Роль неоадъювантной химиотерапии препаратами таксанов и платины в комбинированном лечении распространенных форм рака яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Корнеева, Ирина Александровна

• Корнеева, Ирина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Корнеева, Ирина Александровна

Введение.

Глава I. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология и факторы прогноза распространенного рака яичников.

1.2. Комбинированное лечение диссеминированного рака яичников.

Глава П. Характеристика клинического материала и применяемых методов исследования.

Глава Ш. Предоперационное лечение больных с распространенными формами рака яичников.^

Глава IV. Циторедуктивная операция как компонент комбинированного лечения диссеминированного рака яичников.

Глава V. Послеоперационное лечение больных с распространенным раком яичников.

Глава VI. Рецидивы у больных, получивших комбинированное лечение с использованием таксанов и платиновых производных.

Глава VII. Обсуждение полученных результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль неоадъювантной химиотерапии препаратами таксанов и платины в комбинированном лечении распространенных форм рака яичников»

Рост онкологической патологии во всем мире и, в частности, в России вызывает обоснованную обеспокоенность у врачей всех специальностей. Абсолютное число заболевших в 2002 году на 13,9% больше, чем в 1992 году. Полученные данные свидетельствуют об истинном росте онкологической заболеваемости российского населения, так как наблюдаются на фоне убыли численности населения. Онкологическая патология органов репродуктивной системы составляет наибольший удельный вес в структуре заболеваемости опухолевыми новообразованиями - 36,2%. В России ежегодно рак яичников выявляется более чем у 11000 женщин, летальность на первом году с момента установления диагноза составляет 33% (Чиссов В.И. с соавт., 2001).

Причинами низкой выживаемости при данной патологии являются -бессимптомное течение болезни, отсутствие эффективного скрининга, отвечающего критериям, сформулированным экспертами ВОЗ, недостаточная осведомленность в вопросах этиологии и патогенеза, а также низкая онкологическая настороженность врачей смежных специальностей. Все вышесказанное приводит к тому, что в 67-70% заболевание выявляется в запущенных стадиях, при которых результаты лечения неудовлетворительны, обусловливая общую 5-летнюю выживаемость больных с распространенными формами рака яичников не выше 35-40% (Козаченко В.П., 1999; Урманчеева А.Ф. с соавт., 2001; Harper Р., 2003).

Основным методом лечения этой патологии является комбинация хирургического и химиотерапевтического компонентов. Однако последовательность их применения постоянно обсуждается и является поводом для разногласий среди онкогинекологов.

Хирургическому методу придается первостепенное значение в этапности комплекса лечебных мероприятий. Большинство исследователей настаивают на первичности циторедуктивной операции, которая способствует уменьшению опухолевых масс и увеличивает эффективность дальнейшей полихимиотерапии, оказывая влияние на дальнейшую выживаемость больных раком яичников (Жордания К.И., 2000; Fioretti P. et al., 1990). Большое количество исследований, посвященных проблеме хирургического лечения, показали, что на прогноз заболевания и эффективность лечения существенное влияние оказывают размеры резидуальной опухоли, т.е. радикальность выполненной циторедуктивной операции. Выявлена обратная зависимость между размерами остаточной опухоли и выживаемостью таких пациентов (Griffits С.Т., 1975; Goodman et al., 1992; Rodger S. et al., 1999).

На протяжении последних тридцати лет достижения в области развития хирургической техники, анестезиологии, реаниматологии и фармакологии позволили улучшить результаты хирургического лечения, увеличив число выполняемых радикальных операций с 20-30% до 50-60% (Smith J.P. et al., 1979; Hunter R.W., 1992; Ozols R.F., 1999), однако, по прежнему, результаты его не удовлетворяют онкологов и вызывают обоснованный пессимизм у многих исследователей. Все вышесказанное обусловливает поиски новых подходов к лечению распространенного рака яичников, заставляя пересматривать традиционные представления о тактике в отношении данной патологии, с целью улучшения результатов комбинированной терапии этих больных. Таким новым подходом и может стать предоперационное лечение в более современном варианте, в связи с применением препаратов из групп таксанов и платиновых производных, т.е. «золотого стандарта» лечения рака яичников.

До недавнего времени неоадъювантная полихимиотерапия рассматривалась как паллиативная мера у неоперабельных пациенток с III-IV стадией болезни, способная уменьшить проявления полисерозитов и дающая возможность выполнить оперативный этап в максимально возможном объеме, безотносительно его радикальности (Lawton F.G. et al., 1989). Однако в последнее время появляется все больше данных об увеличении радикальности и выживаемости пациенток с диссеминированным раком яичников до уровня изначально оперированных больных, но с меньшей частотой операционных осложнений, при использовании предоперационной химиотерапии (Vergote I.B. et al., 1997).

Проблема применения неоадъювантной терапии в России не нова, приоритет в ее использовании принадлежит клинике онкогинекологии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А.Герцена, учеными которой еще в середине 70-х годов были определены показания к предоперационному лечению больных с асцитными формами рака яичников (Шуваева Н.И., 1973; Антошечкина Е.Т., 1974). Однако в арсенале онкогинекологов были тиофосфамид, 5-фторурацил, циклофосфан, которые в настоящее время не применяются в качестве первой линии терапии. Позже, зарубежными авторами использовались в качестве неоадъювантной терапии схемы лечения с треосульфаном и цисплатином, показавшие высокую эффективность терапии - 76% и возможность выполнения радикальных операций у 61% больных (Huober J.B. et al., 1996).

В связи с появлением новых препаратов, таких как таксаны, были проведены многочисленные рандомизированные исследования, показавшие высокую эффективность последних в лечении распространенного рака яичников, результатом которых стало включение этих цитостатиков в стандарты первой линии химиотерапии вместе с платиновыми производными (McGuire W.P. et al., 1996; Stuart G. Et al., 1998). Однако, по-прежнему, не было исследований, направленных на изучение роли и места неоадъювантной химиотерапии препаратами первой линии. А в тех немногочисленных работах, которые проводились отдельными клиниками, данные разрозненны и спорны, поэтому нельзя делать однозначные выводы о необходимости применения неоадъювантной терапии (Trope С. et al., 2000).

Тем не менее, постоянные поиски путей по улучшению результатов лечения, а также полученные немногочисленные данные о благоприятном влиянии предоперационной терапии на дальнейший прогноз болезни, требуют проведения проспективных исследований с целью выяснения роли неоадъювантной полихимиотерапии таксанами и препаратами платины, а также ее влияния на прогноз болезни и результаты лечения.

Целью работы явилось определение эффективности неоадъювантной полихимиотерапии таксанами и препаратами плагины и ее влияния на результаты комбинированного лечения распространенного рака яичников.

Для достижения поставленной цели предполагалось решить следующие задачи:

1. Определить показания к проведению предоперационной химиотерапии.

2. Провести сравнительный анализ частоты выполнения оптимальных и субоптимальных операций среди первичных и промежуточных циторедуктивных хирургических вмешательств.

3. Определить показания к проведению послеоперационной терапии по той же схеме у больных, в схеме лечения которых применялась неоадъювантная терапия.

4. Оценить токсичность неоадъювантной химиотерапии таксанами и платиновыми производными.

5. Разработать алгоритм использования опухолевого маркера С А 125 в оценке эффективности лечения и в мониторинге больных с распространенным раком яичников.

6. Изучить влияние последовательности компонентов комбинированного лечения на возникновение рецидивов. Проанализировать факторы, влияющие на длительность безрецидивного периода и безрецидивную выживаемость.

Научная новизна

На основание собственного клинического исследования определена роль неоадъювантной полихимиотерапии таксанами и препаратами платины в комбинированном лечении диссеминированного рака яичников и сформулированы показания к проведению предоперационной терапии у больных с распространенными формами рака яичников.

Установлено достоверное улучшение результатов двухлетней безрецидивной выживаемости при использовании в комбинированном лечении распространенного рака яичников неоадъювантной химиотерапии таксанами и платиновыми производными.

Определены предикторные факторы, предсказывающие эффективность дальнейшего лечения и разработаны критерии их интерпретации и использования.

Данная работа показала, что методичное назначение и применение патогенетически обоснованной сопроводительной терапии улучшает переносимость проводимой химиотерапии и позволяет провести лечение в полном объеме - без редукции доз и с соблюдением сроков введения цитостатиков.

Практическая значимость

Материалы исследования могут быть использованы для оптимизации тактики лечения больных с диссеминировакными формами рака яичников.

Корректная интерпретация и использование предикторных факторов помогают предсказать эффективность дальнейшего лечения, выявить больных, не чувствительных к проводимому терапевтическому воздействию, а также позволяют провести своевременную коррекцию лечебной тактики.

Разработанный алгоритм применения опухолеассоциированного маркера СА-125 способен помочь в точной оценке эффективности проводимой терапии, рациональной и своевременной коррекции тактики в лечении и мониторинге распространенных форм рака яичников.

На основании собственных данных представлены обоснованные рекомендации по использованию сопровождающей терапии.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Корнеева, Ирина Александровна

Выводы.

Неоадъювантная полихимиотерапия таксанами и платиновыми производными показана при диссеминированных формах рака яичников, асците, плеврите, уровне С А 125 более 500 Е/мл, общем состоянии больной по шкале ECOG-WHO 0-1-2 степени. Применение предоперационного лечения позволило не только уменьшить объем свободной жидкости в брюшной полости на 38,2%, прекратить накопление полисерозитов в 67,6% случаев, снизить уровень опухолевого маркера, в среднем, до 373,3±68,2 Е/мл, но и улучшить общее состояние у 61,7% больных.

Эффективность неоадъювантной химиотерапии подтверждена оптимально и субоптимально выполненными операциями в 85,3% случаев (у больных без предоперационного лечения только в 57,6%), снижением онкофетального антигена С А 125 перед оперативным этапом на 75% и выше у 58,8% больных, лекарственным патоморфозом III-IV степени у 47% пациенток. При применении неоадъювантной терапии эффективность проведенного лечения возросла до 84,8% за счет увеличения количества полных ремиссий (63,6%), что достоверно выше, чем при выполнении циторедуктивной операции на первом этапе комбинированного лечения (75,8% и 54,6%, соответственно). Проведение адъювантного лечения по схеме, использованной в предоперационной терапии, показано больным при наличии следующих факторов: положительная динамика опухолевого маркера СА 125 и наличие лекарственного патоморфоза опухоли после проведенного предоперационного лечения.

Переносимость химиотерапевтического лечения зависела, в основном, от токсичности. Токсичность предоперационной терапии, в большей степени, гематологическая, не резко выраженная, управляемая и не оказывающая существенного влияния на качество жизни пациенток. Переносимость пред- и послеоперационной химиотерапии при методичном использовании патогенетически обоснованных сопровождающих препаратов - удовлетворительна, не требовавшая коррекции доз цитостатиков и сокращения объема лечения.

6. Уровень опухолеассоциированного антигена С А 125 после окончания первичного лечения являлся предиктором продолжительности безрецидивного периода, отражая стабилизацию опухолевого процесса в виде «плато» маркера во время мониторинга. При минимальном уровне С А 125 до 5,0 Е/мл после комбинированной терапии длительность нахождения маркера на «плато» составляла 9,0±5,2 месяца, этот показатель уменьшался до 6,8 ±2,79 месяцев при цифрах опухолевых маркеров от 15,0 до 20,0 Е/мл, а в интервале от 25,0 до 30,0 Е/мл составлял всего 2,5 ±1,1 месяца

7. Применение предоперационной терапии не привело к снижению частоты возникновения рецидивов, однако оказало существенное влияние на время их появления. Так, в группе с неоадъювантной терапией преобладали поздние рецидивы - 52,4%, в то время как во второй группе они составили 25%. Ранние рецидивы, характеризующие нечувствительные к используемым цитостатикам формы болезни, выявлены у 47,6% больных в первой группе и в 75% во второй.

8. Длительность безрецидивного периода и безрецидивная выживаемость больных раком яичников зависели от оптимально выполненной циторедуктивной операции, степени лекарственного патоморфоза, полноты ответа опухоли на проведенное лечение, уровня опухолевого маркера после окончания первичного лечения. Использование неоадъювантной полихимиотерапии таксанами и препаратами платины у пациенток с распространенным раком яичников позволяют достоверно улучшить результаты 2-х летней безрецидивной выживаемости на 18% по сравнению с группой больных без предоперационного лечения (р<0,05).

Практические рекомендации

1. Проведение в первом этапе комбинированного лечения предоперационной терапии по схеме: доцетаксел 75МГ/М2 (1 часовая инфузия, с предварительной стандартной премедикацией) и цисплатин 75мг/м (на фоне гипергидратации), в 1-й день, интервал между курсами 21 день - показано больным, имеющим следующие признаки заболевания: распространенные стадии процесса, асцит, плеврит, стартовый уровень опухолевого маркера СА 125 выше 500 Е/мл, общий статус ECOG-WHO 0-1-2 степени. При высоком уровне С А 125 целесообразно проведение диагностической лапароскопии для оценки резектабельности опухоли.

2. Исследование уровня опухолевых маркеров - важный, неинвазивный и доступный метод мониторинга за больными с диссеминированными формами рака яичников. Проводится на этапе обследования, перед каждым курсом химиотерапии, после циторедуктивной операции, через 1 месяц после окончания первичного лечения, каждые 3 месяца во время мониторинга. При стабильности показателей маркера и ультрасонографической картины (УЗИ) во время наблюдения, нецелесообразно использование дополнительных, инвазивных и дорогостоящих методов обследования (КТ, ПЭТ, ЯМР, МРТ).

3. Оценка эффективности предоперационной химиотерапии проводится на основании динамики снижения СА 125, выраженного в процентном отношении к начальному уровню. Уменьшение маркера на 50 - 75% и более после проведения неоадъювантной химиотерапии, свидетельствует о высокой эффективности используемых цитостатиков и предсказывает благоприятный прогноз дальнейшего течения заболевания.

4. Проведение послеоперационного лечения у больных, получивших неоадъювантную терапию, по той же схеме показано больным с положительной динамикой опухолеассоциированного антигена СА 125, наличием лекарственного патоморфоза в удаленной опухоли.

5. Применение патогенетической и симптоматической поддерживающей терапии должно быть методичным и постоянным, на протяжении всего лечения. Для коррекции возникающих гематологических проявлений токсичности полихимиотерапии таксанами и платиновыми производными необходимо использовать гематогормоны: в случае снижения уровня лейкоцитов и нейтрофилов - гранулоцитарные колониестимулирующие факторы («Нейпоген», «Граноцит»); при анемии - эритропоэтины («Рекормон», «Эпрекс»).

6. С целью своевременной коррекции и лечения неврологических нарушений, являющихся проявлением нейротоксичности в результате использования таксанов и платиновых производных, необходим следующий режим неврологического обследования пациенток: после 3-го и 6-го курсов химиотерапии, непосредственно по окончании и через 6 месяцев после первичного лечения, затем каждые 4 месяца в течение 2-х лет. С лечебно-профилактической целью целесообразно использование препаратов типа «Мильгамма» (только пероральная форма), «Бенфогамма», «Семакс».

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Корнеева, Ирина Александровна, 2003 год

1. Аитошечкииа Е.Т. Асцитиые формы рака яичников: Дис. канд. мед. наук. М., 1974.

2. Ахмедова С.А. Совершенствование клинико-лабораторной концепции использования СА 125 у больных раком яичников: Дис. канд. мед. наук. М., 2003.

3. Беришвили А.И. Расширенные и комбинированные операции в комплексном лечении рака яичников III-IV стадий: Автореф.дис. канд.мед.наук. М., 2001.

4. Блюменберг А.Г. Диссеминированные формы рака яичников (лечение и факторы прогноза): Автореф. дис.докт.мед.наук. -М., 2002.

5. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб., 2002. - 542с.

6. Бохман Я.В., Лившиц М.А., Винокуров B.J1. с соавт. Новые подходы к лечению гинекологического рака. СПб., 1993. - 224с.

7. Бредер В.В., Горбунова В.А. Анемия при злокачественных опухолях // Совр. онкология. 2000. - Т.4. - №3. - С. 134-136.

8. Верморкен Я. Эпителиальный рак яичников: состояние проблемы // Материалы второй ежегодной конференции «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей». М., 1998. - С. 85-88.

9. Ю.Гарин A.M. О Таксотере, Кампто и Граноците. М., 1997. - 69с.

10. П.Горбунова В.А. Современные возможности лекарственной терапии рака яичников // Современные экспериментальные и клинические подходы к диагностике и рациональному лечению рака яичников. М., 2001.-С. 92-115.

11. Горбунова В.А. Лекарственное лечение рака яичников: стандарты и перспективы // Совр. онкология. 2000. - Т.2. - №4. -С. 108-112.

12. Горбунова В.А. Новые возможности лекарственной терапии рака яичников // Материалы VII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». М., 2000.

13. Горбунова А.В. Повторные циторедуктивные операции и вторая линия химиотерапии при лечении рецидивов рака яичников: Автореф.дис. канд.мед.наук. М.7 2001.

14. Дильман В.М. Четыре модели медицины. Л., Медицина, 1987.

15. Жордания К.И. Некоторые аспекты хирургического лечения рака яичников // Практическая онкология. 2000 - №4. - С. 19-24.

16. Жордания К.И. Оптимизация диагностики и лечения рака яичников: Дис.докт.мед.наук.-М., 1992.

17. Жордания К.И. Роль опухолеассоциированных маркеров в диагностике и лечении рака яичников // Современные экспериментальные и клинические подходы к диагностике и рациональному лечению рака яичников. -М., 2001. С. 58-65.

18. Жордания К.И. Злокачественные эпителиальные опухоли яичников // Современная онкология. 2000. - Т. 2. - №2. - С.51-55.

19. Злокачественные новообразования в России в 2001 году (заболеваемость и смертность) // Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Петровой Г.В. М., 2003. - 240с.

20. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Молекулярные аспекты патогенеза первично-множественных опухолей // Рос. онкол. журн. 1998. - №5. -С. 47-51.

21. Карселадзе А.И. некоторые проблемы клинической морфологии эпителиальных опухолей яичников // Практическая онкология. 2000. -№4.-С. 14-18.

22. Карселадзе А.И. Морфология эпителиальных опухолей яичников: Дис.докт.мед.наук. -М., 1990.

23. Козаченко В.П. Диагностика и лечение рака яичников // Гинекология. -1999. Т. 1. - №2. - С.39-42

24. Кузнецов В.В., Блюменберг А.Г. Возможности хирургического метода в комбинированном лечении рака яичников // Современные экспериментальные и клинические подходы к диагностике и рациональному лечению рака яичников. М., 2001. - С. 66-76.

25. Кузнецов В.В., Беришвили А.И., Блюменберг А.Г., Горбунова А.В. Расширенные и комбинированные операции при распространенном раке яичников // Материалы II съезда онкологов стран СНГ, Киев, 2326 мая, 2000., С. 14.

26. Максимов С.Я., Мартынюк В.В., Семиглазов В.Ф. с соавт. Селективный скрининг первично-множественных гормонозависимых опухолей. В кн. Гормонотерапия рака эндометрия. - СПб., 1992. -С.38-49.

27. Мамедов Ф.Ф., Нариманов М.Н., Базин И.С. с соавт. Оценка токсичности противоопухолевого препарата гемцитабина (GEM) // Современная онкология. -2001. Т.З. - №4. - С. 180-184.

28. Нечаева И.Д. Лечение опухолей яичников. Л.: Медицина, 1972.

29. Нечаева И.Д. Опухоли яичников. Л.: Медицина, 1987.

30. Переводчикова Н.И. Место химиотерапии в системе лечения онкологических больных и выбор терапевтической тактики // Современная онкология. -2001. Т.З. - №2. - С.66-69.

31. Порханова Н.В. Рецидивы серозного рака яичников /Факторы прогноза и диагностика/: Дис.канд.мед.наук. -М., 1999.

32. Сергеева Н.С., Маршутина Н.В. Серологические опухолевые маркеры и их применение в онкологии // Избранные лекции по клинической онкологии. -М., 2000. С. 108-125.

33. Сергеева Н.С., Ермошина Н.В., Мишунина М.П. с соавт. Использование опухолеассоциированных маркеров для диагностики иконтроля за эффективностью терапии у больных распространенным раком яичников: Пособие для врачей. М., 2002. - 29с.

34. Сметник В.П., тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. СПб., Сотис, 1995. 224с.

35. Состояние онкологической помощи населению в 2000 году // Под ред.

36. B.И. Чиссова, В.В. Старинского. М., 2001. - 191с.

37. Современные экспериментальные и клинические подходы к диагностике и рациональному лечению рака яичников // Под ред. В. А. Горбуновой. М., 2001. - 168с.

38. Таксол // Под ред. Н. И. переводчиковой. М., 2001. - 238с.

39. Тюляндин С.А. Выбор химиотерапии первой линии у больных распространенным раком яичников // Вопросы онкологии. 1999. -Т.4. -С.16-20.

40. Тюляндин С.А. Рак яичников: химиотерапия второй линии. // Практическая онкология. 2000. - №4. - С. 32-37.

41. Тюляндин С.A. ASCO 2001: рак яичников и шейки матки.// Обзор материалов, представленных на 37-й конференции Американского Общества Клинической Онкологии. 2001. - 6с.

42. Тюляндин С.А. Лечение больных распространенным раком яичника // Материалы V Российской онкологической конференции, Москва, 27-29 ноября 2001г., 7с.

43. Урманчеева А.Ф., Кутушева Г.Ф. Диагностика и лечение опухолей яичника: Пособие для врачей. СПб., Гиппократ, 2001. - 48с.

44. Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е. Вопросы эпидемиологии и диагностики рака яичников // Практическая онкология. -2000. №4.1. C.7-13

45. Урманчеева А.Ф. Таксаны в оптимальной химиотерапии рака яичников // Современная онкология. -2002. Т.4. - №4. - С. 165-167

46. Фатех-Могхадам А., Стиебер П. Рациональное использование опухолевых маркеров. Мюнхен, 1993. - 78с.

47. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Молекулярная генетика рака яичников // Практическая онкология. -2000. №4. - С.3-6

48. Цыпурдеева А.А., Урманчеева А.Ф., Зельдович Д.Р. Роль лапароскопии в диагностике и лечении рака яичников // Вопросы онкологии. 2000. - Т.46, №1. - С.76-80.

49. Шакирова И.Н., Лебедева Л.И., Борисова Т.А. с соавт. Периферическая нейротоксичность таксотера // Современная онкология. -2001. Т.З. -№2. - С.79-80

50. Шакирова И.Н., Ротобельская Л.Е., Лебедева Л.И. с соавт. Индивидуальное прогнозирование токсической дистальной полинейропатии при химиотерапии солидных злокачественных опухолей // Рос.онкол.журн. 2002. - №2. - С. 18-21.

51. Шуваева Н.И. Химиотерапия злокачественных эпителиальных опухолей яичников: Дис. докт.мед.наук. М., 1973.

52. Advanced epithelial ovarian cancer: 1998 consensus statements // Ann. Oncol. 1999. - Vol. 10(1). - P. 87-92.

53. Anderson M.C. Histopathology a guide to prognosis and treatment. In: ovarian cancer - the Way Ahead. Ed. F. Sharp, W.P. Soutter. - 1987. - P. 55-68.

54. Balmaseda C., Forsyth P., Seidman A. et al. Peripheral neuropathy in patients receiving Taxoter chemotherapy // Ann. Neurol. 1993. - Vol. 34. -P. 313.

55. Bast R.C., Boyer C.M., Olt G.T. et al. Ovarian cancer. Biological and therapeutic challenges. Huston, 1991. - P. 265-275.

56. Bast R.C., Xu F.J., Yu Y.H. et al. CA 125: the past and the future // Int. J. Biol. Markers. 1998. - Vol. 13(4). -P. 179-187.

57. Berchuk A., Carney M. Human ovarian cancer of the surface epithelium // Biochem. Pharmacol. -1997. Vol.54(100. -p. 541-545.

58. Berek J.S. Interval debulking of epithelial ovarian cancer: an interim measure // N. Engl. J. Med. -1995. Vol. 332. - P. 675-677.

59. Bookman M,, Berec J.S. Biologic and immunologic therapy of ovarian cancer // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1992. - Vol. 6. - P. 941-965.

60. Bottini A., Berruti A., Brizz M.P. et al // Proc. ASCO 2002. P. 47a. -abstr. 187

61. Bristow R.E., Montz F.J., Lagasse L.D. et al. Survival impact of surgical cytoreduction in stage IV epithelial ovarian cancer // Gynecol. Oncol. Vol. 72(3).-P. 278-287.

62. Bristow R.E., Tomacruz R.S., Armstrong D.K. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20(5). - P. 1248-1259.

63. Brizel D.M., Sibley G.S., Prosnitz L.R. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997. - Vol. 38. - P. 285-289.

64. Broders A.S. Carcinoma: Grading and clinical application // Arch. Pathol. -1976.-Vol.2.-P. 376.

65. Brun J.L., Feyler A., Chene G. et al. Long-term results and prognostic factors in patients with epithelial ovarian cancer // Gynecol. Oncol. 2000. -Vol. 78(1).-P. 21-27.

66. Brun J.L., Bouzigon E., Saurel J. Prognostic factors for survival of ovarian epithelial cancers: apropos of 287 cases // Gynecol. Obstet. Fertil. 2000. -Vol. 28(3).-P. 223-231.

67. Caceiari N., Zamagni C., Stroechi E. et al. Advanced ovarian cancer patients with no evidence of disease after platinum based chemotherapy: retrospective analysis the role of second-look // Eur. J. Gynecol. Oncol. -1999.-Vol. 20.-P. 56-60.

68. Caduff R., svoboda-Newman S.M., Ferguson A.W. et al. Comparison of mutations of Ki-ras and p53 immunoreactivity in bordeline and malignant epithelial ovarian cancer // Am. J. Surg. Pathol. 1999. - Vol. 23(3). - P. 323-328.

69. Cancer Incidence in Five Continents // IARC Sci. Publ. Lyon, 1997. -Vol. 7.

70. Carlson R.W. Continues intravenous infusion chemotherapy // In book: "The chemotherapy source book" by M.C. Perry, second ed. Rhone-Poulenc Rores. -1996. - P. 225-251.

71. Chan Ym., Ту Ng, Hys Ngan et al. Quality of life in women treated with neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian cancer: a prospective longitudinal study // Int. J. Gynecol. Cancer. 2002. - Vol. 12. - post. OV077. - P. 544.

72. Chi D.S., Venkatraman E.S., Masson V., Hoskins W.J. The ability of preoperative serum CA-125 to predict optimal primary tumor cytoreduction in stage Ш epithelial ovarian carcinoma // Gynecol. Oncol. 2000. - Vol. 77(2).-P. 227-231.

73. Chi D.S. Laparoscopy in gynecologic malignancies // Oncology. 1999. -Vol. 13, №6.-P. 773-778.

74. Chi D.S., Hoskins W.J., Rubin J. // Ovarian cancer. 2001. - P. 241-265.

75. Doll R. et al. Cancer Incidence in Five Continents // IARC Sci. Publ. -Lyon, 1980.

76. Donadio M., Bonardi G., Bertetto O. The role of induction chemotherapy in inoperable ovarian cancer // Tumori. 1989. - Vol. 75(6). - P. 609-614.

77. Dubemard G., Morice P., Rey A. et al. Results of interval debulking surgery in advanced stage ovarian cancer: a comparative study with adjstment on tumor size //// Proc. IGCS 2003. Int. J. Gynecol. Cancer. - 2003. - Vol. 13(1). - Abstr. OP 104. -p.37.

78. Einhorn N., Bast R.C., Knapp R.C. et al. Preoperative evaluation of serum С A 125 levels in patients with primary epithelial ovarian cancer // Obstet. Gynecol. 1986. - Vol. 67. - P. 414-416.

79. Eisencop S., Nalick R., Wang H.J. et al. Peritoneal implant excision or ablation during cytoreductive surgery: The impact on survival // Gynecol. Oncol. 1992. - Vol. 51. - P. 224-229.

80. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of ovarian cancer // Ann. Oncol. 2001. - Vol. 12. - P. 12051207.

81. Fanfani F., Ferrandina G., Corrado G. Impact of interval debulking surgery on clinical outcome in primary unresectable FIGO stage IIIc ovarian cancer // Proc. IGCS 2003. Int. J. Gynecol. Cancer. - 2003. - Vol. 13(1). - Abstr. OP103.-p.37.

82. Ferrero J.M., Largillier R., Ramaioli A. et al. Prognostic value of early normalization of CA 125 during chemotherapy in stages III and IV ovarian tumors // Bull. Cancer. 1997. - Vol. 84(7). - P. 722-728.

83. Fioretti P., Gaducci A., Del Bravo B. The potential of primary cytoreductive surgery in patients with FIGO stages III and IV ovarian carcinoma//Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1990. - Vol. 11(3). - P. 175-179.

84. Fukushige S., Matsubara K., Yoshida M.-C. et al. Localization of a novel verB related gene, c-erB-2, on human chromosome 17 and and its amplification in a gastric cancer cell line // Moll. Cell. Biol. 1986. - Vol. 6.-P. 955-958.

85. Ghourab S. Synchronous endometrioid carcinoma of the ovary and endometrium associated with ovulation induction // Saudi Med. J. 2001. -Vol. 22(10).-P. 914-916.

86. Goldie J.H., Goldman J.A. A mathematic model for relation the drug sensitivity of tumor's to their spontaneous mutation rate // Cancer Treatment Rep. 1979. - Vol. 63. - P. 1727-1733.

87. Goodman H.M., Harlow B.L., Sheets E.E. The role of cytoreductive surgery in th management of stage IV epithelial ovarian carcinoma // Gynecol. Oncol. 1992. - Vol. 46(3). - P. 367-371.

88. Griffits C.T. Surgical resection of tumor bulk in the primary treatment of ovarian carcinomae // Monogr. Natl. Cancer Inst. 1975. - Vol. 42. - P. 101-104.

89. Griffits C.T., Fuller A.F. Intensive surgical and chemotherapeutic management of advanced ovarian cancer // Surg. Clin. North. Am. 1978. -Vol. 58.-P. 131-142.

90. Griffits C.T., Fuller A.F. Gynecologic Oncology. Boston, 1983. - P. 380381.

91. Groopman J.E., Itri L.M. Chemotherapy-induced anemia in adults: incidence and treatment // J. Natl. Inst. -1999. Vol. 91. - P. 1616-1634.

92. Hacker N.F. Controversial aspects of cytoreductive surgery in epithelial ovarian cancer // Baillieres Clin. Obstet. Gynaecol. 1989. - Vol. 3(1). -P.49-57.

93. Hacker N.F., Berek J.S. Cytoreductive surgery in ovarian cancer // In Ovarian Cancer /ed. Albert P.S., Surwit E.A./. Boston, 1986. - P. 53-67.

94. Harper P. First line therapy for ovarian cancer // Fourteenth International Congress of Anti-Cancer treatment. Paris, 1- 4 February, 2003. - P. 121 -124.

95. Hawkins R.E., Roberts K., Wiltshaw E. et al. The prognostic significance of the half life of serum С A 125 in patients responding to chemotherapy for epithelial ovarian carcinoma // Br. J. Obstet. Gynecol. 1989. - Vol. 96. -P. 1395-1399.

96. Hockel M., Schlenger K., Mitze M. et al. Hypoxia and radiation response in human tumors // Semin. Radiat. Oncol. -1996. Vol. 6(1). - P. 3-9.

97. Holmes F.A., Waltas R.S., Theriault R.L. et al. Phase II tial of taxol, an active drug in the treatment of metastatic breast cancer // J. Nat. Cancer Inst. -1991. Vol. 83, №24. -P. 1797-1805.

98. Hoskins W.J. Epithelial ovarian carcinoma: principes of primary surgery // Gynecol. Oncol. 1994. - Vol. 55(3). - P. 91-96.

99. Hunter R.W., Alexander N.D., Soutter W.P. Meta-analysis of surgery in advanced ovarian carcinoma: is maximum cytoreductive surgery an independent determinant of prognosis? // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. -Vol. 166.-P. 504-511.

100. Huober J.B., Bastert G., Meyer A. et al. Neoadjuvant chemotherapy (NCHT) for advanced ovarian cancer a phase II trial of the GTOC study Group // Proc. ASCO. - 2000. - abstr. 1620.

101. Isonishi S., Terashima Y. Surgery in ovarian carcinoma II Gan. To. Kagaku Ryoho. 1995. - Vol. 22(9). - P. 1176-1181.

102. Jakob J.H., Gershenson D.M., Morris M. et al. Neoadjuvant chemotherapy and interval debulking surgery for advanced epithelial ovarian cancer // Gynecol. Oncol. 1991. - Vol. 42. -P. 146-150.

103. Jemal A., Thomas A., Murray T. et al. Cancer statistics, 2002 II CA. Cancer J. Clin. 2002. - Vol. 52. - P. 23-47.

104. Kerbrat P., Lhomme C., Fervers В., Guastalla J.P. Ovarian cancer: standards, options, recommendations //Br. J. of Cancer. 2001. - Vol. 84(2). - P. 18-23.

105. Kleine W., Wolm M., Pfeiderer A. DNS-gehalt und Proliferations Rate als prognostischer Parameter beim Ovarialkarzinom // Arch. Gynecol. 1987. -Vol. 242.-P. 400-402.

106. Kobayashi H., Kawashima Y. Prognosis estimation score in advanced ovarian cancer // Nippon Sanca Fujinka Gakkai Zasshi. 1989. - Vol. 41(11).-P. 1783-1790.

107. Kuijak A., Shalan H., Kupesic S. et al. An attempt to screen asymptomatic women for ovarian and endometrial cancer with transvaginal color and pulsed Doppler sonography //J. Ultrasound Med. 1994. - Vol. 13.-P. 295.

108. Lavin P.T., Knapp R.C., Malkasizn G. CA 125 for the monitoring of ovarian carcinoma during primary therapy // Obstet. Gynecol. 1987. - Vol. 69.-P. 223-227.

109. Lawton F.G., Redman C.W., Luesley D.M. et al. Neoadjuvant (cytoreductive) chemotherapy combined with intervention debulking surgery in advanced, unresected epithelial ovarian cancer // Obstet. Gynecol. -1989.-Vol. 73.-P. 61-65.

110. Leitao M., Boyd J. Preoperative CA-125 levels in patients with hereditary compared to sporadic epithelial ovarian carcinoma // Gynecol. Oncol. -2002. Vol. 84(30). - P. 413-415.

111. Levine A.J. p53, the cellular gatekeeper for growth and division //Cell. -1997.-Vol. 88.-P. 323-331.

112. Li M., Huang X. Cytoreductive surgery plus combined chemotherapy for the treatment of advanced ovarian cancer // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. -1996. Vol. 31(10). -P. 621-623.

113. Lidner H., Willich N., Attinger A. et al. Die postoperative adjuvante Ganzabdomenbestrahlung beim Ovarialkarzinom // Oncology. 1990. -Vol. 13. - P. 260-267.

114. Lim J.T., Green J.A. Neoadjuvant carboplatin and ifosfamide chemotherapy for inoperabile FIGO stage HI and IV ovarian carcinoma // Clin. Oncol. Royal Coll. Radiol. -1993. Vol. 5. -P. 198-202.

115. Makin G., Hickman S.A. Apoptosis and cancer chemotherapy // Cell Tissue Res.-2000.-Vol. 301(1).-P. 143-152.

116. Malkasian G.D., Knapp R.S., Lavin P.T. Preoperative evaluation of serum CA 125 levels in premenopausal and postmenopausal patients with pelvic masses: Discrimination of benign from malignant disease // Am. J. obstet. Gynecol -1988. Vol. - P. 341-346.

117. Markman M., Rothman R., Hakes T. et al. Second-line platinum therapy in patients with ovarian cancer previously treated with cisplatin // J. Clin. Oncol. 1991. - Vol. 9. -№10. -P. 389-393.

118. Markman M., Lewis J.L., Saigo P. et al. Impact of age on survival of patients with ovarian cancer // Gynecol. Oncol. -1993. Vol. 49. - P. 236.

119. Marsoni S., Torri V., Valsecchi M.G. et al. Prognostic factors in advanced epithelial ovarian cancer. Gruppo intemationale cooperative di oncologia ginecologica // Br. J. Cancer. 1990. - Vol. 62. - №3. - P. 444-450.

120. McDermott D.F., Jaffe E.A., Coleman M. et al. The effect of surgical debulkung on the response of patients with ovarian carcinoma to chemotherapy // Am. J. Clin. Oncol. 1988. - Vol. 11 (5). - P. 520-523.

121. McDowell T. Three cases of extirpation of diseased ovarii //Eclectic Repertory and Analytical Review. 1817. - Vol. 7. - P. 242.

122. McGuire W.P., Hoskins W.J., Brady M.F. et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer // N. Engl. J. Med. -1996. Vol. 334. - P. 1-6.

123. Means R.T. // J. Stem. Cells. 1995. - Vol. 13. - P. 32-37.

124. Michel G., De Iaco P., Castagne D. et al. Extensive cytoreductive surgery in advanced ovarian carcinoma // Eur. J. Gynecol. Oncol. 1997. - Vol. 18(1).-P. 9-15.

125. Molls M., Stadler P., Becker A. et al. // Strablenter Oncol. 1998. -Vol.174 (4).-P. 13-16.

126. Negretti E., Zambetti M., Luciani L. Timing of surgeiy and the role of cytoreductive chemotherapy in patients with advanced ovarian carcinoma // Tumory. 1988. - Vol. 74(50. - P. 567-572.

127. Neijt J.P., ten Bokkel Huininck W.W., van der Burg M.E.L. et al. Randomized trial two combination chemotherapy regimens (CHAP5 vs CP) in advanced ovarian carcinoma //J. Clin. Oncol. 1987. -Vol. 5. - P. 11571168.

128. NHS Executive. Guidance on commissioning cancer services. Improving outcomes in gynaecological cancers // Department of Health, UK. 1999.

129. Niloff J.M., Klug T.L., Schaetzl E. et al. Elevation of CA 125 in carcinomas of the fallopian tube, endometrium and endocervix // Am.J. Obstet. Gynecol. 1984. - Vol. 184. - P. 1057-1058.

130. Niloff J.M., Knapp R.C., Lavin P.T. et al. The CA 125 assay as a predictor of clinical recurrence in epithelial ovarian cancer // Am. J. Obstet. Gynecol. -Vol. 155.-P. 56-60.

131. Nowrousian M.R. Recombinant human erythropoetin in the treatment of cancer-related or chemotherapy-induced anaemia in patients with solid tumours //Med. Oncol. 1998. - Vol. 15 (1). -P. 19-28.

132. Nowrousian M.R. Pathophysiology of anaemia in cancer. In: Bokemeyer C., Ludwig H. //ESO Scientific Updates. 2001. - Vol. 6. - P. 25-42.

133. Omura G.A., Brody M.F., Homesley H.D. et al. Long-term follow-up and prognostic factor analysis in advanced ovarian carcinomas: the Gynecologic Oncology Group experience // J. Clin. Oncol. -1991. Vol. 9. - P. 1138.

134. Onnis A., Marchetti M., Padovan P. et al. Neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer I I Eur. J. Gynecol. Oncol. 1996. - Vol. 17. - P. 393-396.

135. Ozols R.F. Chemotherapy for ovarian cancer // Seminars of Oncology. -1999.-Vol. 26.-P. 14.

136. Ozols R.F. Management of advanced ovarian cancer // Fourteenth International Congress of Anti-Cancer treatment. Paris, 1- 4 February, 2003.-P. 98-99.

137. Piccart M.J., Du Bois A., Gore M.E., Neijt J.P. et al. Consensus Statement: A new standard of care for treatment of ovarian cancer //Eur. J. Cancer. 2000. - Vol. 36. - P. 10-12.

138. Porsbjerg C.M., Sorensen J.B., Lund B.A. The role of tumor marker CA 125 in the treatment of ovarian cancer // Ugeskr. Laeger. 1998. - Vol. 160(7).-P. 995-1000.

139. Rodgers K.E., Marks J.F., Ellefson D.D. Follicle regulatory protein // Gynecol. Oncol. 1990. - Vol. 37. -P. 381-387.

140. Russel P. The pathological assessment of ovarian neoplasms // HI Pathology. 1979. - Vol. 11. - P. 493-532.

141. Rustin G.J.S., Nelstrop A.E., McClean P. Use of serum CA 125 to define response to first and second line chemotherapy for ovarian cancer // Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. -1996. Vol. 15. - Abstr. 814.

142. Rustin G.J.S., Nelstrop A.E., Tuxen M.K., Lambert H.E. Defining progression of ovarian carcinoma during follow-up according to С A 125: a North Thames Ovaiy Group Study // Ann. Oncol. 1996. - Vol. 7(4). - P. 361-364.

143. Rustin G., Tuxen M. Use of CA 125 in follow up of ovarian cancer // Lancet. -1996. Vol. 348. -P. 191-192.

144. Rustin G.J.S., Nelstrop A.E., Bentzen S.M. et al. Use of tumors markers in monitoring the ovarian cancer // Annals of Oncology. 1999. - Vol. 10 (l).-P. 21-27.

145. Salvarini С., Casali В., Salvo D. et al. // Clin. Exp. Rheumatol. 2000. -Vol. 9.-P. 241-246.

146. Seidman A., Crown J., Reichman B. et al. Lack of clinical cross-resistance of taxol (T) with anthracycline (A) in treatment of metastatic breast cancer (MBC) // Proc. ASCO 1993. Vol. 12. - abstr. 53.

147. Schenker I.G., Joseph S.M. Epidemiology of Ovarian Tumors. /Лn: Ovarialtumoren/Hrsg. Von g. Daklenbach. Berlin, 1985. - P. 306.

148. Shimizu Y. et al. Toward the development of a universal grading system for ovarian epithelial carcinoma // Cancer. 1998. - Vol. 82. - №5. - P. 893-901.

149. Skipper H.E. Adjuvant chemotherapy // Cancer. 1978. - Vol. 41. - P. 936.

150. Sliutz G. Prognostic factors in ovarian carcinoma // Wien Med. Wochenschr. 1996. - Vol. 146(1-2). -P. 14-17.

151. Smith J.P., Day T.G. Rewiew of ovarian cancer at the University of Texas Systems Cancer Center // Am. J. Obstet. Gynecol. 1979. - Vol. 135. - P. 984-990.

152. Soderini A., Bermudez A., Sardi J. The second look and second cytoreductions in the advanced ovarian cancer // Int. J. Gynecol. Cancer. -2002. Vol. 12 (5). - abstr. OV049.

153. Spirtos N.M., Gross G.M., Freddo J.L. et al. Cytoreductive surgery in advanced epithelial cancer of the ovary: the impact of aortic and pelvic lymphadenectomy // Gynecol. Oncol. -1995. Vol. 56. - P. 345.

154. Surwit E., Childers J., Atlas M. et al. Neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian earner // International GCSI. 1996. - Vol. 6. - P. 356361.

155. Terlikowski S.J., Dobrzycka В., Mazurek A. Serum levels of cytokeratin-19 in epithelial ovarian cancer // Proc. IGCS 2003. Int. J. Gynecol. Cancer. - 2003. - Vol. 13(1). - Abstr. OP043. - p.20.

156. Thomas E.J., Shepherd J.H. Overviw of primary surgery for ovarian cancer // In book: Ovarian Cancer. Oxford, 2002. - P. 352-354.

157. Vasey P. Improving the therapeutic index in first-line ovarian cancer: the SCOTROC experience // Proc. ESGO (Special Aventis satellite symposium during ESGO). Brussel, 2003.

158. Vergote I., de Wever I., Tjalma W. et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary debulking surgery in advanced ovarian carcinoma: A retrospective analysis of 285 patients // Gynecol. Oncol. 1998. - Vol. 71. - P. 431-436.

159. Vergote I., de Wever I., Tjalma W. et al. Interval debulking surgery: an alternative for primary surgical debulking? // Semin. Surg. Oncol, 2000. -Vol. 19(1).-P. 49-53.

160. Vergote I., de Wever I., Decloedt J. Neoadjuvant chemotherapy versus primary debulking surgeiy in advanced ovarian cancer // Semin. Oncol. -2000.-Vol. 27(3).-P. 31-36.

161. Vergote I. Neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian carcinoma: present and future prospects // In book: Ovarian Cancer. Oxford, 2002. -P. 352-354.

162. Vergote I. Overview of chemotherapy in ovarian cancer // Proc. ESGO (Special Aventis satellite symposium during ESGO). Brussel, 2003.

163. Willemse P.H.B., Aalders J.C., Bruign H.W.A. et al. CA 125 in ovarian cancer relation between halflife, doubling time, and survival //Eur. J. Cancer. 1991. - Vol. 27. -P. 993-995.

164. Wils J., Blijham A., Naus A. et al. Primary or delayed debulking surgery chemotherapy consisting of cisplatin, doxorubicin, and cyclophosphamide in stage Ш-IV epithelial ovarian carcinoma // J. Clin. Oncol. 1986. - Vol. 4. -P. 1068-1073.

165. Wiltshaw E. Chemotherapy of ovarian cancer // In Clinical gynaecological oncology (ed. Shepherd J.H. and Monaghan J.M.). Oxford, 1990.-P. 254-278.

166. Whittemore A.S., Harris R., Itnyre J. Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case-control studies // Am. J. Epidemiol. 1992. - P. 1184-1203.

167. Yedema C., Massuger L,m Hilgers J. et al. Preoperative discrimination between benign and malignant ovarian tumours using a combination of CA 125 and CA 15-3 serum assays. Br. J. Cancer. 1989. - Vol. 59. - P. 307.

168. Young R.C., Walton L.A., Ellenberg S.S. et al. Adjuvant therapy in stage I and stage II epithelial ovarian cancer: results of two prospective randomized trials//N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 322. -P. 1021.

169. Zurawski V.R., Davis H.M., Finkler N.J. et al. Tissue distribution and characteristics of the Ca 125 antigen // Cancer Rev. 1988. - Vol. 11-12.-P. 102-118.