Исследование клеточных факторов естественной резистентности при воздействии на организм человека экстремальных факторов, связанных с космическим полетом. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.08, кандидат медицинских наук Пономарёв, Сергей Алексеевич

• Пономарёв, Сергей Алексеевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пономарёв, Сергей Алексеевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Характеристика системы образраспознающих рецепторов врожденного иммунитета (РШ1).

1.2. Внутри- и межгрупповое взаимодействие образраспознающих рецепторов (РШ1).

1.3. Роль образраспознающих рецепторов (РМ1) в формировании адаптивного иммунитета.

1.4. Образраспознающие рецепторы (РЯЯ) и патология.

1.5. Влияние условий космического полета на систему врожденного иммунитета.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Объем исследований.

2.2. Условия проведенных исследований.

2.2.1. Модельный эксперимент с «сухой» иммерсией на плёнке.

2.2.2. Модельные эксперименты с длительной изоляцией в гермообъекте с искусственной средой обитания (проект «Марс-105» и проект «Марс-500»).

2.2.3. Обследование космонавтов до и после длительных космических полетов.

2.3. Материал исследований.

2.4. Методы исследования.

2.4.1. Определение фенотипа поверхностных рецепторов моноцитов и гранулоцитов периферической крови методом проточной цитофлуориметрии.

2.4.2. Определение фагоцитарной активности клеток миелоидного ряда.

2.4.3. Культивирование дендритных клеток.

2.4.3. Определение продукции цитокинов лейкоцитами в супернатантах культур клеток.

2.4.4. Определение уровня белка теплового шока Н8Р-70 в сыворотке крови.

2.5. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Состояние системы естественной резистентности в ходе 5-суточной "сухой" иммерсии.

3.2. Состояние системы естественной резистентности в ходе длительной изоляции в гермообъекте с искусственной средой обитания.

3.3. Состояние системы врождённого иммунитета у космонавтов до и после длительных космических экспедиций на МКС.

3.5. Обсуждение результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование клеточных факторов естественной резистентности при воздействии на организм человека экстремальных факторов, связанных с космическим полетом.»

Согласно современным представлениям, иммунная система человека, состоит из двух взаимосвязанных элементов - врожденного и приобретенного (адаптивного) иммунитета.

За последние четыре десятилетия накоплен большой фактический материал о состоянии адаптивного иммунитета человека» при воздействии на организм неблагоприятных факторов космического полета, таких как микрогравитация, космическое излучение, нервно-эмоциональное напряжение, изоляция в герметичном помещении ограниченного объема и*, др. [24,33,188] Исследования иммунного статуса космонавтов и астронавтов, совершивших космические полеты различной продолжительности на космических кораблях типа Салют, Аполлон, Союз и Спейс Шаттл и на орбитальных станциях Скайлэб, Салют-6, 7, Мир и МКС позволили установить в раннем послеполетном периоде ряд негативных сдвигов, включающих изменения количественного содержания и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов [24,222]. Однако очевидные успехи в. изучении адаптивного иммунитета космонавтов, а также добровольцев, участвовавших в экспериментах, моделирующих воздействие на организм условий пребывания на борту орбитальных космических станций, практически исключили из интересов космической иммунологии исследования важнейших клеточных факторов естественной резистентности - моноцитов и нейтрофилов.

В 90-е г.г. XX века были получены новые экспериментальные данные, убедительно продемонстрировавшие ключевую роль врожденной иммунной системы как в борьбе с патогенными микроорганизмами, так и в активации и регуляции системы приобретенного иммунитета. [19,176,263]

Возрождение концепции естественного иммунитета на качественно новом уровне связано, в первую очередь, с открытием паттерн-распознающих рецепторов (pattern-recognition receptors, PRR), которые узнают стереотипные и консервативные в эволюции молекулы микроорганизмов, присущие одновременно большим систематическим группам микробов (pathogen-associated molecular patterns, PAMP) [94,218,256]. Сложность, разнообразие строения этих рецепторов позволяют им распознавать не только самые различные экзогенные лиганды - ЛИС бактерий, маннонов грибов, нуклеиновых кислот вирусов, но и эндогенные лиганды, появляющиеся в результате, развития воспаления и (или) повреждения: тканей, такие как белки теплового шока [38,39]. По, своей функции PRR могут быть разделены на три класса: секреторные PRR, играющие роль опсонинов, эндоцитозные- PRR, опосредующие, немедленный фагоцитоз и сигнальные PRR, опосредующие активацию клеток врожденной системы [43,181,183]. При взаимодействии этих рецепторов с лигандами происходит активация сигнальных путей клетки, секреция эффекторных молекул, таких, как цитокины, противомикробные пептиды и др., изменение экспрессии других рецепторов: и далее развитие адаптивного иммунного ответа[20].

Открытие PRR не: только позволило по-новому взглянуть на. фундаментальные аспекты развития , хронических воспалительных заболеваний; но и создало; основу для разработки дополнительных диагностических критериев этих патологических состояний [49]. В последние годы накапливается все больше сведений о патологиях, связанных с PRR, свидетельствующие о том, что снижение экспрессии и функции PRR в силу мутаций/полиморфизмов или эпигенетических нарушений регуляции лежат в основе развития иммунодефицитных состояний, которые проявляются инфекционно-воспалительными заболеваниями. В то же время избыточная экспрессия; и активация PRR, как правило, приводит к хроническим аутовоспалительным, аутоиммунным и атопическим заболеваниям с подключением адаптивного иммунитета и нарастающей агрессией против собственных клеток и тканей [54,55].

Несмотря на то, что к сегодняшнему дню опубликованы многочисленные исследования, посвященные системе PRR клетки, однако остаются малоизученными важные вопросы, в частности, касающиеся функционирования системы РЫК. при воздействии на организм неблагоприятных факторов космического полета.

Целью работы являлось комплексное изучение ответа клеточного звена врожденного иммунитета у здорового человека при воздействии на организм факторов космического полета и их наземном моделировании.

Для достижения поставленной цели в ходе работы решались следующие задачи:

1) Исследовать систему РИЛ врожденного иммунитета у космонавтов до и после космических полётов.

2) Оценить уровень экспрессии РКК врожденного иммунитета у добровольцев-испытателей в 5- суточной "сухой" иммерсии без применения средств профилактики.

3) Изучить систему РШ^ врожденного иммунитета у добровольцев-испытателей в условиях длительной изоляции в гермообъекте с искусственной средой обитания

4) Исследовать фенотипические свойства антигенпрезентирующих клеток (дендритных клеток) у добровольцев-испытателей, находившихся в условиях длительной изоляции в гермообъекте с искусственной средой обитания.

Научная новизна работы

В проведенных исследованиях впервые был использован комплексный подход к оценке клеточных факторов естественной резистентности, который включал определение фенотипических и функциональных характеристик системы образраспознающих рецепторов, при воздействии на организм здорового человека факторов космического полета.

Впервые установлено, что в раннем периоде реадаптации к земным условиям после завершения длительных космических полетов изменения характера ответа, опосредуемого подгруппой сигнальных образраспознающих рецептов - ТЬЯ, определяется несколькими компонентами: увеличением сывороточного уровня эндогенного лиганда ТЬЫ - белка теплового шока Н8Р70; повышением экспрессии ТЫ12, ТЬЯ4 и ТЫ16 на моноцитах и гранулоцитах периферической крови; снижением синтеза эффекторных молекул - цитокинов ИЛ-1|3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и ИЛ-10, индуцированного экзогенным лигандом ТЬЯ4 - ЛПС.

Впервые показано, что при моделировании физиологических эффектов микрогравитации в наземном эксперименте с 5-ти суточной «сухой» иммерсией изменения системы образраспознающих рецепторов характеризовались значительной индивидуальной вариабельностью и разнонаправлен ностью, связанной с существенными различиями адаптационных возможностей системы врожденного иммунитета, ее функциональных резервов.

Впервые показано, что длительное пребывание в условиях изоляции в гермообъекте с искусственной средой обитания приводит к снижению уровня в периферической крови клеточных факторов естественной 1 резистентности, экспрессирующих То11-подобные рецепторы, и угнетению синтеза эффекторных молекул.

Практическая и научная значимость работы

Результаты исследования изменений рецепторного аппарата и функциональной активности клеток моноцитарного и гранулоцитарного ростков крови, происходящих под действием факторов космического полета, существенно расширили представление о месте и роли врожденного иммунитета в физиологических реакциях организма, направленных на поддержание иммунного гомеостаза, в неблагоприятных условиях среды обитания.

Практическая значимость результатов работы, продемонстрировавших депрессию функционирования клеток, экспрессирующих сигнальные образраспознающие рецепторы, на фоне увеличения их количества в периферической крови космонавтов после завершения длительных космических полетов, заключается в обосновании необходимости комплексного подхода к оценке основных звеньев системы То11-подобных рецепторов, включающей анализ лигандов ТТЛ, определение экспрессии ТТЛ и функциональной активности ТТЛ. Этот подход может быть использован при мониторинге состояния системы врожденного иммунитета, а также при выработке стратегии профилактики и коррекции нарушений иммунореактивности при воздействии на организм неблагоприятных факторов окружающей среды.

Полученные в работе данные о том, что в периоде ранней адаптации к условиям моделируемой гипогравитации существенную роль в развитии реакции клеточных факторов врожденного иммунитета играют индивидуальные особенности реагирования, могут послужить основой для обоснования новой концепции иммунологического обследования при формировании экипажей сверхдлительных космических экспедиций. В соответствии с этой концепцией иммунологический контроль наряду с традиционными методами должен включать и методы для оценки функциональных резервов системы врожденного иммунитета.

Положения, выносимые на защиту

1. Кратковременное пребывание в условиях моделируемой микрогравитации сопровождается изменениями экспрессии То11-подобных рецепторов клеточными факторами естественной резистентности, отличающимися значительной индивидуальной вариабельностью и разнонаправленностью.

2. Длительная изоляция в гермообъекте с искусственной средой обитания приводит к снижению уровня в периферической крови клеточных факторов естественной резистентности, экспрессирующих То11-подобные рецепторы, и синтеза эффекторных молекул.

3. После длительных космических полетов в системе образраспознающих рецепторов происходят многофакторные изменения, которые включают повышение сывороточного уровня эндогенного лиганда Т1Л - белка теплового шока Н8Р70; повышение экспрессии То11-подобных рецепторов на клетках врожденного иммунитета при снижении их функциональной активности.

Заключение диссертации по теме «Авиационная, космическая и морская медицина», Пономарёв, Сергей Алексеевич

Выводы

1. После завершения длительных космических полетов наблюдались изменения в функционировании системы^ То11-подобных рецепторов клеток врожденного иммунитета: повышение сывороточного уровня эндогенного лиганда ТТЛ - белка теплового шока Н8Р70; увеличение содержания в периферической крови моноцитов и гранулоцитов, экспрессирующих на своей поверхности ТЫ12, ТЬЯ4 и ТЬЯб; снижение синтеза цитокинов -ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и ИЛ-10, индуцированного экзогенным лигандом ТЬЯ4 - ЛПС.

2. После завершения длительных космических полетов реорганизация экспрессии мембранных рецепторов, участвующих в процессах распознавания патогена, адгезии и фагоцитоза (СБ206, СБ 16, СБ54), сопровождалась повышением' количества фагоцитирующих моноцитов и гранулоцитов периферической крови космонавтов.

3. При наземном моделировании физиологических эффектов микрогравитации в эксперименте с 5-суточной «сухой» иммерсией изменения поверхностной экспрессии- ТЫ1 клетками врожденного иммунитета и сывороточного уровня эндогенного лиганда ТЬЯ - белка теплового шока Н8Р70 отличались значительной индивидуальной вариабельностью и разнонаправленностью.

4. Длительная изоляция в гермообъекте с искусственной средой обитания сопровождалась снижением уровня в периферической крови моноцитов и гранулоцитов, экспрессирующих Т1Л2, ТЬЯ4 и ТЬЯб, редукцией индуцированного ЛПС синтеза эффекторных молекул - цитокинов ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и ИЛ-10.

5. Пребывание в условиях длительной изоляции в гермообъекте с искусственной средой обитания приводит к снижению дифференцировки и созревания дендритных клеток, индуцированных из моноцитов периферической крови, о чем свидетельствует снижение в культурах относительного содержания зрелых дендритных клеток (СЮ83+СВ14" и С086+С014~клеток).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Комплексный подход к оценке рецепторного аппарата и функциональной активности клеточных факторов естественной резистентности может быть внедрен в практику иммунологического обследования космонавтов на этапах предполетной подготовки и во время восстановительного периода после завершения космических полетов различной продолжительности и лиц, находившихся в неблагоприятных условиях окружающей среды, для выявления признаков развития иммунодефицитных состояний.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пономарёв, Сергей Алексеевич, 2011 год

1. Баевский P.M. Концепция физиология, нормы и критерии здоровья // Рос. физиол. журнал им. И.М. Сеченова. 2003. Т.89. №4. С.473-487.

2. Баевский P.M., Баранов В.М., Богомолов В.В. и др. Проблема оценки и прогнозирования состояния здоровья членов экипажа при полете к Марсу // Авиакосм, и эколог, мед. 2006.Т.40. № 4. С.22-30.

3. Баранов В.М. Организационно-методические проблемы модельных экспериментов с длительной изоляцией в гермообъекте // Модельный эксперимент с длительной изоляцией: проблемы и достижения / Е.П. Демин, В .А. Степанов и др. М., 2001. С.5-20.

4. Бережная Н.М. Интерлейкины и формирование иммунологического ответа при злокачественном росте // Аллергология и иммунология. 2000. Т.1. №1. С.45 61.

5. Волчек И.А. Клинико-иммунологическая характеристика ближайших и отдаленных последствий влияния на организм человека экстремальных факторов внешней среды (на примере Афганистана): Автореф. Дис. .д-ра мед. наук. М., 1999

6. Воробьёв Е.И., Газенко О.Г., Генин A.M. и др. Основные итоги медицинских исследований по программе «Салют-6»-«Союз» // Космич. биология. 1984. Т. 18. №2. С.22-25.

7. Воробьев Е.И., Газенко О.Г., Шульженко Ю.Б. и др. Предварительные результаты медицинских исследований во время 5-месячного космического полета на борту орбитального комплекса "Салют-7-Союз-Т" // Косм. биол. и авиакосм. мед. 1986. Т.20. №2. С.27-34.

8. Газенко О.Г., Григорьев А.И., Егоров А.Д. Реакции организма человека на условия космического полета // Физиологические проблемы космическихполетов / Под ред. О.Г. Газенко и И.И. Касьяна. М.: Медицина, 1990. С. 155160.

9. Григорьев А.И., Бугров С.А., Богомолов В.В. и др. Обзор основных медицинских результатов годового полета на станции "Мир" // Космич. биология и медицина. 1990. Т. 24. № 5. С. 3-10.

10. Демьянов A.B., Котов А.Ю., Симбирцев A.C. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. 2003. Т. 2. № 3. С. 20-35.

11. Ершов Ф. И'. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996. 240 с.

12. Железникова Г. Ф. Инфекция и иммунитет: Стратегии обеих сторон. // Мед. иммунол. 2006. Т.8. №5. С. 597—614.

13. Ильин В.К., Воложин А.И., Виха Г.В. Колонизационная резистентность организма в измененных условиях обитания // М.: Наука, 2004, 373 с.

14. Ильин В.К., Крюков А.И., Воложин А.И. и др. Исследование дисбиоза, развивающегося в условиях «сухой» иммерсии, и методы его коррекции // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2008. Т. 42. № 5, С. 70L74.

15. Ильин В.К., Батов А.Б., Новикова Н.Д., и др. Микрофлора человека в условиях применения аутопробиотиков на основе Enterococcus faecium при 105-суточной изоляции // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2010. № 4. С. 39-42. С. 52-57

16. Кашкин К.П. Цитокины и их место в диагностике и лечении ряда 'заболеваний // Новости прикладной иммунол. и аллергол. 2004. №8. С.1-10.

17. Ковальчук JL В. Учение о воспалении в свете новых данных: развитие идей И. И. Мечникова. // Журн. микробиол. 2008. №5 С. 10-15.

18. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Рубакова Э.И. Система цитокинов. М.: Медицина, 1999.

19. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Варивода A.C. Врожденные компоненты иммунной системы: То11-подобные рецепторы в норме и при иммунопатологии. ЖМЭИ, 2005, т.4, стр.96-104.

20. Козлов И.Г. Сигнальные рецепторы врожденного иммунитета: новая молекулярная мишень для диагностики и терапии воспалительных заболеваний.// Вестник Российской Академии Медицинских Наук. 2011. №1. 42-29.

21. Козловская И.Б. Фундаментальные и прикладные задачи иммерсионных исследований // Авиакосмическая и экологическая медицина.2008. Т.42. № 5. С. 3-7.

22. Коненков В.И., Ракова И.Г., Авдошина В.В., Гельфгат Е.Л. Комплексная оценка уровня спонтанной продукции цитокинов в культуре мононуклеарных клеток периферической крови здорового человека. // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4. № 2. С. 33-37.

23. Константинова И.В. Система иммунитета в экстремальных условиях // Космическая иммунология. М.: Наука, 1988. 289с.

24. Ларина И.М. Гормональная регуляция обмена веществ организма человека в условиях микрогравитации и при моделировании ее физиологических эффектов. Авиакосмическая и экологическая медицина, 2003, 37, №2, 32-41

25. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунология образраспознающих рецепторов (интегральная иммунология). М.: Книжный дом «ЛИБЕРКОМ»,2009. -256с.

26. Мейл Д. Иммунология. М.: Логосфера, 2007. 549 с.

27. Моруков Б.В., Рыкова М.П., Антропова E.H., и др. Состояние системы иммунитета человека в условиях 105-суточной изоляции в гермообъекте с искусственной средой обитания // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2010, том 44, №4. С. 39-46

28. Новикова H.Д., Поликарпов H.A., Брагина М.П., Зарубина К.В. Итоги микробиологических исследований среды обитания орбиталь-ного комплекса МИР // Материалы Третьего Междунар. Аэрокосмич. конгр. М., 2000. С. 262263.

29. Останин A.A., Черных Е.Р. Сравнительная оценка уровня 17 цитокинов в сыворотке и цельной крови здоровых доноров методом проточной флюориметрии. // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4. № 2. С. 25-32.

30. Петров Р.В. // Иммунология. М., 1978. Т. 7. С. 5-11.

31. Петров Р.В., Хаитов P.M. Иммуногены и вакцины нового поколения. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.-608 е.: (Серия «Библиотека врача-специалиста»)

32. Рыкова М.П., Антропова E.H., Мешков Д.О. Результаты иммунологического обследования космонавтов в период реадаптации после КПВ кн.: "Орбитальная станция МИР". 2001. Т. 1. С.615-619.

33. Рябова JI.B., Зурочка A.B., Хайдуков C.B., Черешнев В.А. Особенности иммунологических показателей в зависимости от фазы аллергического ринита // Аллергология и иммунология. 2009. Т. 10. № 4. С. 469-473.

34. Рязанцев С. В. Полипозные риносинуситы у больных с бронхообструктивным синдромом // Новости оторинолар. и логопатол. — 2000. — № 3 (23). — С. 46—55.

35. Сепиашвили Р.И. Функциональная система иммунного гомеостаза // Аллергология и иммунопатология. 2003. Т. 4. № 2. С. 5-14.

36. Сепиашвили Р.И., Бережная Н.М. Система иммунитета как регулятор тканевого гомеостаза (регенерация, репарация, ремоделирование) // Аллергология и иммунология. 2005. Т. 6. № 4. С.445-455.

37. Симбирцев, А. С. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета. // Иммунология. 2005. - Т. 26, N 6. - С. 36837739. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3. №2. С. 16 — 22.

38. Талаев В.Ю., Цатуров М.Э., Матвеичев A.B., и др. Миелоидные дендритные клетки как объект исследований в инфекционной иммунологии. 2009. // "Медицинский альманах", № 2(7), с. 47-50.

39. Учакина О.Н., Учакин П.Н., Мезенцева М.В., и др. Цитокиновый баланс при болезнях Паркинсона и Вильсона Коновалова // Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6. № 3. С.63-68.

40. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты. СПб., 1998. 110с.

41. Хаитов Р. М., Пащенков М. В., Пинегин Б. В. Роль паттернраспознающих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете // Иммунология. — 2009. — № 1. — С. 66—

42. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., Пащенков М. В. Значение функциональной активности Толл-подобных рецепторов и других рецепторов врожденной иммунной системы в физиологии почек // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2007. — Т. 91, № 5. — С. 505—520.

43. Хаитов P.M. Физиология врожденного иммунитета // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова 2006. 92. №6. С. 649-661.

44. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М.: ВНИРО, 1995. 219 с.

45. Халнлов Э.М., Говорун В.М., Бродский М.Ю. и др. Применение метода полимеразной цепной реакции для выявления хламидийной, микоплазменной и уреаплазменной инфекции в акушерско-гинекологической практике // Вест, акуш. и гин. 1994. №4 С.22-29.

46. Чередеев А. Н. и др. — М., 1984.Оценка иммунного статуса человека: Метод, рекомендации / Петров Р. В., Лопухин Ю. М.,

47. Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Козлов И.Г. CD-маркеры в практике клинико-диагностических лабораторий. // Клин.лаб.диагностика 1999. №6. С.25-32.

48. Шаимова В.А. Роль провоспалительных цитокинов при заболеваниях глаз // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4. № 2. С. 13-15.

49. Шварц В. Регуляция метаболических процессов интерлейкином 6 // Цитокины и воспаление. 2009. Т. 8. № 3. С. 3-10.

50. Шульженко Е.Б., Виль-Вильямс И.Ф. Возможность осуществления длительной водной иммерсии методом «сухой» иммерсии // Косм. биол. и авиакосм. мед. 1976. Т. 10. №2. С.32-34.

51. Ярилин А. А. Основы иммунологии. М., 1999. 608 с.

52. Abreu МТ, Arnold ET, Thomas LS, et al. TLR4 and MD-2 expression is regulated by immune-mediated signals in human intestinal epithelial cells. J Biol Chem. 2002;277:20431-20437.

53. Agnese D.M. Calvano J.E., Hahm S.J. et al. Human Toll-like receptors 4mutations but not CD 14 polymorphis Toll-like receptorphisms are associated with an increased risk of gram-negative infections // J. Infect. Dis. — 2002. -Vol. 186.-P. 1522-1525

54. Akashi-Takamura S, Miyake K. TLR accessory molecules. Curr Opin Immunol. 2008;20:420-425.

55. Anders H. J., Banas В., Schlondorff D. Signaling danger: toll-like receptors and their potential roles in kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. — 2004. — Vol. 15, N4, —P. 854—867.

56. Ariizumi K., Shen G. L., Shikano S. et al. Identification of a novel, dendritic cell-associated molecule, dectin-1, by subtractive cDNA cloning // J. Biol. Chm. — 2000. — Vol. 275, N 26. — P. 20157—20167.

57. Asea, A., Rehli, M., Kabingu, E., et al. // Novel signal transduction pathway utilized by extracellular HSP70: role of toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4 J. Biol. Chem -2002.-VO1. 277, P. 15028-15034;

58. Banchereau J., Briere F., Caux C. et al. Immunobiology of dendritic cells // Annu. Rev. Immunol. — 2000. — Vol. 18. — P. 767—811.

59. Banchereau J., Steinman R.M.,. Dendritic cells and the control of immunity. Nature-2008.-392: 245.

60. Barton G. ML, Kagan J. C., Medzhitov R. Intracellular localization of Tolllike receptor 9 prevents recognition of self DNA but facilitates access to viral DNA // Nat. Immunol. — 2006. — Vol. 7, N 1. — P. 49—56.

61. Bell J. K., Askins J., Hall P. R. et al. The dsRNA binding site of human Toll-like receptor 3 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2006. — Vol. 103, N 23. — P. 8792—8797.

62. Bell J. K., Botos I., Hall P. R. et al. The molecular structure of the Toll-like receptor 3 ligand-binding domain // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2005. — Vol. 102, N31. —P. 10976—10980.

63. Bell J. K., Mullen G. E., Leifer C. A. et al. Leucine-rich repeats and pathogen recognition in Toll-like receptors // Trends Immunol. — 2003. — Vol. 24, N 10. —P. 528—533.

64. Bender, A., Sapp, M., Schuler, G., Steinman, R.M.,Bhardwaj, N. 1996. Improved methods for the generationof dendritic cells from nonproliferating progenitors in human blood. J. Immunol.Methods 196, 121-135.

65. Beere H.M., Green D.R. Stress management — heat shock protein-70 and the regulation of apoptosis // Trends.Cell. Biol. — 2001. — 11. — P. 6—10

66. Beutler B. Inferences, questions and possibilities in Toll-like receptor signaling // Nature. — 2004. — Vol. 430, N 6996. — P. 257—263.

67. Blander J. M., Medzhitov R. Regulation of phagosome maturation by signals from toll-like receptors // Science. — 2004. — Vol. 304, N 5673. — P. 1014— 1018.

68. Bogunovic M, Dave SH, Tilstra JS. Enteroendocrine cells express functional Toll-like receptors. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007;292:G1770-G1783.

69. Boyden E. D., Dietrich W. F. Nalplb controls mouse macrophage susceptibility to anthrax lethal toxin // Nat. Genet. — 2006. — Vol. 38, N 2. — P. 240—244.

70. Braun T, Voland P, Kunz L, Prinz C, Gratzl M. Enterochromaffin cells of the human gut: sensors for spices and odorants. Gastroenterology. 2007; 132:18901901.

71. Brinkmann M. M., Spooner E., Hoebe K. et al. The interaction between the ER membrane protein UNC93B and TLR3, 7, and 9 is crucial for TLR signaling // J. Cell Biol. — 2007. — Vol. 177, N 2. — P. 265—275.

72. Brown G. D. Dectin-1: a signaling non-TLR pattern-recognition receptor // Nat. Rev. Immunol. — 2006. — Vol. 6, N 1. — P. 33—43.

73. Brown HJ, Lock HR, Sacks SH, Robson MG:TLR2 stimulation of intrinsic renal cells in the induction of immune-mediated glomerulonephritis.

74. J Immunol 2006; 177: 1925-1931.

75. Burdelya LG, Krivokrysenko VI, Tallant TC, et al. An agonist of toll-like receptor 5 has radioprotective activity in mouse and primate models. Science. 2008;320:226-230.

76. Burgdorf S., Kurts C. Endocytosis mechanisms and the cell biology of antigen presentation // Curr. Opin. Immunol. — 2008. — Vol. 20, N 1. — P. 89— 95.

77. Cao W., Liu Y. J. Innate immune functions of plalsmacytoid dendritic cells // Curr. Opin. Immunol. — 2007. — Vol. 19, N 1. — P. 24—30.

78. Carvalho FA, Barnich N, Sauvanet P, Darcha C, Gelot A, Darfeuille-Michaud A. Crohn's disease-associated Escherichia coli LF82 aggravates colitis in injured mouse colon via signaling by flagellin. Inflamm Bowel Dis. 2008; 14:10511060.

79. Casrouge A., Zhang S. Y., Eidenschenk C. et al. Herpes simplex virus encephalitis in human UNC-93B deficiency // Science. — 2006. — Vol. 314, N 5797. —P. 308—312.

80. Cedzynski M., Szemraj J., Swierzko A.S. et al. Mannan-binding lectin insufficiency in children with recurrent infections of the respiratory system // Clin.• Exp. Immunol. 2004. - Vol. 136, №2. - P. 304 - 311

81. Chen Z. J. Ubiquitin signalling in the NF-kappaB pathway // Nat. Cell Biol. — 2005. — Vol. 7, N 8. — P. 758—765.

82. Cheng W., Zheng C., Tian J. et al. T-helper cell population and eosinophilia in nasal polyps // J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. — 2007. — Vol. 17, N 5. — P. 297—301.

83. Cho J. H. The genetics and immunopathogenesis of inflammatory bowel disease // Nat. Rev. Immunol. — 2008. — Vol. 8, N 6. — P. 458-^66.

84. Choe J., Kelker M. S., Wilson I. A. Crystal structure of human toll-like receptor 3 (TLR3) ectodomain // Science. — 2005. — Vol. 309, N 5734. — P. 581—585.

85. Choi YJ, Im E, Chung HK, Pothoulakis C, Rhee SH. TRIF mediates Tolllike receptor 5-induced signaling in intestinal epithelial cells. J Biol Chem. 2010;285:37570-37578.

86. Cooper MA, Fehniger ТА, Caligiuri MA The biology of human natural killer-cell subsets // Trends Immunol. 2001. V. 22. P. 633- 64.

87. Covert M. W., Leung T. H., Gaston J. E., Baltimore D. Achieving stability of lipopolysaccharide-induced NF-kappaB activation // Science. — 2005. — Vol. 309, N 5742. — P. 1854—1857.

88. Dass NB, John AK, Bassil AK, et al. The relationship between the effects of short-chain fatty acids on intestinal motility in vitro and GPR43 receptor activation. Neurogastroenterol Motil. 2007;19:66-74.

89. Dybdahl B, Wahba A, Lien E, et al. Inflammatory response after open heart surgery: release of heat-shock protein 70 and signaling through toll-like receptor-4. Circulation.-2002- Feb 12;105(6):685-90.

90. Dunne A., Ejdeback M., Ludidi P. L. et al. Structural complementarity of Toll/interleukin-1 receptor domains in Toll-like receptors and the adaptors Mai and MyD88 // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278, N 42. — P. 41443—41451.

91. Dziarski R., Gupta D. Staphylococcus aureus peptidoglycan is a roll-like receptor 2 activator: a réévaluation // Infect, and Immun. — 2005. — Vol. 73, N 8. — P. 5212—5216.

92. Ewaschuk JB, Backer JE, Churchill TA, Obermeier F, Krause DO, Madsen KL. Surface expression of Toll-like receptor 9 is upregulated on intestinal epithelial cells in response to pathogenic bacterial DNA//Infect Immun. 2007;75:2572-2579.

93. Faustin B., Eartigue L., Bruey J. M. et al. Reconstituted NALP1 inflammasome reveals two-step mechanism of caspase-1 activation // Mol. Cell. — 2007. — Vol. 25, N 5. — P. 713—724.

94. Feuillet V, Medjane S, Mondor I, et al. Involvement,of Toll-like receptor 5 in the recognition of flagellated bacteria. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103:12487-12492.

95. Fischer H., Yamamoto M., Akira S. et al. Mechanism of pathogen-specific TLR4 activation in the mucosa: fimbriae, recognition receptors and adaptor protein selection // Eur. J. Immunol. — 2006. — Vol. 36, N 2. — P. 267—277.

96. Foster S. L., Hargreaves D. C., Medzhitov R. Gene-specific control of inflammation by TLR-induced chromatin modifications // Nature. — 2007. — Vol. 447, N 7147. — P. 972—978.

97. Fraser I.P., Koziel H., Ezekowitz R.A. The serum mannose-binding protein and the macrophage mannose receptor are pattern recognition molecules that link innate and adaptive immunity. Semin. Immunol. -1998. -Vol. 10. -P.363-372

98. Fritz J. H., Girardin S. E., Fitting C. et al. Synergistic stimulation of human monocytes and dendritic cells by Toll-like receptor 4 and NODI- and NOD2activating agonists // Eur. J. Immunol. — 2005. — Vol. 35, N 8. — P. 2459— 2470.

99. Fritz J. H., Le Bourhis L., Selige G. et al. Nodl-mediated innate immune recognition of peptidoglycan contributes to the onset of adaptive immunity // Immunity. — 2007. — Vol. 26, N 4. — P. 445^59.

100. Furrie E, Macfarlane S, Thomson G. Toll-like receptors-2, -3 and -4 expression patterns on human colon and their regulation by mucosal-associated bacteria. Immunology. 2005;115:565-574.

101. Gallucci S., Lolkema M., Matzinger P. Natural adjuvants: endogenous activators of dendritic cells // Nat. Med. — 1999. — Vol. 5, N 11. — P. 1249— 1255.

102. Garrett WS, Gallini CA, Yatsunenko T, et al. Enterobacteriaceae act in concert with the gut microbiota to induce spontaneous and maternally transmitted colitis. Cell Host Microbe. 2010;8:292-300.

103. Genth-Zotz S, Böiger AP, Kalra PR; von Haehling S, Doehner W, Coats AJ, Volk HD, Anker SD: Heat shock protein 70 in patients with chronic heart failure: relation to disease severity and survival. Int J Cardiol 2004, 96:397-401.

104. Gerold G., Ajaj K. A., Bienert M. et al. Toll-like receptor 2-integrin beta3 complex senses bacterial lipopeptides via vitronectin // Nat. Immunol. — 2008. — Vol. 9, N7. —P. 761—768.

105. Gerosa F., Baldani-Guerra B., Lyakh L. A. et al. Differential regulation of interleukin 12 and interleukin 23 production in human dendritic cells // J. Exp. Med. — 2008. — Vol. 205, N 6. — P. 1447—1461.

106. Gewirtz AT, Navas TA, Lyons S, Godowski PJ, Madara JL. Cutting edge: bacterial flagellin activates basolaterally expressed TLR5 to induce epithelial proinflammatory gene expression. J Immunol. 2001;167:1882-1885.

107. Girardin S. E., Boneca I. G., Carneiro L. A. et al Nodi detects a unique muropeptide from gram-negative bacterial peptidoglycan // Science. — 2003. — Vol. 300,N5625.—P. 1584—1587.

108. Gueguinou N., Bascove N., Tschirhart E. Could spaceflight-associated immune system weakening preclude the expansion of human presence beyond Earth's orbit?// J.of leucocyte biology 2009 Vol. 86 P. 1027-1038

109. Gordon S., Taylor P. R. Monocyte and macrophage heterogeneity // Nat. Rev. Immunol. — 2005. — Vol. 5, N 12. — P. 953—964.

110. Gribar SC, Sodhi CP, Richardson WM, et al. Reciprocal expression and signaling of TLR4 and TLR9 in the pathogenesis and treatment of necrotizing enterocolitis. J Immunol. 2009;182:636-646.

111. Grider JR, Kuemmerle JF, Jin JG. 5-HT released by mucosal stimuli initiates peristalsis by activating 5-HT4/5-HTlp receptors on sensory CGRP neurons. Am J Physiol. 1996;270(5 Pt 1):G778-G782. PubMed.

112. Guillot, L., Balloy, V., McCormack, et al. // Cutting edge: the immunostimulatory activity of the lung surfactant protein-A involves Toll-like receptor 4. J Immunol -2002- Vol. 168:P. 5989-5992.

113. Hansen MB, Witte AB. The role of serotonin in intestinal luminal sensing and secretion. Acta Physiol (Oxf) 2008; 193:311-323.

114. Heil F., Hemmi H., Hochrein H. et al. Species-specific recognition of single-stranded RNA via toll-like receptor 7 and 8 // Science. — 2004. — Vol. 303, N 5663.—P. 1526—1529.

115. Hirotani T., Yamamoto M., Kumagai Y. et al. Regulation of lipopolysaccharide-inducible genes by MyD88 and ToML-1 domain containing adaptor inducing IFN-beta // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2005. — Vol. 328, N2. — P. 383—392.

116. Hoebe K., Du X., Georgel P. et al. Identification of Lps2 as a key transducer of MyD88-independent TIR signaling // Nature. — 2003. — Vol. 424, N 6950. — P. 743—748.

117. Hoebe K., Georgel P., Rutschmann S. et al. CD36 is a sensor of diacylglycerides // Nature. — 2005. — Vol. 433, N 7025. — P. 523—527.

118. Hoebe K., Janssen E. M., Kim S. O. et al. Upregulation of costimulatory molecules induced by lipopolysaccharide and double-stranded RNA occurs by Trif-dependent and Trif-independent pathways // Nat. Imunol. — 2003. — Vol. 4, N 12. —P. 1223—1229.

119. Hollander D. Crohn's disease a permeability disorder of the tight junction? Gut. 1988;29:1621-1624.

120. Honda K., Yanai H., Mizutani T. et al. Role of a transductional-transcriptional processor complex involving MyD88 and IRF-7 in Toll-like receptor signaling // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. — 2004. — Vol. 101, N 43. — P. 15416—15421.

121. Honda K., Yanai H., Negishi H. et al. IRF-7 is the master regulator of type-I interferon-dependent immune responses // Nature. — 2005. — Vol. 434, N 7034. — P. 772—777.

122. Honko AN, Mizel SB. Effects of flagellin on innate and adaptive immunity. Immunol Res. 2005;33:83-101.

123. Hooper LV, Wong MH, Thelin A, Hansson L, Falk PG, Gordon JI. Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine. Science. 2001;291:881-884.

124. Horng T., Barton G. M., Flavell R. A., Medzhitov R. The adaptor molecule TIRAP provides signaling specificity for Toll-like receptors // Nature. — 2002. — Vol. 420, N 6913. — P. 329—333.

125. Hornung V., Ellegast J., Kim S. et al. 5'-Triphosphate RNA is the ligand for RIG-I // Science. — 2006. — Vol. 314, N 5801. — P. 994—997.

126. Hubert P., Jacobs N., Caberg J.-H., The cross-talk between dendritic and regulatory Tcells: good or evil? // Journal of Leukocyte Biol., 2007. Vol. 82. № 4. P. 787-794.;

127. Intenational Consensus on Nasal Polyposis, Update 2006 // Poc. pHHOJi. — 2006. — № 2. — C. 26—46.

128. Ivison SM, Himmel ME, Hardenberg G, et al. TLR5 is not required for flagellin-raediated exacerbation of DSS colitis. Inflamm Bowel Dis. 2010;16:401— 409.

129. Iwasaki A., Medzhitov R. Toll-like receptor control of the adaptive immune responses // Nat. Immunol. — 2004. — Vol. 5, N 10. — P. 987—995.

130. Janeway C. A. Jr. Aproaching the asymptyote? Evolution an revolution in immunology // Cold Spr. Harb. Symp. Quant. Biol. — 1989. — Vol. 54, Pt 1. — P. 1—13.

131. Jeannin P., Jaillon S., Delneste Y. Pattern recognition receptors in the immune response against dying cells // Curr. Opin. Immunol. — 2008.

132. Johnson, G. B., Brunn, G. J., Kodaira, Y., et al. Receptor-mediated monitoring of tissue well-being via detection of soluble heparan sulfate by Tolllike receptor 4 // J. Immunol. -2002-Vol.l68,P.5233-5239

133. Johnsen I. B., Nguyen T. T., Ringdal M. et al. Toll-like receptor 3 associates with c-Src tyrosine kinase on endosomes to initiate antiviral signaling // EMBO J. — 2006. — Vol. 25, N 14. — P. 3335—3346.

134. Jonges LE, Albertsson P, van Vlierberghe RL et al. The phenotypic heterogeneity of human natural killer cells: presence of at least 48 different subsets in the peripheral blood // Scand. J. Immunol. 2001. V. 53.103-110.

135. Kabelitz D. Expression and function of Toll-like receptors in T lymphocytes // Curr. Opin. Immunol. — 2007. — Vol. 19, N 1. — P. 39—45.

136. Kadowaki N., Ho S., Antonenko S. et al. Subsets of human dendritic cell precursors express different toll-like receptors and respond to different microbial antigens //J. Exp. Med. — 2001. — Vol. 194, N 6. — P. 863—869.

137. Kagan J. C., Medzhitov R. Phosphoinositide-mediated adaptor recruitment controls Toll-like receptor signaling // Cell. — 2006. — Vol. 125, N 5. — P. 943—955.

138. Kagan J. C., Su T., Horng T. et al. TRAM couples endocytosis of Toll-like receptor 4 to the induction of interferon-beta // Nat. Immunol. — 2008. — Vol. 9, N4.—P. 361—368.

139. Kanneganti T. D., Lamkanfi M., Kim Y. G. et al. Pannexin-1-mediated recognition of bacterial molecules activates the cryopyrin inflammasome independent of Toll-like receptor signaling // Immunity. — 2007. — Vol. 26, N 4. — P. 433—443.

140. Kanneganti T. D., Lamkanfi M., Nunez G. Intracellular NOD-like receptorsin host defense and disease // Immunity. — 2007. — Vol. 27, N 4. — P. 549—559.

141. Kato H., Sato S., Yoneyama M. et al. Cell type-specific involvement of RIG-1 in antiviral response // Immunity. — 2005. — Vol. 23, N 1. — P. 19—28.

142. Kato H., Takeuchi O., Mikamo-Satoh E. et al. Length-dependent recognition of double-stranded ribonucleic acids by retinoic acid-inducible gene-I and melanoma differentiation-associated gene 5 // J. Exp. Med. — 2008. — Vol. 207, N11.

143. Karines D., Assia E., Colette D., Distinct subsets of dendritic cells resembling dermal DCs can be generated in vitro from monocytes, in the presence of different cytokines // Nat. Immunol. — 2008. — Vol. 9, N 4. — P. 361—368.

144. Kawai T, Akira S. Toll-like receptor and RIG-I-like receptor signaling. Ann N Y Acad Sci. 2008; 1143:1-20.

145. Kawai T., Akira S. Pathogen recognition with Toll-like receptors // Curr. Opin. Immunol. — 2005. — Vol. 17, N 4. — P. 338—344.

146. Kawai T., Sato S., Ishii K. J. et al. Interferon-alpha induction through Tolllike receptors involves a direct interaction of IRF7 with MyD88 and TRAF6 // Nat. Immunol. — 2004. — Vol. 5, N 10. — P. 1061—1068.

147. Kelly P., Jack D.L., Naeem A. et al. Mannose-binding lectin is a component of innate mucosal defense against Cryptosporidium parvum in AIDS // Gastroenterology. 2000. -Vol. 119, № 5. - P. 1236 - 1242.

148. Kenny EF, O'Neill LA. Signalling adaptors used by Toll-like receptors: an update. Cytokine. 2008;43:342-349.

149. Kellar 154. Kim J. I., Lee C. J., et al. Crystal structure of CD14 and its implications for lipopolysaccharide signaling // J. Biol. Chem. — 2005. — Vol. 280, N 12. —P. 11347—11351.

150. Kim Y. M., Brinkmann M. M., Paquet M. E., Ploegh H. L. UNC93B1 delivers nucleotide-sensing toll-like receptors to endolysosomes // Nature. — 2008.

151. Vol. 452, N 7184. — P. 234—238.

152. Konstantinova I.V., Rykova M.P., Lesnyak A.T.,Antropova E.N. Immune changes during long duration missions // J. Leukoc. Biol. 1993. V. 54. P. 189.

153. Korono Y. The role of cytokine in eosinophilic infiltration into nasal polips.1.ht. no: International Consensus on Nasal Polyposis, Update 2006 // Poc. phhoji.2006. —№2. —C. 31.

154. Koyama S., Ishii K. J., Kumar H. et al. Differential role of TLR- and RLR-signaling in the immune responses to influenza A virus infection and vaccination // J. Immunol. — 2007. — Vol. 179, N 7. — P. 4711—4720.

155. Krieg A. M. CpG motifs in bacterial DNA and their immune effects // Annu. Rev. Immunol. — 2002. — Vol. 20. — P. 709—760.

156. Ku C . L., von Bernuth H., Picard C. et al. Selective predisposition to bacterial infections in IRAK-4-deficient children: IRAK-4-dependent TLRs are otherwise redundant in protective immunity // J. Exp. Med. — 2007. — Vol. 204, N 10. —P. 2407—2422.

157. Kumagai Y., Takeuchi O., Kato H. et al. Alveolar macrophages are the primary interferon-alpha producer in pulmonary infection with RNA viruses // Immunity. — 2007. — Vol. 27, N 2. — P. 240—252.

158. Latz E., Schoenemeyer A., Visintin A. et al. TLR9 signals after translocating from the ER to CpG DNA in the lysosome // Nat. Immunol. — 2004. — Vol. 5, N 2. —P. 190—198.

159. Latz E., Verma A., Visintin A. et al. Ligand-induced conformational changes allosterically activate Toll-like receptor 9 // Nat. Immunol. — 2007. — Vol. 8, N 7. —P.'772—779.

160. Lemaitre B., Nicolas E, MichautL., et al. // Cell. -1996. -Vol. 86. -P.973-983

161. Leaphart CL, Cavallo J, Gribar SC, et al. A critical role for TLR4 in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis by modulating intestinal injury and repair. J Immunol. 2007;179:4808-4820.

162. LeBouder E, Rey-Nores JE, Raby AC, et al. Modulation of neonatal microbial recognition: TLR-mediated innate immune responses are specifically and differentially modulated by human milk. J Immunol: 2006;176:3742-3752.

163. Lee J., Chuang T. H., Redecke V. et al. Molecular basis for the immunostimulatory activity of guanine nucleoside analogs: activation of Toll-like receptor 7 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2003. — Vol. 100, N 11. — P. 6646— 6651.

164. Lee KS, Chung JH, Oh BH, Hong CH: Increased plasma levels of heat shock protein 70 in patients with vascular mild cognitive impairment.

165. Neurosci Lett 2008, 436:223-6.

166. Lorenz E. , Mira J., Cornish K. L., et al. A novel polymorphism in the toll-like receptor 2 gene and its potential association with staphylococcal infection. // Infect. Immunology-2002- Vol. 68 11., pp.6398-401

167. Malathi K., Dong B., Gale M. Jr., Silverman R. H. Small self-RNA generated by RNase L amplifies antiviral innate immunity // Nature. — 2007. — Vol. 448, N7155. —P. 816—819.

168. Malbert CH. The ileocolonic sphincter. Neurogastroenterol Motil. 2005;17(Suppl l):41-49.

169. Mariathasan S., Weiss D. S., Dixit V. M., Monack D. M. Innate immunity against Francisela tularensis is dependent on theASC/caspase-1 axis // J. Exp. Med.2005. — Vol. 202, N 8. — P! 1043—1049.

170. Martin P., Lerner A., Johnson L. et al. Inherited1 mannose-binding lectin deficiency as evidenced by genetic and immunologic analyses: association with severe recurrent nfections // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2003. - Vol. 91, № 4.-P. 386-392

171. Martinon F., Petrilli V., Mayor A. et al. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome // Nature. — 2006. — Vol. 440, N 7081. — P. 237—241.

172. Matsushima N., Tanaka T., Enkhbayar P. et al. Comparative sequence analysis of leucine-rich repeats (LRRs) within vertebrate toll-like receptors // BMC Genomics — 2007. — Vol. 8. — P. 124.

173. McGeachy M. J., Cua D. J. Th 17 cell differentiation: the long and winding road // Immunity. — 2008. — Vol. 28, N 4. — P. 445^53.

174. McGreal E. P., Martinez-Pomares L., Gordon S. Divergent roles for C-type lectins expressed by cells of the innate immune system // Mol. Immunol. — 2004.

175. Vol. 41, N 11. —P. 1109—1121.

176. McWhirter S. M., Fitzgerald K. A., Rosains J. et al. IFN-regulatory factor 3-dependent gene expression is defective in Tbkl-deficient mouse embryonic fibroblasts // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2004. — Vol. 101, N 1. — P. 233— 238.

177. Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA., Jr A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature. 1997;388:394-397.

178. Medzhitov R. Recognition of microorganisms and activation of the immune response//Nature. — 2007. — Vol. 149, N 18. —P. 819—826.

179. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity // Nat. Rev. Immunol.2001. —Vol. 1. —P. 135—145.

180. Medzhitov R., Janeway C. A. Jr. Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition // Cell. — 1997. — Vol. 91, N 3. — P. 295—298.

181. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Kopp E. et al. MyD88 is an adaptor protein in the hToll/IL-1 receptor family signaling pathways // Mol. Cell. — 1998.

182. Vol. 2, N 2. — P. 253—258.

183. Meylan E., Burns K., Hofmann K. et al. RIP1 is an essential mediator of Toll-like receptor 3-induced NF-kappa B activation // Nat. Immunol. — 2004. — Vol. 5, N 5. — P. 503—507.

184. Meylan K., Tschopp J., Karin M. Intracellular pattern recognition receptors in the host response // Nature. — 2006. — Vol. 442, N 7098. — P. 39—44.

185. Meehan R., Whitson P., Sams C., The role of psychoneuroendocrine factors onspaceflight-induced immunological alterations// J.of leucocyte biology 1993 Vol. 54 P236-244.

186. Morukov B., Rykova M., Antropova E. et al. T-cell immunity and cytokine production in cosmonauts after long-duration space flights / / Acta Astronautica.201 l.Vol.68.P.739-746.

187. Muruve D. A., Petrilli V., Zaiss A. K. et al. The inflammasome recognizes cytosolic microbial and host DNA and triggers an innate immune response // Nature. — 2008. — Vol. 452, N 7183. — P. 103—107.

188. Napolitani G., Rinaldi A., Bertoni F. et al. Selected Toll-like receptor agonist combinations synergistically trigger a T helper type 1-polarizing program in dendritic cells //Nat. Immunol. — 2005. — Vol. 6, N 8. — P. 769—776.

189. Nishiya T., DeFranco A. L. Ligand-regulated chimeric receptor approach reveals distinctive subcellular localization and signaling properties of the Toll-like receptors // J. Biol. Chem.— 2004. — Vol. 279, N 18. — P. 19008—19017.

190. Njemini R, Lambert M, Demanet C, Kooijman R, Mets T: Basal andinfection-induced levels of heat shock proteins in human aging. Biogerontology 2007, 8:353-64.

191. Njemini et al.: Circulating Heat Shock Protein 70 in Health, Aging and Disease. BMC Immunology 2011 12:24.

192. O'Neill L. A., Bowie A. G. The family of five: TIR-domain-containing adaptors in Toll-like receptor signaling // Nat. Rev. Immunol. — 2007. — Vol. 7, N5. —P. 353—364.

193. Okamura Y., Watari M., Jemd E.S., et al The extra domain A of fibronectin activates Toll-like receptor 4 // J Biol Chem- 2001-; Vol:276 P. 10229-10233.

194. Orange JS, Ballas ZK. Natural' killer cells in human health and disease// Clin. Immunol. 2006. V. 118. P. 1-10.

195. Park JS, Gamboni-Robertson F, He Q, et al. // High Mobility Group Box 1 protein (HMGB1) interacts with multiple Toll like "receptors. Am J Physiol Cell Physiol -2006- 290:C917-C924

196. Pasare C., Medzhitov R. Control of B-cell responses by Toll-like receptors // Nature. — 2005. — Vol. 438, N 7066. — P. 364—368.

197. Pasare C., Medzhitov R. Toll pathway-dependent blockade of CD4+CD25+ T cell-mediated suppression by dendritic cells // Science. — 2003. — Vol. 299, N 5609. —P. 1033—1036.

198. Peterslund N.A., Koch C., Jensenius J.C., et al. Association between deficiency of mannose-binding lectin and severe infections after chemotherapy // Lancet. 2001. - Vol. 358, № 9282. - P. 637 - 638

199. Peter Brossart, Stefan Wirths, Gemot Stuhler,et al. Induction of cytotoxic T-lymphocyte responses in vivo after vaccinations with peptide-pulsed dendritic cells. Blood- 2002- Vol. 96 P. 3102-3108.

200. Petrilli V., Dostgert C., Muruve D. A., Tschopp J. The inflammasome: a danger sensing complex triggering innate immunity // Curr. Opin. Immunol. — 2007. — Vol. 19, N 6. — P. 615—622.

201. Pluddemann A., Mukhopadhyay S., Gordon S. The interaction of macrophage receptors with bacterial ligands // Expert Rev. Mol. Med. — 2006. — Vol. 8, N28.—P. 1—25.

202. Pockley AG: Heat shock proteins as regulators of the immune response.Lancet 2003, 362:469-76.

203. Rakoff-Nahoum S, Paglino J, Eslami-Varzaneh F, Edberg S, Medzhitov R. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis. Cell. 2004; 118:229-241.

204. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F. et al. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis // Cell. — 2004. — Vol. 118, N 2. — P. 229—241.

205. Rampey A., Lathers D., Woodworth B. et al. Immunolocalization of dendritic cells and pattern recognition receptors in chronic rhinosinusitis // Am. J. Rhinol. —2007. —Vol. 21, N 1. —P. 117—121.

206. Raybould HE. Visceral perception: sensory transduction in visceral afferents and nutrients. Gut. 2002;51(Suppl l):ill-il4.

207. Rhee SH, Hwang D. Murine TOLL-like receptor 4 confers lipopolysaccharide responsiveness as determined by activation of NF kappa B and expression of the inducible cyclooxygenase. J Biol Chem. 2000;275:34035-34040.

208. Rhee SH, Im E, Pothoulakis C. Toll-like receptor 5 engagement modulates tumor development and growth in a mouse xenograft model of human colon cancer. Gastroenterology. 2008;135:518-528.

209. Rhee SH, Im E, Riegler M, Kokkotou E, O'brien M, Pothoulakis C. Pathophysiological role of Toll-like receptor 5 engagement by bacterial flagellin in colonic inflammation. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:13610-13615.

210. Rhee SH, Jones BW, Toshchakov V, Vogel SN, Fenton MJ. Toll-like receptors 2 and 4 activate STAT1 serine phosphorylation by distinct mechanisms in macrophages. J Biol Chem. 2003;278:22506-22512.

211. Rhee SH, Keates AC, Moyer MP, Pothoulakis C. MEK is a key modulator for TLR5-induced interleukin-8 and МІРЗ alpha gene expression in non-transformed human colonic epithelial cells. J Biol Chem. 2004;279:25179-25188.

212. Rhee SH, Kim H, Moyer MP, et al. Role of MyD88 in phosphatidylinositol 3-kinase activation by flagellin/toll-like receptor-5 engagement in colonic epithelial cells. // J Biol Chem. 2006; Vol.281 P. 18560-18568.

213. Roman L., Bistoni F., Puccetti P. Fungi, dendritic cells and receptors: a host perspective of fungal virulence // Trends Microbiol. — 2002. — Vol. 10, N 11. — P. 508—514.

214. Roy S., Knox K., Segal S. et al. MBL genotype and risk of invasive pneumococcal disease: a case-control study // Lancet. 2002. - Vol. 359, № 9317. -P. 1569-1573

215. Rykova M., Meshkov D., Antropova E. et al. The effects of microgravity on the immune system // Int. Symp.'Tnternational Scientific Cooperation onboard IR"LyonFrancel 9—21. march 2001. Proceedings. P. 237.

216. Sánchez-Muñoz F, Fonseca-Camarillo GC, Villeda-Ramirez MA, et al. TLR9 mRNA expression is upregulated in patients with active ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2010; 16:1267-1268.

217. Schmitz J., Owyang A., Oldham E. et al. IL-33, an interleukin-l-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines // Immunity. — 2005. — Vol. 23, N 5. — P. 479— 490.

218. Shevach E. M. Certified professionals: CD4(+)CD25(+) suppressor T cells // J.Exp. Med.—2001, —Vol. 193, N 11.— P. F41—F46.

219. Shinohara M. L., Lu L., Bu J. et al. Osteopontin expression is essential for interferon-alpha production by plasmacytoid dendritic cells // Nat. Immunol. — 2006. — Vol. 7, N 5. — P. 498—506.

220. Simons R.E., Kaur I., Pierson D.L. et al. Effect of Spaceflight on Ability of Monocytes To Respond to Endotoxins of Gram-Negative Bacteria//Clinical and Vaccine Immunology 0ct.2008 p. 1523-1528.

221. Schaefer RM, Grone HJ: The matrix component biglycan is proinflammatory and signals // J Clin Invest 2005- Vol. 115:P. 2223- 2233

222. Smiley ST, King JA, Hancock WW Fibrinogen stimulates macrophage chemokine secretion through toll-like receptor 4 // J Immunol.- 2001- Vol. 167: P.2887-2894.

223. Smirnova, I., Poltorak, A., Chan, E.K.L., Phylogenetic variation and polymorphism at the Toll-like receptor 4 locus (TLR4). //Genome Biol. -2001-Vol.l. P.38-45.

224. Strober W., Murray P. J., Kitani A., Watanabe T. Signalling pathways and molecular interactions of NODI and NOD2 // Nat. Rev. Immunol. — 2006. — Vol. 6, N 1. — P. 9—20.

225. Sutmuller R. P., de Brok M. H., Kramer M. et al. Toll-like receptor 2 controls expansion and function of regulatory T cells // J. Clin. Invest. — 2006. — Vol. 116, N 2. — P. 485—494.

226. Tabeta K., Hoebe K., Janssen E. M. et al. The Unc93bl mutation 3d disrupts exogenous antigen presentation and signaling via Toll-like receptors 3, 7 and 9 // Nat. Immunol. — 2006. — Vol. 7, N 2. — P. 156—164.

227. Takahashi K., Kawai T., Kumar H. et al. Roles of caspase-8 and caspase-10 in innate immune responses to double-stranded RNA // J: Immunol. — 2006. — Vol. 176, N 8. — P. 4520—4524.

228. Takaoka A., Wang Z., Choi M. K. et al. DAI (DLM-1/ZBP1) is a cytosolic DNA sensor and an activator of innate immune response // Nature. — 2007. — Vol. 448, N 7152. — P. 501—505.

229. Takaoka A., Yanai H., Kondo S. et al. Integral role of IRF-5 in the gene induction programme activated by Toll-like receptors // Nature. — 2005. — Vol. 434, N 7030. — P. 243—249.

230. Takeuchi O., Akira S. Recognition of viruses by innate immunity // Immunol. Rev. — 2007. — Vol. 220. — P. 214—224

231. Taylor K.R., Trowbridge J.M., Rudisiii J.A. et al. Hyaluronan fragments stimulate endothelial recognition of injury through TLR4 // J Biol Chem 2004; 279:17:17079—17084

232. Termeer C, Benedix F, Sleeman J et al. Oligosaccharides of hyaluronan activate dendritic cells via toll-like receptor 4 // J Exp Med 2002, Vol.195 P.99-111.

233. Travassos L. H., Girardin S. E., Philpott D. J. et al. Toll-like receptor 2-dependent bacterial sensing does not occur via peptidoglycan recognition // EMBO Rep. — 2004. — Vol. 5, N 10. — P. 1000—1006.

234. Triantafilou M, Gamper FG, Haston RM, et al. Membrane sorting of toll-like receptor (TLR)-2/6 and TLR2/1 heterodimers at the cell surface determinesheterotypic associations with CD36 and intracellular targeting. J Biol Chem. 2006;281:31002-31011.

235. Trinchieri G., Sher A. Cooperation of Toll-like receptor signals in innate immune defence // Nat. Rev. Immunol. — 2007. — Vol. 7, N 3. — P. 179—190.

236. Uematsu S., Sato S., Yamamoto M. et al. Interleukin-1 receptor-associated kinanse-1 plays an essential role for' Toll-like receptor (TLR)7- and TLR9-mediated interferon-{alpha} induction // J. Exp. Med. — 2005. — Vol. 201, N 6.1. P. 915—923.

237. Vabulas Ramunas M; Ahmad-Nejad Parviz, Ghose Sanghamitra, et al: HSP70 as endogenous stimulus of the Toll/interleukin-1 receptor signal pathway. J Biol Chem. 2002 Apr 26;277(17): 15107-15112.

238. Van Eden W, Wick G, Albani S, Cohen I: Stress, heat shock proteins, and autoimmunity: how immune responses to heat shock proteins are to beused for the control of chronic inflammatory diseases. Ann N Y Acad Sci 2007,1113:217-37.

239. Vijay-Kumar M, Aitken JD, Sanders CJ, et al. Flagellin treatment protects against chemicals, bacteria, viruses, and radiation. J Immunol. 2008; 180:82808285.

240. Vij ay-Kumar M, Sanders CJ, Taylor RT, et al. Deletion of TLR5 results in spontaneous colitis in mice. J Clin Invest. 2007; 117:3909-3921.

241. Wang B, Mao YK, Diorio C, et al. Luminal administration ex vivo of a live Lactobacillus species moderates mouse jejunal motility within minutes. FASEB J. 2010;24:4078-4088.

242. Wang V., Matsukura S., Watanabe S. et al. Involvement of Toll-like receptors in the immune response of nasal polyp epithelial cells // Clin. Immunol.2007.—Vol. 124,N3. —P. 345—352.

243. Wang Z., Choi M. K., Ban T. et al. Regulation of innate immune responses by DAI (DLM-1/ZBP1) and other DNA-sensing molecules // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2008. — Vol. 105, N 14. — P. 5477—5482.

244. Werts C., Girardin S. E., Philpott D. J. TIR, CARD and PYRIN: three domains for an antimicrobial triad // Cell Death Differ. — 2006. — Vol. 13, N 5.1. P. 798—815.

245. Willing BP, Dicksved J, HalfVarson J, et al. A pyrosequencing study in twins shows that gastrointestinal^ microbial« profiles vary with inflammatory bowel disease phenotypes. Gastroenterology. 2010;139:1844-1854.el.

246. Worthley DL, Bardy PG, Mullighan CG. Mannose-binding lectin: biology and clinical implications. Intern Med J. 2005 Sep ;35(9):548-55256. Wu L., Dakie A. Development of dendritic cell system // Cell. Mol. Immunol., -2004- Vol. 1. P. 112-118.

247. Xu J, Yang Y, Sun J, et al. Expression of Toll-like receptors and their association with cytokine responses in peripheral blood mononuclear cells of children with acute rotavirus diarrhoea. Clin Exp Immunol. 2006;144:376-381.

248. Xu Y., Tao X., Shen B. et al. Structural basis for signal transduction by the Toll/interleukin-1 receptor domains // Nature. — 2000. — Vol. 408, N 6808. — P. 111—115.

249. Yamamoto M., Sato S., Hemmi H. et al. TRAM is specifically involved in the Toll-like receptor 4-mediated MyD88-independent signaling pathway // Nat. Immunol. — 2003, — Vol. 4,N 11. —P. 1144—1150.

250. Yarovinsky F., Zhang D., Andersen J. F. et al. TLR11 activation of dendritic cells by a protozoan profilin-like protein // Science. — 2005. — Vol. 308, N 5728.1. P. 1626—1629.

251. Yasuda K., Rutz M., Schlatter B. et al. CpG motif-independent activation of TLR9 upon endosomal translocation of "natural" phosphodiester DNA // Eur. J. Immunol. — 2006. — Vol. 36, N 2. — P. 431—436.

252. Zhang D., Zhang G., Hayden M. S. et al. A toll-like receptor that prevents infection by uropathogenic bacteria // Science. —■ 2004. — Vol. 303, N 5663. — P. 1522—1526.

253. Zhu J, Quyyumi AA, Wu H, et al. Increased serum levels of heat shock protein 70 are associated with low risk of coronary artery disease. //Arterioscler Thromb Vase Biol 2003, 23:1055-9.

254. Список работ, опубликованных по материалам диссертации:

255. T-cell immunity and cytokine production in cosmonauts after long-duration space flights. Acta Astronáutica, 2011.V.68.P.739-746 (co-authors: Morukov В., Rykova M., Antropova E., Berendeeva Т., Larina I.).

256. Изменение показателей врожденного иммунитета у добровольцев-испытателей в эксперименте с длительной изоляцией в гермообъекте. Сб. тезисов IX Конференции молодых ученых, специалистов и студентов, посвященной дню космонавтики, Москва, 2010, с. 61 — 62

257. Изменение показателей врождённого иммунитета у добровольцев-испытателей в эксперименте с пятисуточной "сухой" иммерсией Сб.