Регионарная тромболитическая терапия при гнойно-некротических осложнениях диабетической стопы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат медицинских наук Павелкин, Алексей Геннадьевич

• Павелкин, Алексей Геннадьевич
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Павелкин, Алексей Геннадьевич

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные аспекты этиопатогенеза осложнений диабетических ангиопатий нижних конечностей

1.2. Роль нарушений гемостаза в патогенезе осложнений диабетических ангиопатий нижних конечностей

1.3. Эндогенная интоксикация в патогенезе осложнений диабетических ангиопатий нижних конечностей

1.4. Фибринолитическая и антиоксидантная терапия осложненных форм диабетической ангиопатии нижних конечностей

1.5. Регионарное введение лекарственных препаратов в комплексном лечении осложненных форм диабетической ангиопатии нижних конечностей

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Характеристика клинического материала

2.2. Методы исследований

2.3. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. СОСТОЯНИЕ ГЕМОСТАЗА, ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ, РЕГИОНАРНОГО КРОВОТОКА, РАНЕВОГО ПРОЦЕССА И РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ОСЛОЖНЁННЫМИ ФОРМАМИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ НА ФОНЕ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ

3.1. Динамика показателей гемостаза при осложненных формах диабетической стопы на фоне базисной терапии

3.2. Динамика показателей эндогенной интоксикации при осложненных формах диабетической стопы на фоне базисной терапии

3.3. Динамика показателей перекисного окисления липидов и ан-тиоксидантной защиты при осложненных формах диабетической стопы на фоне базисной терапии

3.4. Динамика показателей регионарного кровотока при осложненных формах диабетической стопы на фоне базисной терапии

3.5. Динамика течения раневого процесса при осложненных формах диабетической стопы на фоне базисной терапии

3.6. Результаты хирургического лечения больных с осложнёнными формами диабетической стопы на фоне базисной терапии

ГЛАВА 4. СОСТОЯНИЕ ГЕМОСТАЗА, ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ, РЕГИОНАРНОГО КРОВОТОКА, РАНЕВОГО ПРОЦЕССА И РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ОСЛОЖНЁННЫМИ ФОРМАМИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ ПРИ ВКЛЮЧЕНИИ В БАЗИСНУЮ ТЕРАПИЮ УРОКИНАЗЫ

4.1. Динамика показателей гемостаза при осложненных формах диабетической стопы при включении в базисную терапию урокиназы

4.2. Динамика показателей эндогенной интоксикации при осложненных формах диабетической стопы при включении

в базисную терапию урокиназы

4.3. Динамика показателей перекисного окисления липидов и ан-тиоксидантной защиты у больных с осложненными формами диабетической стопы при включении в базисную терапию урокиназы

4.4. Динамика показателей регионарного кровотока у больных с осложненными формами диабетической стопы при включении в базисную терапию урокиназы

4.5. Динамика течения раневого процесса у больных с осложненными формами диабетической стопы при включении в базисную терапию урокиназы

4.6. Результаты хирургического лечения больных с осложнёнными формами диабетической стопы при включении в базисную терапию урокиназы

ГЛАВА 5. СОСТОЯНИЕ ГЕМОСТАЗА, ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ, РЕГИОНАРНОГО КРОВОТОКА, РАНЕВОГО ПРОЦЕССА И РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ОСЛОЖНЁННЫМИ ФОРМАМИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ ПРИ ВКЛЮЧЕНИИ В БАЗИСНУЮ ТЕРАПИЮ УРОКИНАЗЫ И МЕКСИДОЛА

5.1. Динамика показателей гемостаза при осложненных формах диабетической стопы при включении в базисную терапию урокиназы и мексидола

5.2. Динамика показателей эндогенной интоксикации при осложненных формах диабетической стопы при включении в базисную терапию урокиназы и мексидола

5.3. Динамика показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных с осложненными формами диабетической стопы при включении в базисную терапию урокиназы и мексидола

5.4. Динамика показателей регионарного кровотока у больных с осложненными формами диабетической стопы при включении в базисную терапию урокиназы и мексидола

5.5. Динамика течения раневого процесса у больных с осложненными формами диабетической стопы при включении в базисную терапию урокиназы и мексидола

5.6. Результаты хирургического лечения больных с осложнёнными формами диабетической стопы при включении в базисную терапию урокиназы и мексидола

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

список

АО - антиоксиданти

АОЗ - антиоксидантная защита

АОС - антиоксидантная система

АФК - активные формы кислорода

ДКо - диеновые конъюгаты

ДКе - диеновые кетоны

ИК - иммунные комплексы

ИС - иммунная система

ИТ - индекс токсичности

Кпл - катал аза плазмы

Кэр - каталаза эритроцитов

ЛП - липопероксидация

МДАпл - малоновый диальдегид

плазмы

МДАэр - малоновый диальдегид эритроцитов

МСМ - молекулы средней массы ОКА - общая концентрация альбумина

ПОЛ - перекисное окисление ли-пидов

ПЦ - простациклин

СД - сахарный диабет СДС - синдром диабетической стопы

Синдром ДВС - синдром диссеми-нированного внутрисосудистого свертывания

СМП - среднемолекулярные пептиды

СОД - супероксиддисмутаза CP - свободные радикалы СРО - свободнорадикальное окисление

ССА - связывающая способность альбумина

ЦДС - цветное дуплексное сканирование

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЭИ - эндогенная интоксикация ЭКА - эффективная концентрация альбумина ЭТ - эндотоксикоз

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регионарная тромболитическая терапия при гнойно-некротических осложнениях диабетической стопы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Синдром диабетической стопы (СДС) в настоящее время рассматривается как наиболее тяжелое из всех поздних осложнений сахарного диабета, развивающийся более чем у 70 % больных (Гурьева И.В., 2003; Дедов и соавт., 2005; Удовиченко О.В., Грекова Н.М., 2010 Grigoropoulou P. et al., 2011; Papanas N. et al., 2012). Это тяжелое поражение сосудов, нервов, кожи, мягких тканей, костей и суставов стопы часто заканчивается ампутацией одной или обеих нижних конечностей, а также сопровождается высокой летальностью больных (Беляев А.Н., Рыгин Е.А. 2004; Грекова Н.М., Бордунов-ский В.Н., 2009; Липин А.Н., 2009; Доброквашин C.B. и соавт., 2011; Raptis А.Е., Viberti G., 2001; Tentolouris N., 2011).

Одной из главных причин развития СДС является структурное поражение сосудов нижних конечностей (макро- и микроангиопатия), которое у 30 % больных приводит к ишемии конечности и появлению гнойно-некротических осложнений (Дибиров М.Д., 2003; Горобейко М.Б., 2010; Оболенский В.Н. и соавт., 2010; Кудрицкий С.Ю., 2011; Ткачева О.Н., Верткин A.JL, 2013; Bedlack R.S. et al., 2003; Pradat P.F., 2003; Tentolouris N. et al., 2009; 2010)

Развитие гнойно-некротического процесса на фоне СДС более чем в 50 -75% случаев приводит к нетравматическим ампутациям (Земляной А.Б. и соавт., 2008; Барташевич Е.В., 2010; Мачехин П.В., 2010; Рисман Б.В., 2011; Ко-рейба К.А, 2012; Mayfield I.A. et.al.,1998; Boulton A.J.M., 2004).

Важнейшей причиной изменений микроциркуляции при синдроме диабетической стопы являются нарушения системы гемостаза, проявляющиеся в повышении активности свертывающей и угнетении противосвертывающей системы крови. Это создает повышенную опасность возникновения внутрисосуди-стого тромбообразования с риском развития гнойно-некротических осложнений (Трусов В.В. и соавт., 2010; Калюжина О.О., 2005; Алексеева Е.С., 2010; Сте-шин А.В., 2011; Zimny S. et al., 2001). Ухудшают прогноз заболевания метаболические нарушения вследствие ранней активации процессов свободноради-

кального окисления липидов (ПОЛ) и развития эндогенной интоксикации (ЭИ) (Захватов А.Н., 2005; Кашайкина Е.Г., 2005; Родин А.Н., 2012).

Вместе с тем многие вопросы лечения синдрома диабетической стопы остаются нерешенными. В частности, недостаточно изучена эффективность тромболитической терапии при хронических нарушениях гемостаза, характерных для осложненных форм синдрома диабетической стопы, особенно при использовании регионарного (внутриартериального) пути введения препаратов. Не исследована возможность применения антиоксидантов для усиления лечебного воздействия фибринолитических препаратов, в частности, урокиназы ме-дак.

Цель исследования. Повышение эффективности комплексной терапии осложненных форм диабетической стопы путем использования внутриартериального метода введения фибринолитика урокиназы и антиоксиданта - мексидола.

Задачи исследования:

1. Оценить выраженность нарушений системы гемостаза у больных с осложненными формами диабетической стопы и выявить степень их коррекции на фоне базисной терапии, в комплексе с внутриартеральным введением урокиназы медак и при совместном ее применении с мексидолом.

2. Изучить глубину нарушений и степень коррекции показателей, окси-дантно-антиоксидантного статуса, эндогенной интоксикации при осложненных формах диабетической стопы на фоне базисной терапии, в комплексе с уроки-назой медак и при сочетании ее с мексидолом.

3. Исследовать особенности регионарного кровотока, течения раневого процесса и оценить результаты хирургического лечения у больных с осложненными формами диабетической стопы на фоне базисной терапии, при включении в комплексное лечение внутриартерального введения урокиназы и совместного применения ее с мексидолом.

Научная новизна. У больных с осложненными формами диабетической стопы показана существенная коррекция нарушений системы гемостаза после

использования фибринолитика урокиназы в сочетании с антиоксидантом мекси-долом, который усиливал фибринолитический потенциал урокиназы.

Разработана методика повышения эффективности хирургического лечения осложненных форм диабетической стопы путем дополнительного применения в составе базисной терапии внутриартериального введения урокиназы медак и мексидола, позволяющих уменьшить оксидантно-антиоксидантный дисбаланс, выраженность эндогенной интоксикации, оптимизировать регионарный кровоток, улучшить течение раневого процесса.

Дана сравнительная оценка эффективности базисного лечения гнойно-некротических осложнений диабетической стопы и в сочетании его с внутриар-териальным введением урокиназы и урокиназы с мексидолом.

Практическая значимость. Обоснована целесообразность использования фибринолитика урокиназы для коррекции нарушений гемостаза у больных с осложненными формами диабетической стопы.

Для повышения тромболитической активности урокиназы показана целесообразность ее сочетания с антиоксидантом мексидолом и использование внутриартериального пути введения препаратов, позволяющего на фоне снижения общей дозировки препаратов, усилить их местный лечебный эффект.

Использован метод внутриартериального введения урокиназы и в сочетании ее с мексидолом, позволяющий улучшить результаты хирургического лечения осложненных форм диабетической стопы.

Основные положения, выносимые на защиту.

Гиперкоагуляционные нарушения в системе гемостаза у больных с осложненными формами диабетической стопы являются обоснованием для применения в составе базисной терапии фибринолитика урокиназы

Мексидол, используемый в комплексной терапии осложненных форм диабетической стопы, не только усиливает тромболитический потенциал урокиназы, но и улучшает регионарный кровоток, течение раневого процесса, со снижением выраженности эндогенной интоксикации, процессов свободноради-

кального окисления что, в конечном итоге, отражается на результатах хирургического лечения.

Внутриартериальное введение урокиназы и урокиназы в сочетании с мек-сидолом на фоне базисной терапии осложненных форм диабетической стопы позволяет уменьшить количество высоких ампутаций (на 18% и 27% соответственно) и увеличить число операций с сохранением опорной функции стопы (на 12% и 17%).

Внедрение результатов работы в практику. Комплексная терапия осложненных форм диабетической стопы с использованием регионарного (внутриартериального) введения урокиназы медак и совместного ее применение с мексидолом внедрена в практику работы отделения гнойной хирургии ГБУЗ РМ «Мордовская республиканская клиническая больница». Теоретические и практические аспекты, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены в учебный и научный процесс кафедры общей хирургии имени Н.И. Атясова Медицинского института ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева».

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и доложены на конференциях молодых ученых и ежегодных научно-практических конференциях «Огаревские чтения» (Саранск, 2010 - 2013), межрегиональной научно-практичес-кой конференции, посвященной 85-летию со дня рождения профессора Н.И. Атясова «Актуальные вопросы хирургии, травматологии и интенсивной терапии» (Саранск, 2011), II Международной научно-практической конференции молодых ученых (Челябинск, 2011), II - IV Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики синдрома диабетической стопы» (Казань, 2010 - 2012), XI съезде хирургов Российской Федерации (Волгоград, 2011), VII Международной (XVI Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2012), XVIII межрегиональной научно-практической конференции памяти академика H.H. Бурденко (Пенза, 2012), XVI юбилейной межрегиональной научно-практической конференции ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития России «Актуальные вопросы диагностики, лече-

ния и реабилитации больных» (Пенза, 2012), I Международном конгрессе, посвященном 90-летию проф. Б.М. Костючёнка «Раны и раневые инфекции» (Москва, 2012), молодежной научной конференции с элементами научной школы «Здравоохранение XXI века: проблемы и пути решения (Саранск, 2012), II Всероссийской конференции с международным участием студентов и молодых ученых, посвященной 125-летию со дня рождения чл.-корр. АМН СССР проф. Ф.М. Лазаренко (Оренбург, 2013), Межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии в хирургии», посвященной 80-летию кафедры общей хирургии им. А.И. Кожевникова (Н. Новгород, 2013).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, зарегистрировано рацпредложение, подана заявка на изобретение № 2013122842/15 (033737), приоритет 17.05.2013 г.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 173 отечественных и 85 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 18 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные аспекты этиопатогенеза осложнений диабетических аигиопатий нижних конечностей

Синдром диабетической стопы - патологическое состояние стоп больного сахарным диабетом, которое возникает на фоне поражения периферических нервов, сосудов, кожи и мягких тканей, костей и суставов, и создающее условия для формирования острых и хронических язв, костно-суставных поражений и гнойно-некротических процессов (Светухин A.M., Земляной А.Б., 2007; Галстян Г.Р., 2006; Земляной А.Б. и соавт., 2008; Armstrong D.G. 2003).

Поздние осложнения сахарного диабета (СД) включают в себя диабетическую нейропатию, протекающую с остеоартропатией или без нее и диабетическую ангиопатию, которая проявляется как макро- и/или микроангиопатией (Дедов И.И. и соавт., 2005; Яйлаханян К. С., 2007; Курникова И.А., 2010; Haas S., 1999).

Диабетическая нейропатия в 70% случаев является причиной развития язв, которые могут осложняться абсцессами, флегмонами, часто с поражением костей и суставов стопы (Анциферов М.Б., Калиниченко Е.Ю., 2005; Ткачева О.Н., Верткин А.Л., 2013; Schaper N.C., 2004). Именно нейропатия способствует углублению микроциркуляторных нарушений с последующим развитием структурных изменений в тканях (Строков И.А., 2010; Reiber G.E. et. al., 1995). Нейропатия также способствует развитию артериоло-венулярных шунтов, происходит своего рода «обкрадывание» кровотока на микроциркуляторном уровне (Watkins P.J., 2003). По мере прогрессирования СД поражение сосудов способствует нарастанию тяжести нейропатий, а последние усугубляют сосудистую патологию (Котов C.B., 2000; Хмельницкий O.K., 2009). Ухудшение соматической иннервации проявляется различными степенями изменений тактильной и болевой чувствительности (Rayman G., 2000). Нарушение двигательной иннервации характеризуется атрофией мышц стопы. Межфаланговые суставы фиксируются в согнутом положении. Возникает деформация стопы, которая приводит к появлению гиперкератоза в местах избыточного давления, кровоизлияниям в мозоль-натоптыш, нагноению гематомы, развитию некроза

кожи, затем отторжению струпа и появлению нейропатической язвы, которая может существовать годами (Галстян Г.Р., 2002; Дедов И.И. и соавт., 2005).

Диабетическая ангиопатия - генерализованное поражение кровеносных сосудов при СД, распространяющееся на сосуды крупного, среднего калибра, мелкие сосуды и микроциркуляторное русло (Дуванский В.А. и соавт., 2010; СЫагеШ Б., 2005). Если в начале заболевания ангиопатии носят функциональный характер, то при многолетнем течении болезни развиваются тяжелые органические поражения сосудов, ведущие к инвалидизации и смерти (Дибиров М.Д., 2003; Воикоп А.1.М., 2004; Уои^ап С., ТепЫоипв К, 2011).

Микроциркуляторным нарушениям при СДС отводится ведущая роль в развитии осложнений, в т. ч. и при диабетической нейропатии, вследствие поражения интраневральных микрососудов, что способствует снижению капиллярного кровотока и образованию язв (Мо1ошига Н., 2006; 21е§1ег D., 2009).

Механизм развития микроангиопатий сложен. Утолщение базальной мембраны может быть следствием ухудшения кровотока, ведущего к гипоксии эндотелия, нарушения обмена гликогена и гликозаминогликанов в ней, снижения способности эритроцитов к деформации, приводящего к повышению давления в капиллярах, проницаемости сосудистой стенки для белков плазмы и нарушению микроциркуляции (Нойпап Р.Б. е1 а1., 2001).

При СД возрастает роль инсулиннезависимых путей метаболизма глюкозы. Накопление сорбитола приводит к отеку сосудистой стенки, гипоксии и к утолщению базальной мембраны капилляров, способствуя возникновению гипоксии мягких тканей и появлению вторичного некроза. Инсулиннезависимый путь метаболизма глюкозы приводит к усилению продукции глюкуроновой кислоты -одного из компонентов базальной мембраны капилляров. Нарушается структура мембран клеток эндотелия сосудов, снижается их устойчивость к повреждающим факторам (Анисимов А.Б., 2010; 0. е1 а1., 2002).

Таким образом, диабетическая полинейропатия и макроангиопатия вызывают взаимоотягощающие патологические процессы, в итоге ведущие к резкому нарушению микроциркуляции стопы. Эти изменения в совокупности лежат

в основе формирования гнойно-некротических осложнений СДС (Земляной А.Б. и соавт., 2008; Vinik A.I. et al., 2001; Hafer-Macko C.E. et al., 2002).

Пусковым механизмом гнойно-некротических процессов на стопе может быть ее отек, нарушающий крово- и лимфообращение. Из-за изменения гемато-лимфатического равновесия происходит накопление в интерстициальной ткани дисметаболитов, т. к. темпы распада клеток превалируют над резорбционной функцией лимфатических капилляров (Пащина С.Н., 2007).

Гнойный процесс в условиях гипергликемии сопровождается прогрессирующим некрозом тканей (Дедов И.И. и соавт., 2003; John L., 2001). В гнойной ране, на фоне СДС, деструкция развивается быстро и гной распространяется в глублежащие ткани, в проксимальные отделы стопы и голени, сопровождая сосудисто-нервные пучки, сухожилия, проникая в фасциальные щели, клетчаточ-ные пространства. Острая воспалительная реакция резко ухудшает перфузию стопы и формируется вторичные некроз или гангрена пальцев (Грекова Н.М., Бордуновский В.Н., 2009; Wrobel J., et al., 2001; Zgonis Т. A., 2005).

Метаболические сдвиги на фоне СД негативно влияют на течение раневого процесса. В фазу очищения раны имеется склонность к вторичному нагноению и распространению процесса. Нарушены процессы регенерации, изменены сроки течения фаз раневого процесса, заживление ран удлиняется в 2 - 3 раза (Гурьева И.В., 2001; 2003). Выявлена прямая зависимость между тяжестью течения гнойной инфекции и клинической формой СД: чем выраженнее декомпенсация диабета, тем тяжелее и длительнее протекает гнойный процесс, а язвы могут заживать неделями и месяцами (Дедов И.И. и соавт., 2005; Токмакова А.Ю., 2009; Rudnicka J., 2000). Морфологически отмечена слабая лейкоцитарная реакция, большая часть нейтрофилов разрушена, не образуется лейкоцитарного вала (Кузин М.И. Костюченок Б.М., 1990).

Гнойно-некротические процессы при СДС трудно поддаются лечению. Это обусловлено множеством микробных ассоциаций в очаге, высокой обсемененно-стью и расстройством микроциркуляции. Этому способствуют и изменения в системе клеточного и гуморального иммунитета. Гнойный процесс усугубляет им-

мунодефицит, а ликвидация его не приводит к быстрой нормализации иммунного статуса (Дибиров М.Д. и соавт., 2001; Коровин А.Я., Базлов С.Б., 2008).

Микробные ассоциации при гнойно-некротических процессах на стопе продуцируют различные токсины, что ведёт к распространению некроза. В тяжёлых случаях происходит тромбоз мелких сосудов с вовлечением в процесс новых участков мягких тканей. Из-за наличия гликокаликса, образующегося при росте бактерий, происходит формирование микроколоний, плотно фиксированных к поверхности костей, обеспечивающих их устойчивость к антибиотикам, антителам и невосприимчивость к фагоцитозу. Некротический процесс при этом распространяется «изнутри наружу». Патологические изменения кожи, как правило, длительное время в полной мере не характеризуют распространённости поражения подлежащих тканей (Лопатин C.B., 2000).

Таким образом, этиопатогенез СДС связан с несколькими первичными факторами, включающими нейропатию, ишемию, инфекцию, на их фоне развиваются тяжелые гнойно-некротические процессы. Любой из этих факторов может играть ведущую роль, хотя все они присутствуют в той или иной степени.

1.2. Роль нарушений гемостаза в патогенезе осложнений диабетических ангиопатий нижних конечностей

В последние годы интенсивно изучается роль эндотелиальных клеток в регуляции микрососудистых изменений. Общим проявлением диабетической микро- и макроангиопатии является изменения функции клеток эндотелия сосудов, которые обеспечивают регуляцию сосудистого тонуса и снабжение органов и тканей кислородом (Arden G.B., 2001; Davis M.I. et al., 2001; Hangai M. et al., 2001; Du X.L. et al., 2002; Guzik T.J. et al., 2002). Эндотелий капилляров участвует во многих системных и локальных метаболических процессах, в том числе в регуляции гемостаза. Поражение сосудистой стенки при диабетических ангиопатиях способствует созданию условий для формирования клеточных агрегатов. Гиперлипидемия также ведет к повреждению эндотелия сосудов, что усиливает агрегационные свойства тромбоцитов и микротромбообразование (Spranger J., Pfeiffer A.F., 2001; Witmer A.N. et al., 2001).

Хроническая гипергликемия оказывает повреждающее действие на мембраны эндотелия сосудов, так как они являются независимым от инсулина потребителем глюкозы и становятся мишенями глюкозотоксичности. Глюкоза соединяется с белками базальных мембран сосудов, изменяя их свойства (Гурьева И.В., 2003; Ahmed A.M. et al, 2000; Hoeldtke R. D. et al, 2000; 2001).

Важным этапом в изучении развития ангиопатий при СД явилось выяснение роли простагландинов и простациклина (ПЦ), являющегося мощным вазо-дилятатором и защитником сосудистой стенки от активированных тромбоцитов, ингибирующего процесс их агрегации и адгезию. Изменения структуры эндотелия сосудов в результате гликозилирования влекут за собой нарушения выработки ПЦ, агрегацию и адгезию тромбоцитов, приводят к микротромбооб-разованию. Значительное влияние на синтез ПЦ оказывает высокий уровень ПОЛ и атерогенных липидов (Удовиченко О.В., Грекова Н.М., 2010).

Это согласуется с результатами других исследований. Повреждение эндо-телиоцитов, снижение активности антиоксидантной защиты (АОЗ) клеток вызывает угнетение выработки простациклина. При повреждении эндотелия происходит контакт факторов свертывания (Vila) с тканевым тромбопластином. Неконтролируемое образование протромбиназы приводит к гипертромбинемии, что является мощным провоспалительным агентом, повышающим адгезивные свойства эндотелия, моноцитов, нейтрофилов и усиливающим синтез фактора активации тромбоцитов (Шитикова A.C., 2000). Метаболические нарушения при СД приводят к накоплению недоокисленных продуктов и развитию ацидоза, который вызывает повреждение эндотелия сосудов. При ацидозе снижается отрицательный заряд форменных элементов крови, создавая условия для их агрегации, длительное существование которой приводит к углублению гипоксии тканей и метаболическим повреждениям клетки (Калинин А.П. и соавт., 2000).

При СДС выявлены нарушения в системе гемостаза в виде активации со-судисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев, снижения антикоагу-лянтной активности и замедления фибринолиза, степень выраженности которых зависит от длительности СД (Солун Н.М. и соавт., 2008).

В ранее проводимых исследованиях было обнаружено повышение контактной и АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов у лиц с СД, при этом важную роль играет системный дефект структуры и функции клеточных мембран с повышением внутриклеточного содержания ионов кальция, что усиливает Са-сигнал к их активации (Лысенко В.И. и соавт., 2011).

В повышении агрегации тромбоцитов большая роль принадлежит активизации превращения арахидоновой кислоты в тромбоксан. Важную роль в этом играют гуморальные факторы, освобождающиеся из форменных элементов, поврежденной стенки сосудов и клеток эндотелия - серотонин, простагландины, кинины, продукты распада фибриногена (Шитикова A.C., 2000).

Нарушение синтеза и высвобождения эндотелиальных медиаторов при СД приводит к изменению регуляторных функций тромбоцитов. Повышение активности ПОЛ в них способствует усилению синтеза тромбоксана А2, являющегося мощным активатором агрегации тромбоцитов (Полищук Е.Б., 2004). Гликозили-рование мембран тромбоцитов снижает их резистентность, увеличивает хрупкость, изменяет агрегацию, способствует тромбообразованию (Батрак Г.А., с соавт., 2004). Повышенная склонность тромбоцитов к спонтанной агрегации, ги-перфибриногенемия вызывают тромбозы и нарушения кровотока в микрососудах, что усиливает ишемию и способствует развитию гнойно-некротических поражений (Гостищев В.К., 2007; Schmidt W. et al., 2002).

Поражение микрососудистого русла при СД сочетается с изменением ге-мореологических свойств крови: вязкость крови, гиперфибриногенемия, гиперагрегация тромбоцитов и эритроцитов. В эритроцитах накапливается гликозили-рованный гемоглобин, который ухудшает кислородотранспортную функцию крови, способствуя развитию гипоксии (Батрак Г.А., с соавт., 2004). Эти изменения морфофункциональной активности эритроцитов сопровождаются развитием гиперкоагуляции и микроциркуляторных нарушений (Солун М.Н. и соавт., 2008). Изменения мембран эритроцитов при СД находятся в прямой зависимости от структуры мембранных липидов, изменения которых способствуют снижению их деформируемости и резистентности (Лопатин C.B., 2000).

В последние годы доказана важная роль ПОЛ в общих реакциях повреждения системы гемостаза (Полищук Е.Б., 2004; Фролов Д.В., 2011). При гликемии нарушается соотношение про- и антиоксидантов, что приводит к росту концентрации свободных радикалов в клетках. Активация ПОЛ способствует повреждению клеток, нарушению функционирования «калий-натриевого насоса» и увеличению содержания внутриклеточного кальция, что приводит к росту коагу-ляционного потенциала клетки, активации фосфолипаз, повышению проницаемости мембран. При повреждении последних обнажаются слои фосфолипидов, которые являются матрицей для запуска каскада ферментативных реакций процесса свертывания. В условиях повышенной проницаемости микрососудов усиливаются реакции высвобождения прокоагулянтов, в частности, тромбопластина (Баркаган З.С., Момот А.П., 2008; Boulton A.M. et al., 2000).

Продукты ПОЛ усиливают коагуляционные свойства крови, так как жир-нокислотные радикалы фосфолипидов обладают тромбопластической активностью. Нарушения в системе гемостаза и ПОЛ у больных с СДС взаимосвязаны и взаимообусловлены. Накопление продуктов ПОЛ в крови больных с гнойно-воспалительными формами СДС, возникающее на фоне ЭИ, приводит к глубокой дезинтеграции межсистемных взаимодействий, влияет на реактивность клеточных мембран, активирует систему коагуляции (Фролов Д.В., 2011).У больных СД свободные радикалы активируют систему коагуляции, а общий антиок-сидантный потенциал отрицательно коррелирует с показателями свертывающей системы. При этом проявления ДВС-синдрома вторичны по отношению к процессам интенсификации свободно-радикального окисления (СРО) (Марков Х.М., 2005; Ceriello A. et al., 2000; Wolheim C.R., 2000).

На основе системного подхода к изучению нарушений микроциркуляции и внутрисосудистого свертывания крови при СД установлены гиперагрегация тромбоцитов, повышение вязкости, гиперкоагуляционный синдром, депрессия фибринолиза (Дибиров М.Д. и соавт., 2001). У больных СД, вследствие приобретенного нарушения гемостаза и реологических свойств крови, перманентно существует хронически протекающий процесс внутрисосудистого свертывания

крови, который является промежуточным, но важным компонентом патогенеза СД и его осложнений (Солун М.Н. и соавт., 2008).

При СД происходит усиление адгезивных свойств тромбоцитов, снижение фибринолитической активности крови, содержания свободного гепарина, повышение концентрации фибриногена, общих липидов и беталипопротеидов. Процессы свертывания крови превалируют над процессами фибринолиза и находятся в прямой зависимости от тяжести СД (Кулешов Е.В., Кулешов С.Е., 1996; Светухин A.M. и соавт., 2006).

Это согласуется с результатами других исследований, где показано, что при хирургической патологии на фоне СД происходит активация коагулирующих, депрессия антисвертывающих механизмов крови и фибринолиза (Дуван-ский В.А. и соавт., 2010). Эти изменения гемостаза расценивают как гиперкоа-гуляционную фазу ДВС-синдрома (Баркаган З.С., Момот А.П., 2008). У хирургических больных на фоне СД отмечается высокая степень свертывания крови вплоть до наклонности к претромбозу (Гурьева И.В., 2001). Это соответствует подострому ДВС-синдрому (Балуда В.П. и соавт., 1995).

Длительную гиперкоагуляцию крови у больных СД, перенесших оперативное вмешательство, расценивают как хронический ДВС-синдром, который замедляет регенерацию ран (Лысенко В.И. и соавт., 2011). Кроме того, ацидоз, гиперкалиемия, гипонатриемия и гипохлоремия удлиняют раневой процесс, замедляют рассасывание гематом и некротических тканей (Jeffrey М., 1999).

В патогенезе внутрисосудистого свертывания крови у больных с осложненными формами СДС немаловажное значение имеет антитромбин III, который ингибирует коагуляционный каскад и инактивирует тромбин (Баркаган З.С., Момот А.П., 2008). Другими авторами показано, что депрессия антитромбина III, гепаринорезистентность и угнетение фибринолиза играют ведущую роль в возникновении ДВС-синдрома при СД (Лычев В.Г., 1993).

Таким образом, у больных СД на фоне нарушения обменных процессов уже имеется изменение гемокоагуляции. Присоединение гнойной инфекции усугубляет патологические сдвиги в системе гемостаза. Отмечается эндотели-

альная дисфункция, повышение агрегации эритроцитов, тромбоцитов, вязкости крови, уровня фибриногена и, как следствие, существенное влияние гемореоло-гических изменений на микроциркуляцию. Наблюдается и депрессия антисвер-тывающих механизмов, фибринолиза, приводя к развитию ДВС-синдрома. Активируют систему гемостаза и процессы ПОЛ. Все это обосновывает проведение коррекции путем назначения дезагрегантов, улучшающих реологические свойства крови, антикоагулянтов, фибринолитиков и антиоксидантов.

1.3. Эндогенная интоксикация в патогенезе осложнений диабетических ангиопатий нижних конечностей

В патогенезе диабетической ангиопатии нижних конечностей важным фактором является развитие эндогенной интоксикации, приводящей к повреждению тканей (Лисин C.B. и соавт., 2003; Boulton A.I.M. et al., 2000).

Эндогенные токсины включают недоокисленные продукты обмена, кини-ны, катехоламины, альдегиды, кетоны, биогенные амины, низкомолекулярные пептиды, продукты ПОЛ (Warpeha К.М. et al., 1999; Ohashi J. et al., 2002).

Ведущую роль в развитии ЭИ играют мембрано-деструктивные процессы ПОЛ, которые регулируют функционально-структурное состояние мембран клеток в норме и при патологии (Chen J.W. et al., 1993). Неконтролируемая генерация активных форм кислорода (АФК) при патологии приводит к оксида-тивному стрессу. При этом образуются первичные продукты ПОЛ, затем - вторичные, которые оказывают цитотоксическое, иммуносупрессивное и мем-бранодеструктивное действие, что ведет к прогрессированию ЭИ, необратимой инактивации ферментов и к гибели клеток (Говорова Л.В., 2002; Betterige D.J., 2000). Активность процессов ПОЛ имеет важное значение в патогенезе многих болезней, в том числе сахарного диабета и его осложнений (Липин А.Н., 2009).

Источником первичных радикалов в организме служат фагоциты, которые, генерируя АФК, оказывают бактерицидное действие (Конторщикова К.Н., 2000; Mckenna S.M., Davies К.Т., 1998). В то же время избыточный уровень АФК в клетке может выступать как повреждающий фактор, нарушая структуру и функцию внутриклеточных компонентов (Данилова Л.А. и соавт., 2001).

Организм постоянно продуцирует АФК, а многокомпонентная система АОЗ поддерживает интенсивность СРО на оптимальном уровне (Клебанов Г.И. и со-авт., 2001; Ильина Н.А., Криушинская Г.В., 2007; Panasenko О.М., 2000; Tanaka Н. et al., 2000; Kelso G.F. et al., 2002). Особое значение принадлежит ферментам АОЗ (супероксиддисмутазе, каталазе), уровень которых клетка поддерживает за счет постоянного синтеза (Сазонтова Т.Г., Архипенко Ю.В., 2007; Ко Tzu-Ping et al., 2000; Sozmen E.Y. et al., 2001). Развитие оксидантного стресса приводит к нарушению целостности эндотелия сосудов с активацией тромбоцитов и развитием нарушений в системе гемостаза (Halliwell В., Gutteridge J.M.C., 1999).

Окислительный стресс играет важную роль в развитии многих заболеваний, в т. ч. сахарного диабета и его осложнений (Cai Н. et al., 2000; Ceriello A. et al., 2000; Beckman J.A. et al., 2001). Хроническая гипергликемия инициирует окислительный стресс и генерацию АФК, обладающих деструктивным действием в отношении эндотелия микрососудов (Kowluru R.A. et al., 2000; Nishi-kawa Т. et al., 2000; Hoeldtke R.D. et al., 2001;. Schmeichel A.M. et al., 2003).

Имеются сведения о вазопрессорном действии продуктов ПОЛ, приводящих к нарушению антигенных свойств апопротеидов, появлению аутоантител, которые вызывают повреждение эндотелия, нарушения в системе гемостаза, активируют выработку медиаторов воспаления (Barnett А.Н., 2000).

В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях показано, что при СД наблюдается выраженная недостаточность систем АОЗ, которая увеличивает уязвимость клеток к оксидативному повреждению (Барбина Т.Н., 2010; Строков И.А. и соавт., 2010). Уровень продуктов ПОЛ коррелирует с тяжестью сосудистых осложнений СД (Дедов И.И., 2001).

Таким образом, при осложненных формах СДС наблюдается выраженная активация ПОЛ и дефицит АОЗ, что требует фармакологической коррекции свободнорадикальных процессов с помощью экзогенных препаратов.

Продукты ПОЛ вызывают нарушение проницаемости мембран (вплоть до их разрыва). При этом появляются вещества пептидной природы, из них наибольший интерес представляют молекулы средней массы (МСМ). Это пул

среднемолекулярных пептидов белковой деградации, фрагментов нуклеиновых кислот и ароматических аминокислот. Содержание пептидов в норме незначительно и контролируется организмом. При патологических состояниях МСМ увеличивают свою концентрацию в плазме, становясь неспецифическими эндотоксинами. Они нарушают тканевое дыхание, мембранный транспорт, микроциркуляцию, обладают иммунодепрессивным, цитотоксическими и психотропными свойствами (Гребнева О.Л., Ткачук Е.А., 2005; Малахова М.Я., 2000; Bannet E.V. et al., 1994). МСМ обладают способностью к агрегации и образованию прочных комплексов с альбумином (Карякина Е.В., Белова C.B., 2004).

При заболеваниях хирургического профиля увеличение уровня МСМ отмечено при остром холецистите, панкреатите, перитоните и др. (Саушев И.В., 2007; Власов А.П. и соавт., 2008), при осложненных формах СДС (Лопатин C.B., 2000; Захватов А.Н., 2005; Барбина Т.Н., 2010).

По МСМ можно судить о гидрофильном компоненте токсичности. О гидрофобном компоненте можно судить по альбуминовым тестам (Добрецов Г.Е., 1994; Гаврилов В.Б. и соавт., 1998; Brown J.R., 1985; Bannet E.V. et al., 1994). Интенсивная лигандная нагрузка молекулы альбумина приводит к изменению ее конформационной структуры, что отражается на связывающей способности альбумина (ССА). От способности молекулы альбумина связывать и транспортировать метаболиты зависит выраженность ЭИ (Метальникова Н.П. и соавт., 1994; Дубовая Т.К. и соавт., 1998; Денисова О.В., Волкова И.А., 1999). Остаются малоизученными вопросы, касающиеся метаболизма продуктов ПОЛ, их транспорта в крови и участия альбумина в этих процессах. Альбумин сыворотки крови здоровых лиц связывает продукты ПОЛ и его можно рассматривать как один из АО факторов, лимитирующих перекисные процессы (Соколовская С.Н., Сте-пуро И.И., 1998; Федоровский Н.М. с соавт., 1998). Антиоксидантное действие альбумина связано также с захватом АФК, активацией транспорта сывороточным альбумином продуктов липопероксидации (Васильков В.Г. и соавт., 2001).

Детоксикационная функция альбумина снижается при уменьшении его абсолютного количества в плазме крови или изменении структуры, что является

важным показателем интоксикации организма (Сахно Л.А., 1998; Смирнов C.B. и соавт., 2005). Но транспортная функция альбумина зависит не столько от его уровня в плазме крови, сколько от структурных характеристик (то есть способности связывать токсины), определяемых по ЭКА, которая отражает концентрацию оставшихся незанятыми токсинами альбуминовых центров. ЭКА снижается после того, как токсические вещества займут центры связывания в молекуле альбумина, что приводит к снижению детоксикационных свойств организма и развитию токсического синдрома (Гаврилов В.Б. и соавт., 1998; Малков И.С. с соавт., 2000).

Чем выраженнее ЭИ, тем значительнее изменены молекулы альбумина (Родоман Г.В. и соавт., 2000). Это усиливает нарушенные метаболические реакции. Освобождаются сосудисто-активные вещества, повышающие проницаемость эндотелия капилляров, что усугубляет расстройства микроциркуляции и тканевую гипоксию (Федоровский Н.М., 2003). Изучение свойств альбумина проводилось при перитоните, панкреатите, остром холецистите (Лопухин Ю.М. и соавт., 2002; Власов А.П. и соавт., 2008), сепсисе (Матвеев С.Б. и соавт., 2006), осложненных формах СДС (Захватов А.Н., 2005; Грузнов Г.А., 2009).

При СД определяющим патогенетическим механизмом ЭИ является генерализованное нарушение микроциркуляции, преобладание катаболических процессов, нарушение транспорта и утилизации кислорода тканями, развитие гипоксии, накопление недоокисленных продуктов обмена (Гурьева И.В., 2003; Фомина И.Г. и соавт., 2004; Дедов И.И. и соавт. 2005; Удовиченко О.В., Грекова Н.М., 2010; Jeffrey M., 1999). Все это способствуют увеличению проницаемости лизосомальных мембран и выходу из клеток энзимов, вызывая деструктивные изменения тканей вплоть до развития гангренозно-некротического процесса (Мыскина H.A. с соавт., 2004; Reiber G.E., 1996). Они отличаются тяжелым, длительным течением. Синдром ЭИ является одной из причин высокой летальности. Специфических средств для лечения СДС не существует, поэтому поиск методов терапии остается актуальным (Корейба К.А., 2012).

Таким образом, при осложненных формах СДС развитие синдрома ЭИ обусловлено глубокими метаболическими сдвигами, характерными для СД,

нарушениями микроциркуляции вследствие поражения эндотелия сосудов, изменения реологических свойств крови и системы гемостаза, активацией процессов липопероксидации с последующими необратимыми повреждениями клеточных мембран, активацией протеолиза и высвобождением биологически активных веществ, иммунными нарушениями, накоплением токсинов, исходящих из ишемизированных тканей. Сочетание различных патологических механизмов определяет патогенез гнойно-некротического поражения стопы при СД.

1.4. Фибринолитическая и антиоксидантная терапия осложненных форм диабетической ангиопатии нижних конечностей

Гнойно-некротические осложнения СДС представляют сложную проблему в хирургической практике. Несмотря на множество предлагаемых способов консервативного и оперативного лечения, терапия гнойных ран и раневой инфекции у больных СД продолжает оставаться проблемой далекой от разрешения (Дмитриев В.М., 2007; Ступин В.А. и соавт., 2008; Кудрицкий С.Ю., 2011; Рисман Б.В., 2011; Tentolouris N.K., 2011; Papanas N. et al., 2012).

При СДС развивается гиперкоагуляционный синдром, что предъявляет повышенные требования к антикоагулянтной терапии. Малые дозы гепарина оказывают антикоагулянтное действие, улучшают липидный обмен, предупреждают развитие ДВС-синдрома (Калинин А.П. и соавт., 2000). Лечение СДС включает нормализацию гипергликемии, водно-солевого обмена, кислотно-основного дисбаланса, гемостаза, обмена белков, витаминов, воздействие на нервно-сосудистую регуляцию, реологические свойства крови, оксигенацию тканей, хирургическое воздействие на очаг гнойной инфекции, антибиотикотерапию и дезинтоксикацию (Кулешов Е.В., Кулешов С.Е., 1996; 2000; Царев A.B., 2004).

С целью улучшения магистрального кровотока и периферического кровообращения используют препараты, воздействующие на различные звенья регуляции сосудистого тонуса (папаверин, но-шпа), вазоактивные вещества разнонаправленного действия (пентоксифиллин, трентал, никотиновая кислота) (Га-зетов Б.М., Калинин А.П., 1991; Стойко Ю.М., и соавт., 2007), препараты, улучшающие микроциркуляцию и тканевой метаболизм (реополиглюкин, со л косе-

рил, актовегин, АТФ) (Калинин А.П. и соавт., 2000). Отмечен положительный эффект магнито- и лазеротерапии (Калюжина О.О., 2005; Сидоренко И.К., 2010; Стешин A.B., 2011), ультрафиолетового облучения крови и ран (Файзулина P.P.,

2010), ультразвука (Храмилин В.Н., 2007; Сидоренко И.К., 2010; Рисман Б.В.,

2011), гипербарической оксигенации (Малолеткин A.B., 2010; Маркевич П.С. и соавт., 2010). Перспективными методами являются озонотерапия (Молочников

A.Ю., 2010; Белопухов В.М. и соавт., 2011), гемосорбция, плазмаферез и плаз-маэритросорбция (Дибиров М.Д. и соавт., 2001).

Учитывая, что СДС сопровождает ишемия нижних конечностей, показаны средства, уменьшающие гиперкоагуляционный синдром (антиагреганты, антикоагулянты) (Калинин А.П. и соавт., 2000; Дедов И.И. и соавт., 2003).

В связи с нарушениями агрегации тромбоцитов и эритроцитов вводят дезагрегирующие препараты - аспирин, стратен, курантил. Эффективен в лечении СДС антиагрегант тиклопидин (тиклид) (Маркевич П.С. и соавт., 2010). Есть относительно новый и эффективный антиагрегант - клопидогрель (плавике) (Ringleb P.A. et al., 2004; Bhatt D.L. et al., 2007; Pyrgakis V.N., Goudevenos J.A., 2010).

По мнению А.П. Калинина и соавт. (2000), пациенты с хирургической инфекцией на фоне СД должны получать гепарин и другие антикоагулянты прямого действия. Предпочтение отдается низкомолекулярным гепаринам. Так, фракси-парин характеризуется более продолжительным антитромботическим эффектом. Высокоэффективным является препарат бемипарин (цибор) (Земляной А.Б. и соавт., 2008; Горобейко М.Б., 2010). Получены положительные результаты в лечении нейроишемической формы СДС дальтепарином: увеличение частоты эпите-лизации язв и снижение количества ампутаций (Маркевич П.С. и соавт., 2010), улучшение микроциркуляции при применении эноксапарина (клексана) (Трусов

B.В. и соавт., 2010). В основе дезагрегантной и антикоагулянтной терапии при СДС лежит применение препаратов группы гликозаминогликанов (Супрун К.С., 2009; Барташевич Е.В., 2010). Наиболее эффективен сулодексид, обладающий ан-титромботическими, профибринолитическими, антикоагулянтными, вазопротек-тивными свойствами (Дедов И.И. и соавт., 2005; Кондрусь И.В., 2005).

По мнению других авторов, фармакотерапия критической ишемии должна базироваться на применении антикоагулянтов и простагландина PgEb Широкое распространение получили вазапростан и алпростадил (Танбаева Г.З., 2004; Саганов В.П. и соавт., 2010; Корейба К.А., 2012).

Снижать коагуляционные свойства крови, активизировать ее фибриноли-тическую активность и нормализовать липидный обмен у больных с СДС позволяет применение гелий-неонового лазера (Калюжина О.О., 2005).

Применение препарата из группы витаминов с антиокидантным эффектом -а-липоевой кислоты (Алексеева Е.С., 2010; Горобейко М.Б., 2010) и антикоагулянта сулодоксида у больных с СДС приводит к положительной динамике течения раневого процесса и показателей гемостаза (Кондрусь И.В., 2005).

Проведение антикоагулянтной терапии при СДС необходимо сочетать с коррекцией углеводного обмена, купированием инфекционного процесса и критической ишемии. Совокупность этих лечебных мероприятий способна обеспечить нормализацию коагуляционных показателей и снизить риск тром-ботических осложнений (Светухин A.M. и соавт., 2006; Дибиров A.A., 2008).

В связи с выраженными иммунными нарушениями обосновано применение иммуномодулирующих препаратов: иммуноглобулинов, препарата «Суперлимф», циклоферона, ронколейкина и др. (Баландина К.А., 2009; Барбина Т.Н., 2010; Тараканова O.E., 2010; Еселевич Р.В., Липин А.Н., 2011).

Гнойный процесс любой локализации в условиях гипергликемии сопровождается прогрессирующим некрозом тканей. Поэтому оперативные вмешательства на стопе часто безуспешны и хирург вынужден предпринимать «высокую» ампутацию нижней конечности (Грекова Н.М., Бордуновский В.Н., 2009; John L., 2001). Реконструктивные операции на сосудах не всегда приносят ожидаемый эффект, так как лишь механически устраняют препятствие кровотоку, не оказывая влияния на патогенез болезни. Поэтому консервативное лечение является приоритетным (Брискин Б.С. и соавт., 2007; Wrobel J., et al., 2001; Tentolouris N., et al., 2010).

При острой хирургической патологии у больных с СДС решающую роль играет правильно выбранная хирургическая тактика (Шор Н.А., 2001; Saap L.J., 2002). Однако раннее начало антибиотикотерапии в большинстве случаев является определяющим фоном, который способствует успеху лечения (Зинченко О.В., 2006; Базлов С.Б. и соавт., 2010; Кисляков В.А. и соавт., 2010).

Хроническая гипергликемия вызывает оксидативный стресс, повреждение сосудистой стенки, развитие эндотелиальной дисфункции, угнетение продукции эндотелием вазодилататоров (простациклина, эндотелина). Развивается вазоко-нстрикция, изменяется свертываемость крови и ее реологические свойства, приводя к нарушению перфузии тканей стоп. Коррекция нарушений перфузии нижних конечностей при СДС важна как для устранения болевого синдрома, так и для заживления язвы/раны. Эффективным методом восстановления кровотока в нижних конечностях являются реконструктивные и эндоваскулярные оперативные вмешательства на сосудах (Капутин М.Ю., 2009; Ерошкин И.А., 2010; Пас-халова Ю.С., 2011 Trautner С. et al., 2002). Если хирургическая реваскуляризация невозможна, рекомендуется фибринолитическая терапия (Горобейко М.Б., 2010).

Одним из препаратов, позволяющих растворять мелкие тромбы в артериях небольшого калибра и артериолах, улучшая тем самым трофику и оксигенацию тканей, является прямой активатор плазминогена - урокиназа. Лизис фибрина ведет к дезинтеграции составных элементов тромба и его распаду на мелкие фрагменты, которые разносятся током крови или растворяются на месте плазмином (Соломатина М. А., 2005; Иванова И.А., 2011). Более 20 лет урокиназа выступала препаратом первой линии при разных тромботических состояниях: для тромболи-зиса коронарных артерий при инфаркте миокарда, тромбоэмболии легочных артерий (Мишалов В.Г., Амосова Е.Н., 2007; Sebra С.Р. et al., 2000).

Другие исследователи использовали урокиназу для лечения проксимального (подвздошно-бедренного) венозного тромбоза. Регионарная тромболити-ческая терапия наиболее успешна в ранние сроки, но благоприятный исход возможен и при начале лечения в сроки до 3-х недель от появления первых симптомов (Гинзбург В. и соавт., 2009).

В других работах показано, что фармакомеханический тромболизис (уро-киназа и аппарат для реолитической тромбэктомии Angiojet) эффективная методика реваскуляризации при острых артериальных тромбозах на фоне атеро-склеротического поражения. Сочетание механического воздействия (интра-тромбально) на тромб с применением урокиназы позволяет снизить дозу тром-болитика и количество осложнений (Затевахин И.И. и соавт., 2010).

Данные последних работ свидетельствуют, что простагландины и прямой тромболизис урокиназой позволяют оптимизировать артериальный кровоток при СДС при хронической критической ишемии нижних конечностей и у 1/3 больных сохранить конечность к моменту выписки из стационара (Свиридов Н.В., 2010).

В работе A.A. Боклина и соавт. (2011) показано, что развитие инфекционного процесса на стопе способствует тромбообразованию в микроциркулятор-ном русле, формируя вторичные некрозы в ране. Поэтому одним из направлений терапии некротических процессов, наряду с профилактикой тромбообразо-вания антикоагулянтами, может быть тромболизис. Включение урокиназы (внутривенно) способствует исчезновению болей и парестезий в стопах, ускорению заживления ран. Представляют интерес и результаты исследования, в котором показана эффективность лечения урокиназой (внутривенно, 21 день) пациентов, страдающих СД, осложненным критической ишемией нижних конечностей (предотвращение проведения высокой ампутации) (Weck М. et al., 2008).

Применение урокиназы (внутривенно, 1 - 2 дня) в составе комплексной терапии больных с осложненным течением СДС оптимизирует артериальный кровоток (Корейба К.А., 2012). Внутривенное введение урокиназы (10 суток) улучшает микроциркуляцию в пораженной конечности, снижает риск высокой ампутации, способствует эпителизации язв (Абрамов И.С. и соавт., 2012).

Таким образом, тромболитическая терапия может быть рекомендована в качестве патогенетического лечения при угрозе ампутации у больных с СДС.

Антиоксиданты (АО) - химические вещества, способные в низких концентрациях уменьшить или прекратить реакции СРО в тканях. Нейтрализуя свободный радикал, АО сами становятся окисленными и не могут выполнять свои

функции, поэтому их запас необходимо постоянно пополнять (Полосьянц О.Б., Алексанян Л.А., 2005; Vanella A. et al., 2000; Cuzzocrea S. et al. 2001; Padayatty S.J. et al., 2003). В организме существует естественная антиоксидантная система (АОС), синтезированы и искусственные АО (пробукол, эмоксипин, мексидол и др.), их активность во много раз выше естественных. Снижение антиоксидантов приводит к уменьшению АОЗ организма, и продукты ПОЛ начинают оказывать вместо физиологического патологический эффект (Kris-Etherton P.M. et al., 2004).

Препаратом с АО типом действия является мексидол (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат). Он ингибирует СРО липидов биомембран, реагирует с перекисными радикалами липидов, повышает активность АО ферментов, стабилизирует биологические мембраны, в частности, мембраны клеток крови (эритроциты, тромбоциты) (Клеймёнова С.И. и соавт., 2005), оказывает влияние на активность мембраносвязанных ферментов (фосфодиэстеразу, аденилатцик-лазу и др.), ингибирует CP стадии синтеза простагландинов, катализируемых циклооксигеназой и липооксигеназой, соотношение простациклин/тромбоксан А2 и тормозит образование лейкотриенов, т.е. обладает неспецифической противовоспалительной активностью (Новиков В.Е., Катунина Н.П., 2002).

Мексидол обладает антигипоксической, антиоксидантной, ноотропной, мембранопротекторной (Оковитый С. В., Смирнов А.В. 2001), кардио- и ангио-протекторной (Макарова М.Ю., Инчина В.И., 2005; Инчина В.И. и соавт., 2006), гепатопротекторной активностью (Шошин А.А. и соавт., 2005). Он ингибирует агрегацию тромбоцитов (Воронина Т.А., 2004; Зорькина А.В. и соавт., 2005), оказывает антибактериальное действие (Васильев И.Т. и соавт., 2004), иммуностимулирующий эффект (Кузин В.Б., Тепаев Д.В., 2006). Мексидол применяется для лечения многих состояний, сопровождающихся гипоксией тканей (Голиков А.П. и соавт., 2003; Воронина Т. А., 2004), перитонита, панкреатита, холецистита (Саушев И.В., 2007; Власов А.П. и соавт., 2008; Келейников С.Б., 2009), рожи (Митрофанова М.Ю. и соавт., 2008), облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей (Морозов М.Ю., 2007).

При экспериментальном атеросклерозе мексидол подавляет агрегацию тромбоцитов, предотвращает окислительную модификацию тканевого тромбопла-стина, повышает антитромбогенный потенциал сосудистой стенки, улучшает кровоток, ограничивает зону ишемии и стимулирует репаративный процесс (Окови-тый C.B., Смирнов A.B., 2001). Он корригирует микроциркуляторные нарушения, устраняя констрикцию артериол и прекапиляров (Бурлакова Е.Б., 2006).

Препарат эффективен при экспериментальном СД для коррекции нарушений микроциркуляции, гемостаза, липидного и белкового обмена (Столярова В.В., 2002; Начкина Э.И., 2003; Смирнов Л.Д., 2003).

Мексидол эффективен при лечении диабетических энцефалополинейро-патий. При этом улучшается усвоение глюкозы клетками в условиях инсулино-резистентности (Волчегорский И.А. и соавт., 2005; 2007; Чащина E.H., 2005; Алексеев М.Н., 2009; Горшков И.П. и соавт., 2012). Он используется в профилактике поздних осложнений СД: ретинопатии, нефропатии, синдрома «диабетической стопы». При этом он оказывает детоксикационное, гипогликемиче-ское действие, стимулирует микроциркуляцию, трофику тканей, способствует снижению гнойно-септических осложнений (Котов М.А., Буланова В.А., 2004).

Целесообразность антиоксидантной терапии при СД обоснована многочисленными литературными данными, так как значимость CP в патогенезе высока, а оксидативный стресс способствует развитию и прогрессированию осложнений (Cai H., Harrison D.G. 2000; Brownlee M. 2001; Onozato M.L. et al., 2002). Современная AO терапия СД представлена различными средствами -препараты а-липоевой кислоты, а-токоферола, витамина С, селена и др. (По-лищук Е.Б., 2004; Хмельницкий O.K., 2009; Маркевич П.С. и соавт., 2010). Терапия антиоксидантами с успехом используется при лечении осложнений СД (Кондрусь И.В., 2005; Szabo С. et al., 2002; Chiarelli F., 2005).

При осложненных формах СДС отмечено положительное влияние мекси-дола на показатели липидного обмена, процессы ПОЛ, эндотоксикоз, микроциркуляцию, нейропатию и регенераторные процессы в ране (Захватов А.Н., 2005; Кашайкина Е.Г., 2005; Беляев А.Н. и соавт., 2007; Кулешов И.Ю., 2007;

Липин А.Н., 2009). Он эффективно корригирует нарушения гемостаза через управление процессами ПОЛ (Родин А.Н., 2005; Гулин А.Н., 2006).

Учитывая воздействие на основные звенья патогенеза СД - ингибирование ПОЛ, коррекция гиперкоагуляции, гиполипидемическое, антигипоксическое, мембранопротекторное, антитоксическое, кардио-, гепато-, нефро-, ангиопротек-торное, антибактериальное, иммунокорригирующее действие, проведение терапии мексидолом осложненных форм СДС является патогенетически обоснованным. Есть данные об эффективности мексидола при СДС. Однако мы не нашли сведений о совместном его применении с фибринолитиками, в частности, с урокиназой.

1.5. Регионарное введение лекарственных препаратов в комплексном лечении осложненных форм диабетической ангиопатии

нижних конечностей

Важным фактором, характеризующим рациональность проводимой терапии, является выбор путей введения препарата в организм, который определяет действие на основные механизмы развития патологического процесса, что особенно актуально при лечении диабетических ангиопатий нижних конечностей (Котов C.B. и соавт., 2000; Chen J.W. et al., 1993; Cameron N.E., 1996).

В клинической практике широко применяется внутривенный путь введения лекарств, создающий высокие концентрации препарата в крови, который транспортируется в различные органы и ткани, накапливаясь в экскретирующих органах (почках и печени). При этом лекарственные препараты быстро выводятся из организма, поэтому для поддержания их высоких терапевтических концентраций необходимо постоянное введение поддерживающих доз (Буйдина Т.А., Латышев О.А., 2004; Hawley А.Е. et al., 1998). Высокие концентрации лекарственного вещества в конечности можно получить при применении методики регионарной артериовенозной перфузии. Создание таких концентраций возможно на срок, в течение которого проводится одна перфузия (Бурлева Е.П., 2003).

При лечении воспалительных заболеваний печени и желчных путей используется метод длительных инфузий лекарств в пупочную вену (Беляев А.Н. и соавт., 2008; Беляев С.А. и соавт., 2011).

Результаты лечения с применением метода эндолимфатической терапии свидетельствуют об эффективности при воспалительных заболеваниях органов брюшной полости, хирургическом сепсисе, остеомиелите, гнойных заболеваниях мягких тканей, пневмониях (Zhdanov G., Shchukovsky V., 2000). Недостатком метода является значительная трудоёмкость операции, невозможность повторной катетеризации лимфатического коллектора. В последующем предложен непрямой способ насыщения лимфатической системы - лимфотропная терапия, применяющаяся при лечении гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканий и костей (флегмоны, остеомиелиты, парапроктиты и др.), органов брюшной полости (перитонит, острый холецистит, деструктивный панкреатит) (Буянов В.М. и со-авт., 1990; Дедов И.И. и соавт., 2003; Котов М.А., Буланова В.А., 2004).

Использование внутримышечного и внутривенного путей введения не создает высокую концентрацию лекарственного средства в зоне ишемического поражения. Перспективным является внутриартериальный путь, позволяющий на фоне уменьшения общей дозировки, по сравнению с системным введением, создать более высокую концентрацию препарата в патологическом очаге, локализовать гнойно-некротический процесс и уменьшить количество ампутаций конечностей (Атясов Н.И. и соавт., 1998; Истомин Д.А., 2004; Родин А.Н., 2012). Введенное в артерию лекарство, минуя печень и почки, попадает непосредственно в патологический очаг, не подвергаясь на пути его транспорта разрушающему воздействию. Это даёт терапевтический эффект при малых дозах препарата.

Из литературных данных следует, что сахарный диабет является распространенным заболеванием, имеющим медицинское и социальное значение. Сложный патогенез болезни, затрагивающий почти все виды обмена и функции многих органов и систем, отражается на возможностях консервативного и оперативного лечения. Многие вопросы патогенеза диабетической стопы остаются малоизученными. Особенно это касается нарушений регионарной гемодинамики, гемостаза, эндогенной интоксикации, формирующих основу полиорганной недостаточности при этом заболевании, что важно для обоснования комплексного патогенетического лечения, включающего фибринолитики и антиоксиданты.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Павелкин, Алексей Геннадьевич

ВЫВОДЫ

1. У больных с осложненными формами СДС после базисной терапии сохраняется тенденция к гиперкоагуляции. Включение в базисную терапию внутриартериальных вливаний урокиназы способствует увеличению активированного тромбопластинового времени - на 14,8% , тромбинового времени - на 9,3%), антитромбина III - на 7,1% и снижению фибриногена на 9,4%. При совместном применении урокиназы и мексидола наблюдается увеличение активированного частичного тромбопластинового времени - на 27%, тромбинового времени - на 18,6%, антитромбина III - на 10,9%, снижение фибриногена на 12,3%.

2. Осложненные формы диабетической стопы сопровождаются активацией процессов свободнорадикального окисления, которые недостаточно купируются базисной терапией. Комплексная терапия с применением урокиназы способствует снижению уровня малонового диальдегида плазмы на 30%, увеличению активности каталазы плазмы - на 41%, по сравнению с базисной терапией. Добавление к лечению мексидола снижает уровень малонового диальдегида на 46,2%, на фоне повышения уровня каталазы плазмы - на 91%, супероксидисму-тазы - на 65,9%.

3. При гнойных осложнениях диабетической стопы развиваются явления эндогенной интоксикации, которые сохраняются после проведения базисного лечения. Комплексная терапия с применением внутриартериального введения урокиназы способствует снижению уровня молекул средней массы МСМ254 на 24,2%, и в 2 раза повышению детоксикационных свойств альбумина. Применение урокиназы в сочетании с мексидолом приводит к снижению уровня МСМ254 на 27,3%, и 4-х кратному повышению детоксикационных свойств альбумина.

4. Включение внутриартериальных инфузий урокиназы в комплексное лечение осложненных форм диабетической стопы способствует оптимизации регионарного кровотока, что подтверждается повышением реографического индекса на 29,4%, снижением дикротического индекса на 10%, по сравнению с базисной терапией. Сочетание базисной терапии с урокиназой и мексидолом приводит к повышению реографического индекса на 44,7%, уменьшению дикроти-ческого индекса на 16,4%, на фоне снижения гипертонуса сосудов и повышения их эластичности.

5. Цитограммы раневого экссудата после базисной терапии осложненных форм диабетической стопы соответствуют воспалительному типу. Использование урокиназы ускоряет регенераторные процессы в ране с регистрацией регенераторно-воспалительного типа цитограмм, добавление к лечению мекси-дола способствует переходу течения раневого процесса в регенераторный тип.

6. Применение на фоне базисной терапии осложненных форм диабетической стопы регионарного внутриартериального введения урокиназы и в сочетании ее с мексидолом способствует уменьшению количества высоких ампутаций (на 18% и 27% соответственно) и увеличению количества операций, сохраняющих опорную функцию пораженной конечности (на 12% и 17%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с осложненными формами диабетической стопы с целью коррекции показателей гемостаза показано применение тромболитических препаратов, в частности, урокиназы медак. Регионарное внутриартериальное ее введение целесообразно проводить путем чрезкожной пункции бедренной артерии пораженной конечности в дозе 100 ООО ЕД, предварительно разведенной в 15 мл 0,9% раствора хлорида натрия 1 раз в сутки, в течение 5 суток.

2. Для повышения эффективности тромболитической терапии целесообразно сочетать урокиназу с антиоксидантом мексидолом. При совместном применении препаратов они вводятся внутриартериально, последовательно, в бедренную артерию пораженной конечности, предварительно разведенные в 15 мл 0,9% раствора хлорида натрия, ежедневно в течение 5 суток: урокиназа - 100 000 ЕД, мек-сидол 5% - 4 мл.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Павелкин, Алексей Геннадьевич, 2013 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Абрамов И.С. Тромболитическая терапия в комплексном лечении синдрома диабетической стопы / И.С. Абрамов, C.B. Горюнов, Ю.Н. Шестаков // Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики синдрома диабетической стопы: Материалы IV Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвящ. 75-летию Городской клинической больницы № 5 г. Казани. - Казань: Медицина, 2012. - С. 102-103.

2. Алексеева Е.С. Особенности неврологических и микроциркуляторных расстройств в нижних конечностях у больных сахарным диабетом 2 типа: авто-реф. дис. ... канд. мед. наук / Е.С. Алексеева. - СПб, 2010. - 15 с.

3. Алексеев М.Н. Влияние а-липоевой кислоты и мексидола на симптоматику дистальной симметричной полинейропатии у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / М.Н. Алексеев. - Челябинск, 2009. - 22 с.

4. Анисимов А.Б. Эффективность лечения больных диабетической стопой с учетом результатов пункционной биопсии мягких тканей: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.Б. Анисимов. - Краснодар, 2010.-21 с.

5. Анциферов М.Б. Синдром диабетической стопы: современные направления в лечении и профилактике / М.Б. Анциферов, Е.Ю. Калиниченко // Рус. медицинский журн. - 2005. - Т. 13, № 6. - С. 367-370.

6. Атясов Н.И. Метод внутриартериального введения озонированных растворов при лечении больных с диабетической ишемией нижних конечностей / Н.И. Атясов, А.Н. Беляев, И.Б. Таратынов, С.А. Козлов, Е.А. Рыгин // Озон и методы эфферентной терапии в медицине: Тез. докл. III Всероссийской науч.-практ. конф.). - Н.Новгород, 1998. - С. 105-106.

7. Афанасьева А.Н. Сравнительная оценка уровня эндогенной интоксикации у лиц разного возраста / А.Н. Афанасьева // Клин. лаб. диагн. - 2004. - № 6.-С. 11-13.

8. Базлов С.Б. Пути повышения эффективности антибактериального лечения гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы / С.Б. Базлов, В.И. Шапошников, В.В. Зорик, С.Н. Ралко // Кубанский научный медицинский вестник. - 2010. - №9 (123). - С. 27-30.

9. Балаболкин М.И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений сахарного диабета / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // Проблемы эндокринологии. - 2000. - №6. - С. 29-34.

10. Баландина К.А. Клинические и морфологические предикторы заживления нейроишемических и нейропатических язв нижних конечностей у пациентов с синдромом диабетической стопы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / К.А. Баландина. - Архангельск, 2009. - 23 с.

11. Балуда В.П. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда, М.В. Ба-луда, И.И. Деянов, И.К. Тлепшуков / Под ред. В.П. Балуды. - М.: Медицина, 1995.-243 с.

12. Барбина Т.Н. Иммунотерапия при сахарном диабете 2 типа, осложненном синдромом диабетической стопы, комплексом природных цитокинов и противомик-робных пептидов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т.Н. Барбина. - М., 2010. - 25 с.

13. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. 3-е издание / З.С. Баркаган, А.П. Момот. - М.: Ньюдиа-мед, 2008. - 292 с.

14. Барташевич Е.В. Обоснование мероприятий повышения эффективности технологий хирургического лечения гнойно-некротических форм синдрома диабетической стопы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.В. Барташевич. - Великий Новгород, 2010. - 24 с.

15. Батрак Г.А. Особенности дислипидемии и макрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа / Г.А. Батрак, С.Е. Мясоедова, B.C. Полтырев и др. // В кн.: Актуальные вопросы клинической эндокринологии. -Ярославль, 2004. - С. 21.

16. Белопухов В.М. Механизмы озонооксигенации в профилактике и лечении синдрома диабетической стопы / В.М. Белопухов, И.В. Султанова, М.В. Ларионов и др. // «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики синдрома диабетической стопы»: Материалы III Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Казань, 2011. - С. 105-111.

17. Беляев А.Н. Диабетическая ангиопатия конечностей: новые технологии лечения / А.Н. Беляев, Е.А. Рыгин. - Саранск: Изд-во Морд, ун-та, 2004. - С. 14-21.

18. Беляев А.Н. Регионарная фармакотерапия в хирургии и реаниматологии: монография / А.Н. Беляев, Н.А. Пятаев, С.А. Беляев, А.Н. Гулин // Саранск: Изд-во Мордов. ун-та. - 2008. - 368 с.

19. Беляев А.Н. Системная и регионарная антиоксидантная терапия при осложненных формах диабетической стопы / А.Н. Беляев, Е.А. Рыгин, А.Н. Захватов и др. // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2007. - № 11. - С. 46-50.

20. Беляев С.А. Влияние внутрипортальных инфузий мексидола на функциональное состояние печени и регионарное кровообращение при обтура-ционном холестазе / С.А. Беляев, А.Н. Беляев, С.А. Козлов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2011. - Т.8, №3. - С. 41^46.

21. Боклин А.А. Урокиназа в лечении больных при системной терапии ран диабетической стопы / А.А. Боклин, Е.П. Кривощеков, И.А Дмитриева // Диагностическая интервенционная радиология. - 2011. - Т. 5, № 2 (приложение). - С. 67-68.

22. Брискин Б.С. Алгоритм комплексной терапии у больных с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы / Б.С. Брискин, А.В. Прошин, В.В. Лебедев, Я.И. Якобишвили // Хирургия. - №2. Приложение Consilium medicum - 2007. - С. 14-19.

23. Буйдина Т.А. Профилактика диабетической нефропатии / Т.А. Буй-дина, О.А. Латышев // Актуальные вопросы клинической эндокринологии. -Ярославль, 2004. - 48 с.

24. Бурлакова Е.Б. Гибридные антиоксиданты / Е.Б. Бурлакова // VII Международная конференция «Биоантиоксидант»: Тез. докл. - М., 2006. - С. 315.

25. Бурлева Е.П. Диабетическая стопа: организационные и клинические подходы / Е.П. Бурлева // Хирургия. - 2003. - №8. - С. 52-55.

26. Буянов В.М. Лекарственное насыщение лимфатической системы / В.М. Буянов, К.Ю. Данилов, А.А. Алексеев и др. - Саратов: Изд-во Саратовского ун-та. - 1990. - С. 32-58.

27. Васильев И.Т. Клиническая эффективность мексидола при лечении острых хирургических заболеваний / И.Т. Васильев, Р.Б. Мумладзе, О.Е. Колесова и др. - М., 2004. - 22 с.

28. Васильков В.Г. Роль нарушений антиоксидантного статуса организма в формировании синдрома эндогенной интоксикации у больных в токсической и терминальной стадии перитонита / В.Г. Васильков, Л.Г. Шикунова, Н.Ю. Ке-лина и др. // Анестезиол. и реаниматол. - 2001. - № 6. - С. 31-34.

29. Власов А.П. Липидмодифицирующий компонент в патогенетической терапии / А.П. Власов, В.Г. Крылов, Т.В. Тарасова и др. - М.: Наука, 2008. - 374 с.

30. Волчегорский И.А., Москвичева М.Г., Чащина Е.Н. Влияние препарата мексидол на проявления дистальной симметричной полиневропатии у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы / И.А. Волчегорский, М.Г. Москвичева, Е.Н. Чащина // Фарматека. - 2007. - № 20. - С. 76-79.

31. Волчегорский И.А. Влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на нейропатическую симптоматику и систолическую функцию миокарда левого желудочка у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы / И.А. Волчегорский, М.Г. Москвичева, Е.Н. Чащина // Терапевтический архив. -2005. - Т. 77, № 10. - С. 10-15.

32. Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения Мексидол / Т.А. Воронина. - М., 2004. - 26 с.

33. ГавриловВ.Б. Снижение эффективной концентрации альбумина как индикатор дисбаланса между накоплением и связыванием токсинов в плазме крови при эндогенной интоксикации / В.Б. Гаврилов, М.М. Бибула, Д.А. Фур-манчук // В кн.: Альбумин сыворотки крови в клинической медицине / Под ред. Ю.А. Грызунова, Г.Е. Добрецова. Книга 2. - М.: ГЭОТАР, 1998. - С. 132-139.

34. Газетов Б.М. Хирургические заболевания у больных сахарным диабетом / Б.М. Газетов, А.П. Калинин. - М.: Медицина, 1991. - 256 с.

35. Галстян Г.Р. Поражения нижних конечностей у больных сахарным диабетом / Г.Р. Галстян // Consilium Medicum. - 2006. - Т. 8, № 9. - С. 89-92.

36. Галстян Г.Р. Хронические осложнения сахарного диабета, этиопатоге-нез, клиника, лечение / Г.Р. Галстян // РМЖ. - 2002. - Т. 10, № 27. - С. 1266-1271.

37. Гинзбург В. Регионарная тромболитическая терапия проксимального (подвздошно-бедренного) венозного тромбоза /В. Гинзбург, Г. Гринберг, О. Майзлер, Г. Сандро // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. -2009. - Т.2, №2. - С. 116-121.

38. Говорова JI.В. Оценка интенсивности свободнорадикального окисления в клетках и плазме крови для дифференцированного подхода к назначению анти-оксидантной терапии: Пособие для врачей / Л.В. Говорова. - СПб., 2002. - 31 с.

39. Голиков А.П. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами / А.П. Голиков, С.А. Бойцов, В.П. Михин, В.Ю. Полумисков // Лечащий врач. - 2003. - № 4. - С. 17-21.

40. Горобейко М.Б. Современная тактика лечения пациентов с синдромом диабетической стопы / М.Б. Горобейко // Здоров'я Украши. - 2010. -№3. - С. 20-21.

41. Горшков И.П. Опыт применения мексидола в терапии больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической полинейропатией / И.П. Горшков, Ю.В. Сидоркина, Н.В. Наумова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. Приложение 1. - С. 207.

42. Гостищев В.К. Инфекции в хирургии: Руководство для врачей / В.К. Гостищев. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 768 с.

43. Гребнева О.Л. Модификация расчета показателя веществ низкой и средней молекулярной массы плазмы крови / О.Л. Гребнева, Е.А. Ткачук // Клин. лаб. диагн. - 2005. - № 10. - С. 4.

44. Грекова Н.М. Хирургия диабетической стопы / Н.М. Грекова, В.Н. Бордуновский. - М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2009. - 188 с.

45. Грузнов Г.А. Регионарная клеточно-ассоциированная антибактериальная терапия при гнойно-некротических осложнениях диабетической стопы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Г.А. Грузнов. - Саранск, 2009 - 18 с.

46. Гулин А.Н. Некоторые патогенные механизмы развития осложненных форм диабетической стопы и их коррекция димефосфоном, аплегином и мекси-долом: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.Н. Гулин. - Саранск, 2006 - 20 с.

47. Гурьева И.В. Профилактика, лечение, медико-социальная реабилитация и организация междисциплинарной помощи больным с синдромом диабетической стопы: автореф. дис. .. .д-ра мед. наук / И.В. Гурьева. - М., 2001. - 29 с.

48. Гурьева И.В. Факторы риска развития синдрома диабетической стопы / И.В. Гурьева // РМЖ. - 2003. - Т. 11, № 6. - С. 21-26.

49. Данилова Л.А. Оценка состояния антиоксидантной защиты при различных заболеваниях / Л.А. Данилова, В.В. Юрьев, Е.Ф. Фрапке и др. // Клин, лаб. диагн.-2001.-№ 10.-С. 37-38.

50. Дедов И.И. Синдром диабетической стопы: пособие для врачей / И.И. Дедов, Г.Р. Галстян, А.Ю. Токмакова, О.В. Удовиченко. - Москва, 2003. - 114 с.

51. Дедов И.И. Диабетическая стопа / И.И. Дедов, О.В. Удовиченко, Г.Р. Галстян. - М.: Практическая медицина, 2005. - 175 с.

52. Дедов И.И. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при сахарном диабете: Пособие для врачей / И.И. Дедов. - Москва, 2001. - 46 с.

53. Денисова О.В. Общая и эффективная концентрация альбумина как метод оценки эндогенной интоксикации / О.В. Денисова, И.А. Волкова // Клин, лаб. диагн. - 1999. -№ 9. - С. 18-19.

54. Дибиров A.A. Профилактика тромботических и гнойно-воспалительных осложнений оперативного лечения больных пожилого и старческого возраста с хронической артериальной недостаточностью нижних конечностей: автореф. дис. .. .д-ра мед. наук / A.A. Дибиров. - М., 2008. - 35 с.

55. Дибиров М.Д. Лечение гнойно-некротических осложнений при диабетической макроангиопатии / М.Д. Дибиров, Р.У. Гаажимурадов, Ю.Н. Евсеев, О.С. Нвоселью // Хирургия. - 2001. - №3. - С. 29-33.

56. Дибиров М.Д. Диабетическая стопа: выбор лечения у лиц пожилого и старческого возраста / М.Д. Дибиров // Consilium-Medicum. - 2003. - Т. 5, № 12. - С. 727-732.

57. Дмитриев В.М. Лечение больных с ишемической формой синдрома диабетической стопы методом опосредованной оперативной стимуляции кровообращения: автореф. дис. ... канд. мед. наук / В.М. Дмитриев. - Омск, 2007. - 23 с.

58. Добрецов Г.Е. Степень заполнения организма токсическими веществами. Определение флуоресцентным методом / Г.Е. Добрецов // В кн.: Альбумин сыворотки крови в клинической медицине / Под ред. Ю.А. Грызунова, Г.Е. Добрецова. Книга 1. - М.: ИРИУС, 1994. - С. 29-32.

59. Доброквашин C.B. Гнойно-воспалительные осложнения при диабетической ангиопатии сосудов нижних конечностей / C.B. Доброквашин, А.Г. Измайлов, Д.Е. Волков и др. // Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики синдрома диабетической стопы: Материалы III Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Казань: «АртПечатьСервис», 2011. - С. 62-64.

60. Дубинина Е.Е. Определение активности супероксиддисмутазы / Е.Е. Дубинина // Биохимия. - 1993. - Т. 58, вып. 2. - С. 268-273.

61. Дубовая Т.К. Изменения структуры печени и системы сывороточных альбуминов при остром токсическом поражении органов и их фармакокоррек-ция / Т.К. Дубовая, А.Ю. Цибулевский, А.И. Деев и др. // В кн.: Альбумин сыворотки крови в клинической медицине / Под ред. Ю.А. Грызунова, Г.Е. Доб-рецова. Книга 2. - М.: ГЭОТАР, 1998. - С. 223-231.

62. Дуванский В.А. Компьютерная капилляроскопия в оценке микроциркуляции у больных с синдромом диабетической стопы / В.А. Дуванский, Г.А. Азизов, В.В. Мараев и др. // Инфекции в хирургии. - Т.8, №1. - 2010. - С. 23.

63. Егоров Д.Ю. Природа продуктов ПОЛ, определяемая в сыворотке крови по реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой / Д.Ю. Егоров, A.B. Козлов. -Деп. в ВИНИТИ 30.08.88, № 6766 - В-88. - М., 1988. - 11 с.

64. Еселевич Р.В. Актуальные вопросы иммунокоррекции гнойно-некротических осложнений при синдроме диабетической стопы /Р.В. Еселевич, А.Н. Липин // «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики синдрома диабетической стопы»: Материалы III Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Казань, 2011. - С. 45-51.

65. Ерошкин И.А. Рентгенохирургическая коррекция поражений артерий нижних конечностей у больны сахарным диабетом и ее роль в комплексном лечении синдрома диабетической стопы: автореф. дис. ...д-ра мед. наук / И.А. Ерошкин. - М., 2010. - 56 с.

66. Затевахин И.И. Первый опыт применения фармакомеханического тромболизиса у больных с острыми артериальными тромбозами / И.И. Затевахин, В.Н. Золкин, В.Н. Шиповский и др. // Нерешенные вопросы сосудистой хирургии: Материалы 22-й (XXVI) международной конференции российского общества ангиологов и сосудистых хирургов. - М., 2010. - С. 132-133.

67. Захватов А.Н. Эффективность регионарного введения мексидола в комплексном лечении осложненных форм диабетической стопы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.Н. Захватов. - Саранск, 2005. - 20 с.

68. Земляной А.Б., Жуков А.О., Оруджева С.А. Комплексное хирургическое лечение гнойно-некротических форм синдрома диабетической стопы (часть 1) / А.Б. Земляной, А.О. Жуков, С.А. Оруджева // Инфекции в хирургии. -2008.-Т. 6, №4.-С. 5-13.

69. Зинченко O.B. Влияние антибактериальных препаратов и средств, улучшающих периферическое кровообращение, на язвенно-некротические процессы у больных с синдромом диабетической стопы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / О.В. Зинченко. - Волгоград, 2006. - 21 с.

70. Зорькина A.B. Оптимизация профилактики нарушений гемостаза у больных с острым ишемическим инсультом на стационарном этапе / A.B. Зорькина, О.М.Киселева, JI.H. Хохлова // Общество, здоровье, лекарство: Материалы Всерос. науч.-практ. конф. - Саранск, 2005. - С. 129-130.

71. Иванова И.А. Гепариноиды: нераскрытый терапевтический потенциал / И.А. Иванова // Практична анполопя. - 2011. - N 4. - С. 27-31.

72. Ильина H.A. Роль перекисного окисления липидов при инфекциях различной этиологии / H.A. Ильина, Г.В. Криушинская // Естествознание и гуманизм. Современный мир, природа и человек: Сб. науч. тр. - Томск, 2007. -Т. 4, № 1.-С. 40.

73. Инчина В.И. Оптимизация фармакотерапии больных с атеросклеро-тическим поражением артерий нижних конечностей препаратами с антиокси-дантной активностью / В.И. Инчина, М.Д. Романов, М.Ю. Морозов, Л.Д. Смирнов // Успехи современного естествознания. - 2006. - №12. - С. 55-56.

74. Истомин Д.А. Регионарная фармакотерапия в комплексном лечении больных с синдромом диабетической стопы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д.А. Истомин - Тула, 2004. - 23 с.

75. Калинин А.П. Диабетическая стопа / А.П. Калинин, Д.С. Рафибеков, М.И. Ахунбаев и др. - Бишкек: КГМА, 2000. - 284 с.

76. Калюжина О.О. Пути улучшения результатов лечения больных диабетической стопой: автореф. дис. ... канд. мед. наук / О.О. Калюжина. - Владивосток, 2005.-20 с.

77. Камаев М.Ф. Инфицированная рана и ее лечение / М.Ф. Камаев. - М.: Медицина, 1970. - 159 с.

78. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике / B.C. Камышников. - М.: МЕД пресс-информ. - 2004. - 920 с.

79. Капутин М.Ю. Транслюминальная баллонная ангиопластика в лечении критической ишемии нижних конечностей: автореф. дис. ...д-ра мед. наук / М.Ю. Капутин. - СПб., 2009. - 27 с.

80. КарякинаЕ.В. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений (обзор литературы) / Е.В. Карякина, C.B. Белова // Клин. лаб. диагн. - 2004. - № 3. - С. 3-8.

81. Кашайкина Е.Г. Патогенетические аспекты клинической эффективности озонированного физиологического раствора и мексидола в комплексном лечении диабетической нейропатии: автореф. дис... канд. мед. наук / Е.Г. Кашайкина. - Саранск, 2005. - 19 с.

82. Келейников С.Б. Патофизиологическое обоснование новых прогностических критериев острого панкреатита: автореф. дис. ...д-ра мед. наук / С.Б. Келейников. - М., 2009. - 39 с.

83. Кисляков В.А. Микробный пейзаж и антибактериальная терапия у больных сахарным диабетом с деструктивными процессами стопы / В.А. Кисляков, К.Ю. Бедирханов, Н.В. Казачкова, О.Н. Мяснянкина // Инфекции в хирургии. - Т.8, №1. - 2010. - С. 26-27.

84. Клебанов Г.И. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина / Г.И. Клебанов, О.Б. Лю-бицкий, О.В. Васильева и др. // Вопросы медицинской химии. - 2001. -Том 47,№3. - С. 288-289.

85. Клеймёнова С.И. Исследование миелопротекторной активности мексидола / И.С. Клеймёнова, Л.В. Ионичева, A.B. Зорькина / Общество, здоровье, лекарство: Матер. Всерос. науч.-практ. конф. - Саранск, 2005. - С. 59-60.

86. Кондрусь И.В. Дифференцированное лечение синдрома диабетической стопы, осложненного гнойно-некротическим процессом: автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.В. Кондрусь. - Рязань, 2005. - 20 е..

87. Конторщикова К.Н. Перекисное окисление липидов в норме и патологии: Учебное пособие / К.Н. Конторщикова. - Н. Новгород, 2000. - 24 с.

88. Корейба К.А. Опыт применения инфузий тромболитических средств в комплексном лечении осложненных форм синдрома диабетической стопы / К.А. Корейба // Казанский медицинский журнал. - 2012. - № 2. - С. 368-369.

89. Корейба К.А. Простагландин Ej при сосудистых реконструктивных операциях у больных с синдромом диабетической стопы / К.А. Корейба // Казанский медицинский журнал. - 2012. - № 2. - С. 370-371.

90. Корейба К.А. Тромболитики в комплексном лечении синдрома диабетической стопы // Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики синдрома диабетической стопы: Материалы IV Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Казань: Медицина, 2012. - С. 79-82.

91. Коровин А.Я., Базлов С.Б. Хронологическая изменчивость микрофлоры ран и антибактериальная терапия у больных с гнойно-некротическими поражениями нижних конечностей при сахарном диабете / А.Я. Коровин, С.Б. Базлов // Инфекции в хирургии. - 2008. - Т.6, № 4. - С. 47-50.

92. Королюк М.А. Метод определения каталазной активности / М.А. Ко-ролюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова, В.Е. Токарев // Лаб. дело. - 1988. - № 1. -С. 16-17.

93. Котов C.B. Диабетическая нейропатия / C.B. Котов, А.П. Калинин, И.Г. Рузанова. - М.: Медицина, 2000. - С. 37-46.

94. Кудрицкий С.Ю. Коррекция нарушений микроциркуляции при синдроме диабетической стопы с помощью криоплазмафереза: автореф. дис. ... канд. мед. наук / С.Ю. Кудрицкий. - Нижний Новгород, 2011. - 24 с.

95.Кузин В.Б. Влияние препарата мексидол на ряд показателей вегетативного статуса и гуморального иммунитета / В.Б. Кузин, Д.В. Тепаев // Фарма-тека. - 2006. - № 16 (131).-С. 76-78.

96.Кузин М.И. Раны и раневая инфекция / М.И. Кузин, Б.М. Костюченок // М.: Медицина, 1990. - 592с.

97.Кулешов Е.В. Сахарный диабет и хирургические заболевания / Е.В. Кулешов, С.Е. Кулешов. - М.: Воскресенье, 1996. - 214 с.

98.Кулешов И.Ю. Стимуляция заживления и профилактика гнойно-некротических осложнений после ампутаций нижних конечностей у больных сахарным диабетом: автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.Ю. Кулешов. - М., 2007.-27 с.

99. Курникова И.А. Оптимизация системного подхода в реабилитации больных сахарным диабетом с высокой коморбидностью: автореф. дис. ...д-ра мед. наук / И.А. Курникова - Ульяновск, 2010. - 48 с.

100. Липин А.Н. Совершенствование диагностики и лечения больных с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы: автореф. дис. .. .д-ра мед. наук / А.Н. Липин. - СПб., 2009. - 36 с.

101. Лисин C.B. Диабетическая стопа / C.B. Лисин, А.Д. Прямиков, В.В. Латонов // Российский медицинский журнал. - 2003. - №2. - С. 48-51.

102. Лопатин C.B. Применение гипохлорита натрия и соляной кислоты в комплексном лечении синдрома диабетической стопы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / C.B. Лопатин. - Ижевск, 2000. - 22 с.

103. Лопухин Ю.М. Оценка свойств альбумина крови в раннем прогнозе течения распространенного перитонита: пособие для научных работников / Ю.М. Лопухин, Г.Е. Добрецов, Ю.А. Грызунов и др. -М., 2002. - 18 с.

104. Лысенко В.И. Коррекция гемокоагуляционных нарушений у больных с гнойно-некротическими осложнениями диабетической стопы в перио-перационном периоде / В.И. Лысенко, О.П. Юрченко, Е.А. Карпенко, М.А. Голя-нищев // Зб1рник статей. - Т. 3, Випуск 15. - Донецьк, 2011. - С. 271-275.

105. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисо-судистого свёртывания крови / В.Г. Лычев. - М.: Медицина. - 1993. - С. 50-56.

106. Макарова М.Ю. Изучение кардиопротекторного действия некоторых препаратов с антиоксидантной активностью при сочетании сахарного диабета с физической нагрузкой / М.Ю. Макарова, В.И. Инчина // Общество, здоровье, лекарство: Материалы Всерос. науч.-практ. конф. - Саранск, 2005. - С. 65-66.

107. Малахова М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме / М.Я. Малахова // Эфферентная терапия. - 2000. - № 4. - С. 3-14.

108. Малков И.С. Критерии оценки синдрома эндогенной интоксикации при перитоните / И.С. Малков, Р.Ш. Шаймарданов, В.Н. Коробков и др. // Казанский медицинский журнал. - 2000. - №3. - С. 198-199.

109. Малолеткин A.B. Гипербарическая оксигенация в комплексе интенсивной терапии синдрома диабетической стопы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / A.B. Малолеткин. - Новосибирск, 2010. - 20 с.

110. Маркевич П.С. Основные направления лечения синдрома диабетической стопы / П.С. Маркевич, С.Ю. Даниленко, A.B. Янкин, А.Н. Плеханов //

Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2010. - №2 (72). - С. 59-66.

111. Марков Х.М. Оксндантный стресс и дисфункция эндотелия / Х.М. Марков // Патологическая физиология. - 2005. - № 4. - С. 5-9.

112. Матвеев С.Б. Интегральная оценка эндогенной интоксикации и ее коррекция гипохлоритом натрия при воспалительных заболеваниях органов малого таза / С.Б. Матвеев, Н.И. Тихомирова, О.Б. Шахова и др. // Клин. лаб. ди-агн. - 2006. - № 7. - С. 11-13.

113. Мачехин П.В. Этапный подход в организации хирургической помощи больным с гнойно-некротическими формами диабетической стопы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / П.В. Мачехин. - Самара, 2010. - 23 с.

114. Метальникова Н.П. Связывающая способность альбумина как показатель эффективности средств и методов сорбционной детоксикации / Н.П. Метальникова, Л.Л. Громашевская, В.Л. Пономарева и др. / В кн.: Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. Книга 1 / Под ред. Ю.А. Грызунова, Г.Е. Добрецова. -М.: ИРИУС, 1994. - С. 149-154.

115. Миллер Ю.И. Молекулярные основы флюоресцентного метода определения связывающей емкости альбумина сыворотки крови / Ю.И. Миллер, Г.Е. Добрецов // Клин. лаб. диагн.- 1994.- №5. - С. 20-22.

116. Митрофанова М.Ю. Влияние препарата Мексидол на показатели гемостаза у больных геморрагическими формами рожи / М.Ю. Митрофанова, A.M. Полякова, О.С. Астрина, В.В. Малеев // Инфекционные болезни: Современные проблемы диагностики и лечения: Материалы конференции. - СПб, 2008.-С. 156.

117. Мишалов В.Г. Тромбоэмболия легочной артерии: дискуссия продолжается / В.Г. Мишалов, E.H. Амосова // Здоров'я УкраУни. - 2007. - №5. - С. 5-7.

118. Молочников А.Ю. Последовательное применение монооксида азота и озонотерапии в лечении больных с синдромом диабетической стопы после улучшения магистрального кровотока нижних конечностей: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.Ю. Молочников. - М., 2010. - 23 с.

119. Морозов М.Ю. Оценка эффективности мексидола, эмоксипина и актовегина в комплексном лечении больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей: автореф. дис. ...канд. мед. наук / М.Ю. Морозов. -Саранск, 2007. - 18 с.

120. Мыскина H.A. Процесс репарации трофических язв у больных сахарным диабетом / H.A. Мыскина, А.Ю. Токманова, М.Б. Анциферов // Проблемы эндокринологии. - 2004. - №2. - С. 34-38.

121. Начкина Э.И. Влияние мексидола и а-токоферола на некоторые показатели гомеостаза при введении ацетилсалициловой кислоты в эксперименте: автореф. дисс. ... канд. мед. наук / Э.И. Начкина. - Саранск. - 2003. - 19 с.

122. Николайчик В.В. Способы определения средних молекул / В.В. Нико-лайчик, В.В. Кирковский, В.М. Моин и др. // Лаб. дело. - 1991. - № 10. - С. 13-18.

123. Новиков В.Е. Фармакология и биохимия гипоксии / В.Е.Новиков, Н.П. Катунина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2002. - Т. 1. - С. 73-87.

124. Оболенский В.Н. Стандарты и инновации в лечении больных с синдромом диабетической стопы / В.Н. Оболенский, Т.В. Семенова, В.Г. Никитин // Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики синдрома диабетической стопы: Материалы II Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием.-Казань, 2010.-С. 11-15.

125. Оковитый С.В. Антигипоксанты / С.В. Оковитый, А.В.Смирнов // Эксперим. и клин, фармакология. - 2001. - Т. 64, № 3. - С. 76-80.

126. Панченков Р.Т. Лимфостимуляция / Р.Т. Панченков, И.В. Ярема, H.H. Сильманович. - М.: Медицина, 1986. - 270 с.

127. Пасхалова Ю.С. Стратегия хирургического лечения нейро-ишемической формы синдрома диабетической стопы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ю.С. Пасхалова. - М., 2011. - 22 с.

128. Пащина С.Н. Клинические и гемолимфатические нарушения при гнойно-деструктивных процессах у больных с синдромом диабетической стопы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / С.Н. Пащина. - Новосибирск, 2007. - 20 с.

129. Полищук Е.Б. Нарушения тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 1-го типа с диабетической полинейропатией нижних конечностей: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.Б. Полищук. - Самара, 2004. - 20 с.

130. Полосьянц О.Б. Витамины - антиоксиданты в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний / О.Б. Полосьянц, Л.А. Алексанян // Рус. мед. журн. - 2005. - № 11. - С. 780-784.

131. Рисман Б.В. Лечение гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы: автореф. дис. ...д-ра мед. наук / Б.В. Рисман. - СПб., 2011.-42 с.

132. Родин А.Н. Коррекция нарушений гемостаза при регионарном введении мексидола в комплексном лечении осложненных форм диабетической стопы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.Н. Родин. - Саранск, 2005. - 20 с.

133. Родин А.Н. Влияние регионарной антиоксидантной терапии на течение раневого процесса у больных с синдромом диабетической стопы / А.Н. Родин // Вестник Российского государственного медицинского университета. Специальный выпуск, №1. (Материалы VII Международной (XVI Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых).-М., 2012.-С. 514-515.

134. Родоман Г.В. Прогноз течения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей и костей с помощью флуоресцентного теста на альбумин / Г.В. Родоман, В.Н. Оболенский, Т.П. Шалаева, А.Л. Коротаев // В кн.: Современные проблемы практической хирургии / Под ред. H.A. Кузнецова. - М. - 2000. - С. 147-153.

135. Саганов В.П. Диагностика и лечение диабетической стопы / В.П. Саганов, В.Е. Хитрихеев, С.М. Санжимитыпов, E.H. Цыбиков // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2010. - №2 (72). - С. 92-95.

136. Сазонтова Т.Г. Значение баланса прооксидантов и антиоксидантов -равнозначных участников метаболизма / Т.Г. Сазонтова, Ю.В. Архипенко // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2007 - №3. - С. 2-18.

137. Саушев И.В. Липидный дистресс-синдром в патогенезе острого повреждения легких при хирургическом эндотоксикозе и его коррекция: автореф. дис. .. .д-ра мед. наук / И.В. Саушев. - Саранск, 2007. - 39 с.

138. Сахно Л.А. Сравнительный анализ детоксицирующей способности препаратов официнального и делигандизированного альбумина / Л.А. Сахно // В кн.: Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. Книга 2 / Под ред. Ю.А. Грызунова, Г.Е. Добрецова. - М.: ГЭОТАР, 1998. - С. 258-261.

139. Светухин A.M. Комлексное хирургическое лечение гнойно-некротических форм диабетической стопы / A.M. Светухин, А.Б. Земляной //

Избранный курс лекций по гнойной хирургии / Под ред. В.Д. Федорова, A.M. Светухина. - М.: Изд-во «Миклош», 2007. - С. 153-171.

140. Светухин А. М. Особенности нарушений системы гемокоагуляции и их коррекция у больных с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы / A.M. Светухин, Ю.А. Амирасланов, А.Б. Земляной и др. // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2006. - №10. - С. 30-34.

141. Свиридов Н.В. Преемственность хирургического лечения нешунта-бельных больных с критической ишемией нижних конечностей на фоне сахарного диабета / Н.В. Свиридов // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2010. - Т. 11, №3. - С. 322-323.

142. Сидоренко И.К. Обоснование активно-выжидательной тактики хирургического лечения больных с синдромом диабетической стопы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.К. Сидоренко. - Челябинск, 2010. - 22 с.

143. Смирнов C.B. Показатели эндогенной интоксикации как критерий сравнительной оценки внутривенного и надвенного лазерного облучения у обожженных / C.B. Смирнов, С.Б. Матвеев, Л.П. Логинов // Клин. лаб. диагн. -2005.-№ 10.-С. 54.

144. Смирнов Л.Д. Антиоксиданты гетероароматического ряда. Структура, активность, медицинское применение / Л.Д. Смирнов // Сб. тез. 2-го съезда Рос. науч. общества фармакологов. - М., 2003. - С. 171.

145. Соколовская С.Н. Взаимодействие тиазолидина с альбумином сыворотки доноров и больных с эндотоксикозом / С.Н. Соколовская, И.И. Степуро // В кн.: Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. Книга 2 / Под ред. Ю.А. Грызунова, Г.Е. Добрецова. -М.: ГЭОТАР, 1998. - С. 232-239.

146. Соломатина М. А. Урокиназа повышает содержание и активность матриксных металлопротеиназ 2 и 9 при развита констриктивного ремоделиро-вания артерии in vivo / M. А. Соломатина, О. С. Плеханова, М. Ю. Меньшиков и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - Т. 139, № 3. - С. 259-263.

147. Солун М.Н. Состояние системы гемостаза и антитромбогенной активности сосудистой стенки при декомпенсации сахарного диабета / М.Н. Солун, Н.И. Дихт, В.Ф. Киричук // Успехи современного естествознания. - 2008. -№5.-С. 95-96.

148. Стешин A.B. Лечение больных с гнойно-некротическими процессами при синдроме диабетической стопы с использованием внутривенного лазерного облучения крови (405 нм): автореф. дис. ... канд. мед. наук / A.B. Стешин.-М., 2011.-22 с.

149. Стойко Ю.М. Патогенетические аспекты консервативной терапии синдрома диабетической стопы / Ю.М. Стойко, Л.В. Щепеткова, A.B. Замятина // Болезни сердца и сосудов. - 2007. - Т. 2, №2. - С. 45—47.

150. Столярова В.В. Исследование влияния мексидола и предуктала на электрическую нестабильность миокарда и некоторые показатели перекисного окисления липидов при экспериментальном сахарном диабете /В.В. Столярова // Ученые записки Ульяновского государственного университета. Серия Клиническая медицина. - Вып. 1 (6). - Ульяновск: УлГУ. - 2002. - С. 172-173.

151. Строков И.А. Поздние осложнения сахарного диабета: новые возможности диагностики и лечения / И.А. Строков, И.В. Гурьева, Д. Циглер // Вестник семейной медицины. - 2010. - №1. - С. 34-39.

152. Ступин В.А. Кожно-пластические вмешательства при синдроме диабетической стопы / В.А. Ступин, C.B. Горюнов, А.И. Привиденцев и др. // РМЖ. - 2008. - Т. 16, №16. - С. 1072-1077.

153. Супрун К.С. Влияние нарушений микроциркуляции на хирургическую тактику лечения синдрома диабетической стопы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / К.С. Супрун. - СПб., 2009. - 18 с.

154. Танбаева Г.З. Терапевтические аспекты синдрома диабетической стопы. Применение вазопростана у пожилых больных с диабетической ангиопа-тией / Г.З. Танбаева // Клиническая геронтология. - 2004. - Т. 10, №9. - С. 17-18.

155. Тараканова O.E. Комплексное лечение больных с гнойно-некротическими осложнениями синдрома диабетической стопы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / O.E. Тараканова. - Н. Новгород, 2010. - 22 с.

156. Титов В.Н. Регуляция перекисного окисления in vivo как этапа воспаления. Олеиновая кислота, захватчики активных форм кислорода и антиокси-данты / В.Н. Титов, Д.М. Лисицын // Клин. лаб. диагн. - 2005. - № 6. - С. 3-11.

157. Ткачева О.Н. Диабетическая автономная нейропатия / О.Н. Ткачева, А.Л. Верткин. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 176 с.

158. Токмакова А.Ю. Современная концепция диагностики и лечения

хронических ран у больных с синдромом диабетической стопы / А.Ю. Токмакова // Сахарный диабет. - 2009. - С. 14-17.

159. Трусов В.В. Новые направления ангиопротекции при диабетических микроангиопатиях / В.В. Трусов, И.Б., Руденко И.А., Казакова и др. // Успехи современного естествознания. - 2010. - №4. - С. 88-91.

160. Удовиченко О.В. Диабетическая стопа: руководство для врачей / О.В. Удовиченко, Н.М. Грекова. - М.: Практическая медицина, 2010. - 272 с.

161. Файзулина P.P. Сочетанное применение милиацила и физических методов воздействия в комплексном лечении гнойно-некротических процессов у больных с синдромом диабетической стопы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / P.P. Файзулина. - Оренбург, 2010. - 22 с.

162. Фармакологическая характеристика тромболитических средств. Практические рекомендации // Медицина неотложных состояний. - 2010. - № 3. - С. 91-96.

163. Федоровский Н.М., Каперская К.С., Куренков Д.В., Смоляр A.B. Связывающая способность альбумина в оценке эндотоксимии / Н.М. Федоровский, К.С. Каперская, Д.В. Куренков, A.B. Смоляр // Вестник интенсивной терапии. - 1998. - №4. - С. 21-23.

164. Федоровский Н.М. Сравнительная оценка некоторых методик эфферентной детоксикации в комплексном лечении эндотоксикозов / Н.М. Федоровский // Нижегородский медицинский журнал. - 2003. - Приложение. - С. 241-242.

165. Фомина И.Г. Диагностика микроциркуляторных нарушений у больных сахарным диабетом типа 2 и ишемической болезнью сердца / И.Г. Фомина, Б.Б. Салтыков, Т.В. Королева и др. // Клиническая медицина. - 2004. -№2.-С. 36-39.

166. Фролов Д.В. Патогенез и профилактика поздних тромботических реокклюзий у больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей: автореф. дис. .. .д-ра мед. наук / Д.В. Фролов. - М., 2011. - 49 с.

167. Хмельницкий O.K. Методы ранней диагностики и лечения автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа: автореф. дис. ... канд. мед. наук / O.K. Хмельницкий. - СПб, 2009. - 23 с.

168. Храмилин В.Н. Профилактика и лечение синдрома диабетической стопы в амбулаторных условиях: автореф. дис. ... канд. мед. наук / В.Н. Храмилин. - СПб., 2010. - 30 с.

169. Чащина Е.Н. Сравнительный анализ влияния производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на проявления дистальной симметричной полинейропатии у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.Н. Чащина. - Челябинск, 2005. - 20 с.

170. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С. Шитикова. - СПб.: Изд-во СПб ГМУ. - 2000. - 227 с.

171. Шор Н.А. Хирургическая тактика при диабетической ангиопатии нижних конечностей с гнойно-некротическими поражениями / Н.А. Шор // Хирургия. - 2001. - №6. - С. 29-33.

172. Шошин А.А. Фармакотерапевтическая эффективность гепатопро-тективных лекарственных средств при парентеральных вирусных гепатитах / А.А. Шошин, И.Г. Ситников, В.Н. Федоров // Инфекционные болезни. - 2005. -Т. 3, № 3 - С. 12-17.

173. Яйлаханян К.С. Оптимизация методов лечения больных с различными формами осложнений диабетической стопы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / К.С. Яйлаханян. - Саратов, 2007. - 23 с.

174. Ahmed A.M. Diabetic autonomic neuropathy / A.M. Ahmed, A. Hussein, N.H. Ahmed// Saudi Med. J. -2000. -№ 21(11). - P. 1034-1037.

175. Arden G.B. The absence of diabetic retinopathy in patients with retinitis pigmentosa: implications for pathophysiology and possible treatment / G.B. Arden // Br. J. Ophthalmol. - 2001. - № 3. - P. 366-370.

176. Armstrong D.G. Classifying diabetic foot surgery: toward a rational definition / D.G. Armstrong, R.G. Frykberg // Diabet Med. - 2003. - № 20. - P. 329-331.

177. Bannet E.V. - peptides of the «middle molecules» group / E.V. Bannet, D. Chia, C. Restivo et al. // Analyt. Biochem. - 1994. - Vol. 86. - P. 271-278.

178. Barnett A.H. Pathogenesis of diabetic microangiopathy: An overview / A.H. Barnett // Amer. J. Med. - 2000. - Vol. 90 - N 6. - P. 73.

179. Beckman J.A. Ascorbate restores endothelium-dependent vasodilation impaired by acute hyperglycemia in humans / J.A. Beckman, Goldfine A.B., Gordon M.B., CreagerM.A.// Circulation. -2001. -Vol. 103.-P. 1618-1623.

180. Bedlack R.S. APOE genotype is a risk factor for neuropathy severity in diabetic patients / R.S. Bedlack, D. Edelman, J.W. Gibbs et al. // Neurology. - 2003. -60 (6).-P. 1022.

181. Bergqvist D. Clinical assessment of critical ischemia is always to be done prior to amputation / D. Bergqvist, J. Apelqvist, G. Jorneskog et al. // Lakartid-ningen. - 2002. - Vol. 96, № 7. - P. 727-729.

182. Betterige D.J. What is oxidative stress? / D.J. Betterige // Metabolism. -2000. - Vol. 49, Suppl. 1. - P. 3-8.

183. Bhatt D.L. Patients With Prior Myocardial Infarction, Stroke, or Symptomatic Peripheral Arterial Disease in the Trial / D.L. Bhatt, M.D. Flather, W. Hacke et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 49. - P. 1982-1988.

184. Boulton A.I.M. The foot in Diabetes / A.I.M. Boulton, H. Connor, P. R. Covanagh // John Wiley & Sons. - 2000. - P. 165.

185. Boulton A.J.M. International collaboration on the diabetic foot: a 15-year progress report / A.J.M. Boulton // Diabet. Metab. Res. Rey. - 2004. - Vol. 20, Suppl. 1.-P.2-3.

186. Brown J.R. Serum albumin aminoacid sequence Albumin Structure, function and uses / J.R. Brown // New York: Academic Press. - 1985. - P. 161-245.

187. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications / M. Brownlee // Nature. - 2001. - Vol. 414. - P. 813-820.

188. Brownlee M. Advanced products of nonenzymatic glycosylation and the pathogenesis of diabetic vascular disease / M. Brownlee, A. Cerami, H. Vlassara // Diabetes Metab. Rev. - 1988. - Vol. 4. - P. 437-451.

189. Cameron N.E. Comparison of the effects of ascorbyl-gammalinolenic acid and gamma-linolenic acid in the correction of neurovascular deficits in diabetic rats / N.E. Cameron // Diabetologia. - 1996. - N 39. - P. 1047-1054.

190. Cai H. Endothelial dysfunction in cardiovascular disease: the role of oxidant stress / H. Cai, D.G. Harrison // Circ. Res. - 2000. - Vol. 87. - P. 840-848.

191. Ceriello A. Defective intracellular antioxidant enzyme production in type 1 diabetic patients with nephropathy / A. Ceriello, A. Morocutti, L. Mercuri et al. //Diabetes. - 2000. - Vol. 49. - P. 2170-2177.

192. Chen J.W. Effect of hydroxyl radical on Na+, K+ - ATP-ase activity of the brain microsomal membranes / J.W. Chen, L. Zhang, X. Lian, F. Hwang // Cell. Biol. Int. Rep. - 1993. - № 9. _ p. 927-936.

193. Chiarelli F. Effects of Irbesartan on Intracellular Antioxidant Enzyme Expression and Activity in Adolescents and Young Adults With Early Diabetic An-

giopathy / F. Chiarelli // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. - P. 1690-1697.

194. Cuzzocrea S. Antioxidant therapy: a new pharmacological approach in shock, inflammation, and ischemia/reperfiision injury / S. Cuzzocrea // Pharmacol Reviews. - 2001. - Vol.53. - P. 135-159.

195. Davis M.I. The therapeutic problem of diabetic retinopathy: Targeting somatoctation receptors / M.I. Davis, S.H. Wilson, M.B. Grant // Horm. Metab. Res.

- 2001. - 33 (5). - P. 295-299.

196. Du X.L. Hyperglycemia-induced mitochondrial superoxide overproduction activates the exosamine pathway and induces plasminogen activator inhibitor-1 expression by increasing Spl glycosylation / X.L. Du, D. Edelstein, L. Rossetti et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 97. - P. 12222-12226.

197. Grigoropoulou P. The role of the osteoprotegerin/RANKL/RANK system in diabetic vascular disease / P. Grigoropoulou, I. Eleftheriadou, C. Zoupas, N. Tentolouris // Curr Med Chem. - 2011. - Vol. 18 (31). - P. 4813-4819.

198. Guzik T.J. Mechanisms of increased vascular superoxide production in human diabetes mellitus: role of NAD(P)H oxidase and endothelial nitric oxide synthase / T.J. Guzik, S. Mussa, D. Gastaldi et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 1656-1662.

199. Haas S. Management of venous tnromboembolism / S. Haas // Haemo-staseologie. - 1999. - №5. - P. 25.

200. Hafer-Macko C.E. Thrombomodulin Deficiency in Human Diabetic Nerve Microsvasculature / C.E. Hafer-Macko, F.M. Ivey, A. Kymberly et al. // Diabetes. - 2002. - Vol. 51.-P. 1957-1963.

201. Halliwell B. Protection Against Oxidants in Biological System: the Superoxide Theory of oxigen Toxicity / B. Haliwell, J.M.C. Gutteridge // Free Radicals in Biology and Medicine. - Oxford, 1999. - P. 86-179.

202. Hangai M. Systemically expressed soluble tie2 inhibits intraocular neovascularization / M. Hangai, Y.S. Moon, N. Kitaya et al. // Hum. Gene Ther. - 2001.

- 12 (10). - P. 1311-1321.

203. Hawley A.E. The effect of lymphatic edema on the uptake of colloids to the lymph nodes / A.E. Hawley, L. Ilium, S.S. Davis // Biopharm Dryg Dispos. -1998.-Vol.19.-P. 193-197.

204. Hoeldtke R.D. Decreased prorenin processing develops before autonom-

ic dysfunction in type 1 diabetes / R.D. Hoeldtke, K.D. Bryner, P. Komanduri et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 585-589.

205. Hoeldtke R.D. Antibodies to glutamic acid decarboxylase and peripheral nerve function in type 1 diabetes / R.D. Hoeldtke, K.D. Bryner, G.R. Hobbs et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 3297-3308.

206. Hofman P. Endothelial Gell Hypertroply induced Vacular Endothelial Growth Factor in the Retina / P. Hofman, C. Bart, G. Blijwigk et. al. // Gphthalmol. -2001.-119.-P. 861-866.

207. John L. Preventing diabetic foot complications / L. John // Postgraduate medicin.-2001.-Vol. 106, № 1. -P. 132-142.

208. Jeffrey M. Local wound care in diabetic foot / M. Jeffrey // Postgraduate medicin. - 1999. - Vol. 106, №1. - P. 245-249.

209. Kalani M. Effect of dalteparin on healingof chronic foot ulcers in diabetic patients with peripheral arterial occlusive disease: A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlledstudy / M. Kalani // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26.-P. 2575-2580.

210. Kelso G.F. Prevention of mitochondrial oxidative damage using targeted antioxidants / G.F. Kelso, C.M. Porteous, G.Hughes et al. // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2002. - Vol. 959. - P. 263-274.

211. Ko Tzu-Ping. Structure of human erytrocyte catalase / Ko Tzu-Ping, M.K. Safo, F.N. Musayev // Acta cristallogr. D. - 2000. - Vol. 56, № 2. - P. 241 - 245.

212. Kowluru R.A. Diabetes-induced metabolic abnormalities in myocardium: effect of antioxidant therapy / R.A. Kowluru, R.L. Engerman, T.S. Kern // Free Radic. Res. - 2000. - Vol. 32. - P. 67-74.

213. Kris-Etherton P.M. Antioxidant Vitamin Supplements and Cardiovascular Disease / P.M. Kris-Etherton, A.H. Zichtenstein, B.V. Howard // Circulation. -2004.-Vol. 110.-P. 637-641.

214. Mayfield J.A. Technical review: preventative foot care in patients with diabetes mellitus / J.A. Mayfield, G.E. Reiber, L.J. Sanders et. al. // Diabetes Care. -1998. - Vol. 21. - P. 2161-2177.

215. Mckenna S.M. Oxygen Radicals in Biology and Medicine / S.M. Mckenna, K.T.A. Davies // New York. London. - 1998. - P. 829.

216. Motomura H. Aggressive conservative therapy for refractory ulcer with

diabetes and/or arteriosclerosis / H. Motomura, N. Ohashi, T. Harada // J. Dermatol. -2006. - Vol. 33, № 5. - P. 353-359.

217. Nishikawa T. Normalizing mitochondrial super oxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage / T. Nishikawa, D. Edelstein, X.L. Du , S. Yamagishi et. al. // Nature. - 2000. - Vol. 404. - P. 787-790.

218. Nishikawa T. The missing link: A single unifying mechanism for diabetic complications / T. Nishikawa, D. Edelstein, M. Brownlee // Kidney Int. - 2000. -Suppl. 77.-№58.-P. 26-30.

219. Ohashi J. Significant association of longer forms of CCTTT microsatellite repeat in the inducible nitric oxide promoter with severe malaria in Thailand / J. Ohashi, I. Naka, J. Patarapotikul et al. // The Journal of Infections Diseases. -2002.-Vol. 186.-P. 578-581.

220. Ortegon M.M. Cost-Effectiveness of Prevention and Treatment of the Diabetic Foot / M.M Ortegon, W.K. Redekop, L.W. Niessen // Diabetes Care. -2004. - Vol. 27. - P. 901-907.

221. Onozato M.L. Oxidative stress and nitric oxide synthase in rat diabetic nephropathy: effects of ACEI and ARB / M.L. Onozato // Kidney Int. - 2002. -Vol.6.-P. 186-194.

222. Padayatty S.J. Vitamin C as an Antioxidant: Evaluation of Its Role in Disease Prevention / S.J. Padayatty, A. Katz, Y. Wang et al. // J. Am. Coll. Nutr. - 2003. - № 22. -P. 18-35.

223. Panasenko O.M. Interation of peroxinitrite in human low density lipoproteins / O.M. Panasenko, V.S. Charov, K. Bribiva // Arch. Biochem. and Bio-phys. - 2000. - № l.-P. 302-305.

224. Papanas N. Advances in the topical treatment of diabetic foot ulcers / N. Papanas, I. Eleftheriadou, N. Tentolouris, E. Maltezos // Curr Diabetes Rev. - 2012. -Vol. 8(3).-P. 209-218.

225. Pradat P.F. Treatment of peripheral neuropathies with neutrotrophic factors: animal models and clinical trials / P.F. Pradat // Rev. Neurol. - 2003. - 159 (2). -P. 147-161.

226. Pyrgakis V.N. Clopidogrel and Cardiovascular Diseases: Recommendations for Its Correct Use / V.N. Pyrgakis, J.A. Goudevenos // Hellenic J. Cardiol. -2010.-Vol. 51.-P. 83-86.

227. Raptis A.E. Pathogenesis of diabetic nephropathy / A.E. Raptis, G. Viberti // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2001. - Vol. 109, Suppl. 2. - P. 424-437.

228. Rayman G. Diabetic neuropathy and microcirculation / G. Rayman // Diabetes Reviews. - 2000. - Vol. 7, №4 - P. 261-274.

229. Reiber G.E. Lower extremity foot ulcer and amputation in diabetes / G.E. Reiber, E.J. Boyko, D.G. Smith // Diabetes in America. 2nd ed. Washington. -1995.-P. 409^128.

230. Reiber G.E. The Epidemiology of the Diabetic Foot Problems / G.E. Reiber // Diabetic Medicine. - 1996. - Suppl 1. - P. 111-115.

231. Ringleb P.A. Benefit of Clopidogrel over aspirin is amplified in patients with a history of ischemic events / P.A. Ringleb, D.L. Bhatt, A.T. Hirsch et al. // Stroke. - 2004. - Vol. 35. - P. 528-532.

232. Rudnicka J. Infections in the diabetic foot / J. Rudnicka, M.M. Kra-jevsska, M. Luczak // Clin. Microbiol. Infect. - 2000. - Vol. 6, Suppl. 1. - P. 48.

233. Saap L.J. Management of large soft-tissue defects in a diabetic patient / L.J. Saap, V. Falanga // Wound Repair Regen. - 2002. - Vol. 10, № 6. - P. 354-363.

234. Schaper N.C. Diabetic foot ulcer classification system for research purposes: a progress report on criteria for including patients in research studies / N.C. Schaper // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2004. - Vol. 20, Suppl. 1. - P. 90-95.

235. Schmeichel A.M. Oxidative Injury and Apoptosis of Dorsal Root Ganglion Neurons in Chronic Experimental Diabetic Neuropathy / A.M. Schmeichel, J.D. Schmelzer, P.A. Low // Diabetes. - 2003. - 52. - P. 165-171.

236. Schmidt W. Pathophysiologic des diabetischen foot syndroms (DFS) / W. Schmidt, O. Kraus, A. Neufang // Gefäßchirurgie. - 2002. - Vol. 7. - P. 118-121.

237. Sebra C.P. Alteplase as analternative to urokinase. Advisory panel on catheter-director thrombolitic therapy / C.P. Sebra, C.W. Bakal, K.A. Calis et al. // J. Vase. nerv. Radiol. - 2000. - Vol. 11 (3). - 279-287.

238. Sozmen E.Y. Catalase/superoxide dismutase (sod) and cata-lase/paraoxonase (pon) ratios may implicate poor glycemic control / E.Y. Sozmen, B. Sozmen, Y. Delen, T. Onat // Arch. Med. Res. - 2001. - Vol. 32 (4). - P. 283-287.

239. Spranger J., Pfeiffer A.F. New concepts in pathogenesis and treatment of diabetic retinopathy / J. Spranger, A.F. Pfeiffer // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. -2001.- 109.-Suppl 2.-P. 438^150.

240. Szabo C. Pathogenetic role of peroxynitrite in the development of diabetes and diabetic vascular complications: studies with FP15, a novel potent peroxynitrite decomposition catalyst / C. Szabo // Mol. Med. - 2002. - Vol.8. - P. 571-580.

241. TanakaH. Reduction of resuscitation fluid volumes in severely burned patients using ascorbic administration: a randomized, prospective study / H. Tanaka, T. Matsuda, Y. Miyagantani et al. // Arch. Surg. - 2000. - Vol. 135, № 3. - P. 326.

242. Tentolouris N. Sudomotor dysfunction is associated with foot ulceration in diabetes / N. Tentolouris, K. Marinou, P. Kokotis et al. // Diabet Med. - 2009. -Vol. 26 (3).-P. 302-305.

243. Tentolouris N.K. Painful diabetic neuropathy - new choice of first-line therapy? / N.K. Tentolouris // Nat. Rev. Endocrinol. - 2011. - Vol. 7 (7). - P. 381-383.

244. Tentolouris N. Moisture status of the skin of the feet assessed by the visual test neuropad correlates with foot ulceration in diabetes / N. Tentolouris, C. Voul-gari, S. Liatis et al. // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33(5). - P. 1112-1114.

245. Trautner C., Haastert B. et al. Amputations and diabetes: a case-control study / C. Trautner, B. Haastert. // Diabet. Med. - 2002. - Vol. 19. - P. 35-40.

246. Vanella A. L-propionyl-carnitine as superoxide scavenger, antioxidant, and DNA cleavage protector / A. Vanella // Cell Biol. Toxicol. - 2000. - Vol. 16. - P. 99-104.

247. Vinik A.I. Dermal Neurovascular Dysfunction in Type 2 Diabetes / A.I. Vinik, T. Erbas, T.S. Park et al. // Diabetes Care. - 2001. - 24. - P. 1468-1475.

248. Voulgari C. Accuracy and precision of glucose monitoring are relevant to treatment decision-making and clinical outcome in hospitalized patients with diabetes / C. Voulgari, N. Tentolouris // Diabetes Technol. Ther. - 2011. - Vol. 13 (7). -P. 723-730.

249. Warpeha K.M. Genotyping and functional analysis of the polymorphic (CCTTT)n locus of NOS 2A in diabetis retinopathy / K.M. Warpeha, W. Xu, L. Lu et al. // FASEB J.- 1999.-Vol. 13.-P. 1825-1832.

250. Watkins P.J. ABC of diabetes. 5th ed. / P.J. Watkins. - London: BMJ Publishing Group, 2003. - 101 p.

251. Week M. Intermittent intravenous urokinase for critical limb ischemia in diabetic foot ulceration / M. Week, H. Rietzsch, H. Lawall et al. // Thromb. Haemost. - 2008. - Vol. 100. - P. 475-482.

252. Witmer A.N. Vascular localization of heparan sulfate proteoglycans in

retinas of patients with diabetes mellitus and in VEGF-induced retinopathy using domain-specific antibodies / A.N. Witmer, J. Born, G.F. Vrensen, R.O. Schlingemann // Curr. Med. Res. -2001. -22 (3). -P 190-197.

253.. Wolheim C.R. Beta-cell mitochondria in the regulation of insulin secretion: a new culprit in type II diabetes / C.R. Wolheim // Diabetologia. - 2000. - Vol. 43.-P. 265-277.

254. Wrobel, J. Geographic variation of lower-extremity major amputation in individuals with and without diabetes in the Medicare population / J. Wrobel, J. May-field, G. Reiber // Diabetes Care. - 2001. - Vol. 24. - P. 860-864.

255. Zhdanov G. Significance of research free radical lipid peroxidation for the theory and practice anesthesiology and intensive therapy / G. Zhdanov, V. Shchu-kovsky // 12-th World Congress of Anaestesiologists. Montreal: Abstract Book. Canada. - 2000. - P. 56.

256. Ziegler D. Treatment of Symptomatic Polyneuropathy with Actovegin in Type 2 Diabetic Patients / Ziegler D. // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32. - P. 14791484.

257. Zgonis T. A systematic approach to diabetic foot infections / T. Zgonis, T.S. Roukis // Adv Ther. (USA). - 2005. - Vol. 22, № 3. - P. 244-262.

258. Zimny S., Dessel F., Ehren M. Early detection of microcirculatory impairment in diabetic patients with foot at risk / S. Zimny, F. Dessel, M. Ehren // Diabetes Care. - 2001. - Vol. 24. - P. 1810-1814.