Диагностика и профилактика врожденных и наследственных заболеваний при вспомогательных репродуктивных технологиях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, доктор биологических наук Глинкина, Жанна Ивановна

• Глинкина, Жанна Ивановна
• доктор биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор биологических наук Глинкина, Жанна Ивановна

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.6 стр.

ВВЕДЕНИЕ.8 стр.

ГЛАВА I. Особенности профилактики врожденных и наследственных заболеваний у супружеских пар с нарушением репродуктивной функции обзор литературы).17 стр.

1.Частота встречаемости различных мутаций у пациентов с нарушением репродуктивной функции.18 стр.

2. Особенности мейоза у мужчин с изменениями в кариотипе.20 стр.

3. Роль моногенных мутаций у пациентов с НРФ.23 стр.

3.1.Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН).23 стр.

3.2. Исследование гена СБТЯ у мужчин программы ВРТ.31 стр.

3.3. Исследование AZF локуса хромосомы У у пациентов программы ВРТ .35 стр.

4. Значение системы НЬА в репродуктивных процессах.40 стр.

4.1. Корреляция антигенов системы НЬА с нарушениями репродуктивной функции.41 стр.

4.2. Особенности ассоциации антигенов гистосовместимости у мужчин с нарушением сперматогенеза.43 стр.

5. Преимплантационная диагностика (ПД).44 стр.

5.1. Современный метод диагностики хромосомных и наследственных заболеваний.44 стр.

5.2. Роль изучения кариотипа у неразвивающихся плодов в I триместре беременности.46 стр.

5.3. Принципы и основы ПД в современных условиях.51 стр.

5.4.Диагностика хромосомных нарушений и пола у эмбрионов.53 стр.

5.5. Диагностика моногенных заболеваний у эмбрионов.60 стр.

5.6. Проблемы, встречающиеся при проведении ПД.63 стр.

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.71 стр.

1. Общая характеристика обследованных супружеских пар.71 стр.

2. Характеристика сперматогенеза у включенных в обследование мужчин .79 стр.

3. Методы исследования.81 стр.

3.1. Цитогенетический метод.81 стр.

3.1.1. Исследование лимфоцитов периферической крови.81 стр.

3.1.2. Исследование клеток хориона.83 стр.

3.2. Спермиологический анализ.85 стр.

3.3. Молекулярно-цитогенетический метод (РКН).86 стр.

3.3.1 .Молекулярно-цитогенетическое исследование ядер сперматозоидов.86 стр.

3.3.2. Преимплантационная диагностика.88 стр.

3.4. Молекулярно-генетические исследования.90 стр.

3.4.1. Регистрация делеции в 3 экзоне гена СУР21В.92 стр.

3.4.2. Анализ микроделеций в локусе хромосомы У.95 стр.

3.4.3. Анализ мутаций и ТТ-полиморфизма гена СРТЯ.98 стр.

3.5. Исследование НЬАI класса.102 стр.

3.6. Исследование НЬА II класса.103 стр.

ГЛАВА III. Медико - генетическое обследование супружеских пар программы ВРТ.106 стр.

1.Результаты цитогенетического обследования супружеских пар, эмбрионов и плодов программы ВРТ.109 стр.

1.1. Хромосомные нарушения у супружеских пар с НРФ и профилактика рождения больных детей .110 стр.

1.1.1. Изучение процесса сегрегации хромосом в половых клетках у мужчин, имеющих изменения в кариотипе.112 стр.

1.1.2. Результаты ПД у супружеских пар с хромосомными аберрациями в кариотипе.119 стр.

1.2. Результаты ПД у супружеских пар с нормальным кариотипом.ЛЗО стр. 1.2.1. Частота анеуплоидии хромосом 13 и 21, X, Y, 21 у эмбрионов

130 стр.

1.2.2 Результаты ПД у супружеской пары с частым пузырным заносом в анамнезе.142 стр.

1.2.3. Результаты ПД у супружеских пар с определением пола у эмбрионов по желанию пациентов.143 стр.

1.3. Анализ кариотипа неразвивающихся плодов пациентов программы ВРТ.149 стр.

2. Особенности проведения ПД с помощью метода FISH с оптимизацией метода в современных условиях.153 стр.

3. Моногенные нарушения у супружеских пар с НРФ и профилактика рождения больных детей .157 стр.

3.1. ВДКН, обусловленная недостаточностью 21 -гидроксилазы у пациентов ВРТ.157 стр.

3.2. Анализ мутаций в гене CFTR у мужчин с отклонениями в показателях спермограммы.160 стр.

3.3. Анализ микроделеций в локусе AZF хромосомы Y у мужчин с отклонениями в показателях спермограммы.162 стр.

3.4. ПД у супружеских пар программы ИКСИ, при наличии у мужей микроделеции в локусе AZF хромосомы Y.165 стр.

4. Исследование антигенов системы HLA у пациентов с НРФ.167 стр.

4.1. Изучение особенностей антигенов системы HLA у мужчин, включенных в программы ВРТ.167 стр.

4.2. Анализ гистосовместимости супругов, включенных в программу ВРТ, по антигенам системы HLA I и II классов.171 стр.

5. Пути профилактики врожденной и наследственной патологии у пациентов программы ВРТ.174 стр.

6. Разработка генетических подходов к обследованию доноров половых клеток в программе ВРТ.177 стр.

ГЛАВА IV. Обсуждение полученных результатов.186 стр.

ВЫВОДЫ.213 стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика и профилактика врожденных и наследственных заболеваний при вспомогательных репродуктивных технологиях»

Научно-практическая деятельность отделений ВРТ разных стран показала, что изменения в генотипе среди пациентов с нарушением репродуктивной функции отмечаются значительно чаще, чем в популяции. Нарушение репродуктивной функции обычно обусловлены хромосомными и генными мутациями, наличием наследственной предрасположенности к заболеванию [26, 63].

Мутации у родителей, приводящие к нарушению репродукции и невозможности зачатия ребенка естественным путем, могут передаваться будущему потомству через гаметы при применении программ ВРТ. Все эти данные указывают на необходимость проявлять настороженность при использовании методов ВРТ у пациентов с генетической патологией.

В структуре перинатальной смертности и заболеваемости новорожденных врожденная и наследственная патология занимает 2-3 место [23]. Выявление предрасположенности к данным формам патологии у включенных в программу ВРТ пациентов имеет большое медицинское и социальное значение. Это объясняется тем, что беременность в программе ВРТ зачастую наступает не с первой попытки, на фоне мощной гормональной терапии, отдаленные последствия которой до конца не изучены. Врачи пытаются сохранить данную беременность любыми способами. При неблагоприятном исходе долгожданной беременности супружеской паре иногда трудно решиться на повторную попытку.

Следует отметить, что прогресс в развитии микроманипуляционной техники и методов лечения НРФ в настоящее время опережает разработку и внедрение методов профилактики рождения здорового потомства. Появление в печати противоречивых данных как о наследственных, так и возникших de novo заболеваний у детей, рожденных в программах ВРТ, ставит перед специалистами вопрос: не смогут ли с применением этих технологий заболевания, ранее считавшиеся только врожденными, стать наследственными, и не произойдет ли накопление приводящих к бесплодию мутаций генов в популяции, тем самым пополняя ряды пациентов с НРФ [44, 50, 231, 240]? Такие опасения вызваны результатами исследования кариотипа у 430 детей, рожденных в программе ЭКО/ИКСИ, которое показало у 15 (3.5%) из них хромосомные изменения, а в контрольной группе из такого же числа детей, рожденных естественным путем, не было выявлено ни одного случая с хромосомной патологией [44].

Кроме того, с 2002 года в печати стали появляться работы, в которых авторы сообщают о случаях рождения в программе ЭКО детей с возникшими de novo заболеваниями геномного импринтинга: синдромами Видемана-Беквита, Энгельмана и др., которые не диагностируются стандартными цитогенетическими методами пренатальной диагностики, и для выявления которых во время беременности требуется достаточно сложное комплексное обследование [48, 51, 75, 104, 144, 152, 182, 203, 220, 225]. По данным литературы, частота синдрома Видемана-Беквита среди детей, рожденных в программе ВРТ, в 3.3 раза превышает таковую в популяции [66, 152]. В данных исследованиях не было выявлено четкой корреляции между уровнем рождения детей с болезнями геномного импринтинга и методом оплодотворения эмбрионов (классическое ЭКО или ИКСИ). Это позволило исследователям предположить, что ошибки импринтинга могут возникать в ходе этапа или этапов как процедуры ЭКО, так и процедуры ИКСИ. Исследования, проведенные на эмбрионах мышей, показали, что некоторые компоненты, входящие в состав среды для культивирования эмбрионов in vitro, могут нарушать нормальный процесс метилирования и экспрессию генов. Другими причинами возникновения ошибок геномного импринтинга, по мнению авторов, могут служить: отсутствие естественной селекции; нарушение условий созревания ооцитов; механическое повреждение механизмов внутриклеточного гомеостаза ооцитов при проведении процедуры ИКСИ; неестественные условия культивирования эмбрионов в термостате; использование в программе незрелых половых клеток и др.

До настоящего момента решающая роль в комплексе мероприятий предупреждения рождения больного ребенка принадлежит пренатальной диагностике. Решение о необходимости проведения данной диагностики принимается во время медико-генетического консультирования пациентов.

В действующем на сегодняшний день приказе № 457 Минздрава РФ от 28.12.2000 года показаниями для проведения инвазивной пренатальной диагностики являются: возраст матери 35 лет и старше; рождение в семье ребенка с хромосомной патологией; носительство семейной хромосомной аномалии; наличие у плода ВПР; наличие эхографических признаков хромосомной патологии; отклонение уровней сывороточных материнских маркеров АФП, ХГЧ и др.

Несмотря на значительное усовершенствование существующих на сегодняшний день скрининговых программ по выявлению женщин групп высокого риска рождения генетически больного ребенка, они не могут быть в достаточной мере использованы для выявления аномалий у плодов, полученных в программах ВРТ. При разработке этих программ не учитывались особенности методов получения (стимуляция суперовуляции) беременности и ее течения (мощная гормональная поддержка, часто многоплодие) при использовании репродуктивных технологий. Новые условия требуют создания новых подходов к разработке профилактики врожденной и наследственной патологии и рождения здорового потомства у пациентов, включенных в программу ВРТ.

Новым и исключительно перспективным направлением в клинической практике в плане исключения рождения генетически больного ребенка должна стать преимплантационная диагностика, большим преимуществом которой является исследование эмбриона до момента переноса его в организм матери [110, 167].

Однако, несмотря на наличие технических возможностей проведения ПД, до сих пор неизвестно, как влияет сама эта манипуляция на дальнейшее развитие эмбрионов, какова эффективность данного метода; не разработан алгоритм проведения этой процедуры, до конца не сформулированы возможности ПД, показания к ее проведению.

Преимплантационная диагностика может стать альтернативой пренатальной диагностике для тех имеющих высокий риск рождения ребенка с наследственной или врожденной патологией фертильных супружеских пар, которые в случае обнаружения у плода генетической патологии выступают против медицинского аборта по моральным, религиозным или другим мотивам.

Несмотря на наличие многочисленных публикаций по данному вопросу, содержающаяся в них информация носит фрагментарный характер. До настоящего времени в литературе нет обобщенных данных о лечении и исходах беременностей у пациентов с генетическими мутациями. Все вышесказанное указывает на необходимость разработки алгоритма медико-генетического обследования и проведения профилактических мероприятий с помощью медико-генетического консультирования пациентов программы ВРТ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Изучить особенности генотипа супружеских пар, включенных в программу ВРТ, и разработать алгоритм профилактических мероприятий врожденных и наследственных заболеваний у потомства.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1) Оценить частоту хромосомных и некоторых моногенных мутаций при различных формах бесплодия;

2) провести исследование генотипов супружеских пар программы ВРТ: цитогенетическое обследование; исследование гена CYP 21В; гена трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR - cystic fibrosis transmembrane conductase regulator); анализ микроделеций в локусе AZF хромосомы Y, антигенов системы HLA (Human Leucocyte Antigens);

3) выявить уровень хромосомных аберраций в сперматозоидах у мужчин, в кариотипе которых отмечаются хромосомные изменения;

4) определить частоту и характер хромосомных аберраций у эмбрионов in vitro, у неразвивающихся плодов, полученных в программе ВРТ;

5) провести анализ результатов программы ВРТ с проведением ПД у супружеских пар с изменениями в генотипе и без таковых; оптимизировать метод FISH;

6) разработать рекомендации генетического обследования доноров половых клеток;

7) на основании полученных данных разработать алгоритм генетического обследования пациентов и профилактических мероприятий для конкретной супружеской пары с высоким риском рождения ребенка с генетическим заболеванием в программе ВРТ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В последнее время значительно возрос интерес как к самим новым методам вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), так и к здоровью зачатых с помощью ВРТ детей. Это связано с тем, что в связи с достижениями в области микроманипуляционной техники, биологии, медицины даже у пациентов с генетическими мутациями появилась возможность иметь здоровых детей. В данном исследовании впервые проведено комплексное медико-генетическое обследование страдающих бесплодием и включенных в программу ВРТ супружеских пар, определены особенности генотипа, выявлены удельный вес и тип генетических мутаций у этой группы пациентов. В диссертации впервые предложен алгоритм комплексного медико-генетического обследования пациентов программы ЭКО и ИКСИ. Важным и новым являются разработанные в работе положения, доказывающие необходимость проведения преимплантационной диагностики у супружеских пар с генетическими нарушениями, оптимизирован протокол проведения гибридизации in situ и оценена эффективность преимплантационной диагностики FISH методом. Определена частота анеуплоидии в ядрах бластомеров у пациентов с генетическими изменениями (хромосомными и генными). Впервые выявлена положительная ассоциация антигенов системы HLA I класса у мужчин славянской популяции с нарушением сперматогенеза. Выявлено соотношение клонов с нормальным и аберрантным хромосомным набором в сперматозоидах у мужчин с робертсоновской транслокацией хромосом 13 и 14 в кариотипе. Таким образом, данное исследование направлено на повышение эффективности программы ВРТ и профилактику рождения ребенка с генетическими нарушениями у супружеских пар с нарушением репродуктивной функции, а также у фертильных супружеских пар с высоким риском рождения потомства с мутациями.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В данной работе на основе проведенных научных исследований решен ряд важных практических вопросов, направленных на повышение эффективности программы ВРТ и рождения здорового потомства у пациентов этой программы. Полученные данные указывают на необходимость комплексного проведения медико-генетического обследования обоих супругов, нуждающихся в лечении бесплодия до их включения в программу ВРТ.

Выявленный высокий уровень различных генетических изменений у супружеских пар с бесплодием позволяет разработать рекомендации по формированию группы риска пациентов, у которых в потомстве могут возникать мутации. В связи с этим предложена и показана важность оптимизации программы ВРТ для конкретной супружеской пары с генетическими нарушениями (хромосомными и/или генными) с разработкой индивидуального алгоритма лечения бесплодия методами ЭКО, ИКСИ.

Оптимизирован метод флуоресцентной гибридизации in situ, благодаря чему удалось повысить эффективность проведения ПД методом FISH.

Результаты исследования позволяют сделать заключение о высокой эффективности ПД в ряду профилактических мероприятий по рождению здорового потомства в рамках программы ВРТ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Высокая частота хромосомных и генных изменений в генотипе пациентов программы ВРТ обуславливает необходимость проведения медико-генетического консультирования, цитогенетического обследования обоим супругам и по показаниям молекулярно -генетическое обследования до включения их в программу ЭКО/ИКСИ.

2. У мужчин с робертсоновской транс локацией хромосом 13, 14 в кариотипе выявляется положительная корреляция между показателями спермограммы и частотой нерасхождения в сперматозоидах вовлеченных в транслокацию хромосом и гоносом. При наличии хромосомной аберрации в кариотипе и отклонений в показателях спермограммы в мейозе отмечается высокий уровень нерасхождения хромосом 13, 14, а также гоносом.

3. Антигены системы HLA I класса могут служить надежными маркерами в прогнозе наличия у мужчин нарушений сперматогенеза. Исследование фенотипов HLA I класса мужчин программы ВРТ с отклонениями в показателях спермограммы обнаружило положительные ассоциации между олигоастенотератозооспермией и антигенами HLA В18, В35, Cw4.

4. Преимплантационная диагностика является одним из основных этапов в профилактических мероприятиях у пациентов программы ВРТ. ПД с помощью FISH анализа является эффективным методом определения различных типов анеуплоидии в ядрах бластомеров и может быть рекомендована для применения в клиниках ВРТ как у пациентов с бесплодием, так и у фертильных супружеских пар, имеющих высокий риск рождения ребенка с генетической патологией.

16

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ: Работа изложена на 246 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 45 таблицами и 20 рисунками. Библиографический указатель включает 244 литературных источника, из которых 43 работы отечественных и 201 - зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Глинкина, Жанна Ивановна

Результаты исследования ядер бластомеров FISH методом с использованием зондов к гоносомам у супружеских пар программы ВРТ

Хромосомный набор Число наблюдений

XX 104

XY 113 хо 19

Y0 8

XXY 14

XYY 8

XXX 6

ХХХХ 4

XXYY 3

XXXXY 1

YY 1

После проведения процедуры забора бластомера дальнейшее развитие среди пригодных для биопсии эмбрионов наблюдали в 79% случаев.

Наши данные показали, что моносомия и трисомия гоносом являются наиболее частой хромосомной патологией среди обследуемых эмбрионов и встречаются практически с одинаковой частотой 42.2% и 43.8%. Однако следует отметить, что частота встречаемости моносомии хромосомы X в 2.4 раза выше частоты моносомии хромосомы У. Повидимому, эмбрионы с набором хромосом УО прекращают свое развитие на более ранних стадиях развития, либо такого типа нарушения формируются достаточно редко. К таковым также можно отнести и обнаруженные находки в виде набора хромосом УУ и ХХХХУ.

Сводные данные по ПД с применением зондов к различным хромосомам представлены в таблицах 34 и 35.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с бесплодием перед включением их в программу ВРТ рекомендуется пройти медико - генетическое консультирование.

2. Исследование кариотипа лимфоцитов периферической крови следует проводить обоим супругам всех супружеских пар программы ВРТ.

3. У мужчин, в кариотипе которых выявлены хромосомные аберрации, необходимо проведение молекулярно-цитогенетического исследования сперматозоидов с применением зондов к соответствующим хромосомам.

4. У пациентов с высоким значением гормона 17-ОП, с клиническими проявлениями ВДКН, такими как гирсутизм, позднее менархе, нерегулярный менструальный цикл, невынашивание беременности и т. д., либо при обнаружении у них в системе НЬА I класса антигенов В35, В14 рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования мутаций в гене СУР 21В. При обнаружении у одного из супругов мутации в исследуемом гене второму рекомендуется провести аналогичное исследование.

5. Мужчинам из супружеских пар, включенных в программу ИКСИ и имеющих отклонения в спермограмме, рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования гена СБТЫ, Т/Т аллеля, локуса AZF хромосомы У. При обнаружении у мужа мутации в гене СБТЯ, 5Т аллеля супруге рекомендуется провести аналогичное исследование.

6. Включенным в программу ВРТ пациентам, у которых имеются хромосомные изменения в кариотипе, необходимо проведение ПД для выявления различных анеуплоидий у эмбрионов.

7. Супружеским парам, где у мужей имеются делеции локуса АХ¥ хромосомы У, необходимо проведение ПД для выбора эмбрионов женского пола.

217

8. Женщинам старше 35 лет рекомендуется исследование эмбрионов на самые распространенные анеуплоидии - трисомии хромосом 13, 16, 18, 21 и гоносом.

9. Исследование антигенов системы НЬА I и II классов рекомендуется проводить всем супружеским парам перед программой ВРТ. Это позволяет выделить группу риска пациентов, у которых возможно невынашивание беременности и которые должны пройти ряд профилактических мероприятий, направленных на сохранение беременности. Кроме того, антигены системы НЬА служат маркерами, которые могут сигнализировать о наличии риска возникновения заболевания как у самого пациента, так и у его потомства.

10. Женщинам, у которых выявлена неразвивающаяся беременность и планируется ее прерывание, показано цитогенетическое исследование клеток полученного хориона.

11. Лицам, планирующим стать донорами половых клеток, необходимо пройти медико-генетическое консультирование и обследование на самые распространенные мутации генов, приводящие к заболеваниям: в первую очередь - муковисцидоз и ВДКН, а при возможности и на др. (фенилкетонурия, нейросенсорная тугоухость, спинальная мышечная атрофия).

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Глинкина, Жанна Ивановна, 2008 год

1. Айламазян, Э.К. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней / Э.К. Айламазян, B.C. Баранов // М. МЕДпресс-информ - 2006 - с. 109-111.

2. Алексеев, Л.П. Иммунология / Л.П. Алексеев // М. 1985 - т. 3 - № 3 -с. 5-9.

3. Байбарина, Г.В. Индуцированная беременность: особенности течения и значение генетических факторов в невынашивании: автореф. дис. . кандид. мед. наук / Г.В. Байбарина М. - 2004 - 23 с.

4. Баранов, A.A. Система HLA и патология человека / A.A. Баранов, Б.С. Каганов, С.А. Шер и др. // М. Династия - 2003 - с. 10.

5. Баранов, B.C. Пренатальная диагностика хромосомных болезней у плода. Методические рекомендации / B.C. Баранов, Т.В. Кузнецова, Н.Ю. Швед и др. // СПб. 1995 - с. 21.

6. Ворсанова, С.Г. Аномалии половых хромосом при нарушении репродуктивной функции у мужчин / С.Г. Ворсанова, В.О. Шаронин, Л.Ф. Курило //Пробл. репрод. 1998 - №2 - с. 12-21.

7. Ворсанова, С.Г. Способ оптимизации условий получения дифференциального окрашивания хромосом с помощью С метода для диагностики хромосомных аномалий / С.Г. Ворсанова, И.А. Демидова // Рац. предл. - 1989 - № 744 - 2 с.

8. Горбунова, В.Н. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. / В.Н. Горбунова, B.C. Баранов // СПб.-Специальная Литература 1997 - с. 220-222.

9. Дзенис, И.Г. Современные пути диагностики и профилактики наследственной недостаточности 21- гидроксилазы: автореф. дис. . докт. мед. наук / И.Г. Дзенис / М. 1994 - 34 с.

10. Захаров, А.Ф. Хромосомы человека: Атлас / А.Ф.Захаров, В.А. Бенюш, Н.П. Кулешов и др.//М. Медицина- 1982 - с. 255-263.

11. Иванов, В.И. Генетика / В. И. Иванов, Н. В. Барышникова, Дж. С. Билева и др. // М. ИКЦ Академкнига - 2006 - с. 569.

12. Иващенко, Т.Э. Биохимические и молекулярно-генетические основы патогенеза муковисцидоза / Т.Э. Иващенко, В.С. Баранов // СПб -Интермедика 2002 - с. 256.

13. Ижевская, В.Л. Этико-правовые аспекты генетического тестирования и скрининга / В.Л. Ижевская // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике Новосибирск - Альфа Виста - 2006 - вып. 9 - с. 315.

14. Иен, С.С. Репродуктивная эндокринология / Под ред. Дедова И.И./ С.С. Йен, Р.Б. Джаффе // М. Медицина - 1998 - с. 369-370.

15. Капранов, Н.И. Муковисцидоз. Достижения и проблемы на современном этапе / Н. И. Капранов, Н. Ю. Каширская, Н. В. Петрова // Медицинская генетика 2004 - №9 - с. 398-412.

16. Карпова, Т.В. Особенности системы НЬА у женщин с привычным невынашиванием и бесплодием : автореф. дис. . кандид. мед. наук / Т.В. Карпова М. - 1998 - с. 23.

17. Кулаков, В.И. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия / В.И. Кулаков, Б.В. Леонов // М. МИА - 2000 - с.5

18. Кулаков, В.И. Профилактика и пренатальная диагностика врожденной патологии плода и новорожденного / пособие для врачей / В.И. Кулаков, Ю. И. Барашнев, В.А. Бахарев и др. // М. 2003 - с. 5.

19. Кулешов, Н.П. Современные проблемы в клинической цитогенетике: сб. науч. трудов / Н.П. Кулешов // М. 1991 - № 91 - 163 с.

20. Кулешов, Н.П. : автореф. дис. . док. мед. наук / Н.П. Кулешов // М. -1997-42 с.

21. Курило, Л.Ф. Анализ патологии сперматогенеза различной этиологии по эякуляту /Л.Ф. Курило, В.П. Дубинская, Т.В. Остроумова и др. // Пробл. репрод. 1995 - т. 3 - с. 33-38.

22. Курило, Л.Ф. Частота и структура хромосомных аберраций у пациентов с репродуктивной недостаточностью/Л.Ф. Курило// Медицин. Генетика 2007. - т. 6 - №10 (64) - с. 41-44.

23. Лебедев, И.Н. Молекулярно цитогенетическая характеристика хромосомных аномалий при анэмбрионии и неразвивающейся беременности: Дисс. Канд. биол. наук / И.Н. Лебедев // Томск - 2001 - с. 45.

24. Логинова, Ю.А. Молекулярно генетический анализ микроделеций У- хромосомы у мужчин с тяжелыми нарушениями сперматогенеза / Ю.А. Логинова, И.И. Нагорная, С.А. Шлыкова и др. // Молек. биология - М. -2003-т. 37-№ 1 - с. 74-80.

25. Михайличенко, В.В. Особенности ассоциаций гистосовместимости у больных с бесплодием обусловленным варикоцеле /В.В. Михайличенко, В.П. Александров и др. // Урология, нефрология 1992 - № 6 - с. 39-40

26. Монтаг, Е.С. Перекрестно реагирующие антигены системы НЬА как фактор, повышающий риск бездетности в семье / Е.С. Монтаг, Г.Н.Дранник, М.И. Горпинченко и др. // Врачебное дело 1993 - т.4 - с. 86-90.

27. Петрова, Н.В. Молекулярно-генетические особенности муковисцидоза в российских популяциях / Н.В. Петрова // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике Новосибирск - Альфа Виста - 2006 -вып. 9-с. 109-120.

28. Раисова, А.Т. Невынашивание беременности у женщин репродуктивного возраста: дисс.докт. мед. наук / А.Т. Раисова // М. 1990 - 283 с.

29. Савельева, А.П. Структура хромосомной патологии среди пациентов с мужским бесплодием и патозооспермией: автореф. дисс. . канд. биол. наук / А.П. Савельева // М. 2002 - 31 с.

30. Снелл, Дж. Совместимость тканей / Дж. Снелл, Ж. Доссе, С. Нетенсон //М. 1979-с. 24-36.

31. Тананов, А.Т. Система HLA антигенов и болезни / А.Т. Тананов, А. В. Орлов-Морозов // Научное обозрение - М. - 1982 - с. 345.

32. Тишкевич, O.JI. Невынашивание беременности после ЭКО и ЭКО/ИКСИ / O.JI. Тишкевич, С.В.Жуковская, С.Б. Шелег и др. // Пробл. репрод. 1998-№ 6- с. 21

33. Черных, В.Б. Микроделеционный анализ AZF-локуса в рамках комплексного клинико-генетического обследования мужчин с азооспермией и олигозооспермией: автореф. дис.кандид. мед. наук / В.Б.Черных // М. 2002 - 25 с.

34. Черных, В.Б. Частота и типы делеций Y-хромосомы при бесплодии у мужчин / В.Б. Черных, A.JI. Чухрова, Т.С. Бескоровайная, и др. // Генетика -2006-т. 42 № 8 - с. 1-6.

35. Шабалин, В.Н. Актуальные проблемы прикладной иммунологии / В.Н.Шабалин, Л.Д. Серова // М. 1986 - с. 92-108.

36. Aboulghar, Н. A prospective controlled study of karyotyping for 430 consecutive babies conceived through intracytoplasmic sperm injection / H. Aboulghar, M. Aboulghar , R. Mansour et al. // Fértil. Steril. 2001 - vol. 76 -№2-p. 249-253.

37. Affara, N. Report of the international workshop on Y chromosome mapping 1995 / N. Affara, C. Bishop, W. Brown et al. // Cytogenet. Cell. Genet.- 1996-№73 -p. 33 -76.

38. Aleksovski, D. Possibilies of azoospermia and о ligospermia with some HLA sistem antigens / D. Aleksovski, Z. Todorov // Hum. Reprod. 1988 - vol. 3 - № 1 - p. 83-84.

39. Allen, C. Assisted reproduction technology and defects of genomic imprinting / C. Allen , W. Reardon // BJOG 2005 - vol. 112 - № 12 - p. 1589- 1594.

40. Altarescu, G. Simultaneous preimplantation genetic diagnosis for Tay-Sachs and Gaucher disease / G. Altarescu , B. Brooks, E. Margalioth et al. // Reprod. Biomed. Online 2007 - vol. 15 - № 1 - p. 83 - 88.

41. Antoni, К. Тезисы 17-го ежегодного конгресса ESHRE / К. Antoni // Hum. Reprod. 2001 - № 16 - p. 121.

42. Arnaud, P. Epigenetic deregulation of genomic imprinting in human disorders and following assisted reproduction / P. Arnaud, R. Feil. // Birth. Defects. Res. C. Embryo. Today 2005 - vol. 75 - № 2 - p.81-97.

43. Balakier, H, Cadesky, K. The frequency and developmental capability of human embryos containing multinucleated blastomeres / H. Balakier, K. Cadesky // Hum. Reprod. 1997 - vol. 12 - № 4 - p. 800-804.

44. Baltaci, V., Satiroglu, H., Kabukcu, C. et al. Relationship between embryo quality and aneuploidies / Baltaci, V., Satiroglu, H., Kabukcu, С.// Reprod. Biomed. Online 2006 - vol. 12 - № 1 - p. 77-82.

45. Belvedere, M., Livieri, L., Martinetti, M. HLA haplotypes earring the 21-hydroxylase mutation in 25 Italian families / Belvedere, M., Livieri, L., Martinetti, M. // Atti. Assoc. Genet. Ital. 1984 - №30 - p.27.

46. Benet, J., Oliver-Bonet, M., Cifuentes, P. et al. Segregation of chromosomes in sperm of reciprocal translocation carriers: a review / Benet, J., Oliver-Bonet, M., Cifuentes, P. // Cytogenet. Genome. Res. 2005 - vol. 111 - № 3-4 - p. 281 -290.

47. Bienvenu, T, Claustres, M. Molecular basis of cystic fibrosis and congenital bilateral agenesis of vas deferens / Bienvenu, T, Claustres, M. // Contracept. Fértil. Sex. 1996 - vol. 24 - № 6 - p. 495-500.

48. Biricik, A., Fiorentino, F., Nuccitelli, A. et al. PGD for single gene disorders: outcomes of over 200 cycles / Biricik, A., Fiorentino, F., Nuccitelli, A. // Reprod. Biomed. Online 2005 - vol. 10 - № 3 - p. 24.

49. Blaszczyk, A. et al. Preimplantation genetic diagnosis of human embryos for Marfan's syndrom / Blaszczyk, A. // J. of Assisted Reproduction and Genetics -1998-vol. 15 № 5 - p. 281-284.

50. Bochm, B.O. Classical and late-onset forms of 21-OH deficiency reveal different alterations in the HLA class III region / Bochm, B.O. //Acte. Endocr. Suppl. 1987 - № 283 - p. 172-173.

51. Braekeleer, M, Ferec, C. Mutations in the cystic fibrosis gene in men with congenital bilateral absence of the vas deferen. / Braekeleer, M, Ferec, C. // Mol. Hum. Reprod. 1996 - vol. 2 - № 9 - p. 669 - 677.

52. Carvalho, F., Sousa, M., Silva, J. et al. Update on PGD in Portugal for familial amyloidotic polyneuropathy / Carvalho, F., Sousa, M., Silva, J. // Reprod. Biomed. Online 2005- vol. 10 - № 2 - p. 12.

53. Causio, F., Fischetto, R., Schonauer, L. M. et al. Intracytoplasmic sperm injection in infertile patients with structural cytogenetic abnormalities / Causio, F., Fischetto, R., Schonauer, L. M. // J. Reprod. Med. 1999- vol. 44 - № 10 -p. 859-864.

54. Chandley, A.C., Hargreave, T.B. Genetic anjmaly & ICSI / Chandley, A.C., Hargreave, T.B. // Hum. Reprod. 1996 - vol. 11 - № 5 - p. 930-933.

55. Chang, S.Y., Tsai, M.Y. Detection of azoospermic factor genes in Chinese men with azoospermia or severe oligozoospermia / Chang, S.Y., Tsai, M.Y.// J. Assist. Reprod. Genet. 1999 - vol. 16 - №5 - p. 259 - 262.

56. Chernykh, V.B., Chukhrova, A.L., Beskorovainaya, T.S. et al. Types of Y Chromosome Deletions and Their Frequency in Infertile man / Chernykh, V.B., Chukhrova, A.L., Beskorovainaya, T.S. // Human. Genet. 2006 - vol.42 - p-936-941.

57. Chevret, E. et al. Increased incidence of hyperhaploid 24, XY spermatozoa detected by three-colour FISH in 46,XY/47,XXY male / Chevret, E. / Human. Genet. 1996-vol. 97-№2-p. 171-175.

58. Chillon, M., Casals, Т., Mercier, В. et al. Mutations in the cystic fibrosis gene in patients with congenital absence of the vas deferens / Chillon, M., Casals, Т., Mercier, B. // New Eng. J. Med. 1995 -vol. 332 - p. 1475 - 1480.

59. Claustres, M. Molecular pathology of the CFTR locus in male infertility / Claustres, M. // Reprod. Biomed. Online 2005 - vol. 10 - № 1 - p. 14 - 41.

60. Coskun, S, Alsmadi, O. Whole genome amplification from a single cell: a new era for preimplantation genetic diagnosis / Coskun, S, Alsmadi, O. // Prenat. Diagn. 2007 - vol. 27 - № 4 - p.297 - 302.

61. Coullin, P., Kottler-Missonnier, M.L., Grisard, M.C. et al. HLA-A,B,C,DR alleles in congenital adrenal hyperplasia / Coullin, P., Kottler-Missonnier, M.L., Grisard, M.C. // J. Hum. Genet. 1980 - vol. 53 - №3. - p. 389-392.

62. Cox, G.F., Bürger, J., Lip, V. et al. Intracytoplasmic sperm injection may increase the risk of imprinting defects /Сох, G.F., Bürger, J., Lip, V. // Am. J. Hum. Genet. 2002 - vol. 71 - № 1 - p. 162 - 164.

63. Dada, R., Gupta, N.P., Kucheria, K. AZF microdeletions associated with idiopathic and non-idiopathic cases with cryptorchidism and varicocele / Dada, R., Gupta, N.P., Kucheria, K. // Asian. J. Androl. 2002 -vol. 4. - №4 - p. 259 -263.

64. Delhanty, J. et al. Multicolor FISH frequent chromosomal mosaicism and chaotic division in normal preimplantation embryos from fertile patients. / Delhanty, J. // Hum. Genet. 1997 - vol. 9 - № 6 - p. 755 - 760.

65. Deng, J., Peng, W.L., Li, J. et al. Successful preimplantation genetic diagnosis for alpha- and beta-thalassemia in China / Deng, J., Peng, W.L., Li, J.// Prenat. Diagn. 2006 - vol. 26 - № 11 - p. 1021 - 1080.

66. Diemer, T., Desjardins, C. et al. Developmenfol and genetic disordnction / Diemer, T., Desjardins, C. // Updata 1999 - vol. 6 - № 2 - p. 120-140.

67. Duppont, B., Smithwick, E. H., Oberfield, S. E. et. al. Close genetic linkade between HLA and congenital adrenal hyperplasia (21- hydroxylase deficiency) / Duppont, B., Smithwick, E. H., Oberfield, S. E. // Lancet 1977 -vol. 2 - p. 1309-1312.

68. Durieu, I., Bey-Omar, F., Rollet, J. et al. Male infertility caused by bilateral agenesis of the vas deferens: a new clinical form of cystic fibrosis? / Durieu, I., Bey-Omar, F., Rollet, J. // Rev. Med. Interne. 1997 - vol.18 - №2 - p. 114118.

69. Edwards, R., Gardner, R. Sexing of five rabbit blastocysts / Edwards, R., Gardner, R. // Nature 1967 - vol. 214 - p. 567-577.

70. Escudero, J., Telleria- Orriols, J.J. et al. Agenesis of vas deferens and cystic fibrosis / Escudero, J., Telleria- Orriols, J.J. // Actas. Urol. Esp. 1997 -vol.21-№8-p.73 -76.

71. Ferlin, A., Moro, E., Rossi, A. et al. The human Y chromosome's azoospermia factor b (AZFb) region: sequence, structure, and deletion analysisin infertile men / Ferlin, A., Moro, E., Rossi, A. // J. Med. Genet. 2003 - vol. 40-p. 18-24.

72. Ferlin, A., Tessari, A., Ganz, F. et al. Association of partial AZFc region deletions with spermatogenic impairment and male infertility / Ferlin, A., Tessari, A., Ganz, F. // J. Med. Genet. 2005 - vol. 42 - p. 209-215.

73. Fernandes, S., Huellen, K., Goncalves, J. et al. High frequency of DAZ1/DAZ2 gene deletions in patients with severe oligozoospermia / Fernandes, S., Huellen, K., Goncalves, J. // Mol. Hum. Reprod. 2002 - vol. 8 -p. 286-298.

74. Findlay, I., Matthews, P.L., Mulcahy, B.K. et al. Using MF-PCR to diagnose multiple defects from single cells: implications for PGD / Findlay, I., Matthews, P.L., Mulcahy, B.K. // Mol. Cell. Endocrinol. 2001 - vol. 22 - № 183 - p. 5 -12.

75. Fiorentino, F., Kahraman, S., Karadayi, H. et al Short tandem repeats haplotyping of the HLA region in preimplantation HLA matching / Fiorentino, F., Kahraman, S., Karadayi, H. // Eur. J. Hum. Genet. 2005 - vol. 13 - № 8 -p. 953 - 958.

76. Fiorentino, F., Biricik, A., Nuccitelli, A. et al. Strategies and clinical outcome of 250 cycles of Preimplantation Genetic Diagnosis for single gene disorders / Fiorentino, F., Biricik, A., Nuccitelli, A. // Hum. Reprod. 2006 -vol. 21 - №3-p. 670-684.

77. Ford, C.E., Hamerton, J.L. The chromosomes of man / Ford, C.E., Hamerton, J.L. // Nature 1956 - p. 1020 - 1023.

78. Foresta, С., Moro, E., Ferlin, A. Y chromosome microdeletions and alterations of spermatogenesis / Foresta, C., Moro, E., Ferlin, A. Y // Endocr. Rev. 2001 - vol. 22 - p. 226-239.

79. Gianaroli, L. Gamete and embrio donation // Hum. Reprod. 2002 - vol. 17 - № 5 - p. 1407- 1408.

80. Gianaroli, L., Magli, M.C., Ferraretti, A.P. et al. Possible interchromosomal effect in embryos generated by gametes from translocation carriers / Gianaroli, L., Magli, M.C., Ferraretti, A.P. // Hum. Reprod. 2002 - vol. 17 - № 12 - p. 3201 -3207.

81. Gissier, Mika, Silverio, Maili Malin, Heminki, Elina. In-vitro Fertilisation pregnancies perinatal health in Finland 1991-1993 / Gissier, Mika, Silverio, Maili Malin, Heminki, Elina // Hum. Reprod. 1995 - vol. 10 - № 7 -p. 1856-1861.

82. Griffin, D. et al. Clinical experience with preimplantation diagnosis of sex by dual fluorescent in situ hybridization / Griffin, D. // J. Assist. Repro. Genet. 1994 - vol. 2 - № 9 - p. 1733 - 1737.

83. Guidelines for gamete and embryo donation: a practice committee report // Fertility and Sterility 2002 - vol. 77 - № 6 - p. 1 - 5.

84. Gosden, R, Trasler, J, Lucifero, D. Rare congenital disorders, imprinted genes, and assisted reproductive technology / Gosden, R, Trasler, J, Lucifero, D. // Lancet 2003 - vol. 7 - № 361 - p. 1975 -1977.

85. Hamanoue, H., Umezu, N., Okuda, M., Complete hydatidiform mole and normal live birth following intracytoplasmic sperm injection / Hamanoue, H., Umezu, N., Okuda, M., // J. Hum. Genet. 2006 - vol. 51 - № 5 - p. 477 - 479.

86. Handyside, A. et al. Pregnancies from biopsied human preimplantation embryos sexed by Y-specific DNA amplification / Handyside, A. // Nature -1990-vol. 344-p. 768-770.

87. Harada, Fumiki. Fucuoca acta med / Harada, Fumiki //1987 № 78 -p.55 -66.

88. Harper, J. International data collection / Harper, J. // Reprod. Biomed. Online 2005 - vol. 10 - № 2 - p. 5.

89. Harper, J., Boelaert, K., Geraedts, J. et al. ESHRE PGD Cosortium data collection V: Cycles from January to December 2002 with pregnancy follow-up to October 2003 / Harper, J., Boelaert, K., Geraedts, J. // Hum. Reprod. 2006 -vol. 21- № 1 - p. 3 - 21.

90. Hellani, A., Coskun, S., Tbakhi, A. et al. Clinical application of multiple displacement amplification in preimplantation genetic diagnosis / Hellani, A., Coskun, S., Tbakhi, A. // Reprod. Biomed. Online 2005 - vol. 10 - № 3 - p. 376-380.

91. Horwitz, A., Tur- Kaspa, I., Lavin, C. et al. No increased birth defects in 576 live born babies after PGD / Horwitz, A., Tur- Kaspa, I., Lavin, C. // Reprod. Biomed. Online 2005 - vol. 10 - № 2 - p. 16.

92. Hungerford, D.A. Leukocytes culture from small inocula of whole blood and preparation of metaphase chromosomes by treatment with hypotonic KCl / Hungerford, D.A. // Stain. Technol. 1965 - № 40 - p. 333-338.

93. ISCN An international system for human cytogenetic nomenclature, Mitelman F. (ed); S. Karger, Basel 1995 - p. 5 -115.

94. Jacobs, P.A., Melville, M., Ratcliffe, S. et al. Cytogenetic survey of 11,680 newborn infants / Jacobs, P.A., Melville, M., Ratcliffe, S. // Ann. Hum. Genet. 1974 - vol. 37 - № 4 - p. 359-376.

95. Jezeguel, P. et al. Molecular scrining of gene CFTR by patology of vasdeferens:identification of three new mutatious / Jezeguel, P. // Mol. Hum. Reprod. 2000 - vol. 6 - № 12 - p. 1063-1067.

96. Jobling, M.A., Samara, V., Pandya, A., et al. Recurrent duplication and deletion polymorphisms on the long arm of the Y chromosome in normal males / Jobling, M.A., Samara, V., Pandya, A. // Hum. Mol. Genet. 1996 - vol. 5 -p. 1767-1775.

97. Johansson, S., Levkov, L., Fridstom, M. et al. Blastocyst development after embryo biopsy using the single needle method in PGD / Johansson, S., Levkov, L., Fridstom, M. // Reprod. Biomed. Online 2005 - vol. 10 - № 2 - p. 17.

98. Joris, H., De Vos, A., Janssens, R. Comparison of the results of human embryo biopsy and outcome of PGD after zona drilling using acid Tyrode medium or a laser / Joris, H., De Vos, A., Janssens, R. // Hum. Reprod. 2003 -vol. 18 - № 9-p. 1896-1902.

99. Jun, J. H., Lim, C.K., Cho, J. W. et al. Aneuploidy of chromosomes related and unrelated translocations in embryos from reciprocal and Robertsonal translocates / Jun, J. H., Lim, C.K., Cho, J. W. // RBM Online 2005 - vol.10 -№2-p. 27.

100. Kahraman, S., Findikli, N., Berkil, H. et al. Results of preimplantation genetic diagnosis in patients with Klinefelter's syndrome / Kahraman, S., Findikli, N., Berkil, H. // Reprod. Biomed. Online 2003 - vol. 7 - № 3 - p. 346 - 352.

101. Kalakoutis G., Kuliev A., Rechitsky S. et al. Preimplantation diagnosis for ß thalassamia in Cyprus // Reprod. Biomed. Online - 2005 - vol. 10- p. 23.

102. Katagiri, Y., Neri, Q.V., Takeuchi, T. Y chromosome assessment and its implications for the development of ICSI children / Katagiri, Y., Neri, Q.V., Takeuchi, T. // Reprod. Biomed. Online 2004 - vol. 8- № 3 - p. 307 - 318.

103. Kim, S.W., Kim, K.D., Paick, J.S. Microdeletions within the azoospermia factor subregions of the Y chromosome in patients with idiopathic azoospermia / Kim, S.W., Kim, K.D., Paick, J.S. // Fertil. Steril. 1999 - vol. 72 - № 2 - p. 349 - 353.

104. Kligman, I., Benadiva, C., Alikani, M. et al. The presence of multinucleated blastomeres in human embryos is correlated with chromosomal abnormalities/ Kligman, I., Benadiva, C., Alikani, M. // Hum. Reprod. 1996 -vol. ll-№7-p. 1492- 1498.

105. Kokkali, G., Vrettou, C., Traeger-Synodinos, J. et al. Moving towards blastocyst biopsy: trophectoderm biopsy for PGD of ß-thalassaemia / Kokkali, G., Vrettou, C., Traeger-Synodinos, J. // Reprod. Biomed. Online 2005 - vol. 10 - № 2 - p. 22.

106. Krause, W., Schierke, G. et al. HLA system and disorders of spermatogenesis / Krause, W., Schierke, G. // Hautarzt 1983 - vol. 34 - № 1 -p. 24-26.

107. Kuliev, A. Preimplantation diagnosis of thalassemias / Kuliev, A. // J. of Assisted Reproduction and Genetics 1998 - vol. 15 - № 5 - p. 219-225.

108. Kuliev, A., Rechitsky, S., Verlinsky, O. Preimplantation diagnosis and HLA typing for haemoglobin disorders / Kuliev, A., Rechitsky, S., Verlinsky, O. // Reprod. Biomed. Online 2005 - vol. 11 - № 3 - p. 362 - 370.

109. Latinen, T. et al. Foeto maternal compatibility in HLA-DR,- DQ., and-DP loci in Finnish conples suffering from recurrent spontaneons aborxions / Latinen, T. //European Y. of Jmmunogenetics - 1993 - vol. 20 - № 4 - p. 249258.

110. Lashwood, A., Kanabar, D., Braude, P. et al. Paediatric outcome from birth to 2 ears after PGD / Lashwood, A., Kanabar, D., Braude, P. // Reprod. Biomed. Online 2005 - vol. 10 - № 2 - p. 19.

111. Lathi, R.B., Milki, A.A. Rate of aneuploidy in miscarriages following in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection / Lathi, R.B., Milki, A.A. // Fértil. Steril. 2004 - vol. 81 - № 5 - p. 1270 - 1272.

112. Lawler, S.D., Fisher, R. A, Dent, J. A prospective genetic study of complete and partial hydatidiform moles / Lawler, S.D., Fisher, R. A, Dent, J. // Am. J. Gynecol. 1991 - vol. 164 - № 5 - p. 1270-1277.

113. Le Lore, M., Tachdjiank G., Frydmank N. et al. Contribution of probes in preimplantation diagnosis of Robertsonian translocations / Le Lore, M., Tachdjiank G., Frydmank N. // Reprod Biomed Online 2005 - vol. 10. - № 2 -p. 28.

114. Lens, J.W., Rijnders, P.M. The embryo practice. Laboratory aspects of in-vitro fertilization / Lens, J.W., Rijnders, P.M. // The Niderlands / N.V. Organon, 1996 - p. 177-204.

115. Lidegaard, O., Pinborg, A., Andersen, A.N. Imprinting disorders after assisted reproductive technologies / Lidegaard, O., Pinborg, A., Andersen, A.N. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2006 - vol. 18 - № 3 - p. 293 - 296.

116. Liu, J. et al. Polymerase chain reaction analysis of the cystic fibrosis DF 508 mutation in human blastomeres following oocyte injection of a single sperm from a carrier / Liu, J. // Prenatal Diagnosis 1993 - vol. 13 - p. 878 - 880.

117. Lledó, B., Ten, J., Galán, F.M. Preimplantation genetic diagnosis of Marfan syndrome using multiple displacement amplification / Lledó, B., Ten, J., Galán, F.M. // Fértil. Steril. 2006 - vol. 86 - № 4 - p. 949 - 955.

118. Lledó, B., Bernabeu, R., Ten, J. Preimplantation genetic diagnosis of X-linked adrenoleukodystrophy with gender determination using multiple displacement amplification / Lledó, B., Bernabeu, R., Ten, J. // Fértil. Steril. -2007 vol. 9 - p.34 - 36.

119. Loke, Y.W., King, A. Immunological aspects of human implantation / Loke, Y.W., King, A. // J. Reprod. Fértil. Suppl. 2000 - vol. 55 - p. 83 - 90.

120. Maher, E.R. Imprinting and assisted reproductive technology / Maher, E.R. // Hum. Mol. Genet. 2005 - vol. 15 - № 14 - p. 133 - 138.

121. Magli, M. C., Gianaroli, L., Ferraretti, A.P. Embryo aneuploidies / Magli, M. C., Gianaroli, L., Ferraretti, A.P. // Reprod. Biomed. Online 2005 - vol. 10 - № 2 - p. 7.

122. Malcov, M., Naiman, T., Yosef, D.B. Preimplantation genetic diagnosis for fragile X syndrome using multiplex nested PCR / Malcov, M., Naiman, T., Yosef, D.B. // Reprod. Biomed. Online 2007 - vol. 14-№4-p. 515 - 521.

123. Martin, R.H. The risk of chromosomal abnormalities following ICSI / Martin, R.H. // Hum. Reprod. 1996 - vol. 10 - № 7 - p. 924 - 925.

124. Miura, H., Tsujimura, A. et al. Sisceptibility to idiopathic azoospermia in Japanes men is linked to HLA class I antigen / Miura, H., Tsujimura, A. // J. Urol. 1998 -vol. 56 № 6 - p. 1939- 1941.

125. Moncharmont, P., Bielsa, S. et al. HLA antigens and infertility with sperm autoantibodies in man / Moncharmont, P., Bielsa, S. // Tissue. Antigens. 1989 -№34 - p. 90 - 96.

126. Moutou, C., Gardes, N., Nicod, J.C. Strategies and outcomes of PGD of familial adenomatous polyposis / Moutou, C., Gardes, N., Nicod, J.C. // Mol. Hum. Reprod. 2007 - vol. 13 - № 2 - p. 95 - 101.

127. Muller, U., Lalande, M. A physical map of the human chromosome Y shot arm / Muller, U., Lalande, M. // Genomics 1990 - №7 - p. 517 - 523.

128. Munne, S., Cohen, J. Unsuitability of multinucleated human blastomeres for preimplantation genetic diagnosis / Munne, S., Cohen, J. // Hum. Reprod. -1993 vol. 8 - № 7 - p. 1120- 1125.

129. Munne, S., Sandalinas, M., Escudero, T. et al. Chromosome mosaicism in cleavage-stage human embryos: evidence of a maternal age effect / Munne, S., Sandalinas, M., Escudero, T. // Reprod. Biomed. Online 2002 - vol. 4 - № 3 -p 223 - 232.

130. Munne, S. Embryonic chromosome abnormalities / Munne, S. // Reprod. Biomed. Online 2005 - vol. 10 - № 2 - p. 3.

131. Munne, S., Fischer, J., Warner, A. et al. Results of PGD for infertility in 3597 cycles / Munne, S,. Fischer, J, Warner, A. // RBM Online 2005 - vol. 10 -№2-p. 12.

132. Munne, S., Zheng, X., Colls, P. et al. Chromosome abnormalities in embryos and spermatozoa of TESE patients compared with controls / Munne, S., Zheng, X., Colls, P. // RBM Online 2005 - vol. 10 - № 2 - p. 13.

133. Munne, S. Analysis of chromosome segregation during preimplantationgenetic diagnosis in both male and female translocation heterozygotes / Munne, S. //Cytogen. Genome Res. 2005 - vol. 111 - № 3-4 - p. 305-309.

134. Munne, S., Fischer, J., Warner, A. et al. Preimplantation genetic diagnosis significantly reduces pregnancy loss in infertile couples: a multicenter study / Munne, S, Fischer, J, Warner, A. // Fertil. Steril. 2006 - vol. 85 - №2 -p. 326-332.

135. Nicolaidis, P., Petersen, M. Origin and mechanisms of non-disjunction in human autosomal trisomies / Nicolaidis, P., Petersen, M. // Hum Reprod. -1998 vol. 13 - №2 - p. 313-319.

136. Ninkovic, M. Soon to be a geriatric problem / Ninkovic, M. // Abstr. 25th Cong. ECFS 2002 - S 12.4. - p. 322.

137. Nielsen, J., Wohlert, M. Chromosome abnormalities among 34 910 newborn children: results from a 13-year incidence study in Arthus, Denmark / Nielsen, J., Wohlert, M. // Hum. Gen. 1991 - vol. 87 - №1 - p. 81-83.

138. Ohama, K., Ueda, K, Okamoto, E. et al. Cytogenetic and clinicopathologic studies of partial moles / Ohama, K., Ueda, K., Okamoto, E. // Obstet. Gynecol. 1986 - vol. 68 - № 2 - p. 259-262.

139. Okada, H., Yoshimura, K., Fujioka, H. et al. Assisted reproduction technology for patients with congenital bilateral absence of vas deferens / Okada, H., Yoshimura, K., Fujioka, H. // J. Urol. 1999 - vol. 162 - № 4 - p. 1391.

140. Oliver-Bonet, M., Navarro, J., Codina-Pascual, M. et al. From spermatocytes to sperm: meiotic behaviour of human male reciprocal translocations / Oliver-Bonet, M., Navarro, J., Codina-Pascual, M. // Hum.

141. Reprod. 2004 - vol. 19 - № 11 - p. 2515-2522.

142. Paoloni-Giacobino, A., Chaille,t J.R. Genomic imprinting and assisted reproduction / Paoloni-Giacobino, A., Chaillet, J.R. // Reprod. Health. 2004 -vol. 26 - № 1 -p. 1-6.

143. Parriego, M., Sole, M., Vidal, F. et al. Cytogenetic analysis of blastocysts derived from multinucleated embryos / Parriego, M., Sole, M., Vidal, F. // Reprod. Biomed. Online 2005 - vol. 10 - № 2 - p. 20.

144. Plachot, M. Chromosome analysis of spontaneous abortions after IVF. A European survey / Plachot, M. // Hum. Reprod. 1989 - vol. 4 - № 4 - p. 425 -429.

145. Pujol, A., Benet, J., Staessen, C. et al. The importance of aneuploidy screening in reciprocal translocation carriers / Pujol, A., Benet, J., Staessen, C. // Reproduction-2006-№ 131 p. 1025-1035.

146. Rechitsky, S. et al. Allele Dropout in polar bodies and blastomeres / Rechitsky, S. // J. of Assisted Reproduction and Genetics 1998 - vol. 15 - № 5 -p. 253 -257.

147. Rechitsky, S., Kuliev, A., Sharapova, T. et al. Preimplantation HLA typing with aneuploidy / Rechitsky, S., Kuliev, A., Sharapova, T. / Reprod. Biomed. Online 2006 - vol. 12 - № 1 - p. 89-100.

148. Ren, Z., Zhou, C., Xu, Y. Mutation and haplotype analysis for Duchenne muscular dystrophy by single cell multiple displacement amplification / Ren, Z., Zhou, C., Xu, Y. // Mol. Hum. Reprod. 2007 - vol. 13 - № 6 - p.431 -436.

149. Reubinoff, B. et al. Intracytoplasmic sperm injection combined with preimplantation genetic diagnosis for the prevention of recurrent gestational trophoblastic disease / Reubinoff, B. // Hum. Reprod. 1997 - vol. 12 - № 4 -p. 805-808.

150. Robert, F., Rollet, J., Lapray, J.F. et al. Agenesis of the vas deferens in male infertility. A tentative classification based on 39 cases / Robert, F., Rollet, J, Lapray, J.F. // Press. Med. 1999 - vol. 23 - № 28 (3) - p. 116 - 121.

151. Roberts, C., Franklin, S. Experiencing new forms of genetic choice: findings from an ethnographic study of preimplantation genetic diagnosis /

152. Roberts, C., Franklin, S. // Hum. Fértil. (Camb). 2004 - vol. 7 - № 4 - p. 285 -293.

153. Roux, C., Tripogney, C., Morel, F. et al. Segregation of chromosomes in sperm of Robertsonian translocation carriers / Roux, C., Tripogney, C., Morel, F. // Cytogenet Genome Res. 2005 - vol. Ill - №3-4 - p. 291-296.

154. Rubio, C., Pehlivan, T., Rodrigo, L. et al. Embryo aneuploidy screening for unexplained recurrent miscarriage: a minireview / Rubio, C., Pehlivan, T., Rodrigo, L. //Am. J. Reprod. Immunol. 2005 - vol. 53 - № 4 - p. 159 - 165.

155. Rubio, C., Rodrigo, L., Mercader, A. et al. Impact of chromosomal abnormalities on preimplantation embryo development / Rubio, C., Rodrigo, L., Mercader, A. // Prenat. Diagn. 2007 - vol. 4 - № 27(8) - p. 748-756.

156. Saiki, R. et al. Enzymatic amplification of (3- globin genetic sequences and restriction site analysis for diagnosis of sickle cell anemia / Saiki, R. // Science -1985-vol. 230-p. 1350- 1354.

157. Seabright, M. //Lancet -1971 vol. 2 - p. 971 - 972.

158. Senger, D., Mervant, H. et. al. Tissue Antigens / Senger, D., Mervant, H. // 1983 vol.21 - № 4 - p. 345-347.

159. Silber, S., Escudero, T., Lenahan, K. et al. Chromosomal abnormalities in embryos derived from testicular sperm extraction / Silber, S., Escudero, T., Lenahan, K. // Fertil. Steril. 2003 - vol. 79 - № 1 -p. 30-38.

160. Skaletsky, H., Kuroda-Kawaguchi, T., Minx, PJ. et al. The male-specific region of the human Y chromosome is a mosaic of discrete sequence classes / Skaletsky, H., Kuroda-Kawaguchi, T., Minx, P.J. // Nature 2003 - vol. 423. -p. 825-837.

161. Spandorfer, S.D., Davis, O.K., Barmat, L.I. et al. Relationship between maternal age and aneuploidy in in vitro fertilization pregnancy loss / Spandorfer, S.D., Davis, O.K., Barmat, L.I. // Fertil. Steril. 2004 - vol. 81 - № 5 - p. 1265 - 1269.

162. Staessen, C. et al. Clinical experience of sex determination by fluorescent in- situ hybridization for preimplantation genetic diagnosis / Staessen, C. // Molecular Hum. Reprod. 1999 - vol. 5 - № 4 - p. 382 - 389.

163. Staessen, C., Tournaye, H., Van Assche, E. et al. PGD in 47,XXY Klinefelter's syndrome patients / Staessen, C., Tournaye, H., Van Assche, E. // Hum. Reprod. Update 2003 - vol. 9 - № 4 - p. 319 - 330.

164. Steffann, J., Gigarel, N., Frydman, N. et al. Preimplantation diagnosis of the NARP mitochondrial DNA mutation / Steffann, J., Gigarel, N., Frydman, N. // Reprod Biomed Online 2005 - vol. 10 - № 2 - p. 9.

165. Stern, C., Pertile, M., Norris, H. et al. Chromosome translocation in couples with in- vitro fertilization implantation failure / Stern, C., Pertile, M., Norris, H. // Hum. Reprod. 1999 - vol. 14 - № 8 - p. 2097-2101.

166. Sun, C., Skaletsky, H., Rozen, S. et al. Deletion of azoospermia factor a (AZFa) region of human Y chromosome caused by recombination between HERV15 proviruses / Sun, C., Skaletsky, H., Rozen, S. // Hum. Mol. Genet. -2000-vol. 9-p. 2291-2296.

167. Sutcliffe, A.G., Peters, C.J., Bowdin, S. et al. Assisted reproductive therapies and imprinting disorders~a preliminary British survey / Sutcliffe, A.G., Peters, C.J., Bowdin, S. // Hum. Reprod. 2006 - vol. 21 - № 4 - p. 1009 -1011.

168. Suzuki, Y., Sasagawa, I., Tateno, T. Absence of microdeletions in the Y chromosome in patients with Prader-Willi syndrome with cryptorchidism / Suzuki, Y., Sasagawa, I., Tateno, T. // Int. J. Androl. 2002 - vol. 25 - №1 - p. 5.

169. Szulman, A.E., Philippe, E, Boue, J. G. et al. Human triploidy: association with partial hydatiform moles and nonmolar conceptuses / Szulman, A.E., Philippe, E, Boue, J. G. // Hum. Pathol. 1981 - vol. 12 - № 11 - p. 1016-1021.

170. Testart, J., Gautier, E., Brami, C. et al. Intracytoplasmic sperm injection in infertile Patients with structural chromosome abnormalities / Testart, J., Gautier, E., Brami, C. // Hum. Reprod. 1996 - vol. 11 - № 12 - p. 2609-2612.

171. Thompson, M. Genetics in medicine / Thompson, M. // Sauders. Philadelphia 1991- p. 47-52.

172. Thompson, J.R., Williams, C.J. Genomic imprinting and assisted reproductive technology: connections and potential risks / Thompson, J.R., Williams, C.J. // Semin. Reprod. Med. 2005 - vol. 23 - № 3 - p. 285 - 295.

173. Tiepolo, L., Zuffardi, O. Localization of factors controlling spermatogenesis in the nonfluorescent portion of human Y chromosome long arm / Tiepolo, L., Zuffardi, O. // Hum. Genet. 1976 - vol. 34 - p. 119 - 124.

174. Tkachuk, D. et al. Clinical applications of fluorescence in situ hybridization / Tkachuk, D. // Genet. Anal. Tech. Appl. 1991 - vol. 8 - p. 6774.

175. Traeger-Synodinos, J., Vrettou, C., Tzetis, M. et al. Six years of PGD for (3- haemoglobinopathies and cystic fibrosis in Greece / Traeger-Synodinos, J., Vrettou, C., Tzetis, M. // Reprod. Biomed. Online 2005 - vol. 10 - № 2 - p. 23.

176. Tsui, L.C. The spectrum of cystic fibrosis mutation / Tsui, L.C. // Trends Genet. 1992 - vol.8 - p.392-398.

177. Van Sterteghem, A., Bonduelle, M. Follow-up of children conceived by ICSI / Van Sterteghem, A., Bonduelle, M. // Abstract book of the 10th Word Congress of In-vitro Fertilization and Assisted Reproduction, Vancouver, B.C. -Canada. 1997 - p.20.

178. Verlinsky, Y. et al. Preimplantation diagnosis of single gene disorder by two- step oocyte genetic analysis using first and second polar body / Verlinsky, Y. // Biochem. Mol. Med. 1997 - vol. 62 - p. 182 - 187.

179. Velilla, E., Escudero, T., Munne, S. / Velilla, E., Escudero, T., Munne, S. // RBM Online 2002 - vol. 4 - № 3 - p. 210-217.

180. Verlinsky, Y., Cieslak, J., Evsicov, S. et al. Nuclear transfer for full karyotyping and preimplantation diagnosis for translocations / Verlinsky, Y., Cieslak, J., Evsicov, S. // RBM Online. 2002 - №5 - p. 300-305.

181. Verlinsky, Y., Rechitsky, S., Sharapova, T. et al. Preimplantation diagnosis for immunodeficiencies / Verlinsky, Y., Rechitsky, S., Sharapova, T. // Reprod. Biomed. Online 2007 - vol. 14 - № 2 - p. 214 - 223.

182. Vogt, P.H., Edelmann, A., Kirsch, S. et al. Human Y chromosome azoospermia factors (AZF) mapped to different subregions in Yql 1 / Vogt, P.H.,

183. Edelmann, A., Kirsch, S. // Hum. Molec. Genet. 1996 - vol. 5 - №7 - p. 933 -943.

184. Wang, J.Y., Samura, O., Zhen, D.K. et al. Fluorescence in- situ hybridization analis of chromosomal constitution in spermatozoa from a mosaic 47,XXY/46,XY male / Wang, J.Y, Samura, O., Zhen, D.K. // Mol. Hum. Reprod. 2000 - vol. 6 - № 7 - p. 665-668.

185. Welsh, M.J., Smith, A.E. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis / Welsh, M.J., Smith, A.E. // Cell 1993 -vol. 2-p. 1252-1254.

186. Wennerholm, U. B., Bergh, C., Hamberger, L. Obstetric outcome of pregnancies following ICSI, classified according to sperm origin and quality / Wennerholm, U. B., Bergh, C., Hamberger, L. // Hum. Reprod. 2000 - vol. 15- №5-p. 1189-1194.

187. Wiland, E., Jarmumz, M., Kurpisz, M. Segregation of the marker chromosome der(20) in the sperm of a male with karyotype 46,XY961./ 47,XY+mar[4] / Wiland, E., Jarmumz, M., Kurpisz, M. // Med. Sci. Monit. -2005-vol. 11 -№3-p. 9- 15.

188. Witt, M. Chronic pancreatitis and cystic fibrosis / Witt, M. // Gut. 2003 -Suppl.2-p.1131 - 1141.

189. Zenzes, M.T., Wolf, U., Engel, W. Organization in vitro of ovarian cells in testicular structures / Zenzes, M.T., Wolf, U., Engel, W. // Hum. Genet. -1978 -№44-p. 333 338.