Рецидивы рака яичника I - IIА стадий (факторы прогноза, лечение) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Тамаева, Залина Эриковна

• Тамаева, Залина Эриковна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тамаева, Залина Эриковна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА П. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1.Характеристика статистических методов.

ГЛАВА Ш. РЕЦИДИВЫ РАКА ЯИЧНИКА РАННИХ СТАДИЙ.

3.1. Прогностические факторы рецидивов рака яичника I- IIA стадий.

3.2. Влияние прогностических факторов на частоту развития рецидивов при раке яичника I-IIA стадий в зависимости от адекватности стадирования.

3.3. Рецидивы рака яичника I- IIA стадий при адекватном стадировании.

ГЛАВА IV. АНАЛИЗ БЕЗРЕЦИДИВНОЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ БОЛЬНЫХ, СТРАДАЮЩИХ РАКОМ ЯИЧНИКА I- ПА СТАДИЙ И ФАКТОРЫ

ПРОГНОЗА.

ГЛАВА V. МНОГОФАКТОРНЫЙ АНАЛИЗ ПРОГНОЗА РАЗВИТИЯ

РЕЦИДИВОВ РАКА ЯИЧНИКА I- IIA СТАДИЙ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рецидивы рака яичника I - IIА стадий (факторы прогноза, лечение)»

Среди злокачественных новообразований женских половых органов опухоли яичника занимают третье место после рака шейки и тела матки, их доля достигает 30% [24]. Среди всех злокачественных новообразований у женщин рак яичника (РЯ) занимает седьмое место по частоте, составляя 46% [1, 11]. Несмотря на большое число научных изысканий, частые рецидивы даже при начальных стадиях болезни и высокая летальность обусловливают неослабевающий интерес исследователей к проблеме злокачественных опухолей яичника. По сводным данным популяционных раковых регистров стран: Европы общая 5- летняя выживаемость больных РЯ не превышает 35%. Это объясняется поздним выявлением и недостаточной эффективностью лечения, особенно при распространенных формах опухоли.

В соответствие с классификацией FIGO 2003 г. к ранним стадиям рака яичника принято относить в настоящее время LA, IB, 1С и IIA стадии. Частота ранних стадий рака яичника составляет приблизительно 30% от всех эпителиальных злокачественных опухолей яичника [51]. Диагноз устанавливается на основании данных гинекологического осмотра, повышения уровня опухолеассоциированного антигена СА- 125, трансвагинальной эхографии, компьютерной томографии. Клинически заболевание проявляется тазовыми болями, кровянистыми выделениями из половых путей, увеличением живота, дизурическими явлениями, но эти симптомы не являются строго специфичными. В результате этого 70% женщин, страдающих РЯ, имеют на момент установления диагноза распространенные стадии заболевания, когда радикальное и эффективное лечение выполнить невозможно [24].

В современной онкогинекологии большое значение придается адекватному хирургическому стадированию РЯ, принципы которого соблюдаются далеко не всегда. Хирургическому вмешательству придается важнейшее значение в комплексе лечебных мероприятий. Только лапаротомия позволяет произвести тщательную ревизию органов брюшной полости и забрюшинного пространства, морфологически и цитологически верифицировать диагноз, определить распространенность процесса и удалить опухолевые ткани.

Рак яичника является чувствительной к химиотерапии опухолью. Роль лекарственной терапии РЯ возросла в 80-х годах прошлого столетия с внедрением в практику препаратов платины, что позволило значительно улучшить эффективность лечения. Учитывая высокую частоту рецидивов РЯ ранних стадий (30 - 40%) большинство онкогинекологов склонны проводить адъювантную полихимиотерапию с включением производных платины [23]. Однако до настоящего времени сохраняется неясность в вопросах проведения адъювантной химиотерапии РЯ I- ПА стадий.

Роль лучевой терапии в лечении РЯ неоднократно менялась: от широкого применения в период малой эффективности монохимиотерапии до почти полного отказа от ее использования на фоне быстро развивающегося лекарственного лечения в настоящее время. При ранних стадиях РЯ лучевая терапия практически не применяется, но используется как дополнительный метод для лечения больных с опухолями, не ответившими на химиотерапию, а также для паллиативного лечения инкурабельных больных с симптоматическими тазовыми опухолями или отдаленными метастазами [15].

Адекватное прогнозирование клинического течения РЯ влияет на правильный выбор терапии с целью увеличения эффективности проводимого лечения. Высказывается мнение, что прогноз при I- ПА стадиях РЯ зависит от клинико-морфологических факторов: возраста больной, стадии заболевания, гистологического типа опухоли, степени ее дифференцировки, состояния капсулы опухоли, плоидности опухолевых клеток и митотического индекса [46,70,134,135,126]. Пятилетняя выживаемость больных раком яичника IA и IB стадий с высоко- и умереннодифференцированными (Gl- G2) формами превышает 90% [149]. Пятилетняя выживаемость больных РЯ ранних стадий, но с прогностически неблагоприятными формами снижается до 40% [148]. К неблагоприятным факторам прогноза относят также асцит, экстракапсулярный рост опухоли, нарушение целостности ее капсулы, сращения с соседними органами и тканями, наличие метастазов по брюшине, мезонефроидный тип опухоли, низкую степень дифференцировки опухолевых клеток, высокую митотическую активность, анеуплоидию, высокую экспрессию мутаций гена р53 [23,113,149,].

Несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения опухолей яичников остается нерешенным вопрос о влиянии различных факторов прогноза на возникновение рецидивов и выживаемость больных раком яичника I-IIA стадий. Противоречивость литературных данных, отсутствие единого взгляда на проблему, необходимость индивидуализации терапии делает целесообразным углубленный анализ факторов прогноза при ранних стадиях рака яичника.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящего исследования является улучшение результатов терапии рака яичника ранних стадий с учетом основных прогностических факторов и проведенного лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить факторы, влияющие на частоту возникновения рецидивов у больных раком яичника I- IIA стадии в зависимости от адекватного стадирования.

2. Выявить клинические и морфологические факторы, позволяющие прогнозировать исходы лечения у больных раком яичника I- ПА стадии.

3. Проанализировать результаты лечения больных раком яичника ранних стадий в зависимости от факторов прогноза и адекватности стадирования.

4. Разработать научно- обоснованные практические рекомендации по адекватному лечению больных раком яичника I- НА стадий.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

На основании изучения отдаленных результатов (частота и характер рецидивов, безрецидивная и общая выживаемость), впервые на большом клиническом материале изучено клиническое течение рака яичника ранних стадий и эффективность лечения в зависимости от факторов прогноза. Установлено важное значение адекватного стадирования в прогнозировании заболевания. Показана недопустимость лечения онкогинекологических больных в стационарах общего неспециализированного профиля.

Установлено негативное влияние на прогноз следующих клинико-морфологических факторов: 1С- ПА стадии РЯ, светлоклеточный гистологический тип опухоли, низкая степень дифференцировки опухоли, дооперационный разрыв капсулы опухоли, сращения капсулы опухоли с окружающими тканями, возраст больных старше 40 лет, исходный уровень маркера СА- 125 в сыворотке крови более 100 Ед/мл, наличии опухолевых клеток в смывах из брюшной полости, химиотерапия без применения препаратов платины в объеме менее 5- 6 курсов.

На основе выявленных факторов прогноза может быть обоснованно разработан индивидуальный план лечения больных при I- ПА стадиях рака яичника. Индивидуализация лечебных подходов будет способствовать улучшению результатов терапии и судьбы больных раком яичника ранних стадий.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Тамаева, Залина Эриковна

выводы

1. Адекватное стадирование у больных, страдающих раком яичника I-IIA стадии, позволяет правильно прогнозировать течение заболевания. Частота рецидивирования заболевания при истинных ранних стадиях рака яичника с учетом адекватного стадирования составила 19,7%, что в 2,5 раза меньше, чем в группе неадекватно стадированных пациенток - 51,7% (р<0,05).

2. Длительность безрецидивной и общей выживаемости больных раком яичника I- IIA стадий достоверно зависит от адекватности стадирования. Показатели 5- и 10- летней безрецидивной выживаемости при адекватном стадировании составили 81,9±2,1% и 71,3±3,8%, соответственно, а при неадекватном стадировании были значительно ниже: 48,3±5,2% и 37,0±5,5% (р<0,05); показатели 5- и 10-летней общей выживаемости также выше при адекватном стадировании: 85,8±2,3% и 72,4±3,5%, а при неадекватном стадировании - 61 ±4,9% и 40,1±5,6%, соответственно (р<0,05).

3. Факторами, достоверно негативно влияющими на частоту развития рецидивов рака яичника, являются 1С- ПА стадии заболевания, дооперационный разрыв капсулы опухоли, наличие сращений капсулы опухоли с окружающими тканями, низкая степень дифференцировки опухолевых клеток, светлоклеточный гистологический тип опухоли, возраст больных старше 40 лет, исходный уровень маркера СА-125 выше 100 Ед/мл в сыворотке крови, наличие опухолевых клеток в смывах из брюшной полости.

4. Почти половина (48,8%) рецидивов рака яичника ранних стадий возникает в первые 3 года после постановки диагноза. В промежутке времени свыше 5 лет наблюдений отмечено 26,8% случаев возврата болезни. Развитие рецидива заболевания спустя 10 лет встречалось в

7,3% наблюдений и свидетельствует о необходимости длительного постоянного наблюдения за больными раком яичника.

5. Многофакторный анализ клинико- морфологических признаков РЯ I-IIA стадий с учетом адекватного стадирования выявил 10 наиболее информативных факторов, влияющих на безрецидивную выживаемость, из которых наиболее важными являются стадия заболевания, гистологический тип опухоли, степень дифференцировки опухолевых клеток, дооперационный разрыв капсулы опухоли и наличие сращений капсулы опухоли с окружающими тканями, возраст больных, исходный уровень маркера СА-125, наличие опухолевых клеток в смывах из брюшной полости.

6. Химиотерапия с включением препаратов платины 5- 6 курсов достоверно уменьшает риск рецидивирования рака яичника I-IIA стадий до 12,1%, в то время как уменьшение количества курсов или неадекватная по набору препаратов химиотерапия увеличивает число рецидивов заболевания до 29,6%.

7. Выявленные сведения о неадекватности диагностического этапа, стадирования и лечения в медицинском учреждении неонкологического профиля подтверждают необходимость оказания специализированной помощи больным раком яичника.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1) При истинной IA стадии (установленной на основании адекватного стадирования) высокодифференцированной аденокарциномы яичника (за исключением светлоклеточной и недифференцированной) возможно выполнение органосохраняющей операции.

2) При неадекватном стадировании у больных с ранними стадиями рака яичника, включая IA стадию, рекомендуется обязательное проведение 5- 6 курсов адъювантной платиносодержащей химиотерапии после радикального оперативного вмешательства.

3) У пациенток при IA стадии рака яичника с высокодифференцированной аденокарциномой (за исключением светлоклеточной и недифференцированной) при условии адекватного стадирования можно ограничиться радикальной операцией без адъювантного лекарственного лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тамаева, Залина Эриковна, 2006 год

1. Верморкен Я. Эпителиальный рак яичников: состояние проблемы // Материалы Второй ежегодной российской онкологической конференции.- М., 1999- с.85-88

2. Винокуров В.Л. Рак яичников. Закономерности метастазирования и выбор адекватного лечения // Санкт- Петербург, 2004.

3. Винокуров ВЛ. Рак яичников: закономерности метастазирования и выбор адекватного лечения больных // С.-Петербург, Фолиант, 2004, стр.245

4. Горбунова В.А., Кузнецов В.В., Козаченко В.П. Комбинированное и комплексное лечение больных раком яичников (Пособие для врачей) // М.-2003, стр.5

5. Горбунова В.А., Кузнецов В.В., Козаченко В.П., Жорданиа К.И. и др. Комбинированное и комплексное лечение больных раком яичников // Пособие для врачей. М.-2001, стр.1

6. Давыдов МИ, Аксель ЕМ // Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002г.- М., 2004

7. Жорданиа КИ. Некоторые аспекты хирургического лечения рака яичников// Практическая онкология, 2000, №4, стр. 21

8. Жорданиа КИ. Роль опухолеассоциированных маркеров в диагностике и лечении рака яичников // Современные экспериментальные и клинические подходы к диагностике и рациональному лечению рака яичников. М.- 2001.

9. Жорданиа К.И. Оптимизация диагностики и лечения рака яичников

10. Дисс. .д-рамед. наук.- М., 1992

11. Жорданиа К.И. Злокачественные новообразования яичников // Энциклопедия12. клинической онкологии. — ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва, 2004.

12. Колосов АЕ. Опухоли яичников и прогноз для больных.- Киров, 1996- 75с.

13. Маккэй Д. Клиническое применение последних открытий в генетике рака // Материалы Второй ежегодной российской онкологической конференции.-М., 1999.-С.39-42

14. Михина З.П. Лучевая терапия в комплексном лечении эпителиальных опухолей яичников // Современные экспериментальные и клинические подходы к диагностике и рациональному лечению рака яичников. Под редакцией проф. В.А.Горбуновой, Москва, 2001, стр. 145.

15. Нечаева И.Д. Опухоли яичников.- JL: Медицина, 1987- 208с

16. Нечаева ИД. Опухоли яичников. Лениниград. Медицина 1987. стр.162-163, стр. 83.

17. Порханова НВ. Рецидивы серозного рака яичников (факторы прогноза и диагностика) // Дисс канд., Москва 1999

18. Урманчеева А.Ф. Нужна ли адъювантная химиотерапия при ранних стадиях рака яичника // Практическая онкология, т.6, №1, 2005, стр.51.

19. Урманчеева АФ. Эволюция терапии рака яичников // Вопросы онкологии, 2002, том 48, № 4-5, стр.536-541

20. Урманчеева АФ. Современная химиотерапия рака яичников // Практическая онкология , 2002, т.З, №4, стр. 295- 304

21. Урманчеева АФ. Таксаны в оптимальной химиотерапии рака яичников // Современная онкология, 2002, т.4, №4, стр.3-6

22. Урманчеева АФ, Кутушева ГФ // Диагностика и лечение опухолей яичника. С-Петербург, 2001, с.5

23. Харитонова Т.В. Избранные лекции по онкологии // Под редакцией проф. И. В. Подцубной // Москва, 2004

24. Ahmed FY, Wilnshaw Е, H'Hern RP et al. Natural history of prognosis of untreated stage I epithelial ovarian carcinoma //J Clin Oncol 14:2968-75, 1996

25. Adami HO, Hsieh CC, Lambe M et al. Parity, age at first childbirth, and risk of ovarian cancer // Lancet 344:1250-1254, 1994

26. Bast RC, Siegal FP, Runowicz С et al. Elevation of serum CA-125 tumour- associated antigen prior to diagnosis of an epithelial ovarian carcinoma // Gynecol Oncol 1985; 22:115-20

27. Bates SE, Schwartz MK, Bast RC. Serum Tumour Marker // Hematology-1992; Educational Program of the Amtrican Society of Hematology. Anaheim. California, Dec.5-8,1992

28. Barber HRK, Sommers SC, Snider R et al. Gistologic and nuclear grading and stromal reactions as indices for prognosis of ovarian cancer // Am J Obstetr Gynecol 121:795-807, 1975

29. Benedetti Panici P et al. XVI FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics, Washington, September // Int J Gynecol Obstet 2000. ON 201.03

30. Bertelsen K, Holund B, Andersen E. Reproducibility and prognostic value of histologic type and grade in early epithelial ovarian cancer // Int J Gynecol Cancer 3:72-79, 1993

31. Berchuck A, Kamel A, Whitaker R et al. Overexpression of HER-2/neu is associated with poor survival in advanced epithelial ovarian cancer // Cancer Res 1990; 50:4087-91

32. Bewtra C, Watson P, Conwas T et al. Hereditary ovarian cancer: clinical pathological study // Int J Gynecol Pathol 1993, v.l 1, h 185-187

33. Boyd J. Hereditary ovarian cancer: Molecular genetics and clinical implication // ASCO Educational Book 2000, p.531-540

34. Bolis G, Colombo N, Pecorelli S, et al. Adjuvant treatment for early epithelial ovarian cancer. Results of two randomized clinical trials comparing cisplatin to no further treatment or chromic phosphate (P32) // Ann Oncol 6:887-93, 1995

35. Buchsbaum HJ, Brady MF, Delgado J et al. Surgical staging of carcinoma of the ovary // Surg Gynecol Obstetr 1989;169:226-32

36. Burghardt E, Peckel H, Lahousen M et al. Pelvic lymphadenecdtomy in op-erative treatment of ovarian cancer // Am J Obstet Gynecol 1986, 155:315-319

37. Burghardt E, Winter R. The effect of chemotherapy of lymph node metastases in ovarian cancer // Clinical Obstet and Gynecol. London, Balliere, 1989, v.3, p.167-171

38. Carlson KJ, Skates SJ, Singer DE. Screening for ovarian cancer // Ann Intern Med, 1994- v. 121, p. 124

39. Cancer Incidence in Five Continents // IARC Sci. Publ.- Lyon, 1997, v.7

40. Colombo N, Guthrie E, Chiari S et al. International Collaborative Ovarian Neoplasm tral 1. a randomized trial of adjuvant chemotherapy in women with early stage ovarian cancer // J Natl Cancer Inst 2003; 95;125-32

41. Chen SS, Lee L. Incidence of para- aortic and pelvic lymph node metastasis in epithelial ovarian carcinoma of the ovary // Gynecol Oncol 1983, 16:95- 100

42. Day TG, Gallager HS, Rutledge FN. Epitelial carcinoma of the ovaiy:

43. Prognostic importance of gistologic grade // Natl Cancer Ins Monogr 42:15-18,1975

44. Delgado G, Oram DH, Petrelly EG. Stage 111 epithelial ovarian cancer. The role of maximal surgical reduction // Gynecol Oncol 1984,18:290-97

45. Dembo AJ, Davy M, Stenwig AE et al. Prognostic factors in patients with stage 1 epithelial ovarian cancer// Obstetr Gynecol 75: 263-273, 1990

46. Dire F, Fontanelli R, Raspagliesi F. Pelvic and paraaortic lymphadenectomy in cancer of the ovary // Bailliere 's Clin Odstet Gynecol 3: 143-155, 1989

47. Enomoto T, Inoue M, Perantoni AO et al. K-ras activation in neoplasms of the human female reproductive tract // Cancer Res 1990; 50: 6139-45

48. Eisenkop S, Nalick R, Teng N. Peritoneal implant excision or ablation during cytoreductive surgery. The impacr on survival // Gynecol Oncol 1992, 45:97

49. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow- up of ovarian cancer // Ann Oncol, 2001, v. 12, p. 1205-1207

50. Favalli G, F Odicino, V Torri, and S Pecorelli. Early stage ovarian cancer // Int J Gynecol Cancer, January 1, 2001; 11, 12-9

51. Finn CB, Luesley DM, Buxton EJ et al. Is stage 1 epithelial ovarian cancer overtreated both surgically and systemically? Results of five- year cancer registry review. Br J Obstetr Gynaecol 1992; 99:54-8

52. Friedlander M.L. Prognostic Factors in Ovarian Cancer // Sem in Oncol, Vol 25, No3, 1998; pp 305- 314.

53. Greene MH, Clare J, Blaynew DW. The epidemiology of ovarian cancer. Semin Oncol, 1984, 11:209

54. Goldberg JM, Piver MS, Hempling RE et al. Paclitaxel and cisplatin combination chemotherapy in recurrent epithelial ovarian cancer // Gynecol Oncol, 1996, v.63, No3, p.312-317

55. Gross TP, Schlesselman JJ, The estimated effect of oral contraceptive useon the cumulative risk of epithelial ovarian cancer // Obstet Gynecol, 1994, 83:419

56. Guillermo Tortolero-Luna, Michele Follen Mitchell. The epidemiology of Ovarian Cancer // J of Cell Biochem, 1995, 23:200-207

57. Guthrie D, Davy ML, Philips PA. A study of 656 patients with early ovarian cancer// Gynecol Oncol 1984; 17: 363-9

58. Hacker NF, Wain GV, Trimbos JM. Management and outcome of stage III epithelial ovarian cancer, in Sharp F, Mason WP: Ovarian Cancer. New York, NY, Chapman and Hall Medical, 1992, p.351-56

59. Hankinson SE, Colditz GA, Hunter DJ. A quantitative assessment of oral contraceptive use and risk of ovarian cancer // Obstet Gynecol 180:708714, 1992

60. Hogberg T, Carstensen J, Simonsen E. Treatment results and prognostic factors in a population- based study of epithelial ovarian cancer // Gynecol Oncol 1993,48:38-49

61. Howell SB, Zimm S, Markman M et al. Ling term survival of advanced refractory ovarian carcinoma patients with small- volume disease treated with intraperitoneal chemotherapy // J Clin Oncol 5:1607-1612,1987

62. Imyanitov E, Chernitsa O, Serova O, Knyazev P // Rare occurrence of ampflication of HER-2 (erbB-2/neu) oncogene in ovarian cancer patients // Eur. J Cancer, 1992, v.18, p.1300

63. Jacobs IJ, Skates S et al. Risk of diagnosis of ovarian cancer after raised serum С A 125 concentration: A prospective cohort study //Br Med J 313:1355-1358, 1996

64. Jacobs I, Bast RC. The CA-125 tumour- associated antigen: a review ofthe literature //Hum reprod 1989; 4:1-12

65. Jacobs AJ, Deligdish L, Deppe G. Gistologic correlation of virulence of ovarian adenocarcinoma // Am J Obstetr Gynecol 143: 574-580,1982

66. Jacobs IJ, Kohler MF, Wiseman R et al. Clonal origin of epithelial ovarian cancer: analysis by loss of heterozygosity, p53 mutation and X-chromosome inactivation // J natl Cancer Ins 1992; 84:1793-8

67. Junor EJ, Hole DJ, Gillis CR. Management of ovarian cancer. Referral to a multidisciplinary team matters // Br J Cancer 70:363-70, 1994

68. Kaern J, Trope CG, Kristensen GB et al. Evaluation of deoxyribonucleic acid ploidy and S phase fraction as prognostic parameters in advanced epithelial ovarian carcinoma: A prospective study // Am J Ostetr Gynecol 170:479-487,1994

69. Kanazawa K, Suzuki T, Tokashiki M. The validity and significance of substage 111С by node involvement in epithelial ovarian cancer. Impact of nodal metastasis on patient survival // Gynecol Oncol 73:237-241, 1999

70. Kaufman DW, Kelly JP, et al. Noncontraceptive estrogen use and epithelial ovarian cancer // Am J Epidemiol 130:1142, 1989

71. Kohn EC, Sarosy G, Bisher A et al. Dose- intense Taxol: high response rate in patients with platinum- resistant recurrent ovarian cancer // J Natl Cancer Inst, 1994, v.86, Nol, p. 18-24

72. Kottmeier HL. Surgical treatment- conservatine surgery // Ovarian Cancer, UICC Monogrraph Series, v.2. New York, 1968,26-32

73. Lahousen M., Stettner H., Pickel H. The predictive value of combination of tumor markers in monitoring patients with ovarian cancer // Cancer. 60:2228-2232.-1987

74. Lang JH. Lymph node metastases in stage ovarian carcinoma // Chin Med J 107:643-647, 1994

75. Lynch HT, Conway ТА, Lynch JP. Hereditary ovarian cancer. In Sharp F,

76. Mason WP: Ovarian cancer: Byological and Therapeutic Challenges // London. Chapman and Hall, 1990, p.7-19

77. Lynch HT, Kimberling W, Albano W et al. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (C Lynch syndrome I and П): I clinical description of resource // Cancer, 1985- v.56, p.934

78. Markman M. Intraperitoneal ntherapy // Semin Oncol 1991, v. 18, No 3, p.248-254

79. Markman M. Intraperitoneal therapy of Ovarian Cancer // Semin Oncol, v.25, No 3, 1998, p. 356-360

80. Massi D, Susini T, Savino L et al. Epithelial ovarian tumors in the reproductive age group: age is not independent prognostic factor // Cancer 1996- v.77, p. 1131-36

81. McGuire W.P., Hoskins W.J., Brady M.P. et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and IV ovarian cancer // N Engl J Med., 1996, 334:1-6

82. McGovan L, Parent Lesher L, Norris HJ et al. Mistaging of ovarian cancer // Obstetr Gynecol 1985; 65:658-72

83. McMenamin M T, O'Neil A, GafQiey E. Extent of apoptosis in ovarian serous carcinoma: relation to mitotic and proliferation indnces, p53 expression and survival // J Clin Pathol, 1997, v.50, p.242-246

84. Morice P, Wicart- Poque F, Rey A et al. Results of conservative treatment in epithelial ovarian carcinoma // Cancer 2001; 92:2412-8

85. Miller BA, Ries LAG,. Hankey BF et al. SEER Cancer Statistics review: 1973-1990, National Cancer Inctitute. Bethesda, MD, NIH Pub.No.93-2789,1993

86. Miki L, Swensen G, Shatuck- Edens D et al // A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 // Science 1994 , v.266, p.66-71

87. Muir C, Waterhouse J, Mack T et al. Cancer incidence in five continents.

88. RC, Lyon, France, №88,1987, p.892-893

89. Munnel EW. Is conservative therapy ever justified in stage IA of the ovary? // Am J Obstet Gynecol, 1969; 103:641-53

90. Nguyen NH, Averette HE, Hoskins W et al. National survey of ovarian carcinoma VI. Critical assessment of current International Federation of Obstetrics and Gynecology staging system // Cancer 72:3007-11,1993

91. Nagele F, Petru E, Medl M et al. Preoperative CA125. An independent prognostic factor in patients with stage 1 epithelial ovarian cancer // Obstetr Gynecol 86:259-64, 1995

92. Ozols R.F. Ovarian cancer: Current Status and Future Directions. In: Progress in Anti- Cancer Chemoherapy. Ed by D.Khayat and G.N.Hortobagye. Springer — Verlage France 2000. pp. 135-144.

93. Ozols RF, Young RC. Ovarian cancer // Curr Prob Cancer 61-122, 1987.

94. Ozols RF, Rubin SC, Dembo AJ et al. Epithelial ovarian cancer, in Hoskins WJ, Perez CA, Young RC // Principles and Practice of Gynecol Oncol, p.731-781, Philadelphia, 1992

95. Ozols RF, Rubin SC, Thomas GM et al. Epithelial ovarian cancer,in: Hoskins WJ, Perez CA, Young RC // Principles and Practice of Gynecol Oncol. Philadelphia: Lippincott- Raven, 1996: 919-86

96. Ozols RF, Rubin SC, Thomas GM et al. Epithelial ovarian cancer,in: Hoskins WJ, Perez CA, Young RC // Principles and Practice of Gynecol Oncol. Philadelphia: Lippincott, Williams& Wilkins, 2000: 981-1058

97. Ozols R, Bundy B, Fowler J et al. Randomized phase 111 study of cisplatin / paclitaxel vs carboplatin/ paclitaxel in optimal stage 111 epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group (GOG 158) //

98. Proc Amer Soc Clin Oncol, 1999, v.18, p.356a

99. Piver MS, Baker TR, Piedmonte M et al. Epidemiology and etiology of ovarian cancer. Semin Oncol, 1991, v. 18, p. 177

100. Petru E, Lahousen M, TamussinoK et al. Lymphadenectomy in stage I ovarian cancer // Am J Obstet Gynecol 1994,170:656-62

101. Piccart MJ, Stuart GC, Cassidy J et al. Intergroup collaboration in ovarian cancer : a giant step forward // Ann Oncol, 1999, v.10 (Suppl. 1), p.83- 86

102. Peterson F, Kolstad P, Ludwig H et al. Annual Report on the results of treatment in Gynecological Cancer, v.20. Stockholm, International Federation of Gynecology and Obstetrics, 1988

103. Puis L.E. Stage I ovarian carcinoma: specialty- related differences in survival and management // South. Med. J. 1997.V.90. №11. p. 1097-100

104. Raymond E, Drolet I, Marpeau L et al. Long- term follow- up after adjuvant chemotherapy in completely resected early stage ovarian carcinoma // Europ J Obstetr Gynecol and Reprod Biology 72, 1997, 181190

105. Richardson GS, Skully RE, Nikrui N. Common epithelial cancer of the ovaries (first of two parts) // N Engl J Med 1985; 312-415-24.

106. Rich HA, Marrett LD, Howe GR. Parity, contraception, infertility, and the risk of epithelial ovarian cancer // Am J Epidemiol 140:585-597,1994

107. Ries L. Ovarian cancer. Survival and treatment differences by age // Cancer 71: 524-29, 1993

108. Righetti SC, Delia Torre G, Pilotti S et al. A comparative study of p53 gene mutations, protein accumulation, an response to cisplatin- based chemotherapy in advance ovarian carcinoma // Cancer Res 1996; 56:68993

109. Rossing MA, Daling GR, Weiss NS et al. Ovarian tumors in a cohort of infertile women // N Engl J Med, 1994, v.337, p.771

110. Rodriguez M, Nguyen HN, Averett H et al. National Survey of ovariancancer XI1. Epethelial ovarian malignancies in women less than or equal to 25 years of age // Cancer 73:1245-50,1994

111. Rosenthal A, Jacobs I. Ovarian cancer screening // Semin Oncol 1989; 25:315-25

112. Rustin GJ, Nelstrop AE, Bentzen SM et al. Use of tumour markers in monitoring of ovarian cancer // Annals of Oncology, 1999, v,10, p.21-27

113. Sakuragi N, Yamada H, Oikawa M, Okuyama К et al. Prognostic significance of lymph node metastasis and clear cell histology in ovarian carcinoma limited to the pelvis (pTIMO and pT2M0) // Gynecol Oncol 79,251-255,2000

114. Schneider AP. Risk for ovarian cancer // N Engl J Med 317:712-722, 1987

115. Sigurdsson K. Advanced stage III ovarian carcinoma. Prospective randomized trials comparing radiotherapy and chemotherapy. —Acta Obstel Gynecol. Scand., 1986, v.65,

116. Sorbe B, Frankendal B, Veress B. Importance of histologic grading in the prognosis of epithelial ovarian carcinoma // Obstetr Gynecol 59:576-582, 1982

117. Serov SF, Scully RE, Sobin LH. Histologic typing of ovarian tumors in, International Histological Classification of Tumours. No 9. Geneva, World Health Organization, 1973

118. Sell A, Bertelsen K, Andersen JE et al. Randomized study of whole-abdomen irradiation versus pelvic irradiation plus cyclophosphamide in treatment of early ovarian cancer // Gynecol Oncol 1990, 37:367-73

119. Schilder JM, Thompson AM, DePrist PD et al. Outcome of reproductive age women whith stage IA or 1С invasive epithelial ovarian cancer treated with fertility- sparing therapy //Gynecol Oncol 2002,87:17.

120. Suzuki M, Ohwada M, Yamada T, Kohno T, Sekiguchi I, Sato I. Lymph node metastasis in Stage 1 epithelial ovarian cancer // Gynecol Oncol2000,79:305-8.

121. The WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives: Epithelial ovarian cancer and combined oral contraceptives // Int J Epidemiol, 1989,18:538

122. The ICON Collaborators. ICON2: randomized trial of single- agent carboplatin against three- drug combination of CAP (cyclophosphamide, doxorubicin and cis-platin) in women with ovarian cancer // Lancet 1998, v.352, p.1571

123. Takanashi H, Chiw H, Bandero S et al. Mutations od the BRCA2 gene in ovarian carcinoma. // Cancer Res 1996, v.56, p.2738-2741

124. Thigren JT, Lambhut BW, Vance RB. Management of stage I and П ovarian carcinoma// Semin Oncol 18:596-602, 1991

125. Trope C, Kaern J, Hogberg T et al. Randomized study on adjuvant chemotherapy in stage 1 high-rick in ovarian cancer with evaluation of DNA- ploidy as prognostic instrument // Ann Oncol 2000, 11:281-8

126. Thigren T, Brady MF, Omura GA. Age as a prognostic factor in ovarian carcinoma. The Gynecol Oncol Group Experience // Cancer 71: 606-614, 1993

127. Triolo O., Granese D. Preclinical lymph node metatasis: case report // Minerva Gynecol 1996; 48(3): 107- 10

128. Trimbos JB, Schuler JA, van der Burg M et al. Watch and wait after careful surgical treatment and staging in welldifferentiated early ovarian cancer // Cancer 1991;67:597-602

129. Trimbos J.B. Staging of early ovarian cancer and the impact of lymph node sampling // Int J Gynecol Cancer 2000,10,Supplement 1,8-11

130. Trimbos JB, Bolis G. Guidelines for surgical staging of ovarian cancer II Obstetr Gynecol Surv 1994;49:814-6

131. Trimbos JB, Vergote I, Bolis G, Vermorken JB et al. Impact of Adjuvant Chemotherapy and Surgical Staging in Early- Stage Ovarian Carcinoma:

132. Europian Organisation for Research and Treatment of Cancer- Adjuvant Chemotherapy in Ovarian Neoplasm Trial // J Natl Cancer Inst, v.95,No 2, January 15,2003

133. Vergote IB, Vergote- De Vos LN, Abeler VM et al. Randomized trial comparing cisplatin with radioactive phosphorus or whole abdomen irradiation as adjuvant treatment of ovarian cancer // Cancer 69:741-49, 1992

134. Vergote IB, Kaern G, Abeler V et al. Analysis of prognostic factors in stage 1 epithelial ovarian cancer. Importance of degree of differentiation and deoxyribonucleic and ploidy in predicting relapse // Am J Obstetr Gynecol 169:40-52,1993

135. Vergote I, De Brabanter J, Fyles A et al. Prognostic importance of degree of differentiation and cyst rupture in stage 1 invasive epithelial ovarian carcinoma // Lancet 2001;357:176-82

136. Walton LA , Yadusky A, Rubinstein L et al. Stage II carcinoma of the ovary: an analysis of survival after comprehensive surgical staging and adjuvant therapy // Gynecol Oncol 1992; 44: 55- 60

137. Williams TJ, Dockerty MB. Status of the contrlateral ovary in the encapsulated low grade malignant tumors of the ovary // Surg Gynecol Obstet 1976; 143:763-6

138. Winter- Roach B, Hooper L, Kitchener H. Systematic review of adjuvant therapy for early stage (epithelial) ovarian cancer // Int J Gynecol Cancer 2003, 13, 395-404.

139. Woolas RP, Xu FJ, Jacobs IJ et al. Elevation of multiple serum markers inpatients with stage I ovarian cancer // J Natl Cancer Inst 1993; 85:1748-51

140. Whittemore AS, The risk of ovarian cancer after treatment for infertility // N Engl J Med, 1994, v.331,p.805

141. Xu Y, Zhongzhou S, Wiper D, Wu M et al. Lysophoaphatidic acid as a potential biomarker for ovarian and other gynecologic cancers // JAMA 1998; 280:719-23

142. Yamasuki F, Tokunara O, Susimori H. Apoptotic index in ovarian carcinomas: correlation with clinicopathologic factors and prognosis // Gynecol Oncol, 1997, v.66, p.439-448

143. Yancik R, Ries LG, Yates J.Ovarian cancer in the elderly: An analysis surveillance, epidemiology and end results program data // Am J Obstetr Gynecol 154:639, 1986

144. Yancik R. Ovarian cancer: Age contrasts in incidence, histology, disease stage at diagnosis and mortality // Cancer 71:517-23,1993

145. Young RC, Deccer DG, Wharton JT et al. Staging laparotomy in early ovarian cancer // Jama 1983; 250:3072-6.

146. Young RC, Knapp FC, Fuks Z, Disaia PJ. Cancer of the ovary. In: De Vita V, Hellman S, Rosenberg SA, editors // Cancer: principles and practice of oncology. 6-th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins; 2001, p.1083-117

147. Young RC, Pecorelly S. Management of early ovarian cancer // Sem Oncol 1998, Vol 25, p335

148. Young RC, Walton LA, Ellenberg CC et al. Adjuvant therapy in stage I and II epithelial ovarian cancer // N Engl J Med 1990, 332:1021-1027

149. Yedema CA, Kenemans P, Voorhorst F et al. CA125 half-life in ovariancancer: A multivariate survival analysis // Br J Cancer 67:1361-67,1993

150. Zhang Z, Barnhill SD, Xu FJ et al. Combination of multiple serum markers using an artificial neural network to improve specificity in discriminating malignant from benign pelvic masses // Gynecol Oncol 1999;73:56-61

151. Zanetta G, Chiari S, Rota S et al. Conservative surgery for stage 1 ovarian carcinoma in women of childbearing age // Br J Obstet Gynecol 1997,104:1030-5

152. Zanetta G, Rota S, Chiari S et al. The accuracy of staging: an important prognostic determinator in stage I ovarian carcinoma. A multivariate analysis // Ann Oncol 1998,9:1097-101.