Диагностическая значимость клинико-метаболических, иммунологических и генетических маркеров нарушений углеводного обмена у детей и подростков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Филиппова Татьяна Александровна

• Филиппова Татьяна Александровна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Филиппова Татьяна Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 14 Современные представления о диагностической значимост аутоантител при нарушениях углеводного обмена у детей и подростков

1.1. Этиологические и клинические аспекты нарушений углеводног 14 обмена в детском возрасте

1.2. Роль аутоантител в развитии нарушений углеводного обмена

1.3. Основные понятия об аутоантителах как иммунологических 28 маркерах нарушений углеводного обмена

1.4. Диагностическая значимость определения аутоантител при 32 нарушениях углеводного обмена у детей и подростков

1.5. Основные понятия о методах определения аутоантител при 37 нарушениях углеводного обмена

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация исследования и этические аспекты

2.2. Материалы и методы

2.2.1. Общая характеристика групп

2.2.2. Клинико-анамнестические методы

2.2.3. Лабораторно-инструментальное обследование

2.2.4. Методы статистической обработки

3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 52 Клинико-метаболическая характеристика обследованных

3.1. Лабораторная характеристика обследованных

3.2. Иммунологическая характеристика обследованных

3.3. Клиническое наблюдение

3.4. Молекулярно-генетическое обследование групп

3.5. Ассоциация иммунологических и клинико-метаболических 79 параметров у пациентов с различными вариантами нарушений углеводного обмена

3.6. Прогностическая модель развития углеводных нарушений 86 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ 101 ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Сахарный диабет (СД) - хроническое заболевание, приводящее к инвалидизации, которое Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в своем Первом глобальном отчете о ситуации в области неинфекционных заболеваний в 2010 г. расценивало, как одну из наиболее опасных неинфекционных эпидемий XXI века наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), злокачественными опухолями и хроническими обструктивными болезнями легких [78]. В 2019 г. ВОЗ опубликовала новую классификацию СД [1]. Одной из серьезных причин пересмотра классификации СД, явился рост распространенности ожирения у лиц молодого возраста. Увеличилась не только доля детей и подростков с СД 2 типа, но и количество пациентов с СД 1 типа на фоне избыточной массы тела или ожирения. Фенотипы СД 1 и СД 2 стали менее различимы. Разработки в области иммунологии и молекулярной генетики дают возможность идентифицировать тип СД, но эти исследования по-прежнему остаются малодоступными во многих странах мира. Некоторые исследования демонстрируют, что остаются неправильно классифицированы от 7 до 15% случаев СД [2]. Следует активно выявлять нарушения углеводного обмена у детей и подростков с ожирением до манифестации СД, так как большинство не знают о существовании у себя гипергликемии и не предъявляют жалоб.

Проведение иммунологического обследования у всех пациентов с нарушениями углеводного обмена с определением аутоантител к инсулину (IAA), островковым клеткам (ICA), тирозинфосфатазе 2 (IA2А), глутаматдекарбоксилазе ^ЛОА) и транспортеру цинка (ZnT8) у лиц с факторами риска является актуальной задачей, поскольку позволяет выявить пациентов на ранних этапах развития нарушений и дифференцированно и своевременно проводить терапевтические вмешательства.

Степень разработанности темы исследования

Существуют возрастные особенности экспрессия этих аутоантител, при этом ZnT8 и IAA чаще экспрессируются у детей в возрасте до 10 лет, при этом антитела к IA-2 и GAD— позже, при этом антитела к GAD у девочек экспрессируются чаще. Во взрослом возрасте GADA чаще встречаются у лиц женского пола [70]. Аутоантитела могут возникать довольно рано и даже определяются уже в возрасте 6-ти месяцев [92]. Порядок их появления связан с HLA-DR-DQ [111]. До недавнего времени утверждалось, что СД 2 типа, не смотря на его распространенность, практически не рассматривался в качестве проблемы педиатрии и расценивался заболеванием характерным для взрослого возраста [112]. Рост заболеваемости ожирением среди детей за последние несколько десятилетий привел к заметному увеличению распространенности СД 2 в данном возрасте и может составлять до 80% новых случаев в группах высокого риска. В последнее время становится очевидным, что возникновение СД 2 в детском возрасте характеризуется ускоренным развитием гипофункции ß-клеток и ранним появлением осложнений [105]. Распространенность СД 2 среди детей и подростков регистрируется от 2 до 12 случаев на 10 000 населения в разных этнических группах и странах [108], заболеваемость СД 2 с дебютом в возрасте <25 лет увеличивается до 7,1% в год [88], что является весьма неблагоприятной тенденцией.

Аутоантитела к островковым клеткам (ICA) являются провокаторами аутодеструктивных процессов на начальных стадиях заболевания, довольно продолжительное время могут оставаться "незаметными", появляясь примерно за 7 лет и более до явных клинических проявлений СД 1 типа. Затем на более поздних стадиях заболевания происходит вовлечение в процесс антигенспецифичных цитотоксических Т-клеток, что приводит к деструкции ß-клеток и соответствует стадии клинической манифестации. По данным отдельных исследователей показано, что ICA определяются у 60—90% пациентов с впервые выявленным СД 1 типа по сравнению с контрольной недиабетической популяцией, где ICA регистрируют в 0,1—0,5% случаев. ICA

также обнаруживают у близких родственников пациентов с СД 1 типа. Эти лица формируют группу повышенного риска развития СД 1 типа [25]. Данные антитела являются наиболее трудно измеряемыми аутоантителами, в силу того, что их исследование является объектом вариаций в конъюгате, в ткани поджелудочной железы, по времени инкубации и в процессе научно-биологической интерпретации. Методика измерения весьма трудоемкая, однако, затраты на расходные материалы и реагенты не высокие [117]. Поэтому исследование островковых антител особенно целесообразно для дифференцировки иммунных форм СД от неиммунных. Обнаружение же антител у лиц, не страдающих СД 1 типа, проводится с научно-исследовательской целью, однако в настоящее время в связи с ростом уровня заболеваемости среди детского населения, это исследование становится востребованным. Исследовательская группа Т.А.Тихомировой показала, что у 75,6 % больных с впервые выявленным СД1 встречаются антитела к островковым клеткам и тест обладает 100% специфичностью при этом заболевании, что позволяет его использовать в диагностике именно СД 1 типа. В то же время встречаемость аутоантител у больных с течением СД 1 гораздо ниже и составляет около 20% [4].

Антитела к глутаматдекарбоксилазе (GADA), которая является внутриклеточным ферментом, выполняющим в ß-клетках регуляторную и трофическую роль, обнаруживаются с такой же частотой, что и антитела к ICA. У пациентов с впервые выявленным СД 1 регистрируются в 80-90% случаев. По мере прогрессирования заболевания сохраняются дольше последних. Учитывая это свойство, их определяют чаще, чем антитела к ICA. Они являются информативным маркером для выявления индивидуумов с высоким риском развития СД типа 1, для идентификации предиабета, а также в ситуациях предполагаемого латентного аутоиммунного диабета взрослых (LADA) [6]. Неменьшую ценность определение этих аутоантител имеет в детском возрасте. Группа ученых из Питтсбурга изучили связь между выявлением этих аутоантител в детском возрасте и клиническим проявлением

СД 1 типа во взрослом периоде, а также соотношение остаточной функции ß-клеток и осложнений у тех же пациентов. Позитивными определялись аутоантитела к тирозинфосфатазе (р = 0,001), аутоантитела к глутаматдекарбоксилазе (р = 0,03) и к цинковому транспортеру - 8 (р<0,0001). Было показано, что аутоантитела к тирозинфосфатазе ассоциировались с более низкой распространенностью тяжелых эпизодов гипогликемии (р=0,02) и дистальной нейропатией (р=0,04), аутоантитела к глутаматдекарбоксилазе сочетались с более низким уровнем HbAlc (р =0,02), а положительный титр антител к цинковому транспортеру - 8 был связан с более высоким общим холестерином и ЛПНП (р=0,01). Между серопозитивностью и C-пептидом положительной связи зарегистрировано не было [135].

Аутоантитела к тирозинфосфатазе (IA-2) впервые были обнаружены при скрининге экспрессии инсулиномы путем обнаружения реактивности сывороток пациентов с СД 1 типа. Считается, что именно этот аутоантиген является основным маркерным антигеном для СД типа 1, так как антитела к нему появляются до клинической манифестации заболевания. По некоторым данным IA-2A вместе с антителами к инсулину встречаются чаще у детей, чем у взрослых пациентов, и указывают на агрессивную деструкцию ß-клеток [109].

Аутоантитела к инсулину (IAA) были описаны еще в 1983 г. J. Palmer и соавторами у пациентов с впервые выявленным СД 1 типа еще до инсулинотерапии [89]. Прослеживается их взаимосвязь с возрастом пациента. IAA встречаются примерно у 50% детей старше 5 лет с недавно выявленным сахарным диабетом 1 типа. В некоторых случаях IAA, наоборот, выявляют у пациентов с большой длительностью заболевания и длительной инсулинотерапией. Это можно объяснить иммунологической инсулинорезистентностью, когда антитела вырабатываются к экзогенному инсулину [20]. В этом случае их невозможно отличить от истинного образования аутоантител. Однако, концентрация инсулиновых антител выше

концентрации IAA. Из всех биохимических антител определение IAA считается затруднительным для достоверного измерения.

Аутоантитела к транспортеру цинка (ZnT8) - дополнительный маркер аутоиммунного диабета, сочетающиеся с IAA, GAD, ICA и IA-2. ZnT8 - это трансмембранный белок, расположенный на мембране секреторных гранул инсулина [131]. J. Wenzlau впервые описал эти аутоантитела в 2007 г. в работах по исследованию РНК ß-клеток человека и NOD мышей, лишенных ß-клеток (NOD-SCID). При обследовании 223 пациентов с впервые выявленным СД 1 типа у 62,3% пациентов были обнаружены антитела к ZnT8 в дебюте заболевания, в то время как в контрольной группе они определялись лишь у 2%. У 26% позитивных по ZnT8 пациентов не было обнаружено других аутоантител [136; 144].

Определение видов вышеперечисленных аутоантител необходимо для уточнения типа сахарного диабета в сложных клинических ситуациях, что, в свою очередь, определяет выбор тактики терапии пациента [Besser RE et al., 2013]. Увеличение распространенности ожирения среди детей привело к повышению частоты диагностики СД 1 на фоне ожирения [Merger SR et al., 2016], что может затруднять верификацию типа диабета. У большинства детей с СД 1 абсолютный дефицит инсулина развивается в течение первых 2-3 лет после постановки диагноза, в то время как при СД2 секреция инсулина сохраняется в течение более длительного времени [Besser RE et al., 2013]. У детей с СД 1, развившемся на фоне ожирения, зачастую потребность в инсулинотерапии возникает не сразу, или наблюдается длительная фаза ремиссии СД 1, и им может быть ошибочно установлен диагноз сахарного диабета 2 типа [14]. Оценка распространенности разных видов панкреатических антител улучшит дифференциальную диагностику подтипов сахарного диабета.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическая значимость клинико-метаболических, иммунологических и генетических маркеров нарушений углеводного обмена у детей и подростков»

Цель работы

Изучить значимость клинико-метаболических, иммунологических и генетических параметров в нарушении углеводного обмена у детей и подростков для оптимизации алгоритма диагностики и проведения терапевтической коррекции.

Задачи исследования

1. Проанализировать частоту встречаемости и динамику спектра аутоантител (ICA, GADA, IA2, ZnT8A, IAA) у детей и подростков с нарушениями углеводного обмена.

2. Определить наиболее значимые клинические и лабораторные маркеры для дифференциальной диагностики нарушений углеводного обмена в детском возрасте.

3. Установить взаимосвязь клинико-метаболических, иммунологических показателей и выраженности вариабельности гликемии у детей и подростков с нарушениями углеводного обмена.

4. Выявить значимость молекулярно-генетических исследований в диагностике нарушений углеводного обмена у детей и подростков.

5. Оптимизировать диагностический алгоритм нарушений углеводного обмена в детском и подростковом возрасте.

Научная новизна и практическая значимость

Впервые изучены взаимосвязи клинико-метаболических параметров у детей и подростков с ранними проявлениями нарушений углеводного обмена с оценкой динамического роста титра антител ZnT8A, IA-2 в допороговом диапазоне, сопровождавшегося тенденцией к снижению секреции С-пептида и увеличением инсулинорезистентности независимо от массы тела.

Впервые комбинация ZnT8A-IA2A определена в качестве иммунологического маркера при диагностике ранних нарушений углеводного обмена у детей и подростков, при этом не все серопозитивные лица являются

угрожаемыми по развитию СД, а лишь те, у кого титр аутоантител к тирозинфосфатазе (IA2A) и к цинковому транспортеру 8 (ZnT8A) существенно высок и равен >300 МЕ/мл при НЬА1С<5,7%, и >260 МЕ/мл при НЬА1С=5,7-6,5%.

Впервые показана взаимосвязь уровня аутоантител (ZnT8A, IA2) с показателями вариабельности гликемии (снижение времени нахождения в целевом диапазоне (Time in range (TIR)), средняя амплитуда колебаний гликемии (MAGE)) при нарушениях углеводного обмена в детском и подростковом возрасте.

Впервые предложена прогностическая модель выявления ранних нарушений углеводного обмена среди детей и подростков для определения терапевтической тактики на основе определения аутоа.нтител IA2A и ZnT8A в крови при известном НЬА1С.

Методология и методы исследования

В осн.ову методологии диссерта.ционного исследования поло.жены принципы доказательной медицины. Работа выполнена в проспективное, открытое, контролируемое, проводимое в параллельных группах. Использовались клинико-анамнестические, лабораторные, молек.улярно-генетические, инструме.нтальные методы с приме.нением биомедицинской стати.стики.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Формирование нарушений углеводного обмена у детей и подростков (саха.рный диабет, нару.шение гликемии нат.ощак, нарушен.ие толерантности к углеводам) ассоциировано с динамическим повышением уровня антител к цинковому транспортеру (ZnT8A) и тирозинфосфатазе (IA2A) как изолированно, так и в комби.нации.

2. Динамика выраженности уровня аутоантител (ZnT8A, IA2) и вариабельность глик.емии, характеризующаяся сниж.ением времени

нахождения в целевом диапазоне (Time in range (TIR) и средней амплитудой колебаний гликемии (MAGE) в детском и подростковом возрасте способствует ранней диагностике нарушений углеводного обмена.

3. Прогностическая модель диагностики, основанная на определении аутоантител IA2A и ZnT8A в крови при известном НЬА1С позволяет выявить ранние и скрытые нарушения углеводного обмена и является дополнительным крит.ерием определения терапев.тической тактики в педиатрической практике.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность получ.енных результатов опреде.ляется достаточным объемом выборки, современными методами исследования и корректными методами статист.ической обработки получ.енных данных.

Дис.сертационная раб.ота обсуждена на засе.дании кафедры дет.ских болезней ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России.

Резул.ьтаты работы бы.ли представлены на след.ующих конференциях, форумах и круглых столах: IV Московском Городском Съезде педиатров «Трудный диагноз» в педиатрии. Мультидисциплинарный подход», 2018 (Москва, Россия); Конкурсе молодых ученых в рамках VII научно-практической конференции «Комплексный подход в диагностике и лечении эндокринных заболеваний», 2018 (Томск, Россия); III Российской междисциплинарной нау.чно-практической конфе.ренции с международным участием «Сахарный диа.бет-2019: от мониторинга к управлению», 2019 (Новосибирск, Россия); 26th European Congress on Obesity - 2019EC0, 2019 (Glasgow, Scotland); VIII (XXVI) Национальном эндокринологическом конгрессе с международным участием «Персонализированная медицина и практическое здравоохранение», 2019 (Москва, Россия); Национальном конгрессе с международным участием «Здоровые дети - будущее страны»,

2019 (Санкт-Петербург, Россия); Межрегиональной научно-практической конференции детских эндокринологов, эндокринологов Сибирского федерального округа «Междисциплинарные подходы в эндокринологии», 2019 (Томск, Россия); Томском обществе эндокринологов «Новая парадигма инъекционной терапии сахарного диабета 2 типа», 2019 (Томск, Россия); ХУШ Научно-практической конференции «Эндокринные аспекты в педиатрии» в рамках V Московского Городского Съезда педиатров «Трудный диагноз» в педиатрии. Междисциплинарный подход. Знать и не бояться», 2019 (Москва, Россия); XXII Конгрессе педиатров России, 2020 (Москва, Россия); VI Московском Городском Съезде педиатров с межрегиональным и международным участием «Трудный диагноз в педиатрии», 2020 (Москва, Россия); IV (XXVII) Национальном конгрессе эндокринологов «Инновационные технологии в эндокринологии», 2021 (Москва, Россия); Конференции по орфанным заболеваниям и детским эндокринным заболеваниям с международным участием: «Достижения науки в практику детского эндокринолога», 2021 (Москва, Россия).

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры детских болезней ФГБОУ ВО Си.бГМУ Минздрава России, а также в рабочий процесс Центра общественного здоровья и медицинской профилактики г. Томска.

Личное участие автора в исследовании

Автор принимала непосредственное участие в отборе пациентов для исследования, изучении анамнеза, проведении объективного осмотра на визитах. Автор лично консультировала, проводила коррекцию терапии и рекомендаций по образу жизни, диете и физическим нагрузкам.

Исследователь проводила с каждым пациентом обучающие консультации по «Школе диабета и коррекции веса», по обучению пользования устройствами непрерывного мониторирования глюкозы (НМГ).

Участвовала в интерпретации данных лабораторных методов обследования, проводила оценку гликемических отчетов, обрабатывала статистические данные и проводила анализ полученных данных у пациентов с СД 1 типа, СД 2 типа, НТГ и НГН.

Автор лично занималась поиском и анализом отечественной и зарубежной литературы по теме диссертационной работы, написанием тез.исов и статей по резул.ьтатам работы.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 научных статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание учёной степени кандидата и доктора наук.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 164 источника, из них 32 отечественных и 132 зарубежных, включая публикации соавторов. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 9 рисунками.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ АУТОАНТИТЕЛ ПРИ НАРУШЕНИЯХ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

1.1. Этиологические и клинические аспекты нарушений углеводного

обмена в детском возрасте

Сахарный диабет (СД) - проблема мирового масштаба, важность которой с каж.дым годом приоб.ретает все более угрож.ающие размеры, несмотря на то, что этому вопросу уделяется все более пристальное внимание ученых [77].

Рост заболеваемости сахарным диабетом, начиная со второй половины XX века, сравним с неинфекционной пандемией. По данным Международной диабетической федерации, в конце 2019 года в мире было более 463 миллионов человек с сахарным диабетом в возрасте 20-79 лет. В Российской Феде.рации за последние 20 лет чи.сло больных саха.рным диабетом увеличилось в 2,5 раза. По данным федерального регистра, на конец 2020 года зарегистрировано около 4,8 миллиона пациентов с сахарным диабетом, из них 265 тысяч - с диабетом 1-го типа и 47 тысяч детей. По данным Международной диабетической федерации, если эту тенденцию не остановить, то к 2030 году в мире будут 578 миллионов человек с сахарным диабетом, а к 2045 году - 700 миллионов. Ситуация близка к катастрофической. В течение последних нескольких десят.илетий число слу.чаев и распространенность СД неук.лонно растет, охватив к 2015 г. уже каждого 11-го жителя планеты (9% населения),

в 2019 г. было зарегистрировано 463 млн. людей в возрасте 20-79 лет (9,3%). [123].

По данным Федерального регистра больных СД на 01.01.2021 г. в России зарегистрировано 269153 случая СД 1 типа, среди которых 28919 детей, 10828 подростков и 221406 взрослых; с СД 2 типа зарегистрировано 4541166 человек, из них 738 детей, 282 подростка и 4393870 взрослых; другие типы СД составили 104341 случая.

СД явля.ется сложным метабол.ическим заболеванием, характеризующимся хронической гипергликемией вследствие абсолютного дефицита инсу.лина при СД 1 типа или относи.тельной недостаточности инсулина или его резистентности при СД 2 типа [6]. Этиология сахарного диабета является многофакторной. Большую роль играет окружающая среда, генетическая восприи.мчивость, нарушения в имму.нной системе. Из факт.оров окружающей ср.еды наибольшее вли.яние оказывают инфекц.ионные агенты, питание, различные токсические вещества, стрессы. Особое внимание отводится вирусной этиологии. К панкреат.отропным вирусам относят вирус краснухи, Коксаки, цитомегаловирус, энтеровирусы [71]. На сегодняшний день в условиях пандемии СОУГО- 19 накоплены данные, свидетельствующие о влиянии коронавиру.сной инфекции на развитие гипергликемии, а также о связи ожирения и СД с более тяжелым течением СОУГО- 19 и смертью [42]. Взаимодействие между СОУГО- 19 и СД имеет двунаправленный характер. БЛЯБ-СоУ- 2 проникает в клетки человека через ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ 2) [67]. АПФ 2 широко экспрес.сируется в печени и поджелудочной железе, а его дефицит играет роль в разв.итии инсулинорезистентности и нару.шении секреции инсу.лина. После эндоцитоза вирусного комплекса экспрессия АПФ 2 снижается [124], что приводит к двум типам последствий. Во-первых, попадание SARS-CoV- 2 в островковые клетки поджелудочной железы может непосредственно усугубить повреждение бета-клеток [156]. Во-вторых, подавление АПФ 2 после проникновения вируса может привести к продукции ангиотензина II без

противодействия, что ухудшает секрецию инсулина [47]. Эти данные предполагают, что инфекция может вызвать развитие СД или, как минимум, тяжелой стр.есс-гипергликемии. Факт, что инфекция СОУГО-19 вызывает гипергликемию у людей без ранее существовавшего СД, уже зарегистрирован некоторыми исследователями. Было показано, что гипергликемия сохраняется в течение 3 лет после выздоровления от острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), что указывает на преходящее повреждение бета-клеток [41]. Сегодня еще нельзя говорить о последствиях воздействия SARS-CoV- 2, но в ближайшем будущем долгосрочные последствия этой инфекции безусловно будут оценены [140]. Помимо вышеописанного при коронавирусной инфе.кции вызывается сб.ой механизмов иммуноло.гической устойчивости, в результате чего в организме начинают циркулировать антитела и Т-лимфоциты, направленные на собственные антигены.

Что касается значимости рациона питания в развитии сахарного диабета, то его ро.ль остает.ся малоизученной. В публи.кациях отмечен повыш.енный риск разв.ития сахарного диа.бета 1 типа у де.тей, получающих искусственное вскармливание неадаптированными смесями и коровьим молоком. В одном из таких исследований было показано, что содержащийся в коровьем молоке инсулин является причиной появления у детей антител к собств.енному инсулину. Генети.ческая восприимчивость игр.ает важнейшую роль в подверженности сахарному диабету. Например, заболеваемость СД 1 типа зависит от расы: среди финнов это заболевание встречается примерно в 40 раз чаще, чем среди японцев. Семейные исследования также вносят важный вклад генетических факторов. Предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям наследуется сложным образом, т.к. они являются полиг.енными [61].

За последние 25 лет данные об эволюции патогенетических изменений Р-клеток поджелудочной железы при СД 1 постоянно обновляются. По концепции М. Аtkinson при СД 1 иммунная система теряет способность

нормально воспринимать собственные Р-клетки. В результате происходит их аутоиммунное разрушение и активация клеточного и гуморального звеньев иммунитета, появл.яются плазматические кле.тки, секретирующие анти.тела к различным антигенам Р-клеток. Развивается инсулит с появлением Т-активированных лимфоцитов, цитокинов и специфических антител [9].

СД 1 типа характеризуется хроническим, иммунноопосред.ованным разрушением Р-клеток поджелудочной железы, которое ведет к частичному или в большинстве случаев абсолютному дефициту инсулина. Этот тип СД (тип 1А) характеризуется аутоиммунным разрушением Р-клеток поджел.удочной железы с одновр.еменным снижением их инсулиносекретирующей функции. Согласно предложенной в 1986 году теории G. Eisenbarth данный процесс происходит с разной интенсивностью и в несколько стадий: 1) генетическая предрасположенность; 2) развитие активного аутоим.мунного процесса; 3) сниж.ение секреции инсу.лина в первую фа.зу; 4) нарушение толера.нтности к глюкозе; 5) клини.ческая манифестация на фоне гибели 90% Р-клеток с сохраняющейся остаточной секрецией; 6) полная деструкция Р-клеток. В случаях, когда клиническая картина типична для СД 1 типа, но отсутствует аутоиммунный компонент, диабет относят к типу 1В (идиопатический). При этом типе функция Р-клеток поджелудочной железы утрачена полностью [10].

Предрасположенность к СД 1 определяют гены системы НЬА, а именно гены, кодирующие молекулы 2 класса главного комплекса гистосовместим.ости человека. Определено не более 50 НЬА регионов, существенно влияющих на риск развития СД1. Генетические области, обладающие связью с развитием СД1, принято обозначать локусами ассоциации IDDM. Кроме генов системы НЬА (локус ГОБМ1) значительной ассоциацией с СД 1 типа обладает генная область инсулина на 11р15 (локус IDDM2), 1Ц (локус IDDM4), 6q и, возможно, область на хромосоме 18. Возможные гены - кандидаты в пределах областей связи включают 0ЛО1

и GAD2, которые кодируют фермент глутаматдекарбоксилазу; SOD2, который кодирует супероксиддисмутазу и локус группы крови Kidd и, вероятно, играют важную роль [11].

В настоящее время лишь для небольшого количества генов определен белок, изменения в котором лежат в основе молекулярных механизмов дисфункции Р-клеток. Так, ген CDKAL1 кодирует сериновую/треониновую протеазу. Про.дукт этого ге.на играет ро.ль ингибитора актив.ности киназы (CDK5), участвующей в дегрануляции гранул инсулина [12;125]. Кластер генов CDKN2A/CDKN2B кодируют ингибиторы тирозиновых киназ (CDK4 и CDK6). Ингибиторы циклинзависимых киназ входят в семейство белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, пролиферации и дифференциации клеток, включая Р-клетки.

Проведенные исследования показали, что уменьшение количества и регенеративного потенциала Р-клеток при старении, приводящее к общему снижению эндокринной функции поджелудочной железы, ассоциировано с геном CDKN2A [130]. Ген SLC30A8 кодирует трансмембранный белок -транспортер ионов цинка типа 8 ^пГ8). Наибольший уровень экспрессии этого гена наблюдается именно в Р-клетках. 7пТ8 выполняет функцию канала, через который ионы 7п2+ поступают в секреторные везикулы, где ионы 7п2+ образуют комплекс с инсулином, в результате чего инсулин приобретает гекса.мерную структуру.

Таким образом, каналы транспорта ионов цинка играют важную роль в регуляции созревания, хранения и секреции инсулина Р-клетками, а наличие полиморфного маркера ге 13266634 гена SLC30A8 повышает риск развития СД2 на 15% [35].

Ста.дии развития акти.вных аутоиммунных проц.ессов и скрытых нарушений секреции инсулина протекают бессимптомно и могут быть выявлены посредством определения антител в крови [32;135]. Первые три стадии относятся к доклиническим и могут продолжаться от нескольких месяцев до неско.льких лет.

На протяжении многих десятилетий считалось, что в детском возрасте встречается лишь СД 1 типа, в основе которого лежит аутоиммунная деструкция Р-клеток, приводящая к абсолютной инсулиновой недостаточности и требующая постоянной заместительной инсулинотерапии. Однако, практика последних лет показала, что в детском возрасте встречаются не иммунные формы СД, в том числе СД 2 типа и моногенный диабет [16]. Они составляют до 10% всех случаев СД у детей и подростков: СД 2 типа (СД2), МОDY (СД «зрелого типа» у молодых), неонатальный СД, СД, ассоциированный с генетическими синдромами ^ГОМОАО, синдром Альстрема, синдром Прадера-Вилли и др.).

Бол.ьшую роль в разв.итии СД 2 в детском возр.асте играет инс.улин резистентность, часто встречающаяся в подростковом периоде [17]. Сущес.твуют расовые разл.ичия у подростков в чувствит.ельности к инсулину. Так, у афроамериканских детей в возрасте 7—11 лет уровень инсулина значимо выше, чем у их белокожих сверстников [18]. Предполагается, что в разных этнических группах имеется различная генетическая предрасположенность к инсулинрезистентности, и, в связи с этим, разный риск развития СД 2 типа. Ожирение, особенно абдоминальное, синдром поликистозных яичников, пубертатный возраст, внутриутробное влияние гипергликемии матери являются факторами риска развития СД 2 у детей [19]. Помимо инсулинорезистентности необходимым условием развития СД 2 является недостаточная секреция инсулина Р-клетками поджелудочной железы. Секреция инсулина зависит от стадии и длительности заболевания, варьируя от высокой до значительно сниженной [40]. Распространение СД 2 среди де.тей и подростков соз.дает серьезные труд.ности для диагностики ти.па диабета. Согласно современному определению, СД 1 может быть теоретически диагностирован при наличии аутоантител к Р-клетке и сни.жении секреции инсу.лина, в то время как паци.енты с СД 2 не имеют антител к Р-клетке, а секреция инсулина достаточная. Практически же проводить дифференциальный диагноз между СД 1 и СД 2 во многих случаях

доста.точно сложно, поск.ольку возможна сущест.венная степень их нало.жения [73].

Клинически диагноз СД чаще всего ставится на основании характерных симптомов на фоне хронической гипергликемии. Это поли.урия, полидипсия, никту.рия, энурез, сниж.ение массы те.ла при повышенном аппе.тите может иметь место, но не всегда. В тяжелых формах развивается кетоацидоз или реже встречающийся гиперосмолярный синдром, переходящие в ступор, кому и при отсутствии соответствующей терапии в летальный исход. Метаболическими критериями СД являются подтвержденная гипергликемия натощак > 7,0 ммоль/л (>126 мг/дл) и через 2 ч после нагрузки >11,1 ммоль/л (>200 мг/дл) при проведении перорального глюкозотолерантного теста (ПГ.ТТ). Тест проводится с использованием нагрузки глюкозой, содержащей эквивалент 75 г безводной глюкозы, растворенной в воде, или в дозе 1,75 г/кг массы тела до максимальной дозы 75 г. Уровень гликированного гемоглобина (НЬА1С) >6,5% является диагностическим при СД и, наоборот, показатель его <6,5% не исключает заболевания. Это гемоглобин, в котором молекула глюкозы конденсируется с Р-концевым валином Р-цепи молекулы гемоглобина. Гликир.ованный гемоглобин им.еет прямую корре.ляцию с уровнем глюкозы в крови и является интегрированным показателем компенсации углеводного обмена на протяжении последних 90-120 дней. Скорость его образования зависит от уровня гипергликемии, а нормализация в крови происходит через 4-6 недель после достижения эугликемии. В связи с этим содержание НЬА1С определяют в случае необходимости контроля углеводного обм.ена и определения его компе.нсации у больных СД при длительном течении. По рекомендации ВОЗ определять уровень гликированного гемог.лобина в крови бол.ьных СД следует 1 раз в 3 мес.яца [22].

Помимо СД 1 и СД2 рас.тет распространенность и преди.абета в детском и подростковом возрасте [23]. Диагноз чаще выставляется при отсутствии симптомов, но с наличием хотя бы одного из факторов риска: избыточный вес

(ИМТ> 85-го процентиля для возраста и пола), гестационный диабет у матери, семейный анамнез по СД 2, расовая или этническая принадлежность и/или инсулино.резистентность, включая черный акантоз и синдром полики.стозных яичников, и наличию гипергликемии [33].

Дополни.тельными методами лабора.торной диагностики метаболических нарушений при СД являются определение инсулина и рецепторов к нему, проинсулина, С-пептида, глюкагона, панкреатического пептида, микроальбумина, определение состояния липидного профиля [32].

С развитием современной диабетологии все больше совершенствуются методы оценки качества контроля гликемии и прогнозирования риска развития осложнений сахарного диабета. «Золотым стандартом» в оценке качества контроля СД сегодня является определение уровня гликированного гемоглобина. Согласно данным фундаментальных исследований Diabetes Control and Complications Trial (Исследование контроля сахарного диабета и его осложнений) и United Kingdom Prospective Diabetes Study (Проспективное исследование сахарного диабета в Великобритании) уровень HbAlc корре.лирует с частотой разв.ития микрососудистых ослож.нений и потому является важным скрининговым показателем [91].

Несмотря на информативность анализа HbAlc, этот показатель не дает полного представления о картине гликемии. Демонстрируя средний уровень гликемии за предыдущие 12 недель, HbAlc не отражает отклонения гликемии от целевых знач.ений. Например, черед.ование гипо- и гиперглик.емических состояний у пациента может приводить к ложнонормальному уровню HbAlc. Исследование A. Borkowska и соавт. доказало, что HbAlc не показывает вариабельность уровня глюкозы в крови и не связан с колебаниями гликемии [49]. Так как индивидуальные целевые значения HbAlc и целевые уровни глик.емии не являются единст.венными показателями хоро.шего гликемического контроля [81], более полное представление об адекватности терапии нуждам пациента и возможной необходимости ее коррекции может

дать анализ характерных черт суточного профиля гликемической кривой. Работа Tang и соавт. выявила, что у пациентов с хорошо контролируемым СД2 при HbAlc меньше 7%, вариабельность гликемии (ВГ) является независимым факт.ором риска разв.ития сердечно-сосуд.истых заболеваний [83]. В посл.едние годы показ.атель ВГ, наиболее по.лно отражающий каче.ство гликемического конт.роля, используется все ча.ще.

Оценка вариабельности гликемии и индекс TIR: анализ ВГ проводится с помощью дан.ных, полученных мет.одом непрерывного монитор.ирования глюкозы (НМГ) [5].

Инд.екс SD (standard devi.ation — стандартное откло.нение) удобен в вычислении, но не учитывает направление отклонения уровня глюкозы — в сто.рону гипо- или гиперг.ликемии.

Индекс MA.GE (mean amplitude of glycemic excursions — средняя ампл.итуда колебаний глик.емии) дает предст.авление об амплитуде гликемических колебаний и учитывает отклонения более 1 SD [13].

Индекс CONGA (continuous overall net glycemic action — непрерывное част.ично перекрывающееся изме.нение гликемии) исполь.зуется для оценки ВГ в пред.елах суток, выра.жает стандартное откло.нение суммы раз.ниц гликемии в выбр.анной точке вре.мени и за n часов до нее [36].

Индекс MAG (mean absolute glucose — среднее абсолютное значение глюкозы) демонс.трирует среднюю скор.ость изменения глик.емии и помогает оценить отношение амплитуды колебаний гликемии ко времени [64].

Инд.екс LI (lability in.dex — индекс лабил.ьности) отражает ри.ск гипогликемических состояний [113].

Индекс TIR (ti.me-in-range — вр.емя в целевом диап.азоне) показывает вр.емя нахождения в диап.азоне целевых знач.ений гликемии.

Хотя каждый из показателей предоставляет важную информацию о разл.ичных аспектах гликеми.ческого статуса, исполь.зование их всех в реальной клинической практике выглядит непрактичным. Консенсусная группа Advanced Technologies & Treatments for Diabetes (ATTD) в 2019 г.

определила «время в целевом диапазоне» как показатель гликемического контроля, анализ которого, дополнительно к HbAlc, будет наиболее информативным [ 145].

Рекомендации Американской диабетической ассоциации 2020 г. предлагают TIR в качестве нового индикатора, контроль которого в лучшей степени обеспечит стабильный «гомеостаз глюкозы» [57]. Международный консенсус по TIR рекомендует применение данного индекса как одной из терапевтических целей у пациентов с СД. Для взрослых пациентов с СД1 и СД2 оптимально значение TIR >70% при целевом диапазоне 3,9-10,0 ммоль/л (70-180 мг/дл), и 3,5-7,8 мм.оль/л (63-140 мг/дл) во время беременности [54].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Филиппова Татьяна Александровна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Азнабаева, Л.Ф. Иммунологические аспекты при ожирении и нарушение углеводного обмена / Л.Ф. Азнабаева, Л.М. Фархутдинова, А.Ф. Салихова // Российский иммунологический журнал. - 2014. - Т. 8, N 3-1. - P. 434-436.

2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом" под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова 9-й выпуск / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, А.Ю. Майоров [и др.] // Сахарный диабет. - 2019. - Т. 22, N S1-1. - С. 1-144.

3. Бабенко, А.Ю. Сахарный диабет и CO.VID-19. Как они связаны? Современные стратегии борьбы / А.Ю. Бабенко, М.Ю. Лаев.ская // Артериальная гипертензия. - 2020. - Т. 26, N 3. - С. 304-311.

4. Взаимосвязь ант.ител к клеткам остр.овков Лангерганса с остаточной функцией поджелудочной железы у больных с сахарным диабетом 1 типа / Т.А. Тихомирова, С.В. Лапин, Н.Ф. Толкачева, А. Тотолян Ар.ег // Медицинская иммунология. - 2005. - Т. 7, N 1. - С. 41-48.

5. Вклад вариабельности гликемии и страха гипогликемических состояний в контроль сахарного диабета 1 типа / А.Р. Волкова, М.Е. Черная, В.С. Мозгунова [и др.] // Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. - 2020. - Т. 4, N 6. - С. 324-328.

6. Гарднер, Д. Базисная и клиническая эндокринология / Д. Гарднер, Д. Шо.бек ; пер. с англ. под ред. Г.А. Мельниченко. - Москва : БИНОМ, 2010. - Т. 1. - 463 с. - ISBN 978-5-9518-0388-7.

7. Дедов, И.И. Сахарный диабет у детей и подростков : руководство / И.И. Дедов, Т.Л. Кураева, В.А. Пете.ркова. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 271 с. - ISBN 978-5-9704-2695-1.

8. Диагностическая ценность применяющихся в России методов исследования антител к антигенам ü-кле.ток. Классический иммунофлюоресцентный метод определения антител к островковым клеткам, радиоиммунный метод определения антител к глутаматдекарбоксилазе и

иммуноферментные методы определения антител к тирозинфосфатазе и инсулину / А.В. Тимофеев, К.А. Горст, В.Ю. Уваров [и др.] // Сахарный диабет. - 2016. - Т. 19, N 4. - С. 331-340.

9. Дифференциально-диагностическая ценность комбинаций иммунофлюоресцентного теста на антитела к островковым клеткам, радиоиммунного теста на антитела к глутаматдекарбоксилазе и иммуноферментного теста на антитела к тирозинфосфатазе / А.В. Тимофеев, И.Е. Колтунов, Е.Е. Петряйкина [и др.] // Сахарный диабет. - 2018. - Т. 21, N 2. - С. 74-83.

10. К вопросу об уровне глюкозы крови натощак как о критерии диагностики нарушений углеводного обмена - нарушенной гликемии натощак и сахарного диабета / В.А. Переверзев, М.О. Вэлком, Н.Е. Масторакис, Е.В. Перев.ерзева // Вестник Смоле.нской государственной медицинской академии. - 2014. - Т. 13, N 2. - С. 55-60.

11. Клебанова, Е.М. Инсулинорезистентность: ее роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа и возможности коррекции / Е.М. Клебанова, М.И. Балаб.олкин, В.М. Креминская // Лечащий врач. - 2005. - N 5. - С. 16-20.

12. Климонтов, В.В. Вариабельность гликемии при сахарном диабете / В.В. Климонтов, Н.Е. Мякина. - Изд. 2-е, испр. и доп. - Новосибирск : Издательско-полиграфический центр НГУ, 2018. - 244 с. - ISBN 978-5-44370727-3.

13. Климонтов, В.В. Вариабельность гликемии при сахарном диабете: инструмент для оценки качества гликемического контроля и риска осложнений / В.В. Климонтов, Н.Е. Мякина // Сахарный диабет. - 2014. - N 2. - С. 76-82.

14. Клинический полиморфизм сахарного диабета 2-го типа в детском возрасте - первое исследование в России / И.А. Еремина, Т.Л. Кур.аева, Л.И. Зильберман [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2015. - N 6. - С. 10-16.

15. Комиссаренко, Ю.И. Аутоиммунные нарушения при эндокринной патологии. Новый взгляд на диагностику и менеджмент. По материалам 18th

European Congress of Endocrinology (Munich, May 2016) / Ю.И. Комиссаренко, М.И. Бобрик // Международный эндокринологический журнал. - 2016. - N 4. - С. 41-44.

16. Кураева, Т.Л. Клиника и дифференциальная диагностика сахарного диабета 2 типа в детском возрасте / Т.Л. Кураева, И.А. Дубинина // Сахарный диабет. - 2009. - N 3. - С. 16-21.

17. Никитина, И.Л. Детская эндокринология сегодня и завтра: взгляд педиатра и эндокринолога. Сахарный диабет у детей / И.Л. Никитина, Т.А. Петрова, А.А. Костарева // СошШит Medicum. Педиатрия. - 2016. - N 2. - С. 24-32.

18. Окороков, А.Н. Сахарный диабет типа 2: диагностика и лечение. Сердечно-сосудистые осложнения: лечение и профилактика. Диабетическая нейропатия. Эректильная дисфункция / А.Н. Окороков, Л.А. Фурсова. -Витебск : Изд-во ВГМУ, 2009. - 184 с.

19. Петряйкина, Е.Е. Диагностика сахарного диабета 1 и 2 типов / Е.Е. Петряйкина, Н.С. Рытикова // Лечащий врач. - 2005. - N 5. - С. 21-24.

20. Питерс-Хармел, Э. Сахарный диабет: диагностика и лечение / Э. Питерс-Хармел, Р. Матур ; пер. с англ. Д.Е. Колоды [и др.]. - Москва : Практика, 2008. - 494 с. - ISBN 978-5-89816-079-1.

21. Попова, В.В. Содержание диабетассоциированных аутоантител к островковым аутоан.тигенам (IA-2A, GADA, IAA) и уровень разных видов цитокинов у детей и подростков на доклинической и ранней клинической стадиях развития сахарного диабета 1 / В.В. Попова // Международный эндокринологический журнал. - 2015. - N 2. - С. 138-146.

22. Порядин, Г.В. Патофизиологические аспекты метаболического синдрома / Г.В. Порядин, Л.Н. Осколок // Лечебное дело. - 2011. - N 4. - С. 410.

23. Руководство по методике обследования здорового и больного ребенка : учебное пособие для студентов / под ред. Т.А. Нагаевой. - Томск :

Сибирский государственный медицинский университет, 2007. - 155 с. - ISBN 978-5-98591-027-8.

24. Рыжков, П.А. Генетика сахарного диабета 1 типа / П.А. Рыжков, Н.С. Рыжкова, Р.В. Коновалова // Живые и биокосные системы. - 2013. - N 4. - С. 14.

25. Сахарный диабет типа 1: реалии и перспективы : [сборник] / под ред. И.И. Дедова, РАН М.В. Шестаковой. - Москва : МИА, 2016. - 502 с. -ISBN 978-5-9986-0245-0.

26. Сахарный диабет типа 2: от теории к практике : [сборник] / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. - Москва : МИА, 2016. - 571 с. - ISBN 978-5-9986-0248-1.

27. Сахарный диабет у детей и подростков. Консенсус ISPAD по клинической практике. 2014 год / гл. ред. М.А. Сперлинг ; пер. с англ. под ред. В.А. Петерковой. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 656 с. - ISBN 978-59704-4051-3.

28. Фархутдинова, Л.М. Исследование антител к ткани поджелудочной железы при различных клинических типах сахарного диабета / Л.М. Фархутдинова, Г.Г. Байб.урина // Российский иммунологический журнал. - 2014. - N 3. - С. 610-612.

29. Фархутдинова, Л.М. Новые возможности иммунологии в прогнозе течения сахарного диабета / Л.М. Фархутдинова // Вестник Академии наук Республики Башкортостан. - 2016. - Т. 21, N 3. - С. 24-32.

30. Эндокринные заболевания у детей и подростков : руководство для врачей / под ред. Е.Б. Башниной. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 411 с. -ISBN 978-5-9704-4027-8.

31. Эндокринология : руков.одство для врачей : в 2 т. Т. 2 : Заболевания поджелудочной железы, паращитовидных и половых желез / под ред. С.Б. Шустова. - Санкт-Петербург : СпецЛит, 2011. - 432 с. - ISBN 978-5299-00363-5.

32. Эндокринология по Вильямсу. Сахарный диабет и нарушения углеводного обмена / Г.М. Кроненберг, Ш. Мелмед, К.С. Полонски, П.Р. Ларсен ; пер. с англ. под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - Москва : Рид Элсивер, 2010. - 436 с. - ISBN 978-5/91713-030-9.

33. Children and Adolescents: Standards of Medical Care in Diabetes-2018 / American Diabetes Association // Diabetes Care. - 2018. - Vol. 41, Suppl. 1. - P. S126-S136.

34. Children and Adolescents: Standards of Medical Care in Diabetes-2020 / American Diabetes Association // Diabetes Care. - 2020. - Vol. 43, Suppl. 1. - P. S163-S182.

35. A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes / R. Sladek, G. Rocheleau, J. Rung [et al.] // Nature. - 2007. - Vol. 445, N 7130. - P. 881-885.

36. A genome-wide association study of type 2 diabetes in Finns detects multiple susceptibility variants / L.J. Scott, K.L. Mohlke, L.L. Bonnycastle [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 316, N 5829. - P. 1341-1345.

37. Antibodies (ICA and GADA) at diagnosis of diabetes predict the subsequent need for insulin / B. Littorin, M. Landin Olsson, A. Lernmark // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22. - P. 409-412.

38. Atkinson, M.A. ADA Outstanding Scientific Achievement Lecture 2004. Thirty years of investigating the autoimmune basis for type 1 diabetes: why can't we prevent or reverse this disease? / M.A. Atkinson // Diabetes. - 2005. - Vol. 54, N 5. - P. 1253-1263.

39. Benefits of Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) Therapy in Preschool Children / Y. Le.vy-Shraga, L. Lerner-Geva, D. Mo.dan-Moses et al. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2013. - Vol. 121, N 4. - P. 225-229.

40. Beta-cell function across the spectrum of glucose tolerance in obese youth / R. Weiss, S. Caprio, M. Trombetta [et al.] // Diabetes. - 2005. - Vol. 54, N 6. - P. 1735-1743.

41. Binding of SARS coronavirus to its receptor damages islets and causes acute diabetes / J.K. Yang, S.S. Lin, X.J. Ji, L.M. Guo // Acta Diabetol. - 2010. -Vol. 47, N 3. - P. 193-199.

42. Bl.ood glucose levels in elderly subjects with ty.pe 2 diabetes during COVID-19 outbreak: a retrospective study in a single center / T. Xue, Q. Li, Q. Zhang [et al.] // medRxiv. - 2020. - URL: https://doi.org/10.1101/2020.03.31.20048579 (дата обращения: 27.02.2022).

43. Bottazzo, G.F. Islet-cell antibodies in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine deficiencies / G.F. Bottazzo, A. Florin-Chris.tensen, D. Doniach // Lancet. - 1974. - Vol. 2, N 7892. - P. 1279-1283.

44. Brief communication: early appearance of islet autoantibodies predicts childhood type 1 diabetes in offspring of diabetic parents / M. Hummel, E. Bonifacio, S. Schmid [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2004. - Vol. 140, N 11. - P. 882-886.

45. Cakan, N. Changing Spectrum of Diabetes Mellitus in Children: Challenges With Initial Classification / N. Cakan, S. Kizilbash, D. Kamat // Clin. Pediatr. (Phila). - 2012. - Vol. 51, N 10. - P. 939-944.

46. Can clinical features be used to differentiate type from type 2 diabetes? A systematic review of the literature / B.M. Shields, J.L. Peters, C. Cooper [et al.] // BMJ Open. - 2015. - Vol. 5, N 11. - P. e009088.

47. Carlsson, P.O. Angiotensin II and the endocrine pancreas: effects on islet blood flow and insulin secretion in rats / P.O. Carlsson, C. Berne, L. Jansson // Diabetologia. - 1998. - Vol. 41, N 2. - P. 127-133.

48. Casares, S. Insights into the pathogenesis of type 1 diabetes: a hint for novel immunos.pecific therapies / S. Casares, T.D. Brumeanu // Curr. Mol. Med. -2001. - Vol. 1, N 3. - P. 357-378.

49. Ceriello, A. The glucose triad and its role in comprehensive glycaemic control: current status, future management / A. Ceriello // Int. J. Clin. Pract. - 2010. - Vol. 64, N 12. - P. 1705-1711.

50. Characterization of ACE and ACE2 expression within different organs of the NOD mouse / H. Roca-Ho, M. Ri.era, V. Palau [et al.] // Int. J. Mol. Sci. -2017. - Vol. 18, N 3. - P. 563.

51. Chen, L. The worldwide epidemiology of type 2 diabetes mellitus-present and future perspectives / L. Chen, D.J. Magliano, P.Z. Zimmet // Nat. Rev. Endocrinol. - 2012. - Vol. 8, N 4. - P. 228-236.

52. Childhood body mass index in relation to subsequent risk of type 1 diabetes-A Danish cohort study / J.C. Antvorskov, L. Aunsholt, K. Buschard [et al.] // Pediatr. Diabetes. - 2018. - Vol. 19, N 2. - P. 265-270.

53. Cizza, G. Rising incidence and challenges of childhood diabetes. A mini review / G. Cizza, R. Brown, K. Rothe // J. Endocrinol. Investig. - 2012. -Vol. 35, N 5. - P. 541-546.

54. Classification and diag.nosis of diabetes: stan.dards of medical ca.re in diabetes-2020 / American Diabetes Association // Diabetes Care. - 2020. - Vol. 43, Suppl. 1. - P. S14-S31.

55. Classification and diagnosis of diabetes: standards of medical care in diab.etes-2018 / American Diabetes Association // Diabetes Care. - 2018. - Vol. 41, Suppl. 1. - P. S13-S27.

56. Classification of diabetes mellitus : License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. - World Health Organization, 2019. - URL: https://apps.who.int/iris/handle/10665/325182 (дата обращения: 27.02.2022). -ISBN 978-92-4-151570-2.

57. Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations from the International Consensus on Time in Range / T. Batt.elino, T. Danne, R.M. Bergenstal [et al.] // Diabetes Care. - 2019. -Vol. 42, N 8. - P. 1593-1603.

58. Combined use of autoantibodies (IA-2 autoantibody, GAD autoantibody, insulin autoantibody, cytoplasmic islet cell antibodies) in type 1 diabetes: Combinatorial Islet Autoantibody Workshop / C.F. Verge, D. Stenger, E. Bonifacio [et al.] // Diabetes. - 1998. - Vol. 47, N 12. - P. 1857-1866.

59. Coxsackie B4 virus infection of beta cells and natural killer cell insulitis in recent-onset ty.pe 1 diabetic patients / F. Dotta, S. Censini, A.G. van Halteren [et al.] // Pr.oc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104, N 12. - P. 51155120.

60. Coxsackievirus B1 is associated with induction of beta-cell autoimmunity that portends type 1 diabetes / O.H. Laitinen, H. Honkanen, O. Pakkanen [et al.] // Diabetes. - 2014. - Vol. 63, N 2. - P. 446-455.

61. Decreased Spontaneous Brain Activity and Functional Connectivity in Type 1 Diabetic Patients Without Microvascular Complications / W. Xia, Y. Chen, Y. Luo [et al.] // Cell. Physiol. Biochem. - 2018. - Vol. 51, N 6. - P. 2694-2703.

62. DeFr.onzo, R.A. From the triumvirate to the ominous octet: A new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus / R.A. DeFr.onzo // Diabetes.

- 2009. - Vol. 58, N 4. - P. 773-795.

63. Delva, J. Racial/ethnic and socioeconomic status differences in overweight and health-related behaviors among American students: national trends 1986-2003 / J. Delva, P.M. O'Malley, L.D. Johnston // J. Adolesc. Health. - 2006.

- Vol. 39, N 4. - P. 536-545.

64. Diabetes Mellitus // Nelson textbook of pediatrics, 2-Volume Set / R. Klie.gman, J.W. St Geme. - 21th ed. - Elsevier, 2019. - Ch. 607. - P. 3019-3052.e4.

- ISBN 978-0-323-56890-6.

65. Differential expression of glutamic acid decarboxylase in rat and human islets / J.S. Petersen, S. Russel, M.O. Marshall [et al.] // Diabetes. - 1993. -Vol. 42, N 3. - P. 484-495.

66. Eisenbarth, G.S. Type I diabetes mellitus. A chronic autoimmune disease / G.S. Eisenbarth // N. Engl. J. Med. - 1986. - Vol. 314, N 21. - P. 13601368.

67. Endocrine and metabolic link to coronavirus infection / S.R. Bornstein, R. Dalan, D. Hopkins [et al.] // Nat. Rev. Endocrinol. - 2020. - Vol. 16, N 6. - P. 297-298.

68. Established and emerging biomarkers for the prediction of type 1 diabetes: a systematic review / R.A. Watkins, C. Evans-Molina, J.S. Bl.um, L.A. DiMeglio // Transl. Res. - 2014. - Vol. 164, N 2. - P. 110-121.

69. Ethnic differences in progression of islet autoimmunity and type 1 diabetes in relatives at risk / M. To.sur, S.M. Geyer, H. Rodriguez [et al.] // Diabetologia. - 2018. - Vol. 61, N 9. - P. 2043-2053.

70. Evidence that HLA class I and II associations with type 1 diabetes, autoantibodies to GAD and autoantibodies to IA-2, are distinct / J.M. Howson, H. Stevens, D.J. Smyth [et al.] // Diabetes. - 2011. - Vol. 60, N 10. - P. 2635-2644.

71. Expression of the enteroviral capsid protein VP1 in the islet cells of patients with type 1 diabetes is associated with induction of protein kinase R and downregulation of Mcl-1 / S.J. Richardson, P. Leete, A.J. Bone [et al.] // Diabetologia. - 2013. - Vol. 56, N 1. - P. 185-193.

72. Factors associated with hospitalization and critical illness among 4,103 patients with COVID-19 disease in NewYork City / C.M. Petrilli, S.A. Jones, J. Yang [et al.] // BMJ. - 2020. - Vol. 369. - P. m1966.

73. Factors associated with the presence of diabetic ketoacidosis at diagnosis of diabetes in children and young adults: a systematic review / J.A. Usher-Smith, M.J. Thompson, S.J. Sharp, F.M. Walter // BMJ. - 2011. - Vol. 343. - P. d4092.

74. Fleis.chman, A. Management of type 2 diabetes and prediabetes in children and adolescents / A. Fleischman, E.T. Rhodes // Adolesc. Med. State Art. Rev. - 2017. - Vol. 28, N 1. - P. 16.

75. Fulminant type 1 diabetes: a nationwide survey in Japan / A. Imagawa, T. Hanafusa, Y. Uchigata [et al.] // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26, N 8. - P. 23452352.

76. GCK-MODY (MODY 2) Caused by a Novel p.Phe330Ser Mutation / W. Bonfig, S. Hermanns, K. Warncke [et al.] // ISRN Pediatr. - 2011. - Vol. 2011. -URL: https://www.hindawi.com/journals/isrn/2011/676549 (дата обращения: 27.02.2022).

77. Global report on diabetes / World Health Organization. - Geneva, 2016. - URL: https://www.who.int/public.ations/i/item/9789241565257 (дата обращения: 27.02.2022). - ISBN 978 92 4 156525 7.

78. Global status report on noncommunicable diseases. World Health Organisation, 2010. ht.tpps: //www.who .int/nmh/publikations/ncd- status-report-2014/en/[U1]-1.

79. Global trends in the incidence and prevalence of type 2 diabetes in children and adolescents: a systematic review and evaluation of methodological approaches / S.F. Farsani, M. Van Der Aa, M. Van Der Vorst [et al.] // Diabetologia. - 2013. - Vol. 56, N 7. - P. 1471-1488.

80. Glucokinase mutations in young children with hyperglycemia / E. Codner, L. Deng, F. Pérez-Bravo [et al.] // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2006. - Vol. 22, N 5. - P. 348-355.

81. Glucose variability and glycated hemoglobin HbAlc in type 1 and type 2 diabetes / A. Borkowska, E. Szymanska-Garbacz, E. Kwiecinska [et al.] // Clinical Diabe.tology. - 2017. - Vol. 6, N 2. - P. 48-56.

82. Glutamate decarboxylases in nonneural cells of rat testis and oviduct: differential expression of GAD65 and GAD67 / N.J. Tillakaratne, M.G. Erlander, M.W. Collard [et al.] // J. Neur.ochem. - 1992. - Vol. 58, N 2. - P. 618-627.

83. Glycemic variability evaluated by continuous glucose monitoring system is associated with the 10-y cardiovascular risk of diabetic patients with well-controlled HbAlc / X. Tang, S. Li, Y. Wang [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2016. -Vol. 461. - P. 146-150.

84. Hi.gh Prevalence of Obe.sity in Severe Ac.ute Respiratory Synd.rome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) Requiring Invasive Mechanical Ventilation // Obesity (Silver Spring). - 2020. - Vol. 28, N 10. - P. 1994.

85. Identification of the 64K autoantigen in insulin-dependent diabetes as the GABA-synthesizing enzyme glutamic acid decarboxylase / S. Baekkeskov, H.J. Aans.toot, S. Christgau [et al.] // Nature. - 1990. - Vol. 347, N 6289. - P. 151-156.

86. IDF Diabetes Atlas 2021 / International Diabetes Federation. - 10th ed. - Brussels, Belgium, 2021. - URL: https://diabetesatlas.org/atlas/tenth-edi.tion/ (дата обращения: 27.02.2022).

87. Impaired fasting glucose prevalence in two nationwide cohorts of obese children and adolescents / E. Hagman, T. Reinehr, J. Kowalski [et al.] // Int. J. Obes. (Lond). - 2014. - Vol. 38, N 1. - P. 40-45.

88. Incidence trends of type 1 and type 2 diabetes among youths, 20022012 / E.J. Mayer-Davis, J.M. Lawrence, D. Dabelea [et al.] // N. Engl. J. Med. -2017. - Vol. 376, N 15. - P. 1419-1429.

89. Insulin antibodies un insulin-dependent diabetics before insulin treatment / J.P. Palmer, C.M. Asplin, P. Clemons [et al.] // Science (Wash DC). -1983. - Vol. 22. - P. 1337-1339.

90. Ins.ulin resistance in chil.dren: consensus, persp.ective, and future directions / C. Levy-Mar.chal, S. Arslanian, W. Cutfield [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95, N 12. - P. 5189-5198.

91. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) / UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. - 1998. - Vol. 352, N 9131. - P. 837-853.

92. Islet autoantibody pheno.types and incidence in children at increased risk for type 1 diabetes / E.Z. Giannopoulou, C. Winkler, R. Chmiel [et al.] // Diabet.ologia. - 2015. - Vol. 58, N 10. - P. 2317-2323.

93. Islet cell antibodies (ICA) identify autoimmunity in children with new onset diabetes mellitus negative for other islet cell antibodies / C. Andersson, M. Kolmodin, S.A. Ivarsson [et al.] // Pediatr. Diabetes. - 2014. - Vol. 15, N 5. - P. 336-344.

94. Islet cell antibody frequency differs from that of glutamic acid decarboxylase antibodies/IA2 antibod ies after diagnosis of diabetes / H. Borg, C. Marcus, S. Sjo.blad [et al.] // Acta Paediatr. - 2000. - Vol. 89, N 1. - P. 46-51.

95. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium / P. Zeitler, J. Fu, N. Tandon [et al.] // Pediatr. Diabetes. - 2015. - Vol. 16, N 5. - P. 392-392.

96. Kavvoura, F.K. Maturity onset diabetes of the young: clinical characteristics, diagnosis and management / F.K. Kavvoura, K.R. Owen // Pediatr. Endocrinol. Rev. - 2012. - Vol. 10, N 2. - P. 234-242.

97. Kobberling, J. Empirical risk figures for first degree relatives of noninsulin dependent diabetics / J. Kobberling, H. Tillil // The genetics of diabetes mellitus / J. Kobberling, R. Tattersall. - London : Academic P., 1982. - P. 201-209.

98. Localization and quantitation of expression of two glutamate decarboxylase genes in pancreatic beta-cells and other peripheral tissues of mouse and rat / B.E. Faulkner-Jones, D.S. Cram, J. Kun, L.C. Harrison // Endocrinology. -1993. - Vol. 133, N 6. - P. 2962-2972.

99. McKeon, A. GAD65 neurological autoimmunity / A. McKeon, J.A. Tracy // Muscle Nerve. - 2017. - Vol. 56, N 1. - P. 15-27.

100. Mean amplitude of glycemic excursions, a measure of diabetic instability / F.J. Service, G.D. Molnar, J.W. Rosevear et al. // Diabetes. - 1970. -Vol. 19, N 9. - P. 644-655.

101. Meigs, J.B. Parental transmission of type 2 diabetes: the Framingham Offspring Study / J.B. Meigs, L.A. Cupples, P.W. Wilson // Diabetes. - 2000. - Vol. 49, N 12. - P. 2201-2207.

102. mHealth: new horizons for health through mobile technologies: second global survey on eHealth. Based on the findings of the second global survey on eHealth [Electronic resource] / WHO Global Observatory for eHealth. - World Health Organization, 2011. - URL: https://apps.who.int/iris/handle/10665/44607.

103. Molnar, G.D. Day-to-day variation of continuously monitored glycaemia: a further measure of diabetic instability / G.D. Molnar, W.F. Taylor, M.M. Ho // Diabetologia. - 1972. - Vol. 8, N 5. - P. 342-348.

104. Normal reference range for mean tissue glucose and glycemic variability derived from continuous glucose monitoring for subjects without diabetes

in different ethnic groups / N.R. Hill, S.O. Nick, P. Choudhary et al. // Diabetes Technol. Ther. - 2011. - Vol. 13, N 9. - P. 321-328.

105. Novel glucose-sensing technology and hypoglycaemia in type 1 diabetes: a multicentre, non-masked, randomised controlled trial / J. Bolinder, R. Antuna, P. Geelhoed-Duijvestijn et al. // Lancet. - 2016. - Vol. 388, N 10057. -P. 2254-2263.

106. Pala, L. Continuous subcutaneous insulin infusion vs modern multiple injection regimens in type 1 diabetes: an updated meta-analysis of randomized clinical trials / L. Pala, I. Dicembrini, E. Mannucci // ActaDiabetol. - 2019. - Vol. 56, N 9. - P. 973-980.

107. Patrick, H.B. Use of voice and video internet technology as an alternative to in person urgent care clinic visits / H.B. Patrick, D. Albert, F. Christine // J. Telemed. Telecare. - 2015. - Vol. 21, N 4. - P. 219-226.

108. Nadeau, K.J. Type 2 diabetes in children is frequently associated with elevated alanine aminotransferase / K.J. Nadeau, G. Klingensmith, P. Zeitler // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2005. - Vol. 41, N 1. - P. 94-118.

109. Number of autoantibodies (against insulin, GAD or ICA512/IA2) rather than particular autoantibody specificities determines risk of type I diabetes / C.F. Verge, R. Gianani, E. Kawasaki [et al.] // J. Autoimmun. - 1996. - Vol. 9, N 3. - P. 379-383.

110. Obesity in Patients Younger Than 60 Years Is a Risk Factor for COVID-19 Hospital Admission / J. Lighter, M. Phillips, S. Hochman [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2020. - Vol. 71, N 15. - P. 896-897.

111. Older age of childhood type 1 diabetes onset is associated with islet autoantibody positivity >30 years later: the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study / R.G. Miller, L. Yu, D.J. Becker [et al.] // Diabet. Med. - 2020. - Vol. 37, N 8. - P. 1386-1394.

112. Patterns of Glycemic Variability During a Diabetes Self-Management Educational Program / A. Joshi, A. Mitra, N. Anjum et al. // Med. Sci. (Basel). -2019. - Vol. 7, N 3. - P. E52.

113. Pickup, J. Glycaemic control with continuous subcutaneous insulin infusion compared with intensive insulin injections in patients with type 1 diabetes: meta-analysis of randomized controlled trials / J. Pickup, M. Mattock, S. Kerry // BMJ. - 2002. - Vol. 324, N 7339. - P. 705.

114. Pickup, J.C. Glycaemic control in type 1 diabetes during real time continuous glucose monitoring compared with self monitoring of blood glucose: meta-analysis of randomised controlled trials using individual patient data [Electronic resource] / J.C. Pickup, S.C. Freeman, A.J. Sutton // BMJ. - 2011. - Vol. 343. - URL: https://www.bmj .com/content/343/bmj .d3805.long.

115. Pickup, J.C. Severe hypoglycaemia and glycaemic control in type 1 diabetes: meta-analysis of multiple daily insulin injections compared with continuous subcutaneous insulin infusion / J.C. Pickup, A.J. Sutton // Diabet. Med. - 2008. - Vol. 25, N 7. - P. 765-774.

116. Pxidative stress in type 2 diabetes / M. Ohara, T. Fukui, M. Ouchi et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2016. - Vol. 122. - P. 62-70.

117. Relative effectiveness of insulin pump treatment over multiple daily injections and structured education during flexible intensive insulin treatment for type 1 diabetes: cluster randomised trial (REPOSE) [Electronic resource] / REPOSE Study Group // BMJ. - 2017. - Vol. 356. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6276869.

118. Prediction of type 1 diabetes in Sardinian schoolchildren using islet cell autoantibodies: 10-year follow-up of the Sardinian schoolchildren type 1 diabetes prediction study / F. Velluzzi, G. Secci, V. Sepe [et al.] // Acta Diabetol. - 2016. -Vol. 53, N 1. - P. 73-79.

119. Prevention or delay of type 2 diabetes: standards of medical care in diabetes-2018 / American Diabetes Association // Diabetes Care. - 2018. - Vol. 41, Suppl. 1. - P. S51-S54.

120. Pulgaron, E.R. Obesity and type 2 diabetes in children: epidemiology and treatment / E.R. Pulgaron, A.M. Delamater // Curr. Diab. Rep. - 2014. - Vol. 14, N 8. - P. 508.

121. Reinehr, T. Type 2 diabetes mellitus in children and adolescents / T. Reinehr // World J. Diabetes. - 2013. - Vol. 4, N 6. - P. 270-281.

122. Remote glucose monitoring in cAMP setting reduces the risk of prolonged nocturnal hypoglycemia / D.J. DeSalvo, P. Keith-Hynes, T. Peyser et al. // Diabetes Technol. Ther. - 2014. - Vol. 16, N 1. - P. 1-7.

123. Remote Monitoring and Consultation of Inpatient Populations with Diabetes / R.J. Rushakoff, J.A. Rushakoff, Z. Kornberg et al. // Curr. Diab. Rep. -2017. - Vol. 17, N 9. - P. 70.

124. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors in patients with COVID-19 / M. Vaduganathan, O. Vardeny, T. Michel [et al.] // N. Engl. J. Med. -2020. - Vol. 382, N 17. - P. 1653-1659.

125. Replication of genomewide association signals in UK samples reveals risk loci for type 2 diabetes / E. Zeggini, M.N. Weedon, C.M. Lindgren [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 316, N 5829. - P. 1336-1134.

126. Rich, S.S. Mapping Genes in Diabetes: Genetic Epidemiological Perspective / S.S. Rich // Diabetes. - 1990. - Vol. 39, N 11. - P. 1315-1319.

127. Riegelman, R.K. Studying A Study and Testing a Test. Reading Evidence-based Health Research / R.K. Riegelman. - 6th ed. - Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2013. - 340 p. - ISBN-13 978-0781774260.

128. Roehr, B. Telehealth can be beneficial when used properly, say experts [Electronic resource] / B. Roehr // BMJ. - 2013. - Vol. 346. - URL: https://www.bmj .com/content/346/bmj .f1995.long.

129. Sackett, D.L. A Primer on the Precision and Accuracy of the Clinical Examination / D.L. Sackett // JAMA. - 1992. - Vol. 267, N 19. - P. 2638-2644.

130. Sanghera, D.K. Type 2 Diabetes Genetics: Beyond GWAS / D.K. Sanghera, P.R. Blackett // J. Diabetes Metab. - 2012. - Vol. 3, N 5. - P. 2-17.

131. SlC30A8 is a major target of humoral autoimmunity in type 1 diabetes and a predictive marker in prediabetes / J.M. Wenzlau, O. Moua, S.A. Sarkar [et al.] // Ann. NY Acad. Sci. - 2008. - Vol. 1150, N 1. - P. 256-259.

132. Schlichtkrull, J. The M-Value, an index of blood-sugar control in diabetecs / J. Schlichtkrull, O. Munck, M. Jersild // Acta Med. Scand. - 1965. - Vol. 177. - P. 95-102.

133. SF-36 Health Survey. Manual and interpretation guide / J.E. Ware, K.K. Snow, M. Kosinski, B. Gandek ; The Health Institute ; New England Medical Center. - Boston, 1993.- 316 p.

134. Skyler, J.S. Diabetic complications. The importance of glucose control / J.S. Skyler // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. - 1996. - Vol. 25, N 2. - P. 243254.

135. The 6 year incidence of diabetes-associated autoantibodies in genetically at-risk children: the TEDDY study / J.P. Krischer, K.F. Lynch, D.A. Schatz [et al.] // Diabetologia. - 2015. - Vol. 58, N 5. - P. 980-987.

136. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes / J.M. Wenzlau, K. Juhl, Yu. Liping [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104, N 43. - P. 17040-17045.

137. The cost of type 1 diabetes: a nationwide multicentre study in Brazil / R.A. Cobas, M.B. Ferraz, A.S. Matheus et al. // Bulletin of the World Health Organization. - 2013. - Vol. 91, N 6. - P. 389-464.

138. The effect of Telehealth on Quality of Life and Psychological Outcomes Over a 12-Month Period in a Diabetes Cohort Within the Whole Systems Demonstrator Cluster Randomized Trial / S.P. Hirani, L. Rixon, M. Cartwright et al. // JMIR Diabetes. - 2017. - Vol. 2, N 2. - P. 18.

139. The effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus: the diabetes control and complications trial / D.M. Nathan, S. Genuth, J. Lachin [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 329, N 14. - P. 978-986.

140. The metabolic syndrome in children and adolescents - an IDF consensus report / P. Zimmet, K.G. Alberti, F. Kaufman [et al.] // Pediatr. Diabetes. - 2007. - Vol. 8, N 5. - P. 299-306.

141. The performance and usability of a factory-calibrated flash glucose monitoring system / T. Bailey, B.W. Bode, M.P. Christiansen et al. // Diabetes Technol. Ther. - 2015. - Vol. 17, N 11. - P. 787-794.

142. The prevalence of enteroviral capsid protein vp1 immunostaining in pancreatic islets in human type 1 diabetes / S.J. Richardson, A. Willcox, A.J. Bone [et al.] // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52, N 6. - P. 1143-1151. 7.

143. The relationship between BMI and insulin resistance and progression from single to multiple autoantibody positivity and type 1 diabetes among TrialNet Pathway to Prevention participants / F.A. Meah, L.A. DiMeglio, C.J. Greenbaum [et al.] // Diabetologia. - 2016. - Vol. 59, N 6. - P. 1186-1195.

144. The relationship of glycemic exposure (HbA1c) to the risk of development and progression of retinopathy in the diabetes control and complications trial / DCCT Research Group // Diabetes. - 1995. - Vol. 44, N 8. - P. 968-983.

145. Torii, S. Expression and function of IA-2 family proteins, unique neuroendocrine-specific protein-tyrosine phosphatases / S. Torii // Endocr. J. - 2009. - Vol. 56, N 5. - P. 639-648.

146. Type 2 diabetes among north American children and adH olescents: an epidemiologic review and a public health perspective / A. Fagot-Campagna, D. Pettitt, M. Engelgau [et al.] // J. Pediatr. - 2000. - Vol. 136, N 5. - P. 664-672.

147. Type 2 diabetes in the child and adolescent / P. Zeitler, J. Fu, N. Tandon [et al.] // Pediatr. Diabetes. - 2014. - Vol. 5, N 20. - P. 26-46.

148. Ubl, S.J. Public policy implications for using remote monitoring technology to treat diabetes / S.J. Ubl // J. Diabetes Sci. Technol. - 2007. - Vol. 1, N 3. - P. 436-439.

149. Urbina E.M., IsomS., Bell R.A. et al SEARCH for Diabetes in Youth Study Group Burden of Cardiovascular Risk Factors Over Time and Arterial Stiffness in Youth With Type 1 Diabetes Mellitus: The SEARCH for Diabetes in Youth Study /.// J. Am. Heart Assoc. - 2019.- Vol. 8, N 13. - P. e010150

150. Validation of time in range as an outcome measure for diabetes clinical trials / R.W. Beck, R.M. Bergenstal, T.D. Riddlesworth [et al.] // Diabetes Care. -2019. - Vol. 42, N 3. - P. 400-405.

151. Viral triggers for autoimmunity: is the 'glass of molecular mimicry' half full or half empty? / U. Christen, E. Hintermann, M. Holdener, M.G. von Herrath // J. Autoimmun. - 2010. - Vol. 34, N 1. - P. 38-44.

152. Varni, J. The PedsQL 4.0: reliability and validity of the Pediatric Quality of Life Inventory version 4.0 generic core scales in healthy and patient populations / J. Varni, M. Seid, P. Kurtin // Med. Care. - 2001. - Vol. 39. - P. 800812.

153. Wajchenberg, B.L. Beta-cell failure in diabetes and preservation by clinical treatment / B.L. Wajchenberg // Endocr. Rev. - 2007. - Vol. 28, N 2. - P. 187-218.

154. Verge, Stenger, Bonifacio et al, 1998; Andersson, Kolmodin, Ivarsson et al, 2014; Velluzzi, Secci, Sepe et al, 2016.

155. Ware, J.E. SF-36 physical and mental health summary scales: a user's manual / J.E. Ware, M. Kosinski, S.D. Keller ; New England Medical Center Hospital ; Health Institute. - 5-th print. - Boston, 1994. - 190 p.

156. Weir, G.C. Five stages of evolving beta-cell dysfunction during progression to diabetes / G.C. Weir, S. Bonner-Weir // Diabetes. - 2004. - Vol. 53, N 3. - P. 16-21.

157. Winter, W.E. Autoimmune markers in diabetes / W.E. Winter, D.A. Schatz // Clin. Chem. - 2011. - Vol. 57, N 2. - P. 168-175.

158. Wong, F.S. B cells in autoimmune diabetes / F.S. Wong, L. Wen // Rev. Diabet Stud. - 2005. - Vol. 2, N 3. - P. 121-135.

159. Yang JK, Lin SS, Ji XJ, Guo LM. Binding of SARS coronavirus to its receptor damages islets and causes acute diabetes. Acta Diabetol. 2010;47(3):193-199. doi.org/10.1007/s00592-009-0109-4.

160. Yeung, G. Enterovirus infection and type 1 diabetes mellitus - a systematic review of molecular studies / G. Yeung, W.D. Rawlinson, M.E. Craig // BMJ. - 2011. - Vol. 342. - P. d35.

161. Yield of a Public Health Screening of Children for Islet Autoantibodies in Bavaria, Germany / A. Ziegler, K. Kick, E. Bonifacio [et al.] // JAMA. - 2020. -Vol. 323, N 4. - P. 339-351.

162. Yoon, J.W. Autoimmune destruction of pancreatic beta cells / J.W. Yoon, H.S. Jun // Am. J. Ther. - 2005. - Vol. 12, N 6. - P. 580-591.

163. Ziegler A, Kick K, Bonifacio E, Haupt F, Hippich M, Dunstheimer D, Lang M, Laub O, Warncke K, Lange K, Assfalg R, Jolink M, Winkler C, Achenbach P.Yield of a Public Health Screening of Children for Islet Autoantibodies in Bavaria, Germany. JAMA. 2020; 323 (4): 339-351. doi:10.1001/jama.2019.21565.

164. Zinc transporter 8 antibodies complement GAD and IA-2 antibodies in the identification and characterization of adult-onset autoimmune diabetes: Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes (NIRAD) 4 / V. Lampasona, A. Petrone, C. Tiberti [et al.] // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33, N 1. - P. 104-108.