Разработка состава и технологии получения противовирусного назального спрея на основе аминокапроновой кислоты и сополимера n-винилпирролидона с 2-метил-5-винилпиридином тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Карпова Анастасия Сергеевна

• Карпова Анастасия Сергеевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Карпова Анастасия Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ В ОБЛАСТИ СОЗДАНИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ЛС (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Проблема вирусных заболеваний, грипп и ОРВИ

1.2. Возбудители вирусных заболеваний

1.3. Классификация противовирусных средств

1.4. Противовирусное действие аминокапроновой кислоты

1.5. Иммуномодулирующее действие сополимера

1.6. Виды лекарственных форм для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ

1.6.1. Вспомогательные вещества, применяемые в технологии изготовления назальных спреев

1.7. Особенности первичной упаковки лекарственной формы назальный спрей

1.8. Особенности стандартизации лекарственной формы назальный спрей

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.1.1. Активные вещества

2.1.2. Вспомогательные вещества

2.2. Методы исследования исходных веществ

2.2.1. Дифференциальная сканирующая калориметрия

2.3. Методы исследования модельных растворов

2.3.1. Определение рН раствора

2.3.2. Определение мутности раствора

2.3.3. Определение вязкости раствора

2.3.4. Определение осмоляльности раствора

2.3.5. Определение поверхностного натяжения раствора спрея, оценка угла смачивания слизистой оболочки

2.3.6. Определение эффективности антимикробного агента

2.4. Методы анализа готовой лекарственной формы назальный спрей

2.4.1. Подлинность и количественное определение активных веществ

2.4.2. Количественное определение бензалкония хлорида

2.4.3. Микробиологическая чистота

2.4.4. Определение срока годности лекарственной формы, изучение стабильности

2.5. Обоснование выбора распылительной насадки

2.5.1. Выход содержимого из упаковки

2.5.2. Определение площади распределения и скорости стекания раствора лекарственного препарата на модели из полиакриламидного геля

2.5.3. Определение площади распределения раствора препарата на силиконовой модели носа

2.5.4. Определение размера частиц

2.5.4. Определение факела распыла

2.6. Изучение стабильности и определение сроков годности готовой лекарственной формы назальный спрей

2.7. Биологические испытания

2.8. Статистические методы исследования и валидация аналитических методик. ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВА НАЗАЛЬНОГО СПРЕЯ

3.1. Обоснование выбора интраназального пути введения лекарственного препарата противовирусного действия

3.2. Обоснование дозы активных веществ в ЛФ назальный спрей

3.2.1. Проверка взаимодействия активных веществ

3.3. Разработка состава

3.3.1. Обоснование выбора значения рН

3.3.1.1. Обоснование выбора компонентов буферного раствора

3.3.2. Обоснование выбора вспомогательных веществ

3.4. Определение показателей качества нерасфасованного спрея в рамках фармацевтической разработки

3.4.1. Определение осмоляльности раствора назального спрея

3.4.2. Определение поверхностного натяжения раствора спрея, оценка угла смачивания слизистой оболочки

3.4.3. Определение эффективности антимикробного агента

3.5 Разработка технологии получения лекарственной формы назальный спрей

3.5.1. Описание технологии получения назального спрея на основе сополимера и аминокапроновой кислоты

3.5.2. Технологическая схема получения стерильного лекарственной формы назальный спрей

3.6. Обоснование выбора и апробация распылительной насадки

3.6.1. Определение площади распределения раствора препарата

3.6.1.1. Определение площади распределения и скорости стекания раствора лекарственного препарата на модели из полиакриламидного геля

3.6.1.2. Площадь распределения лекарственного препарата на силиконовой модели носа

3.6.2. Определение размера частиц

3.6.3. Определение факела распыла

3.7. Разработка нормативной документации на ЛФ назальный спрей

3.7.1. Количественное определение сополимера в растворе препарата

3.7.2. Количественное определение аминокапроновой кислоты в растворе препарата

3.7.3. Оценка показателей качества готовой лекарственной формы

3.8. Определение сроков годности готовой ЛФ назальный спрей

3.9. Определение противовирусной активности разработанного лекарственного препарата в виде назального спрея

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Акт внедрения в учебный процесс РТУ МИРЭА

Приложение 2. Патент № 2662089 «Комплексный назальный спрей на основе аминокапроновой кислоты и сополимера 2-метил-5-винилпирилина и N винилпирролидона»

Приложение 3. Патент № 2669810 «Противовирусная и иммуномодулирующая комбинация на основе аминокапроновой кислоты и сополимера 2-метил-5-винилпирилина и К-винилпирролидона»

Приложение 4. Патент № 2669811 «Применение спрея на основе аминокапроновой кислоты и сополимера 2-метил-5-винилпирилина и К-винилпирролидона»

Приложение 5. Патент № 2700167 «Способ количественного определения аминокапроновой кислоты при её совместном присутствии с сополимером 2-метил-5-винилпиридина и К-винилпирролидона методом ВЭЖХ»

Приложение 6. Лабораторный регламент получения препарата «Аминовик» спрей назальный, 1 % + 0,5 %

Приложение 7. Протокол валидации методики количественного определения сополимера 2-метил-5-винилпирилина и К-винилпирролидона в спрее назальном «Аминовик»

Приложение 8. Протокол валидации методики количественного определения аминокапроновой кислоты в спрее назальном «Аминовик»

Приложение 9. Проект нормативной документации на готовый лекарственный препарат в форме назального спрея «Аминовик»

Приложение 10. Отчеты по исследованию стабильности лекарственного препарата в форме назального спрея «Аминовик»

Приложение 11. Отчет по изучению протективной активности лекарственного препарата при профилактическом интраназальном применении на модели экспериментальной гриппозной инфекции

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии получения противовирусного назального спрея на основе аминокапроновой кислоты и сополимера n-винилпирролидона с 2-метил-5-винилпиридином»

Актуальность проблемы

Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции (далее - ОРВИ) занимают лидирующее место в статистике заболеваний не только в России, но и по всему миру. Ежегодно в мире болеют гриппом и ОРВИ до 500 миллионов человек, причем это число постоянно растет. Болезни часто протекают с осложнениями, которые иногда приводят к летальному исходу. Практически каждый год возникают вспышки заболеваний, которые приводят к эпидемиям, и, нередко, уносят тысячи жизней. Негативное действие таких вспышек усугубляется смешанным характером инфекций, высокой скоростью распространения вируса, а также быстрым возникновением резистентности к соответствующим лекарственным препаратам.

Эпидемии в свою очередь оказывают отрицательное воздействие на экономику в связи со снижением производительности населения и создают чрезмерную нагрузку для здравоохранения по всему миру. Финансовые потери российских предприятий из-за невыхода на работу заболевших простудой сотрудников составляют миллиарды рублей ежегодно. Эффективность лечения гриппа и ОРВИ в значительной степени определяется рациональным выбором лекарственных препаратов, предполагающих активное воздействие на причины болезни, а не на облегчение симптомов заболевания. Целесообразна также разработка профилактических лекарственных препаратов, направленных на решение проблемы еще до её появления.

В России существует небольшое количество лекарственных средств, которые используют для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ. Но большинство препаратов являются дорогостоящими зарубежными разработками, не имеющими аналогов в России. Поэтому разработка новых отечественных эффективных противовирусных лекарственных препаратов для профилактики и лечения является актуальной задачей. Для разработки новых противовирусных лекарственных препаратов особый интерес представляют сополимеры К-

винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина, обладающие доказанным иммуностимулирующим действием, а также аминокапроновая кислота, которая зарегистрирована в качестве активной субстанции российского производства. В России препараты аминокапроновой кислоты используются в качестве ингибитора фибринолиза в виде раствора для инфузий при хирургических операциях для остановки крови, однако на Украине существует зарегистрированный противовирусный лекарственный препарат на ее основе, эффективность которого описана в литературных источниках.

Из-за специфики проникновения вируса гриппа в организм человека наиболее интересной лекарственной формой для профилактики гриппа и ОРВИ является назальный спрей, так как с его помощью можно доставлять лекарственное средство непосредственно в место очага инфекции. Поэтому разработка назального спрея для профилактики гриппа и ОРВИ является актуальной задачей для фармацевтической практики и для здравоохранения в целом.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационной работы является разработка состава и технологии получения комплексного препарата для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ в лекарственной форме «назальный спрей» на основе аминокапроновой кислоты и сополимера К-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина и его стандартизация. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать оптимальный состав назального спрея.

2. Разработать технологическую схему получения назального спрея.

3. Подобрать первичную упаковку назального спрея.

4. Разработать методы количественного определения аминокапроновой кислоты и сополимера К-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина в лекарственной форме, составить проект нормативной документации.

5. Провести комплексные исследования стабильности для определения сроков годности назального спрея (долгосрочные в естественных условиях, ускоренные исследования стабильности и при вскрытии упаковки с имитацией ежедневного использования).

6. Провести исследования противовирусной активности разработанного назального спрея.

Методология и методы исследования

Методологическую основу исследования составили работы российских и зарубежных ученых в области фармацевтической технологии, которые позволили составить оптимальный план эксперимента. В ходе работы использовались современные физико-химические методы. Для изучения свойств активных веществ и их поведения в растворе была использована дифференциальная сканирующая калориметрия. Для определения характеристик модельных растворов применяли методы вискозиметрии, турбидиметрии, а также метод лежачей капли для оценки угла смачивания и криоскопический метод для определения показателя осмоляльности раствора. Для определения соответствия нормативным требованиям, предъявляемым к лекарственной форме, был использован метод потенциометрии для определения значения рН раствора ЛФ и метод высокоэффективной жидкостной хроматографии для определения количественного содержания активных веществ и консерванта в ЛФ. Для определения технологических характеристик дозирующей насадки спрея использовали метод лазерной дифракции. Математическая и статистическая (Р=95 %) обработка данных проводилась в программе MS Office Ехсе1.

Научная новизна исследования

Впервые предложена противовирусная иммуномодулирующая комбинация аминокапроновой кислоты (далее - АКК) и сополимера N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина (далее - сополимер). Новизна композиции подтверждается патентом РФ № 2669810 от 21.06.2017 г. С использованием современных физико-химических методов исследования впервые разработан и

научно обоснован состав фармацевтической композиции профилактического противовирусного препарата в виде назального спрея на основе АКК и сополимера. Новизна состава подтверждается патентом РФ № 2662089 от 21.06.2017 г. С помощью исследования характеристик активных веществ разработана технология получения готовой лекарственной формы назальный спрей для профилактики гриппа и ОРВИ на основе АКК и сополимера. Разработан метод количественного определения аминокапроновой кислоты при её совместном присутствии с сополимером 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона методом ВЭЖХ. Новизна изобретения подтверждается патентом № 2700167 от 13.09.2018 г. С помощью исследований in vivo, впервые изучена и подтверждена эффективность назального спрея на основе АКК и сополимера. Новизна изобретения подтверждается патентом № 2669811 от 21.06.2017 г.

Теоретическая и практическая значимость работы

Основные положения диссертации внедрены в учебный процесс кафедры Биотехнологии и промышленной фармации института тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова ФГБОУ ВО МИРЭА - Российских технологический университет (Приложение 1).

По результатам проведенных исследований были разработаны и внедрены:

1. Состав и методы контроля назального спрея на основе аминокапроновой кислоты и сополимера N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина (проект НД «Аминовик», апробирован АО «Институт фармацевтических технологий»);

2. Технология получения препарата «Аминовик» (лабораторный регламент получения препарата «Аминовик», апробирован АО «Институт фармацевтических технологий»);

3. Новизну исследований подтверждают патенты на изобретение «Комплексный назальный спрей на основе аминокапроновой кислоты и сополимера 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона» (№ 2662089 от

21.06.2017 года), «Противовирусная и иммуномодулирующая комбинация аминокапроновой кислоты и сополимера 2-метил-5-винилпиридина и N винилпирролидона» (№ 2669810 от 21.06.2017 года), «Применение спрея на основе аминокапроновой кислоты и сополимера 2-метил-5-винилпиридина и N винилпирролидона» (№ 2669811 от 21.06.2017 года) (Приложения 2 - 4);

4. Методы количественного определения аминокапроновой кислоты и сополимера в готовой лекарственной форме (отчет о валидации аналитических методик и патент № 2700167 от 13.09.2018 г. «Способ количественного определения аминокапроновой кислоты при её совместном присутствии с сополимером 2-метил-5-винилпиридина и К-винилпирролидона методом ВЭЖХ») (Приложение 5);

Результаты работы могут быть использованы в процессе вывода лекарственного препарата на рынок с целью расширения арсенала профилактических противовирусных препаратов российского производства.

Степень достоверности и апробация работы

При проведении исследовательской работы использовано сертифицированное и поверенное оборудование, современные физико-химические и химические методы исследования, передовые технологические решения. Проведенная валидация методов количественного определения активных веществ позволяет сделать вывод о воспроизводимости и правильности полученных результатов.

Материалы исследования были представлены на научно-практической конференции «Современные проблемы химической технологии биологически активных веществ» (г. Москва, 2016 год), юбилейных научных чтениях, посвященных 120-летию со дня рождения проф. Н.А. Преображенского (г. Москва, 2016 год).

Личное участие автора

Автор работы принимал непосредственное участие на всех этапах исследования: сбор и анализ литературы по теме диссертационной работы, написание плана литературного обзора, составление плана проведения экспериментальной части работы, выбор объектов анализа и методов исследования, обоснование выбора показателей качества лекарственной формы, анализ показателей качества, получение данных и их анализ с помощью статистических методов.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки Росси для публикации материалов диссертационных исследований, а также 4 патента на изобретение Российской Федерации.

Исследования выполнены в соответствии с планом научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования "МИРЭА - Российский технологический университет".

Положения, выносимые на защиту:

1. Состав и технология получения комплексного препарата для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ в лекарственной форме «назальный спрей» на основе аминокапроновой кислоты и сополимера К-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина;

2. Спецификация готовой лекарственной формы, методы количественного определения активных веществ и их валидация;

3. Обоснование выбора первичной упаковки назального спрея на основе аминокапроновой кислоты и сополимера К-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина.

Соответствие диссертации паспорту научных специальностей

Диссертационная работа соответствует формуле специальности 14.04.01 - «технология получения лекарств». Результаты исследования соответствуют пунктам 3 и 4 паспорта специальности «технология получения лекарств».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, содержит 44 таблицы и 21 рисунок. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследований, экспериментальных исследований, выводов, списка сокращений, библиографического списка и 11 приложений. Список литературы включает 127 источников, из них 47 работ на иностранных языках.

ГЛАВА 1. ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ В ОБЛАСТИ

СОЗДАНИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ЛС (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Проблема вирусных заболеваний, грипп и ОРВИ

Несмотря на развитие медицинских и фармацевтических технологий, количество людей, болеющих гриппом и другими респираторно-вирусными инфекциями, увеличивается из года в год. Грипп и другие ОРВИ остаются плохо контролируемыми заболеваниями. Практически каждый год возникают вспышки заболеваний, которые приводят к эпидемиям, и, нередко, уносят тысячи жизней [1]. Негативное действие таких вспышек усугубляется смешанным характером инфекций, высокой скоростью распространения вируса, а также быстрым возникновением резистентности к соответствующим лекарственным препаратам [2].

По официальным данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека общее число переболевших гриппом и ОРВИ в период эпидемиологического подъема увеличивается из года в год: во время пика заболеваемости сезона 2015/2016 гг. гриппом и ОРВИ заболело около 7,9 миллиона человек, что составляет 5,3 % населения России [3]; в сезон 2016/2017 гг. общее число заболеваемости составило 13,67 миллиона человек (9,6 % от численности населения страны) [4]. Согласно данным Роспотребнадзора уровень заболеваемости гриппом и ОРВИ в эпидсезоне 2017/2018 составил 10,12 миллиона человек, что на 8,6 % ниже, чем в сезоне 2018/2019. Это обусловлено применением большого количества вакцин, а именно были привиты от гриппа 70,9 миллиона человек. На данный момент одним из самых эффективных и надёжных средств против гриппа и ОРВИ считают вакцинопрофилактику [88].

Эффективность лечения гриппа и других ОРВИ в значительной степени определяется рациональным подбором лекарственных препаратов, предполагающих активное воздействие на причины болезни, а не на устранение симптомов [5].

Основной задачей современной фармацевтической технологии является создание эффективных, безопасных и качественных лекарственных препаратов,

направленных на борьбу с распространенными и наиболее опасными заболеваниями. К сожалению, на сегодняшний день на мировом рынке среди множества средств для борьбы с вирусом гриппа и ОРВИ лишь малая часть лекарственных препаратов обладает доказанной противовирусной активностью [6].

1.2. Возбудители вирусных заболеваний

Существует огромное множество возбудителей заболеваний типа ОРВИ, к ним относят более 200 видов вирусов, некоторые их них представлены в таблице 1.1. [7].

Таблица 1.1. Основные возбудители ОРВИ человека [8, 9].

Наименов ание Типы / подтипы вируса Заболевания, вызываемые вирусом

Ортомиксовирусы: - вирус гриппа Л(Ы1Ш, Ы3Ш), в, с Грипп

Коронавирус: - респираторный коронавирус 1-4 Поражения верхних дыхательных путей с сильным насморком, пневмония

Аденовирус - аденовирус 1-7, 14, 21 Поражения нижних отделов дыхательных путей, ОРЗ, фарингит

Парамиксовирусы: - респираторно-синцитиальный вирус - вирус парагриппа 1-4 1-3 Заболевания нижних дыхательных путей у новорожденных Бронхит, ларингит, фарингит,

Пикорнавирус: - риновирус - вирус Коксаки 1-113 В1-В6 Ринит, синусит, бронхит Поражения верхних дыхательных путей

Реовирус

- ортореовирус 1-3 ОРЗ

В России ОРВИ и гриппом ежегодно заболевают от 10 до 30 миллионов человек в год, при этом более 50 % из них - это дети и пожилые люди. Такие эпидемические скачки ОРВИ наносят существенный ущерб здоровью населения, а также экономике страны [71]. Более того, рост заболеваемости ОРВИ связан со снижением общего иммунитета населения и, благодаря иммунодепрессивному действию респираторных вирусов, способствует проявлению вторичных заболеваний и бактериальных осложнений [10].

1.3. Классификация противовирусных средств

Основной эффективной терапией ОРВИ является применение этиотропных противовирусных препаратов, которые направлены на устранение причины развития заболевания, воздействующих на разные этапы жизнедеятельности респираторных вирусов. В то время как применение патогенетических и симптоматических средств способно облегчить течение болезни и предупредить развитие вторичных осложнений. В рамках профилактики гриппа и ОРВИ проводят вакцинацию или используют препараты, обладающие противовирусным и иммуномодулирующим свойствами [16].

По источникам получения и химической природе противовирусные средства разделяют на следующие группы (Таблица 1.2.) [17]:

• интерфероны (эндогенного происхождения и получаемые генно-инженерным путем);

• синтетические соединения;

• вещества растительного происхождения.

Таблица 1.2. Классификация препаратов по механизму действия

Наименование группы ЛС Механизм действия Наименование препарата

Этиотропные средства Блокаторы ионного канала Ремантадин, Орвирем

Специфический шаперон ГА Арбидол

Ингибиторы нейраминидазы Тамифлю, Реленза, Перамивир

Ингибиторы №?-белка Ингавирин

Препараты интерферона Блокада трансляции вирусных мРНК, презентация вирусных антигенов Рекомбинантные а/у интерфероны Интерферон, Виферон

Индукторы интерферонов Включение синтеза эндогенных интерферонов Циклоферон, Кагоцел, Амиксин

Патогенетические средства Жаропонижающие (ингибиторы циллооксигеназ) Парацетамол, Ибупрофен, Нурофен

Отхаркивающие Флюимуцил, Гвайфенезин, Ацетилстеин

Противокашлевые Бутамират, Либексин, Тусупрекс

Муколитики и имуннорегуляторы Амброксол, Бромгексин, Амбробене

Противовоспалительные Эреспал

Средства для снятия бронхообструктивного синдрома Эуфиллин, Кленил, Аскорил, Беротек, Пульмикорт

Общеукрепляющие средства Стимуляция иммунитета Адаптогены, витамины С, В, Е, А, Поливитамины, Афлубин, Иммунал

Также существует классификация противовирусных препаратов по способу введения лекарственного вещества [18], в соответствии с которой все лекарственные формы делят на два класса:

1. Энтеральные формы - вводятся в организм через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ): таблетки, капсулы, сиропы, порошки для приготовления суспензии и

пр.;

2. Парентеральные формы - вводятся, минуя ЖКТ:

• путем инъекции или инфузии;

• путем внутримышечной имплантации лекарственного препарата. Известно, что в настоящее время существует только четыре

противовирусных препарата с доказанной эффективностью, которые одобрило Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA - Food and Drug Administration), это препараты на основе осельтамивира, занамивира, перамивира и балоксавира марбоксила. Однако, основываясь статистике препаратов, применяемых для лечения гриппа и ОРВИ, можно сделать заключение о том, что чаще всего больные применяют не утвержденные противовирусные средства, а иммуномодулирующие средства, препараты интерферона, а также другие сопутствующие препараты, действующие на симптомы заболевания, а не на его причину [73 - 75].

1.4. Противовирусное действие аминокапроновой кислоты

Эффективным средством профилактики и лечения гриппа является аминокапроновая кислота (АКК) [19]. Это вещество относят к группе ингибиторов

протеаз. Такие вещества нарушают цикл репликации вирусов, благодаря чему происходит подавление образования новых вирусных клеток.

Ингибиторы протеолитических ферментов контролируют взаимодействие организма с вирусной инфекцией, защищают организм человека от инфицирования, а также, осуществляют пролонгированное действие по торможению размножения возбудителя [20, 111, 112]. АКК тормозит проникновение вируса в клетки организма, причем не только гриппов А и В, но и герпеса, РС-вируса, аденовируса, арбовирусов, а также усиливает действие защитного белка интерферона [21]. АКК является ингибитором фибринолиза, таким образом оказывает специфическое кровоостанавливающее действие при различных патологических состояниях и хирургических операциях. В настоящее время на рынке АКК представлена в форме раствора для инфузий в качестве гемостатического средства. При этом противовирусная активность АКК была подтверждена исследованиями украинских ученых на базе Государственного Учреждения «Украинский научно-исследовательский противочумный институт им. И.И. Мечникова» Министерства Здравоохранения Украины в городе Одесса [22 - 24], из отчетов которых следует, что применение АКК в комплексе с другими противовирусными, иммуностимулирующими средствами имеет синергетический эффект и обеспечивает положительный результат даже при использовании каждого из препаратов в дозах, ниже минимально эффективных. Это крайне важно для снижения токсической нагрузки в период болезни и на организм в целом. Исходя из вышесказанного, можно сделать заключение, что АКК является перспективной фармацевтической субстанцией для разработки комбинированного лекарственного препарата на ее основе.

1.5. Иммуномодулирующее действие сополимера

Сополимер А-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина - это водорастворимый полимер с общей формулой

обладает следующими характеристиками: содержание мономерных звеньев п МВП 25-50 мольн.% и среднемассовой молекулярной массой = 15000-28000 Да. Сополимеры с вышеуказанными характеристиками обладают доказанным иммуностимулирующим действием и не являются токсичными [25].

Известен сополимер 2-метил-5-винилпиридина с К-винилпирролидоном с похожими характеристиками, обладающий иммуномодулирующим, детоксицирующим, антиоксидантными и мембранопротекторными свойствами, используется в качестве адъюванта для инактивированной гриппозной вакцины «Совигрипп®» (РУ № ЛП-001836) [26].

Таким образом использование вышеуказанных активных веществ в составе профилактического противовирусного лекарственного средства является целесообразным и перспективным.

1.6. Виды лекарственных форм для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ

На российском рынке представлены различные лекарственные формы противовирусных препаратов [91]. Самыми распространенными являются лекарственные формы: таблетки, капсулы, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, редко суппозитории и раствор для инъекций, а также спрей или аэрозоль.

Таблетки - это дозированная твердая ЛФ, которую получают с помощью прессования предварительно подготовленных порошка или гранул активных и вспомогательных веществ [106].

Данная ЛФ обладает широким спектром преимуществ, такими как:

• длительный срок стабильности,

• точное дозирование действующих веществ,

• удобное хранение и транспортировка.

Однако таблетки обладают и рядом недостатков перед другими лекарственными формами [107]:

• возможные побочные явления из-за некоторых вспомогательных веществ, входящих в состав таблеток,

• сложность приема, особенно крупных, таблеток у детей и пожилых людей,

• более медленное наступление терапевтического эффекта по сравнению с другими лекарственными формами.

Капсулы - это дозированная ЛФ, которая представляет собой активное вещество, с возможным добавлением вспомогательных веществ, заключенные в твердую или мягкую капсулу.

Основные преимущества данной ЛФ заключаются в защите действующего вещества от внешних воздействий. При этом, производство капсул является более дорогостоящим по сравнению производством других ЛФ. Помимо этого недостатка, также можно отметить гигроскопичность оболочки из желатина, а также невозможность использования данной ЛФ с веществами, растворяющими капсулу [108].

Порошок для приготовления раствора для приема внутрь - это сыпучая ЛФ, которая состоит из отдельных твердых сухих частиц различного размера.

Порошки являются легкой в приготовлении ЛФ, а также устойчивой при длительном хранении. Обладают более высокой биодоступностью.

Однако, среди недостатков данной ЛФ важно отметить:

• высокая гигроскопичность и способность к слеживаемости продукта,

• несмотря на легкость в приготовлении порошков, процесс фасовки является дорогостоящим и трудозатратным,

• неудобство приема, связанное с необходимостью наличия емкости и горячей воды для разведения порошка.

Суппозитории - это дозированная твердая при комнатной температуре ЛФ, которая содержит действующие вещества, заключенные в подходящей основе, позволяющей растворятся или распадаться ЛФ при температуре тела. Данная ЛФ предназначена для введения в полости тела человека.

По скорости действия ЛВ суппозитории превосходят другие ЛФ. Среди других преимуществ:

• уменьшение побочных действий,

• возможность применения веществ,

• несовместимых в других ЛФ, легкость применения без дополнительных инструментов и нарушения кожного покрова.

Основные недостатки ЛФ суппозитории это:

• трудоемкость изготовления;

• неустойчивость при хранении;

• необходимость транспортировки при пониженной температуре.

Раствор для инъекций представляет собой стерильную жидкую ЛФ для парентерального применения, а именно для введения в организм человека с помощью инъекции при нарушении целостности кожного покрова или слизистой оболочки. Среди преимуществ данного вида ЛФ важно отметить:

• точность и удобство дозирования,

• быстрое действие и высокая биологическая доступность в связи с отсутствием влияния ферментов печени и желудочно-кишечного тракта и быстрым попаданием ЛВ в кровоток.

К недостаткам инъекционных форм относят:

• необходимость проведения инъекций только квалифицированными специалистами,

• сложность применения ЛП, связанная со страхом и болью из-за нарушения целостности кожных покровов,

• возможность попадания в кровь патогенных микроорганизмов при неправильных манипуляциях, связанных с проведением инъекции.

Аэрозоль - это ЛФ, представляющая собой раствор, эмульсию либо суспензию действующих веществ, которые находятся в герметичной упаковке под давлением пропеллента [11].

Спрей - это аэрозоли, которые не содержат пропеллента.

Особенностью данных ЛФ является способ извлечения лекарственного средства из первичной упаковки: высвобождение содержимого происходит за счет давления газа в баллоне в случае аэрозоля, и воздуха в случае спрея. Давление воздуха в упаковке спрея создается с помощью механического распылителя насосного типа или при сжатии полимерной упаковки, при этом лекарственное средство распыляется в виде мелкодисперсных частиц.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Карпова Анастасия Сергеевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Святченко, С.В. Тяжелые случаи заболевания гриппом на территории Российской Федерации в эпидемическом сезоне 2017-2018 / С.В. Святченко, А.Г. Дурыманов, Н.П. Колосова, А.С. Гудымо, Н.И. Гончарова, П.Ю. Торжкова, Ю.А. Буланович, А.В. Епанчинцева, А.В. Даниленко, В.Ю. Марченко, А.В. Сысоева, И.М. Суслопаров, Т.В. Трегубчак, А.Б. Рыжиков, Р.А. Максютов, Т.Н. Ильичева // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2019.

- (4). - С. 58- 64.

2. Киселев, О.И. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия / О.И. Киселев, И.Г. Маринич, А. А. Соминина. - СПб.: Боргес, 2003. - 245 c.

3. Об итогах эпидсезона по гриппу и ОРВИ 2016-2017 гг. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Официальное письмо от 9 июня 2017 года № 01/7567-17-27. [Электронный ресурс] / http://docs.cntd.ru/document/456098070 (дата обращения: 20.02.2018).

4. Об итогах эпидсезона по гриппу и ОРВИ 2015-2016 гг. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Официальное письмо от 20 июня 2016 года N 01/7783-16-27. [Электронный ресурс] / http://docs.cntd.ru/document/456027388 (дата обращения: 20.02.2018).

5. Смирнов, В. С. Современные средства профилактики и лечения гриппа и ОРВИ / В С. Смирнов. - Спб.: ООО «ФАРМиндекс», 2008. - 48с.

6. Pharmacological Management of Pandemic Influenza A (H1N1) 2009 Part I: Recommendations of World Health Organization [Электронный ресурс] / https://www.who.int/csr/disease/swineflu/ notes/h1n1_use_antivirals_20090820/ru/ (дата обращения: 17.09.2018).

7. Snell, N. J. C. New treatments for viral respiratory tract infections— opportunities and problems / N. J. C. Snell // Journal of Antimicrobial Chemotherapy.

- 2001. - 47 (3), С. 251-259.

8. Лыткина, И.Н., Малышев, Н.А. Профилактика и лечение гриппа и острых респираторных вирусных инфекций среди эпидемиологически значимых групп населения / И.Н. Лыткина, Н.А. Малышев // Лечащий врач. - 2010. - № 10. С. 6669.

9. Деева, Э.Г. Грипп. На пороге пандемии: руководство для врачей. / Э.Г. Деева. М. - 2008. - 208 с.

10. Лобзин, Ю.В. Руководство по инфекционным болезням / Ю.В. Лобзина. -СПб.: Фолиант, 2000. - 932 с.

11. Погорелов, В.И. Аэрозоли и спреи: методические указания для студентов к коллоквиуму по предмету «Фармацевтическая технология» / В.И. Погорелов [и др.]. - Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2009. - 52 с.

12. Губин, М.М. Технология лекарств по GMP: спреи и аэрозоли / М.М. Губин.- Тверь: 2012. - 176 с

13. Руководства ICH для фармацевтической отрасли. Качество: пер. с англ. под ред. В.В. Береговых - СПб.: ЦОП «Профессия». - 2017. - 768 с.

14. Федеральный закон Российской Федерации об обращении лекарственных средств от 12 апреля 2010 года № 61-ФЗ (ред. от 27.12.2018) [Электронный ресурс] / http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_ 99350/ (дата обращения 06.09.2017).

15. Государственная фармакопея Российской Федерации XIV издания, Том 2. — М.: ФЭМБ, 2018. — С.1816-3262. [Электронный ресурс] / http://resource.rucml.ru/feml/pharmacopia/14_2/HTML/index.html (дата обращения 07.11.2017)

16. Мустафаев, Д.М. Актуальные вопросы лечения острых респираторных вирусных инфекций / Д.М. Мустафаев // Клиницист. - 2013. - №3-4.

17. Медицинская микробиология: учебное пособие / В.И. Покровский, О.К. Поздеев. - М.: Гэотар Медицина, 1998. - 768 с.

18. Денисова. М., Вольская, Е. Классификация лекарственных средств и сегментация фармрынка [Электронный ресурс] /М. Денисова, Е. Вольская // Ремедиум. - 2003. - №10. Режим доступа:

https://cyberleninka.ru/article/n/klassifikatsiya-lekarstvennyh-sredstv-i-segmentatsiya

19. Лозицкий, В.П., Федчук, А.С. Аминокапроновая кислота - средство для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ / В.П. Лозицкий, А.С. Федчук // Украинский химиотерапевтический журнал. - 2010. - №1-2 (23).

20. 1щейкш, К.С. Сучасний пвдхвд до профшактики та лжування захворювань / К.С. 1щейкш, М.М. Потяженко, Н.О. Люлька, Н.Л. Соколюк, Г.С. Хайменова // Вюник проблем бюлоги i медицини. - 2014. - №3. - С. 135- 138.

21. Романцов, М.Г., Ершов, Ф.И. Часто болеющие дети: современная фармакотерапия: монография / М.Г. Романцов, Ф.И. Ершов. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2006. - 192 с.

22. Puzis, L.E., Lozitsky, V.P. Action of epsilon-aminocaproic acid on the proteolysis system during experimental influenza in mice /L.E. Puzis, V.P. Lozitsky // Acta Virologica. - 1988. - №32 (6). - С. 515 - 521.

23. Лозицький, В.П. Амшокапронова кислота - зашб для лжування i профшактики грипу та грвi / В.П. Лозицький, А.С. Федчук, Т. Л. Гридша, С.В. Поздняков// Кшшчш дослвдження. - 2010. - №23. - C. 75-77.

24. Буйко, В.П., Лозицкий, В.П. Обоснование применения ингибиторов протеолиза как этиопатогенетических средств при респираторных вирусных инфекциях у детей / В.П. Буйко, В.П. Лозицкий // Журнал им. Г.Н.Сперанского. Педиатрия. - 1984. - № 9. - C. 23-26.

25. Кедик С. А., Панов А. В., Зайцев М. А., Черта Ю. В. Сополимеры 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона, обладающие свойствами активаторов фагозитоза // Патент РФ на изобретение № 2430933. 2011. Бюл. № 28.

26. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс] / http:/ /grls.rosminzdrav.ru (дата обращения: 16.05.2017).

27. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 01 апреля 2016 г. № 199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики». [Электронный ресурс] / http:// docs.cntd.ru/document/420350679 (дата обращения 14.09.2017)

28. Djupesland, P.G. Nasal drug delivery devices: characteristics and performance in a clinical perspective—a review / P.G. Djupesland // Drug Delivery and Translational Research. - 2013. - № 3. - С. 42-62.

29. Морозова, Е. В. Использование инновационных упаковочных форм в технологии спреев / Е.В. Морозова // Рос. мед.-биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова. - 2008. - №3.

30. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. 2-е изд. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. 832 с.

31. Тимченко, О.В. Фармакокинетическое обоснование концентрации и дозы налоксона гидрохлорида при фармацевтической разработке препарата Налоксон, спрей назальный / Тимченко О.В., Безуглая Е.П., Орлова И.Н., Бариев Э.А. // Фармаком. - 2013. - №2. - С.30-33.

32. ГОСТ 33044-2014 Принципы надлежащей лабораторной практики. - М.: 2015. - 16 с. [Электронный ресурс] / http://docs.cntd.ru/document/1200115791 (дата обращения 14.10.2017)

33. Ворфоломеева, Е.В. Получение и стандартизация биологически активных водорастворимых сополимеров на основе N-оксидов пиридина: дис. канд. фарм. наук: 14.04.02 / Ворфоломеева Елена Викторовна. - М., 2018. - 152 с.

34. Павлова Л.А., Шоболов Д.Л. Способ оценки ин витро интравагинальных лекарственных форм // Патент РФ № 2149399. 2000. Бюл. № 14.

35. Dalby, V.K., Dalby, R.N. Effect of Formulation- and Administration-Related Variables on Deposition Pattern of Nasal Spray Pumps Evaluated Using a Nasal Cast / V.K. Dalby, R.N. Dalby // Pharm Res. - 2011. - №28. - с. 1896-1904.

36. Shah, S.A. Design of experiments to optimize an in vitro cast to predict human nasal drug deposition / Shah S.A., Dickens C.J., Ward D.J., Banaszek A.A., George C., Horodnik W. // Aerosol Med Pulm Drug Deliv. - 2014. - 27 (1). - С. 21-9.

37. Pagar, S. A. A Review on Intranasal Drug Delivery System / Pagar, S. A., Shinkar D., Saudagar R. // J. Adv. Pharm. Edu.& Res. - 2013. - №3(4). - с. 333-346.

38. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. — М.: Гриф и К, 2012. — 944 с.

39. ГОСТ Р 56701-2015 Лекарственные средства для медицинского применения. Руководство по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств. - М., 2016. 27 с. [Электронный источник] / http://docs.cntd.ru/document/1200126923 (дата обращения 14.10.2017)

40. Бариев, Э.А. Фармацевтическая разработка отечественного препарата «Налоксон спрей назальный» для оказания экстренной медицинской помощи в качестве антидота при остром отравлении (передозировке) опиоидами / Бариев Э.А., Бубело В. Д., Ляпунов Н.А. // Успехи в химии и химической технологии. -2015. - Т. 29. - №10. - С.113-114

41. Валидация аналитических методик для производителей лекарств: Типовое руководство предприятия по производству лекарственных средств / Под редакцией В.В. Береговых - М.: Литтера, 2008. - 132 с.

42. Кравченко, И.А. Способы введения лекарственных препаратов в организм. Интраназальное введение лекарственных препаратов /И.А. Кравченко // Астрополит. - 2009. - с. 5-22.

43. Губин, М.М. Технология лекарственных средств. Новая лекарственная форма ксилометазолина / М.М. Губин, Г.В. Азметова // Фармация. - 2009. - №7. - с. 29-31.

44. Губин М.М. Сравнительный анализ лекарственных форм: спрей и аэрозоль / М.М. Губин, Г.В. Азметова // Фармация. - 2008. - №7. - С.40-48.

45. Lozitsky, V. Anti-Infectious Actions of Proteolysis Inhibitor e-Aminocaproic Acid (e-ACA). National Institute of Allergy and Infectious Diseases / V. Lozitsky // NIH. - 2008. - С. 193-198.

46. Кедик С.А., Федоров Е.К., Свергун В.И., Гаврилов В.А., Зубаиров М.М., Сополимеры 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона, обладающие

иммуностимулирующим действием. Патент СССР на изобретение № 2000004. -1993.

47. Кедик С. А., Панов А.В., Зайцев М.А., Черта Ю.В. Сополимеры 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона, обладающие свойствами активаторов фагоцитоза. Патент РФ на изобретение № 2430933. 2011. Бюл. № 28.

48. Берштейн, В. А. Дифференциальная сканирующая калориметрия в физикохимии полимеров / Берштейн, В. А., Егоров В.М. - Л.: Химия, 1990. - 256 с.

49. Кедик, С.А. Влияние различных факторов на коэффициент поглощения водных растворов сополимеров N-винилпирролидона с 2-метил-5-винилпиридином / С.А Кедик, А. А. Вагина, А.В. Панов //Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - № 6. - с. 47 - 50.

50. Foo, M.Y. The influence of spray properties on intranasal deposition / Foo MY, Cheng YS, Su WC, Donovan MD // J Aerosol Med. 2007. - № 20(4). - с. 495-508.

51. Yu P. A Comparison of the Deposition Patterns of Different Nasal Spray Formulations Using a Nasal Cast/ Yu P., Adrian P. Goodey, Xiuhua F., Kuriakose J. //Aerosol Science and Technology. - 2014. - №48. - с.930-938.

52. Тишков, Т.М., Погребняк, А.В., Погребняк, Л.В. Современные вспомогательные вещества // Современные проблемы науки и образования. -2015.-№2-1.;[Электронный источник] / http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=22742 (дата обращения: 14.05.2020).

53. Колосова, Л. В., Гунар, О. В. К вопросу об антимикробных консервантах лекарственных препаратов для детей // Вестник РУДН. Серия: Медицина. 2016. №1. [Электронный источник] / https://cyberleninka.ru/article/n/k-voprosu-ob-antimikrobnyh-konservantah-lekarstvennyh-preparatov-dlya-detey (дата обращения: 22.12.2019).

54. Charnock, C. Are multidose over-the-counter artificial tears adequately preserved? // Cornea. - 2006. - Vol. 25. с. 432-437.

55. Committee for medicinal products for human use (CHMP). Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products. London: European Medicines Agency. - 2006.

56. Romeo, V.D. Effects of physicochemical properties and other factors on systemic nasal drug delivery / Romeo V.D., deMeireles J., Sileno A.P., Pimplaskar H.K., Behl C.R. //Advanced Drug Delivery Reviews. - 1998. - 29. - С. 89-116.

57. Surber, C. Topical Applications and the Mucosa / Surber, C., Elsner P., Farage M.A. // Current Problems in Dermatology. - 2011. - vol. 40. - С. 20-35.

58. Каюков, И.Г. Может ли введение изотонического раствора хлорида натрия вызвать гипернатриемию? / И.Г. Каюков // Нефрология. - 2002. - №1.

59. Ranc, H. Friction coefficient and wettability of oral mucosal tissue: Changes induced by a salivary layer / Ranc H., Elkhyat A., Servais C., Mac-Mary S., Launay

B., Humbert Ph. // Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects. - 2006. -276. - С.155-161.

60. Приказ Минпромторга России от 14.06.2013 № 916 (ред. от 18.12.2015) «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики».

61. Харенко, Е.А. Мукоадгезивные лекарственные формы (обзор) / Е.А. Харенко, Н.И. Ларионова, Н.Б. Демина // Хим.-фарм. журн. - 2009. - Т 43. № 4.

C. 21 - 29.

62. Warnken, Z.N. Personalized Medicine in Nasal Delivery: The Use of Patient-Specific Administration Parameters To Improve Nasal Drug Targeting Using 3D-Printed Nasal Replica Casts / Warnken Z.N., Smyth H.D.C., Davis D.A., et al. // Molecular Pharmaceutics. - 2018. - 15(4). - С. 392-1402.

63. Kundoor, V. Assessment of nasal spray deposition pattern in a silicone human nose model using a color-based method / Kundoor, V, Dalby RN. // Pharm Res. -2010. - 27. - С. 30-36.

64. Sangolkar, S. Particle size determination of nasal drug delivery system: A review / Sangolkar S.; Adhao, V.; Mundhe, D.; Sawarkar, H. // Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res. - 2012. - 17. - С. 66-73.

65. Farina, D.J. Regulatory aspects of nasal and pulmonary spray drug products. In: Kulkarni V.S., editor. Handbook of Non-Invasive Drug Delivery Systems. 1st ed. Elsevier Inc.; Amsterdam, The Netherlands. - 2010. - С. 247-290.

66. ФС.2.1.0001.15 Аминокапроновая кислота. Государственная Фармакопея Российской Федерации. XIV изд.

67. Nagy, A. Farid. Fluorescamine Use in High-Performance Liquid Chromatographic Determination of Aminocaproic Acid in Serum / Nagy, A. Farid // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1979. - 68(2). - С.249-252.

68. Lau-Cam, C. A., Roos. R. W. Assay of Aminocaproic Acid in Dosage Forms by Reversed Phase High Performance Liquid Chromatography with Dansylation / C. A. Lau-Cam & R. W. Roos // Journal of Liquid Chromatography. - 1993. - 16(2). -С. 403-419.

69. Stability Testing of New Drug Substances and Products, Q1A(R2) // International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use [Электронный ресурс] / http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/

Guidelines/Quality/Q 1A_R2/Step4/Q 1A_R2_Guideline .pdf (дата обращения

12.05.2018)

70. Trows, S. Analytical challenges and regulatory requirements for nasal drug products in Europe and the U.S. / Trows, S, Wuchner K, Spycher R, Steckel H. // Pharmaceutics. - 2014. - 6 (2). - C. 195-219.

71. Денисова, А.Р. Острые респираторные вирусные инфекции: этиология, диагностика, современный взгляд на лечение / Денисова А.Р., Максимов М.Л. // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2018. - № 1(II). - С. 99-103.

72. Wang, C. Ion channel activity of influenza A virus M2 protein: characterization of the amantadine block / Wang C, Takeuchi K, Pinto LH, et al. // J Virol. - 1993. - 67(9). С. - 55-85.

73. Одноворов, А. И. Специфическая терапия гриппа: современное состояние и перспективы / Одноворов А. И., Гребенникова Т. В., Плетенева Т. В. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2020. - 9(1). - С. 83-91.

74. Influenza Antiviral Drugs and Related Information [Электронный ресурс] / https://www.fda.gov/drugs/information-drug-class/influenza-flu-antiviral-drugs-and-related-information (дата обращения: 20.02.2019).

75. Hurt, A. C. Oseltamivir resistance and the H274Y neuraminidase mutation in seasonal, pandemic and highly pathogenic influenza viruses / Hurt, A. C., Holien J. K., Parker M. W., Barr I. G. //Drugs. - 2009. - 69(18). - С. 2523-2531.

76. Kugel, D. Intranasal administration of alpha interferon reduces seasonal influenza A virus morbidity in ferrets / Kugel, D., Kochs G, Obojes K, Roth J, Kobinger GP, Kobasa D, Haller O, Staeheli P, Von Messling V.// J Virol. - 2015. -83. - С. 3843-3851.

77. Beilharz, M.W. Oromucosal administration of interferon to humans / Beilharz M.W., Cummins M.J., Bennett A.L., Cummins J.M.// Pharmaceuticals. - 2010. - 3.

- С. 323-344.

78. Dhakar, C. R. Non-invasive systemic drug delivery via nasal route: A Review / Dhakar C. R. // African Journal of Pharmaceutical Sciences and Pharmacy. - 2011. -196№2(1). - С. 114-144.

79. Рынок интраназальных лекарственных форм - прогнозы на 2021 год [Электронный ресурс] / https://www.marketsandmarkets.com/PressReleases/nasal-drug-delivery-technology.asp (дата обращения: 20.09.2019).

80. Costantino, H.R. Intranasal delivery: Physicochemical and therapeutic aspects / Costantino H.R., Illum L., Brandt G. et al. //International Journal of Pharmaceutics.

- 2007. - 337. - С. 1-24.

81. Гладкая, Ю.В. Анализ ассортимента интраназальных лекарственных форм и прогнозы его расширения / Гладкая Ю.В., Лосенкова С.О., Евсеев А.В., Михеева А.В. // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. -2018. - 17(4). - С. 157-164.

82. Djupesland, P.G. Nasal drug delivery devices: characteristics and performance in a clinical perspective-a review / Djupesland P.G. // Drug Deliv Transl Res. - 2013. - 3(1). - С. 42-62.

83. Salade, L. How to characterize a nasal product. The state of the art of in vitro and ex vivo specific methods/ Salade L., Wauthoz N., Goole J., Amighi K. // Int J Pharm. - 2019. - №561. - С.47-65.

84. Lobaina, M. Y. Nasal route for vaccine and drug delivery: Features and current opportunities / Lobaina M. Y. // Int J Pharm. - 2019. - 572. - С. 811-813.

85. Guo, C. The influence of actuation parameters on in vitro testing of nasal spray products / Guo C., Doub W.H. // J Pharm Sci. - 2006. - 95(9). - С. 2029-2040.

86. Guidance for Industry Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products — Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). - 2002.

87. Grmas, J. Elucidation of Formulation and Delivery Device-Related Effects on In Vitro Performance of Nasal Spray with Implication to Rational Product Specification Identification / Grmas J., Stare K., Bozic D., Injac R., Dreu R. // J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. - 2010. - 30(4). - С. 230-246.

88. Об итогах эпидсезона по гриппу и ОРВИ 2018-2019 гг. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. [Электронный ресурс] / https://www.rospotrebnadzor.ru/about/info/news/news_details.php?ELEMENT_ID= 12661 (дата обращения: 20.02.2018).

89. European Pharmacopoeia. 9th Edition. - 2016.

90. The United States Pharmacopeia 36 - National Formulary 31. - Washington, D.C.: The United States Pharmacopeial Convention. - 2013.

91. Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств. 24-й выпуск. / Под ред. Вышковского Г.Л. - М.: РЛС-медиа, 2016. - 1296 с.

92. Фармацевтическая композиция в виде назального спрея на основе налоксона гидрохлорида и способ её получения: пат. 2572217 Рос. Федерация: МПК 61К 31/485, 61К 47/00, 61К 9/12, 61Р 25/36 / Бариев Э.А. и др.; заявитель и патентообладатель Российская Федерация. - №2013146906/15; заявл. 21.10.2013; опубл. 27.12.2015, Бюл. №12

93. Ляпунов, Н.А. Микробиологическое изучение назального спрея, содержащего консервант пропиленгликоль / Ляпунов Н.А., Бардаков А.И., Бариев Э.А., Безуглая Е.П., Дунай Е.В., Жемерова Е.Г. // Фармация. - 2014. - №8

- С. 16-19

94. Бариев, Э.А. Фармацевтическая разработка отечественного препарата «Налоксон спрей назальный» для оказания экстренной медицинской помощи в качестве антидота при остром отравлении (передозировке) опиоидами/ Бариев Э.А., Бубело В. Д., Ляпунов Н.А. // Успехи в химии и химической технологии. -2015. - Т. 29. - №10. - С.113-114

95. Безуглая, Е.П. Состав и биофармацевтические свойства назального спрея системного действия / Безуглая Е.П., Бариев Э.А., Ляпунов Н.А., Тимченко О.В., Бардаков А.И. // Фармация. - 2015. - №7. - С. 35-39

96. Бариев, Э.А. Обоснование неинъекционного пути введения налоксона / Бариев Э.А., Бардаков А.И., Ляпунов Н.А., Краснюк И.И. // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2017. -№1. - С.133-137

97. Бариев, Э.А. Обоснование перспективности разработки интраназальной лекарственной формы налоксона для лечения передозировки опиоидами / Бариев Э.А., Ляпунов Н.А., Бардаков А.И. // «Здоровье и образование в XXI веке». -2017. - Т.19. -№3 - С. 9-10

98. Алеева, Г.Н. Роль вспомогательных веществ в обеспечении фармацевтических и терапевтических свойств лекарственных препаратов (обзор) / Г.Н. Алеева, М.В. Журавлева, Р.Х. Хафизьянова // Хим.-фармац. журн.

- 2009. - Т.43, №4. -С.51-55.

99. Башура, Г.С. Бактериологическая чистота фармацевтических аэрозолей / Г.С. Башура, A.A. Асланьянц, Е.М. Савинова //Фармация. - 1977. - T.XXVI. - №5. -С.66-68.

100. И.С. Крахмалев «Разработка состава, технологии и норм качества спрея противовоспалительного действия» Авт. диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук, Пятигорск. 2013 г.

101. Бариев Э. А. «Разработка состава и технологии производства лекарственной формы налоксона гидрохлорида в виде спрея» Авт. диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук, М. - 2018 г.

102. Руководство по фармацевтическому качеству ингаляционных и назальных препаратов (Committee for medicinal products for human use (CHMP). Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products. London: European Medicines Agency, 2006.

103. Руководство по качеству лекарственных препаратов для ингаляций и назальных лекарственных препаратов. Приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 07.09.29018 г. - № 17 [Электронный источник] / http://docs.cntd.ru/document/551086567 (дата обращения 30.06.2020)

104. Marx, D. Multi-Dose Container for Nasal and Ophthalmic Drugs: A Preservative Free Future? / Marx D., Birkhoff M. // Drug Development - A Case Study Based Insight into Modern Strategies. - 2011 [Электронный ресурс] / http://www.intechopen.com/books/drugdevelopment-a-case-study-based-insight-intomodern-strategies/multi-dose-container-for-nasal-andophthalmic-drugs-apreservative-free-future- (Дата обращения: 30.05.2020)

105. Bagel, S. Extension of in-use stability of preservative-free nasalia / Bagel S., Wiedemann B.// Europ J Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2010. - 57. - С. 353-358.

106. Алексеев, К.В. Производство твердых лекарственных форм: учебное пособие. Часть 2 / К.В. Алексеев, С.А. Кедик, Е.В. Блынская, В.К. Алексеев, С В. Минаев, Д.В. Юдина; под ред. Кедика С.А. - М.: ЗАО «ИФТ», 2018. - 408 с.

107. Алексеев, К.В. Технологические аспекты производства современных твердых лекарственных форм. / К.В. Алексеев // Производство лекарств по ОМР. -Москва: «Медицинский бизнес», 2005. С. 165-176.

108. Гаврилов, А.С. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов / Гаврилов А.С. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 624 с.

109. Домнина Ю.М. Разработка назального спрея налтрексона гидрохлорида / Ю.М. Домнина, С.А. Кедик, В.В. Суслов, Е.А. Шняк // научный форум: медицина, биология и химия: сб. ст. по материалам XV Междунар. науч.-практ. конф. — № 7(15). — М., Изд. «МЦНО», 2018. — С. 69-73.

110. Домнина, Ю. М. Обоснование выбора вспомогательных компонентов назального спрея налтрексона гидрохлорида / Ю. М. Домнина, С. А. Кедик, В. В. Суслов, Е. А. Шняк // Разработка и регистрация лекарственных средств. -2018. -№ 4 (25). - С. 73 -77.

111. Дубровина, Р.Я. Возможные механизмы реализации защитного действия Е-аминокапроновой кислоты при гриппе / Р.Я. Дубровина, В.П. Лозицкий, И.Я. Иванова и др. // Новые подходы к химиотерапии вирусных инфекций. - 1991. -С.148 - 154.

112. Деева, Э. Г. Антивирусные препараты для профилактики и лечения гриппа / Э. Г. Деева, Т.И. Мельникова // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. -2009. - №4. [Электронный ресурс] / Ьйрв^/суЬейешпка.т/агйЫе/п/апйукшпуе-ргерага1у-ё1уа-ргоШак1;1к1-1-1есЬетуа^прра (дата обращения: 12.04.2020).

113. Янкова, В. Г. Изучение динамических характеристик распыла дозированного назального спрея ксилометазолина гидрохлорида методом скоростной теневой фотографии / Янкова В.Г., Грибанова С.В., Удянская И.Л. и др. // Фармация. - 2015. - № 6. - С. 38-41

114. Краснова, И. Ю. Разработка состава и норм качества спрея на основе минерала бишофит глубокой очистки и кислоты глицирризиновой / И. Ю. Краснова // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия Медицина. Фармация. - 2014. - № 24 (195). - Р. 195-200.

115. Янкова, В. Г. Разработка имитационных моделей для оценки качества распыления лекарственной формы «назальный дозированный спрей» ксилометазолина гидрохлорида / В. Г. Янкова, С. В. Грибанова, И. Л. Удянская и др. // Фармация. - 2015. - № 3. - С. 29-32.

116. Желонкин, Н. Н. Разработка состава и технологии лекарственного средства "спирулина-спрей" для лечения заболеваний верхних дыхательных путей: автореф. дис. ... канд. фарм.наук: 15.00.01 / Желонкин Николай Николаевич. -Пятигорск, 2008. - 22 с.

117. Морозова, Е. В. Использование инновационных упаковочных форм в технологии спреев / Е. В. Морозова Е.В. // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. - 2008. - Т. 16. - № 3. - С. 145-150.

118. Degenhard, M. А. Intranasal Drug Administration — An Attractive Delivery. Route for Some Drugs / Degenhard M. А., Gerallt W.U., Birkhoff M.S. // Drug Discovery and Development - From Molecules to Medicine. - 2015. - №13. - С. 300-318.

119. Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации: научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли / под ред. С. Н. Быковского, И. А. Василенко, Н. Б. Деминой и др. - М.: Изд-во Перо, 2015. -472 с.

120. Руководство по составлению нормативной документации на лекарственные препараты в виде аэрозолей и спреев М.: ООО «Типография «Миттель Пресс», 2017. - 76 с.

121. Терехова, Е.П. Ингаляционные устройства, применяемые в терапии бронхиальной астмы / Е.П. Терехова // Практическая пульмонология. - 2014. -№4 [Электронный ресурс] / https://cyberleninka.ru/article/n/ingalyatsionnye-ustroystva-primenyaemye-v-terapii-bronhialnoy-astmy (дата обращения: 14.06.2020).

122. Labiris, N.R. Pulmonary drug delivery. Part II: the role of inhalant delivery devices and drug formulations in therapeutic effectiveness of aerosolized medications / N.R. Labiris, M.B. Dolovich // Br J Clin Pharmacol. - 2003. - 56(6). - С. 600-612.

123. Авдеев, С.Н. Устройства доставки ингаляционных препаратов, используемые при терапии заболеваний дыхательных путей / С.Н. Авдеев // Русский медицинский журнал. - 2002. - №5. - С. 255.

124. Морозова, Е.В. «Разработка состава и технологии спрея на основе фитокомпозиции противогрибкового действия» Авт. диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук, Курск. - 2009 г.

125. Guideline 3AQ11a. - Specifications and Control Tests on the Finished Product.

126. Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials. - CPMP/QWP/4359/03, EMEA/CVMP/205/04. - London, 19 May 2005. - 11 с.

127. Янкова, В.Г. Разработка имитационных моделей для оценки качества распыления лекарственной формы «назальный дозированный спрей» ксилометазолина гидрохлорида / Янкова В.Г., Грибанова С.В., Удянская И. Л., Краснюк И.И. (мл), Рыбина А. Д. // Фармация. - 2015. - 3. С. - 29-32.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Акт внедрения в учебный процесс.

Приложение 2. Патент № 2662089 «Комплексный назальный спрей на основе аминокапроновой кислоты и сополимера 2-метил-5-винилпирилина и N винилпирролидона».

Приложение 3. Патент № 2669810 «Противовирусная и иммуномодулирующая комбинация на основе аминокапроновой кислоты и сополимера 2-метил-5-винилпирилина и К-винилпирролидона».

Приложение 4. Патент № 2669811 «Применение спрея на основе аминокапроновой кислоты и сополимера 2-метил-5-винилпирилина и N винилпирролидона».

Приложение 5. Патент № 2700167 «Способ количественного определения аминокапроновой кислоты при её совместном присутствии с сополимером 2-метил-5-винилпиридина и К-винилпирролидона методом ВЭЖХ».

Приложение 6. Лабораторный регламент получения препарата «Аминовик» спрей назальный, 1 %, 0,5 %.

Приложение 7. Протокол валидации методики количественного определения сополимера 2-метил-5-винилпирилина и К-винилпирролидона в спрее назальном «Аминовик».

Приложение 8. Протокол валидации методики количественного определения аминокапроновой кислоты в спрее назальном «Аминовик».

Приложение 9. Проект нормативной документации на готовый лекарственный препарат в форме назального спрея «Аминовик».

Приложение 10. Отчеты по исследованию стабильности лекарственного препарата в форме назального спрея «Аминовик».

Приложение 11. Отчет по изучению протективной активности лекарственного препарата при профилактическом интраназальном применении на модели экспериментальной гриппозной инфекции.

Приложение 1. Акт внедрения в учебный процесс РТУ МИРЭА

АКТ

внедрения в учебный процесс основных положений диссертации Карповой A.C. на тему «Разработка состава и технологии получения назального спрея для профилактики гриппа и ОРВИ на основе аминокапроновой кислоты и сополимера N-винилиирролидона с 2-метил-5-винилпиридином»

Карповой A.C. были разработаны состав и технология получения лекарственного средства на основе аминокапроновой кислоты и сополимера N-винилиирролидона с 2-метил-5-винилпиридином в виде назального спрея, разработаны методики определения активных веществ в лекарственной форме, проведены их валидация, проведены комплексные исследования по подбору первичной упаковки. Данные, представленные в диссертации «Разработка состава и технологии получения назального спрея для профилактики гриппа и ОРВИ на основе аминокапроновой кислоты и сополимера N-винилпирролидона с 2-метил-5-винилпиридином» позволяют расширить представление студентов о современных методах разработки, производства и контроля качества жидких лекарственных средств.

Основные положения результата научно-исследовательской работы Карповой A.C. используются в учебном процессе кафедры Биотехнологии и промышленной фармации РТУ МИРЭА.

Заведующий кафедрой Биотехнологии и промышленной фармации РТУ МИРЭА доктор технических наук, профессор

Подпись Кеднка С.А. заверяю

Первый проректор РТУ МИРЭА доктор химических наук, пр>

«/3» исл ipj. 20 {3 г

Кедик С.А.

Прокопов Н.И.

Приложение 2. Патент № 2662089 «Комплексный назальный спрей на основе аминокапроновой кислоты и сополимера 2-метил-5-

винилпирилина и N-винилпирролидона»

Приложение 3. Патент № 2669810 «Противовирусная и иммуномодулирующая комбинация на основе аминокапроновой кислоты и сополимера 2-метил-5-винилпирилина и К-винилпирролидона»

Приложение 4. Патент № 2669811 «Применение спрея на основе аминокапроновой кислоты и сополимера 2-метил-5-винилпирилина и N

винилпирролидона»

Приложение 5. Патент № 2700167 «Способ количественного определения аминокапроновой кислоты при её совместном присутствии с сополимером 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона методом

ВЭЖХ»

Приложение 6. Лабораторный регламент получения препарата

«Аминовик» спрей назальный, 1 % + 0,5 %

Приложение 7. Протокол валидации методики количественного определения сополимера 2-метил-5-винилпирилина и N винилпирролидона в спрее назальном «Аминовик»

АО «Институт фармацевтических технологий» Стр. 1 из 20

Протокол валидации методики количественного определения сополимера М-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина в спрее назальном «Аминовик» Копия № 01

Валидация аналитических методик

ПРОТОКОЛ

валидации методики количественного определения сополимера Ы-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина в спрее назальном «Аминовик»

Утверждение протокола

Составил Проверил Утвердил

Главный специалист по качеству АО «ИФТ» Зам. директора по качеству АО «ИФТ» Директор по качеству АО «ИФТ»

Карпова A.C. Ворфоломеева Е.В. Кочкина Ю.В.

ПодписыС^'1/— Подпись: ¡^¿1 ^ ~ Подпись: s/feeetej^

Дата: pfCi//j Дата: ПС</№ Дата: OfCV/9 "

Приложение 8. Протокол валидации методики количественного определения аминокапроновой кислоты в спрее назальном «Аминовик»

АО «Институт фармацевтических технологий» Стр. 1 из 18

Протокол валидации методики количественного определения аминокапроновой кислоты в спрее назальном «Аминовик®» Копия № 01

Валидация аналитических методик

ПРОТОКОЛ

валидации методики количественного определения аминокапроновой кислоты в спрее назальном «Аминовик®»

Утверждение протокола

Составил Проверил Утвердил

Главный специалист по качеству АО «ИФТ» Зам. директора по качеству АО «ИФТ» Директор по качеству АО «ИФТ»

Карпова A.C. Ворфоломеева Е.В. Кочкина Ю.В.

Подпись: Подпись: jJjjjiU Подпись: //¿¿¿ь

Дата: /У С<1 /f. Дата: ^o-c ^f. $

Приложение 9. Проект нормативной документации на готовый лекарственный препарат в форме назального спрея «Аминовик»

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Регистрационное удостоверение №_

Дата регистрации "_"_20 г.

Акционерное общество "Институт фармацевтических технологий",

_Россия, 121353, г. Москва, Сколковское шоссе, д. 21, оф. 1_

наименование юридического лица, на имя которого выдано регистрационное

удостоверение, адрес

НОРМАТИВНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ

—-----(номер)

_____Аминовик__

торговое наименование лекарственного препарата

аминокапроновая кислота и сополимер М-винилпирролидона с 2-метил-5-винилпиридином группировочное наименование

___спрей назальный 1 % + 0,5 %_

лекарственная форма, дозировка

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

АО «Институт фармацевтических технологий», Россия

ФАСОВЩИК (ПЕРВИЧНАЯ УПАКОВКА) АО «Институт фармацевтических технологий», Россия

УПАКОВЩИК (ВТОРИЧНАЯ (ПОТРЕБИТЕЛЬСКАЯ) УПАКОВКА) АО «Институт фармацевтических технологий», Россия

ВЫПУСКАЮЩИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА АО «Институт фармацевтических технологий», Россия

Приложение 10. Отчеты по исследованию стабильности лекарственного

препарата в форме назального спрея «Аминовик»

Приложение 11. Отчет по изучению протективной активности лекарственного препарата при профилактическом интраназальном применении на модели экспериментальной гриппозной инфекции