Антивирусная активность новой лекарственной формы интерферона для местного применения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.06, кандидат биологических наук Выжлова, Евгения Николаевна

• Выжлова, Евгения Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Выжлова, Евгения Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.б

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Вирусы простого герпеса, аденовирусы и вирусы гриппа как возбудители социально значимых инфекционных заболеваний.

1.1.1 Вирус простого герпеса.

1.1.2 Аденовирусы.

1.1.3 Вирусы гриппа.

1.2 Интерфероны первого типа и их роль в функционировании иммунной системы человека и патогенезе герпетической, аденовирусной и гриппозной инфекции.

1.3 Система ПОЛ-АОЗ и её роль в патогенезе вирусных инфекций.

1.4 Модели для оценки противогерпетической, противоаденовирусной и противогриппозной эффективности лекарственных средств in vitro и in vivo.

1.5 Методы оценки биологической активности интерферона.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1 Вирусы.

2.2 Клеточные культуры.

2.3 Определение цитотоксического действия веществ.

2.4 Определение цитопатической дозы вируса.

2.4.1 Определение 50% тканевой цитопатической дозы вируса (ТЦИД5о).

2.4.2 Определение цитопатической дозы вируса методом бляшкообразования.

2.5 Определение специфической противовирусной активности интерферона.

2.6 Определение противогерпетической активности соединений in vitro.

2.6.1 Определение антигерпесвирусного действия вещества путем оценки его способности предотвращать вирусиндуцированное цитопатическое действие (ЦПД) в культуре клеток.

2.6.2 Определение антигерпесвирусного действия вещества путем оценки снижения инфекционного титра вируса.

2.7 Определение противогерпетической активности комбинации соединений in vitro.

2.8 Определение противоаденовирусной активности соединений in vitro.

2.9. Определение противогриппозной активности соединений in vitro.

2.9.1 Определение противогриппозной активности соединений in vitro, визуальный учет цитопатического действия вируса.

2.9.2 Определение противогриппозной активности соединений in vitro, учет цитопатического действия вируса с использованием автоматического спектрофотометра.

2.10 Физико-химические методы анализа.

2.10.1 Определение плотности растворов прозрачных жидкостей.

2.10.2 Определение вязкости жидкостей.

2.10.3 Определение ¡)Н жидкостей.

2.11 Препараты.

2.11.1. Препараты для разработки новой лекарственной формы.

2.11.2 Противогерпетические химиопрепараты.

2.11.3 Препараты, активные в отношении вируса гриппа.

2.12 Животные.

2.13 Стандарты.

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА НОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ИНТЕРФЕРОНА. ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ.

3.1 Изучение свойств различных марок полимерной основы.

3.2 Подбор антиоксидантов для новой лекарственной формы.

3.3 Определение тканевой цитотоксической концентрации (ТЦ50) исследуемых веществ.

3.4 Исследование влияния полимера на специфическую противовирусную активность интерферона.

3.5 Подбор концентраций альбумина для обеспечения стабильности человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2 в процессе хранения.

3.6 Подбор вспомогательных веществ для новой лекарственной формы с учетом возможности изучения in vitro с использованием культуры клеток.

3.7 Изучение влияния антиоксидантов на специфическую противовирусную активность интерферона.

3.8 Изотонирование растворов.

ГЛАВА 4. АНТИВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ИНТЕРФЕРОНА ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО РЕКОМБИНАНТНОГО АЛЬФА-2.

4.1 Краткая характеристика свежевыделенных штаммов ВПГ.

4.2 Оценка цитотоксического влияния различных концентраций новой лекарственной формы на жизнеспособность клеток (определение ТЦД50).

4.3 Противогерпесвирусная активность новой лекарственной формы.

4.4 Антигерпесвирусная активность новой лекарственной формы в отношении вариантов вируса простого герпеса, изолированных из клинического материала.

4.5 Противогерпесвирусная активность НЛФ в отношении вариантов вируса простого герпеса с устойчивостью к ацикловиру.

4.6 Противоаденовирусная активность новой лекарственной формы.

4.7 Противогриппозная активность новой лекарсвтенной формы.

4.7.1 Оценка противогриппозной активности новой лекарственной формы, визуальный учет цитопатического действия вируса.

4.7.2 Оценка противогриппозной активности новой лекарственной формы, учет цитопатического действия вируса с использованием автоматического спектрофотометра.

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ СОЧЕТАНИЯ НОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ И ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА ПРОТОГО ГЕРПЕСА.

5.1 Антигерпесвирусная активность препаратов на модели вируса простого герпеса штамм Л2 в культуре клеток Vero.

5.2 Изучение эффективности комбинирования новой лекарственной формы интерферона.и различных противогерпетических препаратов (двойные комбинации).

ГЛАВА 6. ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ СОЧЕТАНИЯ НОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ И ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА ГРИППА.

6.1 Противовирусная активность препаратов в отношении вируса гриппа A H]Ni/USSR/77.

6.2 Противовирусная активность комбинаций препаратов и новой лекарственной формы в отношении вирусов гриппа A HiNi/USSR/77 и A H3N2/Aichi/68.

6.3 Противовирусная активность комбинаций препаратов и новой лекарственной формы в отношении вируса гриппа A HiNi/USSR/77 при различных способах внесения исследуемых препаратов.

ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антивирусная активность новой лекарственной формы интерферона для местного применения»

Традиционно лекарственные средства для терапии вирусных инфекций вводятся системно: парентерально или per os. При применении лекарственного средства per os возможно негативное воздействие препарата на гастроинтестинальный тракт, а так же разрушение действующего вещества после гастроинтестинальной абсорбции ферментами желудочно-кишечного тракта. При парентеральном введении не происходит деградации препарата печеночными ферментами, и действующее вещество быстро попадает в системный кровоток, однако сам путь введения - инъекция довольно болезненный. Кроме того, возможно негативное местное воздействие препарата на ткани в месте введения, выражаемое в виде тканевого некроза и тромбофлебита (124,128).

В последнее время исследователи уделяют большое внимание альтернативным путям введения препаратов - через слизистые оболочки прямой кишки, респираторного тракта, глаза, влагалища и матки и другие (141, 149, 163, 173, 203). Кроме широко известного введения лекартсвенного вщества через слизистую оболочку прямой кишки (ректальное введение), описано проникновение лекарственного вещества в системный кровоток через слизистую оболочку респираторного тракта, абсорбция вещества через респираторную слизистую равна практически 100% для низкомолекулярных неполярных гидрофобных веществ, для других полярных веществ она несколько ниже, около 90-99% (186,187, 195). Так же описано введение препарата через слизистую оболочку влагалища и матки (203).

По данным литературы, многие формы вирусных инфекций поддаются местному лечению, зачастую местное применение химиотерапевтических препаратов более эффективно, чем системное, поскольку обеспечивает высокую концентрацию действующего вещества непосредственно в очаге инфекции (17, 19, 40, 44, 63, 185, 205) без токсического воздействия на организм в целом.

Грипп является массовой инфекцией, ежегодно регистрируется огромное количество эпизодов заболевания, что наносит значительный экономический ущерб. Несмотря на достаточный арсенал лечебных актуальность профилактики и лечения гриппозной инфекции крайне высока, так как в настоящий момент наблюдается распространение новых вариантов вируса гриппа, а так же вариантов вируса, имеющих лекарственную устойчивость к химиотерапевтическим препаратам (35, 36, 57,158).

Для герпесвирусов возможны несколь форм инфекции: офтальмогерпес, гениталь-ный герпес, герпетическое поражение кожи и слизистых ротоглотки, в качестве системного воздействия герпесвирусов можно отметить поражение центральной нервной системы.

Показана ассоциация некоторых урологических и гинекологических заболеваний с герпетической инфекцией: герпес - ассоциированные уретриты и эндометриты (18, 102, 103). В отдельных исследованиях выявлена связь течения пародонтита и пародонтоза с репликацией вируса герпеса в содержимом пародонтального кармана (198). В последнее время офтальмогерпес, как одно из проявлений герпесвирусной инфекции регистрируется значительно чаще, так же часто отмечается тяжелое течение заболевания (49, 70).

Герпетическая инфекция, вызываемая вирусом простого герпеса первого или второго типов является одной из самых распространенных инфекций среди населения. По данным ВОЗ к 18 годам около 90% жителей городов инфицированы одним или несколькими штаммами ВПГ (ВПГ 1 и 2-го типов, варицелла зостер, цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барр, ВПГ 6 и 8-го типов). По числу инфицированных людей, госпитализированных в стационары, герпесвирусная инфекция уступает только гриппу и другим ОРВИ вместе взятым. Несмотря на имеющийся в настоящий момент большой арсенал противо-герпетических средств, эффективность терапии герпетической инфекции зачастую невысока. Так же в последнее время резко возросло число людей, инфицированных вирусами с устойчивостью к противовирусным препаратам (66, 191).

Таким образом, изменьчивость вирусов, наличие устойчивых к традиционной химиотерапии штаммов вирусов и отсутствие профилактического эффекта от традиционной этиотропной противовирусной терапии требует разработки новых препаратов, обладающих универсальным механизмом противовирусного действия и широким спектром противовирусной активности.

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа-2 является аналогом энлогенно-го интерферона альфа человека, относящегося к интерферонам первого типа, и обладает противовирусными, иммуномодулирующими и антипролиферавными свойствами. Кроме того, ИФН обладает антимикробной активностью за счет способности стимулировать систему фагоцитов. ИФН является универсальным противовирусным средством и высоко эффективен в отношении широкого спектра вирусов (37, 90, 145).

Согласно данным литературы (140, 147, 173, 185, 205, 212) местное применение препаратов интерферона для терапии вирусных инфекций является перспективным направлением, поскольку обеспечивает высокую концентрацию интерферона в очаге воспаления, а так же даёт возможность проводить кроме противовирусной терапии местную иммунокоррекцию.

Во многих работах показана связь функционирования иммунной системы и течения вирусной инфекции. Установлено, что вирусы семейства герпеса могут поражать клетки иммунной системы, вызывая вторичные иммунодефициты, доказана связь между функционированием системы интерферона и течением инфекции, вызванной вирусом семейства герпеса (21, 38, 42, 58, 132). Выявлено, что у больных ВПГ - инфекцией значительно снижена способность к продукции экзогенного интерферона и других цитокинов, запускающих механизмы специфической (адаптивной) и неспецифической (нативной) противовирусной защиты (5, 77, 79).

В последнее время проводится много исследований в области оценки влияния процессов ПОЛ в патогенезе различных заболеваний, в том числе вирусных инфекций (1,4, 6, 31, 34, 61). В работах (60, 153) показано четкое коррелирование тяжести проявлений катаракты и выраженности процессов ПОЛ в хрусталике глаза, так же доказано, что процессы ПОЛ вносят существенный вклад в течение диабетической ретинопатии (189). В работе (133) показано, что в патогенезе стромальных кератитов, в том числе и ассоциированных с вирусом герпеса, значительную роль играет апоптоз и некроз инфицированных кератиноцитов в строме роговицы. Известно, что одним из механизмов коррекции апопто-за клеток является использование антиоксидантов, позволяющих через процессы ингиби-рования ПОЛ уменьшать его интенсивность (23, 216). Влияние процессов ПОЛ на течение других вирусных инфекций изучено недостаточно, не разработаны способы коррекции ПОЛ. Так же не изучена возможность влияния с помощью антиоксидантов на интенсивность апоптоза и некроза эпителиальных клеток при развитии инфекции.

Под руководиством дбн, профессора В.В. Малиновской в течение многих лет про-вовдились исследования, направленные на поиск возможностей коррекции эндогенной системы интерферона, а так же возможностей повышения эффективности интерфероноте-рапии. Выявлена связь между течением вирусной инфекции и перекисным окислением липидов мембран (ПОЛ), показано, что при интенсификации процессов ПОЛ происходит увеличесние протеолитической активности сыворотки крови и инактивация циркулирующего интерферона. Предложены способы коррекции ПОЛ при генитальном герпесе анти-оксидантами (103). В результате проведенных многолетних исследований В.В, Малиновской был разработан комплексный препарат на основе интерферона в комбинации с анти-оксидантами в виде ректальных суппозиториев, показавший высокую эффективность в отношении широкого спектра вирусов. В настоящий момент препарат зарегистрирован на территории РФ в качестве лекарсвтенного средства под торговым названием Виферон. Данная работа являете продолжением работ Малтновской В.В. в области создания комбинированных лекаревтенных форм на основе интерферона и антиоксидантов, обладающих широким спектром противовирусной активности.

Цель исследования: разработать новую пролонгированную лекарственную форму для местного применения, обладающую широким спектром противовирусной активности на основе интерферона в комбинации с антиоксидантами и другими вспомогательными веществами.

Задачи исследования:

1. Обосновать состав и изучить взаимодействие основных и вспомогательных компонентов и их концентрационных соотношений с целью обеспечения необходимых физико-химических, биологических и фармацевтических свойств новой лекарственной формы.

2. Изучить активность новой лекарственной формы на модели культуры клеток с использованием эталонных штаммов вирусов простого герпеса первого и второго типа, аденовируса и вирусов гриппа.

3. Изучить активность новой лекарственной формы на модели с использованием культуры клеток против вирусов простого герпеса и вирусов гриппа с лекарственной устойчивостью к противовирусным препаратам.

4. Изучить эффективность новой лекарственной формы в отношении клинических изолятов вируса простого герпеса и эпидемических штаммов вирусов гриппа сезона 2006 - 2007 года.

5. Исследовать возможность сочетанного применения новой лекарственной формы и других противовирусных препаратов (аналогов нуклеозидов, аналогов пи-рофосфатов, блокаторов кальциевых каналов), активных в отношении вирусов герпеса и гриппа. Оценить эффективность комбинации новой лекарственной формы и противовирусных препаратов в отношении вирусов герпеса и гриппа.

Научная новизна:

1. В опытах in vitro показано, что комбинация интерферона альфа-2 человеческого рекомбинантного, выбранного комплекса антиоксидантов, стабилизаторов активности интерферона, полимера-пролонгатора и других вспомогательных веществ позволяет усилить специфическую противовирусную активность интерферона в несколько раз. Так в отношении ВПГ-1 штамм JI2 комплексный состав препарата обеспечивает усиление специфической противовисруной активности в 3,85 раза.

2. Установлено, что противовирусная активность разработанной лекарственной формы зависит от концентрации препарата, схемы внесения препарата и множественности инфицирования. Наиболее сильно противовирусный эффект препарата проявляется при предварительном внесении до инфицирования, что свидетельствует о потенциале лекарственной формы в качестве профилактического средства.

3. Выявлена значительная противовирусная активность новой лекарственной формы в отношении широкого спектра вирусов (вирусов простого герпеса, гриппа и аденовируса), в том числе по отношению к вирусам с лекарственной устойчивостью к химиотерапевтическим препаратам а так же в отношении клинических изолятов вирусов.

4. Установлено, что разработанная лекарственная форма составляет эффективные комбинации со многими противовирусными препаратами, причем с некоторыми из них комбинирование носит синергидный характер: при совместном присутствии препаратов концентрации, обладающие противовирусной активностью значительно ниже, чем таковые для взятых в отдельности соединений.

Практическая значимость

1. Разработан состав новой пролонгированной лекарственной формы широкого спектра действия на основе интерферона альфа-2 человеческого рекомбинантно-го в комплексе с антиоксидантами и другими вспомогательными веществами, стабильный в процессе хранения и удобная для применения про многих формах вирусных инфекций.

2. Полученные данные о значительной противовирусной активности новой лекарственной формы в отношении различных видов вирусов (грипп, аденовирус, герпес) позволят проводить эффективную терапию инфекции в случаях, когда клинические симптомы заболевания не позволяют точно установить диагноз без серодиагностики возбудителя.

3. Показана значительная противовирусная активность разработанной лекарственной формы в отношении вирусов с лекарственной устойчивостью к химиопрепа-ратам, что позволит проводить терапию инфекции при неэффективности общепринятой химиотерапии.

4. Разработанная лекарственная форма интерферона альфа-2 человеческого реком-бинантного позволит проводить местную противовирусную терапию в тех областях клинической медицины, где ранее местная терапия препаратами интерферона не проводилась: в гинекологии при лечении герпес - ассоциированных эндометритов у женщин, а так же в урологии при лечении герпетических уретритов у мужчин и женщин.

5. Возможность комбинирования новой лекарственной формы с другими химиоте-рапевтическими препаратами позволит снизить терапевтические концентрации лекарственных соединений и, следовательно, избежать проявления побочных токсических эффектов при высокой эффективности терапии.

Внедрение результатов работы

Состав разработанной лекарственной формы защищен патентом РФ ГШ 2270692 «Пролонгированный раствор интерферона». В настоящий момент новая лекарственная форма проходит регистрацию на территории Российской Федерации в соответствие с действующим законодательством. В соответствие с требованиями Закона о лекарственных средствах РФ в Научно-исследовательском центре токсикологии и гигиенической регламентации биопрепаратов были проведены исследования общетоксического и аллергенного действия разработанной лекарственной формы на половозрелых и неполовозрелых животных. В результате проведенного исследования установлено, что препарат не обладает выраженными токсическими свойствами, не проявляет аллергизирующего и иммуно-токсического воздействия, что даёт основание на проведение дальнейших клинических исследований эффективности и переносимости.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на конгрессе «Человек и лекарство», г. Москва' в 2007 году; на международном симпозиуме общества исследователей интерферонов и цитокинов в Оксфорд, Англия в 2007 г; По материалам диссертации опубликовано научных работ в отечественной и зарубежной печати, а также получен патент РФ ЬШ 2270692 «Пролонгированный раствор интерферона».

В завершенном виде результаты диссертационной работы были доложены и обсуждены на заседании научной конференции отдела интерферонов ГУ НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи РАМН 6 марта 2008 года.

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав, содержащих результаты собственных исследований, обсуждение результатов, выводы и практические рекомендации, указателя литературы: изложена на 155 страницах машинописного текста, иллюстрирована 37 таблицами и 15 рисунками. Список литературы состоит из 218 работ отечественных (123) и зарубежных авторов (95).

Заключение диссертации по теме «Вирусология», Выжлова, Евгения Николаевна

выводы.

Разработана новая лекарственная форма интерферона альфа-2 человеческого реком-бинантного для местного применения, включающая корректоры ПОЛ - антиоксиданты (уни-тиол и лимонную кислоту), стабильная в процессе хранения в течение всего предполагаемого срока годности, имеющая пролонгированное действие благодаря присутствию полимера, физиологический рН за счет буферных компонентов и изотоничность, что позволяет использовать её как на слизистых оболочках респираторного тракта и гениталий, так и для терапии офтальмологических вирусных заболеваний.

Новая лекарственная форма обладает выраженной противогерпетической активностью как в отношении эталонного штамма ВПГ 1 Л2, так и в отношении лабораторного штамма ВПГ1 Л2 с резистентностью к ацикловиру, так и в отношении клинических изолятов вируса простого герпеса, выделенных от больных. Активность лекарственной формы зависит от инфекционной множественности заражения, концентрации препарата и способа внесения. При увеличении инфекционной множественности заражения активность препарата несколько снижается. Предварительная инкубация клеток с препаратом значительно усиливает его противовирусную активность, что свидетельствует о возможной перспективе применения препарата для профилактики рецидивирующей ВПГ- инфекции.

Новая лекарственная форма обладает активностью по отношению к аденовирусу человека серотип 5. Установлено, что при низкой инфекционной множественности заражения при помощи препарата удаётся значительно уменьшить проявления вирусного ЦПД на культуре клеток. Так же выявлена зависимость активности препарата от способа внесения: пре-динкубация за 24 часа до инфицирования значительно усиливает противовирусную активность.

Новая лекарственная форма обладает выраженной противовирусной активностью как в отношении вируса гриппа А, так и в отношении вируса гриппа В. Противовирусная активность препарата по отношению к вирусу гриппа В несколько ниже. Препарат активен в отношении эталонных вариантов вируса гриппа А, а так же в отношении изолированного из легочной ткани мышей вируса гриппа, а так же в отношении эпидемических штаммов вируса гриппа сезона 2006-2007 года. Получены аналогичные закономерности зависимости противовирусной активности от концентрации препарата, инфекционной множественности заражения и способе внесения, что свидетельствует об общем механизме противовирусного действия новой лекарственной формы по отношению к различным вирусам.

Новая лекарственная форма составляет эффективные комбинации практически со всеми исследуемыми противовирусными препаратами. Ни для одного из исследуемых соединений не обнаружен антагонизм.

Комбинация новой лекарственной формы и других противовирусных препаратов позволяет уменьшить эффективные терапевтические концентрации используемых препаратов и тем самым уменьшить или избежать вовсе проявления побочных эффектов терапии. Использование препаратов с различными механизмами действия позволит избежать появления устойчивых к терапии мутантов вируса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Выжлова, Евгения Николаевна, 2008 год

1. Акберова С.И. Модифицированные нуклиозиды в лечении офтальмогерепе-са//Вестник офтальмологии.-1997.-Т.113.-№4.-С.45-47.

2. Алексеев В.Н., Кетлинская О.С., Грузинова T.JI. Цитокины в слезной жидкости, их роль в патогенезе офтальмогерпеса//Вестник РАМН.-1996.-№1.-С.57-59.

3. Амвросьева Т.В., Вотяков В.И., Андреева О.Т. Дислепидемия, повышенное содержание в клетках липидов при экспериментальной герпесвирусной инфекции и их коррекция антивирусными химиопрепаратами//Вопросы вирусологии.-1992.-№1.-С.61-64.

4. Амур-Саннан И.С. Исследования в области глазных капель пролонгированного действия: Автореф.дисс.канд.биол.наук.-М.,-1975.-32 с.

5. Ананьев В.А., Петренко Ю.М., Константинова JI.A., Владимиров Ю.А. Влияние ан-тиоксидантов на процесс инфицирования клеток HeLa в культуре// Вопросы виру-сологии.-1992.-№2.-С.225-228.

6. Бабаян Э.А., Машковский М.Д. О сроке годности лекарственного средст-ва//Фармация.-1984.-№2.-С. 14-16.

7. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров A.A., Гребенюк C.B. Герпес: этиология, диагностика, лечение/ М.: Медицина, 1986.-206 с.

8. Беседина И.В., Бессонова H.H. Выбор оптимальных условий стерилизации фильтрованием глазных капель//Фармация.- №4.-1981.-С.87-89.

9. Беседина И.В., Крачевская В.В. Оценка чистоты инъекционных растворов аптечного изготовления в процессе применения//Фармация.-1988>№6.-С.78-79.

10. Беседина И.В., Мееркон Г.Е., Мухина Г.Ю. Мембранная микрофильтрация растворов для инъекций//Фармация.-1989.-№1.-С. 24-26.

11. Бессонова Н.И. Исследования в области технологии глазных капель, содержащих водорастворимые витамины: Автореф.дисс.канд.фарм.наук.-М.,-1978.-41 с.

12. Бессонова Н.И., Белова О.И., Кулешова М.И. Изучение устойчивости глазных капель с рибифлавином//Фармация.- №2.-1977.-С.32-36.

13. Бессонова Н.И., Василевская В.Ю.Стабильность глазных капель в процессе хране-ния//Фармация.-№3.-1991.-С.28-31.

14. Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии//М.: Наука, 1982.-150 с.

15. Биоантиоксиданты и свободнорадикальная патология.-Полтава, 1987.

16. Бойко E.JI. Репродуктивное здоровье супружеских пар и его реабилитация при невынашивании беременности: Автореф.дисс.докт.мед.наук.-М., 2006.-46 с.

17. Бредис В.Б. Разработка глазных капель с консервантами: Авто-реф.дисс. .канд.фарм.наук.-М.,-1990.-42 с.

18. Ванько Л.В., Кудашов Н.И., Шейкар Ч., Матвеева Н.К„ Сухих Г.Т. Иммунный статус новорожденных детей с генерализованной формой герпетической инфекции//Иммунология.-1996.-№2.-С.50-52.

19. Васильев А.Е., Фельдштейн М.П. Полимерные материалы. М.: Наука, 1983.-210 с.

20. Владимиров Ю.А., Азизова O.A., Деев А.И., Козлов A.B., Осипов А.Н., Рощупкин Д.И. Свободные радикалы в живых системах. Итоги науки и техники. -М.: Биофизика, 1991.-252 с.

21. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. -М.: Наука, 1982.-252 с.

22. Волгарев А.П., Горбунов Н.В., Быкова Н.О. Молекулярные механизмы развития инфекционных заболеваний.- Звенигород, 1990.-192 с.

23. Галегов Г. А., Андронова В. Л., Леонтьева Н. А., Львов Н. Д., Петрова И! Г. Этио-тропная лекарственная терапия вирусных инфекций//Вопросы вирусологии.-2004.-№3.-С.35-40.

24. Галегов Г.А. Лекарственная терапия герпес вирусной инфекции: фундаментальные аспекты и современные клинические достиженияУ/Consilium Medicum.-2002.-Т.4.- №5.-С.240-243.

25. Гендролис А-Ю. А. Глазные лекарственные формы в фармации.-М.: Медицина,1988.-385 с.

26. Гендролис А-Ю.А., Делтувяне И. Исследование вида упаковки на стерильность глазных капель//Актуальные вопросы производства медикаментов.- Каунас, 1977.156 с.

27. Гибадулин P.A., Денисова Т.С., Завгородний С.Г. и дР. Выделение и характеристика мутанта вируса простого герпеса типа 1, резистентного к фосфоноуксусной ки-слоте//Вопросы вирусологии.-1991 .-№4.-С.59-62.

28. Гориладзе Т.У., Гайдамака Т.Б. Комплексное лечение и профилактика рецидивов у больных офтальмогерпесом/Юфтальмологический журнал.-1987.-№3.-С. 157-161.

29. Государственная фармакопея СССР, X и ХГизданий.

30. Далгат Л.Д., Касавина Б.С., Майчук Ю.Ф. Определение молонового диальдегида в форменных элементах крови для прогнозирования течения офтальмогерпеса //Офтальмологический журнал.-198Г.-№8.-С.48-52.

31. Ерофеева М.А. Профилактика гриппа и других респираторных заболеваний в группах риска// Автореф:дис.д-ра мед.наук.-М.,2002.-30 с.

32. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и»патологии.-М.: Наука, 1996.-240 с.

33. Железникова Г. Ф., Иванова В. В., Аксенов О. А., Гнилевская 3. У., Монахова Н. Е., Мурина Е. А., Осипова 3. А., Курбатова Г. П; Варианты иммунного ответа при острых респираторно -вирусных инфекциях у детей//Вопросы вирусологии.-№6.-С. 249-253.

34. Журавлев А.И. Биоантиокислители в животном организме//Биоантиокислители: Сборник научн. трудов.-М., 1975.-С. 15-29.

35. Заплатников А.Л. Принципы рациональной терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей раннего возраста// Русский медицинский журнал: Мать и дитя. Акушерство и гинекология. Педиатрия.-2004.-Т.12.- №13.-С.796-800.

36. Захаров М.А. Применение Унитиола как антиоксидантного препарата в терапии экземы и нейродермита у детей//Патогенез и лечение аллергодерматозов у детей: Сборник научн.трудов. -Свердловск, 1987.-С.89-92.

37. Калачев И.И., Можеренков В .П., Прокофьева Г.Л. Аскорбиновая кислота в офталь-мологии//Офтальмологический журнал.-1993.-№2.-С.42-45.

38. Каплина Э.Н, Вайнберг Ю.П. Деринат природный иммуномодулятор для детей и взрослых.- М.:Научная книга, 2004.-186 с.

39. Капранов И.К. Лечение простого и опоясывающего герпеса//Сборник научн. трудов Иркутского медицинского института Иркутск, 1980.-С.26-30.

40. Карчевская В.В., Беседина И.В. Использование микрофильтрования в аптечной технологии//Фармация.-1987.-№11 .-С.50-52.

41. Каспаров А. А Лечение герпес-вирусного кератита//Герпес.-2006.-№1.-С.13-19.

42. Каспаров А.А, Воробьёва O.K., Каспарова Е.А. Современные аспекты терапии оф-тальмогерпеса//Вестник российской академии наук.-2003.-№2.-С.44-49.

43. Каспаров A.A. Офтальмогерпес.- М.: Медицина, 1994.

44. Каспаров A.A. Современные аспекты лечения герпесвирусного керати-та//Клиническая офтальмология.-2000.-Т. 1 .-№2.-С.59-65.

45. Каспаров A.A., Войцеховская A.A., Фадеева Л.Л. Неспецифическая терапия оф-тальмогерпеса//Вестник офтальмологии.-1986.-Т.102.-№3.-С.44-47.

46. Кешишан Е.С. Касохов Т.Б. Система интерферона и её возрастные особенности. Применение препаратов интерферона в неонатальном перио-де//Рос.вестн.перинатол.и педиатр.-1993-Е.38.-№2.-С. 15-17.

47. Кисилева Л.А. Исследования антиокислительной активности витаминов и аминокислот: Автореф.дисс.канд.фарм.наук.-М.,-1989.-41 с.

48. Клебанов Г. И., Теселкин Ю. О., Бабенкова И. В., Любецкий О. Б., Владимиров Ю.А. Антиоксидантная активность сыворотки крови//Вестник РАМН.-1999г.-№2-С. 15-22.

49. Ковалевский Е.И., Клебанов Г.И., Теселкин Ю.О. и дР. Антиокидантная активность фармацевтических препаратов, применяемых для лечения заболеваний глаз//Вестник офтальмологии.-1987.-Т. 103.-№4.-С.48-51.

50. Колобухина JI.B. Лечение и профилактика гриппа//Русский медицинский журнал.-2004.-№17.-С. 1000-1004.

51. Коломиец А.Г., Малевич Ю.К., Коломиец Н.Д. Вируспростого герпеса и его роль в патологии человека. -Минск,1986.-262 с.

52. Кондратьева Т.С. Технология лекарственных форм. -М.: Наука, 1991.

53. Кравчук Е. А. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе заболеваний глаз//Вестник офтальмологии.-2004.-№5.-С.48-51.

54. Краснов М.М., Каспаров А.А., Каспарова Е.А. Клинические особенности и иммунотерапия осложненных форм аденовирусного кератоконъюнктивита// Вестник оф-тальмологии.-1998.-Т.114.-№5.-С.23-25.

55. Кухар Э.Е., Попова З.С. Изучение влияния интерферона и индукторов его образования на ткани глаза при внутриглазном введении//Актуальные вопросы офтальмо-логии.-Каунас,1980.-161 с.

56. Лабунский Э.В. Исследования в области применения основ и ПАВ: Авто-реф.дисс. .канд.фарм.наук.-М.,-1987.-38с.

57. Львов Н. Д., Андронова В. Л., Леонтьева Н. А., Галегов Г. А. Изоляция из клинического материала штаммов вируса герпеса простого, обладающих резистентностью к ацикловиру//Вопросы вирусологии.-1999.-№6.-С.247-249.

58. Львов Н. Д., Мельниченко А. В., Львов Д. Н., Никитина А. А. Лабораторная диагностика герпесвирусной инфекции человека//Вопросы вирусологии.- 2000.-№4.-С.7-13.

59. Львов Н.Д., Самойлович Е.О., Баринский И.Ф. Комбинированная терапия герпес-вирусной инфекции, экспериментальные и клинические данные//Вопросы вирусологии.- 1992.-№1.-С.8-16.

60. Лыткина И.Н., Серженко С.В. Опыт работы по профилактике острых респираторных вирусных инфекций в Москве//Детский доктор.-1999.-№1.-С.35-38.

61. Майчук Ю.Ф. Вирусные заболевания глаз.-М.: Наука, 1981.-272 с.

62. Майчук Ю.Ф. Новое в эпидемиологии и фармакотерапии глазных инфекций// Клиническая офтальмология.-2000.-Т. 1 .-№2.-С.48-52.

63. Майчук Ю.Ф. Фармакотерапия инфекционных заболеваний глаз// Антибиотики и химиотерапия.-1999.-№1.-С.26-30.

64. Майчук Ю.Ф:, Казаченко М.А. Ацикловир и ацикловир и интерферон в терапии офтальмогерепеса/Юфтальмология.-1988.-№7.-С.402-405.

65. Майчук Ю.Ф., Казаченко М.А., Шипанова А.И., Анджелов В.О., Кричевская Г.И. Новый иммуномодулятор ликопид в лечении герпетических стромальных керати-тов//Вестник офтальмологии,-1997.-Т.113:-№4.-С.23-25.

66. Майчук Ю.Ф., Яни Е.В. Новые глазные капли Локферон в лечении аденовирусных заболеваний глаз//Вестник офтальмологии.-1999.-Т.115.-№2.-0.32-25.

67. Малиновская В.В. Возрастные особенности системы интерферона: Автореф.дис.д-ра биол.наук.-М.,1985.-33 с.

68. Мальханов В. Б., Шевчук Н. Е., Марванова 3. Р. Цитокиновый статус больных оф-тальмогерпесом// Вопросы вирусологии.-2004,- №1-С.28-30.

69. Мальханов В.Б., Анджелов В.О. Клинико лабораторная диагностика хронических форм аденовирусных инфекций глаз//Метод.рекоменд.-Уфа,1984.

70. Мальханов В.Б., Грипась И.А. Интерферон, Т-лимфоциты и, иммунные комплексы при офтальмогерпесе/Юфтальмологический журнал.-1983.-№3.-С. 166-169.

71. Можеренков В.П., Усова Л.А. Витамин А в лечении глазных болез-ней//Офтальмологический журнал.-1983.-№4С.23 9-242.

72. Молдавер Б.Л. Асептическое приготовление лекарственных средств.-С-Пб, 1993.

73. Молекулярная биология мембранных структур.- М.: Биофизика, 1975.-117 с.

74. Нгуен В.К. Исследования в области устойчивости и стабильности растворов глазных капель: Автореф.дисс.канд.фарм.наук.-М., 1972.-34 с.

75. Новиков Е.И., Громов М.И., Бобров К.Ю., Попов A.C. Усовершенствование реабилитации больных после острых воспалительных заболеваний матки и ее придат-ков//Российский биомедицинский журнал.-2005.-Т. 6.-С.743-752.

76. Новиков Ю.К. Свободнорадикальное воспаление и антирадикальная защита у больных бронхиальной астмой// Пульмонология.-1997.-Т. 5.-№17.-С.9-12.

77. Новоселова Е. Г., Макар В. Р., Семилетова Н. В., Галибина И. В., Вакулова JI. А., Фесенко Е. Е. Участие антиоксидантов в регуляции клеточного иммуните-та//Иммунология.-1998.-№4.-С.ЗЗ-37.

78. Петрович Ю.А., Терехина H.A., Шмаиль К.В. Влияние селенита на активность глю-татионпероксидазы и супероксиддисмутазы в тканях глаза при герпетическом ке-ратите//Бюлл. Эксп. Биол. и мед.-1987.-№4.-С.405-407.

79. Полимеры в фармации. М.: Наука,1985.

80. Портенко Г.М., Трифонов B.C., Михирёва М.М. К сравнительной оценке применения унитиола при лечении аллергических заболеваний JIOP-органов //Аллергические реакции в эксперименте и клинике: сборник научн. трудов.-М.,1986.-119 с.

81. Противовирусные средства: руководство для врачей и фармацевтов/ Ершов Ф.И., Голубев С.Ю:, Коваленко А.Л., Ариненко Р.Ю.-Спб., 1996.-57 с.

82. Ройт Ф., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология (пер. с англ.).-М.2000.-582 с.

83. Рослый И.М., Ромм А.Р., Азизова O.A., Владимиров Ю.А. О роли церулоплазмина, трансферрина и перекисного окисления липидов при бактериальных поражениях ЦНС //Патол.физиол.экспеР.-1990.-№4.-С.40-41.

84. Рыкун B.C., Майчук Ю.Ф. Клинико-экспериментальное обоснование применения токоферола в лечении офтальмогерпеса //Вестник офтальмологии.- 1988.-Т.104.-№4.-С.65-68.

85. Селькова Е.П. Современные подходы к профилактике и лечению острых респираторных вирусных инфекций// Русский медицинский журнал.-2001.-№21.-С.960-963.

86. Синев Д.Н., Гуревич И.Я. Технология и анализ лекарств.-М.,1989.

87. Соколова Л.Ф. Исследование антиокислительной активности стабилизаторов водных растворов лекарственных веществ для инъекций.-М.,1982.

88. Соколова Л.Ф., Гусева Л.Н. Новый стабилизатор для стерильных растворов новокаина //Решение актуальных задач формации на современном этапе: тез. докл. научн. конф.-М., 1994.-146 с.

89. Сомов Е.Е Герпетические и эпидемическиевирусные кератоконъюнктивиты.Спб., 1996.

90. Состояние и перспективы разработки, производства и использования вспомогательных веществ для изготовления лекарственных средств: сборник научн. трудов,-Харьков, 1987.

91. Сотникова Н.Ю., Посисеева JI.B., Анциферова Ю.С., Колесникова И.К., Бойко E.JI. Особенности системного и местного иммунитета у женщин с привычным невынашиванием различного генеза//Медицинская иммунология.-2000.-Т.2.-№2.-С.19б-197.

92. Сухинин В. П., Зарубаев В. В., Платонов В. Г., Автушенко С. С. Влияние липосо-мального бета-каротина на экспериментальную летальную гриппозную инфек-цию//Вопросы вирусологии.-1999.-№4.-С.163-167.

93. Сухих Г.Т., Ванькл Л.В., Кулаков М.В. Иммунитет и генитальный герпес.-Н. Новгород. :НГМА, 1997.-224 с.

94. Темичева Е.В. Интерфероновый статус при рецидивирующем герпесе гениталий и коррекция его нарушений: Автореф.дисс.канд.мед.наук.-М.,1989.

95. Теоретические основы приготовления лекарственных средств и их биофармацевтическая оценка. -М.,1983.

96. Терехина H.A., Петрович Ю.А. Активность антиоксидантных ферментов и хеми-люминисценция лимфоцитов периферической крови при инфицировании глаза вирусом простого герпеса//ВопР.мед.химии.-1992.-№5.-С.-62-63.

97. Травкин А.Г., Ромашченко А.Д. Новый класс лекарственных препаратов для применения в офтальмологии// Вестник офтальмологии.-1097.-Т. 113.-М6.-С. 35-36.

98. Тютенков О.Л., Филиппин H.A., Яковлева Ж.И. Тара и упаковка готовых лекарственных средств».-М^, 1982.

99. Учайкин В.Ф. Острые респираторные заболевания (ОРЗ) у детей//Детский доктор,-1999.- №l.-C.33-36.

100. Фролова'А.П. Исследование глазных капель, содержащих легкоокисляющиеся витамины: Автореф.дисс.канд.фарм.наук.-М.,1987.

101. Хабиб Ф.С-А. Стабилизация глазных капель легкоокисляющихся препаратов: Ав-тореф.дисс. канд.фарм.наук.-М., 1977.

102. Хакимова У.Х. Альбумин при лечении глазных болезней// Актуальные вопросы офтальмологии. Сборник научн. трудов.-Ташкент.,1981.

103. Хохлова Л.И. Изучение антимикробной активности консервантов в гетерогенных лекарственных формах: Автореф.дисс.канд.фарм.наук.-М.,-1984.

104. Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов и системы регулирования его интен-сивности//Структура, биосинтез и превращение липидов в организме животных и человека.-М., 1977.

105. Часовникова Л.В., Фармазюк В.Е., Серменко В.И., Владимиров Ю.А. Антиокислительное действие лекарственных препаратов, применяемых для лечения катарак-ты//Бюлл. Экспер. Биол. и мед.-1989.-№12.-С.668-669.

106. Чекнев С. Б. Активные метаболиты кислорода в обеспечении и контроле естественных цитотоксических реакций//Вестник РАМН.-1999г.-№ 2-С. 10-15.

107. Чижов Н.П., Ершов Ф.И., Индулен М.К. Основы экспериментальной терапии вирусных инфекций.-Рига.,1988.-171 с.

108. Шаимова В. А. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита при заболеваниях глаз//Вестник офтальмологии.-2002.-№3.-С.56-65.

109. Шепелев А.П., Корниенко И.В., Шестопалов A.B., Антипов А.Ю. Роль процессов свободнорадикального окисления в патогенезе инфекционных болез-ней//ВопР.мед.химии.-2000.-№2.-С. 11-23.

110. Шульгина H.A., Мельников В.Я. Нарушение процессов перекисного окисления липидов и использование антиоксидантов в офтальмологии/ Деп.в ГНЦМБ.27.03.1991; №1556.

111. Шульженко А.Е. Стандартные и альтернативные подходы к диагностике и лечению герпес -вирусных инфекций: Автореф.дисс.доктора. мед.наук.-М.,2006.

112. Шумило Т.В., Борзунов Е.Е., Корытнюк P.C. Изотонирование растворов. Учебное пособие.-М.1988.

113. Энциклопедия лекарственных средств «Регистр лекарственных средств России»,-М.-2007.

114. Amir Н. S. Buccal mucosa as a route for systemic drug delivery: a review//.! Pharm Pharmaceut Sci.-l 998.-№ 1 .-P. 15-30.

115. Anderson R.E., Kretzer F.L., Rapp L.M. Free radicals and ocular disease// Adv-Exp-Med-Biol.-1994.-P.36673-36686.

116. Aungst, B.J., Rogers, N.J., Shefter, E. Comparison of nasal, rectal, buccal, sublingual and intramuscular insulin efficacy and the effects of a bile salt absorption promoter//The J. Pharmacol. Exp. Ther.-1988.-Vol. 244.-P.23-27.

117. Baskine H., Yazici Z., Baskine Y., Olgun N., Ozkul A., Bahar I.H. Effects of non toxic doses of acyclovire on nitric oxide ond cellular death responses in herpesvirus types 1 and 2 infected Hep-2 cells//Newmicrobial.-2005.-Vol.28.-№3.-P.205-213.

118. Bauer D. J. Antiviral Chemotherapy: The First Decade//British Medical journal.-1973.-№3.-P. 275-279.

119. Bean B. Antiviral therapy: current concepts and practices// Clin Microbiol Rev.-1992.-Vol. 5-№2.-P. 146-182.

120. Biswas P. S., Baneijee K., Bumseok K., Kinchington P.R., Rouse B.T. Role of inflammatory cytokine-inducedxycloxygenase 2 in the ocular immunopathologic disease herpetic stromal keratitis//Joumal of virology.-2005.-Vol. 79.-№16.- P.10589-10600.

121. Bosch-Morell F., Romra J., Puertas F.J., at all. Efficacy of the antioxidant ebselen in experimental uveitis// Free Radic.Biol.Med.-1999.-Vol. 27.-№(3-4).-P.388-391.

122. Bryson, Y. J., Kronenberg L. H. Combined antiviral effects of interferon, adenine arabi-noside, hypoxanthine arabinoside,and adenine arabinoside-5'-monophosphate in human fibroblast cultures// Antimicrob.Agents Chemother.-1977.-№l 1.-P.299-306.

123. Bukrinskaya A.G., Vorkunova N.K., Kornilayeva G.V., Narmanbetova R.A.,Vorkunova G.K. Influenza virus uncoating in infected' cells and effect of rimantadine// J. gen. Virol. -1982.-№ 60.-C.49-59.

124. Bukrinskaya A.G., Vorkunova N.K., Pushkarskaya N.L. Uncoating of a rimantadine-resistant variant of influenza virus in the presence of rimantadine//J.gen.Virol. -1982,-№ 60.-C.61-66.

125. Burlington D.B., Meiklejohn G.,Mostow S.R. Anti-influenza a virus activity of amantadine hydrochloride and rimantadine hydrochloride in ferret tracheal ciliated epithelium//Antimicrobial agents and chemotherapy.-1982.-Vol.21.-.№-5.- P. 794-799.

126. Cotarelo M., Catalán P., Sánchez-Carrillo K. et all. Cytopathic effect inhibition assay for determining the in-vitro susceptibility of herpes simplex virus to antiviral agents/Journal of Antimicrobial Chemotherapy.- 1999.-№44.-P.705-708

127. Cummins M.J., Papas A., Kammer G.M., Fox P.C. Treatment of primary Sjogren's syndrome with low-dose human interferon alpha administered by the oromucosal route: combined phase EI results//Arthritis Rheum.-2003.-Vol.49.-№4.-P.585-593.

128. Dal Negra, R., Turco, P., Pomari, C., and Trevisan, F., Calcitonin nasal spray in pa-tienmts with chronic asthma: a double-blind crossover study vs placebo, Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol., 29:144-146, 1991.

129. De Clercq E. Clinical potential of the acyclic nucleoside phosphonates cidofovir, ade-fovir, and tenofovir in treatment of DNA virus and retrovirus infections// Clin.Microbiol.Rev.-2003.-Vol. 16.-№4.-P.569-596.

130. De Clercq E., Sakuma T. Baba M. Pauwels R., Balzarini J., Rosenberg I., Holy A. Antiviral activity of phosphonylmethoxyalkyl derivatives of purine and pyrimidines//Antiviral research.-1987.-Vol.8.-№5-6.-P.261-272.

131. Devis J.M., Narachi M.A., Levene H.L. et al Potency stability of recombinant interferon // J. Interferon Res.-1987.-№7.-P.203-211.

132. Douglas R.M., Moore B.W., Miles H.B., et all. Prophylactic efficacy of intranasal alpha 2 interferon against rhinovirus infection in the family setting//N Engl J Med.-1986.-№314.-P.65-70.

133. Eid P., Meritet J.F., Maury C., et all. Oromucosal interferon therapy: pharmacokinetics and pharmacodynamics//! Interferon Cytokine Res.-1999.-Vol.l9.-№2.-P.157-169.

134. Elion G.B., Singer S., Hitchings S. Antagonists of nucleic asid derivatives. VIII. Synergism in combination' of biochemicaliy related antimetabolites// J.biol.chem.-1954.-№208.-P .477-488.

135. Elkayam, R., Friedman, M., Stabholz, A., Soskolne, A.w., Sela, M.N., Golub, L. Sustained release device containing minocycline for local treatment of periodontal disease//J. Control. Rel.-1988.-№7.-P.231-236.

136. Ferrara P.-C.P., Peixoto M. L., Silva M.A., Golher R.R. Assays of human interferon in Vero cells by several methods// J. of clinical microbiology.-1979.-№4.-P.471-475.

137. Govorkova EA, Kaverin NV, Gubareva LV, Meignier B, Webster RG. Replication of influenza A viruses in a green monkey kidney continuous cell line (Vero)// J Infect Dis.-1995 .-Vol.172.-№1 .-P.250-253.

138. Govorkova EA, Murti G, Meignier B, de Taisne C, Webster RG. African green monkey kidney (Vero) cells provide an alternative host cell system for influenza A and B viruses// J V irol.-1996.-Vol.70.-№8.-P.5519-5524.

139. Green J.A., Yen T.-J., Overall J.C. Rapid quantitative, semiautomated assay for virus induced and immune human interferons//J. of clinical microbial.-1980.-№9.-P.433-438.

140. Guangming L., Shimizu I., Cui X. at all. Interferon-a enhances biological defense activities against oxidative stress in cultured rat hepatocytes and hepatic stellate cells// J. Med. Invest.-2002.-№9.-P. 172-181.

141. Hayden F. G., Douglas R. G., Simons R. Enhancement of activity against influenza viruses by combinations of antiviral agents// Antimicrobial agents and chemotherapy.-1980.-Vol. 18.-.№-4.- P. 536-5311.

142. Hayden F. G., Cote K. M., Douglas R. G. Plaque inhibition assay for drug susceptibility testing of influenza viruses//Antimicrobial agents and chemotherapy.-1980.-Vol.l7.-.№-5.- P. 865-870.

143. Hayden F. G., Schlepushkin A.N., Pushkarskaya N.L. Combined interferon-a2, rimantadine hydrochloride, and ribavirin inhibition of influenza virus replication in vitro// Antimicrobial agents and chemotherapy.-1984.-Vol.25.-.№-l.- P.53-57.

144. Head K.A. Natural therapies for ocular disorders, part one: diseases of the retina//Altern Med Rev.-1999.-Vol. 4.-№5.-P.342-359.

145. Hellberg M.R., Namil A., Delgado P., at all. Novel esters and amides of nonsteroidal antiinflammatory carboxylic acids as antioxidants and antiproliferative agents// J Med Chem.-1999.-Vol.42.-№2.-P.267-276.

146. Ishida, M., Nambu, N„ and Nagai, T. Mucosal dosage form of lidocaine for toothache using hydroxypropyl cellulose and carbopol//Chem. Pharm. Bull.-1982.-Vol.30.-P.980-984.

147. Kamataki T., Sugita 0., Naminohira S., Kitagawa H. Effects of various compounds on lipid peroxidation mediated by detergent-solubilized rat liver NADPH-cytochrome C reductase//.^ J Pharmacol.-1978.-Vol. 28.-№6.-P.837-845.

148. Kaufinan H.E. Chlinical cure of herpes simplex keratitis by 5-Iodo-deoxiuridine//Proc Soc Exp Biol Med.-1962.-№109.-P.251-252.

149. Kaufinan H.E., Heidelberget C. Therapeutic antiviral action of 5-I-fluoromethyl-2'deoxiuridine//Science.-1964.-№145.-P.585-586.

150. Kaufinan H.E., Varnell E.D. Effect of 9-p-D-arabinofuranosyladenine 5'-monofosfate and 9-p-D-arabinofuranosylhydroxanthine 5'-monofosfate on experimental herpes simplex keratitis//Antimicrob. Agents Chemother.-1976.-№12.-P.885-888.

151. Kaverin N.V., Webster R.G. Impairment of multicycle influenza virus growth in Vero (WHO) cells by loss of trypsin activity// J Virol.-1995.-Vol.69.-№4.-P.2700-2703.

152. Keadle T.L., Morris J.L., Stuart P.M. The effect of aminoguanidine on primary andtrecur-rent ocular herpes simplex virus infection//Nitric oxide.-2005.-Vol. 13,-№4;-P:247-253.

153. Kneyber M.C., Moll H.A., de Groot R. Treatment and prevention of respiratory virus in-fection//Eur. J. Pediatr.-2000.-Vol. 159.-M6.-P.399-411.

154. Krishna N., Brow F. Polyvinyl alcohol as an ophthalmic vehicle//American J. ophthal-mology.-1964.-№57.-P.99-106.

155. LaFleur D.W., Nardelly B., Tsareva T. et all. Interferon-K, a novel type 1 interferon expressed in human keratinocytes//J. biological chemistry.-2001.-Vol.276.-№43.-P.39765-39771.

156. Lee, W.E. Permeation enhancers for the nasal delivery of protein and peptide therapeu-tics//Bio Pharm.-1990.-№3.-P.22-25.

157. Lyu S.Y., RhimJ.Y., ParkW.B. Antiherpetic activities of flavonoids against herpes simplex virus type 1 (BnT-l) and type 2 (BnT-2) in vitro// Arch Pharm Res. -2005.-Vol. 28-№l 1.-P.1293-1301

158. Marcelletti J.F. Synergistic inhibithion of herpesvirus replication by docosanol and antivirus nucleoside analogs// Fntyviral res.-2002.-Vol. 56.-№2.-P. 153-166.

159. McGahan M.C., Fleisher L.N., Grimes A.M.Clinical signs of acute ocular inflammatory response to endotoxin are not altered by increasing antioxidant potency of intraocular fluids// Inflammation.-1989.-Vol. 13.-№4.-P.393-400.

160. Meager A. Biological assays for interferons/J. of Immunol. Method.-2002.-№261.-P.21-36.

161. Mire-Sluis A.R., Page L.A., Meager A. et all. An anti-cytokine bioactivity assay for inter-ferons-a, -P and -tb//J.of Immunol. Method.-1996.-№195.-P.55-61.

162. Naesens L., Lenaerts L., Andrei G., Snoeck R., Van Beers D., Holy A., Balzarini J., and De Clercq E. Antiadenovirus activities of several classes of nucleoside and nucleotide analogues//Antimicrob.Agents.Chemother.-2005.-Vol.49.-№3.-P. 1010-1016.

163. Organisciak D.T., Darrow R.M., Jiang Y.I., Marak G.E., Blanks J.C. Protection by dimethylthiourea against retinal light damage in rats//Invest Ophthalmol Vis Sci.-1992.-vol 33.-№5.-P. 1599-1609.

164. Palomba M., Melis G.B. Oral use of interferon therapy in cervical human papillomavirus infection//Clin Ter.-2000.-Vol. 151 .-№1 .-P.59-61.

165. Pedro de la Iglesia, Melon S., Lopez B. et all Rapid screening tests for determining in vitro susceptibility of herpes simplex virus clinical isolates//Joumal of Clinical Microbiol-ogy.-1998.-Vol.36,- № 8.- P.2389-2391.

166. Peretti S., Shaw A., Blanchard J., Bohm Rt, Morrow G., Lifson J. D., Gettie A., and Pope M. Immunomodulatory effects of BIir-2 infection on immature macaque dendritic cells modify innate and adaptive responses// Blood.-2005.-Vol.l06.-№4.-P.1305-1313.

167. Phillpotts R.J., Higgins P.G., Willman J.S., et all. Intranasal lymphoblastoid interferon. ("Wellferon") prophylaxis against rhinovirus.and influenza virus in volunteers//.! Interferon Res.-1984.-Vol.4.-№4.-P.535-541.

168. Rathbone, M., Drummond, B., Tucker, I. Oral cavity as a site for systemic drug deliv-ery//Adv. Drug Del. Rev.-1994.-Vol.13.-P.l-22.

169. Rathbone, M.J., Hadgraft, J. Absorption of drugs from the human oral'cavity// Int. J. Pharm.-1991 .-Vol.74.-P.9-24.

170. Rose R.C., Richer S.P., Bode A.M.Ocular oxidants and antioxidant protection// Proc Soc Exp Biol Med.-l 998.-Vol.217.-№4.-P. 397-407.

171. Ruiz L., Reyes N., Duany L., at all Long-term stabilization of recombinant human interferon alpha 2b in aqueous solution without serum albumin// Int J Pharm.-2003.-Vol.-264.-№(l-2).-P.57-72.

172. Safrin S., Phan L. In vitro activity of penciclovir against clinical isolates of acyclovir-resistant and foscarnet-resistant herpes simplex virus//Antimicrob. Agents Chemother.-1993.-Vol. 37/-№10.-P. 2241-2243

173. Saijo M., Suzutani T., Yoshida I. Effects of acyclovir, oxetanocin-G and carbocyclic oxetanocin-G in combinations on replications of herpes simplex virus type 1 and 2 in Vera cells//Tohoku J. ExP. Med.-l 992.-№167.-P.57-68.

174. Sainz BJr., and Halford W.P. Alpha/beta interferon and gamma interferon synergize to inhibit the replication of herpes simplex virus type l//Joumal of virology.-2002.-Vol.76.-№22.-P.l 1541-11550.

175. Senel S., Kremer M., Nagy. K., Squier G. Delivery of bioactive peptides, and,proteins across oral (buccal) mucosaZ/Current Pharmaceutical Biotechnology.-2001'.-№2.-P.175-186.

176. Shukla D., Spear P.G. Herpesviruses and heparan sulfate: an intimate relationship in aid of viral entry//J.Clin.Invest.-2001 .-Vol. 108.-P.503-510.

177. Sheridan J. Evaluation of antioxidant healing formulations in topical therapy of experimental cutaneous and genital herpes simplex virus infections//Antiviral research.-1997.-Vol.36.-№3.-P.157-166.

178. Smith K.O., Kennell W.L., Poirier R.H., Lynd F.T. In vitro and in vivo resistance of herpes simplex virus to 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine (acycloguanosine)// Antimicrob Agents Chemother.-1980.-Vol.l7.-№ 2.-P. 144-150.

179. Smolin G., Okumoto M., Ohno S. Experimental herpetic keratitis in the guinea pig//Surv. Ophthalmol.-1976.-Vol.21.-№2.-P.205-208.

180. Soyani, A.P., Chien, Y.W. Systemic delivery of peptides and proteins across absorptive mucosae// Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Systems.-1996.-№13.-P.85-184.

181. Stagnaro R., Pierri I., Piovano P., at all. Thiol containing antioxidant drugs and the human immune system// Bull Eur Physiopathol Respir.-1987.-№23.-P.303-307.

182. Takano S., Ishiwata S., Nakazawa M., at all. Determination of ascorbic acid in human vitreous humor by high-performance liquid chromatography with UV detection//Curr Eye Res.-1997.-Vol. 16.-№6.-P.589-594.

183. Taylor J.L., Punda-Polic V., O'Brien WJ. Combined anti-herpes virus activity of nucleoside analogs and interferon// Curr. Eye. Res.-1991.-№10.-P.205-211.

184. Tolo H., Kauppinen H.L., Aim G., at1 all. Development of a highly purified multicompo-nent leukocyte IFN-alpha product//J Interferon Cytokine Res.-2001.-Vol.21.-№11.-P.913-920.

185. Wilhelmus KR. The treatment of herpes simplex virus epithelial keratitis//Trans Am Ophthalmol Soc.-2000.-№98.-P.505-32.

186. Wutzler P., Sauerbrei A., Klocking R., Brogmann B., Reimer K. Virucidal activity and cytotoxicity of the liposomal formulation of povidone-iodine//Antiviral Res.-2002.-Vol.54.-№2.-P.89-97.

187. Yamagata Y., Iga K., Ogawa Y. Novel sustained-release dosage forms of proteins using polyglycerol esters of fatty acids// J Control Release.-2000.-Vol. 63.-№3.-P. 319-329

188. Yazici Z., Baskine Y., Baskine H., Gecer O., Bahar I.H., Ozkul A. Study of programmed cell death in bovine herpesvirus 1 infected MDBK cells and the possible role of nitric oxide in this process//Acta vet. Hung.-2004.-Vol.52.-№3.-P.287-297.

189. Yen T.J., McBride P.T., Overall J.C., Green J.A. Automated quantitative cytopathic effect reduction assay for interferon//.!, of clinical microbiology.-1982.-№8.-P.413-415.

190. Zheng M., Atherton S.S. Cytikine profiles and inflamotary cells during Bnr-l-induced acute retinal necrosis//Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.-2005.-Vol.46.-№4.-P.1356-1363.