Реализация программы вспомогательных репродуктивных технологий у пациентов с микроделецией azf локуса хромосомы y тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Беляева, Надежда Анатольевна

• Беляева, Надежда Анатольевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Беляева, Надежда Анатольевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОСОБЕННОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ ПРОГРАММЫ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ У СУПРУЖЕСКИХ ПАР, ГДЕ МУЖЬЯ ЯВЛЯЮТСЯ НОСИТЕЛЯМИ МИКРОДЕЛЕЦИЙ В АХ¥ ЛОКУСЕ ХРОМОСОМЫ У (обзор литературы)

1.1. Основные принципы и подходы к проведению стимуляции суперовуляции у пациентов в программе ВРТ

1.2. Роль мужского фактора в формировании бесплодия у супружеских пар

1.3. Современные аспекты проблемы мужского бесплодия, ассоциированного с мутацией в А2Б локусе хромосомы У

1.4. Персонифицированная терапия в рамках программы ВРТ посредством применения преимплантационной генетической диагностики (ПГД) у супружеских пар с микроделецией локуса хромосомы У

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Общеклинические методы исследования

2.2.2. Гормональное исследование

2.2.3. Ультразвуковое исследование органов малого таза

2.2.4. Спермиологическое исследование эякулята

2.2.5. Анализ микроделеций в локусе хромосомы У

2.2.6. Исследование кариотипа пациентов

2.2.7. Схемы стимуляции функции яичников

2.2.8. Трансвагинальная пункция яичников

2.2.9. Метод интрацитоплазматической инъекции

сперматозоида в ооцит и культивирование дробящихся эмбрионов in vitro

2.2.10. Перенос эмбрионов в полость матки

2.2.11. Поддержка посттрансферного периода

2.2.12. Преимплантационная генетическая диагностика

2.2.13. Статистический анализ полученных данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика супружеских пар, включенных в исследование

3.1.1. Возрастная характеристика супружеских пар

3.1.2. Характеристика менструальной функции женщин

3.1.3. Характеристика супружеских пар по репродуктивному анамнезу

3.1.4. Характеристика женщин по перенесенным гинекологическим заболеваниям и оперативным вмешательствам

3.1.5. Характеристика мужчин по типу патозооспермии

3.2. Результаты клинико-лабораторного обследования пациентов

3.2.1. Анализ микроделеций в AZF локусе хромосомы Y у мужчин с различными отклонениями в показателях спермограммы

3.2.2. Сравнительный анализ параметров гормонального статуса, фолликуло-, оогенеза и раннего эмбриогенеза у супружеских пар, включенных в программу ЭКО/ИКСИ

3.2.3. Сравнительный анализ результатов генетической диагностики эмбрионов супружеских пар, включенных в программу ЭКО/ИКСИ с ГТГД

3.2.3.1. Анализ структуры и частоты анеуплоидии половых хромосом у эмбрионов

3.2.3.2. Анализ структуры и частоты анеуплоидии хромосомы 13 у эмбрионов

3.2.3.3. Анализ структуры и частоты анеуплоидии хромосомы 18 у эмбрионов

3.2.3.4. Анализ структуры и частоты анеуплоидии хромосомы 21 у эмбрионов

3.2.4. Анализ выживаемости эмбрионов после проведения преимплантационной генетической диагностики

3.2.5. Анализ исходов программ ЭКО/ИКСИ в обследованных группах

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Реализация программы вспомогательных репродуктивных технологий у пациентов с микроделецией azf локуса хромосомы y»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Основной целью ВРТ является не только наступление беременности, но и рождение здоровых детей. Разработка новых технологий в лечении бесплодия, выявление причин бесплодия и получение здорового потомства при использовании ВРТ является актуальной задачей современной медицины.

По данным различных авторов, доля мужского фактора в структуре бесплодия составляет 30-50% [1, 21, 108]. Вследствие научно-технического прогресса в сфере ВРТ для лечения мужского бесплодия были разработаны и внедрены в широкую клиническую практику такие современные микроманипуляционные методики, как хирургическая экстракция сперматозоида из яичка (TESE) и ИКСИ. Данные методы позволяют супружеским парам с тяжелыми формами патозооспермии у мужчин, ранее обреченным на бесплодие, иметь потомство [60].

Однако при лечении бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) необходимо учитывать, что нарушения репродуктивной функции (НРФ) часто связаны с хромосомными, генными мутациями и наличием наследственной предрасположенности к заболеванию [43, 44, 55, 76, 107]. Опыт различных отечественных и зарубежных клиник показал, что изменения в генотипе среди пациентов программы ЭКО/ИКСИ встречаются чаще, чем в популяции [7, 23, 24, 44, 50,76].

Мутации, имеющиеся в генотипе родителей и приводящие к НРФ и невозможности зачать ребенка естественным путем, могут передаваться будущему потомству через гаметы при проведении программы ЭКО/ИКСИ, в результате чего образуются генетически неполноценные эмбрионы [29, 109].

Применение ВРТ без учета особенностей генотипа пациентов, являющихся носителями мутаций, может снизить эффективность программы ЭКО, привести к прерыванию наступившей беременности или в конечном итоге привести к рождению ребенка с врожденными и генетическими аномалиями.

Таким образом, супружеские пары с тяжелыми формами бесплодия и нарушениями генотипа составляют группу риска по рождению больного ребенка. Следовательно, проведение программы ВРТ у данной группы пациентов должно быть сопряжено с повышенной генетической настороженностью, что требует проведения медико-генетического консультирования и выполнения ряда необходимых генетических тестов [29].

Развитие молекулярной генетики дало возможность расширить представления о генах, контролирующих сперматогенез. Молекулярно-генетические подходы позволяют не только картировать гены человека, но и идентифицировать в них основные типы мутаций, обуславливающие развитие заболеваний.

Одна из главных генетических причин мужского бесплодия, сопряженного с тяжелыми формами патозооспермии, — микроделеции AZF локуса (del AZF) хромосомы Y (фактор азооспермии) [44, 45, 50, 76]. По данным различных исследователей распространенность данной хромосомной аберрации среди мужчин с отклонениями в показателях спермограммы составляет от 1,3% до 38,1% [60, 70, 99, 117, 123].

До настоящего времени в литературе имеются противоречивые данные относительно исходов программ ЭКО/ИКСИ у супружеских пар, где у мужей выявлены del AZF хромосомы У. Ряд авторов показали, что при проведении программы ЭКО/ИКСИ у пациентов с микроделецией хромосомы Y и высоким уровнем количественных хромосомных аномалий в сперматозоидах отмечается высокая частота анеуплоидии у эмбрионов

по сравнению с пациентами с олигозооспермией, но без делеции. При этом в структуре нарушений хромосомного набора эмбрионов преобладала моносомия хромосомы X. Статистически значимых различий в показателях оплодотворения не отмечалось, однако был снижен уровень выживаемости эмбрионов до стадии бластоцисты [31]. Другие исследователи указывают на снижение показателей оплодотворения, выживаемости эмбрионов, частоты имплантации и наступления беременности у супружеских пар с делецией AZF локуса хромосомы Y по сравнению с пациентами без делеции [91].

Ряд исследователей показали, что микроделеции AZF локуса хромосомы Y могут передаваться от отца к сыну и в последующем привести к нарушению сперматогенеза и бесплодию у потомства [69, 89, 99]. Кроме того, некоторые исследователи указывают на возможность возникновения de novo микроделеций хромосомы Y у потомства, полученного в программе ЭКО/ИКСИ [32, 69].

На сегодняшний день ПГД в рамках программы ВРТ позволяет супружеским парам с del AZF хромосомы Y отбирать для переноса в матку эмбрионы женского пола без хромосомных нарушений в половых хромосомах с целью предотвращения передачи данной мутации потомству и улучшения исходов программы ВРТ [31, 127].

Несмотря на большое количество публикаций, посвященных влиянию микроделеций AZF локуса хромосомы Y на показатели фертильности мужчин, данные относительно исходов программ ВРТ у таких супружеских пар освещены не достаточно полно и носят фрагментарный характер. Кроме того, в литературе ограниченно представлены и выполнены на чрезвычайно малых выборках исследования по особенностям хромосомного набора эмбрионов у этих пациентов, не оценена связь между характеристиками таких эмбрионов, особенностями проведения и исходами программ ВРТ.

В связи с вышеизложенным, представляется актуальной и перспективной разработка комплекса профилактических мероприятий по зачатию и рождению здорового потомства у супружеских пар с del AZF хромосомы Y при проведении программы ЭКО/ИКСИ.

Цель исследования: оптимизация программы ЭКО/ИКСИ у супружеских пар с микроделецией AZF локуса хромосомы Y.

Задачи исследования:

1. Оценить распространенность и структуру микроделеций AZF локуса хромосомы Y у пациентов с патозооспермией, планирующих проведение программы ЭКО/ИКСИ.

2. Провести сравнительную оценку параметров клинического и гормонального статуса у супружеских пар с делецией в AZF локусе хромосомы Y и без нее.

3. Изучить особенности фолликуло-, оогенеза и раннего эмбриогенеза у супружеских пар с микроделецией AZF локуса хромосомы

Y и без нее.

4. Оценить хромосомный набор эмбрионов (частоту и структуру распространенных анеуплоидий) у супружеских пар с del AZF хромосомы

Y и без нее и выявить возможные корреляции с применяемыми протоколами стимуляции суперовуляции.

5. Провести сравнительную оценку результатов программ ЭКО/ИКСИ и исходов беременностей у супружеских пар с мутацией в AZF локусе хромосомы Y при проведении ПГД и без нее и определить роль ПГД в оптимизации исходов программы ВРТ у данной категории пациентов.

6. Разработать практические рекомендации по реализации программы ВРТ у данного контингента больных.

Научная новизна

По результатам проведенного исследования научно обоснована необходимость персонифицированного подбора протоколов для стимуляции функции яичников у супружеских пар с микроделецией AZF локуса хромосомы Y. Проведен анализ влияния протоколов стимуляции суперовуляции на развитие анеуплоидии у эмбрионов таких больных.

Определена частота хромосомных нарушений и получены новые данные о структуре анеуплоидии хромосом 13, 18, 21 и гоносом у эмбрионов супружеских пар с мутацией AZF локуса хромосомы Y и без нее. Методом бинарной логистической регрессии впервые установлены факторы, достоверно влияющие на выживаемость эмбрионов у данной категории пациентов (непосредственно наличие микроделеции в AZF локусе хромосомы Y, качество эмбрионов третьего дня развития, изолированные анеуплоидии гоносом и аутосом). На основании полученных данных относительно воздействия совокупности этих клинических факторов выявлена возможность достоверной оценки вероятности выживаемости эмбрионов в условиях одновременного воздействия нескольких предикторов.

Проведена сравнительная оценка результативности программ ЭКО/ИКСИ и исходов беременностей у супружеских пар с del AZF хромосомы Y с проведением ПГД и без нее. Представлена и научно обоснована целесообразность проведения ПГД в рамках программы ВРТ у данного контингента больных.

Практическая значимость

На основании проведенного исследования определена необходимость проведения медико-генетического консультирования с исследованием AZF локуса хромосомы Y на этапе подготовки к программе ВРТ всем супружеским парам с бесплодием, обусловленным мужским фактором.

В результате исследования выявлена высокая частота хромосомной патологии (как половых хромосом, так и аутосом) у эмбрионов супружеских пар с del AZF хромосомы Y, что определяет целесообразность проведения ПГД в рамках программы ВРТ у данной категории пациентов.

Полученные данные по эффективности программ ЭКО/ИКСИ выявили высокий риск самопроизвольного прерывания беременности у супружеских пар с del AZF хромосомы Y. Анализ результатов исследования показал, что применение ПГД в рамках программы ЭКО/ИКСИ у данной категории пациентов позволяет достоверно снизить частоту репродуктивных потерь и увеличить частоту родов.

Адекватное проведение стимуляции функции яичников с персонифицированным подбором протоколов стимуляции и последующим проведением ПГД с переносом в матку эмбрионов женского пола без распространенных анеуплоидий для оптимизации программы ВРТ способствуют повышению результативности программы и увеличивают вероятность рождения здорового ребенка у супружеских пар с микроделецией AZF локуса хромосомы Y. Разработаны практические рекомендации по реализации программы ВРТ у таких пациентов.

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие микроделеции в AZF локусе хромосомы Y у мужчин супружеских пар с бесплодием оказывает влияние на развитие эмбрионов уже в период первых трех суток после ИКСИ, вследствие чего 31,5% эмбрионов, потенциально пригодных для переноса в матку или для проведения генетической диагностики, останавливаются в своем развитии, что влияет на эффективность программы ЭКО/ИКСИ.

2. Пациенткам из супружеских пар с делециями в AZF локусе хромосомы Y следует персонифицировано подбирать протоколы стимуляции в рамках программы ЭКО/ИКСИ. Основной принцип выбора

протокола заключается в получении большего количества фолликулов и ооцитов «хорошего» качества с целью увеличения количества эмбрионов для диагностики и переноса в матку при минимизации побочных эффектов и циклов с отменой переноса эмбрионов.

3. Выявленный у эмбрионов супружеских пар с мутацией AZF локуса хромосомы Y высокий уровень анеуплоидии (59,7%) с преобладанием в структуре патологии мутаций, при которых эмбрионы имеют высокий потенциал к имплантации и дальнейшему развитию, а также отсутствие взаимосвязи между морфологическими характеристиками эмбриона и наличием у него хромосомной патологии, свидетельствуют о необходимости проведения ПГД в рамках программы ВРТ для исключения переноса в матку эмбрионов с анеуплоидией по исследованным хромосомам и минимизации риска рождения больного ребенка.

4. Перенос эмбрионов женского пола без распространенных анеуплоидий в рамках ПГД у супружеских пар с мутацией в AZF локусе хромосомы Y способствует повышению эффективности программы ВРТ и увеличению количества родов в 7 раз, что указывает на целесообразность использования данной методики у таких пациентов.

Личный вклад автора

Автор непосредственно участвовал в выборе направления исследования, разработке цели и задач исследования, обобщении, анализе, статистической обработке полученных результатов. Автором лично произведено обследование супружеских пар и участие во всех этапах лечения методом ЭКО, в анализе результатов FISH диагностики.

Соответствие диссертации паспорту полученной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования

специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации и результаты работы представлены и доложены на 4th Asia Pacific Congress on Controversies in Obstetrics Gynecology and Infertility (COGI): Building Consensus in Gynecology, Infertility and Perinatology (BCGIP) (Bangkok, 2011); VI Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2012 г.); XIII Всероссийском научном Форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2012); научно-практической конференции «Прошлое, настоящее и будущее ВРТ (памяти профессора Б.В. Леонова)» (Москва, 2013). Работа обсуждена на межклинической конференции отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия (22.11.2013) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (02.12.2013).

Внедрение результатов исследования в практику Исследование AZF локуса хромосомы Y у супружеских пар с бесплодием, обусловленным мужским фактором, и применение ПГД в рамках программы ВРТ у данного контингента пациентов внедрены в практическую деятельность отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из которых 4 статьи - в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации Работа изложена на 159 страницах компьютерного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 49 рисунками. Список литературы включает 27 источников на русском и 112 на иностранных языках.

Глава 1. ОСОБЕННОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ ПРОГРАММЫ ВРТ У СУПРУЖЕСКИХ ПАР, ГДЕ МУЖЬЯ ЯВЛЯЮТСЯ НОСИТЕЛЯМИ МИКРОДЕЛЕЦИЙ В AZF ЛОКУСЕ ХРОМОСОМЫ Y

(обзор литературы)

1.1. Основные принципы и подходы к проведению стимуляции суперовуляции у пациентов в программе ВРТ

Проблема бесплодного брака была и остается приоритетной в наше время [5, 19, 20]. По данным статистики примерно 15% супружеских пар в популяции бесплодны, и тенденции к снижению этого показателя не наблюдается. Следует подчеркнуть, что меняется сама структура бесплодия. Если 20 лет назад в структуре бесплодия мужской фактор составлял примерно 30%, то в настоящее время на его долю приходится уже 50% случаев [1, 21, 95, 108].

Современные подходы к диагностике и лечению супружеских пар с бесплодием основаны на достижениях фундаментальных наук в области изучения молекулярно-генетических процессов, заложенных в основе реализации процесса репродукции у человека. Расшифровка механизмов гормональной регуляции репродуктивной системы способствовала созданию и эффективному использованию различных соединений, воздействующих на ее различные уровни.

За последние десятилетия гонадотропины заняли лидирующие позиции в линейке препаратов для лечения бесплодия. За время применения менопаузальных гонадотропинов (ЧМГ) были разработаны, тщательно изучены и внедрены в широкую клиническую практику различные схемы стимуляции функции яичников с использованием комбинированных препаратов, содержащих фолликулостимулирующий

гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ), а также препаратов, в которых содержится только ФСГ [4].

В 1985 году успешный синтез человеческого ФСГ открыл новые перспективы в лечении бесплодия методом ЭКО. Рекомбинантный ФСГ (рФСГ) обладает рядом несомненных преимуществ - не содержит вирусных белков, углеводов и стероидных примесей, обладает высокой биологической активностью. Кроме того, в препарате отсутствует даже следовая активность ЛГ. Однако, несмотря на явные качественные преимущества рФСГ, в течение многих лет не утихают споры относительно сравнительной эффективности и безопасности применения мочевых и рекомбинантных препаратов [4, 65, 113].

В ретроспективном исследовании типа случай-контроль Ре1апоузк1 Ъ., и соавторы (2011) провели сравнительную оценку результатов применения рФСГ и ЧМГ. Было выявлено, что при применении рФСГ результативность проведения стимуляции суперовуляции выше (большее количество ооцитов при лучшем их качестве), при этом возможен подбор индивидуальной дозировки препарата. Следовательно, авторы делают вывод, что применение для стимуляции функции яичников рФСГ является более оптимальным, чем ЧМГ, что согласуется с данными других авторов [112, 113].

Химическая структура гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) была расшифрована в 1971 году 8сЬа11у Р. и ОиШетт В. За это открытие ученые получили Нобелевскую премию. Так, начался новый период в репродуктивной гинекологии, ознаменованный использованием в клинической практике препаратов — аналогов ГнРГ — агонистов ГнРГ (а-ГнРГ) и антагонистов ГнРГ (ант-ГнРГ). При продолжительном воздействии ГнРГ и его аналоги связываются с рецепторами, что приводит к уменьшению секреции ФСГ и ЛГ [27].

Несмотря на то, что оба эти препарата имеют общие клинические показания, механизмы их действия различаются. А-ГнРГ обладают высоким сродством к рецепторам ГнРГ в гипофизе, детерминируют интернализацию комплекса лиганд/рецептор, с первоначальной их активацией, а затем уменьшением количества рецепторов, при этом гипофиз становится устойчивым к стимулирующему действию эндогенного ГнРГ, в результате чего продукция гонадотропных гормонов снижается, приводя к снижению синтеза половых гормонов [79]. Ант-ГнРГ являются конкурентными ингибиторами рецепторов ГнРГ и вызывают их прямой дозозависимый обратимый блок без периода активации [79, 80].

На протяжении многих лет для подавления гонадотропной функции гипофиза в программах ВРТ широко применялись протоколы с а-ГнРГ, в то время как ант-ГнРГ стали применяться в клинической практике лишь в последние десятилетия в качестве доступной альтернативы классического протокола в основном у пациенток с высоким риском СГЯ или при «бедном» ответе яичников [10, 11, 78, 80, 115].

Целью стандартных протоколов является индукция роста множества фолликулов для получения большего количества ооцитов и, соответственно, большего количества эмбрионов для выбора лучших по качеству для переноса в матку. Очевидными преимуществами «длинного» протокола с а-ГнРГ являются эффективность и управляемость процесса стимуляции, что практически сделало этот протокол стандартом при проведении программы ЭКО.

Результаты многочисленных исследований показали, что стимуляция суперовуляции в рамках «длинного» протокола не только способствует более интенсивному росту фолликулов, но и приводит к увеличению частоты наступления беременности (ЧНБ) [40, 62, 72].

Однако следует отметить ряд недостатков при применении протоколов с аналогами ГнРГ. К ним относятся длительный режим

стимуляции функции яичников, значительные финансовые затраты на лечение, возникновение осложнений в виде синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и многоплодной беременности. Кроме того, негативное влияние протоколов с а-ГнРГ на самочувствие женщин провоцирует высокую частоту отказов от лечения [52, 71, 80, 87].

На сегодняшний день в рамках программы ВРТ применяются оба протокола, однако в последние годы чаще отдается предпочтение протоколам с ант-ГнРГ в связи с меньшей длительностью, лучшей переносимостью и высокой эффективностью лечения по данной схеме [71, 77, 78].

Целью протоколов с ант-ГнРГ является предупреждение преждевременного пика ЛГ при сохранении максимального числа ооцитов путем снижения эффекта подавления а-ГнРГ на рецепторный аппарат яичников. При этом отсутствует супрессия яичников на начальных этапах созревания фолликулов.

Во время проведения стимуляции суперовуляции введение ант-ГнРГ необходимо на непродолжительный период времени, при вступлении фолликулов в финальную фазу роста, когда присутствует риск преждевременного выброса ЛГ. Действие ант-ГнРГ обратимо, и функция гипофиза быстро возвращается к норме после отмены препарата. Так как подавление выработки эндогенного ФГС происходит лишь в позднюю фолликулярную фазу, требуется меньшая суммарная доза препарата ФСГ для стимуляции функции яичников [87].

Дальнейший прогресс в области репродуктивной медицины позволил сфокусировать внимание специалистов на разработке более безопасных и приемлемых для пациента протоколов стимуляции функции яичников, которые позволили бы при минимизации побочных эффектов терапии увеличить вероятность рождения живого здорового ребенка при одноплодной беременности [6, 98]. Значительные финансово-экономические

затраты на лечение СГЯ и осложнений, развивающихся при многоплодной беременности, а также успехи в области фармацевтической промышленности (синтез новых препаратов) и достижения современной эмбриологии, привели к переоценке имеющихся протоколов стимуляции функции яичников с внедрением в клиническую практику модифицированных, или «мягких», протоколов стимуляции [9, 12, 26].

Таким образом, на сегодняшний день вектор развития метода вспомогательной репродукции лежит в направлении разработки новых лекарственных средств, индивидуализации терапевтических подходов и определения критериев для подбора оптимальной схемы стимуляции функции яичников в группах пациентов с различными особенностями с целью повышения эффективности, безопасности и экономичности лечения бесплодия методом ЭКО.

1.2. Роль мужского фактора в формировании бесплодия у

супружеских пар

Проблема мужского бесплодия является одной из ключевых проблем репродукции и андрологии. По данным ряда авторов в структуре бесплодия доля мужского фактора составляет 40%-50% [1,21, 108].

Показательным является исследование, которое провели 1л У., с соавторами (2009) на популяции 1346 здоровых мужчин-китайцев. При оценке качества эякулята мужчин было выявлено, что в 61,1% случаев у них имелись те или иные нарушения в показателях спермограммы [120].

Многие исследователи сходятся во мнении, что за последние 50 лет отмечается тенденция к ухудшению показателей спермограммы у мужчин, что проявляется в сокращении объема эякулята, снижении концентрации и подвижности сперматозоидов и увеличении числа патологических форм спермиев [13].

Спектр патологических состояний, сопровождающихся нарушениями мужской репродуктивной функции, чрезвычайно широк и включает различные эндогенные и экзогенные факторы. Так, к нарушению фертильности у мужчин могут приводить метаболические, эндокринные, иммунные, сосудистые нарушения, воспалительные процессы, заболевания нервной системы и психологические расстройства, врожденные или приобретенные заболевания, воздействие химических и физических факторов окружающей среды и так далее [1, 94]. Важно отметить, что в 30% случаев причины мужского бесплодия остаются неизвестными и в современных условиях [108].

В структуре заболеваний, приводящих к НРФ у мужчин, варикозное расширение вен семенного канатика, или варикоцеле, занимает лидирующие позиции. Частота встречаемости данной патологии в общей популяции составляет 10-16%, среди пациентов с нарушенной фертильностью - 30-60% [21,22, 108, 129].

Первые сведения о варикоцеле были получены еще в 1541 году Паре А. В последующих исследованиях удалось установить взаимосвязь между наличием варикоцеле и бесплодием у мужчин [22]. В исследовании Ма H.G., с соавторами (2013) было показано, что данная патология сопровождается снижением концентрации сперматозоидов в эякуляте, нарушением их подвижности и морфологических характеристик, что проявляется в виде олигоастенотератозооспермии (ОАТ) [92]. В свою очередь курение или наличие сопутствующего воспалительного процесса, проявляющееся в увеличении количества лейкоцитов в эякуляте, потенцируют негативное влияние на сперматогенез при варикоцеле [21].

Несмотря на существование различных гипотез, объясняющих неблагоприятное влияние варикозного расширения вен семенного канатика на сперматогенез, этиопатогенез данного заболевания до конца не изучен [21, 22]. Для лечения варикоцеле применяются два метода -

хирургический и метод перкутанной эмболизации [86, 129]. Мета-анализ рандомизированных клинических исследований, посвященных изучению вопроса хирургической коррекции варикоцеле с целью лечения бесплодия, выявил высокую эффективность метода у пациентов с клиническими проявлениями заболевания и нарушением сперматогенеза [86].

Немаловажную роль в возникновении мужского бесплодия играют инфекционно-воспалительные заболевания. Частота их встречаемости среди мужчин с НРФ составляет по различным данным от 22 до 60% [21, 22]. Вне зависимости от этиологического фактора при инфекционном заболевании негативное влияние на мужскую репродуктивную функцию может быть обусловлено как прямым повреждающим воздействием микроорганизма и/или продуктов его метаболизма на сперматозоиды и слизистую мочеполового тракта, так и опосредованным, связанным с развитием воспалительной реакции организма [37]. Кроме того, при инфекционном заболевании существует вероятность возникновения антиспермального иммунитета, а также возможно формирование обструкции семявыносящих путей вследствие воспалительного процесса [21].

Эндокринная патология — важное звено в генезе нарушений репродуктивной сферы у мужчин. Распространенность ее среди мужчин широко варьирует - от 0,6 до 30% [21] — и достигает 35-55% у пациентов с бесплодием [22]. Следует подчеркнуть, что в структуре эндокринных нарушений у мужчин особое место занимают гипо- и гипергонадотропный гипогонадизм, гиперпролактинемия и гиперэстрогепия, нарушение функции щитовидной железы и сахарный диабет [21, 22].

О негативном влиянии внешних факторов на репродуктивную систему мужчин впервые стало известно в 1775 году, когда была установлена взаимосвязь между раком мошонки у трубочистов и их профессиональной деятельностью [13]. В современных условиях особенно

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Беляева, Надежда Анатольевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Вартанян, Э. В. Генетические факторы мужского бесплодия / Э. В. Вартанян, А. Н. Петрин, Т. Р. Курносова // Проблемы репродукции. - 2010. - № 2. - С. 74-78.

2. Вафин, Р. Г. Тенденции изменений качества эякулята жителей Республики Татарстан / Р. Г. Вафин, О. Р. Радченко, Ф. М. Сабирова // Проблемы репродукции. — 2010. — № 2. — С. 63-65.

3. Глинкина, Ж. И. Диагностика и профилактика врожденных и наследственных заболеваний при вспомогательных репродуктивных технологиях : дис. ... д-ра биол. наук: 03.00.15 : защищена 18.12.08 / Ж. И. Глинкина. - М., 2008. - 246 с.

4. Гонадотропины в лечении бесплодия / Т. А. Назаренко [и др.] // Стимуляция функции яичников. - М. : МЕДпресс-информ, 2008. - Гл. 7. - С. 79-91.

5. Калинина, Е. А. Научно-клинический анализ работы отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия в 2011 году / Е. А. Калинина, К. У. Алиева, М. Б. Стрельченко // Акушерство и гинекология. -2013.-№ 1.-С. 81-84.

6. Краснощока, О. Е. Клинические аспекты селективного переноса одного эмбриона в программах ВРТ с позиции акушерства и перинатологии (обзор литературы) / О. Е. Краснощока, В. Ю. Смольникова, Е. А. Калинина // Гинекология. - 2012. - Т. 14, № 3. - С. 20-24.

7. Медико-генетические аспекты бесплодия / Н. Н. Гончарова [и др.] // Акушерство, гинекология, репродукция. - 2012. - Т. 6, № 2. - С. 35-40.

8. Медико-генетическое обследование супружеских пар, включенных в программы вспомогательных репродуктивных технологий / М.В. Иконников [и др.] // Акушерство и гинекология. — 2010. — № 2. — С. 4448.

-1469. Модифицированные схемы стимуляции суперовуляции: эффективность и безопасность / Е.А. Калинина [и др.] // Проблемы репродукции. - 2011. - № 1. - С. 67-72.

10. Назаренко, Т. А. Аналоги гонадотропин-релизинг гормона / Т. А. Назаренко // Стимуляция функции яичников. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. -Гл. 8.-С. 92-103.

11. Назаренко, Т. А. Бедный ответ. Тактика ведения пациенток со сниженной реакцией на стимуляцию гонадотропинами в программах ЭКО : монография / Т.А. Назаренко, К.В. Краснопольская. - 2-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2013. - 80 с.

12. Назаренко, Т. А. Стимуляция функции яичников / Т. А. Назаренко, Т. Н. Чечурова, Н. А. Зыряева // Стимуляция функции яичников. М.: МЕДпресс-информ, 2008.-Гл. 10.-С. 109-147.

13. Никитин, А.И. Вредные факторы среды и репродуктивная система человека. Ответственность перед будущими поколениями : монография / А.И. Никитин. - 2-е изд., доп. - СПб. : ЭЛБИ-СПб, 2008. - 240 с.

14. Особенности генотипа мужчин с нарушениями сперматогенеза / Ж.И. Глинкина [и др.] // Андрология и генитальная хирургия. — 2010. — № 2. — С. 38-43.

15. Первые в России успешные результаты проведения преимплантационной генетической диагностики моногенных заболеваний / П. А. Базанов [и др.] // Гинекология. - 2009. - Т. 11, № 2. - С. 49-52.

16. Преимплантационная генетическая диагностика моногенных заболеваний: собственные результаты / П. А. Базанов [и др.] // Проблемы репродукции. - 2009. - №. 2. - С. 48-53.

17. Преимплантационная диагностика в профилактике наследования мутаций потомством мужчин с делециями в локусе хромосомы У / Ж.И. Глинкина [и др.] // Андрология и генитальная хирургия. — 2008. — № 2. — С. 42-46.

-14718. Притчард, Д. Дж. Медицинская генетика / Д. Дж. Притчард, Б. Р. Корф. // Наглядная медицинская генетика. - Перевод с анг. под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Часть II. - С. 42-138.

19. Современные подходы к использованию методов ВРТ у пациенток с бесплодием / К. Г. Серебренникова [и др.] // Репродуктивные технологии сегодня и завтра : матер. XVIII ежегод. междунар. конф. РАРЧ. -Самара, 2008.-С. 18-19.

20. Современные технологии лечения бесплодия у женщин с оперированными яичниками / К. Г. Серебренникова [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. - 2010. — № 9. — С.115-117.

21. Сухих, Г. Т. Мужское бесплодие. Новейшее руководство для урологов и гинекологов : монография / Г. Т. Сухих, В. А. Божедомов. — М. : Эксмо, 2009. - 240 с.

22. Тер-Аванесов, Г. В. Современные аспекты диагностики и лечения мужского бесплодия / Г. В. Тер-Аванесов // Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению. — 2-е изд., исправл. и доп. ; под ред. Г. Т. Сухих, Т. А. Назареико. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - Гл. 7. - С. 324-411.

23. Типы хромосомных аномалий у пациентов с нарушением формирования и/или функции органов репродуктивной системы / JI. Ф. Курило [и др.] // Андрология и генитальная хирургия. — 2009. - № 3. - С. 2428.

24. Цитогенетическое обследование супружеских пар, включенных в программы вспомогательных репродуктивных технологий / Ж. И. Глинкина [и др.] // Акушерство и гинекология. -2010. — № 3. - С. 39-42.

25. Черных, В. Б. AZF делеции — частая генетическая причина бесплодия у мужчин: современное состояние исследований / В. Б. Черных // Проблемы репродукции. - 2009. - № 1. - С. 10-15.

-14826. Эбзеева, M. В. Современные подходы к стимуляции суперовуляции в программах ВРТ / М. В. Эбзеева, Е. А. Калинина, JI. Н. Кузьмичев // Проблемы репродукции. - 2009. — № 4. - С. 47-49.

27. Элдер, К. Экстракорпоральное оплодотворение : монография — пер. с англ. / К. Элдер, Б. Дэйл. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 304 с.

28. A genetic survey of 1935 Turkish men with severe male factor infertility / Y. Kumtepe [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2009. - Vol. 18 (4). -P. 465-474.

29. A new approach to chromosomal abnormalities in sperm from patients with oligoasthenoteratozoospermia: detection of double aneuploidy in addition to single aneuploidy and diploidy by five-color fluorescence in situ hybridization using one probe set / H. G. Durakbasi-Dursun [et al.] // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 89 (6).-P. 1709-1717.

30. Analysis of null alleles for 17 Y chromosome-short tandem repeat loci in infertile males / J. Ye [et al.] // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. - 2013. -Bd. 30 (3). - S. 330-334.

31. Aneuploidies in embryos and spermatozoa from patients with Y chromosome microdeletions / E. Mateu [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94 (7).-P. 2874-2877.

32. Assisted reproductive technology may increase clinical mutation detection in male offspring / C. Feng [et al.] // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 90 (1). -P. 92-96.

33. Association of spermatogenic failure with the Ь2/Ь3 partial AZFc deletion / A. Eloualid [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7 (4). - P. e34902.

34. Associations of Y-chromosome subdeletion gr/gr with the prevalence of Y-chromosome haplogroups in infertile patients / M. Shahid [et al.] // Eur. J. I-Ium. Genet. - 2011. - Vol. 19 ( 1 ). - P. 23-29.

35. AZF microdeletions are not related with recurrent spontaneous abortion / H. Y. Lu [et al.] // Zhonghua Nan Ke Xue. - 2008. - Bd. 14 (12). - S. 1099-1102.

-14936. AZF microdeletions of the Y chromosome and in vitro fertilization outcome / J. M. Choi [et al.] // Fértil. Steril. - 2004. - Vol. 81 (2). - P. 337-41.

37. Bacterial infection as a cause of infertility in humans / S. Radek [et al.] // Epidemiol. Microbiol. Immunol. -2013. - Vol. 62 (1). - P. 26-32.

38. Balkan, M. Cytogenetic and Y chromosome microdeletion screening studies in infertile males with Oligozoospermia and Azoospermia in Southeast Turkey / M. Balkan, S. Tekes, A. Gedik // J. Assist. Reprod. Genet. - 2008. - Vol. 25 (11-12).-P. 559-565.

39. Body mass index in relation to semen quality, sperm DNA integrity, and serum reproductive hormone levels among men attending an infertility clinic / J. E. Chavarro [et al.] // Fértil. Steril. - 2010. - Vol. 93 (7). - P. 2222-2231.

40. Cetrorelix protocol versus gonadotropin-releasing hormone analog suppression long protocol for superovulation in intracytoplasmic sperm injection patients older than 40 / M. Sbracia [et al.] // Fértil. Steril. - 2009. - Vol. 91 (5). -P. 1842-1847.

41. Ceylan, C. The azoospermia factor locus-c region was found to be related to Klinefelter syndrome in Turkish patients / C. Ceylan, G. G. Ceylan, T. A. Serel // Genet. Mol. Res. - 2010. - Vol. 9 (2). - P. 1229-1233.

42. Ceylan, G. G. Genetic anomalies in patients with severe oligozoospermia and azoospermia in eastern Turkey: a prospective study / G. G. Ceylan, C. Ceylan , H. Elyas // Genet. Mol. Res. - 2009. - Vol. 8 (3). - P. 915922.

43. Chromosomal abnormalities in azoospermic and non-azoospermic infertile men: numbers needed to be screened to prevent adverse pregnancy outcomes / E. C. Dul [et al.] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27 (9). - P. 28502856.

44. Chromosomal abnormalities in men with pregestational and gestational infertility in northeast China / D. Li [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2012. - Vol. 29 (8). - P. 829-836.

-15045. Chromosomal and molecular abnormalities in a group of Brazilian infertile men with severe oligozoospermia or non-obstructive azoospermia attending an infertility service / F.A. Mafra [et al.] // Int. Braz. J. Urol. - 2011. -Vol.37 (2).-P. 244-250.

46. Cigarette smoke extract immobilizes human spermatozoa and induces sperm apoptosis / A. Calogero [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2009. - Vol. 19 (4).-P. 564-571.

47. Clinical and cytogenetic analysis of 45,X/46,XY individuals / L. Li [et al.] // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. - 2013. - Bd. 30 (5). - S. 608-611.

48. Clinical characterization of 42 oligospermic or azoospermic men with microdeletion of the AZFc region of the Y chromosome, and of 18 children conceived via ICSI / R. D. Oates [et al.] // Hum Reprod. - 2002. - Vol. 17(11).-P. 2813-2824.

49. Clinical data and parenthood of 63 infertile and Y-microdeleted men / C. Patrat [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 93 (3). - P. 822-832.

50. Clinical data for 185 infertile Iranian men with Y-chromosome microdeletion / M. Totonchi [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2012. - Vol. 29 (8).-P. 847-853.

51. Complex cytogenetic and molecular-genetic analysis of males with spermatogenesis failure / N. FTuleyuk [et al.] // Tsitol. Genet. - 2010. - Bd. 44 (6). -S. 51-56.

52. Cost-effectiveness comparison between pituitary down-regulation with a gonadotropin-releasing hormone agonist short regimen on alternate days and an antagonist protocol for assisted fertilization treatments / L. G. Maldonado [et al.] // Fertil. Steril. -2013. - Vol. 99 (6). - P. 1615-1622.

53. Cram, D. S. Y-chromosome microdeletions: implications for assisted conception / D. S. Cram, E. Osborne, R. I. McLachlan // Med. J. Aust. - 2006. -Vol. 185 (8).-P. 433-434.

-15154. Cytogenetic analysis of blastocysts derived from multinucleated embryos / M. Parriego [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2005. - Vol. 10, № 2 -P. 20.

55. Cytogenetic and molecular analysis of infertile Chinese men: karyotypic abnormalities, Y-chromosome microdeletions, and CAG and GGN repeat polymorphisms in the androgen receptor gene / T. T. Han [et al.] // Genet. Mol. Res. -2013. - Vol. 12 (3). - P. 2215-2226.

56. Decreased fertilization rate and embryo quality after TCSI in oligozoospermic men with microdeletions in the azoospermia factor c of the Y chromosome / R. T. J. Van Golde [et al.] // Hum. Reprod. - 2001. - Vol. 16 (2). -P. 289-292.

57. Decreased sperm motility is associated with air pollution in Salt Lake City / A. Hammoud [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 93 (6). - P. 1875-1879.

58. Defining regions of the Y chromosome responsible for male infertility and identification of a fourth AZF region (AZFd) by Y chromosome microdeletion detection / M. Kent-First [et al.] // Mol. Reprod. Dev. - 1999. - Vol. 53 (1). - P. 27-41.

59. Deletion of azoospermia factor a (AZFa) region of human Y chromosome caused by recombination between IIERV15 proviruses / C. Sun [et al.] // Hum. Mol. Genet. -2000. - Vol. 9 (15). - P. 2291-2296.

60. Detection of Y chromosome microdeletion is valuable in the treatment of patients with nonobstructive azoospermia and oligoasthenoteratozoospermia: sperm retrieval rate and birth rate / D. K. Choi [et al.] // Korean J. Urol. - 2013. -Vol. 54 (2).-P. 111-116.

61. Diagnostic efficiency, embryonic development and clinical outcome after the biopsy of one or two blastomeres for preimplantation genetic diagnosis / V. Goossens [et al.] // Hum. Reprod. - 2008. - Vol. 23 (3). - P. 481-492.

62. Different ART outcomes at increasing peak estradiol levels with long and antagonist protocols: retrospective insights from ten years' experience / M. Manno [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2011. - Vol. 28 (8). - P. 693-698.

-15263. Does alcohol have any effect on male reproductive function? A review of literature / S. La Vignera [et al.] // Asian J. Androl. - 2013. - Vol. 15 (2). - P. 221-225.

64. Does cigarette smoking affect seminal fluid parameters? A comparative study / Z. B. Meri [et al.] // Oman Med. J. - 2013. - Vol. 28 (1). - P. 12-15.

65. Efficacy and safety of human menopausal gonadotrophins versus recombinant FSH: a meta-analysis / H. G. Al-Inany [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2008. - Vol. 16 (1). - P. 81-88.

66. Embryo outcome in Y-chromosome microdeleted infertile males after ICSI / P. E. Kihaile [et al.] // Mol. Reprod. Dev. - 2004. - Vol. 68 (2). - P. 176181.

67. Embryo quality, blastocyst and ongoing pregnancy rates in oocyte donation patients whose embryos were monitored by time-lapse imaging / M. Cruz [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2011. - Vol. 28 (7). - P. 569-573.

68. Enhanced frequency of CFTR gene variants in couples who are candidates for assisted reproductive technology treatment / R. Tomaiuolo [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2011. - Vol. 49 (8). - P. 1289-1293.

69. Expansion and de novo occurrence of Y chromosome microdeletions occurring via natural vertical transmission in northeastern China / R. L. Dai [et al.] // J. Int. Med. Res. - 2012. - Vol. 40 (3). - P. 1182-1191.

70. First study of microdeletions in the Y chromosome of Algerian infertile men with idiopathic oligo- or azoospermia / D. Chellat [et al.] // Urol. Int. - 2013. - Vol. 90 (4). - P. 455-459.

71. Flexible GnRH antagonist protocol versus GnRH agonist long protocol in patients with polycystic ovary syndrome treated for IVF: a prospective randomized controlled trial / T. G. Lainas [et al.] // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25.-P. 683-689.

72. Follicular growth and oocyte maturation in GnRH agonist and antagonist protocols for in vitro fertilization and embryo transfer / R. Depalo [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2009. - Vol. 25 (5). - P. 328-334.

73. Food intake and its relationship with semen quality: a case-control study / J. Mendiola [et al.]//Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 91 (3).-P. 812-818.

74. Foresta, S. Y-chromosome microdeletions and alteration of spermatogenesis / S. Foresta, E. Moro, A. Ferlin // Endocr. Rev. - 2001. - Vol. 22 (2).-P. 226-239.

75. Genetic evaluation of severe male factor infertility in Turkey: a cross-sectional study / S. Cavkaytar [et al.] // Hum. Fertil. (Camb). - 2012. - Vol. 15 (2). -P. 100-106.

76. Genetic screening for chromosomal abnormalities and Y chromosome microdeletions in Chinese infertile men / L. Fu [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. -2012. - Vol. 29 (6). - P. 521-527.

77. GnRH agonist versus GnRH antagonist in ovarian stimulation: the role of elevated peak serum progesterone levels / R. Orvieto [et al.] // Gynecol. Endocrinol.-2013.-Vol. 29 (9).-P. 843-845.

78. GnRH antagonists in assisted reproductive techniques: a review on the Italian experience / R. Marci [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sei. - 2013. -Vol. 17 (7).-P. 853-873.

79. GnRH antagonists / M. E. Coccia [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2004. - Vol. 115 (1). - P. S44-S56.

80. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology [Electronic resource] / H. G. Al-Inany [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2011. - Vol. 11. - CD001750.

81. Heterogenous spectrum of CFTR gene mutations in Indian patients with congenital absence of vas deferens / N. Sharma [et al.] // Hum. Reprod. -2009.-Vol. 24 (5).-P. 1229-1236.

-15482. High incidence of Y-chromosome microdeletions in gonadal tissues from patients with 45,X/46,XY gonadal dysgenesis / F. Alvarez-Nava [et al.] // Fértil. Steril. - 2008. - Vol. 89 (2). - P. 458-460.

83. Human Y-chromosome azoospermia factors (AZF) mapped to different subregions in Yqll / P. FI. Vogt [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 1996. -Vol. 5 (7).-P. 933-943.

84. tlungerford, D. A. Leukocytes culture from small inocula of whole blood and preparation of metaphase chromosomes by treatment with hypotonic KC1. / D. A. Hungerford // Stain. Technol. - 1965. - Vol. 40 (6). - P. 333-338.

85. Identification of high frequency of Y chromosome deletions in patients with sex chromosome mozaicism and correlation with the clinical phenotype and Y-chromosome instability / P. C. Patsalis [et al.] // Am. J. Med. Genet. - 2005. - Vol. 135 (2). - P. 145-149.

86. Impact of surgical varicocele repair on pregnancy rate in subfertile men with clinical varicocele and impaired semen quality: a meta-analysis of randomized clinical trials / K. H. Kim [et al.] // Korean J. Urol. - 2013. - Vol. 54 (10).-P. 703-709.

87. In vitro fertilization stimulation protocol for normal responder patients / R. Marci [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2013. - Vol. 29 (2). - P. 109-112.

88. Influence of paternal age on assisted reproduction outcome / J. Bellver [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2008. - Vol. 17 (5). - P. 595-604.

89. Intracytoplasmic sperm injection may lead to vertical transmission, expansion, and de novo occurrence of Y-chromosome microdeletions in male fetuses / S. FI. Lee [et al.] // Fértil. Steril. - 2006. - Vol. 85(5). - P. 1512-1515.

90. IVF Directors Group of the Canadian Fertility and Andrology Society. Assisted reproductive technologies (ART) in Canada: 2007 results from the Canadian ART Register / J. Gunby [et al.] // Fértil. Steril. - 2011. - Vol. 95 (2). -P. 542-547.

91. Kihaile, P. E. Prospective assessment of Y-chromosome microdeletions and reproductive outcomes among infertile couples of Japanese and

African origin / P. E. Kihaile, A. Yasui, Y. Shuto // J. Exp. Clin. Assist. Reprod. -2005.-Vol. 29.-P. 2-9.

92. Ma, H.G. Semen quality and sperm ultrastructure in infertile men with varicocele / H. G. Ma, W. J. Zhao, H. K. Lu // Zhonghua Nan Ke Xue. - 2013. -Bd. 19 (8).-S. 704-709.

93. Male age negatively impacts embryo development and reproductive outcome in donor oocyte assisted reproductive technology cycles / J. L. Frattarelli [et al.] // Fertil. Steril. -2008. - Vol. 90 (1). - P. 97-103.

94. Male infertility and its causes in human [Electronic resource] / T. Miyamoto [et al.] //Adv. Urol. - 2012. - Vol. 2012. - Mode of access : http://www.hindawi.com/journals/au/2012/384520/

95. McLachlan, R. I. Clinical Review: State of the art for genetic testing of infertile men / R. I. McLachlan, M. K. O'Bryan // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2010.-Vol. 95 (3).-P. 1013-1024.

96. Meiotic abnormalities in patients bearing complete AZFc deletion of Y chromosome / C. Geoffroy-Siraudin [et al.] // Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 22 (6).-P. 1567-1572.

97. Meiotic arrest at the midpachytene stage in a patient with complete azoospermia factor b deletion of the Y-chromosome / J. Perrin [et al.] // Fertil. Steril. - 2006. - Vol. 85 (2). - P. e5-e8.

98. Minimal ovarian stimulation combined with elective single embryo transfer policy: age-specific results of a large, single-centre, Japanese cohort / K. Kato [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2012. - Vol. 10. - P. 35.

99. Molecular and clinical characterization of Y chromosome microdeletions in infertile men: a 10-year experience in Italy / A. Ferlin [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92 (3). - P. 762-770.

100. Molecular and cytogenetic studies of 101 infertile men with microdeletions of Y chromosome in 1,306 infertile Korean men / M.J. Kim [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2012. - Vol. 29 (6). - P. 539-546.

-156101. Multinucleation of a sibling blastomere on day 2 suggests unsuitability for embryo transfer in IVF-preimplantation genetic screening cycles / J. Ambroggio [et al.] // Fértil. Steril. - 2011. - Vol. 96 (4). - P. 856-859.

102. Mutation studies in the CFTR gene in Asian Indian subjects with congenital bilateral absence of vas deferens: report of two novel mutations and four novel variants / K. Sachdeva [et al.] // Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2011. -Vol. 15 (5).-P. 307-312.

103. Obesity leads to higher risk of sperm DNA damage in infertile patients / C. Dupont [et al.] // Asian J. Androl. - 2013. - Vol. 15 (5). - P. 622-625.

104. O'Flynn O'Brien, K. L. The genetic causes of male factor infertility: A review / K. L. O'Flynn O'Brien, C. Varghese, A. Agarwal // Fértil. Steril. -2010.-Vol. 93(1).-P. 1-12.

105. Partial microdeletions in the Y-chromosome AZFc region are not a significant risk factor for spermatogenic impairment in Tunisian infertile men / M. Ghorbel [et al.] // Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2012. - Vol. 16 (7). - P. 775779.

106. Paternal age and assisted reproductive technology outcome in ovum recipients / M. Luna [et al.] // Fértil. Steril. - 2009. - Vol. 92 (5). - P. 1772-1775.

107. Piomboni, P. Chromosomal aberrations and aneuploidies of spermatozoa / P. Piomboni, A. Stendardi, L. Gambera // Adv. Exp. Med. Biol. -2014.-Vol. 791.-P. 27-52.

108. Poongothai, J. Genetics of human male infertility / J. Poongothai, T. S. Gopenath, S. Manonayaki // Singapore Med. J. - 2009. - Vol. 50(4). - P. 336347.

109. Preimplantation genetic diagnosis (PGD): the Erasme tlospital experience / E. Gonzalez-Merino [et al.] // Rev. Med. Brux. - 2008. - Vol. 29 (6). - P. 527-534.

110. Prevalence of chromosomal abnormalities in phenotypically normal and fertile adult males: large-scale survey of over 10,000 sperm donor karyotypes / C. Ravel [et al.] // Flum Reprod. - 2006. - Vol. 21 (6). - P. 1484-1489.

-157111. Recent cigarette smoking and assisted reproductive technologies outcome / A. Fuentes [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 93 (1). - P. 89-95.

112. Recombinant FSH versus HP-HMG for controled ovarian stimulation in intracitoplasmic sperm injection cycles / Z. Petanovski [et al.] // Med. Arh. -2011.-Vol. 65 (3).-P. 153-156.

113. Recombinant versus urinary gonadotrophin for ovarian stimulation in assisted reproductive technology cycles [Electronic resource] / M. van Wely [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2011. - Vol. 2. - CD.

114. Recombination between paindromes P5 and Plön the human Y chromosome causes massive deletions and spermatogenic failure / S. Repping [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2002. - Vol. 71 (4). - P. 906-922.

115. Role of gonadotropin-releasing hormone antagonist in the management of subfertile couples with intrauterine insemination and controlled ovarian stimulation / P. Bakas [et al.] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 95 (6). - P. 2024-2028.

116. Role of the AZFd locus in spermatogenesis / M. H. Müslümanoglu [et al.] // Fertil. Steril. - 2005. - Vol. 84 (2). - P. 519-522.

117. Screening and clinical phenotype analysis of microdeletions of azoospermia factor region on Y chromosome in 1011 infertile men / L. Fu [et al.] // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. - 2012. - Bd. 29 (2). - S. 184-187.

118. Sekido, R. Genetic Control of Testis Development / R. Sekido, R. Lovell-Badge // Sex Dev. - 2013. - Vol. 7 (1-3). - P. 21 -32.

119. Semen quality in fertile men in relation to psychosocial stress / A. L. Gollenberg [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 93 (4). - P. 1104-1111.

120. Semen quality of 1346 healthy men, results from the Chongqing area of southwest China / Y. Li [et al.] // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24 (2). - P. 459469.

121. Sex chromosome alignment at meiosis of azoospermic men with azoospermia factor microdeletion / L. Yogev [et al.] // J. Androl. - 2004. - Vol. 25 (l).-P. 110-116.

-158122. Simoni, M. EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions. State of the art 2004 / M. Simoni, E. Bakker, C. Krausz // Int. J. Androl. - 2004. - Vol. 27 (4). - P. 240-249.

123. Success rate of microsurgical multiple testicular sperm extraction and sperm presence in the ejaculate in korean men with y chromosome microdeletions / S. H. Park [et al.] // Korean J. Urol. - 2013. - Vol. 54 (8). - P. 536-540.

124. Successful multiple pregnancy achieved after transfer of frozen embryos obtained via intracytoplasmic sperm injection with testicular sperm from an AZFc-deleted man / L. Gambera [et al.] // Fértil. Steril. - 2010. - Vol. 94 (6). -P. el-e3.

125. The association between Y chromosome microdeletion and recurrent pregnancy loss / S. Ghorbian [et al.] // Iran. Red. Crescent. Med. J. - 2012. - Vol. 14 (6).-P. 358-362.

126. The AZFc region of the Y chromosome features massive palindromes and uniform recurrent deletions in infertile men / T. Kuroda-Kawaguchi [et al.] // Nat. Genet. - 2001. - Vol. 29 (3). - P. 279-286.

127. The choice and outcome of the fertility treatment of 38 couples in whom the male partner has a Yq microdeletion / K. Stouffs [et al.] // Hum. Reprod. -2005.-Vol. 20 (7). - P. 1887-1896.

128. The frequency and spectrum of mutations and the IVS8-T polymorphism of the CFTR gene in Russian infertile men / V. B. Chernykh [et al.] // Genetika. - 2010. - Bd. 46 (6). - S. 844-852.

129. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Report on varicocele and infertility // Fértil. Steril. - 2008. - Vol. 90 (5 suppl.). — P. S247-S249.

130. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Smoking and infertility: a committee opinion // Fértil. Steril. - 2012. -Vol. 98 (6).-P. 1400-1406.

&

131. Tiepolo, L. Localization of factors controlling spermatogenesis in the non fluorescent portion of the human Y chromosome long arm / L. Tiepolo, O. Zuffardi // Hum. Genet. - 1976. - Vol. 34 (2). - P. 119-124.

132. Wettasinghe, T. K. Y-chromosome microdeletions are not associated with spontaneous recurrent pregnancy loss in a Sinhalese population in Sri Lanka / T. K. Wettasinghe, R. W. Jayasekara, V. H. Dissanayake // Hum. Reprod. - 2010. -Vol. 25 (12).-P. 3152-3156.

133. World Health Organization reference values for human semen characteristics / T.G. Cooper [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2010. - Vol. 16. -P. 231-245.

134. Y-chromosome assessment and its implications for the development of ICSI children / Y. Katagiri [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2004. - Vol. 8 (3).-P. 307-318.

135. Y-chromosome azoospermia factor region microdeletions are not associated with idiopathic recurrent spontaneous abortion in a Slovenian population: association study and literature review / N. Pereza [et al.] // Fertil. Steril. -2013. - Vol. 99 (6). - P. 1663-1667.

136. Y-chromosome microdeletions in Brazilian fertility clinic patients / J. T. Arruda [et al.] // Genet. Mol. Res. - 2007. - Vol. 6 (2). - P. 461-469.

137. Y-chromosome microdeletions, sperm DNA fragmentation and sperm oxidative stress as causes of recurrent spontaneous abortion of unknown etiology / J. Bellver [et al.] //Hum. Reprod.-2010. - Vol. 25 (7).-P. 1713-1721.

138. Y-chromosome AZF regions microdeletions and recurrent pregnancy loss / A. Karaer [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 199 (6). - P. el-e5.

139. Y-chromosome microdeletions do not affect the outcomes of ICSI for infertile males / W. Wu [et al.] // Zhonghua Nan Ke Xue. - 2011. - Bd. 17 (9). - S. 771-774.