Gianani R. and Eisenbarth GS. The stages of type 1A diabetes. // Immunol. Rev. — 2005.— Vol. 204. — P. 232—249.

47. Hagglof В., Rabinovitch A., Mackay P. et al. Islet cell and other organ-specific autoantibodies in healthy first-degree relatives to insulin-dependent. // A. Acta Paediatr. Scand. — 1986.— Vol. 75(4). — P. 611—618.

48. Harris S.S. Vitamin D in type 1 diabetes prevention. // J. Nutrition. — 2005.—Vol. 135(2). —323—325.

49. Herskowitz R.D., Wolfsdorf J.I., Ricker A.T. et al. Transient hyperglycemia in childhood: identification of a subgroup with imminent diabetes mellitus. // Diabetes Res. — 1988.— Vol.9(4). — P. 161—167.

50. Honeyman M.C., Coulson B.S., Stone N.L. et al. Association between rotavirus infection and pancreatic islet autoimmunity in children at risk of developing type 1 diabetes. // Diabetes. — 2000.— Vol. 49(8). — P. 1319— 1324.

51. Imagawa A., Hanafusa Т., Uchigata Y. et al. Fulminant type 1 diabetes: a nationwide survey in Japan. // Diabetes Care.— 2003.— Vol. 26(8).— P. 2345—2352.

52. Isermann В., Ritzel R., Zorn M.et al. Autoantibodies in diabetes mellitus: current utility and perspectives. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. — 2007.— Vol. 115. —P. 483—490.

53. Karjalainen J.K. Islet cell antibodies as predictive markers for IDDM in children with high background incidence of disease. // Diabetes. — 1990. — Vol. 39(9). — P. 1144—1150.

54. Karvonen M., Viik-Kajander M., Moltchanova E. et al. Incidence of childhood type 1 diabetes worldwide. Diabetes Mondiale (DiaMond) Project Group. // Diabetes Care. — 2000.— Vol. 10. — P. 1516—1526.

55. Knip M., Akerblom H.K. Early nutrition and later diabetes risk. // Adv. Exp. Med. Biol. — 2005. — Vol. 569. — P. 142—150. 2005;569:142—150.

56. Knip M., Kukko M., Kulmala P. et al. Humoral beta-cell autoimmunity in relation to HLA-defmed disease susceptibility in preclinical and clinical type 1 diabetes. // Am. J. Med. Genet.— 2002. — Vol. 115(1). — P. 48—54.

57. Koivisto V.A., Leirisalo-Repo M., Ebeling P. et al. Seven years of remission in a type I diabetic patient. // Diabetes Care.— 1993. — Vol. 16. — P.990— 995.

58. Levy-Marchal C., Karjalainen J., Dubois F. et al. Antibodies againts bovine albumin and other diabetes markers in French chidren. // Diabetes Care.— 1995. —Vol. 18(8). —P. 1089—1094.

59. Liao Y.H.T., Verchere C.B., Warnock G.L. Adult stem or progenitor cells in treatment for type 1 diabetes: current progress. // Canadian Journal of Surgery —2007.—Vol. 50.—P. 137—1142.

60. Lorini R., Alibrandi A., Vitali L. et al. Risk of type 1 diabetes development in children with incidental hyperglycemia: A multicenter Italian study. // Diabetes Care.— 2001. — Vol. 24(7). — P. 1210—1206.

61. Mooney J.A., Helms P.J., Jolliffe I.T. et al. Seasonality of type 1 diabetes mellitus in children and its modification by weekends and holidays: retrospective observational study. // Arch. Dis. Child.— 2004. — Vol. 89(10). —P. 970—973.

62. Muir A., Schatz D., Maclaren N. Antigen-specific immunotherapy: oral tolerance and subcutaneous immunization in the treatment of insulin-dependent diabetes. // Diabetes Metab. Rev.— 1993.— Vol. 9(4).— P. 279—287.

63. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK): The Diabetes Prevention Trial of Type 1 Diabetes (DPT-1). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00004984. 2008

64. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases and DPT-1 Steering Committee. Diabetes Prevention Trial-Type 1 Protocol, 1994.- P. 61.

65. Noguchi H. Stem cells for thr treatment of diabetes. // Endocrinology Journal. — 2007. — Vol. 54. — P. 7—16.

66. Palmer J.P., Asplin C.M., demons P., Lyen K. et al. Insulin antibodies in insulin-dependent diabetics before insulin treatment. // Science.— 1983. — Vol. 222. — P. 1337—1339.

67. Pihoker C., Gilliam L.K., Hampe C.S., Lernmark F. Autoantibodies in diabetes. // Diabetes. — 2005. — Vol. 54 (Suppl.2). — S.52—S61.

68. Pitocco D., Crino A., Di Stasio E., Manfrini S. et al. The effects of calcitriol and nicotinamide on residual pancreatic beta-cell function in patients with recent-onset Type 1 diabetes (IMDIAB XI). // Diabet. Med.— 2006. — Vol. 23. —P. 920—923.

69. Pozzilli P., Browne P.D., Kolb H. Meta-analysis of nicotinamide treatment in patients with recent-onset IDDM. The Nicotinamide Trialists. // Diabetes Care.— 1996. —Vol. 19. —P. 1357—1363.

70. Prevention of diabetes mellitus. Report of WHO Study Group. — WHO Tech. Rept. Ser. 844. — Geneva, 1994.

71. Rabinovitch A. An update on cytokines in the pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus.// Diabetes Metab. Rev.— 1998.— Vol. 14(2). —P. 129—151.

72. Reunanen A., Akerblom H.K., Kaar M.L. Prevalence and ten-year (19701979) incidence of insulin-dependent diabetes mellitus in children and adolescents in Finland. // Acta Paediatrica Scandinavica.— 1982.— Vol. 71(6). —P. 893—899.

73. Rewers M, Norris J, Kretowski A. Epidemiology of type 1 diabetes. In: "Type 1 Diabetes: Molecular, Cellular, and Clinical Immunology". (Ed. G.S. Eisenbarth). Online Version 2005. http://www.uchsc.edu/misc/diabetes/index.html.

74. Ryan E.A., Lakey J.R.T., Paty B.W. et al. Successful islet transplantation. Continued insulin reserve provides long-term glycemic control. // Diabetes.— 2002. — Vol. 51. — P. 2148—2157.

75. Sadeharju K., Hamalainen A.M., Knip M. et al. Enterovirus infections as a risk factor for type I diabetes: virus analyses in a dietary intervention trial. // Clin. Exp. Immunol.— 2003. — Vol. 132(2). — P. 271—277

76. Sanjeevi C.B., Sedimbi S.K, Landin-Olsson M. et al. Risk conferred by HLA-DR and DQ for type 1 diabetes in 0—3 5-year age group in Sweden. // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 2008.— Vol. 1150.—P. 106—111.

77. Schatz D., Krischer J., Home G. et al. Islet cell antibodies predict insulin-dependent diabetes in United States school age children as powerfully as in unaffected relatives. // J. Clin. Invest. — 1994.— Vol. 93(6).— P. 2403— 2407.

78. Schatz DA, Kowa H, Winter WE, Riley WJ. — Natural history of incidental hyperglycemia and glycosuria of childhood. // J. Pediatr. — 1989. — Vol. 115(5 Pt 1). —P. 676—80.

79. Shehadeh N, On A, Kessel I, Perlman R, Even L, Naveh T, Soloveichik L, Etzioni A.J. Stress hyperglycemia and the risk for the development of type 1 diabetes. // Pediatr Endocrinol Metab. — 1997. — Vol. 10(3). — P. 283— 286.

80. Shobhana R., Rama Rao P., Lavanya A. et al. Costs incurred by families having Type 1 diabetes in a developing country a study from Southern India. // Diabetes Res. Clin. Pract.— 2002. — Vol. 55(1). — P. 45—48.

81. Steffes M.W., Sibley S., Jackson M., Thomas W. Beta-cell function and the development of diabetes-related complications in the diabetes control and complications trial. // Diabetes Care.— 2003. — Vol. 26. — P. 832—836.

82. Stranges S., Marshall J.R., Natarajan R. et al. Effects of long-term selenium supplementation on the incidence of type 2 diabetes: a randomized trial. // Ann. Intern. Med.— 2007. — Vol. 147(4). — P. 217—223.

83. The DCCT Research Group: The effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. // N. Engl. J. Med.— 1993. — Vol. 329. — P. 977—986.

84. Tian J., Atkinson M.A., Clare-Salzler M., Herschenfeld A. et al. Nasal administration of glutamate decarboxylase (GAD65) peptides induces Th2 responses and prevents murine insulin-dependent diabetes. // J. Exp. Med.— 1996. —Vol. 183(4). —P. 1561—1567.

85. Tree T.I., Duinkerken G., Willemen S., de Vries R.R., Roep B.O. HLA-DQ-regulated T-cell responses to islet cell autoantigens insulin and GAD65. // Diabetes.— 2004. — Vol. 53(7). — P. 1692—1699.

86. Vanelli A., Chiari G., Ghizzoni L. et al. Effectiveness of a Prevention Program for Diabetic Ketoacidosis in Children. An 8-year study in schools and private practices. // Diabetes Care.— 1999. — Vol. 22. — P. 7—9.

87. Viskari H., Paronen J., Keskinen P. et al. Humoral /?-cell autoimmunity is rare in patients with the congenital rubella syndrome. // Clin. Exp. Immunol.— 2003. — Vol. 133(3). — P. 378—383.

88. Von Herrath M.G., Dyrberg Т., Oldstone M.B. Oral insulin treatment suppresses virus-induced antigen-specific destruction of beta cells and prevents autoimmune diabetes in transgenic mice. // J. Clin. Invest.— 1996. —Vol. 98. —P. 1324—1331.

89. Weir GC and Bonner-Weir S. Five stages of evolving beta-cell dysfunction during progression to diabetes. // Diabetes. — 2004. —Vol. 53(Suppl 3). — S16—S21.

90. WHO Expert Committee on Diabetes Mellitus: Second Report. Geneva, Switzerland: WHO Tech. Rept. 646/— 1980.

91. WHO: Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of WHO Consultation. — WHO/NCD/NCS/99.2. — Geneva, 1999.

92. Wong G.W. Insulin-dependent diabetes mellitus in southern Chinese children: an overview. // J. Paediatr. Child. Health.— 1994. — Vol. 30(6). — P. 490— 491.

93. Yoon J.W., Austin M., Onodera Т., Notkins A.L. Isolation of a virus from the pancreas of a child with diabetic ketoacidosis. // N. Eng.l J. Med.— 1979. — Vol. 300(21). — P. 1173—1179.

94. Ziegler A.G., Schmid S., Huber D. et al. Early infant feeding and risk of developing type 1 diabetes-associated autoantibodies. // J. Am. Med. Assoc.— 2003.—Vol. 290(13). —P. 1721—1728.