Анализ участия индуцибельной изоформы NO-синтазы в реакции повышения давления в малом круге кровообращения, вызванной дисфункцией эндотелия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Бонарцев, Антон Павлович

• Бонарцев, Антон Павлович
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Бонарцев, Антон Павлович

ВВЕДЕНИЕ

СОКРАЩЕНИЯ, использованные в тексте

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

I. Характеристика легочной гипертензии

II. Модели легочной гипертензии

1. Модели легочной гипертензии

2. Монокроталиновая модель легочной гипертензии

III. Изменение функции эндотелия и гладкой мускулатуры легочных и 19 системных сосудов при легочной гипертензии

1. Нарушение соотношения вазоактивных веществ и изменение ответов сосудов на эти факторы при ЛГ

2. Эндотелийзависимое расслабление при ЛГ

3. Характеристика ферментативных систем, участвующих в ЭЗР, и изменение их функционирования при ЛГ

IV. Роль воспалительных процессов в гипертензии

1. Роль воспалительных процессов в гипертензии

2. Роль воспалительных процессов в легочной гипертензии

3. Роль повышенной продукции свободнорадикальных молекул при различных типах гипертензии

V. Роль индуцибельной синтазы оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов

1. Характеристика индуцибельной NO-синтазы

2. Роль индуцибельной NO-синтазы в патофизиологии кровеносных сосудов.

VI. Ингибиторы индуцибельной NO-синтазы

1. Общая характеристика ингибиторов NO-синтазы

2. Ингбиторы индуцибельной NO-синтазы.

3. Аминогуанидин.

VII. Роль индуцибельной NO-синтазы в легочной гипертензии.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

I. Протокол эксперимента

II. Эксперименты in vivo

1. Операции по имплантации катетеров

2. Измерение правожелудочкового и артериального давления

3. Эксперименты на изолированных легочных и системных 76 сосудах

4. Измерение массы правого и левого желудочков сердца

III. Биохимические эксперименты

1. Измерение содержания нитритов и нитратов в моче крыс

2. Измерение индуцируемой активности растворимой изоформы гуанилатциклазы в системных и легочных сосудах крыс.

3. Измерение содержания углекислого газа в выдыхаемом животными воздухе.

IV. Реактивы

V. Статистическая обработка

РЕЗУЛЬТАТЫ

I. Скорость выведения нитритов и нитратов с мочой у крыс с монокроталиновой ЛГ на различных этапах развития заболевания. Влияние хронического введения АГ на скорость выведения нитритов и нитратов.

II. Измерение веса и интенсивности дыхания животных исследуемых групп

III. Исследование давления в малом круге кровообращения и реактивности легочных сосудов

1. Систолическое давление в правом желудочке сердца

2. Реальный и относительные массы правого желудочке сердца

3. Результаты опытов на изолированных легочных сосудах

4. Исследование индуцированной активности растворимой изоформы гуанилатциклазы в легочных сосудах

IV. Исследование давления в большом круге кровообращения и реактивности системных сосудов

1. Среднее артериальное давление и частота сердечных сокращений

2. Реальный и относительные веса левого желудочка сердца

3. Реакции АД в ответ на введение SNP, РЕ, L-NAME и FPTO

4. Результаты опытов на изолированных системных сосудах

5. Исследование индуцированной активности растворимой изоформы гуанилатциклазы в системных сосудах

ОБСУЖДЕНИЕ

I. Продукция оксида азота при монокроталиновой JIT. Хроническое ингибирование индуцибельной NO-синтазы аминогуанидином

II. Давление в малом круге кровообращения и реактивность легочных сосудов при хронической блокаде индуцибельной NO-синтазы при монокроталиновой JIT

III. Функционирование большого круга кровообращения при хронической блокаде индуцибельной NO-синтазы при монокроталиновой JIT

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ участия индуцибельной изоформы NO-синтазы в реакции повышения давления в малом круге кровообращения, вызванной дисфункцией эндотелия»

Дисфункция эндотелия сосудов является одной из причин нарушения регуляции сосудистого тонуса [Becker B.F. et al., 2000]. Существует модель дисфункции эндотелия, вызываемая инъекцией алкалоида монокроталина (MKT). Это вещество избирательно действует на эндотелий легочных сосудов, нарушая его функционирование, что приводит к развитию легочной гипертензии (JIT) [Wilson D.W. et al., 1992]. ЛГ - это тяжелое заболевание, плохо поддающееся лечению, которое характеризуется повышением давления в малом круге кровообращения и гипертрофией правого желудочка сердца, что часто приводит к сердечной недостаточности, влекущей за собой смертельный исход [Уейр Е. К. и Ривс Дж. Т., 1995]. Таким образом, монокроталиновая модель легочной гипертензии (МКТ-ЛГ) ярко демонстрирует взаимосвязь дисфункции эндотелия с нарушением регуляции сосудистого тонуса. В частности, при этой патологии происходит уменьшение реакций эндотелийзависимого расслабления (ЭЗР) сосудов [Dihn-Xuan А.Т. et al., 1991; Ito К.М. et al., 2000; Fullerton D.A. et al., 1996; Morita K. et al., 1996]. ЭЗР осуществляется посредством оксида азота (NO), синтезируемого в эндотелии эндотелиальной NO-синтазой (eNOS). NO активирует растворимую изоформу гуанилатциклазы (sGC) в гладкомышечных клетках сосудов. Циклический гуанозинмонофосфат (cGMP), синтезируемый этим ферментом, приводит к расслаблению гладкомышечной мускулатуры сосудов [Mateo А.О. et al., 2000].

При различных сердечно-сосудистых заболеваниях нарушение эндотелийзависимого расслабления сосудов сопровождается активацией индуцибельной NO-синтазы (iNOS) [Stoclet JC et al., 1997]. Этот фермент продуцирует в больших количествах свободнорадикальные цитотоксичные молекулы, такие как NO, а при недостатке субстрата и супероксиданион [Hobbs A.J. et al., 1999; Bryk R. et al., 1999; Packiasamy A.R. et al., 2003].

Экспрессия этого фермента обычно многократно повышается при различных воспалительных процессах, при которых повышенная продукция NO этим ферментом выполняет защитную функцию против бактерий, паразитов и раковых клеток. Однако, продукция больших количеств NO приводит к окислительному повреждению окружающих тканей, в частности к повреждению sGC и eNOS - основных ферментов ЭЗР [Stoclet JC et al., 1997; Filippov G. et al., 1997; Sheehy A.M. et al., 1998].

Ранее было показано, что у крыс с монокроталиновой моделью легочной гипертензии повышена активность iNOS в гомогенатах легочных сосудов, что сопровождалось уменьшением активности sGC и уменьшением эндотелийзависимого расслабления легочных сосудов у этих животных [Давыдова М.П. и др., 2003]. Между тем, в артериальной гипертензии роль iNOS уже была продемонстрирована на различных моделях этого заболевания. Так, было показано, что уровень выведения продуктов метаболизма NO — нитратов и нитритов (NOx) повышены у мышей с солевой моделью артериальной гипертензии. Была увеличена также экспрессия этого фермента [Obst М., Bonartsev A. et al., 2004]. У крыс линии SHR также повышена концентрация нитритов и нитратов в плазме крови, увеличена экспрессия iNOS в тканях аорты. Эти исследователи применили селективный ингибитор iNOS - аминогуанидин (AG) и показали, что хроническое ингибирование этого фермента приводит к частичному восстановлению артериального давления и эндотелийзависимого расслабления системных сосудов у SHR крыс с артериальной гипертензией [Hong H-J. et al., 2000].

СОКРАЩЕНИЯ, использованные в тексте

JIT - легочная гипертензия;

МКТ-ЛГ — монокроталиновая модель легочной гипертензии;

АД - артериальное давление;

САД - среднее артериальное давление;

ЧСС - частота сердечных сокращений;

ЧБР - чувствительность барорефлекса;

КЧБР — коэффициент чувствительности барорефлекса;

СПЖД — давление в правом желудочке сердца;

ПД - перфузионное давление;

ОПД - относительное перфузионное давление;

Мт - масса тела животного;

Мпжс - масса правого желудочка сердца;

Млжс - масса левого желудочка сердца;

ОМпжс — относительная масса правого желудочка сердца;

ОМлжс — относительная масса левого желудочка сердца;

ЭЗР - эндотелийзависимое расслабление;

ЭНЗР - эндотелийнезависимое расслабление;

МКК - малый круг кровообращения;

БКК - большой круг кровообращения;

СРПК - свободнорадикальные производные кислорода;

CBNOx — скорость выведения нитритов и нитратов (NOx);

MKT - монокроталин;

NOS - синтазы оксида азота; eNOS - эндотелиальная изоформа NO-синтазы; iNOS - индуцибельная изоформа NO-синтазы; nNOS - нейрональная изоформа NO-синтазы; cNOS - конститутивные изоформы NO-синтазы;

NADPH - никотинамиддинуклеотидмонофосфат;

FAD - флавинадениндинуклеотид; FMN - флавинмононуклеотид; BH4 - (6К)-5,6,7,8-тетрагидро-Ь-биоптерин; СаМ - кальмодулин; sGC - растворимая изоформа гуанилатциклазы; cGMP - циклический гуанозинмонофосфат;

GTP - гуанозинтрифосфат; сАМР - циклический аденозинмонофосфат;

АТР - аденозинмонофосфат;

РКА - сАМР-зависимая протеинкиназа;

FPTO — пиридазин ди-КГ-оксид 4,7-диметил-1,2,5-оксадиазоло[3,4-с1]-пирадазин-1,5,6-триоксид;

YC-1 - 3-(5'-гидроксиметил-2'-фурил)-1-бензилиндазол; Ach - ацетилхолин;

5-НТ - 5-гидрокситриптамин, серотонин; ЕТ - эндотелии; АИ - ангиотензин И;

АСЕ - ангиотензинпревращающий фермент;

PG - простагландин;

ЕТ - эндотелии;

SNP - нитропруссид натрия;

РЕ - фелилэфрин;

L-NAME - метиловый эфир М-омега-нитро-Ь-аргинина;

L-NNA - N-омега-нитро-Ь-аргинин;

L-NIL - Ь-1М-(1-иминоэтил)лизин гидрофлорид;

AG - аминогуанидин;

HIF-1 - индуцируемый гипоксией фактор 1;

PDGF - ростовой фактор, продуцируемый тромбоцитами;

VEGF - ростовой фактор эндотелия сосудов;

SHR - spontaneous hypertensive rats, крысы с врожденной гипертензией.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

I. ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Легочная гипертензия (ЛГ) - это заболевание, которое характеризуется повышением среднего артериального давления в малом круге кровообращения до 25 мм.рт.ст. и больше (в норме этот показатель колеблется от 12 до 16 мм.рт.ст.) и увеличением сосудистого сопротивления. Это в дальнейшем приводит к гипертрофии правых отделов сердца и в конечном итоге - сердечной недостаточности и отеку легких, что в большинстве случаев в течение нескольких лет приводит к смерти. ЛГ -тяжелое, быстро прогрессирующее заболевание [Уейр Е. К. и Ривс Дж. Т., 1995; Runo J.R. and Loyd J.E., 2003; Berkowitz D.S. and Coyne N.G., 2003].

По этиологии различают первичную и вторичную легочную гипертензию. Первичная ЛГ — очень редко встречающееся заболевание. За год диагностируется примерно один на миллион случаев первичной ЛГ. Однако, это очень тяжелое заболевание, приводящее к смерти. При первичной легочной гипертензии повышение давления развивается за счет тромбоэмболии мелких легочных сосудов, чаще вен, уменьшения просвета легочных вен вследствие пролиферации и фиброза интимы, и увеличения сопротивления артерий из-за гипертрофии гладких мышц средней оболочки сосудов и фиброза интимы. Также при первичной ЛГ происходит нарушение структуры и функции соединительной ткани. Таким образом, часть сосудов оказывается выключенной из кровотока из-за уменьшения их просвета и за счет тромбоэмболии или утолщения сосудистой стенки. Из-за уменьшения общей площади артерий, вовлеченных в кровообращение, увеличивается сопротивление току крови и скорость кровотока. Это ухудшает газообмен и, кроме того, ведет к вазоконстрикции, а в дальнейшем - к гипертрофии мышечного слоя [Rubin L., 1997; Archer S. and Rich S., 2000; Runo J.R. and Loyd J.E., 2003; Berkowitz D.S. and Coyne N.G., 2003].

По квалификации Всемирной Организации Здравоохранения первичная легочная гипертензия - это легочная артериальная гипертензия, имеющая все патофизиологические признаки, присущие этому заболеванию, которая не имеет диагностических отличий от вторичной ЛГ. Под это определение может подойти собственно первичная ЛГ и любой другой тип ЛГ, который нельзя диагностически отличить от вторичной ЛГ [Rubin L., 1997; Archer S. and Rich S., 2000].

Причина первичной легочной гипертензии остается не выясненной. В настоящее время поиск предполагаемых причин первичной ЛГ идет в следующий областях сердечно-сосудистой физиологии и биохимии: функции эндотелия, роль вазоактивных веществ, роль провоспалительных агентов, функции и электрофизиология гладкомышечной мускулатуры, структура сосудистого русла, химия металлопротеинкиназ межтканевой соединительной ткани, биология тромбоцитов, генетика и молекулярная биология [Archer S. and Rich S., 2000; Hopkins N. and McLoughlin P., 2002; Runo J.R. and Loyd J.E., 2003; Berkowitz D.S. and Coyne N.G., 2003].

Увеличение давления в легочном круге кровообращения при вторичной легочной гипертензии происходит в результате разнообразных нарушений функционирования сердечно-сосудистой системы, таких как врожденные внутрисердечные шунты или шунт между дугой аорты и легочной артерией (незаросший ductus arteriosis), за счет которых увеличивается поток крови в легочном русле, коллаген-сосудистые заболевания, повышенное давление наполнения левого сердца (до более, чем 12 мм.рт.ст.), хроническая гипоксия различного происхождения, стенозы периферических легочных артерий. ЛГ может сопровождать такие заболевания сердечно-сосудистой системы, как хроническое обструктивное заболевание легких, легочный фиброз, респираторный дистресс-синдром, стеноз митрального клапана сердца, врожденные дефекты сердца [Уейр Е. К. и Ривс Дж. Т., 1995; Hampl V. and Herget J., 2000; Hopkins N. and McLoughlin P., 2002].

Хотя ЛГ вызывают различные причины, развитие этого заболевание имеет ряд характерных особенностей, присущих как первичной JTT, так и вторичной ЛГ.

Среди наиболее ранних изменений происходящих при развитии ЛГ были выявлены повреждение эндотелиальных клеток, вызываемое локальным повышением давления и повышение трансмурального давления. В первую очередь эти изменения приводят к повреждению эндотелия легочных сосудов. Эндотелий легочных сосудов участвует в синтезе, активации и деструкции многих вазоактивных факторов. В легочных сосудах происходит превращение ангиотензина-I в анигиотензин-Н (АН) ангиотензинпревращающим ферментом (АСЕ), инактивация брадикинина этим же ферментом, захват и запасание (в тромбоцитах и эндотелии) серотонина, инактивация простагландинов (PG) Еь Е2 и А2а, захват значительной части (до 30%) норадреналина. Однако, адреналин, PG А, и А2, АН и вазопрессин не метаболизируются в сосудах легочного круга кровообращения [West J.B., 1990]. Поэтому повреждение эндотелия затрагивает системы вазоактивных факторов. Отчасти это обусловлено нарушением метаболической функции легких из-за уменьшения общей площади функционирующих мелких сосудов. В норме большая площадь легочных сосудов и низкое давление обусловливают "метаболическую" функцию. При развитии ЛГ происходит нарушение соотношения сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов в сторону преобладания последних. Кроме того, нарушение функций эндотелия и его целостности может привести как к продуцированию факторов роста, так и к подавлению активности факторов, блокирующих рост клеток, вызывая пролиферацию медии и интимы, и к активации процессов свертывания крови - адгезии тромбоцитов и фибринолизу [Archer S. and Rich S., 2000; Hopkins N. and McLoughlin P., 2002].

Изменения диаметра просвета сосуда начинаются, видимо, с гипертрофии мышечного слоя. При исследовании легочных сосудов у пациентов с начальной стадией заболевания были обнаружены выраженная гипертрофия среднего слоя в мелких легочных артериях и начало пролиферации перицитов - предшественников гладкомышечных клеток. При пролиферации гладкомышечных клеток изменяется их фенотип - из способных к сокращению клеток они превращаются в клетки с "синтетическим фенотипом". Клетки "синтетического" фенотипа могут мигрировать в другие слои сосудистой стенки, делиться и продуцировать компаненты межтканевой соединительной ткани. Деление гладкомышечных клеток сопровождается продуцированием немышечного актина - бета-актина взамен альфа-формы и немышечного миозина. Изменение затрагивает также промежуточные филаменты: уменьшается соотношение десмина, характерного для мышечных клеток, и виментина, который встречается во многих клетках мезенхимного происхождения [Уейр Е. К. и Ривс Дж. Т., 1995] В клетках уменьшается содержание тяжелой изоформы кальдесмона - белка, регулирующего сокращение гладких мышц, и появляется его легкая изоформа, характерная для немышечных типов клеток. [Reckless J, Fleetwood G, 1994] После деления клетки дифференцируются в гладкомышечные и опять приобретают способность к сокращению, затем наблюдается их гипертрофия [Runo J.R. and Loyd J.E., 2003; Berkowitz D.S. and Coyne N.G., 2003].

Однако гипертрофия мышечного слоя сосудов и перестройка структуры сосудистой стенки могут иметь место и при других заболеваниях легких, которые не сопровождаются легочной гипертензией [Hopkins N. and McLoughlin P., 2002].

Изменения, которые затрагивают перестройку сосудистой сети, стимулируют пролиферацию всех слоев легочных артерий и проявляются на поздних стадиях легочной гипертензии. Тогда же происходит гипертрофия правых отделов сердца или образование так называемого "легочного сердца". Это приводит к прекращению функционирования правого желудочка сердца, что и является основной причиной смертельных случаев при ЛГ [Archer S. and Rich S., 2000; Hopkins N. and McLoughlin P., 2002].

При ЛГ происходит также нарущение функционирования тромбоцитов. Нарушается активность свертывающей и противосвертывающей систем крови: уменьшается фибринолитическая активность, падает уровень протеина С, увеличивается содержание фибриногена, происходит выброс тромбоцитами серотонина [Badesch D.V., 1997].

При развитии ЛГ происходят изменения структуры, метаболизма и функции соединительнотканной оболочки сосудов и межтканевой соединительной ткани легких. Соединительная ткань ответственна за миграцию, рост и дифференциацию мезенхимальных клеток [Archer S. and Rich S., 2000; Hopkins N. and McLoughlin P., 2002].

До сих пор не существует эффективных методов лечения ЛГ. На сегодняшний день для улучшения состояния больных с ЛГ используют вазодилятаторы, в том числе блокаторы кальциевых каналов и ингаляцию оксида азота, длительное введение простациклина и его производных, антикоагулянты, антогонисты эндотелиновых рецепторов, ингибиторы фосфодиэстеразы, диуретики [Runo J.R. and Loyd J.E., 2003; Berkowitz D.S. and Coyne N.G., 2003]. Применение блокаторов кальциевых каналов часто не вызывает улучшения состояния пациентов. Встречаются сообщения, что у некоторых пациентов с первичной ЛГ наблюдалось улучшение после применения блокатора ангиотензинпревращающего фермента каптоприла или блокатора а-1 адренорецепторов - празозина. Ингаляция оксида азота успешно применяется при персистирующей легочной гипертензии новорожденных и респираторном дистресс-синдроме, но дает только краткосрочное снижение давления в легочном русле у пациентов с легочной гипертензией [Galinier М., Rouge Р., 1997]. Применение простациклина (эпопростенола) ведет к долговременному понижению давления легочных сосудов и увеличению сердечного выброса, а так же нормализации содержания эндотелина-1. Возможно, что действие простациклина основано не только на его дилятаторных и антиагригационных свойствах, но и способности ингибировать рост гладкомышечных клеток, как это было показано в опытах in vitro [Langleben D., Barst RJ. et al., 1999]. Однако единственным методом долгосрочного улучшения состояния остается хирургическое вмешательство, т.е. пересадка легких [Runo J.R. and Loyd J.E., 2003; Berkowitz D.S. and Coyne N.G., 2003].

II. МОДЕЛИ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Заключение диссертации по теме «Физиология», Бонарцев, Антон Павлович

выводы

1. Хроническое ингибирование индуцибельной NO-синтазы приводит к уменьшению степени развития легочной гипертензии, о чем свидетельствует достоверное снижение систолического давления в правом желудочке сердца у крыс с монокроталиновой легочной гипертензией. Однако эти показатели остаются повышенными по сравнению со здоровыми животными.

2. Наблюдается восстановление реакций среднего артериального давления в ответ на введение активаторов растворимой изоформы гуанилатциклазы и неселективного блокатора NO-синтазы у крыс с монокроталиновой легочной гипертензией на фоне хронической блокады индуцибельной NO-синтазы.

3. Анализ реакций эндотелийзависимого и эндотелийнезависимого расслабления изолированных легочных сосудов у крыс с монокроталиновой легочной гипертензией при хронической блокаде индуцибельной NO-синтазы выявил их достоверное восстановление.

4. Хроническое введение селективного ингибитора индуцибельной NO-синтазы, аминогуанидина, приводит к полной блокаде повышенной продукции оксида азота, которая наблюдается в ходе развития монокроталиновой легочной гипертензии у крыс.

5. Хроническое ингибирование индуцибельной NO-синтазы приводит к частичному восстановлению сниженной при монокроталиновой легочной гипертензии индуцированной активности растворимой изоформы гуанилатциклазы в гомогенатах легочных и системных артерий у крыс.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Бонарцев, Антон Павлович, 2004 год

1. Гаврилова С.А., Гусева А.А., Медведева Н.А. Влияние дозы и способа введения эндотелина-1 на среднее артериальное давление у бодрствующих крыс // Бюллетень эксперимент, биол. мед., 1997. Т. 124(11). С. 491-494.

2. Графов М.А., Лапшин А.В., Рубина А.Ю., Манухина Е.Б., Медведева Н.А., Медведев О.С. Эндотелии-1 стимулирует вызываемое ацетилхолином расслабление изолированной аорты крысы // Доклады РАН. 1996. Т. 351(1) С. 128-130.

3. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Смирин Б.В., Машина С.Ю., Салтыкова В.А., Ванин А.Ф. Продукция и аккумуляция оксида азота в процессе адаптации к гипоксии // Известия РАН, серия биологическая. 1999. Т. 2. С. 211-215.

4. Манухина Е.Б., Смирин Б.В., Малышев И.Ю., Стоклет Дж.Ц., Мюллер Б., Солодков А.П. Резерв оксида азота в сердечнососудистой системе // Известия РАН, серия биологическая. 2002. Т. 5. С. 585-596.

5. Покидышев Д.А., Бондаренко Н.А., Малышев И.Ю., Микоян В.Д., Кубрина Л.Н., Ванин А.Ф., Манухина Е.Б. // Росс, физиол. жур. им. И.М. Сеченова. 1998. Т. 84(12). С. 1420-1427.

6. Уейр Е. К. и Ривс Дж. Т. (под редакцией). Физиология и патофизиология легочных сосудов. Медицина. М. 1995.

7. Abelson J.N. and Simon M.I. (editors-in-chief) Methods in enzymology. V. 301 "Nitric oxide". Part C. Biological and antioxidant activities. Academic Press, p. 50., 1999.

8. Adnot S.S., Raffestin В., Eddahibi S., Braquet P., Chabrier P.E. Loss of endothelium-dependent relaxant activity in the pulmonary circulation of rats exposed to chronic hypoxia // J. Clin. Invest. 1991. V. 87(1). P. 155162.

9. Archer S. and Rich S. Primary pulmonary hypertension a vascular biology and translational research "Work in Progress" // Circulation. 2000. V. 102 P. 2781-2791.

10. Arcot S.S., Lipke D.W., Gillespie M.N., Olson J.W. Alterations of growth factor transcripts in rat lungs during development of monocrotaline-induced pulmonary hypertension // Biochem. Pharmacol. 1993. V. 46(6). P. 1086-1091.

11. Baas A.S. and Berk B.C. Differential activation of mitogen-activated protein kinases by H202 and 02 in vascular smooth muscle // Circ. Res. 1995. V. 77.

12. Badesch D.V. Clinical trials in pulmonary hypertension // Annu. Rev. Med. 1997. V. 48 P. 399-408.

13. Becker B.F., Heindl В., Kupatt C., Zahler S. Endothelial function and hemostasis // Z. Kardiol. 2000. V. 89(3). P. 160-167.

14. Beckman J.S., Beckman T.W., Chen J., Marshall P.A., Freeman B.A. Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: implications for endothelial injury from nitric oxide and superoxide // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. V. 87. P. 1620-1624.

15. Bellotto F., Chiavacci P., Laveder F., Angelini A., Thiene G., Marcolongo R. Effective immunosuppressive therapy in a patient with primary pulmonary hypertension // Thorax. 1999. V. 54(4). P. 372-374.

16. Berkowitz D.S. and Coyne N.G. Understanding primary pulmonary hypertension // Crit. Care Nurs. Q. 2003. V. 26(1). P. 28-34.

17. Bhat G.B. and Block E.R. Hypoxia directly increases serotonin transport by porcine pulmonary artery endothelial cell plasma membrane vesicles // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1990. V. 3(4). P. 363-367.

18. Block E.R and Edwards D. Mechanism of hypoxic injury in pulmonary artery endothelial cell plasma membranes // Am. J. Physiol. 1989. V. 257. P. C223-C231.

19. Bogdan M., Humbert M., Francoual J., Claise C., Duroux P., Simonneau G., Lindenbaum A. Urinary cGMP concentrations in severe primary pulmonary hypertension // Thorax. 1998. V. 53(12). P. 1059-1062.

20. Bohme E., Grossmann G., Herz J., Mtilsch A., Spies C., Schultz G. Regulation of cyclic GMP formation by soluble guanylate cyclase: stimulation by NO-containing compounds // Adv. Cyclic. Nucleotide Protein Phosphorylation Res. 1984. V. 17. P. 259 -266.

21. Bonvallet S.T., Zamora M.R., Hasunuma K., Sato K., Hanasato N., Anderson D., Sato K., Stelzner T.J. BQ123, an ETA-receptor antagonist, attenuates hypoxic pulmonary hypertension in rats // Am. J. Physiol. 1994. V. 266(4 Pt 2) P. H1327-H1331.

22. Braddock M., Schwachtgen J.-L., Houston P., Dickson M.C., Lee M.J., Campbell C.J. Fluid shear stress modulation of gene expression in endothelial cells // News Physiol. Sci. 1998. V. 13. P. 241-246.

23. Bryk R. and Wolff D.J. Mechanism of inducible nitric oxide synthase inactivation by aminoguanidine and L-N 6 -(l-iminoethyl)-lysine // Biochemistry. 1998. V. 37. P. 4844-4852.

24. Bryk R. and Wolff D.J. Pharmacological modulation of nitric oxide synthesis by mechanism-based inactivators and related inhibitors // Pharm. Therap. 1999. V. 84. P. 157-178.

25. Carville C., Adnot S., Eddahibi S., Teiger E., Rideau D., Raffestin B. Induction of nitric oxide synthase activity in pulmonary arteries from normoxic and chronically hypoxic rats // Eur. Respir. J. 1997. V. 10. P. 437-445.

26. Chen M.J., Chiang L.Y., Lai Y.L. Reactive oxygen species and substance P in monocrotaline-induced pulmonary hypertension // 2001. V. 171(3). P. 165-173.

27. Chen X. Changes of endothelin in rats with normobaric hypoxia-induced pulmonary hypertension. (статья на китайском языке) // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 1993. V. 73(7). P. 400-402.

28. Chen Y.F., Li H., Elton T.S., Yang R.H., Jin H., Oparil S. The role of atrial natriuretic peptide and endothelin in hypoxia induced pulmonary hypertension// Chin. J. Physiol. 1994. V. 37(3). P. 165-183.

29. Cherry P.D., Omar H.A., Farrell K.A., Stuart J.S., Wolin M.S. Superoxide anion inhibits cGMP-associated bovine pulmonary arterial relaxation // Am. J. Physiol. 1990. V. 259. P. H1056-H1062.

30. Christman B.W. Lipid mediator dysregulation in primary pulmonary hypertension// Chest. 1998. V. 114. P. 205S-207S.

31. Comini L., Bachetti Т., Gaia G., Pasini E., Agnoletti L., Pepi P., Ceconi

32. C., Curello S., Ferrari R. Aorta and skeletal muscle NO synthase expression in experimental heart failure // J. Mol. Cell. Cardiol. 1996 V. 28(11). P. 2241-2248.

33. Conraads V.M., Bosmans J.M., Claeys M.J., Vrints C.J., Snoeck J.P., De Clerck L., Vermeire Р.А. Paradoxic pulmonary vasoconstriction in response to acetylcholine in patients with primary pulmonary hypertension //Chest. 1994. V. 106(2). P. 385-390.

34. Corson M.A., James N.L., Latta S.E., Nerem R.M., Berk B.C., Harrison

35. D.G. Phosphorylation of endothelial nitric oxide synthase in response to fluid shear stress // Circ. Res. 1996. V. 79. P. 984-991.

36. Cosentino F., Patton S., d'Uscio L. V., Werner E. R., Werner-Felmayer G., Moreau P., Malinski Т., Luscher T. F. Tetrahydrobiopterin alters superoxide and nitric oxide release in prehypertensive rats // J. Clin. Invest. 1998. V. 101. P. 1530-1537.

37. Courderot-Masuyer C., Dalloz F., Maupoil V., Rochette L. Antioxidant properties of aminoguanidine // Fundam. Clin. Pharmacol. 1999. V. 13(5). P. 535-540.

38. Crawley D.E., Zhao L., Giembycz M.A., Liu S., Barnes P.J., Winter R.J., Evans T.W. Chronic hypoxia impairs soluble guanylyl cyclase-mediated pulmonary arterial relaxation in the rat // Am. J. Physiol. 1992 V. 326. P. L325-L332.

39. Cruz W.S., Corbett J.A., Longmore W.J., Moxley M.A. Nitric oxide • participates in early events associated with NNMU-induced acute lunginjury in rats // Am. J. Physiol. 1999. V. 276. P. L263-L268.

40. Davis K.L., Martin E., Turko I.V., Murad F. Novel effects of nitric oxide // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001. V. 41. P. 203-236.

41. Diez-Fernandez C., Sanz N., Alvarez A.M., Zaragoza A., Cascales M. Influence of aminoguanidine on parameters of liver injury and regeneration induced in rats by a necrogenic dose of thioacetamide // Br. J. Pharmacol. 1998. V. 125(1). P. 102-108.

42. Doursout M.F., Hartley C.J., Chelly J.E. Comparison of cardiac and regional hemodynamic responses to N-methyl-L-arginine andaminoguanidine infusions in conscious pigs // J Cardiovasc Pharmacol.2001. V. 37(4). P. 349-358.

43. Dupuis J., Goresky C.A., Fournier A. Pulmonary clearance of circulating endothelin-1 in dogs in vivo: exclusive role of ETB receptors // J. Appl. Physiol. 1996. V. 81(4). P. 1510-1515.

44. Elton T.S., Oparil S., Taylor G.R., Hicks P.H., Yang R.H., Jin H., Chen Y.F. Normobaric hypoxia stimulates endothelin-1 gene expression in the rat // Am. J. Physiol. 1992. V. 263(6 Pt 2). P. R1260-R1264.

45. Filippov G., Bloch D. В., Bloch K. D. Nitric oxide decreases stability of mRNAs encoding soluble guanylate cyclase subunits in rat pulmonary artery smooth muscle cells // J. Clin. Invest. 1997. V. 100. P. 942-948.

46. Forstermann U., Closs E.I., Pollock J.S., Nakane M., Schwarz P., Gath I., Kleinert H. Nitric oxide synthase isozymes. Characterization, purification, molecular cloning, and functions // Hypertension. 1994. V. 23. P. 11211131.

47. Forstermann U., Boissel J.P., Kleinert H. Expressional control of the "constitutive" isoforms of nitric oxide synthase (NOS I and NOS III) // FASEB J. 1998. V. 12. P. 773-790.

48. Fouty В., Komalavilas P., Muramatsu M., Cohen A., McMurtry I.F., Lincoln T.M., Rodman D.M. Protein kinase G is not essential to NO-cGMP modulation of basal tone in rat pulmonary circulation // Am. J. Physiol. 1998. V. 274(2 Pt 2). P. H672-H678.

49. Frank D.U., Horstman D.J., Morris G.N., Johns R.A., Rich G.F. Regulation of the endogenous NO pathway by prolonged inhaled NO in rats // J. Appl. Physiol. 1998. V. 85. P. 1070-1078.

50. Freeman B. Free radical chemistry of nitric oxide. Looking at the dark side // Chest. 1994. V. 105(3 Suppl). P. 79S-84S.

51. Friebe A., Miillershausen F., Smolenski A., Walter U., Schultz G., Koesling D. YC-1 potentiates NO- and СО-induced cGMP effects in human platelets // Mol. Pharmacol. 1998. V. 54. P. 962-967.

52. Friebe A., Schultz G., Koesling D. Stimulation of soluble guanylyl cyclase by superoxide dismutase is mediated by NO // Biochem. J. 1998. V. 335. P. 527-531.

53. Friebe A. and Kosling D. Regulation of nitric oxide-sensitive guanylyl cyclase // Circ. Res. 2003. V. 93. P. 96-105.

54. Fullerton D.A., Hahn A.R., Mclnture R.C. Mechanistic imbalance of pulmonary vasomotor control in progressive lung injury // Surgery. 1996. V. 119. P. 98-103.

55. Galie N., Manes A., Branzi A. Prostanoids for pulmonary arterial hypertension. Am. J. Respir. Med. 2003. V. 2(2). P. 123-137.

56. Galinier M., Rouge P., Fourcade J., Senard J.-M. Lack of haemodynamic effects of nitric oxide on post-capillary pulmonary hypertension induced by acute sino-aortic denervation // Br. J. Pharmacol. 1997. P. 120. P. 7-12.

57. Galle J., Zabel U., Hubner U., Hatzelmann A., Wagner В., Wanner C., Schmidt H.H. Effects of the soluble guanylyl cyclase activator, YC-1, on vascular tone, cyclic GMP levels and phosphodiesterase activity // Br. J. Pharmacol. 1999. V. 127. P. 195-203.

58. Ganey P.E., Roth R.A. 6-Ketoprostaglandin F1 alpha and thromboxane B2 in isolated, blood-perfused lungs from monocrotaline pyrrole-treated rats // J. Toxicol. Environ. Health. 1988. V. 23(1). P. 127-137.

59. Geng Y., Hansson G.K., Holme E. Interferon-gamma and tumor necrosis factor synergize to induce nitric oxide production and inhibit mitochondrial respiration in vascular smooth muscle cells // Circ. Res. 1992. V. 71. P. 1268-1276.

60. Gess В., Schricker K., Pfeifer M., Kurtz A. Acute hypoxia upregulates NOS gene expression in rats // Am. J. Physiol. Reg. Int. Сотр. Physiol. 1997. V. 273. P. R905-R910.

61. Giaid A. and Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension // N. Engl. J. Med. 1995. V. 333. P. 214-221.

62. Giardino I.; Fard A.K.; Hatchell D.L.; Brownlee M. Aminoguanidine inhibits reactive oxygen species formation, lipid peroxidation, and oxidant-induced apoptosis // Diabetes. 1998. V. 47(7). P. 1114-1120.

63. Griscavage J.M., Hobbs A.J., Ignarro L.J. Negative modulation of nitric oxide synthase by nitric oxide and nitroso compounds // Adv. Pharmacol. 1995. V. 34. P. 215-234.

64. Guillemin K. and Krasnow M.A. The hypoxic response: huffing or HIFing //Cell. 1997. V. 87. P. 9-12.

65. Hampl V., Archer S.L., Nelson D.P., Weir E.K. Chronic EDRF inhibition and hypoxia: effects on pulmonary circulation and systemic blood pressure // J. Appl. Physiol. 1993. V. 75. P. 1748-1757.

66. Hampl V. and Herget J. Role of nitric oxide in the pathogenesis of chronic pulmonary hypertension // Physiol. Rev. 2000. V. 80(4). P. 1337-1372.

67. Hecker M., Mulsch A., Bassenge E., Busse R. Vasoconstriction and increased flow: two principal mechanisms of shear stress-dependent endothelial autacoid release // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 1993. V. 265. P. H828-H833.

68. Heinzel В., John M., Klatt P., Bohme E., Mayer B. Ca2+/calmodulin-dependent formation of hydrogen peroxide by brain nitric oxide synthase //Biochem. J. 1992. V. 281. P. 627-630.

69. Herget J., Novotna J., Bibova J., Hampl V., Povyshilova V. Hypoxic pulmonary hypertension in rats is inhibited by antioxidant, N-acetyl cystein // Physiol. Res. 1999. V. 48. P. 54-57.

70. Herget J., Wilhelm J., Novotna J., Eckhardt A., Vytashek R., Mrazkova L., Oshtadal M. A possible role of the oxidant tissue injury in the development of hypoxic pulmonary hypertension // Physiol. Res. 2000. V. 49. P. 493-501.

71. Hill N.S., Warburton R.R., Pietras L., Klinger J.R. Nonspecific endothelin-receptor antagonist blunts monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats // J. Appl. Physiol. 1997. V. 83(4). P. 1209-1215.

72. Hilliker K.S., Roth R.A. Increased vascular responsiveness in lungs of rats with pulmonary hypertension induced by monocrotaline pyrrole // Am. Rev. Respir. Dis. 1985. V. 273. P. 46-50.

73. Hobbs A. H., Higgs A., Moncada S. Inhibition of nitric oxide synthase as a potential therapeutic target // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1999. V. 39. P. 191-220.

74. Hoeper M.M., Taha N., Bekjarova A., Gatzke R., Spiekerkoetter E. Bosentan treatment in patients with primary pulmonary hypertension receiving nonparenteral prostanoids. Eur. Respir. J. 2003. V. 22(2). P. 330-334.

75. Hofmann F., Ammendola A., Schlossmann J. Rising behind NO: cGMP-dependent protein kinases // J. Cell. Sci. 2000. V. 113. P. 1671-1676.

76. Hong H-J., Loh S-H., Yen M-H. Suppression of the development of hypertension by the inhibitor of iNOS // Br. J. Pharm. 2000. V. 131. P. 631-637.

77. Hoorn C.M. and Roth R.A. Monocrotaline pyrrole-induced changes in angiotensin-converting enzyme activity of cultured pulmonary artery endothelial cells // Br. J. Pharmacol. 1993. V. 110. P. 597-602.

78. Hoorn CM and Roth RA. Monocrotaline pyrrole-induced changes in angiotensin-converting enzyme activity of cultured pulmonary artery endothelial cells // Br. J. Pharmacol. 1993. V. 110(2). P. 597-602.

79. Hopkins N. and McLoughlin P. The structural basis of pulmonary hypertension in chronic lung disease: remodelling, rarefaction or angiogenesis? // J. Anat. 2002. V. 201 (4). P. 335-348.

80. Ни C.T., Chang K.C., Wu C.Y., Chen H.I. Acute effects of nitric oxide blockade with L-NAME on arterial haemodynamics in the rat. Br. J. Pharmacol. 1997. V. 122(6). P. 1237-1243.

81. Huang K.L. and Lin Y.C. Activation of complement and neutrophils increases vascular permeability during air embolism // Aviat. Space Environ. Med. 1997. V. 68(4). P. 300-305.

82. Igari H., Tatsumi K, Sugito K., Kasahara Y., Saito M., Tani Т., Kimura H., Kuriyama T. Role of EDRF in pulmonary circulation during sustained hypoxia // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. V. 31. P. 299-305.

83. Ihm S.H., Yoo H.J., Park S.W., Ihm J. Effect of aminoguanidine on lipid peroxidation in streptozotocin-induced diabetic rats // Metabolism. 1999. V. 48(9). P. 1141-1145.

84. Irodova N.L., Lankin V.Z., Konovalova G.K., Kochetov A.G., Chazova I.E. Oxidative stress in patients with primary pulmonary hypertension // Bull. Exp. Biol. Med. 2002. V. 133(6). P. 580-582.

85. Isaacson T.C., Hampl V., Weir E.K., Nelson D.P., Archer S.L. Increased endothelium-derived nitric oxide in hypertensive pulmonary circulation of chronically hypoxic rats // J. Appl. Physiol. 1994. V. 76. P. 933-940.

86. Itoh Т., Nagaya N., Fujii Т., Iwase Т., Nakanishi N., Hamada K., Kangawa K., Kimura H. A combination of oral sildenafil and beraprost ameliorates pulmonary hypertension in rats // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. V. 169(1). P. 34-8.

87. Jakus V., Hrnciarova M., Carsky J., Krahulec В., Rietbrock N. Inhibition of nonenzymatic protein glycation and lipid peroxidation by drugs with antioxidant activity // Life Sci. 1999. V. 65(18-19). P. 1991-1993.

88. Jones R.D. and Morice A.H. Hydrogen peroxide an intracellular signal in the pulmonary circulation: involvement in hypoxic pulmonary vasoconstriction // Pharm. Ther. 2000. V. 88. P. 153-161.

89. Kagota S., Tamashiro A., Yamaguchi Y., Sugiura R., Kuno Т., Nakamura K., Kunitomo M. Downregulation of vascular soluble guanylate cyclase induced by high salt intake in spontaneously hypertensive rats // Br. J. Pharmacol. 2001. V. 134. P. 737-744.

90. Kang K.K., Ahn G.J., Sohn Y.S., Ahn B.O., Kim W.B. DA-8159, a new PDE5 inhibitor, attenuates the development of compensatory right ventricular hypertrophy in a rat model of pulmonary hypertension // J. Int. Med. Res. 2003. V. 31(6). P. 517-528.

91. Kantrow S.P., Huang Y.C., Whorton A.R., Grayck E.N., Knight J.M., Millington D.S., Piantadosi C.A. Hypoxia inhibits nitric oxide synthesis in isolated rabbit lung // Am. J. Physiol. 1997. V. 272(6 Pt 1). P. LI 167-L1173.

92. Karamsetty V.S.N.M.R., Maclean M.R., Mccoulloch K.M., Kane K.A., Wadsworth R.M. Hypoxic constrictor response in the isolated pulmonary artery from chronically hypoxic rats // Respir. Physiol. 1996. V. 105. P. 85-93.

93. Kato Y., Iwase M., Kanazawa H., Kawata N. Progressive development of pulmonary hypertension leading to right ventricular hypertrophy assessed by echocardiography in rats // Exp. Anim. 2003. V. 52(4). P. 285-294.

94. Kay J.M., Keane P.M., Suyama K.L. Pulmonary hypertension induced in rats by monocrotaline and chronic hypoxia pulmonary hypertension in rats // J. Appl. Physiol. 1985. V. 75. P. 1615-1623.

95. Kedziora-Kornatowska К. and Luciak M. Effect of aminoguanidine on lipid peroxidation and activities of antioxidant enzymes in the diabetic kidney. Biochem. Mol. Biol. Int. 1998. V. 46(3). P. 577-583.

96. Kedziora-Kornatowska K.Z., Luciak M., Blaszczyk J., Pawlak W. Effect of aminoguanidine on erythrocyte lipid peroxidation and activities of antioxidant enzymes in experimental diabetes // Clin. Chem. Lab. Med. 1998. V. 36(10). P. 771-775.

97. Kim S.Z., Kyung W.C., Suhn H. K. Modulation of endocardial natriuretic peptide receptors in right ventricular hypertrophy // Am. J. Physiol. 1999. V. 277 (Heart Circ. Physiol. 46). P. H2280-H2289.

98. Klinger J.R., Petit R.D., Warburton R.R., Wrenn D.S., Arnal F., Hill N.S. Neutral endopeptidase inhibition attenuates development of hypoxic pulmonary hypertension in rats // J. Appl. Physiol. 1993. V. 75(4). P. 1615-1623.

99. Kloss S., Bouloumie A., Mulsch A. Aging and chronic hypertension decrease expression of rat aortic soluble guanylyl cyclase // Hypertension. 2000. V. 35. P. 43- 47.

100. Kloss S., Furneaux H., Mulsch A. Post-transcriptional regulation of soluble guanylyl cyclase expression in rat aorta // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. P. 2377-2383.

101. Knirsch W., Eiselt M., Nurnberg J., Haas N.A., Berger F., Dahnert I., Uhlemann F., Lange P.E. Pulmonary plasma catecholamine levels and pulmonary hypertension in congenital heart disease. // Z. Kardiol. 2002. V. 91(12). P. 1035-1043.

102. Kodama K. and Adachi H. Improvement of mortality by long-term E4010 treatment in monocrotaline-induced pulmonary hypertensive rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. V. 290(2). P. 748-752.

103. Kooy N.W. and Royall J.A. Agonist-induced peroxynitrite production from endothelial cells // Arch. Biochem. Biophys. 1994. V. 310. P. 352359.

104. Kourembanas S., Morita Т., Liu Y.X., Christou H. Mechanisms by which oxygen regulates gene expression and cell-cell interaction in the vasculature // Kidney Int. 1997. V. 51. P. 438-443.

105. Krumenacker J.S., Hyder S.M., Murad F. Estradiol rapidly inhibits soluble guanylyl cyclase expression in rat uterus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. V. 98. P. 717-722.

106. Kuchan M.J., Jo H., Frangos J.A. Role of G proteins in shear stress-mediated nitric oxide production by endothelial cells // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1994. V. 267. P. C753-C758.

107. Lai Y.L., Thacker A.A., Diana J.N. Hypoxemia and elevated tachykinins in rat monocrotaline pneumotoxicity // Lung. 1996. V. 174. P. 195-203.

108. Lai Y.L., Wu H.D., Chen C.F. Antioxidants attenuate chronic hypoxic pulmonary hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. V. 32(5). P. 714-720.

109. Langleben D., Barst R.J., Badesch D.M., Groves B.M. Continious infusion of epoprostenol improves the net balance between pulmonary endothelin-1 clearance and release in primary pulmonary hypertension // Circulation. 1999. V. 99. P. 3266-3271.

110. Langleben D., Fox R.B., Jones R.C., Reid L.M. Effects of dimethylthiourea on chronic hypoxia-induced pulmonary arterial remodelling and ventricular hypertrophy in rats // Clin. Invest. Med. 1989. V. 12(4). P. 235-240.

111. Le Cras T.D., Xue C., Rengasamy A., Johns R.A. Chronic hypoxia upregulates endothelial and inducible NO synthase gene and protein expression in rat lung // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 1996. V. 270. P. L164-L170.

112. Lee S.L., Fanburg B.L. Glycolytic activity and enhancement of serotonin uptake by endothelial cells exposed to hypoxia/anoxia // Circ. Res. 1987. V. 62. P. 653-658.

113. Levy R.D., Langleben D., Cernacek P., Stewart D.J. Increased plasma levels of the endothelium-derived vasoconstrictor endotelin in pulmonary gipertension marker or mediator of disease // Am.Rev.Resp.Dis. 1990. V. 141. P. 889-891

114. Li H., He J., Lee S., Quan C., Ding J. The study of the relationship between the activity of phospholipase A2 and acute hypoxic pulmonary arterial pressure // Ann. 1st. Super. Sanita. 1997. V. 33(2). P. 273-277.

115. Li W.Y., Che D.Y. Monocrotaline-induced structural remodeling of the intra-acinar pulmonary arteries and pulmonary hypertension // J. Tongji Med. Univ. 1992. V. 12. P. 227-233.

116. Li Z.-H., Zhang F.-Q., Song J.-C., Mei Q.-B., Zhao D.-H. Therapeutic effects of DCDDP, a calcium channel blocker, on chronic pulmonary hypertension in rat // J. Appl. Physiol. 2002. V. 92. P. 997-1003.

117. Lincoln T.M. Cyclic GMP and mechanisms of vasodilation // Pharmacol. Ther. 1989. V. 41. P. 479 -502.

118. Liu Q., Wiener C.M., Flavahan N.A. Superoxide and endothelium-dependent constriction to flow in porcine small pulmonary arteries // Br. J. Pharmacol. 1998. V. 124. P. 331-336.

119. MacLean M.R., Sweeney G., Baird M., McCulloch K.M, Houslay M., Morecroft I. 5 -Hydroxytryptamine receptors mediating vasoconstriction in pulmonary arteries from control and pulmonary hypertensive rats // Br. J. Pharmacol. 1996. V. 119(5). P. 917-930.

120. MacLean M.R. and McCulloch K.M. Influence of applied tension and nitric oxide on responses to endothelins in rat pulmonary resistance arteries: effect of chronic hypoxia // Br. J. Pharmacol. 1998. V. 123. P. 991-999.

121. MacLean M.R. Endothelin-1 and serotonin: mediators of primary and secondary pulmonary hypertension? // J.Lab.Clin.Med. 1999. V. 134. P. 105-114.

122. MacMicking J., Xie Q., Nathan C. Nitric oxide and macrophage function // Annu Rev. Immunol. 1997. V. 15. P. 323-350.

123. MacMillan-Crow L.A., Crow J.P., Kerby J.D., Beckman J.S., Thompson J.A. Nitration and inactivation of manganese super-oxide dismutase in chronic rejection of human renal allografts // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93(21). P. 11853-11858.

124. Madden J. A., Keller P.A., Choy J.S. L-arginine-related resposes topressure and vasoactive agents in monocrotaline-treated rat pulmonary arteries // J. Appl. Physiol. 1995. V. 79. P. 589-593.

125. Manukhina E.B., Malyshev I.Y., Smirin B.V., Mashina S.Y., Saltykova V.A., Vanin A.F. Production and storage of nitric oxide in adaptation to hypoxia//Nitric Oxide. 1999. V. 3(5). P. 393-401.

126. Manukhina E.B., Mashina S.Yu., Smirin B.V., Lyamina N.P., Senchikhin V.N., Vanin A.F., Malyshev I.Yu. Role of nitric oxide in adaptation to hypoxia and adaptive defense // Physiol. Res. 2000. V. 49(1). P. 89-97.

127. Marczin N., Ryan U.S., Catravas J.D. Effects of oxidant stress on endothelium-derived relaxing factor-induced and nitrovasodilator-induced cGMP accumulation in vascular cells in culture // Circ. Res. 1992. V. 70(2). P. 326-340.

128. Marczin N., Ryan U.S., Catravas J.D. Endothelial cGMP does not regulate basal release of endothelium-derived relaxing factor in culture // Am. J.m Physiol. 1992. V. 263(1 Pt 1): P. L113-L121.

129. Maruyama J. and Maruyama K. Impaired nitric oxide-dependent responses and their recovery in hypertensive pulmonary arteries of rats // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 1994. V. 266. P. H2476-H2488.

130. Maruyama J., Yokochi A., Maruyama K., Nosaka S. Acetylcholine induced endothelium-derived contracting factor in hypoxic pulmonary hypertensive rats. J. Appl. Physiol. 1999. V. 86. P. 1687-1695.

131. Mashina S.Y., Vanin A.F., Serezhenkov V.A., Kubrina L.N., Malenkova I.V., Malyshev I.Y., Manukhina E.B. Detection and evaluation of NO stores in awake rats // Bull. Exp. Biol. Med. 2003. V. 136(1). P. 26-29.

132. Mason N.A., Springall D.R., Burke M., Pollock J., Mikhail G., Yacoub M.H., Polak J.M. High expression of endothelial nitric oxide synthase in plexiform lesions of pulmonary hypertension // J. Pathol. 1998. V. 185. P.313.318.

133. Mateo A.O. and Nano M.A.A. Nitric oxide reactivity and mechanisms involved in its biological effects // Pharm. Res. 2000. V. 42(5). P. 421427.

134. Mathew R., Yuan N., Rosenfeld L., Gewitz M.H., Kumar A. Effects of monocrotaline on endothelial nitric oxide synthase expression and sulfhydryl levels in rat lungs // Heart Dis. 2002. V. 4(3). P. 152-158.

135. Mathew R., Zeballos G.A. Role of nitric oxide and endotelin-1 in monocrataline-induced pulmonary hypertension in rats // Cardiovasc. Res. 1995. V. 30. P. 739-746.

136. Mattson D.L., Maeda C.Y., Bachman T.D., Cowley A.W. Inducible nitric oxide synthase and blood pressure // Hypertension. 1998 V. 31 part 1. P. 15-20.

137. Mclntyre R.C., Baneijee A., Hahn A.R., Agrafojo J., Fullerton D.A. Selective inhibition of cyclic adenosine monophosphate-mediated pulmonary vasodilation by acute hypoxia // Surgery. 1995. V. 117(3). P.314.318.

138. Melkumyants A.M., Balashov S.A., Khayutin V.M. Control of arterial lumen by shear stress on endothelium I I News Physiol. Sci. 1995. V. 10. P. 204-210.

139. Michelakis E., Tymchak W., Lien D., Webster L., Hashimoto K., Archer S. Oral sildenafil is an effective and specific pulmonary vasodilator in

140. W patients with pulmonary arterial hypertension: comparison with inhalednitric oxide // Circulation. 2002. V. 21.105(20). P. 2398-403.

141. Mikami O., Nagaoka I., Hasunuma K., Takahashi H. Angiotensin II receptors in a rat model of hypobaric hypoxic pulmonary hypertension. (статья на японском языке) // Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1996. V. 34(2). P. 186-193.

142. Miranda K.M., Espey M.G., Wink D.A. A rapid, simple spectrophotometric method for simultaneous detection of nitrate and nitrite // Nitric Oxide: Biology and Chemistry. 2001. V. 5(1). P. 62-71.

143. Miyata M., Sakuma F., Yoshimura A., Ishikawa H., Nishimaki Т., Kasukawa R. Pulmonary hypertension in rats. 1. Role of bromodeoxyuridine-positive mononuclear cells and alveolar macrophages // Int. Arch. Allergy Immunol. 1995. V. 108(3). P. 281-286.

144. Miyauchi Т., Yorikane R., Sakai S., Sakurai T. Contribution of4 endogenous endothelin-1 to the progression of cardio-pulmonaryihypertension. Circ. Res. 1993. V. 73. P. 887-897.

145. Mohazzab-H. K.M., Fayngersh R.P., Wolin M.S. Nitric oxide inhibits pulmonary artery catalase and H202-associated relaxation // Am. J. Physiol. 1996. V. 271(5 Pt 2). P. H1900-H1906.

146. Moncada S., Palmer R.M.J, and Higgs A. Biosynthesis of nitric oxide from L-arginine. A pathway for the regulation of cell function and communication// Biochem. Pharmacol. 1989. V. 38, P. 1709-1715.

147. Moncada S., Rees D.D., Schulz R., Palmer R.M. Development and mechanism of a specific supersensitivity to nitrovasodilators after inhibition of vascular nitric oxide synthesis in vivo // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. V. 88. P. 2166 -2170.

148. Morita K., Ogawa Y., Tobise K. Effect of endothelium of pulmonary artery vasoreactivity in monocrotaline-induced pulmonary hypertensive rats // Jpn. Circ. J. 1996. V. 42. P. 585-592.

149. Morrell N.W., Morris K.G., Stenmark K.R. Role of angiotensin-converting enzyme and angiotensin II in development of hypoxic pulmonary hypertension // Am. J. Physiol. 1995. V. 269(4 Pt 2). P. HI 186-H1194.

150. Morrell N.W., Danilov S.M., Satyan K.B., Morris K.G., Stenmark K.R. Right ventricular angiotensin converting enzyme activity and expression is increased during hypoxic pulmonary hypertension // Cardiovasc. Res. 1997. V. 34(2). P. 393-403.

151. Muramatsu M., Tyler R.C., Gutkowska J., Klinger J.R., Hill N.S., Rodman D.M., McMurtry I.F. Atrial natriuretic peptide accounts for increased cGMP in hypoxia-induced hypertensive rat lungs // Am. J. Physiol. 1997. V. 272(6 Pt 1). P. LI 126-L1132.

152. Nagata Т., Uehara Y., Нага K., Igarashi K., Hazama H., Hisada Т., Kimura K., Goto A., Omata M. Thromboxane inhibition and monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats // Respirology. 1997. V. 2(4). P. 283-289.

153. Nakazawa H., Hon M., Ozaki H., Karaki H. Mechanisms underlying theimpairment of endothelium-dependent relaxation in the pulmonary artery of monocrotaline-induced pulmonary hypertensive rats // Br. J. Pharmacol. 1999. V. 128(5). P. 1098-1104.

154. Nathan C.F. and Hibbs J.B. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity// Curr. Opin. Immunol. 1991. V. 3. P. 65-70.

155. Obst M., Bonartsev A., Gross V., Janke J., Muller D.N., Park J.-K., Kargel E., and Luft F.C. Nitric oxide synthase expression in AT2-receptor deficient mice after DOCA-salt. J. Am. Soc. Nephrol. 2004. (принята к публикации).

156. Oka M., Hasunuma К., Webb S.A., Stelzner T.J., Rodman D.M.,

157. McMurtry I.F. EDRF suppresses an unidentified vasoconstrictormechanism in hypertensive rat lungs // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 1993. V. 264. P. L587-L597.

158. Oparil S., Chen S.J., Meng Q.C., Elton T.S., Yano M., Chen Y.F. Endothelin-A receptor antagonist prevents acute hypoxia-inducedpulmonary hypertension in the rat // Am. J. Physiol. 1995. V. 268(1 Pt 1). P. L95-L100.

159. Palmer R.M.J., Bridge L., Foxwell N.A., Moncada S. The role of nitric oxide in endothelial cell damage and its inhibition by glucocorticoids // Br. J. Pharmacol. 1992. V. 105. P. 11-12.

160. Papapetropoulos A., Abou-Mohamed G., Marczin N., Murad F., Caldwell R.W., Catravas J.D. Downregulation of nitrovasodilator-induced cyclic GMP accumulation in cells exposed to endotoxin or interleukin-1 // Br. J.

161. Pharmacol. 1996. V. 118. P. 1359-1366.

162. Pasquet J.P., Zou M.H., Ullrich V. Peroxynitrite inhibition of nitric oxide synthases//Biochimie. 1996. V. 78(8-9). P. 785-791.

163. Pfeifer M., Wolf K., Blumberg F.C., Eisner D., Muders F., Holmer S.R., Riegger G.A., Kurtz A. ANP gene expression in rat hearts during hypoxia // Pflugers Arch. 1997. V. 434(1). P. 63-69.

164. Pollman M.J., Yamada Т., Horiuchi M., Gibbons G.H. Vasoactive substances regulate vascular smooth muscle cell apoptosis. Countervailing influences of nitric oxide and angiotensin II // Circ. Res. 1996. V. 79. P.1 748-756.

165. Pou S., Pou W.S., Bredt D.S., Snyder S.H., Rosen GM. 1992. Generation of superoxide by purified brain nitric oxide synthase // J. Biol. Chem. 1992. V. 267. P. 24173-24176.

166. Price D.L., Rhett P.M., Thorpe S.R., Baynes J.W. Chelating activity of advanced glycation end-product inhibitors // J. Biol. Chem. 2001. V. 276 (52), P. 48967^48972.

167. Prie S., Stewart D.J., Dupuis J. Endotelin A receptor blockade improves nitric oxidemediated vasodilation in monocrotaline-induced pulmonary hypertension // Circulation. 1998. V. 97. P. 2169-2174.

168. Ranjan V., Xiao Z., Diamond S.L. Constitutive NOS expression in cultured endothelial cells is elevated by fluid shear stress // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 1995. V. 269. P. H550-H555.

169. Reckless J., Fleetwood G., Tilling L., Huber P. Changes in the caldesmon isoform content and intimal thickening in the rabbit carotid artery induced by a silicone elastomer collar // Arterioscler. Thromb. 1994. V. 14. P. 1837-1845.

170. Redmond E.M., Cahill P.A., Hodges R., Zhang S., Sitzmann J.V. Regulation of endothelin receptors by nitric oxide in cultured rat vascular smooth muscle cells // J. Cell. Physiol. 1996. V. 166(3). P. 469-479.

171. Resta T.C., Gonzales R.J., Dail W.G., Sanders T.C., Walker B.R. Selective upregulation of arterial endothelial nitric oxide synthase inф pulmonary hypertension // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1997. V.272. P. H806-H813.

172. Resta T.C., Chicoine L.G., Omdahl J.L., Walker B.R. Maintained upregulation of pulmonary eNOS gene and protein expression during recovery from chronic hypoxia // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1999 V. 276. P. H699-H708.

173. Resta T.C., O'Donaughy Th.L., Earley S., Chicoine L.G., Walker B.R. Unaltered vasoconstrictor responsiveness after iNOS inhibition in lungs from chronically hypoxic rats // Am. J. Physiol. 1999. V. 276 (Lung Cell. Mol. Physiol. 20). P. L122-L130.

174. Robbins I.M., Barst R.J., Rubin L.J., Gaine S.P., Price P.V., Morrow J.D., Christman B.W. Increased levels of prostaglandin D(2) suggest macrophage activation in patients with primary pulmonary hypertension // Chest. 2001. V. 120(5). P. 1639-1644.

175. Rodriguez-Iturbe В., Quiroz Y., Herrera-Acosta J., Johnson R.J., Pons H.A. The role of immune cells infiltrating the kidney in the pathogenesis of salt-sensitive hypertension // J. Hypertens. 2002. V. 20(Suppl 3). P. S9-S14.

176. Rodriguez-Iturbe В., Zhan C.D., Quiroz Y., Sindhu R.K., Vaziri N.D. % Antioxidant-rich diet relieves hypertension and reduces renal immuneinfiltration in spontaneously hypertensive rats // Hypertension. 2003. V. 41(2). P. 341-346.

177. Rubanyi G.M. and Polokoff M.A. Endothelins: molecular biology, biochemistry, pharmacology, physiology, and pathophysiology // Pharmacol. Rev. 1994. V. 46(3). P. 325-415.

178. Rubin L.J. Primary pulmonary hypertension // N. Engl. J. Med. 1997. V. 336. P. 111-117.

179. Ruetten H., Zabel U., Linz W., Schmidt H.H. Downregulation of soluble guanylyl cyclase in young and aging spontaneously hypertensive rats // Circ. Res. 1999. V. 85. P. 534-541.

180. Runo J.R. and Loyd J.E. Primary pulmonary hypertension // Lancet. 2003. V. 361(9368). P. 1533-1544.

181. Rutherford S., Johnson M.P., Curtain R.P., Griffiths L.R. Chromosome 17 and the inducible nitric oxide synthase gene in human essential hypertension // Hum. Genet. 2001. V. 109(4). P. 408-415.

182. Salceda S., Beck I., Srinivas V., Caro J. Complex role of protein phosphorylation in gene activation by hypoxia // Kidney Int. 1997. V. 51. V. 556-559.

183. Salvi S.S. Alfa-1-adrenergic hypothesis for pulmonary hypertension // Chest. 1999. V. 115. P. 1708-1719.

184. Sato K., Webb S., Tucker A., Rabinovitch M., O'Brien R.F., McMurtry I.F., Stelzner T.J. Factors influencing the idiopathic development of pulmonary hypertension in the fawn hooded rat // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. V. 145(4 Pt 1). P. 793-797.

185. Sato K., Rodman D.M., McMurtry I.F. Hypoxia inhibits increased ETB receptor-mediated NO synthesis in hypertensive rat lungs // Am. J. Physiol. 1999. V. 276(4 Pt 1). P. L571-L581.

186. Scott J.A. and McCormack D.G. Selective in vivo inhibition of inducible nitric oxide synthase in a rat model of sepsis // J. Appl. Physiol. 1999. V. 86(5). P. 1739-1744.

187. Sessa W.C., Pritchard K., Seyedi N., Wang J., Hintze Т.Н. Chronic exercise in dogs increases coronary vascular nitric oxide production and endothelial cell nitric oxide synthase gene expression // Circ. Res. 1994. V. 74. P. 349-353.

188. Schaul P.W. Regulation of endothelial nitric oxide synthase: location, location, location // Annu. Rev. Physiol. 2002. V. 64. P. 749-774.

189. Shaul P.W., Muntz K.H., Buja L.M. Comparison of beta adrenergic receptor binding characteristics and coupling to adenylate cyclase in rat pulmonary artery versus aorta // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990. V. 252(1). P. 86-92.

190. Shaul P.W., Muntz K.H., DeBeltz D., Buja L.M. Effects of prolonged hypoxia on adenylate cyclase activity and beta-adrenergic receptors in pulmonary and systemic arteries of the rat // Circ. Res. 1990. V. 66(6). P. 1526-1534.

191. Shaul P.W., Kinane В., Farrar M.A., Buja L.M., Magness R.R. Prostacyclin production and mediation of adenylate cyclase activity in the pulmonary artery. Alterations after prolonged hypoxia in the rat // J. Clin. Invest. 1991. V. 88(2). P. 447-455.

192. Sheehy A.M., Burson M.A., Black S.M. Nitric oxide exposure inhibits endothelial NOS activity but not gene expression: a role for superoxide // Am. J. Physiol. 1998. V. 274(5 Pt 1). P. L833-L841.

193. Smith R.M., Brown T.J., Roach A.G., Williams K.I., Woodward B. Evidence for endothelin involvement in the pulmonary vasoconstrictor response to systemic hypoxia in the isolated rat lung // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. V. 283(2). P. 419-425.

194. Steudel W., Watanabe M., Dikranian K., Jacobson M., Jones R.C. Expression of nitric oxide synthase isoforms (NOS II and NOS III) in adult rat lung in hyperoxic pulmonary hypertension // Cell. Tissue Res. 1999. V. 295(2). P. 317-329.

195. Stoclet J.C., Muller В., Gyorgy К., Andriantsiothaina R., Kleschyov A.L. The inducible nitric oxide synthase in vascular and cardiac tissue // Eur. J. Pharmacol. 1999. V. 375(1-3). P. 139-155.

196. Stoclet JC, Muller B, Gyorgy K, Andriantsiothaina R, Kleschyov AL. Overproduction of nitric oxide in pathophysiology of blood vessels. 1997

197. Suematsu M., Suzuki H., Delano F.A., Schmid-Schonbein G.W. The inflammatory aspect of the microcirculation in hypertension: oxidative stress, leukocytes/endothelial interaction, apoptosis // Microcirculation. 2002. V. 9(4). P. 259-276.

198. Sun R., Wang A., Yan Y., Zhang H. The role of activated neutrophils and free radical in the pathogenesis of pulmonary hypertension // Chin. Med. Sci. J. 1993. V. 8(1). P. 15-19.

199. Takaya J., Teraguchi M., Nogi S., Ikemoto Y., Kobayashi Y. Relation between plasma nitrate and mean pulmonary arterial pressure in ventricular septal defect // Arch. Dis. Child. 1998. V. 79. P. 498-501.

200. Tanaka Y., Bernstein M.L., Mecham R.P. Site-specific responses to monocrotaline-induced vascular injury : evidence for two distinct mechanisms of remodelling // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996. V. 15. P. 390-397.

201. Teng C.M., Wu C.C., Ко F.N., Lee F.Y., Kuo S.C. YC-1, a nitric oxide-independent activator of soluble guanylate cyclase, inhibits platelet-rich thrombosis in mice // Eur. J. Pharmacol. 1997. V. 320. P. 161-166.

202. Thomassen M.J. and Kavuru M.S. Human alveolar macrophages and monocytes as a source and target for nitric oxide // Int. Immunopharmacol. 2001. V. 1(8). P. 1479-1490.

203. Thompson J.S. and Morice A.H. Neutral endopeptidase inhibitors and the pulmonary circulation // Gen. Pharmacol. 1996. V. 27(4). P. 581-585.

204. Tyler R.C., Muramatsu M., Abman S.H., Stelzner T.J., Rodman D.M., Bloch K.D., McMurtry I.F. Variable expression of endothelial NO synthase in three forms of rat pulmonary hypertension // Am. J. Physiol. 1999. V. 276. P. L297-L303.

205. Vapaatalo H. and Mervaala E. Clinically important factors influencing endothelial function // Med. Sci. Monit. 2001. V. 7(5). P. 1075-1085.

206. Vaziri N.D., Ni Zh., Oveisi F. Upregulation of renal and vascular nitric oxide synthase in young spontaneously hypertensive rats // Hypertension. 1998. V. 31. P. 1248-1254.

207. Vlasova M.A., Vanin A.F., Muller В., Smirin B.V., Malyshev I.Y., Manukhina E.B. Detection and description of various stores of nitric oxide store in vascular wall // Bull. Exp. Biol. Med. 2003. V. 136(3). P. 226230.

208. Vouldoukis I., Riveros-Moreno V., Dugas В., Ouaaz F., Becherel P., Debre P., Moncada S., Mossalayi M.D. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V. 92. P. 7804-7808.

209. Waldman S.A., Murad F. Cyclic GMP synthesis and function // Pharmacol. Rev. 1987. V. 39. P. 163-196.

210. Waldman S.A., Rapoport R.M., Ginsburg R., Murad F. Desensitization to nitroglycerin in vascular smooth muscle from rat and human // Biochem. Pharmacol. 1986. V. 35. P. 3525-3531.

211. Wang G.L., Jiang B.H., Rue E.A., Semenza G.L. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular 02 tension // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V. 92. P. 5510-5514.

212. Wanstall J.C., O'Donnell S.R. Endothelin and 5-hydroxytryptamine on rat pulmonary artery in pulmonary hypertension // Eur. J. Pharmacol. 1990. V. 176. P. 159-168.

213. Wanstall J.C., Hughes I.E., O'Donnell S.R. Reduced relaxant potency of nitroprusside on pulmonary artery preparations taken from rats during the development of hypoxic pulmonary hypertension // Br. J. Pharmacol. 1992. V. 107. P. 407-413.

214. Wegener J.W., Nawrath H. Differential effects of isoliquiritigenin and YC-1 in rat aortic smooth muscle // Eur. J. Pharmacol. 1997. V. 3203. P. 89-91.

215. Weinberger В., Fakhrzadeh L., Heck D.E., Laskin J.D., Gardner C.R. Inhaled nitric oxide primes lung macrophages to produce reactive oxygen and nitrogen intermediates // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V. 158(3). P. 931-938.

216. West J.В. (ed.). Best and Taylor's physiological basis of medical practice. 12th edition. Williams and Wilkins, Baltimore, USA, 1990.

217. Whorton A.R., Simonds D.B., Piantadosi C.A. Regulation of nitric oxide synthesis by oxygen in vascular endothelial cells // Am. J. Physiol. 1997. V. 272(6 Ptl). P. LI 161-L1166.

218. Wilson D.W., Segall H.J., Pan L.C., Lame M.W. Mechanisms and pathology of monocrotaline pulmonary toxicity // Critical. Rev. Toxicol. 1992. V. 22. P. 307-325.

219. Winlaw D.S., Smythe G.A., Keogh A.M., Schyvens C.G., Spratt P.M., Macdonald P.S. Increased nitric oxide production in heart failure // Lancet. 1994. V. 344. P. 373-374.

220. Winlaw DS, Smythe GA, Keogh AM, Schyvens CG, Spratt PM, Macdonald PS (1995). Nitric oxide production and heart failure. Lancet 345: 390-391.

221. Winter R.J., Zhao L., Krausz Т., Hughes J.M. Neutral endopeptidase 24.11 inhibition reduces pulmonary vascular remodeling in rats exposed to chronic hypoxia// Am. Rev. Respir. Dis. 1991. V. 144(6). P. 1342-1346.

222. Wolff D.J. and Lubeskie A. Aminoguanidine is an isoform-selective, mechanism-based inactivator of nitric oxide synthase // Arch. Biochem. Biophys. 1995. V. 316. P. 290-301.

223. Woodman C.R., Muller J.M., Rush J.W.E., Laughlin M.H., Price E.M. Flow regulation of ecNOS and Cu/Zn SOD mRNA expression in porcine coronary arterioles // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1999. V. 276. P. H1058—H1063.

224. Xiao Z., Zhang Z., Diamond S.L. Shear stress induction of the endothelial nitric oxide synthase gene is calcium-dependent but not calcium-activated //J. Cell Physiol. 1997. V. 171. P. 205-211.

225. Xue C., Rengasamy A., Le Cras T.D., Koberna P.A., Dailey G.C., Johns R.A. Distribution of NOS in normoxic vs. hypoxic rat lung: upregulation of NOS by chronic hypoxia // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 1994. V. 267. P. L667-L678.

226. Xue C. and Johns R.A. Endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension // N. Engl. J. Med. 1995. V. 333. P. 1642-1644.

227. Xue C., Reynolds P.R., Johns R.A. Developmental expression of NOS isoforms in fetal rat lung: implications for transitional circulation and pulmonary angiogenesis // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 1996. V. 270. P. L88-L100.

228. Xue C. and Johns R.A. Upregulation of nitric oxide synthase corre-lates temporally with onset of pulmonary vascular remodeling in the hypoxic rat // Hypertension. 1996. V. 28. P. 743-753.

229. Yildiz G., Demiryurek А. Т., Sahin-Erdemli I., Kanzik I. Comparison of antioxidant activities of aminoguanidine, methylguanidine and guanidine by luminol-enhanced chemiluminescence // Br. J. Pharmacol. 1998. V. 124(5). P. 905-910.

230. Yorikane R., Miyauchi Т., Sakai S., Sakurai Т., Yamaguchi I., Sugishita Y., Goto K.J. Altered expression of ETB-receptor mRNA in the lung of rats with pulmonary hypertension // Cardiovasc. Pharmacol. 1993. V. 22(Suppl 8). P. S336-S338.

231. Yu A.Y., Frid M.G., Shimoda L.A., Wiener C.M., Stenmark K., Semenza G.L. Temporal, spatial, and oxygen-regulated expression of hypoxia-inducible factor-1 in the lung // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 1998. V. 275. P. L818-L826.

232. Zakhary R., Gaine S.P., Dinerman J.L. Nitric oxide exposure inhibits endothelial NOS activity but not gene expression: a role for superoxide. Am. J. Physiol. 1998. V. 93. P. L833-L841.

233. Zhao L., al-Tubuly R., Sebkhi A., Owji A.A., Nunez D.J., Wilkins M.R. Angiotensin II receptor expression and inhibition in the chronically hypoxic rat lung // Br. J. Pharmacol. 1996. V. 119(6). P. 1217-1222.

234. Zhao L., Long L., Morrell N.W., Wilkins M.R. NPR-A-Deficient mice show increased susceptibility to hypoxia-induced pulmonary hypertension // Circulation. 1999. V. 99(5). P. 605-607.

235. Zhao Y., Brandish P.E., Ballou D.P., Marietta M.A. A molecular basis for nitric oxide sensing by soluble guanylate cyclase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. P. 14753-14758.

236. Zhao Y.J., Wang J., Rubin L.J, Yuan X.J. Inhibition of K(V) and K(Ca) channels antagonizes NO-induced relaxation in pulmonary artery // Am. J. Physiol. 1997. V. 276. P. H904-H912.

237. Zhuo M, Hawkins R.D. Long-term depression: a learning-related type of synaptic plasticity in the mammalian central nervous system // Rev. Neurosci. 1995. V. 6. P. 259 -277.

238. Zou M.H., Leist M., Ullrich V. Selective nitration of prostacyclin synthase and defective vasorelaxation in atherosclerotic bovine coronary arteries // Am. J. Pathol. 1999. V. 154(5). P. 1359-1365.