Разработка составов и технологии мягких лекарственных форм гипорамина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Джавахян, Марина Аркадьевна

• Джавахян, Марина Аркадьевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Джавахян, Марина Аркадьевна

Перечень условных обозначений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Герпесвирусные инфекции, их клиническое проявление, лечение и профилактика.

1.2. Препараты противовирусного действия.

1.3. Облепиха крушиновидная - сырье для получения противовирусного препарата гипорамина.

1.4. Современные вспомогательные вещества, используемые в производстве мягких лекарственных форм.

Выводы к главе 1.

Глава 2. Материалы и методы экспериментального исследования.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Биофармацевтические методы исследования.

2.2.2. Методы определения структурно-механических свойств лекарственных форм гипорамина.

2.3. Определение подлинности и количественного содержания гипорамина в геле и линименте.

2.3.1 Количественное определение таннинов и их идентификация в субстанции и лекарственных формах методом ВЭЖХ.

2.4. Микробиологические методы анализа.

2.4.1. Определение антимикробного действия.

2.4.2. Определение микробиологической чистоты геля и линимента гипорамина.

2.5. Биологические методы исследования.

2.5.1. Токсикологическое изучение геля и линимента гипорамина.

2.5.2. Оценка местнораздражающего действия МЛФ.

2.6. Определение стабильности разрабатываемых лекарственных форм. Выводы к главе 2.

Глава 3. Экспериментально-теоретическое обоснование состава и технологии геля и линимента гипорамина.

3.1. Обоснование выбора компонентов основы для мягких лекарственных форм гипорамина.

3.1.1. Изучение кинетики высвобождения гипорамина.

3.1.2. Изучение набухающей способности РАП в различных растворителях.

3.1.3. Выбор оптимальной концентрации структурообразователя.

3.1.4. Изучение влияния степени нейтрализации и типа нейтрализующего агента на вязкостные характеристики гидрогелевых систем ареспола.

3.1.5. Изучение влияния вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственных форм на реологические показатели.

3.1.6. Изучение влияния количества масляной фазы на реологические показатели и структурную стабильность гелевой основы.

3.2. Разработка оптимального состава и технологии геля и линимента гипорамина.

3.3. Методы качественного и количественного контроля МЛФ.

3.3.1. Определение подлинности и количественного содержания гипорамина методом спектрофотометрии.

3.3.2. Исследование геля и линимента методом ВЭЖХ.

3.4. Микробиологическое исследование геля и линимента гипорамина.!

3.5. Изучение стабильности геля и линимента гипорамина 0,5% в процессе хранения.

Выводы к главе 3.

Глава 4. Изучение общетоксического и местнораздражающего действия разработанных мягких лекарственных форм гипорамина.

Выводы к главе 4.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка составов и технологии мягких лекарственных форм гипорамина»

Лечение вирусных заболеваний является одной из наиболее сложных и актуальных проблем современной медицины, несмотря на значительные достижения, в области их терапии. В Резолюции IV Международного конгресса «Народная медицина России - прошлое, настоящее» было отмечено, что уровень смертности от инфекционных заболеваний возрос в 2003 году по сравнению с предыдущим годом на 6,8%.

Несмотря на ряд мероприятий по борьбе с гриппом, включающих профилактические прививки, противоэпидемические меры и раннюю терапию грипп занимает одно из первых мест по количеству людей, вовлеченных в эпидемический процесс и опасен рядом осложнений, вызванных данным заболеванием.

В арсенале лекарственных средств против гриппа, имеются живые и инактивированные вакцины, этиотропные противовирусные средства, действие которых направлено на возбудителя инфекции с учетом их точек приложения в цикле репродукции вирусов, противогриппозный человеческий иммуноглобулин, интерфероны. Однако, справиться с ростом инфекционных заболеваний особенно трудно в эпидемиологический период. Следует отметить, что повышение числа вирусных инфекций, как правило, связано со снижением иммунной системы. Одним из радикальных средств является вакцинопрофилактика населения, но при этом существуют различные трудности массовой вакцинации. Прежде всего, способность вирусов модифицироваться в организме и преодолевать иммунитет к предыдущим штаммам, невозможность проведения вакцинации в короткие сроки (оптимальное время проведения с октября до середины ноября), массовые отказы от профилактических мероприятий (23,27, 145,166).

К наиболее изученным химиотерапевтическим препаратам для профилактики и лечения гриппа относятся ремантадин и амантадин. На основе ремантадина создан новый препарат Полирем, представляющий собой его полимеризованную форму, действие которого аналогично ремантадину и его производным (86).

Недостатком этих препаратов является наличие терапевтического эффекта только на ранних стадиях заболевания при гриппе А и отсутствие эффективности при гриппе В. Кроме того, их широкое применение приводит к возникновению ремантадинустойчивых штаммов вируса гриппа А.

Следует отметить, что в настоящее время серьезную медико-социальную проблему представляют и герпесвирусные инфекции для многих стран мира, в том числе и для России.

По данным ВОЗ представители семейства вирусов простого герпеса человека поражают 60-95% населения, как в развитых, так и в развивающихся странах.

Герпесвирусные заболевания протекают как тяжелейшие осложнения у больных с пониженным иммунитетом и занимают второе место после гриппа.

Известно, что при лечении герпеса химиотерапевтическими средствами снижается иммунная система организма, а также их применение нежелательно в связи с их высокой токсичностью. Поэтому возрос интерес к лекарственным препаратам растительного происхождения, которые имеют ряд преимуществ перед синтетическими и занимают ведущее место в профилактике и лечении различных заболеваний. Терапевтический эффект препаратов на основе лекарственного растительного сырья обусловлен высокой концентрацией биологически активных веществ.

Работы ученых в последние годы убедительно доказали, что лечебный эффект фитопрепаратов определяется действием не только основного вещества, но часто и всей композицией веществ, содержащихся в растении; алкалоидами, флавоноидами, сапонинами, витаминами, минеральными солями, микроэлементами, таннинами. Наряду с широким спектром действия они обладают хорошей переносимостью и отсутствием побочных эффектов, возможностью сочетания с различными химиотерапевтическими препаратами, отсутствием аллергических реакций. Все перечисленные преимущества фитопрепаратов делают возможным их использование для всех возрастных групп населения.

Учеными ВИЛАР разработан оригинальный противовирусный препарат гипорамин, представляющий собой сухой, очищенный экстракт, выделенный из листьев облепихи крушиновидной / Шрроркае rhamnoid.es Ь / семейства лоховы х / Eleagnaceae / (30).

В лаборатории антимикробных средств ВИЛАР проведены исследования гипорамина в отношении различных штаммов, в том числе эпидемических, вируса гриппа А и В, аденовирусов, парамиксовирусов, герпеса и ВИЧ-инфекции. Кроме того, изучен антимикробный спектр гипорамина в отношении патогенных бактерий и грибов. Данные экспериментальных исследований показали, что гипорамин обладает противовирусной активностью в отношении широкого спектра патогенных РНК и ДНК содержащих вирусы гриппа А и В, герпеса, аденовирусов, парамиксовирусов, ряда болезнетворных микроорганизмов и обладает при этом интерферониндуцирующим свойством (135,136,137,138, 140).

Решение проблемы создания высокоэффективных мягких лекарственных форм (МЛФ) для лечения заболеваний вирусной этиологии осуществляется в настоящее время с учетом клинической картины и стадии заболевания, локализации очага поражения, использования новых вспомогательных веществ, с целью усиления лечебного действия. Включение редкосшитых акриловых полимеров (РАП) в качестве стрктурообразователя мазевых основ способствует получению стабильных лекарственных форм. (1,2,4,6)

Поэтому разработка и создание новых высокоэффективных лекарственных форм гипорамина с использованием отечественных вспомогательных веществ является актуальной.

Цель и задача исследования:

Целью настоящего исследования является разработка научно-обоснованных составов, технологии и методов стандартизации геля и линимента гипорамина для лечения вирусных инфекций.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• теоретически и экспериментально обосновать оптимальный состав и технологию геля и линимента гипорамина;

• провести комплексные исследования по изучению технологических, физико-химических и биофармацевтических свойств геля и линимента;

• разработать методики подлинности и количественного определения биологически активных веществ в лекарственных формах гипорамина1 с целью их стандартизации и установления сроков годности;

• провести доклинические исследования по безопасности геля и линимента;

• на основании полученных результатов составить Фармакопейную статью предприятия (ФСП) и опытно-промышленный регламент (ОПР) на гель гипорамина.

Научная новизна исследований.

• Разработаны технологии получения оригинального, отечественного геля и линимента гипорамина, обладающего противовирусным действием.

• Экспериментально обоснован выбор вспомогательных веществ различных физико-химических свойств, влияющих на технологию и качество мягких лекарственных форм гипорамина.

• Проведено комплексное исследование геля и линимента гипорамина с использованием технологических, физико-химических, и биофармацевтических методов исследования с целью стандартизации препарата и установления сроков его годности.

• Впервые разработаны методики подлинности и количественного определения биологически активных веществ в лекарственных формах гипорамина методом ВЭЖХ.

Практическая значимость полученных результатов.

На основании экспериментальных исследований разработаны:

• лекарственные формы гипорамина наружного применения, для лечения и профилактики заболеваний, вызванных герпесвирусными инфекциями;

• методики подлинности и количественного определения действующих веществ в геле и линименте гипорамина;

• проект ФСП на гель гипорамина;

• ОПР по наработке опытных партий геля гипорамина. Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы и результаты исследований представлены и изложены на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2004г.), Международной научной конференции «Генетические ресурсы лекарственных и ароматических растений» (2004г.), 59-й региональной конференции по фармации и фармакологии, Пятигорск, (2004г.), Научно - практической конференции «Актуальные проблемы инноваций с нетрадиционными природными ресурсами и создания функциональных продуктов» РАЕН, (2005г.)

На защиту выносятся:

• результаты исследования по обоснованию составов и технологий геля и линимента гипорамина, предназначенных для профилактики и лечения вирусных инфекций; результаты проведения комплексных исследований с использованием физико-химических, реологических и биофармацевтических методов по оценке качества мягких лекарственных форм гипорамина; результаты по разработке методик подлинности и количественного определения биологически активных веществ (БАВ) в геле и линименте гипорамина. результаты изучения стабильности и условий хранения лекарственных форм гипорамина для обоснования сроков годности; результаты доклинического изучения биологической безопасности МЛФ;

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Джавахян, Марина Аркадьевна

Общие выводы

1. На основании изучения физико-химических, структурно-механических и технологических свойств субстанции гипорамина и ареспола, разработаны составы и технология геля и линимента гипорамина.

2. Методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану выбрана гидрофильная полимерная основа ареспол, обладающая осмотическими свойствами и обеспечивающая пролонгированное действие препарата, а также способствующая оттоку экссудата и очищению раневой поверхности.

3. На основании изучения реологических параметров МЛФ методом ротационной вискозиметрии установлена зависимость структурно -механических свойств препаратов от концентрации полимера, физико-химической природы растворителя, рН раствора, присутствия масла касторового и твина - 80.

4. Впервые разработана методика определения содержания суммы таннинов в субстанции и лекарственных формах гипорамина с использованием метода ВЭЖХ. Предварительно осуществлен выбор индивидуальных условий ВЭЖХ анализа субстанции гипорамина с целью количественного определения суммы таннинов, а также идентификации сопутствующих веществ. Метод ВЭЖХ обеспечивает высокую точность результатов определения.

5. Осуществлен контроль качества геля и линимента гипорамина по основным показателям, установлен срок годности — 2 года.

6. Проведенные токсикологические исследования показали хорошую переносимость геля и линимента лабораторными животными, отсутствие местнораздражающего и сенсибилизирующего действия.

7. На основании проведенных исследований разработаны проект фармакопейной статьи предприятия и опытно - промышленный регламент на производство геля гипорамина

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Джавахян, Марина Аркадьевна, 2006 год

1. Алексеев К.В. Теоретическое и экспериментальное обоснование применения редкосшитых акриловых полимеров в технологии мягких лекарственных форм (мазей и гелей) и биопрепаратов: Дис. докт. фарм. наук. -М., 1993.- 59 с.

2. Алексеев К.В. Исследование возможности применения редкосшитого акрилового сополимера в качестве вспомогательного вещества в технологии мазей // Автореф. канд. дис. М., 1984. - 20с.

3. Алексеев К.В. Современные тенденции в создании, исследовании и применении вспомогательных веществ в фармацевтической технологии // Тенденции развития фармации за рубежом. М.: ВНИИМИ, 1985. - С. 49-57.

4. Алексеев К.В., Ли В. Н., Демишев В.Н., Алюшин М.Т. РАП в фармации. Получение и токсикологическая оценка // Фармация. — 1986. №3. С 19-23.

5. Алексеев К.В., Бондаренко О.Л., Ли В.Н., Демишев В.Н. Особенности набухания редкосшитых акриловых полимеров // Фармация. 1988. - № 4. -С. 23 -26.

6. Алексеев К.В., Ли В.Н., Демишев В.Н., Бондаренко O.A. Редкосшитые акриловые полимеры в фармации // Фармация. 1987. - № 5. - С. 15-18.

7. Алексеев К.В., Ли В.Н., Демишев В.Н., Алюшин М.Т. // РАП в фамации. Фармация. 1986.-№ 4. - С. 22-25.

8. Алчангян Л.В., Ли В.Н., Алексеев К.В., Айвазян A.A. Исследование переносимости акриловых гелей при накожных аппликациях // Вестник дерматологии и венерологии.- 1984.-№ 11.-С.50-53.

9. Алюшин М.Т., Алексеев К. В., Ли В.Н. Редкосшитые акриловые полимеры в фармации // Фармация. 1986. №1. - С 71 - 76.

10. Алюшин М.Т. Роль новых вспомогательных веществ в совершенствовании технологии мягких лекарственных форм // Фармация. -1980. Т.29. -№1.-С.51-52.

11. Алюшин М.Т., Гриценко И.С., Каменская М.В. Современное состояние научных исследований по применению полимеров в фармации

12. Синтетические и биологические полимеры в фармации: Сб. научн. трудов ВНИИФ. М., 1990. - Т.28. - С.5 - 11.

13. Аналитическая хромотография. Под ред. Сокодымского К.И.-М.Химия.,1993г.-с.346.

14. Апоян К. А., Мелконян М.С. К методике изучения противовоспалительных средств местного действия. // Экспериментальная и клиническая медицина. М.-1986.-Т.26.-№ 5.-С.432-436.

15. Аркуша A.A. Исследование структурно-механических свойств мазей с целью определения оптимума консистенции: Автореф. дисс. канд. фармац. наук. Харьков., 1982. - 22 с.

16. Багирова B.JL, Демина Н.Б., Девяткина И.А., Тенцова А.И., Денисов A.A. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных препаратов.//Фарматека.- М.-№6.-1998.-с.34-36.

17. Багирова B.JL, Демина Н.Б., Кулинченко H.A. Мази. Современный взгляд на лекарственную форму // Институт стандартизации лекарственных средств. НЦ ЭГКЛС // Фармация. Москва. 2002. № 2.

18. Барам Г.И., Рейхард Д.В., Гольдберг Е.Д., Изотов Б.Н., Родинко М.О., Хазанов В. А. Новые возможности высокоэффективной жидкостной хромотографии в анализе лекарственных средств.//Фарматека.- М.-№11.-2002.-е.71-74.

19. Башура Г.С., Исследования в области применения основ и поверхностно -активных веществ в технологии производства готовых лекарственных форм. // Диссертация на соискание ученой степени д.ф.н. Харьков, 1971.-269 с.

20. Баринский И.Ф., Новицкий В. А., Экспериментальная разработка усовершенствованных герпетических вакцин.//Герпесвирусные инфекции (диагностика и лечение). Сб. научн. трудов/ Под. ред. И.Ф. Баринского и P.M. Бикбулатова. М.1990. с.102-109.

21. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.Л., Гребенюк В.Н. Герпес (этиология, диагностика, лечение) //. М.: Медицина, 1986. - 272 с.

22. Богачева Н.Г., Какушкина Н.П., Сокольская Т.А. Стандартизация лекарственного сырья облепихи крушиновидной.//Фармация.- 2001.- №1.-с.27-28.

23. Борисенко К.К. Герпетическая инфекция кожных покровов и слизистых оболочек.// Неизвестная эпидемия: Герпес (патогенез, диагностика, клиника, лечение). Смоленск, 1997. с.58-61.

24. Бектемиров Т.А, Экономические приоритеты вакционопрофилактики // Вакцинация. -2000. -№7. -С.3-5.

25. Борисов Л.Б., Смирнова A.M., Фрейдлин И.С., Широбоков В.П. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология // Москва: Медицина, 1994. - 528с.

26. Букринская А.Г., Жданов В.М. Молекулярные основы патогенности вирусов. М.: Медицина, 1991. 107 с.

27. Вичканова С.А., Крутикова Н.М. Особенности клинической эффективности гипорамина при вирусных инфекциях.//Материалы II научного конгресса «Традиционная медицина: теоретические и практические аспекты». Чебоксары. - с.88.

28. Владимирова Е.В. Герпетическая инфекция кожи и слизистых оболочек // Новые клинические аспекты. 1997. № 2 - С. 45 - 51.

29. Волынский Б.Г., Бендер К.И., Фрейдман С. Л., Богословская С.И. и др. Лекарственные растения в научной и народной медицине // Саратов: Саратовского университета, изд. 5-е., 1978. - 265 с.

30. Воробьев A.A., Быков A.C., Пашков Е.П., Рыбакова A.M. Микробиология // Москва: Медицина, 1999. - 288с.

31. Гаврилин М.В. Применение полимеров и сополимеров производных акриловой кислоты и этиленоксида в фармации // Хим.-фарм. журнал. -2001. -Т.35,№1 С.33-37.

32. Гаврилин М.В., Компанцева Е.В., Ушакова Л.С. Изучения возможности использования геля полиэтиленоксида в фармации // Фармация.-1998.-№ 2,-С.20-22.

33. Глинских Н.П. Герпесвирусы человека.// Неизвестная эпидемия: Гер пес (патогенез, диагностика, клиника, лечение). Смоленск, 1997. с.6-19.

34. Глушков Р.Г., Гуськова Т.А., Николаева И.С. и др. Оригинальный отечественный противовирусный препарат оксолин; уточнение структуры и опыт применения оксолиновой мази в медицинской практике // Хим.-фарм. журнал,-1999.9.-С.47-53.

35. Глызин В.И., Вичканова С.А.,Колхир В.К. Основные разработки лекарственных растительных препаратов, их клиническая эффективность иместо в современной медицине.// II Рос. нац. Конгр. «Человек и лекарство» (10-15 апреля 1995 г. Москва). -М.Д995.-С.233.

36. Гребенюк В.Н. Рецидивирующий генитальный герпес: клиника, особенности иммунореактивности, лечение /Автореферат дис. доктора мед. наук.-М.- 1983.-27 с.

37. Гребенюк В.Н. Простой герпес (простой пузырьковый лишай) // Русский Медицинский Журнал, 1997. Т. 5 № 11.

38. Грецкий В.М., Гузев К.С., Голощапов Н.М. Изучение фармакокинетики и биологической доступности димоцифона из мазей // Фармация.-1990. № 2 -с. 31-34.

39. Гринкевич Н.И., Сорокина A.A. Легенды и быль о лекарственных растениях. М.: Наука, 1988. - 176 с.

40. Грязина А.Г., Загорученко Е.А. О действии ланолина на кожу // Фармация. 1981. № 2 - С. 42 - 46.

41. Государственная фармакопея XI изд., вып. 2, ч. 1 и 2. М., 1990.

42. Государственная Фармакопея X изд., С. 756.

43. Гунько В.Г. Проблемы рационального подбора вспомогательных веществ в мазях с учётом их назначения // Современные аспекты создания и исследования лекарственных форм. Тез. докл. Всес. конф., Баку, 1984. -С.87-89.

44. Давыдова В.Н. Получение сухих экстрактов из растений и создание на их основе препаратов и биологически активных добавок.//Автореферат дисс. докт. фарм. наук.- Москва-2002.- с.50.

45. Даргаева Т.Д. Методические подходы к разработке стандартизации многокомпонентных растительных лекарственных препаратов, применяемых при заболеваниях пищеварительной системы.// Дисс. На соиск. Ученой степени докт. Фарм. наук. М. -1994.

46. Даценко Б.М. Теория и практика местного лечения гнойных ран. // Киев: Здоровье, 1995.-384 с.

47. Дерягин Б.В., Чураев Н.В., Овчаренко Ф.Д. Вода в дисперсных системах // Химия.-1989.-С.288-289.

48. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках // М., МГУ, 1994.-512 с.

49. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. М.: Медицина, 1998; 187 с.

50. Ершов. Ф.И., Касьянова. Н.В. Современные средства терапии наиболее распространённых вирусных инфекций. CONSILIUM-MEDICUM :: Том 06/N 1/2004.

51. Зайдиева З.С., Тютюнник В.Л., Данченко О.В, Патоморфологические изменения в последе при генитальной герпетической инфекции // Вестник Российской Ассоциации Акушеров-Гинекологов, 1999. № 1, - С. 1-4

52. Зеликсон Ю. И., Кондратьева Т.С. Изготовление мазей в России в конце XVIII в. начале XX в. // Фармация. - 1997. - № 5. - С. 40-42.

53. Зимон А.Д. Занимательная коллоидная химия М.: РАДЭКОН, 2000. -193 с.

54. Иванова Л.А., Кондратьева Т.С. Технология лекарственных форм. В 2-х томах. М.: Медицина, 1991. - 543 с.

55. Иванова Л.А., Сыченников И.А., Шестаков A.M. и др. Биодоступность лекарственных препаратов. В кн.: Актуальные проблемы фармации. М., 1981. -С.18- 19.

56. Изменение №3 "Методы микробиологического контроля лекарственных средств" от 19.06.03. категория 2.

57. Инструкция по применению гипорамина/ МЗ РФ. 3 с.

58. Коломиец А.Г., Малевич Ю.К. Современные представления о значении гснитальний герпетической инфекции в акушерской и гинекологической практике//Акушерство и гинекология. 1985. № 6 - С. 9-13.

59. Костинов МЛ. Иммунокоррекция в педиатрии. М.: Медицина для всех, 2001.-237с.

60. Коростелева Л.К. Исследования в области разработки составов и технологии мазей дибутирина и их фармакологическая оценка.

61. Автореферат.-Пермь, 1997.-19 с.

62. Крепкова Л.В., Бортникова В.В., Шкаренков А.А., Кузнецов Ю.Б., Боровкова М.В .Токсикологическая характеристика гипорамина нового противовирусного препарата. Труды научно - практической конференции

63. Кузякова Л.М., Степанова Э.Ф., Эбзеева К.А. Возможности применения липосомальных гелей,содержащих фитокомпозиции, в дерматологии и косметологии . // Практическая фитотерапия 2001. -№2. -С.40-42.

64. Кудрин А.Н. Краткий словарь терминов фармацевтической фармакологии // М., ММА им. Сеченова И.М., 1992.-110 с.

65. Кудрякова Э.А., Молдавер Б.Л., Марченко Л.Г., Цветкова Ю.А. Исследование возможности получения гелей нового отечественного редкосшитого акрилового полимера " Ареспол'7/ Фармация на современном этапе проблемы и достижения, 2000, - Ч. 1 - С. 207 -211.

66. Кудрякова Э.А., Молдавер Б.Л., Марченко Л.Г., Цветкова Ю.А. Реологические свойства гелей редкосшитого акрилового полимера "Ареспол" // Фармация на современном этапе проблемы и достижения, 2000, - 4.1 - С. 212-217.

67. Кулага В.В., Романенко И.М. Лечение заболеваний кожи. // Киев: Здоровье, 1988.-304 с.

68. Лотоцкая М.Е. Применение акмида в качестве вспомогательного вещества в технологии гормональных мазей: Дис. канд. фарм. наук. М., 1992.-281с.

69. Ляпунов H.A., Малякова Н.Ф. Структурно-механические свойства эмульсий в зависимости от технологии. // Фармация.-1991.-№ 6.-С.12-14.

70. Мавров И.И., Жигулин В.А., Шабалин А.Р. Проблемы генетических поражений, вызванных вирусом простого герпеса. // Заболевания, передаваемые половым путем. -1997. №4 . С. 19-21.

71. Майорова A.B., Алексеев К.В., Суслина С.Н. Опыт использования редкосшитого полимера Ареспола в составе новых дерматологических препаратов // Мат. Научно-практ. Конф. Актуальные вопросы косметологии. -Санкт-Петербург. —2000. -с.80.

72. Майорова A.B., Суслина С.Н. Разработка состава и технология геля противовоспалительного действия // в сб.: «Современные проблемы фармации». —1999 г. -депонирована в ГЦНМБ за № Д-26485 от 2000 г. -с. 209-214.

73. Майорова A.B., Алексеев К.В., Суслина С.Н. Дерматологические композиции с настойкой арники // «Косметика и медицина». № 4. -2000 г. -с. 59-64.

74. Малевич Ю.Г. Генитальная герпетическая инфекция в современной гинекологии / Итоги и достижения научных исследовании в гинекологии: Сб. науч. трудов. М., 1988. - С. 15-18.

75. Мальцев A.A. Молекулярная спектроскопия. М., МГУ., 1980г., с.272.

76. Марченко Л. А. Генитальный герпес. Новые клинические аспекты // Проблемы репродукции. 1996. № 4. - С. 29 - 33.

77. Марчук Ю.Ф. Селективные противовирусные средства Зовиракс и Валтрекс в лечении герпетических кератитов.// М.2001. -С.12

78. Масюкова С.А., Владимирова Е.В., Покровская С.Б. Опыт применения препарата ацигерпин в качестве противовирусной терапии при лечении генитального герпеса // Гинекология, 2001. Том 3 № 1, - С. 1.

79. Машкиллейсона А.Л. Лечение кожных болезней // Руководство для врачей. М., Медицина, 1990.-560 с.

80. Машковский М.Д. лекарственные средства // В 2 т.-14 изд., перераб., испр. и доп. М., ООО "Издательство Новая волна", 2000.-608 с.

81. Методические' указания к обработке результатов эксперимента по технологии лекарств. // Ташкент, 1980.-71 с.

82. Михайловская В.П. применение алпизарина в лечении острого герпетического стоматита у детей. // Здравоохранение Белоруссии. 1992. № 1-С. 40-41.

83. Никитина Е.В., Климова Р.Р., Кулагин В.И., Кущ A.A. Выявление антигенов вируса простого герпеса на разных стадиях генитальной герпетической инфекции с помощью моноклональных антител// 2000. №4. -С. 17-21.

84. Никонов А.П., Асцатурова O.P. Генитальный герпес и беременность. // Инфекции и антимикробная терапия, 1999.-№ 3.-С.1-8.

85. Онищенко Г.Г. Заболеваемость вирусными инфекциями в Российской Федерации. // Вопросы вирусологии. 1997. - № 4. Т. 42 - С. 148-152.

86. Панкрушева Т.А., Сурина JI.B., Вельский В.В. Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной этиологии. // Пат. № 2102979 (RU) 6 А 61 К 9/06, 35/48 от 27.01.98.

87. Перцев И.М., Даценко Б.М., Гунько В.Г. Многокомпонентные мази на гидрофильной основе // Фармация. 1990. - №5. - С.73-77.

88. Пилько Е.К. Исследование стабильности лекарственных препаратов и пути ее повышения. // Автореф. Дис. . д.ф.н. Москва, 1992.-58 с.

89. Попов В.И., Андреева И.Н., Гаврилин М.В. Определение таннина в сырье и препаратах кровохлебки лекарственной методом ВЭЖХ.// Химико-фармацевтический журнал.- 2003.- Том 37 №7.- с.24

90. Попова Т.И., Стороженко Л.Г., Тимофеев Б.Я., Кравченко В.В. Цитологическая диагностика некоторых урогенитальных инфекций и взаимосвязь урогенитальной инфекции и неоплазии // Кремлевская медицина. Клинический вестник, 1998. № 1 (январь-март) - С. 1 - 6.

91. Посевая Т.А., Цукерман Б.Г., Шуваева Н.И. и др. Роль герпетической инфекции при эпителиальных дисплазиях шейки матки и опыт их лечения противогерпетическими препаратами // Вопросы вирусологии. 1991. - Т. 36, № 1.- С. 78-80.

92. Прозоровский A.C. Мази, пасты, линименты, пластыри. // М., Мир, 1963.285 с.

93. Рудаков О.Б., Востров И.А., Федоров C.B., Филиппов A.A., Селеменев

94. B.Ф., Приданцев A.A. Спутник хроматографиста. Методы жидкостной хромотографии. Воронеж, 2004г., с.526.

95. Сахатов Э. ■ Исследования в области разработки новых лекарственных препаратов растительного происхождения (технологические и химико-биологические аспекты). // Автореф. Дисс. Докт. Фарм. наук. -М. -1994.

96. Семёнова Т.Б., Губанова Е.И. Современные представления о клинике, особенностях эпидемиологии и лечении простого герпеса // Лечащий врач. -1999. №2-3.-С. 10-16.

97. Семенова Т.Б. Генитальный герпес у женщин // Русский медицинский журнал, 2001. том 9 № 6, - С. 1- 11.

98. Семенова Т.Б., Губанова Е.И. Клиническая эффективность валацикловира в терапии генитального герпеса // Клиническая фармакология и терапия, 1998. том 8 № 2, - С. 1 - 2.

99. Семенова Т.Б., Губанова Е.И. Современные представления о клинике, особенностях эпидемиологии и лечении простого герпеса // 1999. № 2-3.1. C.10-16.

100. Соколов С.Я., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям (Фитотерапия). ИМ., Медицина, 1988.-464 с.

101. Соколовский Е.В. Лимфомы кожи. Урогенитальная герпесвирусная инфекция. Санкт-Петербург: СОТИС, 2000. - 184 с.

102. Слюсар О.И., Калмыкова Т.П., Алексеев К.В., Бессарабова А.Г., Колосова Г.В. Разработка состава и исследование геля левомицетина 5%.

103. Биомедицинские технологии. / Труды межведомственного научно-исследовательского и научно-методического центра биомедицинских технологий. М., 2000. - С. 103 - 105.

104. Слюсар О.И. Изучение фармацевтической доступности лекарственного вещества в мягких лекарственных формах с левомицетином и метилурацилом. Дис.к.ф.н./15.00.01/Москва. 2001. -191с.

105. Слюсар О.И. Исследование структурно-механических свойств линимента метилурацила 5% на основе с редкосшитым акриловым полимером. //' Материалы II Российской конференции молодых ученых

106. Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины ". М., 2001. -С. 243.

107. Сычев С.Н.Методы совершенствования хромотографических систем и механизмы удерживания в ВЭЖХ.Орел,2000г.,с.212.

108. Тенцова А.И., Алюшин М.Т. Полимеры в фармации // М., Медицина, 1985.-256 с.

109. Тенцова А.И. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в фармацевтической технологии: научн. обзор. // обзор информ. ВНИИМИ. Сер.: Фармакология и фармация. М. 1981. -72 с.

110. Тенцова А.И., Грецкий В.М. Современные аспекты исследования и производства мазей. М.: Медицина, 1980. - с. 192.

111. Толкачев О.Н. , Шейченко О.П., Фадеева И.И., Шейченко В.И., Семенов Т.С., Шипулина Л.Д., Вичканова С.А. Способ получения препарата «Гипорамин». // Патент № 2098111.

112. ТУ64-4-117-94. Листья облепихи.

113. Фержтек О. Косметика и дерматология. // пер. с чешек. М., Медицина, 1990.-256 с.

114. Фомина Е.В., Чибиляев Т.Х., Вайнштейн В.А. и др. Коллоидная устойчивость и структурно-механические свойства эмульсионных мазей // Фармация. 1998.-№ 2.-С. 22-25.

115. Флора СССР. М.-Л., 1948, Т.13.

116. Хаждай Я.И. и др. Особенности изучения безвредности мазей и суппозиториев // Фармация, 1983.-Т.32, № 1.-С.22-26.

117. Хахалин Л.Н., Соловьёва Е.В. Герпетические инфекции // Клиническая фармакология и терапия. 1998. Т 7. № 1 - С. 72 - 76.

118. Хахалин Л.Н., Соловьева Е.В. Герпесвирусные заболевания человека // Клиническая фармакология и терапия, 1998. т. 7, № 4.-с.47-49.

119. Хвещук П.Ф., Рудакова A.B. Основы доказательной фармакотерапии. //Спб., 2000.-235 с.

120. Цагарейшвили Г.В., Головкин В.А, Грошовый Т. А. Биофармацевтические, фармакокинетические и технологические аспекты создания мягких лекарственных форм. // Тбилиси: Мецниереба, 1987.-263 с.

121. Чайка Л.А. Фармацевтические факторы лекарственной формы: влияние на фармакокинетику, фармако- и токсикодинамику лекарств. // Тез. докл. II Рос. нац. Конгресса "Человек и лекарство".-М., РЦ "Фармединфо", 1995.-С.37.

122. Чащина С.В., Колла В.Э., Горнова H.A. и др. Изучение местноанестезирующего и ранозаживляющего действия мазей на гидрофильных основах. // Фармация. 1992. - № 3.- С. 17-20.

123. Чижова Е.Т., Михайлова Г.В. Медицинские и лечебно-косметические мази. - М.: ВУНМЦ, 1999. -404 с.

124. Чирков А.И., Киликеев A.A. Фитотерапия аллергических заболеваний кожи // Военно-медицинский журнал.-1992.-№ 10.-С.43-45.

125. Шипулина JI.Д., Ленева И.А., Федякина И.Т. Эспериментальное изучение активности гипорамина методом иммуноферментного анализа в отношении респираторно-синцитиального вируса.//Химия, технология, медицина. М: Труды ВИЛАР.- 2000.- с.258-262.

126. Шипулина Л.Д., Ленева И.А., Федякина И.Т. К вопросу о механизме действия гипорамина. //Химия, технология, медицина. М: Труды ВИЛАР.-2000.- с.250-257.

127. Шипулина Л.Д. Исследования антивирусной активности и других биологических свойств гипорамина нового противовирусного препарата. //Химия, технология, медицина. -М: Труды ВИЛАР.- 2000.- с.228-239

128. Шипулина Л.Д., Вичканова С.А., Фатеева Т.В., Крутикова Н.М., Шейченко О.П., Толкачев О.Н. Гипорамин новое лекарственное средство. //Тез.докл. III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М.-1996.- с.58.

129. Шипулина Л.Д., Ленева И.А., Федякина И.Т. Изучение влияния гипорамина на активность вирусной нейроминидазы.// Тез.докл. VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М.-1999.-с.76.

130. Шипулина Л.Д., Носач Л.Н., Бутенко С.И., Жовноватая В.Л, Дяченко Н.С. Изучение гипорамина на репродукцию аденовируса в культуре клеток.// Тез.докл. V Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.-1998.- с.639.

131. Шипулина Л.Д., Фадеева Н.И., Ленева И.А., Федякина И.Т. Изучение противовирусной активности гипорамина в отношении респираторно-синцитиального вируса.// Тез.докл. V Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М.-1998.- с.639.

132. Шипулина Л.Д. Гипорамин новый противовирусный препарат.// Тез.докл. VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.-1999.- с.489. '

133. Вгоош N.D., Oloyede A. The importance of physicochemical swelling in cartilage illustrated with a model hydrogel system. // Department of Mechanical Engineering, University of Auckland, New Zealand. / Biomaterials 1998 Jul., V.19, № 13.-P.1179-1188.

134. Bedford D., Howell F. Influenza vaccination uptake in 1999 and older persons recall of vaccination // Ir. Med J. -2001. Vol. 94. -No. 9. - P. 264-265.

135. Callens C., Adriaens E., Dierckens K., Remon J.P. Toxicological evaluation of bioadhesive nasal powder cjnteining a starch and Carbopol 934 P on rabbit nasal mucosa and slug mucosa // Laboratoy of Pharmaceutical Technology. J-Control-Release/ 2001 Sep

136. Cloor M., Wolnicki D., Do polyethylene glycol gels have a protective effect on the skin? / Department of Dermatology, Germane. Contact-Dermatitis. 2001 May. № 5. -p.316-7.

137. Davis S.S. Rheological aspects of topical preparations // Acta Pharm. Suec.-1983.V.20, № 1.-P.32.

138. Esmann J., The many challenges of facial herpes simplex virus infection// Centre for Laser Surgery, J-Antimicrob-Chemother. 2001 Feb. 47 Suppl Tl: 17-27.

139. Gardner H.L. Herpes genitals: our most important veneral disease. // Amer. J. Objet. Gynec.- 1979- v. 135 -N.5 -P. 553 554.

140. Giron D., Thermochimica Acta, 248,1-59 (1995).

141. Guy R.H., Hadgraft I., Maibach H.I. Percutaneous absorption in man: a kinetic approach. // Toxylogy and Applied Pharmacology.-1985/-V.78, № 1.-P.123-129.

142. Gomolin I.H., Kathpalia R.K. Influenza. How to prevent and control nursing home outbreaks // Geriatrics. 2002. - Vol.57. -No. 1. -P 28-34.

143. Hoppen T., Eis-Hubinger A.M.,Schild R.L., Enders G., Hansmann M., Rister M., Bartmann P. Intrauterine Herpes-Simplex-Virus-infection // Zencrum fur Kinderheilrunde . Bonn. Klin-Padiatr. 2001 Mar-Apr. № 2. -P. 63-8.

144. Iseda S. The structure of mangiferin. Yakugaku Zasshi, 1969, № 77, p. 1629-1630.

145. Jackson S.J., Bush D., Perkins A.C., Queen's Medical Centre. Comparative scintigraphic assessment of the intragastric distribution and residence of cholestyramine, Carbopol 934 P and sucralfare // Int-J-Pharm. 2001 Jan 5 № 212(l).p.55-62.

146. Karzel K., Lidtlce R.K. Mechanismen transkutaner Resoption. Pharmakologische and biochemische Aspekte. // Arzneim.-Forsch.-1998.-39, № 11 A.-S. 1487-1491.

147. Korhonen M., Hellen L., Hirvonen J., Yliruusi J. Rheological properties of creams with four, different surfactant combinations effect of storage time and conditions.// Turku, Finland. Int-J-Pharm. 2001. Jun . № 1-2.-P. 187-96.

148. Lele B.S., Hoffman A/S/ Mucoadhesive drug earners based on complexes of poly (acrylic acid) and PEGylated drugs having hydrolysable PEG-anhydride-drug linkages. USA. J-Control-Release. 2000 Nov 3. № 69 (2). -P.237-48.

149. Lin H.R., Sung K.S. Carbopol/pluronic phase change solutions for ophthalmic drug delivery. J-Control-Release. 2000. 3. № 3. -P. 379-88.

150. Masao Fujita, Takao Inone. Studies on the constituents of Iris florentina L. 1 l.C-glucosides of xanthones from the leaves.-Chem. Pharm. Bull., 1982, v.30, №7, p. 2342-2348.

151. Megdam M.M., Todd D., Al-Abosi M/ Detection of herpes simplex and varicella zoster viruses in clinical cpecimtns using direct immunofluorescence and cell culture assays. //Microbios. 2001. № 411, -p. 111-8.

152. Michailova V., Titeva S., Kotsilkova R., Krusteva E., Minkov E. Water uptake and relaxation processes in mixed unlimited swelling hydrogels// Bulgaria. Int-J-Pharm. 2000. Nov 19. № 209, -p.45-56.

153. Ming-Zend-X, Martin G.P., Marriot C., Pritchard J. The use of lactose recrystallised from carbopol gels as carrier for aerosolized salbutamol sulphate // Eur-J-PharvBiopharm. 2001, Jan. № l.-p.55-62.

154. Muennig P. A., Khan K. Cost-effectiveness of vaccination versus treatment of ifluenza in healthy adolescents and adults // Clin. Infect. Dis. -2001. -Vol33. -No. 11.-P. 1879-1885.

155. Nass P.H., Elrins K.L., Weir J.P. Protective immunity against herpes simplex virus generated by DNA vaccination compared to natural infectijn // USA. Vaccine. 2001 Jan, 8. № 11-12, -p.1538-46.

156. Owen D.H., Peters J.J., Katz D.F. Pheological properties of contraceptive gels. //USA. Contraceptiin. 2000. Dec. № 6. -p.321-6.

157. Realdon N., Ragazzi E., Ragazzi E. Effect of gelling conditions and mechanical treatment on drug availability from a lipogel // Italy. Drug-Dev-Ind-Pharm. 2001. Feb. № 2. -p. 165-70.

158. Rook A., Wilkinson D. S., Ebling F.J. Textbook of Dermatology.-Oxford etc.: Blackwell Sci. Publ., 1982.-257 p.

159. Sarpotdar P.P., Gashill J.L., Giannim R.P. Effect of polyethyleneglycol-400 on the penetration of drugs through human cadaver skin in vitro. // I. Pharm. Sci. -1986.-V.75. № 1.-P.26-28.

160. Stuttgen G., Schaefer H. Funktionelle Dermatologie.-Berlin etc.: SpringerVerlag, 1984.-P.81-89.

161. Warren S.J., Kellaway I.W. The synthesis and in vitro characterization of the mucoadhesion and swelling of poly (acrylic acid) hydrogels. // Welsh School of Pharmacy, UWC, Cardiff, UK. / Pharm-Dey-Technol 1998 May.-V.3.- № 2.-P. 199-208.

162. Welin-Berger K., Neelissen J.A., Bergenstahl B. The effect of rheological behaviour of a topical anaesthetic formulation on the release and permeation rates of the active compound // Sweden. Eur-J-Pharm-Sci. 2001 Jun. № 3. -p. 309-18.

163. Whintley R.J., Miller R.L. Immunologic to herpes simplex virus // USA. Virol-Immunol. 2001 Jun. № 2. -p. 111-8.

164. Whintley R.J., Roizman B. Herpes simplex virus infections // USA. Lancet. 2001. May, 12. № 357 (9267). -p. 1513-8.