Рецепторы врожденного иммунитета: ассоциированные Той-подобными рецепторами функции клеток иммунной системы в норме и при первичных иммунодефицитах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Варивода, Анна Сергеевна

• Варивода, Анна Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Варивода, Анна Сергеевна

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

То11-подобные рецепторы, история открытия.

Характеристика То11-подобных рецепторов.

Сигнальные пути То11-подобных рецепторов.

Лиганды То11-подобных рецепторов.

Лиганды TLR2 — пептидогликан и зимозан А.

Лиганд TLR4 - липополоисахарид (ЛПС).

Лиганд TLR5 — флагеллин.

Лиганды TLR3 и TLR9.

Значение То11-подобных рецепторов в норме и при патологии

Возрастные особенности функционирования То11-подобных рецепторов

То11-подобные рецепторы и патология.

Иммунодефицита, связанные с То11-подобными рецепторами

Глава II. Материалы и методы исследования.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.3. Реактивы.

2.4. Методы исследования

2.5 Выделение МНК из периферической крови человека.

2.6. Культивирование МНК периферической крови человека

2.7. Определение концентрации цитокинов в культуральных супернатантах методом иммуноферментного анализа.

2.8. Фенотипический анализ клеток.

2.9. Статистическая обработка результатов.

Глава III. Результаты и обсуждение.

3.1. Влияние лигандов То11-подобных рецепторов на выработку ФНОа мононуклеарными клетками периферической крови здоровых доноров.

3.1.1. Изучение выработки ФНОа МНК периферической крови человека при стимуляции разными концентрациями лигандов TLR.

3.1.2. Сравнительный анализ продукции ФНОа МНК периферической крови здоровых доноров в ответ на различные лиганды TLR.

3.2. Влияние лигандов То11-подобных рецепторов на выработку ИФН-а МНК периферической крови здоровых доноров.

3.3. Влияние лигандов То11-подобных рецепторов на выработку

ФНОа МНК больных ОВИН.

3.3.1. Определение спонтанной продукции ФНОа МНК периферической крови больных ОВИН.

3.3.2. Определение стимулированной лигандами TLR продукции ФНОа МНК больных ОВИН.

3.4. Влияние лигандов TLR на выработку ФНОа МНК больных Х-АГГ.

3.4.1. Определение спонтанной продукции ФНОа МНК периферической крови больных Х-АГГ.

3.4.2. Определение стимулированной лигандами TLR продукции ФНОа МНК больных Х-АГГ.

3.5. Влияние лигандов TLR на выработку ИФН-а МНК больных ПИД с дефектами антителообразования.

3.6. Анализ экспрессии TLR2 и TLR4 на поверхности моноцитов периферической крови человека.

3.6.1. Анализ экспрессии TLR2 и TLR4 на поверхности моноцитов периферической крови здоровых доноров.

3.6.2. Анализ экспрессии TLR2 и TLR4 на поверхности моноцитов периферической крови больных ОВИН.

3.6.3. Анализ экспрессии TLR2 и TLR4 на поверхности моноцитов периферической крови больных Х-АГГ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рецепторы врожденного иммунитета: ассоциированные Той-подобными рецепторами функции клеток иммунной системы в норме и при первичных иммунодефицитах»

Актуальность темы исследования

В настоящее время одной из наиболее актуальных проблем фундаментальной и клинической иммунологии является изучение врожденного иммунитета. Врожденный иммунитет является первой линией защиты организма от патогенов. Он реализуется через клеточные и гуморальные факторы. Факторы врожденного иммунного ответа предсуществуют или индуцируются быстро (минуты, часы) после инфекции. Компоненты врожденного иммунного ответа не изменяются в процессе жизни организма, контролируются генами зародышевой линии и передаются по наследству [3,11,26,27].

Важным компонентом системы врожденного иммунитета являются паттерн-распознающие рецепторы (ПРР), участвующие в распознавании консервативных молекулярных структур микроорганизмов, так называемых РАМР (паттерны, ассоциированные с микроорганизмами) [103].

Реализация специфичности врожденной иммунной системы ложится, в большей степени, на семейство эволюционно консервативных рецепторов, i> известных как То11-подобные рецепторы (TLR), которые играют решающую роль в ранней защите организма от патогенов. TLR являются сигнальными

ПРР и рассматриваются исследователями, как ключевые рецепторы врожденного иммунитета [103,116,140]. Изучение TLR выявило связь между врожденным и приобретенным иммунитетом [70]. Распознавание микробных компонентов TLR инициирует активацию сигнальных путей, в результате чего происходит экспрессия генов цитокинов (ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12,

ИФНа/р и других), костимуляторных молекул и некоторых других генов.

Продукты этих генов контролируют систему врожденного иммунитета и, в дальнейшем, направляют развитие адаптивного иммунного ответа

6,69,120,140,145]. Характер и интенсивность ответа, опосредуемого TLR, определяется несколькими компонентами, составляющими систему TLR.

Система TLR включает лиганды TLR, сами рецепторы (гены, кодирующие TLR, мРНК, белок), молекулы, осуществляющие трансдукцию сигнала — адаптерные белки, а также эффекторные молекулы, которые вырабатываются в результате активации TLR и опосредуют их дальнейшие эффекты.

В последние годы накапливается все больше сведений о патологиях, связанных с То11-подобными рецепторами. Широкий спектр лигандов TLR и представленность этих рецепторов на большинстве клеток организма способствуют вовлечению TLR в патогенез многих заболеваний [94,131,146]. Дефекты в системе TLR: нарушения распознавания лигандов, экспрессии TLR, трансдукции сигнала, выработки эффекторных молекул, а также полиморфизм генов TLR могут приводить к развитию тяжелых инфекционных заболеваний (сепсис, менингит), аутоиммунных заболеваний, атеросклероза, аллергопатологии и др. [9,12,14,19]. Выявленные дефекты молекул, участвующих в трансдукции сигнала от TLR, лежат в основе повышенной восприимчивости к инфекциям, как, например, у больных с дефектом гена, кодирующего IRAK4 киназу [43,122].

Для выявления состояний, связанных с нарушением функционирования системы TLR необходимы адекватные и надежные методы оценки компонентов системы TLR, которые могут быть воспроизведены в условиях стандартной клинической лаборатории.

Первичные иммунодефицита с дефектами антителообразования (ОВИН и Х-АГГ) характеризуются частыми реккурентными бактериальными инфекциями. Иммунопатогенез ОВИН до конца не ясен. Нарушения, выявляемые при ОВИН, вызваны множественными дефектами иммунной системы и на данный момент нет единого мнения о молекулярных механизмах этих нарушений. В последнее время в литературе появляются данные о дефектах созревания антигенпрезентирующих клеток у больных ОВИН [24,40,157]. Изучение механизмов нарушений функционирования врожденной иммунной системы у этих больных позволит прояснить иммунопатогенез ОВИН.

Цель исследования

Изучить функциональное состояние экспрессирующих TLR мононуклеарных клеток периферической крови здоровых доноров и больных первичными иммунодефицитами с дефектами антителообразования

Задачи исследования

1) Отработать оптимальные условия оценки функциональной активности МНК периферической крови человека, экспрессирующих TLR in vitro.

2) Оценить эффективность действия различных лигандов TLR на цитокинсинтезирующую функцию МНК периферической крови здоровых доноров.

3) Изучить влияние лигандов То11-подобных рецепторов на выработку ФНОа МНК периферической крови больных ПИД с дефектами антителообразования (ОВИН и Х-АГГ).

4) Оценить экспрессию TLR на поверхности моноцитов периферической крови здоровых доноров и больных ОВИН и Х-АГГ * методом проточной цитофлуорометрии.

Научная новизна работы

Работа содержит новые данные о дефектах в системе То11-подобных рецепторов у больных ПИД с дефектами антителообразования (общая вариабельная иммунологическая недостаточность - ОВИН, и Х-сцепленная агаммаглобулинемия - Х-АГГ). Показано, что при данных ПИД нарушена выработка ФНОа в ответ на стимуляцию лигандами TLR2 и TLR4. Выявлен дисбаланс индуцированной лигандом TLR4 ЛПС выработки ФНОа, ИЛ-12 и ИФН-а МНК больных ОВИН.

Показаны различия в экспрессии TLR2 и TLR4 на моноцитах периферической крови здоровых доноров и больных ПИД с дефектами антителообразования. Обнаружены различия количества моноцитов, несущих на своей поверхности исследуемые TLR, у здоровых доноров и больных ПИД и плотности экспрессии TLR2 и TLR4 на одной клетке.

Полученные данные свидетельствуют о том, что дефекты врожденного иммунитета, выявленные у больных ОВИН, могут быть связаны с нарушениями в системе TLR.

Практическая значимость диссертации

В данной работе определены оптимальные условия оценки цитокинсинтезирующей функции активированных лигандами TLR МНК периферической крови здоровых доноров и больных с иммунопатологией. Оценена выработка ФНОа и ИФН-а МНК в ответ на лиганды TLR у здоровых доноров. Выявлено, что максимальным стимулирующим влиянием на выработку ФНОа МНК обладают лиганды TLR2 и TLR4, а на выработку ИФН-а лиганды TLR4, TLR3 и TLR9. Полученные данные позволяют оценить состояние рецепторов врожденного иммунитета у больных с иммунопатологией. У больных ПИД с дефектами антителообразования в ходе настоящего исследования выявлено снижение выработки ФНОа в ответ на лиганды TLR2 и TLR4 и нарушение экспрессии TLR2 и TLR4 на моноцитах больных ОВИН, что свидетельствует о новых молекулярных дефектах в системе врожденного иммунитета у больных ОВИН и позволяет уточнить иммунопатогенез ОВИН.

Апробация результатов диссертационной работы

Материалы диссертационной работы докладывались на научных заседаниях кафедры иммунологии и отдела иммунологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, в 2005 году на Конференции молодых ученых Института иммунологии, в 2006 году на П Всероссийском конгрессе по детской аллергологии и иммунологии, в 2007 году на VI Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», в 2006, 2007 и

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 160 источников (11 отечественных и 149 зарубежных). Работа содержит 23 таблицы и 40 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Варивода, Анна Сергеевна

выводы

1. Отработаны оптимальные условия для определения функциональной активности МНК периферической крови человека, экспрессирующих TLR, по выработке ФНОа in vitro. Максимальным стимулирующим действием обладают пептидогликан, зимозан и ЛПС - лиганды TLR1/2, TLR2/6 и TLR4 рецепторов, соответственно.

2. Показатели выработки ФНОа МНК периферической крови здоровых доноров в ответ на различные лиганды TLR, оцениваемые в коэффициентах стимуляции (отношение стимулированной лигандом TLR продукции ФНОа к спонтанной продукции цитокина) варьируют у разных доноров. Вариабельность коэффициентов стимуляции выработки ФНОа менее выражена у больных ПИД с дефектами антителообразования.

3. У взрослых и детей, больных ОВИН и детей с Х-АГГ по сравнению с нормой нарушена выработка ФНОа: спонтанная продукция цитокина повышена, а индуцированная лигандами TLR - снижена.

4. У больных ОВИН коэффициенты стимуляции лигандов TLR2 и TLR4 снижены по сравнению с теми же показателями в группе здоровых доноров и значимо не различаются между возрастными группами ОВИН.

5. У больных ОВИН обнаружен дисбаланс выработки цитокинов, характеризующийся пониженной выработкой ФНОа и повышенной выработкой ИФНа в ответ на стимуляцию лигандом TLR4 - ЛПС.

6. Процентное содержание CD 14 TLR2 и CD14+TLR4+ моноцитов периферической крови сходно у больных ОВИН и здоровых доноров. Однако количественная экспрессия TLR2 и TLR4, оцениваемая по

7. Выявленные нарушения TLR-зависимой выработки ФНОа и экспрессии TLR2 и TLR4 на моноцитах не отличаются достоверно между больными ОВИН и больными Х-АГГ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Система TLR играет важную роль в активации врожденного и приобретенного иммунитета. Запуск сигнальных путей TLR приводит к выработке широкого спектра эффекторных молекул, вовлеченных в развитие воспалительного ответа на патогенные факторы, однако, неадекватная (чрезмерная или наоборот, недостаточная) активация TLR может приводить к негативным последствиям. В связи с нарастающим количеством патологий, в развитие которых вовлекаются TLR, необходимо разрабатывать надежные и воспроизводимые в клинической лаборатории методы оценки функционирования TLR.

Нами разработан подход к оценке функциональной активности мононуклеарных клеток периферической крови человека, экспрессирующих TLR, in vitro. Взаимодействие TLR с лигандами приводит к запуску MyD88-зависимых и Му088-независимых сигнальных путей, в результате активируя выработку провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8 и др), хемокинов, а также ИФН I типа и продуктов ИФН-индуцибельных генов. В работе исследована выработка ФНОа и ИФН-а МНК в ответ на лиганды TLR у здоровых доноров. Мы определили оптимальные условия оценки цитокинсинтезирующей функции активированных лигандами TLR МНК периферической крови здоровых доноров и больных с иммунопатологией. Наиболее информативным является определение ФНОа в 24-х часовых супернатантах культур МНК периферической крови, стимулированных различными лигандами TLR. В качестве стимуляторов TLR мы использовали высокоспецифичные лиганды TLR: пептидогликан, зимозан, ЛПС, флагеллин, ОДН CpG и Р(1:С). ФНОа является одним из основных провоспалительных цитокинов, обеспечивающих развитие воспалительной реакции в организме. Выявлено, что все лиганды TLR стимулируют выработку ФНОа МНК периферической крови здоровых доноров, тогда как продукция ИФН-а активировалась только лигандами TLR3, TLR4 и TLR9.

Максимальным стимулирующим влиянием на продукцию ФНОа МНК периферической крови обладают лиганды TLR2 и TLR4.

Отмечены индивидуальные особенности выработки ФНОа, но не ИФН-а, в ответ на различные лиганды TLR. Индивидуальные различия продукции ФНОа среди здоровых доноров, возможно, определяются несколькими причинами: различной экспрессией TLR на мононуклерных клетках, полиморфизмом генов как TLR, так и ФНОа, исходным функциональным состоянием клеток, участвующих в синтезе ФНОа и других цитокинов.

Данный метод позволяет оценить состояние рецепторов врожденного иммунитета у человека. В работе впервые изучена опосредованная лигандами TLR цитокинсинтезирующая функция МНК больных ОВИН.

Молекулярно-генетические дефекты, локализуемые при ОВИН, касаются в основном адаптивного звена иммунной системы [86,132]. В последнее время появились публикации, сообщающие о дефектах врожденного иммунитета у больных ОВИН [16,25,]. В том числе обсуждаются нарушения в функционировании антигенпрезентирующих клеток (рис 40). Описываются дефекты созревания и дифференцировки дендритных клеток, нарушение экспрессии костимулирующих молекул CD80/86, CD83, CD40, различных активационных маркеров дендритных клеток, таких как HLA-DR, CD la, CD 11с [24,134], также у некоторых больных отмечается снижение содержания дендритных клеток (в особенности плазмацитоидных) в периферической крови по сравнению с здоровыми людьми [148,157]. Дендритные клетки больных ОВИН характеризуются сниженной выработкой ИЛ-12 в ответ на различные стимуляторы (ЛПС, CD40L и ФНОа) [21,24,25,40]. В ходе настоящего исследования выявлено снижение выработки ФНОа в ответ на лиганды TLR2 и TLR4. Полученные нами данные свидетельствуют о дефекте выработки ФНОа МНК периферической крови под влиянием лигандов TLR2 и TLR4 и сниженной плотности экспрессии этих рецепторов на моноцитах больных ОВИН и позволяют предположить, что выявляемые дефекты

100 антигенпрезентирующих клеток у больных ОВИН, связаны с нарушениями в системе TLR.

В нашем исследовании мы показали, что индуцированная лигандами TLR4 и TLR9 выработка ИФН-а МНК периферической крови больных ОВИН не нарушена. Полученные нами результаты свидетельствуют о наличии дисбаланса индуцированной ЛПС выработки ФНОа, ИЛ-12 и ИФН-а, который возможно обусловлен нарушением сигнальных путей, ведущих к активации транскрипционного фактора NF-kB.

Экспрессия TLR2, TLR4 и корецепторной молекулы CD 14 на поверхности моноцитов периферической крови больных ОВИН существенно ниже по сравнению с группой здоровых доноров. Вероятно, снижение плотности экспрессии TLR2 и TLR4 на моноцитах больных ОВИН вносит свой вклад в развитие клинической картины, наблюдаемой у больных ОВИН. В литературе имеются противоречивые данные о выработке цитокинов в ответ на лиганды TLR и уровне экспрессии TLR на клетках иммунной системы больных с различными заболеваниями и наблюдается зависимость этого показателя от тяжести течения заболевания, например у больных хроническим гепатитом С и хронической гранулематозной болезнью [62,130]. В обследуемой нами группе больных ОВИН выявлено двое детей, у которых наряду с высокой спонтанной выработкой ФНОа полностью отсутствовала стимуляция выработки цитокина МНК периферической крови лигандами TLR и определялись низкие уровни экспрессии TLR2, TLR4 и CD 14 на поверхности моноцитов. Обнаруженные дефекты у этих больных ОВИН сочетались с тяжелым течением заболевания, развитием злокачественных новообразований и аутоиммунных осложнений. Полученные нами данные свидетельствуют о дефекте выработки ФНОа МНК периферической крови под влиянием лигандов TLR2 и TLR4 и сниженной плотности экспрессии этих рецепторов на моноцитах больных ОВИН и позволяют предположить, что выявляемые дефекты созревания и функционирования антигенпрезентирующих клеток у больных ОВИН, связаны с нарушениями различных компонентов системы TLR.

У больных Х-АГГ мы также выявили снижение стимулирующей активности лигандов TLR2 и TLR4 на выработку ФНОа МНК периферической крови, что может быть связано с мутациями в гене btk. Показано, что Btk вовлечена в сигнальные пути от TLR2, TLR4, TLR7, TLR8 и TLR9 [47,57,73,133] и участвует в индукции синтеза ФНОа. Анализируя экспрессию TLR2 и TLR4 на CD 14-положительных моноцитах больных X-АГГ, мы не выявили изменения содержания CD14 TLR2 и CD 14 TLR4 моноцитов, но средняя интенсивность флуоресценции TLR2, TLR4 и CD 14 ниже по сравнению с группой здоровых доноров. В работе Taneichi et al показано нарушение созревания дендритных клеток под влиянием лигандов TLR2, TLR4 и TLR7/8 и снижение выработки ФНОа в ответ на эти лиганды, при этом экспрессия TLR на дендритных клетках больных Х-АГГ не изменялась. Противоречивые данные об уровнях экспрессии TLR на клетках больных Х-АГГ могут быть связаны с гетерогенностью, обусловленной различными мутациями Btk, встречающимися у больных Х-АГГ [56,141].

Выявленные изменения в экспрессии TLR и опосредованной лигандами TLR цитокинсинтезирующей функции МНК у больных ПИД с дефектами антителообразования помогают уточнить патогенез ОВИН и могут служить новой терапевтической мишенью в лечении больных ОВИН и Х-АГГ. Анализ профиля выработки цитокинов стимулированными лигандами TLR мононуклеарными клетками периферической крови человека и определение поверхностной экспрессии CD 14 и TLR можно использовать в оценке функционального состояния клеток врожденного иммунитета и рассматривать как маркеры диагностики и прогноза течения иммунопатологий человека.

Дендритная клетка

Нарушение созревания Снижение экспрессии костимуляторных молекул

Дисбаланс в продукции цитокинов

Дефекты костимуляторных молекул Нарушения дифференцировки i

Нарушение эффекторных механизмов приобретенного иммунитета

Рисунок 40. Роль выявленных нарушений в системе TLR в патогенезе ОВИН.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Варивода, Анна Сергеевна, 2008 год

1. Ковальчук Л.В. Антигенные маркеры клеток иммунной системы человека CD (cluster differentiation) система. — Учеб-метод, пособ.- 2003. Москва, РГМУ. - 76 С.

2. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Хорева М.В., Соколова Е.В. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа. — Учеб-метод, пособ. — 2001. — Москва, РГМУ.- 158 С.

3. Кондратенко И.В., Резник И.Б. Первичные иммунодефициты // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.- 2002. т. 1(2). - С. 40-46.

4. Кондратенко И.В., Болотов А.А. Первичные иммунодефициты / М. Медпрактика-М. - 2005. - 232 с.

5. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Ганковская О.А. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет / М.: ГЭОТАР-Медиа. — 2007. 176 с.

6. Резник И.Б. Современное состояние вопроса о первичных иммунодефицитах // Педиатрия. 1996. — №2. — С. 4-14.

7. Рябиченко Е.В., Веткова Л.Г.Бондаренко В.М. Молекулярные аспекты повреждающего действия бактериальных липополисахаридов // Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии. 2004. - №3. - С. 98-105.

8. Тумкина М.Е., Pahl А. Альтернативный сплайсинг гена TLR4 в миелоидных клетках при воздействии эндотоксином // Молекулярная медицина. 2003. - № 3. - С.49.

9. Хаитов М.Р. Роль респираторных вирусов в патогенезе бронхиальной астмы // Иммунология. — 2003. — №24. С. 58-65.

10. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник. 1999. — М. — Медицина. - 608 с.

11. Abreu М.Т., Arditi М. Innate immunity and Toll-like receptors: clinical implications of basic science research // J. of Pediatry. — 2004. Vol. 144. -P. 421-429.

12. Agren J., Thiemermann C., Foster S.J. et al. Cytokine response to CpG DNA in human leukocytes // Scand. J. Immunol. 2006. - Vol. 64. - P. 61-68.

13. Akira S.,Takeda K., Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity // Nature Immunology. 2001. -Vol. 2(8). - P. 675-681.

14. Akira S., Takeda K. Toll-like receptor signaling // Nature Reviews Immunology. 2004 - Vol. 4. - P. 499-511.

15. Amoras A.L.B., da Silva M.T.N., Zollner R.L. et al. Expression of Fey and complement receptors in monocytes of X-linked agammaglobulinemia and common variable immunodeficiency patients // Clin. Exp. Immunol. 2007. - Vol.150. - P.422-28.

16. Anders H.J., Banas В., Schlondorff. Signalling danger: Toll-like receptors and their potential roles in kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. - Vol. 15. -P. 854-867.

17. Anderson K.V., Bokla L., Nusslein-Volhard C. Establishment of dorsal-ventral polarity in the Drosophila embryo: the induction of polarity by the Toll gene product // Cell. 1985. Vol. 42. - P. 791798.

18. Arkwright P.D., Abinun M., Cant A.J. Autoimmunity in human primary immunodeficiency diseases // Blood. 2002. - Vol. 99(8). — P. 2694-2702.

19. Armant M.A., Fenton M.J. Toll-like receptors family of pattern-recognition receptors in mammals // Genome Biology. 2002. — Vol. 3(8). -P. 3011.1-301 1.6.

20. Bacchelli C., Buckridge S., Thrasher A.J. et al. Translational mini-review series on immunodeficiency: molecular defects in common variable immunodeficiency // Clin Exp Immunol. 2007. — Vol.149(3). - P. 401-409.

21. Barchet W, Cella M, Colonna M. Plasmacytoid dendritic cells — virus experts of innate immunity // Sem Immunol. — 2005. Vol. 17. -P. 253-261.

22. Toll-like receptors (TLR) and innate immunity. Handbook of experimental pharmacology / Bauer S, Hartmann G. Springerlink. -2008. - VII. - 240 p.

23. Bayry. J., Lacroix-Desmazes S., Kazatchkine M.D. et al. Common variable immunodeficiency is associated with defective functions of dendritic cells // Blood. 2004. - Vol.104(8). - P. 2441-2443.

24. Bayry J., Hermine. O., Webster D. et al. Common variable immunodeficiency: the immune system in chaos // Trends Mol. Med. — 2005. V.l 1(8). - P. 370-6.

25. Beutler В., Hoebe H.,Ulevitch R.J. How we detect microbes and respond to them: the Toll-like receptors and their transducers. J.Leukoc.Biol.2003,74:479-485.

26. Bellocchio S., Montagnoli C., Bozza S. et al. The contribution of the Toll-like/IL-1 receptor superfamily to innate and adaptive immunity to fungal pathogens in vivo // The Journal of immunology. -2004. Vol. 172. - P. 3059-3069.

27. Bihl F., Salez L., Beaubier M.et al. Overexpression of Toll-like receptor 4 amplifies the host response to lipopolysaccharide andprovides a survival advantage in transgenic mice // The Journal of Immunology. 2003. - Vol. 170. - P. 6141-6150.

28. Bjork P. Dormant or deficient? Dendritic cells in CVID // Blood. -2004. Vol. 4(8). - P. 213.

29. Boehme K.V., Compton T. Innate sensing of viruses by Toll-like receptors // Journal of Virology. 2004. - Vol. 78(15). - P. 78677873.

30. Borden E.C., Sen G.C., Uze G. et al. Interferons at age 50: past, current and future impact on biomedicine // Nature Rev. Drug Discov.- 2008. Vol. 6. - 975-990.

31. Boyum A. Separation of lymphocytes from blood and bone marrow // Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. 1968. - Vol. 21(1). - P. 97-98.

32. Cambronero R., Sewell W.A., North M.E. et al. Up-regulation of IL-12 in monocytes: a fundamental defect in common variable immunodeficiency // J. Immunology. 2000. - Vol. 161(1). - P. 488494.

33. Caroff M.D., Karibian J.M. Cavaillon et al. Structural and functional analyses of bacterial lipopolysaccharides // Microbes Infect. 2002. - Vol. 4. - P. 915-920.

34. Castigli E, Wilson SA, Garibyan L, Rachid R, Bonilla F, Schneider L, Geha RS. TACI is mutant in common variable immunodeficiency and IgA deficiency // Nature Genetics. 2005. - Vol. 17(8). - P. 829834.

35. Chelvarajan R.L., Collins S., Doubinskaia I.E. et al. Defective macrophage function in neonates and its impact on unresponsiveness of neonates to polysaccharide antigens // Journ. of Leukocyte Biology.- 2004. -Vol. 75. P. 982-994.

36. Ciacci-Woolwine F., Kucera LS, Richardson SH., Iyer NP, Mizel SB. Salmonellae activate tumor necrosis factor alpha production in a human promonocytic cell line via a released polypeptide // Infect. Immun. 1997. - Vol. 65. - P. 4624-33.

37. Cook D.N., Pisetsky D.S., Schwartz D.A. Toll-like receptors in the pathogenesis of human disease // Nature Immunology. — 2004. Vol. 5(10). - P. 975 - 979.

38. Cunningham-Rundles C., Radigan L. Deficient IL-12 and dendritic cell function in common variable immune deficiency // Clin. Immunol.- 2005. V.115. - P. 147-153.

39. Cunningham-Rundles C, Radigan L, Knight AK, Zhang L., Bauer L, Nakazawa A. TLR9 activation is defective in common variable immune deficiency // J. Immunol. 2006. - Vol. 176. - P. 1978-1987.

40. Erridge C., Stewart J, Poxton I.R. Monocytes heterozygous for the Asp299Gly and Thr399Ile mutations in the Toll-like receptor 4 gene scow no deficit lipopolysaccharide signaling // J.Exp.Med.2003. Vol. 197. - P. 1787-1791.

41. Day N., Tangsinmankong N., Ochs H. et al. Interleukin receptor-associated kinase (IRAK-4) deficiency associated with bacterial infections and failure to sustain antibody responses // J. Pediatr.2004. Vol. 144. - P. 524-526.

42. Deane JA, Bolland S. Nucleic acid-sensing TLRs as modifiers of autoimmunity // J. Immunol. 2006. - Vol. 177. - P. 6573-6578.

43. Deering R, Orange JS. Development of a clinical assay to evaluate Toll-like receptor function // Clin Vaccine Immunol. 2006. - Vol. 13(1). - P. 68-76.

44. Dmitriev BA, Ehlers S., Rietschel E.Th. Layered murein revisited: a fundamentally new concept of bacterial cell wall structure, biogenesis and function // Med Microbiol Immunol. 1999 — Vol.187.- P. 173-181.

45. Doyle S.L., Jefferies С.A., Feighery C., O'Neill L.A. Signaling by Toll-like receptors 8 and 9 requires Bruton's tyrosine kinase // J. Biol. Chem. 2007. - Vol. 282(51). - P. 36953-60.

46. Durand V., Wong S.Y.C., Tough D.F., Bon A. Shaping of adaptive immune response to soluble proteins by TLR agonists: a role of IFN-a/p // Immunology and Cell Biology. 2004. - Vol. 82. - P. 596-602.

47. Farina C., Thiel D., Semlinger B. et al. Distinct response of monocytes to Toll-like receptor ligands and inflammatory cytokines // International Immunology. 2004. - Vol. 16(6). - P. 799-809.

48. Fischer A. Human primary immunodeficiency diseases: a perspective // Nature Immunology. 2004. - Vol. 5. - P. 23-30.

49. Folwaczny M., Glas J.,Torok H.-P. Toll-like (TLR)- 2 and 4 mutations in periodontal disease // Clin.Exp.Immunol. — 2004. — Vol. 135. P. 330-335.

50. Fournier B, Philpott DJ. Recognition of Staphylococcus aureus by the innate immune system // Clin Microbiol Rev. 2005. - Vol. 18(3). - P. 521-40.

51. Fuchsberger M, Hochrein H, Keeffe M. Activation of plasmacytoid dendritic cells // Immunology and Cell Biology. 2005. - Vol. 83. -P. 571-577.

52. Ghosh Т.К., Mickelson D.J., Solberg J. et al. TLR-TLR cross talk in human PBMC resulting in synergistic and antagonistic regulation of type-1 and 2 interferons, IL-12 and TNFa // Int. Immunopathol. — 2007. Vol. 7. P. 1111-1121.

53. Halliman M., Ramet M., Ezekowitz R.A. Toll-like receptors as Sensors of Pathogen // Pediatric Research. 2001. - Vol. 50(3). - P. 315-321.

54. Han J, Ulevitch RJ. Limiting inflammatory responses during activation of innate immunity // Nature Immunology. 2005. - Vol V 6(6). - P. 1198-1205.

55. Hammarstrom L., Vorechovsky I. Webster D. Selective IgA deficiency (SIgAD) and common variable immunodeficiency (CVID) // Clinical&Experimental Immunology. 2000. - Vol. 120 (2). -P. 225231.

56. Hartl D., Lehmann N., Hoffmann F. et al. Dysregulation of innate immune receptors on neutrophils in chronic granulomatous disease // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. - Vol. 121(2). - P.375-382.

57. Hashimoto C., Hudson K.L., Anderson K.V. The Toll gene of Drosofila, required for dorsal-ventral embryonic polarity, appears to encode a transmembrane protein // Cell. 1988. - Vol. 52. - P. 269279.

58. Hatao F.,Muroi M., Hiki N. Et al. Prolonged Toll-like receptor stimulation leads to down-regulation of IRAK-4 protein // Journ.of Leukocyte Biology. 2004. - Vol. 76. - P. 904-908.

59. Hayashi F., Smith D.K., Ozinsky A. et al. The innate immune response to bacterial flagellin is mediated by Toll-like receptor 5 // Nature. 2001. - Vol. 410. - P. 1099-1103.

60. Haynes L.M., Moore D.D., Kurt-Jones E.A. et al. Involvement of Toll-like receptor 4 in innate immunity to respiratory syncytial virus // Journal of Virology. 2001. - Vol. 75 (22). - P. 10730-10737.

61. Heil F., Hemmi H. et al. Species-specific recognition of single-stranded RNA via Toll-like receptor 7 and 8 // Science. 2004. - Vol. 303. - P. 1526-1529.

62. Hoebe K., Du X., Georgel P. et al. Identification of Lps2 as a key transducer of MyD88-independent TIR signaling // Nature. 2003. -Vol. 424. - P. 743-748.

63. Hoebe K., Janssen E., Kim S. O. et al. Upregulation of costimulatory molecules induced by lipopolysaccharide and double-stranded RNA occurs by Trif-dependent and Trif-independent pathways // Nature Immunology. 2003. - Vol.4 (12). - P. 1223-1229.

64. Hoebe K., Janssen E., Beutler B. The interface between innate and adaptive immunity // Nature Immunology. 2004. - Vol. 5. - P. 971974.

65. Holm A.M., Aukrust P., Damas J. et al. Abnormal interleukin-7 function in common variable immunodeficiency // Blood. 2005. -Vol. 105(7). - P. 2887-2890.

66. Horwood N.J., Mahon Т., McDaid J.P. Bruton's tyrosine kinase is required for lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor alpha production // J. Exp. Med. 2003. - Vol. 197(12). - P. 1603-11.

67. Horwood N.J., Page Т.Н., McDaid J.P. et al. Bruton's tyrosine kinase is required for TLR2 and TLR4-induced TNF, but not IL-6, production // J Immunol. 2006. - Vol. 176(6). - P. 3635-41.

68. Hoshino K., Kaisho Т., Inabe T. Et al. Differential involvement of IFN-P in Toll-like receptor-stimulated dendritic cell activation // Int.Immunol. 2000. - Vol. 14. - P. 1225-1231.

69. Imler J-L., Zheng L. Biology of Toll receptors and their transducers // J.of Leucocyte Biology. 2004 - Vol. 75. - P. 18-26.

70. Ito T. et al. Interferon-a and interleukin 12 are induced differentially by Toll-like receptor 7 ligands in human blood dendritic cells subsets // J. Exp. Med. 2002. - Vol. 195. - P. 1507.

71. Iwasaki A., Medzhitov R. Toll-like receptor control of the adaptive immune response // Nature Immunology. 2004. - Vol. 5(10). - P. 987-995.

72. Kaisho T.,Takeuchi O., Kawai T et al. Endotoxin-induced maturation of Myd88-deficient dendritic cells // J.Immunol. 2001. -Vol. 166. - P. 5688-5694.

73. Kaparakis M, Philpott DJ, Ferrero RL. Mammalian NLR proteins: discriminating foe from friend // Immunology and Cell Biology. -2007. Vol. 85. - P. 495-502.

74. Kawai T et Akira S. TLR signaling // Semin. Immunol. 2007. -Vol.19(1). - P. 24-32.

75. Kline JN, Krieg AM. CpG oligodeoxynucleotides // New Drugs for Asthma, Allergy and COPD. Prog Respir Res. 2001. - Vol. 31. - P. 229-232.

76. Klinman D. Immunotherapeutic uses of CpG oligodeoxynucleotides // Nature Rev. Immunol. 2004. - Vol. 4. - P. 1-10.

77. Klis FM, Mol P, Hellingwerf K, Brul S. Dynamics of cell wall structure in Saccharomyces cerevisiae // FEMS Microbiology Reviews. -2002. Vol. 26 - P. 239-256.

78. Kopecky O., Lukesova S. Genetic defects in common variable immunodeficiency // Int. J. Immunogenet. 2007. - Vol. 34(4). - P. 225-9.

79. Kurt-Jones E.A., Mandell L., Whitney C. et al. Role of Toll-like receptor 2 (TLR2) in neutrophil activation: GM-CSF enhances TLR2 expression and TLR2-mediated interleukin-8 responses in neutrophils // Blood. 2002. - Vol. 100 (6). - P. 1860-1868.

80. Lancaster G.I., Khan Q., Drysdale P. et al. The physiological regulation of toll-like receptor expression and function in humans // J. Physiol. 2005. - Vol.3. - P. 945-955.

81. Lapaque N, Takeuchi O, Corrales F, Akira S, et al. Differential inductions of TNF-a and IGTP, IIGP by structurally diverse classic and non-classic lipopolysaccharides // Cel. Microbiol. 2006. - Vol. 8(3). - P. 401-13.

82. Latz E., Schoenemeyer A., Visintin A. et al. TLR9 signals after translocating from the ER to CpG DNA in the lysosome // Nature Immunology. 2004. - Vol.5 (2). - P. 190-198.

83. Lemaitre B. The road to Toll // Nature Reviews Immunology. -2004. Vol.4. - P. 521-527.

84. Lenert P. Inhibitory oligodeoxynucleotides-therapeutic promise for systemic autoimmune diseases? // British Society for Immunology, Clinical and Experimental Immunology 2005 - Vol. 140. - P. 1-10.

85. Li Liwu. Regulation of innate immunity signaling and its connection with human diseases // Current drug targets-Inflammation and Allergy. 2004. - Vol. 3. - P. 81-86.

86. Li K, Chen Z, Kato N, Gale M, Lemon SM. Distinct PolyliC and virus-activated signaling pathways leading to interferon-P production in hepatocytes // J. Biol. Chem. 2005. - Vol. 280 (17). - P.16739-16747.

87. Liew FY, Brint EK. Negative regulation of Toll-like receptor-mediated immune responses // Nature. 2005. - Vol. 5(6). - P. 446458.

88. Ligoxygakis P., Pelte N., Hoffman J.A., Reichhart J.-M. Activation of Drosophila Toll during fungal infection by a blood serine protease // Science. 2003. - Vol. 297. - P.114-116.

89. Marshall J.S. Mast-cell responses to pathogens // Nature Reviews Immunology. 2004. - Vol. 4. - P. 787-799.

90. Marshal-Clarke S, Downes JE, Haga IR, Bowie AG, Borrow P, Pennock JL, Grencis RK, Rothwell P. Polyinosinic acid is a ligand for a Toll-like receptor 3 // J. Biol. Chem. 2007. - Vol. 282(34). - P. 24759-24766.

91. Mazzoni A. et Segal D.M. Controlling the Toll road to dendritic cell polarization // J. of Leukocyte Biology. 2004. -Vol. 75. - P. 721-730.

92. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P.,Janeway C.A. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity // Nature. 1997. -Vol. 388. - P. 394-397.

93. Medzhitov R., Janeway C. Innate immunity // The New England Journal of Medicine. 2000. - Vol. 8. - P. 338-344.

94. Miao E.A., Alpuche-Aranda C.M., Dors M. et al. Cytoplasmic flagellin activates caspase-1 and secretion of interleukin lb via Ipaf // Nat. Immunol. 2006. Vol. 7(6). - P. 569-75.

95. Miller I.S., Ernst R.K., Bader M.V. LPS, TLR4 and infectious disease diversity // Nature Reviews Microbiology. — 2005. Vol. 3. — P. 36-46.

96. Misch E.A., Hawn T.R. Toll-like receptor polymorphism and susceptibility to human disease // Clinical Science. 2008. Vol. 114.- P.347-360.

97. Mitchell JA, Paul-Clark MJ, Clarke GW, McMaster SK, Cartwright N. Critical role of toll-like receptors and nucleotide oligomerisation domain in the regulation of health and disease // J. Endocrinol. 2007. - Vol. 193. - P. 323-330.

98. Murpy T.J., Paterson H.M.,Mannick J.A. et al. Injury, sepsis, and regulation of Toll-like receptor responses // Journal of Leukocyte Biology. 2004. - Vol. 75. - P. 400-407.

99. Muta Т., Takeshige K. Essential roles of CD14 and lipoplysaccharide-binding protein for activation of Toll-like receptor (TLR) 2 as well as TLR4 // Eur. J. Biochem. 2001. - Vol. 268. - P. 4580-4589.

100. Myhre AE, Aasen AO, Thiemermann C, Wang JE. Peptidoglycan- an endotoxin in its own right? // Shock. 2006. - Vol.25(3). - P. 227-235.

101. Nagai Y.,Akashi S.,Nayfuku M. Et al. Essential role of MD-2 in LPS responsiveness and TLR4 distribution // Nat.Immunol. 2002. Vol. 3. - P. 667-675.

102. Netea MG, Van der Graaf C, Van der Meer JWM, Kullberg В J. Recognition of fungal pathogens by Toll-like receptors // J Clin Microbiol Infect Dis. 2004. - Vol. 23. - P. 672-676.

103. Netea MG, Van der Meer JWM, Kullberg BJ. Role of the dual interaction of fungal pathogens with pattern recognition receptors in the activation and modulation of host defence // Clin Microbiol Infec. 2006. - Vol. 12. - P. 404-409.

104. O'Mahony D.S., Pham U., Iyer R. et al. Differential constitutive and cytokine-modulated expression of human Toll-like receptors in primary neutrophils, monocytes, and macrophages // Int. J. Med. Sci. — 2008. Vol. 5(1). - P. 1-8.

105. O'Neill L. J., Brown Z., Ward S. G. Toll-like receptors in the spotlight // Nature Immunology. 2003. - Vol. 4. - P. 299.

106. Ooi J.Y., Yoshimasa Y., Ни X., Ip T.Y. The Drosophila Toll-9 activates a constitutive antimicrobial defense // EMBO reports. — 2002. Vol. 31(1). - P. 82-87.

107. Orihara K., Nagata K., Hamasaki et al. Time-course of Toll-like receptor 2 expression, as a predictor of recurrence in patients with bacterial infectious diseases // Clin. Exp. Immun. 2007. - V.148. -P.260-270.

108. Palsson-Mcdermott E.M. O'Neill L.A.J. Signal transduction by the lipopolysaccharide receptor,Toll-like receptor-4 // Immunology. — 2004. Vol. 113. - P. 153-162.

109. Parker L.C., Prince L.R., Sabroe I. Translational mini-review series on Toll-like receptors: networks regulated by Toll-like receptors mediate innate and adaptive immunity // Clin. Exp. Immunol. 2007. - Vol.147. - P. 199-207.

110. Perez de Diego R., Lopez-Granados E., Pozo M. et al. Bruton's tyrosine kinase is not essential for LPS-induced activation of human monocytes // J.Allergy.Clin. Immunol. 2006. - Vol. 117(6). - P. 1462-9.

111. Picard С., Puel A., Bonnet M. Et al. Pyogenic bacterial infections in humans with IRAK-4 deficiency // Science. 2003. - Vol. 299. - P. 2076-2079.

112. Pisetsky D.S. The role of nuclear macromolecules in innate immunity // Proc.Am.Thorac.Soc. 2007. - Vol.4. - P. 258-262.

113. Qureshi S.T.,Medzhitov R. Toll-like receptors and their role in experimental models of microbial infection // Genes and Immunity. — 2003. Vol. 4. - P. 87-94.

114. Renshaw M., Rockwell J., Engleman C. et al. Impaired Toll-like receptor expression and function in aging // J. of Immunology. 2002. - Vol. 169. - P. 4697-4701.

115. Rubartelli A., Lotze M.T. Inside, outside, upside down: damage-associated molecular pattern molecules (DAMPs) and redox // Trends Immunol. 2007. - V.28(10). - P. 429-436.

116. Salazar-Gonzalez R.M., McSorley S.J. Salmonella flagellin, a microbial target of the innate and adaptive immune system // Immunol. Lett. 2005. - Vol. 101. - P. 117-22.

117. Sandor F. et Buc.M. Toll-like receptors. I. Structure, function and their ligands // Folia Biologica (Praha). 2005. - Vol.51. - P. 148-156.

118. Sandor F. et Buc.M. Toll-like receptors. II. Distribution and Pathways involved in TLR signaling // Folia Biologica (Praha). — 2005. Vol.51. - P.188-197.

119. Sato K., Ishikawa Т., Okumura A. et al. Expression of Toll-like receptors in chronic hepatitis С virus infection // Heptology. 2007. -Vol.22. - P. 1627-1632.

120. Sandor F. et Buc.M. Toll-like receptors. III. Biological significance and impact for human medicine // Folia Biologica (Praha). 2005. - Vol.51. - P. 198-203.

121. Schaffer A.A., Salzer U., Hammarstrom L et Grimbacher B. Deconstructing common variable immunodeficiency by genetic analysis // Curr.Opin.Genet.Dev. 2007. - Vol. 17(3). - P. 201-12.

122. Schmidt N.W., Thieu V.T., Mann B.A. et al. Bruton's tyrosine kinase is required for TLR-induced IL-10 production // J. Immunol. — 2006. Vol. 177(10). - P. 7203-10.

123. Scott-Taylor Т.Н., Green M.R.J., Eren E., Webster A.D.B. Monocyte derived dendritic cell responses in common variable immunodeficiency // Clin. Exp. Immunol. 2004. — Vol. 138. - P. 484-90.

124. Sen G.C., Sarkar S.N. Transcriptional signalling by double-stranded RNA: role of TLR3 // Cytokine&Growth Factor Reviews. -2005. Vol. 16. - P. 1-14.

125. Singh B.P.,Chauhan R.S.,Singhal L.K. Toll-like receptors and their role in innate immunity // Current Science. 2003 - Vol. 85(8).- P. 1156-1164.

126. Smith D.K., Andersen-Nissen E., Hayashi F. et al. Toll-like receptor 5 recognises a conservered site on flagellin required for protofilament formation and bacterial motility // Nature Immunology.- 2003. Vol. 4. P. 1247-1253.

127. Sochorova K., Horvath R., Rozkova D. et al. Impaired Toll-like receptor 8-mediated IL-6 and TNF-alpha production in antigen-presenting cells from patients with X-linked agammaglobulinemia // Blood. 2007. - Vol. 109(6). - P. 2553-6.

128. Takeda K.,Kaisho Т., Akira S. Toll-like receptors // Annu.Rev.Immunol. 2003. - Vol. 21. - P. 335-376.

129. Takeda K., Akira S. Toll-like receptors in innate immunity // International Immunology. 2005. - Vol. 17 (1). - P. 1-14.

130. Taneichi H., Kanegane H., Sira M.M. et al. Toll-like receptor signaling is impaired in dendritic cells from patients with X-linked agammaglobulinemia // Clin. Immunol. 2008. — Vol. 126(2). - P. 148-54.

131. Triantafilou M, Triantafilou K. The dynamics of LPS recognition: complex orchestration of multiple receptors // J. Endotox. Res. 2005.- V. 11 (1). P. 5-11.

132. Tsan Min-Fu, Gao Baochong. Endogenous ligands of Toll-like receptors // Journal of leukocyte Biology. 2004. -Vol. 76. - P. 1-6.

133. Uematsu S., Sato S., Yamamoto M. et al. Interleukin-1 receptor-associated kinase-1 plays an essential role for Toll-like receptor (TLR)7- and TLR9-mediated interferon-a production // Journal of Experimental Medicine. 2005. - Vol. 201(6). - P. 915-923.

134. Uematsu S, Akira S. Toll-like receptors and type I interferons // J. Biol. Chem. 2007. - Vol. 282(21). - P. 15319-15323.

135. Ulevitch R.J. Therapeutics targeting the innate immune system // Nature Reviews Immunology. 2004. - Vol. 4. - P. 512-520.

136. Underhill D.M. Toll-like receptors and microbes take aim at each other // Current Opinion in Immunology. 2004. - Vol. 16. - P. 483487.

137. Viallard J.-F., Camou F., Andre M. et al. Altered dendritic cell distribution in patients with common variable immunodeficiency // Arthr, Res&Therapy. 2005. Vol. 7. - P. R1052-R1055.

138. Visintin A., Latz E., Monks B. Et al. Lysins 128 and 132 enable lipopolysaccharide binding to MD-2, leading to Toll-like receptor4 agregation and signal transduction // J.Biol.Chem. 2003. - Vol. 278. - P. 48313-48320.

139. Weiner JG. The immunobiology and clinical potential of immunostimulatory CpG oligodeoxynucleotides // J. Leukoc. Biol. -2000. Vol. 68. - P. 455-463.

140. Wen Li, Peng Jian, Li Zh. The effect of innate immunity on autoimmune diabetes and the expression of Toll-like receptors on pancreatic islets //The J.of Immunology. 2004. - Vol. 172. - P. 1733180.

141. Wit D., Tonon S., Olislagers V. et al. Impaired response to tolllike receptor 4 and toll-like receptor 3 ligands in human cord blood // Journal of Autoimmunity. 2003. - Vol. 21. - P. 277-281.

142. Wright J.J., Wagner D.K., Blaese R.M. et al. Characterisation of common variable immunodeficiency: identification of a subset of patients with distinctive immunophenotypic and clinical features // Blood. 1990. - Vol. 76 (10). - P. 2046-2051.

143. Yang I.A., Barton S.J., Rorke S. et al. Toll-like receptor 4 polymorphism and severity of atopy in asthmatics // Genes and Immunity. 2004. - Vol. 5. - P. 41-45.

144. Yan S.R., Qing D.M., Stadnyk A.W. et al. Role of MyD88 in diminished tumor necrosis factor a production by newborn mononuclear cells in response to lipopolysaccharide // Infect. Immunol. 2004. - Vol. 72. - P. 1223.

145. Young S.H., Ye J., Frazer D.G., Shi X., and Castranova V. Molecular mechanism of tumor necrosis factor-a production in 1-3-beta-glucan (zymosan)-activated macrophages // J. Biol. Chem 2001. - Vol. 276(23). - P. 20781-787.

146. Zarember K.A., Godowski P.J. Tissue expression of human Tolllike receptors mRNA in leukocytes in response to microbes, their products,and cytokines // J.Immunol. 2002. - Vol. 168. - P. 554561.

147. Zhang D., Zhang G., Hayden M.S. et al. A Toll-like receptor that prevents infection by uropathogenic bacteria // Science. — 2004. Vol. 303. - P. 1522-1526.1. БЛАГОДАРНОСТИ

148. Автор также благодарен всему коллективу кафедры иммунологии за уютную обстановку и поддержку во время выполнения данной работы.

149. Особую благодарность автор выражает своим родным и близким за любовь, понимание и терпение.