Лейомиосаркома матки (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Гагуа, Ирина Резоевна

• Гагуа, Ирина Резоевна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гагуа, Ирина Резоевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Заболеваемость лейомиосаркомой матки.

1.2. Частота и удельный вес лейомиосаркомы матки в структуре онкогинекологической патологии.

1.3. Морфологическая классификация лейомиосаркомы матки

1.4. Современные представления об этиологии, факторах риска и патогенезе гладкомышечных опухолей матки.

1.5. Клинические проявления и диагностика лейомиосаркомы матки.

1.5.1. Особенности дифференциальной диагностики лейомиосаркомы матки (иммуногистохимия, электронная микроскопия, цитогенетика).

1.6. Методы лечения и факторы прогноза больных лейомиосаркомой матки

1.7. Особенности рецидивирования и прогрессирования лейомиосаркомы матки.

1.7.1. Лечение рецидивов и метастазов лейомиосаркомы матки

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА.

2.1. Методики лабораторных исследований.

2.2. Методы лечения.

2.3. Клинико-морфологическая характеристика больных лейомиосаркомой матки.

2.4. Статистическая обработка материала.

ГЛАВА 3. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ

ПРИ ЛЕЙОМИОСАРКОМЕ МАТКИ.

3.1. Оценка прогрессирования заболевания и моделирование индивидуального прогноза больных лейомиосаркомой матки на основе многофакторного анализа.

ГЛАВА 4. МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ

ПРИ ЛЕЙОМИОСАРКОМЕ МАТКИ.

4.1. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров в клетках лейомиосаркомы матки.

4.2. Прогностическое значение биомаркеров при лейомиосаркоме матки.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лейомиосаркома матки (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза)»

Актуальность исследования

Одним из наиболее сложных разделов клинической онкогинекологии является изучение злокачественных опухолей мезенхимальной природы, лейомиосарком (JTMC). JIMC матки выделена в самостоятельную нозологическую единицу Р. Вирховым в 1864 г. [191] и относится к группе так называемых «чистых», или гомологических, сарком.

В России и во многих экономически развитых странах сведения о заболеваемости JIMC матки основаны преимущественно на данных крупных онкологических центров. В ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМЫ ежегодно регистрируется в среднем 8 первичных больных JIMC матки.

По данным В. L. Harlow и соавт. (1986), в США заболеваемость JIMC матки составляет 0,64 на 100 ООО женщин [78]. JIMC встречается у 1-5 из 1000 больных, оперированных по поводу миомы матки, в том числе быстро растущей [110, 137].

JIMC составляет 1-1,3% злокачественных новообразований матки [54,71,200] и 25-60% сарком матки [143, 149, 155, 201]. По данным Н.И. Лазаревой (2003), частота JIMC составляет 41,4% сарком матки. Опухоль локализуется преимущественно в теле матки (91,4%) и гораздо реже — в шейке матки (8,6%) [7].

Среди клиницистов распространено мнение о том, что JIMC характеризуются злокачественным клиническим течением и крайне плохим прогнозом. Однако не стоит забывать, что течение болезни может варьировать от высоко агрессивного до относительно доброкачественного. Различия в течении заболевания обусловлены биологическими особенностями опухоли. Это общее понятие включает в себя многочисленные параметры, в том числе и геномные нарушения, которые в свою очередь влияют на развитие опухоли, степень ее злокачественности, метастатический потенциал и скорость прогрессии. Идентификация таких нарушений, определение маркеров, способных прогнозировать течение заболевания, позволяющих подбирать оптимальную лечебную тактику и предсказывать ее эффективность, является приоритетной областью молекулярно-генетических исследований в современной онкологии.

В среднем 5-летняя общая выживаемость колеблется от 18,8% до 65% для всех стадий и от 52% до 85% для I стадии заболевания при ЛМС матки [14,31,37, 52, 54, 87, 116, 124, 134, 198].

Невысокая частота возникновения ЛМС матки затрудняет проведение рандомизированных исследований, поэтому многие вопросы касаемые прогноза и лечения до сих пор остаются открытыми. Кроме того, гладкомышеч-ные опухоли матки так разнообразны по своему строению, что их диагностика зачастую представляет серьезные трудности не только для клиницистов, но и для морфологов.

В последние годы из фундаментальной науки в клинику пришли новые направления исследований. Среди них изучение опухолевого ангиогенеза, апоптоза, пролиферации, механизмов лекарственной резистентности и др. Число научных исследований с изучением отдельных молекулярно-биологических маркеров при ЛМС матки пока незначительно и соответственно не проведено их системного комплексного изучения.

В связи с вышеизложенным, возникает необходимость разработки объективных критериев как диагностики ЛМС матки, так и возможности прогнозирования течения заболевания.

Планирование и осуществление лечения больных ЛМС матки связаны с немалыми трудностями. Уточняющие морфологические исследования, накопление клинических наблюдений вызывают необходимость периодического пересмотра тактики лечения больных ЛМС матки. В тактике хирургического лечения ЛМС матки остаются спорными вопросы целесообразности выполнения повторных хирургических вмешательств после неадекватных по объему операций при ранних стадиях ЛМС (необходимость удаления яичников у женщин молодого возраста и удаления культи шейки матки).

Методы лечения, направленные только на первичную опухоль, не предупреждают гематогенного метастазирования. Прогрессирование наблюдается 45-73% больных ЛМС матки [71, 76, 119, 124, 146]. При ЛМС матки

1-П стадий прогрессирование наблюдается у 50% больных, III стадии ■— у 81% больных. Более 5 лет живут только 8% больных ЛМС П-1У стадий [69, 160]. Риск прогрессирования в пределах малого таза колеблется от 14 до 64% [76,119,124]. Более 80% рецидивов и метастазов локализуются вне малого таза [66,72]. Короткий интервал между операцией и появлением метастазов предполагает наличие субклинических метастазов уже при первых симптомах заболевания. Множественное поражение метастазами легких и других внутренних органов, отсутствие эффективных методов лечения является ведущей причиной смерти больных. Эти факторы подчеркивают необходимость разработки эффективных методов системного противоопухолевого лечения. Опыт применения лекарственной терапии в последнее десятилетие также требует тщательного анализа.

Единого мнения об эффективности лучевой терапии (ЛТ) при ЛМС матки среди онкогинекологов нет. Равно как и данные литературы по этому поводу крайне противоречивы. В целом результаты лечения не могут считаться удовлетворительными.

Все изложенное диктует необходимость пересмотра многих традиционных представлений, касающихся проблемы ЛМС матки, разработки объективных критериев как диагностики и лечения, так и возможности прогнозирования течения заболевания и обусловливает научную и практическую актуальность работы.

ЦЕЛЬЮ исследования является изучение особенностей клинического течения и выявление факторов прогноза, усовершенствование методов диагностики и лечения ЛМС матки. В связи с этим в работе поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности клинического течения ЛМС матки.

2. Показать особенности инструментальной и морфологической диагностики при помощи электронной микроскопии и иммуногистохимии (ИГХ) злокачественных гладкомышечных опухолей матки.

3. Провести комплексное изучение молекулярно-биологических маркеров ангиогенеза, апоптоза и пролиферации при ЛМС матки.

4. Выявить клинико-морфологические факторы прогноза, свойственные ЛМС матки.

5. Провести анализ ближайших и отдаленных результатов лечения больных ЛМС матки.

6. Изучить особенности метастазирования и рецидивирования ЛМС матки, а также оценить эффективность различных методов лечения у этой категории больных.

7. Разработать и внедрить научно-обоснованные рекомендации по диагностике, лечению и наблюдению за больными ЛМС матки.

Научная новизна

Впервые выявлены клинические, морфологические и прогностические особенности при ЛМС матки.

Обосновано рациональное планирование лечения больных ЛМС матки, разработана модель построения индивидуального прогноза больных на основе многофакторного анализа.

Впервые проведено комплексное клинико-лабораторное исследование маркеров апоптоза, пролиферации и ангиогенеза ЛМС матки. Полученные данные сопоставлены с результатами лечения и прогнозом заболевания при ЛМС матки.

Научно-практическая значимость

В результате обобщения полученных данных разработаны научно-обоснованные рекомендации по диагностике, прогнозированию, лечению и наблюдению за больными ЛМС матки.

Предложен алгоритм диагностических мероприятий и проведена клиническая оценка каждого из методов инструментальной и морфологической диагностики ЛМС матки. Определены оптимальные объемы операций, а также показания к различным методам лечения при ЛМС матки. Разработаны показания к адъювантной химиотерапии (ХТ) при ЛМС в зависимости от факторов прогноза.

Диссертация выполнена согласно плана научных исследований РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, способствует решению основных вопросов онкоги-некологии, а именно - лечению ЛМС матки.

Данные, полученные в результате проведенных исследований опубликованы в научных статьях.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Гагуа, Ирина Резоевна

ВЫВОДЫ

1. Клиническая семиотика лейомиосаркомы матки в основном характеризуется двумя симптомами — кровотечением из половых путей (35,3%) и быстрым ростом матки (46,0%).

2. Важная роль в морфологической диагностике лейомиосаркомы матки принадлежит иммуногистохимическому методу. Для большинства лейо-миосарком матки характерна экспрессия маркеров мезенхимальной дифференцировки опухоли (виментина, десмина, актина).

3. Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных лейомиосаркомой матки составляет 50,7±3,8% и 36,8±4,1%, соответственно. Благоприятным прогнозом отличаются больные лейомиосаркомой матки при локализации опухоли в миоматозном узле. Общая 5- и 10-летняя выживаемость у этой категории больных составила 58,9±6,0% и 45,9±6,6%, соответственно (р<0,05).

4. Рецидивы и метастазы лейомиосаркомы матки возникают у 56,5% больных. Опухоль чаще всего метастазирует в легкие (44,2%), характер мета-стазирования, как правило, множественный (80,0%), при единичных или соли-тарных метастазах опухоли прогноз благоприятнее, чем при множественных.

5. Факторами неблагоприятного прогноза у больных лейомиосаркомой матки являются: постменопауза, возраст старше 60 лет, размер опухоли более 5 см, некроз в опухоли, низкая степень дифференцировки опухоли, число митозов более 15 в 10 полях зрения и наличие остаточной опухоли после хирургического вмешательства.

6. Установлена корреляция между экспрессией молекулярно-биологи-ческих маркеров апоптоза, пролиферации и ангиогенеза и безрецидивной выживаемостью больных лейомиосаркомой матки. Выявлено достоверное ухудшение 3-летней безрецидивной выживаемости больных при гиперэкспрессии р53 (р53+- 26,7±18,4% и р53" — 80,0±12,6%, р<0,05). У больных, опухоли которых экспрессируют Вс1-2 показатели 3-летнней безрецидивной выживаемость лучше, чем у Вс1-2" больных (Вс1-2+ 47,2±19,6% и Вс1-2"

28,1± 18,0%, соответственно, р>0,05). При экспрессии маркеров пролиферации (Кл-67) и ангиогенеза (ТФ, УОЕР и его рецептора Р1к) наблюдается ухудшение 3-летней безрецидивной выживаемости больных лейомиосарко-мой матки (р>0,05).

7. Основным методом лечения больных лейомиосаркомой матки является хирургический. Стандартный объем операции — экстирпация матки без придатков — в репродуктивном периоде жизни и с придатками — в постменопаузе. Проведение адъювантной химиотерапии целесообразно при наличии факторов неблагоприятного прогноза для профилактики метастазирова-ния опухоли, а послеоперационное облучение больных малоэффективно в связи с низкой радиочувствительностью опухоли.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В соответствии с целью и задачами исследования нами проведен анализ историй болезни 198 больных ЛМС матки, наблюдавшихся в РОНЦ РАМН с 1971 г. по 2006 г. В этой главе приводятся наиболее важные, на наш взгляд, результаты проведенной работы.

В зависимости от локализации опухоли, мы наблюдали следующую закономерность: среди больных ЛМС матки в значительной мере преобладает поражение тела 92,9%, по сравнению с шейкой матки — 7,1%. При анализе клинического материала касающегося больных ЛМС матки, мы сочли возможным не разделять матку на анатомические зоны по следующим причинам. Тело и шейка матки имеют: во-первых, одинаковое гистологическое строение (гладкомышечная ткань и строма эндометрия), во-вторых, практически одинаковые частотные клинические характеристики (средний возраст, менархе, время начала половой жизни, генеративная и менструальная функция, соматическая и гинекологическая патология) и, в третьих, одинаковое клиническое течение и частоту отдаленного метастазирования.

Сегодня общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость больных ЛМС матки остается низкой. Причиной неутешительных результатов лечения больных с этой патологией является не только высокая агрессивность опухоли, но и отсутствие достаточно четкой тактики лечения этой категории больных. Отсюда, возникает необходимость выявления различных факторов прогноза, отражающих биологическое поведение опухоли, которое обусловливает особенности клинического течения болезни, метастазирования и рециди-вирования, и диктует необходимость усовершенствования существующих методов лечения ЛМС матки.

Стадирование сарком гениталий является наиболее важным фактором для выбора метода лечения больной. Однако для ЛМС не разработано унифицированной классификации по стадиям. Большинство клиницистов, как в нашей стране, так и за рубежом, для стадирования СМ применяют классификацию FIGO, разработанную для эпителиальных опухолей матки. Однако она не в полной мере отражает клинического течения ЛМС матки, что диктует необходимость разработки классификации для данного типа СМ.

Средний возраст больных ЛМС матки по нашим данным составил 48,16±0,7 года.

У больных ЛМС матки отмечено своевременное менархе — 13,08±0,1 лет. Средняя продолжительность менструального цикла составила 27,69±0,2 дня. Частота нарушений менструального цикла составила 19,2%. Не выявлено зависимости между возникновением ЛМС матки и общим числом беременностей и родов, наличием первичного или вторичного бесплодия.

По периодам жизни, связанным с состоянием менструальной функции, больные ЛМС матки разделились следующим образом: большинство пациенток (43,0%) находились в репродуктивном, 22,3% — в перименопаузальном и 34,7% — в постменопаузальном периодах жизни. Средняя длительность постменопаузы для больных ЛМС матки составила 7,55лет±0,8 года.

Мы проанализировали общую и безрецидивную выживаемость больных ЛМС матки в зависимости от возраста и менструального статуса больных.

При оценке влияния возраста больных на результаты общей 5- и 10-летней выживаемости у женщин различных возрастных групп нами была выявлена следующая закономерность. Чем моложе больная, тем выше показатели общей и безрецидивной выживаемости. Так, медиана безрецидивного периода в возрастной группе до 40 лет составила — 95,8±21,3 месяца, что в 1,7 раз выше того же показателя у больных в возрастной группе 41-49 лет (55,8±5,6 месяца), в 3,5 раз выше по сравнению с больными в возрастной группе 50-59 лет (27,5±6,2 месяца) и в 6 раз выше по сравнению с больными старше 60 лет (16,8±2,8 месяца). Полученные данные статистически достоверны (р<0,01).

Вместе с тем, сравнительный анализ выживаемости больных ЛМС матки, в зависимости от периода жизни женщины, связанного с состоянием ее менструальной функции показал, что 5- и 10- летняя общая (33,5±6,5% и 24,8±6,5%) и безрецидивная (29,0±6,5% и 24,8±6,5%) выживаемость достоверно ниже у больных постменопаузального периода по сравнению с больными репродуктивного (61,3±5,6% и 51,9±6,5%; и 57,5±5,9% и 49,3±6,7%, соответственно) и перименопаузального периодов жизни (52,0±7,9% и 26,6%±7,б%; и 43,0±8,1% и 26,0±7,7% , соответственно) (р<0,01).

Приведенные выше результаты свидетельствуют о важной роли возрастного периода лсизни и возраста больных как факторов, определяющих отдаленные результаты лечения ЛМС матки.

При проведении сравнительного анализа сопутствующей соматической и гинекологической патологии, следует отметить, что более половины больных ЛМС (57,6%) страдали гипертонической болезнью, избыточной массой тела, хроническими заболеваниями печени, венозной недостаточностью, сахарным диабетом, т.е. имели явно выраженные эндокринно-обменные нарушения.

Миома матки — наиболее часто встречаемая доброкачественная опухоль у женщин. Для большинства больных миомой матки характерна гиперэ-строгения, что подтверждается высокой частотой гиперпластических процессов эндометрия и гиперплазией тека-ткани яичников. В условиях гормонального дисбаланса на фоне пролиферативных процессов увеличивается возможность патологических изменений с образованием злокачественной гладко-мышечной опухоли, что было показано в некоторых клинико-экспери-ментальных исследованиях. Как показывает анализ специальной литературы, частота сочетания сарком матки и миом различная. По нашим данным, ЛМС сочеталась с миомой у подавляющего большинства больных (75,2%).

Клиническая картина ЛМС матки достаточно однообразна и характеризуется, в основном, двумя симптомами — кровотечением из половых путей и «быстрым» ростом матки. Так, 46,0% больных ЛМС матки отмечали «быстрый» рост матки (увеличение размеров матки на 6 недель беременности за год). 35,3% больных при ЛМС матки отмечали кровянистые выделения, причем 20,2% — ациклические кровянистые выделения в перименопаузе, 1,5% — контактные кровотечения при расположении опухоли в цервикальном канале шейки матки или на ее влагалищной части, кровянистые выделения в постменопаузе явились первыми симптомами ЛМС матки у 27 (13,6%) пациенток.

Одна из ответственных и сложных задач, стоящих перед гинекологами, заключается в ранней диагностике злокачественных опухолей. Причем процент диагностических ошибок при ЛМС матки, по данным специальной литературы, довольно высокий. Это объясняется тем, что больные оперируются в гинекологических клиниках с предварительным диагнозом «миома матки». Согласно нашим клиническим данным, в прошлом НАМ с придатками или без них была произведена 67 (33,8%) больным ЛМС матки по поводу предполагаемой миомы матки. Половина (7 из 14) больных ЛМС шейки матки ранее оперированы в объеме НАМ по поводу ЛМ, причем некоторые из них подвергались трижды лапаротомии по поводу рецидивов гладкомышечной опухоли.

Несмотря на то, что определенная часть женского населения в настоя-" щее время охвачена профилактическими осмотрами, а 59,6% больных ЛМС состояли на диспансерном учете (средний срок наблюдения 6,9±0,7 лет) по поводу различных гинекологических заболеваний, очевидно, что эффективность профилактических осмотров, не отвечает современным требованиям.

Помимо постоянной онкологической настороженности, исключительное значение имеют современные методы диагностики, доступные для широкого применения. К ним в первую очередь относится ультразвуковая диагностика, которая дополнила такие инвазивные методы диагностики, как гисте-ро- и ангиографию. Трудности предоперационной диагностики ЛМС значительны. По нашим данным, ультразвуковые признаки саркоматозного перерождения опухолевых узлов, расположенных в полости матки или ин-трамурально отмечены только у 24 (12,1%) больных ЛМС матки. При ЛМС матки так же большое значение приобретают методы объективной регистрации темпов роста миомы. У 46,0% больных ЛМС матки в нашем исследовании отмечен «быстрый рост матки». Особого внимания заслуживают больные, у которых отмечается увеличение размеров матки в период пери- и постменопаузы. Все вышесказанное, указывает на необходимость усовершенствования и улучшения методов предоперационной диагностики ЛМС матки.

В настоящее время единственным методом диагностики, позволяющим установить правильный диагноз до операции, является морфологический, материалом для которого могут служить фрагменты отторгнувшейся опухоли или соскоб эндометрия, полученный при диагностическом выскабливании матки. В нашем исследовании дооперационный морфологически верифицированный диагноз ЛМС матки установлен только у 23 (11,6%) больных. У 4 больных, ЛМС матки диагностирована при повторном соскобе эндометрия.

Помимо морфологического исследования на светооптическом уровне, большим подспорьем в диагностике сарком в последнее десятилетие стали методы электронной микроскопии и ИГХ, позволяющие проводить дифференциальную диагностику как среди многочисленных гистологических вариантов сарком, так и между доброкачественными и злокачественными мезен-химальными опухолями, а также их промежуточными формами — так называемыми опухолями неясного злокачественного потенциала.

В клиническом течении и лечении больных ЛМС матки важное значение имеют такие признаки, как размер опухоли, глубина инвазии в подлежащие ткани, степень дифференцировки, число митозов и наличие некроза в опухоли.

В нашем исследовании отмечена прямая зависимость между размерами первичной опухоли и результатами 5-летней выживаемости больных ЛМС матки. Критическим является размер опухоли 5 см. При меньшем размере 5-летняя общая выживаемость больных ЛМС матки составила 67,3±7,5%, 10-летняя — 48,5±9,0%. При размерах опухоли более 5 см эти показатели снизились в 1,6 раза и составили 40,4±5,6% и 32,4±5,7% соответственно (р<0,01). Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость больных, с размерами опухоли менее 5 см составила 61,3±7,9% и 49,4±8,9% соответственно. При размере опухоли более 5 см эти показатели составили 38,0±5,6% и 31,3±5,8% соответственно. Медиана безрецидивного периода при размере опухоли менее 5 см выше в 4.5 раза (94,6± 21,3 и 21,3±2,9 соответственно) по сравнению с размером опухоли более 5 см (р<0,01).

В связи с тем, что ЛМС, как правило, представлена опухолевым узлом, одной из морфологических особенностей которого является отсутствие четких границ опухоли с окружающими тканями и инфильтративный характер роста, нами изучено влияние глубины инвазии опухоли в окружающие ткани на прогноз заболевания. В нашем исследовании большая часть ЛМС (55,6%) локализовалась в узле миомы, у 2,3% больных опухоль локализовалась в эндометрии, у 15,0% опухоль инвазировала миометрий на глубину <1/2, 14,3% ->1/2 и в 12,8% наблюдений опухоль прорастала серозную оболочку матки. Показатели 5- и 10-летней общей выживаемости больных при локализации саркомы в узле миомы составили 58,9±6,0% и 45,9±6,6%, медиана — 85,8± 3,7 месяцев. При подслизистом расположении узла (3 наблюдения) 5- и 10-летняя выживаемость составила 100%. Медиана не была достигнута. При интрамуральном расположении опухоли и глубине инвазии ее не превышающей половины миометрия 5- и 10- летняя общая выживаемость составила 50,7±11,8% и 36,2±12,1%, медиана — 60,6=Ы,3 месяца. Показатели 5- и 10-летней общей выживаемости больных в группе с глубиной инвазии опухоли >1/2 миометрия была одинакова и составила 26,4±10,8%, а медиана выживаемости всего 25,8±2,5 месяца. В случае прорастания опухоли до серозной оболочки матки 5- и 10-летняя общая выживаемость составила только 18,5±10,5% и 9,2±8,4%, а медиана — 15,4±1,5 месяцев (р<0,05). Таким образом, самые высокие показатели выживаемости наблюдаются при подслизистом расположении опухолевого узла, показатели снижаются при локализации саркомы в узле миомы, при интрамуральном расположении опухоли и глубине инвазии >1/2 миометрия выживаемость ухудшается по сравнению с глубиной инвазии опухоли <1/2 миометрия, и наконец самая низкая выживаемость — у больных, в случае прорастания опухоли до серозной оболочки матки (р<0,05).

Полученные данные выживаемости больных ЛМС в зависимости от степени дифференцировки опухоли указывают на высокую прогностическую значимость этого показателя. Так, при сравнении показателей 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости в зависимости от степени дифферен-цировки опухоли были получены следующие данные: самые худшие показатели безрецидивной выживаемости были получены в случае низкой степени дифференцировки опухоли и составили 20,0±10,3% и 13,3±10,3% соответственно, медиана в этой группе равнялась только 3,0±1,1 месяцев. В случае умеренной степени дифференцировки показатели были лучше и составили 28,0±9,8% и 24,9±10% соответственно, медиана— 16,3±2,8 месяцев. При высокой степени дифференцировки опухоли 5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость была самой высокой и составила 73,9±6,0% и 64,0±7,4% соответственно, медиана не была достигнута (р<0,05).

В качестве морфологических факторов неблагоприятного прогноза при ЛМС нами изучена митотическая активность опухоли, в связи с чем больные были разделены на 3 подгруппы: 14 больных (37,8%) с числом митозов от 5 до 10 (1 подгруппа), 17 больных (46,0%) с числом митозов от 10 до 15 (2 подгруппа) и 6 больных (16,2%) с числом митозов более 15 (3 подгруппа). В нашем исследовании не одна больная из 3 подгруппы (с числом митозов более 15) не дожила до 10 лет. При оценке влияния числа митозов больных на результаты 5-летней общей и безрецидивной выживаемости у женщин в зависимости от числа митозов, нами была выявлена следующая закономерность. Чем меньше число митозов в опухоли, тем выше показатели 5-летней общей (81,0±12,4%; 73,8±11,3% и 41,6±30,4%, соответственно) и безрецидивной (80,8±12,3%; 73,8±11,3% и 41,6±30,4%, соответственно) выживаемости (р<0,05).

У больных ЛМС матки наличие некроза в опухоли оказалось фактором неблагоприятного прогноза. Показатели безрецидивной 5- и 10-летней выживаемости больных ЛМС без некроза в опухоли — в 3,5 раза выше по сравнению с больными, у которых опухоли содержали некроз и составили 79,1±6,4% и 70,5±7,9% к 22,5±5,1% и 18,1±4,9%, соответственно, (р<0,05).

В соответствии с проведенным многофакторным анализом нами установлено, что наиболее информативными прогностическими факторами для больных ЛМС являются: глубина инвазии опухоли в миометрий, размер опухоли, характер метастазов, возраст, радикальность операции, наличие некроза в опухоли, число митозов, степень дифференцировки опухоли, степень злокачественности и период жизни в зависимости от менструального статуса. Больные ЛМС в возрасте моложе 39 лет, без остаточной опухоли после операции, с наличием опухоли в субсерозном или субмукозном узле, размерами не превышающими 5 см с высокой степенью дифференцировки, числом митозов <10 см имеют благоприятный прогноз. Кроме того, на основании многофакторного анализа нам удалось установить, что при наличии отдаленных метастазов ЛМС прогноз жизни больных зависит от их характера. В случае единичных или солитарных метастазов опухоли прогностический коэффициент веса этого признака довольно высокий и составляет -96 и -67, соответственно, тогда как у больных с множественными метастазами опухоли прогноз резко ухудшается (коэффициент веса признака =+71).

Рецепторный статус опухоли изучен нами у 14 (7,1%) больных ЛМС матки. При анализе выживаемости больных ЛМС матки в зависимости от экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона были получены следующие данные: 5-летняя общая выживаемость больных, опухоли которых оказались положительными, либо отрицательными на рецепторы эстрогенов были практически одинаковы — 68,1±15,3% и 66,7±27,2%, соответственно. Подобные данные общей выживаемости были получены и при изучении экспрессии рецепторов прогестерона — 61,7±15,1% и 66,7±27,2%, соответственно. Таким образом, можно предположить, что экспрессия рецепторов стероидных гормонов достоверно не влияет на общую выживаемость больных ЛМС матки (р>0,05). По данным М. Ьекао и соавт. (2004), экспрессия рецепторов прогестерона ассоциируется с лучшей безрецидивной выживаемостью, но не коррелирует с общей выживаемостью при ЛМС матки [112]. 5-летняя безрецидивная выживаемость больных при экспрессии рецепторов прогестерона составила 61,5±15,1%, тогда как показатели снизились почти в 2 раза и составили 33,3±27,2% у больных, опухоли которых были прогестерон — отрицательными (р>0,05). Для проведения достоверного статистического анализа необходимо увеличение количества наблюдений.

По данным крупных онкологических центров 5-летняя общая выживаемость при ЛМС матки колеблется от 18.8% до 65% [14, 31, 37, 52, 54, 87, 116, 124, 134, 198]. Причины неудовлетворительных отдаленных результатов лечения больных ЛМС сводятся не только к поздней диагностике, наличию тех или иных клинико-морфологических факторов прогноза и биологическим особенностям опухолевого роста, но и к адекватности проведенного лечения.

Из 198 больных ЛМС матки нами прослежены 184 (92,9%), выбыли из-под наблюдения 14 (7,1%) больных. Средний срок наблюдения за больными составил 60,0±4,9 месяца.

51 (25,8%) больная на момент завершения исследования (31.12.06) живы без признаков прогрессирования болезни, 25 (12,6%>) больных живы с признаками метастазов и рецидивов. Умерли от прогрессирования ЛМС матки 106 (53,5%>) больных, от интеркуррентных заболеваний — 2 (1,0%).

Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных ЛМС матки составила 50,7±3,8% и 36,8±4,1% соответственно; безрецидивная - 45,6±3,9 % и 36,2±4,2% соответственно. Медиана продолжительности жизни и медиана безрецидивного периода составили 61,8±2,1 и 49,4±1,8 месяцев соответственно.

На основании данных как зарубежных, так и отечественных исследований и проведенного ретроспективного анализа установлено, что хирургическое вмешательство является традиционным и наиболее эффективным методом лечения больных ЛМС матки. В нашем исследовании, всем 198 больным ЛМС матки выполнены хирургические вмешательства различных объемов. Хирургическое лечение в качестве самостоятельного метода проведено большинство (132; 66,7%) больным ЛМС матки.

Для определения оптимальной тактики хирургического лечения в зависимости от радикальности произведенных операций, больные в нашем исследовании были разделены на 2 группы.

В группу I отнесены больные, подвергнутые радикальным хирургическим вмешательствам без остаточной опухоли в различных объемах. Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных в этой группе составила 56,9±4,3% и 40,7±4,8% , соответственно, и медиана выживаемости -— 76,8±5,6 месяцев. Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 51,6±4,5% и 40,2±4,8% соответственно, медиана безрецидивного периода — 64,1 ±4,7 месяца.

В группу II отнесены больные, которым выполнены нерадикальные операции (остаточная опухоль > 5 см в брюшной полости или по линии разреза из-за распространенности опухолевого процесса, наличие морфологически подтвержденных лимфогенных метастазов опухоли). В группе II общая 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 26,2±7,3% и 21,9±7,2% соответственно, и медиана выживаемости — 19,4±2,6 месяцев.

Таким образом, сравнительный анализ отдаленных результатов лечения больных ЛМС матки в зависимости от радикальности произведенной операции показал, что наличие остаточной опухоли значительно ухудшает течение и прогноз заболевания. Медиана выживаемости в группе I (радикально оперированных больных) в 3,9 раза выше по сравнению с группой II (больных, которым не удалось выполнить радикальную операцию) (76,8±5,6 против 19,4±2,6 месяцев) (р<0,01).

В хирургическом лечении ЛМС матки стандартным объемом операции считается ЭМП. Однако представления об объеме хирургического вмешательства при ЛМС матки на протяжении ряда лет менялись. На сегодняшний день в тактике хирургического вмешательства при ЛМС остаются дискута-бельными такие вопросы, как целесообразность выполнения повторной лапа-ротомии после так называемых неадекватных операций (НАМ) с целью удаления оставшейся культи шейки матки и сохранение придатков матки у женщин молодого возраста.

Для ответа на эти вопросы, радикально оперированные больные в нашем исследовании были разделены на 2 группы.

В группу I А отнесены радикально оперированные больные в объеме ЭМП и НАМП с последующей ЭКШМ. В группе I А общая 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 53,4±4,9% и 40,9±5,4% соответственно, и медиана выживаемости — 67,3±7,1 месяцев. Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 48,7±5,0% и 42,0±5,3% соответственно, медиана безрецидивного периода— 57,0±9,0 месяца.

В группу I Б отнесены радикально оперированные больные в объеме НАМ или НАМП. В группе I Б общая 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 70,3±8,8% и 39,8±10,7% соответственно, и медиана выживаемости — 85,4±2,1 месяцев. Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 63,1±9,5% и 34,9±10,8 % соответственно, медиана безрецидивного периода — 69,5±6,3 месяца.

Таким образом, для ответа на вопрос о повторных лапаротомиях с целью удаления культи шейки матки мы исходили из полученных результатов. При сравнении отдаленных результатов лечения больных после ЭМ и НАМ были получены следующие данные: 10-летняя общая выживаемость больных после ЭМ и НАМ составили 40,9±5,4% и 39,8±10,7% соответственно (р>0,05), а 10-летняя безрецидивная выживаемость 42,0±5,3% и 34,9±10,8% соответственно (р>0,05). Учитывая полученные данные, создается впечатление о том, что объемы хирургического вмешательства, как ЭМ так и НАМ не влияют на частоту 5- и 10- летней выживаемости больных ЛМС. Дополнительно к выше сказанному стоит подчеркнуть, что у 27 из 67 больных ЛМС, оперированных с клиническим диагнозом ЛМ, при повторной лапаротомии с целью удаления культи шейки матки ни у одной пациентки не обнаружено опухоли в удаленной культе шейки матки. Таким образом, на основании проведенного анализа, можно предположить, что больные после НАМ при благоприятных факторах прогноза, таких как репродуктивный период жизни, локализация опухоли в узле миомы, размерами до 5 см, с невысоким митоти-ческим индексом (5-10 митозов) могут находится на строгом мониторинге без релапаротомии с целью удаления культи шейки матки.

Другой, не менее важный для клиницистов вопрос касается сохранения придатков матки больным JIMC. Следует отметить, что, во-первых, ни у одной из 198 включенных в наше исследование больных J1MC, не было выявлено метастазов в яичники, что несколько расходится с данными специальной литературы, по которым частота метастазов в яичники составляет от 2,8% до 3,4% [111, 119].

Для ответа на поставленный вопрос, были прослежены отдаленные результаты лечения больных JIMC матки, которым при хирургическом вмешательстве, независимо от объема выполненной операции (ЭМ или НАМ), были удалены или сохранены яичники, а также изучена частота метастазирова-ния опухоли в зависимости от наличия у больной яичников.

Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных, которым при хирургическом вмешательстве были удалены яичники составила 51,3±4,8% и 33,6±5,1%, соответствеено, по сравнению с больными, которым были сохранены придатки матки — 89,3±7,1% и 78,2±12,1%, соответственно. (р<0,05).

Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость больных, которым при хирургическом вмешательстве были удалены яичники составила 45,1±4,9 % и 35,2±5,0%, соответствеено, по сравнению с больными, которым были сохранены яичники- 89,2±7,2% и 66,1±15,3%, соответственного,05).

Из полученных данных следует, что JIMC матки у больных с сохраненными яичниками протекает значительно благоприятнее, по сравнению с больными, которым выполнена овариоэктомия.

При анализе частоты метастазирования опухоли в зависимости от наличия у больных яичников при JIMC матки были получены следующие данные: в случае радикально произведенной операции частота возникновения метастазов оказалось на 22,2% выше в группе больных, которым во время операции были удалены придатки по со сравнению с больными, которым сохранены придатки матки (59,7% и 37,5% соответственно) (р<0,05).

Подводя итоги хирургического лечения больных ЛМС матки, следует еще раз подчеркнуть, что прогноз больных ЛМС матки зависит от радикальности выполненной операции. В силу того, что дооперационная диагностика

ЛМС далека от совершенства, и большинство больных оперируется с диагнозом миома матки, желательно при хирургическом вмешательстве в репродуктивном и перименопаузальном периодах жизни, по возможности, сохранять пациенткам яичники с целью увеличения безрецидивного периода.

Из 168 больных ЛМС матки (из анализа исключены 30 первично дис-семинированные больные) отдаленные метастазы отмечены у 95 (56,5%) больных, местные рецидивы — у 18 (10,7%).

Согласно проведенному нами исследованию метастазирование при ЛМС матки, как правило, носит множественный характер (80,0%).

Для ЛМС матки характерно относительно медленное прогрессирование процесса. Нередко у этой категории больных проявление отдаленных метастазов опухоли исчисляется годами.

Изучая локализацию отдаленных метастазов нами установлено, что ЛМС чаще всего метастазирует в легкие — 42 (44,2%). При этом прогрессирование проявилось только метастазами в легкие у 22 (52,4%) больных, у 20 (47,6%) — метастазы в легких сочетались с метастазами в другие органы. На втором месте по частоте метастазирования — лимфатические узлы таза, затем лимфатические узлы брыжейки толстой или тонкой кишки, а так же метастазы по висцеральной и париетальной брюшине.

У 18 (10,7%) больных возникли местные рецидивы, при этом у 13 (72,2%) из них местные рецидивы сочетались с отдаленными метастазами и только у 5 (27,8%) больных были выявлены рецидивы в культе влагалища и/или малом тазу.

Учитывая влияние возрастного периода жизни женщины, связанного с состоянием ее менструальной функции на клиническое течение заболевания, нами прослежена частота возникновения отдаленных метастазов и рецидивов в зависимости от указанного фактора. Оказалось, что максимальная частота возникновения метастазов и рецидивов ЛМС наблюдается у больных в периоде перименопаузы — 76,7% (р<0,05). Анализируя частоту возникновения метастазов и местных рецидивов в зависимости от возраста, отмечено, что чаще всего (68,8%) они возникают в возрасте 46-50 лет. Таким образом, критическим периодом в развитии метастазов и рецидивов ЛМС является пери-менопауза (46-50 лет).

Мы изучили частоту метастазирования опухоли в зависимости от основных клинико — морфологических факторов прогноза ЛМС матки. Оказалось что, степень дифференцировки ЛМС, глубина инвазии, размер опухоли и число митозов не коррелируют с частотой метастазирования. Только у двух больных с подслизистым расположением опухоли не отмечено метастазов и рецидивов. Единственным прогностически достоверно неблагоприятным фактором для возникновения метастазов оказалось наличие некроза в опухоли. Сравнивая две группы больных: с некрозом в опухоли и без последнего, следует отметить, что метастазы выявлены у 58,8% больных первой группы ЛМС и у 24,4% больных второй группы. Разница статистически достоверна (р<0,05).

При сравнении частоты развития отдаленных метастазов и местных рецидивов в зависимости от радикальности произведенной операции отмечено, что у 9,7% больных после операции без остаточной опухоли и у 16,3% больных после неадекватно проведенных операций развились местные рецидивы (р<0,05). Независимо от радикальности произведенного хирургического вмешательства, отдаленные метастазы развились практически с одинаковой частотой у больных после операции без остаточной опухоли (55,5%) и после неадекватно проведенных операций (57,6%) (р<0,05).

В случае радикально произведенной операции, частота возникновения отдаленных метастазов и местных рецидивов оказалось на 21,3% выше в группе больных, которым во время операции были удалены придатки по сравнению с больными, которым удалось сохранить яичники (63,0% и 41,7%, соответственно) (р<0,05).

Лечение больных с метастазами и рецидивами ЛМС матки отличалось большим разнообразием методов с учетом различной локализации отдаленных метастазов опухоли. Чаще всего оно было комбинированным или комплексным и включало либо хирургическое вмешательство и дополнительную ХТ и/или ЛТ, ГТ, либо только химиолучевое лечение.

Хирургическое лечение метастазов, в качестве самостоятельного метода лечения произведено 19 (20,0%) больным, причем 5 больным выполнено по 4-5 операций (например, одной больной - 4 экономных резекции легких с интервалом 12 месяцев между каждой операцией, другой удаляли метастатические опухоли из мягких тканей головы, шеи, передней брюшной стенки, надпочечника и т.д., с интервалами 6-12 месяцев). Лекарственная противоопухолевая терапия, в качестве самостоятельного метода лечения, проведена 32 (33,6%) из 95 больных с метастазами ЛМС. Шести (6,3%) пациенткам проведено лучевое лечение. 21 (22,1%) больная подверглась комбинированному лечению, 3 (3,2%) — комплексному лечению. 14 (14,8%) больных получали только симптоматическое лечение.

Рецидивы ЛМС матки лечили следующим образом. Хирургическое лечение рецидивной опухоли, в качестве самостоятельного метода лечения произведено одной больной (5,6%). Трем (16,6%) — проведено лучевое лечение, 5 (27,8%) — ХТ. Комбинированному лечению подверглись 4 пациентки (22,2%), комплексному — одна (5,6%) и симптоматическое лечение проведено еще четырем (22,2%) больным.

Наблюдение за больными с отдаленными метастазами показало, что большинство больных 69 (72,6%) умерли, 26 (27,4%) больных живы, наблюдаются и получают тот или иной вид лечения. Судьба больных с рецидивами оказалось следующей: подавляющее большинство больных 15 (83,3%) также умерли, 3 (16,7%) больных живы, продолжают наблюдаться и лечиться.

На основании вышеизложенного можно отметить, что множественное поражение органов грудной и брюшной полостей является подтверждением гематогенного характера метастазирования, а выявление опухоли в забрю-шинном пространстве и параметральной клетчатке свидетельствует о лимфо-генном пути метастазирования ЛМС матки.

Проведенный анализ показал, что у большинства больных ЛМС к началу лечения опухолевый процесс не распространяется за пределы матки, но, несмотря на это, отдаленные метастазы опухоли развиваются практически у каждой второй больной ЛМС матки независимо от глубины инвазии, размера, степени дифференцировки опухоли и числа митозов.

Неудовлетворенность отдаленными результатами лечения больных ЛМС матки побудила клиницистов к изучению эффективности лекарственной и лучевой терапии. В нашем исследовании ХТ, в плане комбинированного или комплексного лечения проведена 51 (25,7%) больной. Чаще всего применялась схема УАС (23; 45,1%), затем — антрациклины (карминомицин или адриамицин) в монорежиме (15; 29,4%), и в единичных наблюдениях — другие комбинации.

Сопоставление 5-летней общей и безрецидивной выживаемости больных ЛМС матки после хирургического лечения, которая составила 55,7±4,7% и 50,0±4,9% соответственно, и комбинированной терапии (операция + ХТ) — 53,7± 11,4% и 47,9±11,5% соответственно, не выявило существенных различий (р>0,05). Вместе с тем, необходимо учитывать, что комбинированному лечению подверглись более тяжелые по набору прогностических признаков больные ЛМС. Проведенные нами исследования показали целесообразность проведения адъювантной ХТ для профилактики отдаленного метастазирова-ния у больных ЛМС матки при наличии факторов неблагоприятного прогноза таких, как: постменопаузальный период жизни, большие размеры (более 5 см) опухоли, с некрозом и кровоизлияниями и числом митозов более 10.

Роль лучевой терапии в лечении больных ЛМС матки также требует дальнейшего изучения. По данным разных авторов, адъювантная ЛТ имеет весьма ограниченные возможности, и ЛМС считают радиорезистентной опухолью [27, 29, 52, 145, 160]. По данным других ретроспективных исследований было показано, что облучение малого таза может снизить появление локальных рецидивов, но не влияет на общую выживаемость [37, 54, 66, 102, 105, 116, 119]. В нашем исследовании ЛТ, в плане комбинированного или комплексного лечения проведена 28 (14,2%) больным. Данные об эффективности лучевой терапии, полученные в результате нашей работы, не имеют достоверности из-за небольшого количества больных в группах, однако позволяют высказать следующее предположение. Послеоперационное облучение больных ЛМС матки малоэффективно в связи с низкой радиочувствительностью опухоли. Так, у 7 больных с местными рецидивами ЛМС матки, которым проводилась ЛТ, не отмечено даже частичной регрессии опухоли, а в отдельных случаях отмечался рост опухоли на фоне проводимого лечения. У 60% больных ЛМС матки после комбинированного лечения с применением адъювантной ЛТ в дальнейшем отмечено прогрессирование процесса в виде отдаленных метастазов опухоли. Таким образом, лучевая терапия при ЛМС матки не снижает частоты местных рецидивов, не излечивает их и не улучшает отдаленных результатов лечения.

Отсюда, дальнейшие перспективы улучшения результатов лечения больных ЛМС матки заложены в совершенствовании компонентов комбинированного лечения и химиолучевой терапии.

Различия в течении злокачественных новообразований обусловлены биологическими особенностями опухолей. Это общее понятие включает в себя многочисленные параметры, в том числе и выявление геномных нарушений, которые могут определять развитие опухоли, степень ее злокачественности, метастатический потенциал, скорость прогрессии. Идентификация таких нарушений, определение маркеров, способных прогнозировать течение заболевания, позволяющих выработать оптимальную лечебную тактику и предсказывать ее эффективность, являются приоритетными задачами моле-кулярно-генетических исследований в современной клинической онкологии.

Существующие традиционные клинико-морфологические факторы прогноза, не всегда позволяют предсказать вероятность и сроки появления рецидивов и метастазов в каждом конкретном наблюдении. Одним из наиболее перспективных путей совершенствования прогнозирования течения ЛМС матки и оптимизации лечебной тактики является изучение молекулярно-биологических маркеров в ткани опухоли. Наличие/отсутствие в опухолевых клетках определенных маркеров (например, р53, Вах, Вс1-2, УЕОБ, НЕК-2/пеи и т.д.) может привести к тому, что опухоли, сравнимые по распространенности опухолевого процесса, различаются по агрессивности течения заболевания. Идентификация маркеров для более точного прогноза течения заболевания и определения адекватной терапии для больных ЛМС матки является актуальной и перспективной задачей.

Небольшое число исследований в этой области объясняется редкостью изучаемой опухоли. При помощи ИГХ метода нами была изучена пролифе-ративная активность, апоптоз и ангиогенез при ЛМС матки. Одной из задач проведенного нами исследования было оценить прогностическое значение экспрессии молекулярно-биологических маркеров для больных ЛМС матки. В связи с поставленной целью, мы сравнили 3-летнюю безрецидивную выживаемость больных ЛМС матки в зависимости от экспрессии молекулярных маркеров в опухоли.

В нашем исследовании была обнаружена экспрессия р53 у 50% больных ЛМС матки. При сравнении частоты метастазирования у р53+ и р53" больных достоверной разницы не отмечено (70% и 50%, соответственно). Однако у р53+ больных, по сравнению с р53" отдаленные метастазы чаще имели множественный характер (60% против 20%) (р<0,05). Статистический анализ выявил, что у больных ЛМС наблюдается достоверное ухудшение 3-летней безрецидивной выживаемости при экспрессии р53 (р53+- 26,7±18,4% и р53"~ 80,0±12,6%) (р<0,05). Медиана безрецидивного периода у р53+больных 2,5 раз ниже, чем у р53" больных (18±3,6 и 45,0±6,6 соответственно) (р<0,05). Таким образом, мы подтвердили мнение разных авторов, что экспрессия р53 ухудшает прогноз ЛМС матки [31].

Экспрессия Вс1-2 была обнаружена в 55% больных ЛМС, экспрессия Вах оказалась при ЛМС матки практически в 3 раза ниже, чем экспрессия Вс1-2 и составила 20%. Обнаруженный дисбаланс про- и антиапоптотических факторов в ЛМС, может свидетельствовать о различной роли Вс1-2 и Вах в патогенезе этой опухоли.

При анализе экспрессии Вс1-2, были получены следующие данные: у Вс1-2+ больных 3-летнняя безрецидивная выживаемость лучше, чем у Вс1-2" больных (47,2±19,6% и 28,1±18,0%, соответственно) (р>0,05). У Вс1-2+ больных отдаленные метастазы появились в 45,5 % случаев (5 из 11 больных), по сравнению с Вс1-2" больными, у которых метастазирование наблюдалось 1,7 раз чаще (77,8% — 7 из 9 больных) (р=0,068). Полученные данные полностью совпадают с данными полученными другими исследователями, которые считают, что экспрессия Вс1-2 благоприятно влияет на течения ЛМС матки [206].

При анализе экспрессии белка Вах — индуктора апоптоза, нами не получено достоверной разницы в безрецидивной выживаемости между больными, опухоли которых были положительными, либо отрицательными на данный белок (35,1±20,3% и 44,4±17,6%, соответственно) (р>0,05). Медиана безрецидивного периода у Вах+ больных составила 22,5±11,3 месяцев, у Вах-больных — 18±5,9 месяцев (р>0,05). В литературе приводятся данные, что потеря экспрессии Вах коррелирует с ухудшением прогноза, но, тем не менее, не являлся значимым прогностическим фактором при ЛМС матки [38,89,91,109].

Экспрессия c-kit была обнаружена только у одной (5%) больной ЛМС матки.

В нашем исследовании не наблюдалась экспрессия рецепторов семейства эпидермального фактора роста HER-2/neu и EGFR ни у одной больной. Нами полученные данные полностью совпадают с данными мировой литературы [22,23].

Частота экспрессии VEGF на опухолевых клетках ЛМС составила 35%. Экспрессия рецептора VEGF Flt-1 наблюдалась у одной (5%), а рецептора Flk-1 у 13 (65%) пациенток. Статистический анализ выявил, что у больных ЛМС наблюдается ухудшение 3-летней безрецидивной выживаемости при экспрессии ангиогенного фактора VEGF (VEGF4- 26,7±18,2%, по сравнению с VEGF-50,5±20,0%.) (р>0,05). При экспрессии рецептора VEGF — Flk выживаемость также ухудшается и составляет 40,2±19,8%, по сравнению с Flk" больными — 65,3±21,3% (р>0,05). Медина безрецидивного периода на 1,5 раз ниже у Fllc+ больных по сравнении с Flic" больными (24±8,0 и 40,3±5,6 соответственно) (р>0,05).

В нашем исследовании экспрессия ТФ составила 60% (12 больных). Как известно, гиперэкспрессия ТФ ускоряет рост опухолевых клеток и обеспечивает резистентность к апоптозу. В нашем исследовании, при экспрессии ТФ наблюдается ухудшение 3-летней безрецидивной выживаемости (ТФ+-27,7±19,2% и ТФ" — 64,2±17,3%), что дает право предположить, что экспрессия ТФ неблагоприятно влияет на течение заболевания больных ЛМС матки (Р>0,05).

Экспрессия Ш-67 была обнаружена у 15 (75%) больных ЛМС матки. Мы проанализировали влияние экспрессии маркера пролиферации Кл-67 на безрецидивную выживаемость больных ЛМС матки и получили следующие данные: 3-летнняя безрецидивная выживаемость у Кл-67+ хуже и составляет 34,9±13,1%, чем у Кл-67 больных — 60,0±20,7% (р>0,05). Таким образов, мы подтверждаем мнение разных авторов, которые предполагают, что при ги-перэкспресии Ю-67 наблюдается ухудшение прогноза больных ЛМС матки [21,46,94,130,203,205].

Интенсивность исследований в области молекулярной генетики позволяет надеяться, что в скором будущем будут получены ответы на многие вопросы, связанные с ЛМС матки. Мы надеемся, что данные, полученные в результате нашей работы, также будут способствовать разрешению ряда вопросов, непосредственно связанных с патогенезом ЛМС матки, а в дальнейшем помогут прогнозировать течение заболевания и, таким образом, повысить адекватность лечения и увеличить продолжительность жизни больных. Дальнейшее накопление клинического опыта будет способствовать достижению этой цели.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гагуа, Ирина Резоевна, 0 год

1. Барышников Я.Ю., Шишкин Ю.В. FAS/AP0-1 -антиген — молекула, опосредующая апоптоз.//Гематология и трансфузиология. — 1995. — Т. 40, № 6. — С.35 — 38.

2. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. — Л.:Медицина, 1989. —С. 340 —353 .

3. Бохман Я.В., Урманчеева А. Ф., Гершанович M.JI. Лечебная тактика при саркомах тела матки.// Вопросы онкологии. — 1997. — Т. 43, №6. — С.645-649.

4. Бохман Я.В., Урманчеева А.Ф. Саркомы матки. — С.-Пб., 1996. — С. 5-57.

5. Захарова Т.И. Морфологическая характеристика и дифференциальная диагностика неэпителиальных опухолей тела матки: Дис. канд. мед. наук —М., 1999. — 138 с.

6. Копнин Б.П. Молекулярные механизмы канцерогенеза/ Под ред. М.И. Давыдова. Энциклопедия клинической онкологии. — М.: ООО "РЛС — 2004", 2004. -С. 34-59.

7. Лазарева Н.И. Злокачественные мезенхимальные опухоли женских половых органов: клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза: Дис. . докт.мед.наук . —М., 2003. — С. 68-118.

8. Лазарева Н.И. Саркомы матки: клиника, диагностика, лечение: Дис. канд.мед.наук. — М., 1994. — С.133-134 .

9. Райхлын Н.Т., Петров C.B. Способность опухолевых клеток к специфической дифференцировке как основа для иммуногистохимической диагностики опухолей человека// Вестник Онкологии.— 1998. ■— Т. 3.— С.3-10.

10. Савицкий Г.А. Миома матки. — С.-Пб.: Путь, 1994. — С.213-214.

11. Труханова Л.С., Парфенов И.Д., Турусов В. С. Угнетающее влияние аскорбиновой кислоты на ген-промотор рецепторов эстрогенов матки у мышей.// Вопросы Онкологии. — 1990. — Т. 36. — С. 563-565.

12. Урманчеева А.Ф. Пути улучшения диагностики, лечения и постановки прогноза сарком тела матки: автореферат дис. . док. мед. наук. — С.-Пб., 1994. — С. 46-47.

13. Чекалова М.А. Ультразвуковая диагностика злокачественных опухолей тела матки: автореферат дис. . док. мед. наук — М., 1998. — С. 34.

14. Aaro L.A., Symmonds R.E., Dockerty М.В. Sarcoma of the uterus: a clinical and pathologic study of 177 cases// AM J Obstet Gynecol. — 1966. — Vol. 94 —P.101-9.

15. Abramson S., Gilkeson R.C., Goldstein J.D. et al. Benign metastasizing leiomyoma: clinical, imaging, and pathologic correlation// Am J Roentgenol. — 2001. — Vol.176 — P.1409-13.

16. Abu-Rustum N.R., Curtin J.P., Burt M. et al. Regression of uterine low-grade smooth-muscle tumors metastatic to the lung after oophorectomy // Obstet Gynecol. — 1997. — Vol.89 — P.850-2.

17. Achen M.G., Stacker S.A. The vascular endothelial growth factor family; proteins which guide the development of the vasculature. // Int J Exp Pathol. — 1998. — Vol. 78. — P. 255-265.

18. Adler A.I. Epidemiology of uterine sarcoma: a case-control study of markers of endogenous estrogen and other risk factors.//Dis Abst Int. — 1993. — Vol. 53—P. 3424.

19. Akhan S., Yavuz E., Tecer A. et al. The expression of Ki — 67, p53, estrogen and progesterone receptors affecting survival in uterine leiomyosarcomas: a clinicopathological study. //Gynecologic Oncology. — 2005. — Vol. 99. — P.36-42.

20. Alderson L.M., Castleberg R.L., Harsh G.R. IV. el al. Human gliomas with wild — type p53 express bcl — 2. //Cancer Res. — 1995. — Vol. 55. — P. 999-1001.

21. Evans A.J., Wiltshaw E., Kochanowski S.J. et al. Metastasizing leiomyoma of the uterus and hormonal manipulations. Case report // Br J Obstet Gynaecol. — 1986. — Vol. 93. — P.646-648.

22. Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and its re-ceptors.//Nat Med. — 2003. — Vol. 9. — P. 669-676.

23. Fong Y., Coit D.G., Woodruff J.M. et al. Lymph node metastasis from soft tissue sarcoma in adults. Analysis of data from a prospective database of 1772 sarcoma patients.// Ann Surg. — 1993. — Vol.217. — P.72-77.

24. Fontanini G., Vignati S., Bigini D. et al. Bcl-2 protein: a prognostic factor inversely correlated to p53 in non — small — cell lung cancer. // Br J Cancer.—1995.—Vol.71.—P. 1003-1007.

25. Fuchs— Young R., Howe S., Hale L. et al. Inhibition of estrogen — stimulated growth of uterine leiomyomas by selective estrogen receptor modulators.// Mol Carcinog. — 1996. — Vol. 17. —P. 151-159:

26. Gadd M.A., Casper E.S., Woodruff J.M. et al. Development and treatment of pulmonary metastases in adult patients with extremity soft tissue sarcoma.// Ann Surg. — 1993.' — Vol.218. — P.705-712.

27. Gadducci A., Landoni F., Sartori E. et al. Uterine Leiomyosarcoma: analysis of treatment failures and survival.//Gynecol Oncol. -1996. -Vol.62. — P.25-32.

28. Gallup D.G., Blessing J.A., Andersen W. et al. Evolution of paclitaxel in previously treated leiomyosarcoma of the uterus: a Gynecologic Oncology Group study. //Gynecol Oncol. — 2003. — Vol. 89(1). — P.48-51.

29. Gard G.B., Mulvany N.J., Quinn MA. Management of uterine leiomyosarcoma in Australia.// Aust N Z J Obstet Gynecol. — 1999. — Vol.39. — P.93-98.

30. Gerwins P., Skoldenberg E., Claesson -Welsh L. Function of fibroblast growth factors and vascular endothelial growth factors and their receptors in an-giogenesis. // Crit Rev Oncol Hematol. — 2000. — Vol.34. — P. 185-194.

31. Gillet D. Leiomyosarcoma of the uterus in a woman taking adjuvant tamoxifen therapy.// Med J Aust. — 1995. — Vol.163. — P.160Y1.

32. Bodner K, Bodner — Adler B., Kimberger O. et al. Estrogen and progesterone receptor expression in patients with uterine smooth muscle tumors.// Fertility and Sterility. — 2004. — Vol. 18(4). — P. 1062-1066.

33. Bodner K, Bodner-Adler B., Kimberger O. et al. Evaluating prognostic parameters in women with uterine leiomyosarcoma. A clinicopathologic study. // J Reprod Med. — 2003. — Vol.48. — P.95-100.

34. Briand P., Hou-Jensen K., Thorpe S. M. et al. Hormone-dependent uterine sarcomas in GR mice. // Europ. J. Cancer. — 1981. — Vol.6. — P.633.

35. Brooks S.E., Zhan M., Cote T. et al. Surveillance, epidemiology, and end results analysis of 2677 cases of uterine sarcoma 1989- 1999.//Gynecol Oncol.2004. — Vol.93. — P.204-8.

36. Bukholm I.R., Bukholm G., Nesland J.M. Reduced expression of both Bax and Bcl-2 is independently associated with lymph node metastasis in human breast carcinomas.// APMIS. — 2002. — Vol.110. — P.214-20.

37. Cantisani V., Mortele K.J., Kalantari BN. et al.Vaginal metastasis from uterine leiomyosarcoma. Magnetic resonance imaging features with pathological correlation.// J Comput Assist Tomogr. — 2003. — Vol. 27. — P. 805-809.

38. Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis.// Nat Med. — 2000. — Vol. 6. — P.389-395.

39. Chander S., Lay Ergun E. Positron emission tomographic-computed tomographic imaging of a uterine sarcoma.// Clin Nucl Med. — 2003. — Vol.28.1. P.443-444.

40. Chen S. S. Propensity of retroperitoneal lymph node metastasis in patients with stage I sarcoma of the uterus // Gynecol. Oncol. — 1989. — Vol. 32. — P. 215-217.

41. Cheung S.T., WongS.Y., LeungK.L. et al. Granulin-epithelin precursor overexpression promotes growth and invasion of hepatocellular carcinoma.// Clin Cancer Res. — 2004. — Vol.10. — P. 7629-36.

42. Chi D.S., Liao J.B., Leon L.F. et al. Identification of prognostic factors in advanced epithelial ovarian carcinoma.// Gynecol Oncol. — 2001. — Vol.82. -P. 532-537.

43. Cho K.R., Woodruff J.D., Epstein J I. Leiomyoma of the uterus with multiple extrauterine smooth muscle tumors: a case report suggesting multifocal origin.//Hum Pathol.-1989. — Vol. 20(1). — P.80-83.

44. Chou C.Y., Huang S.C., Tsai Y.C. et al. Uterine leiomyosarcoma has deregulated cell proliferation, but not increased microvessel density compared with uterine leiomyoma. // Gynecol Oncol. — 1997. — Vol. 65. — P.225-231.

45. D 'Adamo D., Anderson S.E., Albritton K. et al. Phase II study of doxorubicin and bevacizumab for patients with metastatic soft tissue sarcoma. //J Clin oncol. — 2005. — Vol.23. — P.7135-7142.

46. Davidson B., Alejandro E., FlorenesV.A. et al. Granulinepithelin precursor is a novel prognostic marker in epithelial ovarian carcinoma.//Cancer. —2004. —Vol. 100, —P.2139-2147.

47. De Vos S., Wilezunski S.P., Fleischhacker M. et al. p53 alterations in uterine leiomyosarcomas versus leiomyomas. //Gynecol Oncol. — 1994. — Vol.54. —P.205-208.

48. Demetri G.D. Targeting c-kit mutations in solid tumors: scientific rationale and novel therapeutic options.// Semin Oncol. — 2001. — Vol.; 28 (5 Suppl.17). — P. 19-26.

49. Dinh T.A., Oliva E.A., Fuller Jr A.F. et al. The treatment of uterine leiomyosarcoma. Result from a 10-year experience (1990-1999) at the Massachusetts General Hospital.//Gynecologic Oncology. — 2004. — Vol.92. — P. 648-652.

50. Dunton C.J., van Hoeven K.H., Kovatich A.J. et al. Ki-67 antigen staining as an adjunct to identifying cervical intraepithelial neoplasia.// Gynecol Oncol. — 1997. —Vol.64. —P.451-455.

51. Echr G., Jepson J., Steel J. et al. Treatment of uterine sarcomas.// Cancer. — 1990. —Vol.66 (1). — P.35-9.

52. Einhorn N. Adjuvant treatment of uterine sarcomas. // 10thInt Meeting of Gynecol Oncol., Stockholm, 1997. — P. 199-202.

53. Enzinger F.M., Weiss S.W Malignant fibro histiocytic tumors in soft tissue tumors.//: 1st. ed. — St. Louis, Mo: CV Mosby, 1983. — P.166-198.

54. Esposito N.N., Hunt J.L., Bakker A. et al. Analysis of allelic loss as an adjuvant tool in evaluation of malignancy in uterine smooth muscle tumors.// Am J Surg Pathol. — 2006. — Vol.30. — P.97-103.

55. Evans H.L. Endometrial stromal sarcoma and poorly differentiated endometrial sarcoma// Cancer — 1982. — Vol. 50. — P. 2170-2182.

56. Evans H.L., Chawla S.P., Simpson C. et al. Smooth muscle neoplasms of the uterus other than ordinary leiomyoma: a study of 46 cases, with emphasisi on diagnostic criteria and prognostic factors.// Cancer. — 1988. — Vol.62. — P.2239-2247.

57. Evans A.J., Wiltshaw E., Kochanowski S.J. et al. Metastasizing leiomyoma of the uterus and hormonal manipulations. Case report // Br.J Obstet Gynaecol. — 1986. — Vol. 93. — P.646-648.

58. Ferrara N. Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and its re-ceptors.//Nat Med. — 2003. — Vol. 9. — P. 669-676.

59. Fong Y., Coit D.G., Woodruff J.M. et al. Lymph node metastasis from soft tissue sarcoma in adults. Analysis of data from a prospective database of 1772 sarcoma patients.// Ann Surg. — 1993. — Vol.217. — P.72-77.

60. Fontanini G., Vignati S., Bigini D. et al. Bcl-2 protein: a prognostic factor inversely correlated to p53 in non — small — cell lung cancer. // Br J Cancer.—1995.—Vol.71.—P. 1003-1007.

61. Fuchs — Young R., Howe S., Hale L. et al. Inhibition of estrogen — stimulated growth of uterine leiomyomas by selective estrogen receptor modulators.//Mol Carcinog. — 1996.—Vol.17. — P. 151-159.

62. Gadd M.A., Casper E.S., Woodruff J.M. et al. Development and treatment of pulmonary metastases in adult patients with extremity soft tissue sarcoma.// Ann Surg. — 1993. — Vol.218. — P.705-712.

63. Gadducci A., Landoni F., Sartori E. et al. Uterine Leiomyosarcoma: analysis of treatment failures and survival.//Gynecol Oncol. -1996. -Vol.62. — P.25-32.

64. Gallup D.G., Blessing J.A., Andersen W. et al. Evolution of paclitaxel in previously treated leiomyosarcoma of the uterus: a Gynecologic Oncology Group study. //Gynecol Oncol. — 2003. — Vol. 89(1). — P.48-51.

65. Gard G.B., Mulvany N.J., Quinn MA. Management of uterine leiomyosarcoma in Australia.// Aust N Z J Obstet Gynecol. — 1999. — Vol.39. — P.93-98.

66. Gerwins P., Skoldenberg E., Claesson Welsh L. Function of fibroblast growth factors and vascular endothelial growth factors and their receptors in an-giogenesis. // Crit Rev Oncol Hematol. — 2000. — Vol.34. — P. 185-194.

67. Gillet D. Leiomyosarcoma of the uterus in a woman taking adjuvant tamoxifen therapy.// Med J Aust. — 1995. — Vol.163. — P.160Y1.

68. Giuntoli II R.L., Metzinger D.S., DiMarco CS. et al. Retrospective review of 208 patients with leiomyosarcoma of the uterus: prognostic indicators, surgical management, and adjuvant therapy.// Gynecol Oncol. — 2003. — Vol.89. — P.460-469.

69. Goff B.A., Rice L. W., Fleischhacker D. et al. Uterine leiomyosarcoma and endometrial stromal sarcoma: lymph node metastases and sites of recurrence.// Gynecol Oncol. — 1993. — Vol.50. — P. 105-109.

70. Griffiths C. T. Surgical resection of tumor bulk in the primary treatment of ovarian carcinoma.//Natl Cancer Inst Monogr. — 1975. — Vol.42 — P. 101-4.

71. Hafiz M.A., Wang K., Berkman A. Fine needle aspiration diagnosis of benign metastasizing leiomyoma of the lung. A case report.// Acta Cytol. — 1994. — Vol.38. — P.398-402.

72. Haldar S., Negrini M., Monne M. et al. Down — regulation of bcl-2 by p53 in breast cancer cells.// Cancer Research. — 1994. — Vol.54. — P.2095-2097.

73. Hannigan E.V., Gomez L.G. Uterine leiomyosarcoma.//Am J Obstet Gynecol. — 1979. — Vol.134. — P.557-564.

74. Haraguchi M, Miyadera K., Uemura K et al. Angiogenic activity of enzymes.//Nature. — 1994. — Vol.368. — P.198.

75. Harlow B.L., Weiss N.S., Lofton S. The epidemiology of sarcomas of the uterus. //J Natl Cancer Inst. — 1986. — Vol.76. — P.339-402.

76. Hart W.R. Problematic uterine smooth muscle neoplasms // Am. J. Surg. Pathol. — 1997. — Vol. 21. — P. 252.

77. Hendrickson M.R., Kempson R.L. Surgical Pathology of the Uterine Corpus.// Philadelphia: Saunders. — 1980. — P.468-529.

78. Hensley M.L., Maki R., Venkatraman E. et al. Gemcitabine and do-cetaxel in patients with unrespectable leiomyosarcoma: result of a phase II trial. // J Clin Oncol. — 2002. — Vol.20(12). — P.2824-2831.

79. Hirota S., Isozaki K., Moriyama Y. et al. Gain-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors.//Science. — 1998. — Vol.279. -P.577-580.

80. Hoffmann W., Schmandt S., Kortmann R.D. et al. Radiotherapy in the treatment of uterine sarcomas: a retrospective analysis of 54 cases.// Gynecol Obstet Invest. — 1996. — Vol.42. — P.49-57.

81. Hornick J.L., Fletcher C.D.M. Immunohistochemical staining for KIT (CD117) in soft tissue sarcomas is very limited in distribution.// Am J Clin Pathol. — 2002. —Vol.117. —P.188-193.

82. Horstmann J.P., Pietra G.G., Harman J.A. et al. Spontaneous regression of pulmonary leiomyomas during pregnancy.//Cancer. — 1977. — Vol.39. — P.314-321.

83. Hoskins W.J., Chi D.S., Boente M.P. et al. State of the art surgical management of ovarian cancer.// Cancer Res Ther Contr. — 1999. — Vol.9 -P.373-82.

84. Hsieh C.H., Lin H., Huang C.C. et al. Leiomyosarcoma of the uterus: a clinicopathologic study of 21 cases. //Acta Obstet Gynecol Scand. — 2003. — Vol. 82. —P.74-81.

85. ItoT., Fujieda S., TsuzukiH, et al. Decreased expression of Bax is correlated with poor prognosis in oral and oropharyngeal carcinomas.// Cancer Lett. — 1999.-Vol.140.-P.81-91.

86. Jain R.K. Molecular regulation of vessel maturation.//Nat Med. — 2003. — Vol. 9. —P. 685-693.

87. Jansson A., Sun X.F. Bax expression decreases significantly from primary tumor to metastasis in colorectal cancer.// J Clin Oncol. — 2002. — Vol.20. —P.811-816.

88. Jeffers M.D., Farquharson M.A., Richmond J.A. et al. p53 immunore-activity and mutation of the p53 gene in smooth muscle tumors of the uterine corpus.//J Pathol. — 1995.—Vol. 177. —P.65-70.

89. Jeffers M.D., Oakes S.J., Richmond J.A. et al. Proliferation, ploidity and prognosis in uterine smooth muscle tumors. //Histopathology. — 1996. — Vol.29. —P.217-223.

90. Jones M.B., Michener C.M., Blanchette J.O. et al. The granulin-epithelin precursor/PC-cell-derived growth factor is a growth factor for epithelial ovarian cancer.// Clin Cancer Res. — 2003. — Vol.9. — P.44-51.

91. Jones M.W., Norris H.J. Clinicopathologic study of 28 uterine leiomyosarcomas with metastasis.// Int J Gynecol Pathol. — 1995. — Vol. 14(3). — P.243- 249.

92. Kadry M., Sievers C., Engelmann C. Pulmonary leiomyomatosis in women after hysterectomy for uterine myoma. Benign metastasizing leiomyoma? //Acta Chir Hung. — 1999. -Vol:38(l). — P.57-61.

93. Kaklamanis L., Savage A., Whitehouse R. et al. Bel—■ 2 protein expression: association with p53 and prognosis in colorectal cancer.// Br J Cancer.— 1998. —Vol.77. —P. 1864-1869.

94. Katharine A.D., Hart W.R. Bizarre Leiomyomas of the uterus: A Comprehensive Pathologic Study of 24 Cases With Long-Term Follow-Up.//The American Journal of Surgical Pathology. — 1997. — Vol. 21 (11). — P.1261-1270.

95. Kempson R.L., Bari W. Uterine sarcomas. Classification, diagnosis, and prognosis. // Hum. Pathol. — 1970. — Vol.1. — P. 331-349.

96. Kennedy MM, Baigrie C.F., Manek S. Tamoxifen and the endometrium: a review of 102- cases and comparison with HRT-related and non-HRTrelated endometrial pathology.// Int J Gynecol Pathol. — 1999. — Vol.18. — P.130Y7.

97. Knocke T.H., Kucera H., Dorfler N. et al. Results of postoperative radiotherapy in the treatment of sarcoma of the corpus uteri.// Cancer. — 1998. — Vol.83. —P. 1972-1979.

98. Koh D.M., Burn P.R., King DM. Benign metastasizing leiomyoma with intracaval leiomyomatosis.// Br J Radiol. — 2000. — Vol.73. — P.435-437.

99. Lang H., Nussbaum K.T., Kaudel P. et al. Hepatic metastases from leiomyosarcoma: a single — center experience with 34 liver resection during a 15 — year period.// Ann Surg. — 2000. -Vol. 231 (4). — P. 500-505.

100. Larson B., Silfversward C., Nilsson B. et al. Prognostic factors in uterine leiomyosarcoma: a clinical and histopathological study of 143 cases. The Radiumhemmet series 1936-1981.//Acta Oncol. — 1990. — Vol.29. — P.185-191.

101. Layfield L.J., Liu K., Dodge R. et al. Uterine smoothmuscle tumors: utility of classification by proliferation, ploidity, and prognostic markers versus traditional histopathology. //Arch Pathol Lab Med. — 2000. — Vol.124. — P.221-227.

102. Le Bouedec G, Auvray H, Cure H, et al. Uterine sarcoma in patients receiving tamoxifen therapy. Apropos of 2 cases. Rev//Med Interne. — 2001.— Vol.22. —P.881Y5.

103. Le-Bouedec G., de-Latour M., Dauplat J. Myomas uterins expansifs sos tamoxifme // Presse-Med. — 1995. — Vol. 24. — P. 1694-1696.

104. Leiser A.L., Anderson S.E., Nonaka D. et al. Apoptotic and cell cycle regulatory markers in uterine leiomyosarcoma.// Gynecol Oncol. —2006. — Vol.101. —P.86-91.

105. Leitao M.M., Brennan M.F., Hensley M. et al. Surgical resection of pulmonary and extrapulmonary recurrences of uterine leiomyosarcoma.// Gynecol Oncol. — 2002. -Vol.87. — P.287-294.

106. Leitao M., Sonoda Y., Brennan M.F. et al. Incidence of lymph node and ovarian metastases in leiomyosarcoma of the uterus.// Gynecologic Oncology. — 2003. — Vol.91. — P.209-212.

107. Leitao M., Soslow R., Nonaka D. et al. Tissue microarray immunohisto-chemical expression of estrogen, progesterone, and androgen receptors in uterine leiomyomata and leiomyosarcoma.// Cancer. — 2004. — Vol.101(6). — P. 14551462.

108. Levenback C., Rubin S.C., McCormack P.M. et al. Resection of pulmonary metastases from uterine sarcomas.// Gynecol Oncol. — 1992. — Vol.45. — P.202-205.

109. Liau L.M., Lallone R.L., Seitz R.S. et al. Identificationof a human glioma-associated growth factor gene, granulin, using differential immuno-absorption.//Cancer Res. — 2000. — Vol.60. — P.1353-1360.

110. Lissoni A., Cormio G., Bonazzi G. et al. Fertility-sparing surgery in uterine leiomyosarcoma. //Gynecol Oncol. — 1998. — Vol.70. — P.348-350.

111. Livi L., Paiar F., Shah N. et al. Uterine sarcoma: twenty-seven years of experience.// Int JRadiat Oncol, Biol, Phys. — 2003. — Vol.57. — P.1366-1373.

112. Lo KWK., Lau T.K. Intracardiac leiomyomatosis: case report and literature review.// Arch Gynecol Obstet. — 2001. — Vol. 264(4). — P.209-210.

113. LookK.Y., Sandler A., Blessing J.A. et al. Phase II trial of gemcitabine as second -line chemotherapy of uterine leiomyosacoma: a Gynecologic Oncology Group study. //Gynecol Oncol. — 2004. — Vol.92. — P.644-647.

114. Major F.J, Blessing J.A, Silverberg S.G. et al. Prognostic factors in early — stage uterine sarcoma. A Gynecologic Oncology Group Study.// Cancer.1993. — Vol.71 (4 Suppl.). — P.1702-1709.

115. Mao X., Barfoot R., Hamoudi R.A. et al. Allelotype of uterine leiomyomas .//Cancer Genet Cytogenet. — 1999. — Vol. 114. — P.89-95.

116. Matsumura N., Mandai M., Miyanishi M. et al. Oncogenic Property of Acrogranin in Human Uterine Leiomyosarcoma: Direct Evidence of Genetic Contribution in In vivo Tumorigenesis. //Clin Cancer Res. — 2006. — Vol.12. — N5.-P. 1402-1411.

117. Mayerhofer K, Lozanov P., Bodner K. et al. Ki — 67 expression in patients with uterine leiomyomas, uterine smooth muscle tumors of uncertain malignant potential and uterime leiomyosarcomas.//Acta Obstet Gynecol Scand. — 2004, —Vol. 83. —P. 1085-1088.

118. Mayerhofer K., Lozanov P., Bodner K. et al. Ki-67 and vascular endothelial growth factor expression in uterine leiomyosarcoma.// Gynecologic Oncology. — 2004. — Vol. 92. — P. 175-179.

119. Mayerhofer K., Obermair A., Windbichler G. et al. Leiomyosarcoma of the uterus: a clinicopathologic multicenter study of 71 cases.//Gynecol Oncol.1999. —Vol.74. —P. 196-201.

120. McCluggage W.G., Varma M., Weir P. et al. Uterine leiomyosarcoma in patient receiving tamoxifen therapy.//Acta Obstet Gynecol Scand. — 1996. — Vol.75. —P.593Y5.

121. McCormack P.M., Martini N. The changing role of surgery for pulmonary metastases.// Ann Thorac Surg. — 1979. — Vol.28. — P. 139-145.

122. Melia P., Maestro C., Bruneton J.N. et al. MRI of uterine leiomyosarcomas. Two case reports. // J. Radiol. — 1995. — Vol. 76. — P. 69-72.

123. Mentzel T., Calonje E., Cristopher D. et al. Leiomyosarcoma with Prominent Osteoclast-like Giants Cells.//Am. J. Surg/ Pathol. — 1994. — Vol.18. — P. 258-265.

124. Miller D.S., Blessing J.A., Kilgore L.C. et al. Phase II trial of topotecan in patients with advanced, persistent, or recurrent uterine leiomyosarcoma. AGy-necologic Oncology Group study.//Am J Clin Oncol. — 2000. — Vol.23. — P. 355-357.

125. MittalK., Demonopolous R.I. MIB — 1 (KI 67), p53, estrogen receptor, and progesterone receptor expression in uterine smooth muscle tumors. //Human Pathol. — 2001. — Vol.32 (9). — P. 984-987.

126. Nibert M., Heim S. Uterine leiomyoma cytogenetics.// Genes Chromosomes Cancer. — 1990. — Vol. 2. — P.3-13.

127. Nilbert M., Mandahl N., Heim S. et al. Chromosome abnormalities in leiomyosarcomas. //Cancer Genet Cytogenet. — 1988. — Vol. 34. — P.209-218.

128. Nordal R.R., Kristensen G.B., Kaern J. et al. The prognostic significance of stage, tumor size, cellular atypia and DNA ploidy in uterine leiomyosarcoma.// Acta Oncol. — 1995. -Vol. 34. — P.797-802.

129. Ober W. Sarcoma botryoides of the cervix uteri: a case report in a 75-year-old woman.// Mt Sinai J Med. — 1971. — Vol. 38. — P.363-374.

130. Olah K.S., Blunt S., Dunn J.A. et al. Retrospective analysis of 318 cases of uterine sarcoma.// Eur. J. Cancer. — 1991 — Vol. 27. — P. 1095-1099.

131. Omura G.A., Blessing J.A., Major F. et al. A randomized clinical trial of adjuvant adriamycin in uterine sarcomas: a Gynecological Oncology Group Study.// J Clin Oncol. — 1985. — Vol. 3. — P. 1240-1245.

132. Omura G.A., Major F.J., Blessing J.A. et al. A randomized study of adriamycin with and without dimethyl triazenoimidazole carboxamide in advanced uterine sarcomas.// Cancer. — 1983. — Vol. 52. — P. 626-632.

133. Pal L., Parkash V., Chambers JT. Eosinophilia and uterine leiomyosarcoma.//Obstet Gynecol. —2003. —Vol.101. —P. 1130-1132.

134. Pan C.X., Kinch M.S., Kiener P.A. et al. PC cell-derived growth factor expression in prostatic intraepithelial neoplasia and prostatic adenocarcinoma.// Clin Cancer Res. — 2004. — Vol.10. —P.1333-1337.

135. Parker W.H., Fu Y.S., Berek J.S. Uterine sarcoma in patients operated on for presumed leiomyoma in rapidly growing leiomyoma.// Obstet Gynecol. ;— 1994.— Vol.83. — P. 414-418.

136. Perez C.A., Askin R.J. Effects of irradiation on mixed mullerian tumors of the uterus. // Cancer. — 1979. — Vol. 43. — P. 1274-1284.

137. Peters W.A. 3rd, Howard D.R., Andersen WA. et al. Uterine smooth-muscle tumors of uncertain malignant potential .//Obstet Gynecol. — 1994. — Vol. 83. —P. 1015-1020.

138. Pezzella F., Turley H., Kuzu I. et al. Bcl-2 protein in non — small — cell lung carcinoma.// N Engl J Med. — 1993. — Vol. 329. — P.690-694.

139. Piver M.S., Lurain J.R. Uterine sarcomas: Clinical features and management/An: Coppleson M, ed. Gynecologic oncology. — 1992. — Vol. 2. — P. 827-840.

140. Platz C.E., Benda J.A. Female genital tract cancer.//Cancer. — 1995.1. Vol. 75. —P.270-294.

141. Prayson R.A., Goldblum J.R., Hart W.R. Epithelioid smooth muscle tumors of the uterus/ a clinicopathologic study of 18 patients. //Am. J. Surg. Pathol. —1997. —Vol.21. —P. 383-391.

142. Quade B.J. Pathology, cytogenetics and molecular biology of uterine leiomyomas and other smooth muscle lesions.//Curr Opin Obstet Gynecol. — 1995. —Vol.7. —P. 35-42.

143. Raspollini M., Amunni G., Villanucci A. et al. C-kit expression in patients with uterine leiomyosarcomas: a potential alternative therapeutic treatment.// Clinical Cancer Research. — 2004. — Vol. 10. — P. 3500-3503

144. Robboy S.J., Bentley R.C., Butnor K. et al. Pathology and pathophysiology of uterine smooth — muscle tumors.//Environ Health Perspect. — 2000. — Vol.108 (Suppl 5). — P. 779-784.

145. Rose P.G., Blessing J.A., Soper J.T. et al. Prolonged etoposide in recurrent or advanced leiomyosarcoma of the uterus:a Gynecologic Oncology Group study. // Gynecol Oncol. — 1998. — Vol. 70. — P.267-271.

146. Rushing R.S., Shajahan S., Chendil D. et al. Uterine sarcomas express KIT protein but lack mutation (s) in exon 11 or 17 of c — kit.// Gynecol Oncol. — 2003, —Vol. 91. —P.9-14.

147. Sabatini R., Di Fazio F., Loizzi P. Uterine leiomyosarcoma in postmenopausal woman treated with tamoxifen: case report.// Eur J Gynaecol Oncol. — 1999. — Vol. 20. — P. 327Y8.

148. Salazar O.M., BonfiglioT.A., Patten S.F. et al. Uterine sarcomas: Natural history, treatment and prognosis.// Cancer. — 1978. — Vol. 42. — P. 11521160.

149. Schwartz S.M., Weiss N.S. Marital status and the incidence of sarcomas of the uterus//Cancer — 1990. —Vol. 50. —P. 1886-1889.

150. Schwartz S.M., Weiss N.S., Dating J.R. et al. Exogenous sex hormone levels, and the incidence of histologic types of sarcoma of the uterus.//Cancer. — 1996. —Vol. 77/4. —P. 717-724.

151. Scully R.E., Bonjilio T.A., Kurman R.J. Histological typing of female genital tract tumors / World Health Organization International Histological Classifi-cacion of Tumors. — 2nd ed. — Berlin: Springer Verlag. —■ 1994. — P. 189.

152. Serrero G., Ioffe O.B. Expression of PC-cell-derived growth factor in benign and malignant' human breast epithelium.// Hum Pathol. — 2003. — Vol. 34.—P. 1148-1154.

153. Seshadri R., Leong A.S., McCaul K. et al. Relationship between p53 gene abnormalities and other tumor characteristics in breast cancer prognosis.// Int J Cancer. — 1996. — Vol. 69, —P. 135-141.

154. Silva E.G., Tornos C.S., Follen-Mitchell M. Malignant neoplasms of the uterine corpus in patients treated for breast carcinoma: the effects of tamoxifen.// Int J Gynecol Pathol. — 1994. — Vol. 13. — P.248Y58.

155. Silva E.G., Tomos C., Ordonez N.G. et al. Uterine leiomyosarcoma with clear cell areas // Hum. Pathol. — 1995. — Vol. 14. — P. 174-178

156. Silverberg S.G. The uterine corpus / Silverberg S.G.(ed.). Principles and practice of surgical pathology. — 2nd ed. — New York: Chucrhill-Livingstone. — 1990. — P. 1729-1772.

157. Silverstini R., Veneroni S., Daidone M.G. et al. The bcl-2 protein: a prognostic indicator strongly related to p53 protein in lymph node — negative breast cancer patients.// J Natl Cancer Inst. — 1994. — Vol.86. — P. 499-504.

158. Singer S., Rabin B., Fletcher A. et al. Prognostic value of kit mutation type, mitotic activity, and histological subtype in gastrointestinal stromal tumors.// J of Clin Oncol. — 2002. — Vol. 20. -—N.18. — P. 3898-3905.

159. Skubitz KM., Skubitz AP. Differential gene expression in leiomyosarcoma.// Cancer. — 2003. — Vol. 98. — P.1029-1038.

160. Smith H.O., Blessing J.A., Vaccarello L. Trimetrexate in the treatment of recurrent or advanced leiomyosarcoma of the uterus: a phase II study of Gynecologic Oncology Group.// Gynecol Oncol. — 2002. — Vol. 84(1). — P. 140-144.

161. Soper J.T., McCarty KS Jr., Hinshaw W. et al. Cytoplasmatic estrogen and progesterone receptor content of uterine sarcomas.//Am J Obstet Gynecol. — 1984. — Vol. 150. — P. 342-348.

162. Sreekantaiah C., Davis JR., Sandberg AA. Chromosomal abnormalities in leiomyosarcomas.//Am J Pathol. — 1993. — Vol.142. — P.293-305.

163. Sutton G., Blessing J.A., Ball H. Phase II trial of paclitaxel in leiomyosarcoma of the uterus: a Gynecologic Oncology Group study. //Gynecol Oncol. — 1999. — Vol. 74(3). — P.346-349.

164. Sutton G., Blessing J., Barret R.J. et al. Phase II trial of ifosfamide and mesna in leiomyosarcoma of the uterus: a Gynecologic Oncology Group study.// Am J Obstet Gynecol. — 1992. — Vol.166. — P. 556-559.

165. Sutton G., Blessing J., Hanjani P et al. Phase II evalution of liposomal doxorubicin in recurrent or advanced leiomyosarcoma of the uterus: a Gynecologic oncology Group study .//Gynecol Oncol. — 2005. — Vol. 96. — P. 749-752.

166. Sutton G., Blessing J.A., Malfetano J.H. Ifosfamide and doxorubicin in the treatment of advanced leiomyosarcomas of the uterus: a Gynecologic Oncology Group study.//Gynecol Oncol. — 1996.- Vol. 62. — P.226-229.

167. Sutton G.P., Stehman F.B., Michael H. et al. Estrogen and progesterone receptors in uterine sarcomas.// Obstet Gynecol. — 1986. — Vol. 68. — P.709-714.

168. Su-Xuan F., Chandrika S., Carol B. et al. Cytogenetic findings in nine leomyomas of the uterus // Cancer Genet, and Cytogenet 1990. — Vol. 47. — P. 179-189.

169. Takemura G., Takatsu Y., Kaitani K. et al. Metastasizing uterine leiomyoma. A case with cardiac and pulmonary metastasis.//Pathol Res Pract. — 1996, —Vol. 192(6). —P.622-629.

170. Tang S.J., Geevarghese S., Saab S. et al. A parathyroid hormone-related protein-secreting metastatic epithelioid leiomyosarcoma. A case report and review of the literature.//Arch Pathol Lab Med. — 2003. — Vol.127. — P. 181185.

171. Thigpen J.T., Blessing J.A., Beecham J. et al. Phase II trial of cisplatin as first-line chemotherapy in patients with advanced or recurrent uterine sarcomas: A Gynecologic Oncology Group Study.// J Clin Oncol. — 1991. — Vol. 9. — P. 1962-1966.

172. Thigpen J.T., Blessing J.A, Yordan E et al. Phase II trial of etoposide in leiomyosarcoma of the uterus: a Gynecologic Oncology Group study.// Gynecol Oncol. — 1996. — Vol. 63(1). — P.120-122.

173. Ursic-Vrscaj M. Hormone replacement therapy after uterine leiomyosarcoma treatment. Case reports// European J. of Gynecol. Oncol. — 1999. — Vol. XX. —P. 379-382.

174. Van der Heijden O., Chiu HC., Park T.C. et al. Allelotype analysis of uterine leiomyoma: localization of a potential tumor suppressor gene to a 4-cM region of chromosome 7q.// Mol Carcinog. — 1998. — Vol. 23. — P.243-247.

175. Van Geel A.N., Pastorino U., Jauch K.W. et al. Surgical treatment of lung metastases: the European Organization for Research and Treatment of Cancer-Soft Tissue and Bone Sarcoma Group study of 255 patients.//Cancer. — 1996.1. Vol. 77. —P. 675-682.

176. Vanni R., Schoenmakers E.F., Andria M. Deletion 7q in uterine leio-myoma:fluorescence in situ hybridization characterization on primary cytogenetic preparations. // Cancer Genet Cytogenet. — 1999. — Vol. 113. — P. 183-187.

177. Virchow R. Die Krankhaften Geschwulste. — Berlin: August Hirschwald, 1864. — Vol 2.

178. Vliagoftis H., Worobec A.S., Metcalfe D.D. The protooncogene c-kit and c-kit ligand in humane disease.// J Allergy Clin Immunol. — 1997. — Vol. 100(4). —P.435-440.

179. Wang L., Felix J.C., Lee J.L. et al. The proto-oncogene c-kit is expressed in leiomyosarcomas of the uterus. //Gynecol Oncol. — 2003. — Vol. 90. —P. 402-406.

180. Wade K., Quinn M.A., Hammond I. et al Uterine sarcomas: steroid re-septors and response to hormonal therapy.// Gynecol Oncol. — 1990. — Vol. 39. — P. 364-367.

181. Weiser M.R., Downey R.J., Leung D.H. et al. Repeat resection of pulmonary metastases in patients with soft-tissue sarcoma.//J Am Coll Surg. — 2000.1. Vol. 191. —P.184-191.

182. Willdnson N., Fitzmaurice R.J., Turner P.G. et al. Leomyosarcoma with osteoclast-like giants cells.// Histopathology. — 1992 — Vol. 20. — P. 446^49.

183. Wolff M, Kaye G., Silva F. Pulmonary metastases (with admixed epithelial elements) from smooth muscle neoplasms. //Am J Surg Pathol. — 1979. — Vol.3(4). —-P.325-42.

184. Wu T., Chang T., Hsueh S. et al. Prognostic factors and impact of adjuvant chemotherapy for uterine leiomyosarcoma. //Gynecologic Oncology. — 2006. —Vol. 100. —P. 166-172.

185. Zaloudek C., Hendrickson M.R. Mesenchymal tumors of the uterus/ Kurman R.J. (editor). Blaustein's pathology of the female genital tract. — New York: Springer-Verlag, 2004. — P. 578-583.

186. Zaloudek C., Norris H.J. Mesenchymal tumors of the uterus/ Kurman R.J. (editor). Blaustein's pathology of the female genital tract. — New — York: Springer — Verlag, 1994. — P.487-528.

187. Zaloudek C, Hendrickson M.R. Mesenchymal tumors of the uterus/ Kurman R.J. (editor). Blaustein' pathology of the female genital tract. — 5 th ed. — New York: Springer — Verlag, 2002. — P.561

188. Zenker F.A. Uber die Veränderungen der Wilkuhrlichen Muskelim Typhus Abdominalis: Nebsteinem Excurs über die Pathologische Neubildung Quergestreiften Muskelgewebes. Leipzig: Vogel // 1864. — P. 84-86.

189. Zhai Y.L., Kobayashi Y., Mori A. et al. Expression of steroid receptors, Ki-67, and p53 in uterine leiomyosarcomas.// Int J Gynecol Pathol. — 1999. — Vol.18. —P.20-28.

190. Zhai Y.L., Nikaido T., Orii A. et al. Frequent occurrence of loss of heterozygosity among tumor suppressor genes in uterine leiomyosarcoma. //Gynecol Oncol. — 1999. — Vol.75. — P.453-459.

191. Zhai Y.L., Nikaido T., Shizawa T. et al. Expressions of cyclins and cy-clin-dependent kinases in smooth muscle tumors of the uterus.// Int J Cancer. — 1999. — Vol. 84. — P. 244-250.

192. Zhai Y.L., Nikaido T., Toki T. et al. Prognostic significance of bcl-2 expression in leiomyosarcoma of the uterus.// British J of cancer. — 1999. — Vol.80 (10). —P.1658-1664.