Разработка состава, технологии производства и стандартизация лекарственного препарата Грамицидин С, пленки для местного применения, 1,5 мг тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Дранников Александр Алексеевич

• Дранников Александр Алексеевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Дранников Александр Алексеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ИСТОЧНИКОВ ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фармацевтические пленки и факторы, влияющие на качество готовой лекарственной формы

1.2. Способы повышения растворимости и биодоступности активных фармацевтических субстанций

1.2.1. Физическое воздействие на активные фармацевтические субстанции

1.2.2. Физико-химическая модификация активных фармацевтических субстанций

Выводы по главе

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ, АППАРАТУРА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 .Описание реактивов и оборудования

2.2. Методы получения исследуемых композиций

2.2.1 Формирование коллоидного раствора

2.2.2. Образование комплекса включения с в -циклодекстрином

2.2.3. Образование комплекса включения с гидроксипропил -в-циклодекстрином

2.2.4. Формирование пленок на основе хитозана и коллагена

2.3. Структурные исследования полученных соединений

2.4. Количественное определение грамицидина С дигидрохлорида

2.5. Определение содержания остаточных органических растворителей

2.6. Определение потери в массе при высушивании

2.7. Микробиологические исследования

2.8. Исследование кинетики высвобождения действующего вещества

2.9. Определение эффективности инкапсулирования грамицидина С дигидрохлорида

2.10. Определение фазовой растворимости

2.11. Анализ мукоадгезии

2.12. Сравнительный анализ гемолитических свойств

2.13. Исследование стабильности лекарственного препарата Грамицидин С, пленки для местного применения, 1,5 мг

2.14. Стресс-испытания лекарственного препарата Грамицидин С, пленки для местного применения, 1,5 мг

2.15. Определение механических параметров пленок

2.16. Определение рН водного раствора пленок

2.17. Определение способности пленок к набуханию

2.18. Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ГРАМИЦИДИН С, ПЛЕНКИ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, 1,5 МГ

3.1. Выбор основы пленки

3.2. Солюбилизация грамицидина С дигидрохлорида с применением поверхностно -активных веществ

3.3. Формирование комплексов включения с в -циклодекстрином

3.4. Формирование комплексов включения с гидроксипропил -в-циклодекстрином

3.5. Оценка влияния способов повышения растворимости грамицидина С дигидрохлорида на биофармацевтические свойства пептида

3.5.1. Сравнение антимикробной активности действующего вещества

3.5.2. Сравнение параметров высвобождения действующего вещества

3.5.3. Оценка гемолитических свойств грамицидина С дигидрохлорида при повышении растворимости

3.6. Разработка состава лекарственного препарата Грамицидин С, пленки для местного

применения, 1,5 мг

Выводы по главе

ГЛАВА 4 РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ГРАМИЦИДИН С, ПЛЕНКИ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, 1,5 МГ

4.1. Стресс-испытания лекарственного препарата Грамицидин С, пленки для местного применения, 1,5 мг

4.1.1. Исследование термостабильности лекарственного препарата

4.1.2. Исследование устойчивости лекарственного препарата к воздействию влаги

4.1.3. Исследование фотостабильности лекарственного препарата

4.2. Масштабирование технологии производства лекарственного препарата Грамицидин С, пленки для местного применения, 1,5 мг

4.3. Исследование стабильности лекарственного препарата Грамицидин С, пленки для местного

применения, 1,5 мг

Выводы по главе

ГЛАВА 5 СТАНДАРТИЗАЦИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО

ПРЕПАРАТА ГРАМИЦИДИН С, ПЛЕНКИ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, 1,5 МГ

5.1. Определение содержания грамицидина С дигидрохлорида

Выводы по главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

Приложение Г

Приложение Д

Приложение Е

Приложение Ж

Приложение И

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава, технологии производства и стандартизация лекарственного препарата Грамицидин С, пленки для местного применения, 1,5 мг»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Фармацевтическая наука постоянно встречается с новыми вызовами, выраженными в заболеваниях, угрожающих человеческой популяции. В то же время нерешенными остаются многие проблемы, ставшие привычными для населения. Среди таких явлений можно выделить заболевания полости рта, значительная доля которых приходится на бактериальные инфекции, которые зачастую лечат антибиотиками.

В связи с постоянно растущей резистентностью штаммов актуальной задачей современной фармацевтики становится поиск новых антимикробных агентов, среди которых выделяют группу антимикробных пептидов.

В качестве объекта исследования в настоящей работе выступает грамицидин С - пептид, обладающий широким спектром антимикробной активности и быстрым откликом, обусловленным уникальным механизмом действия. Эффективность грамицидина С подтверждена многолетней клинической практикой.

Большинство доступных на рынке препаратов грамицидина С применяются в полости рта и горла. При этом ЛФ в виде таблеток и концентрата для приготовления раствора при применении способствуют распространению действующего вещества по всей ротовой полости, в том числе, на неинфицированные ткани, снижая тем самым эффективность антибиотика. Спреи обеспечивают более адресную доставку АФС, однако при этом распыленный ЛП легко может смешиваться со слюной и элиминироваться с поверхности очага инфекции.

В контексте локализации терапевтического эффекта наибольшей перспективой обладают аппликационные ЛП в виде пленок. Хотя как лекарственная форма, пленки были выделены в 2018 году, история научных публикаций, рассматривающих подходы к разработке состава, технологии и стандартизации данной ЛФ, только в России насчитывают более чем 40 лет. Кроме возможности локализации действующего вещества пленки также предоставляют возможность сочетания различных групп АФС, пролонгации высвобождения действующего вещества, снижения терапевтической дозы и уровня побочных или раздражающих эффектов, что в совокупности с простотой технологии получения данной ЛФ обеспечивает конкурентные преимущества по сравнению с лекарственными формами, применяемым в полости рта.

Учитывая данные преимущества, а также отсутствие на российском фармацевтическом рынке антибактериальных пленок, актуальной становится разработка пленок, содержащих грамицидин С.

Степень разработанности темы исследования. Традиционно грамицидин С выпускается в форме таблеток защечных, 1,5 мг. В настоящее время разработаны несколько лекарственных препаратов в жидкой ЛФ, содержащих грамицидин С, для местного применения в полости рта и горла. В то же время дозировка пептида в данных ЛП мала и составляет 0,3 мг/мл, что может быть обусловлено синергетическим эффектом при применении грамицидина С с другими антибактериальными агентами, например, цетилпиридиния хлоридом. При этом повышенная растворимость антибиотика обусловлена присутствием ПАВ в составе ЛФ.

Литературный анализ показал, что для более локального воздействия возможно разработать лекарственный препарат в форме пленки для местного применения. В настоящее время активно ведутся разработки антибактериальных пленок различного назначения как в России [1-4], так и за рубежом [5-7].

Разработаны пленки грамицидина С, состоящие из гидрофильного и гидрофобного слоев, демонстрирующие пролонгированное высвобождение действующего вещества, характер которого в работе не продемонстрирован [8]. При этом содержание действующего вещества составляет только 0,03 мг/см2, что вызывает необходимость проведения клинических испытаний данной композиции для доказательства эффективности выбранной дозировки.

Несомненно, разработанные ЛФ способствуют большей биодоступности грамицидина С, и, следовательно, большей токсичности в отношении клеток крови. Однако, сравнительные данные по грамицидин-индуцированному гемолизу при применении конвенциональной (таблетки буккальные) и разработанных ЛФ отсутствуют.

Что касается промышленного производства, то в настоящее время в России зарегистрировано 6 лекарственных препаратов в ЛФ пленки, диспергируемые в полости рта, пленки для наклеивания на десну и пленки глазные. При этом ни один препарат из списка ГРЛС не предназначен для подавления бактериальных инфекций, что увеличивает потенциал представленной разработки.

Цель исследования: разработка состава, технологии и стандартизация лекарственного препарата, грамицидин С, пленки для местного применения, 1,5 мг.

Задачи исследования:

1. Разработать способы солюбилизации грамицидина С дигидрохлорида в воде;

2. Провести оценку влияния солюбилизаторов на биофармацевтические свойства грамицидина С дигидрохлорида и уровень грамицидин-индуцированного гемолиза эритроцитов человека;

3. Провести разработку состава лекарственной формы, содержащей грамицидин С, в

виде пленок с содержанием действующего вещества 1,5 мг;

4. Провести разработку технологии лекарственной формы, содержащей грамицидин С, в виде пленок, с содержанием действующего вещества 1,5 мг;

5. Провести стандартизацию лекарственной формы, содержащей грамицидин С, в виде пленок с содержанием действующего вещества 1,5 мг.

Научная новизна.

Разработанные пленки имеют оригинальный состав вспомогательных веществ и не представлены на фармацевтическом рынке и в литературе.

При разработке состава пленки:

1. Впервые разработан состав вспомогательных веществ для повышения растворимости грамицидина С, способный в малых объемах (0,18 - 0,45 мл) обеспечить дозировку пептида 1,5 мг, эквивалентную аналогичным препаратам в форме таблеток, установлена коллоидная структура полученной системы. In vitro доказан повышенный уровень антимикробной активности антибиотика в комбинации с выбранными вспомогательными веществами.

Приоритет исследований подтверждает патент на изобретение № 2659418 "Антибактериальная композиция для доставки грамицидина С к очагу местного воспаления, способ приготовления антибактериальной композиции для доставки грамицидина С к очагу местного воспаления, способ доставки грамицидина С к очагу местного воспаления" (дата публикации 02.07.2018), представленный в приложении А настоящей диссертации.

2. Впервые установлено стехиометрическое соотношение компонентов при инкапсулировании антибиотика в полость Р-циклодекстрина и его гидроксипропилпроизводного, что позволило определить оптимальное соотношение компонентов комплекса. Используя методы in vitro, впервые продемонстрирована возможность получения пролонгированного высвобождения грамицидина С в условиях полости рта.

Приоритет исследований подтверждает патент на изобретение RU № 2733715 "Фармацевтическая субстанция для формирования лекарственных препаратов на основе грамицидина С и способ ее получения (варианты), фармацевтическая субстанция для формирования лекарственных препаратов пролонгированного действия на основе грамицидина С и способ ее получения (варианты)" (дата публикации 06.10.2020), представленный в приложении А настоящей диссертации.

3. Впервые продемонстрировано влияние гидроксипропил-Р-циклодекстрина на гемолитические свойства грамицидина С, заключающееся в увеличении показателя T50 для эритроцитов человека более чем 2 раза.

Для пленки разработанного состава впервые проведены исследования механических, мукоадгезивных и биофармацевтических свойств, стресс -испытания и долгосрочные исследования стабильности, проведена разработка методики количественного определения грамицидина С дигидрохлорида для стандартизации ЛП Грамицидин С, пленки для местного применения, 1,5 мг на основании чего разработан проект нормативной документации на готовый лекарственный препарат.

Теоретическая и практическая значимость работы. Произведена оценка литературных источников на предмет способов повышения водной растворимости веществ и способов исследования структуры образующихся композиций. Проанализирован перечень существующих лекарственных форм грамицидина С и представлено обоснование для разработки пленок грамицидина С для применения в полости рта.

На основании проведенных теоретических исследований разработаны:

• Состав и технология производства лекарственного препарата Грамицидин С, пленки для местного применения, 1,5 мг (проект нормативной документации);

• Способ пролонгации высвобождения грамицидина С в условиях полости рта;

• Способ снижения грамицидин -индуцированного гемолиза в отношении эритроцитов человека.

Апробация и использование технологии производства композиций для повышения растворимости грамицидина С, которые легли в основу состава пленок, подтверждается актами о внедрении изобретения на АО «ПФК Обновление», г. Новосибирск, представленных в приложении Б настоящей диссертации.

Методология и методы исследования. Методы исследования выбраны согласно цели и задачам настоящей диссертации. Для определения структуры разработанных систем использованы методы структурного анализа, такие как: ИК-спектроскопия, ЯМР -спектроскопия, метод динамического рассеяния света, дифференциальная сканирующая калориметрия, термогравиметрия. Анализ антимикробной активности in vitro проводили в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи РФ XIV издания, руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств и МУК 4.2.1890-04. Для количественной оценки содержания грамицидина С использовали метод ВЭЖХ. Исследование

стабильности разработанных композиций проводили в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи РФ XIV издания.

Положения, выносимые на защиту:

1. Изменение антимикробной активности (in vitro) грамицидина С дигидрохлорида в составе коллоидного раствора на основе полисорбата-80, пропиленгликоля, спирта этилового и воды очищенной (снижение МБК минимум в 4 раза) и в составе комплекса включения с гидроксипропил-Р-циклодекстрином (увеличение диаметра зоны угнетения в 1,3 раза).

2. Результат определения уровня гемолиза в виде показателя T50 для эритроцитов человека (in vitro) при применении грамицидина С дигидрохлорида в присутствии полисорбата-80 (T50 = 10 мкг/мл), гидроксипропил-Р-циклодекстрина (T50 = 25 мкг/мл).

3. Результаты исследований по разработке и обоснованию состава лекарственного препарата Грамицидин С, пленки для местного применения, 1,5 мг.

4. Скорость высвобождения (in vitro) грамицидина С дигидрохлорида из пленки при pH = 7,4 не менее 75% через 30 мин.

5. Критические параметры при производстве лекарственного препарата Грамицидин С, пленки для местного применения, 1,5 мг на (вязкость раствора пленки = 48-50 сПз, температура сушки - 45±5 °С, скорость движения транспортировочной ленты = 120 мм/мин, толщина высушенного слоя полотна пленки = 0,035 мм).

6. Стандартизация лекарственного препарата Грамицидин С, пленки для местного применения, 1,5 мг по показателям: "Описание" (Квадратные полимерные пластинки с притупленными краями, прозрачные с желтоватым оттенком), "Размеры пленки" (Длина пленки - 10 мм, ширина пленки - 10 мм, толщина пленки - 0,035 мм), "Растворение" (Не менее 75% (Q) C60H92N12O10^2HCl (грамицидина С дигидрохлорида) через 30 мин), "Потеря в массе при высушивании" (От 5 % до 7 %), "pH раствора" (От 6,5 до 7,5), "Количественное определение" (От 1,35 до 1,65 мг C60H92N12O10^2HCl (грамицидина С дигидрохлорида) в одной пленке.

Апробация результатов. Основные положения работы доложены на XIX-XXII Международных научно-практических конференциях студентов и молодых ученых «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2018-2021), Четвертом междисциплинарном симпозиуме по медицинской, органической и биологической химии и фармацевтике (Новый Свет, Крым, 2018), 4й Всероссийской конференции с международным участием «MedC hem Russia 2019» (Екатеринбург, 2019), X Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2020), XVII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых

«Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 2020), пятом Всероссийском молодежном научном форуме «Наука будущего - наука молодых» (Москва, 2020), Весенней школе-конференции ХимРар по медицинской химии «МедХимРар -21» (Химки, 2021), III Школе-конференции для молодых ученых «Супрамолекулярные стратегии в химии, биологии и медицине: фундаментальные проблемы и перспективы» (с международным участием) (Казань, 2021), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Кромеровские чтения 2022», посвященной 85-летию ПГФА (Пермь, 2022).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 3.4.1 - Промышленная фармация и технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, пунктам 2, 3, 4 паспорта специальности 3.4.1 - Промышленная фармация и технология получения лекарств.

Внедрение полученных результатов в практику. В результате разработки получены акт № 1/2018 от 02.12.2018, акт № 1/2020 от 11.05.2020 о внедрении изобретений по патентам на АО "ПФК Обновление", г. Новосибирск, акт технологической апробации лекарственного препарата Грамицидин С, пленки для местного применения, 1,5 мг от 08.07.2019.

Публикации. По результатам исследований опубликовано 19 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации результатов диссертационных исследований, из них 2 по специальности 3.4.1, 2 патента РФ на изобретение, 1 патент ЕАЭС на изобретение.

Личное участие автора. Автором проведен анализ научной литературы на предмет способов повышения растворимости веществ. Рассмотрены зарегистрированные лекарственные формы грамицидина С. Определены основные направления по повышению растворимости антибиотика и проведены структурные исследования, а также исследования мукоадгезии и гемолитических свойств. Автор проводил разработку состава и технологии новой лекарственной формы грамицидина С в виде пленок, принимал активное участие разработке проекта нормативной документации и исследовании стабильности разработанных композиций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 191 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора источников литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), обсуждения собственных исследований (глава 3), определения параметров технологического процесса производства разработанного лекарственного препарата (глава 4), стандартизации показателей качества разработанного лекарственного препарата (глава 5), заключения, списка литературы, включающего 59

отечественных и 124 иностранных источников, 8 приложений. Диссертация содержит 43 таблицы и 30 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ИСТОЧНИКОВ ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фармацевтические пленки и факторы, влияющие на качество готовой лекарственной

формы

История применения пленок насчитывает порядка 50 лет, с тех пор как ученые начали обращать внимание на изменение биофармацевтических свойств лекарственных средств, диспергированных в полимерных матрицах, связанное, в основном, с пролонгированным высвобождением АФС [9].

За рубежом ЛФ «пленки» была введена в обращение в 1970 году и позиционировалась как альтернатива быстрорастворимым таблеткам, обеспечивая еще более высокую скорость высвобождения действующего вещества [10, 11]. На российском фармацевтическом рынке в качестве самостоятельной лекарственной формы, пленки появились в 2018 году после публикации ГФ РФ XIV издания, что открыло новые перспективы для производителей ЛП.

Согласно определению действующей фармакопеи, пленки - это твердая дозированная лекарственная форма, представляющая собой тонкие пластинки подходящего для применения размера, содержащие одно или несколько действующих веществ и вспомогательные, в том числе пленкообразующие, вещества [12].

Тем не менее, фармацевтические пленки регистрируются в ГРЛС с 2009 года. В период 2009-2022 зарегистрировано всего 6 ЛП в форме пленок, что свидетельствует о наличии практически свободной рыночной нише [13].

Несмотря на низкий уровень промышленного производства пленок в России, публикационная активность в направлении исследования составов, способов получения и биофармацевтических свойств пленок неизменно растет уже с 1980-х годов [14].

К настоящему моменту учеными сформирована обширная классификация пленок по различным критериям, определены основные преимущества пленок, среди которых называют простоту производства, удобство применения и возможность сочетания различных АФС в одной ЛФ с возможностью пролонгирования высвобождения и недостатки, связанные, в первую очередь, со сложностью выбора материала первичной упаковки и потенциальным взаимодействием АФС и ВВ с образованием комплексов, что влияет на биодоступность действующего вещества и дает отечественным разработчикам основания для более конструктивного подхода при разработке лекарственных препаратов в новой форме [15].

Кроме того, накоплена обширная экспериментальная база по разработке композиций полимерных лекарственных пленок, обладающих различным терапевтическим действием [16-18].

Рюмина Т. Е. и Голованенко А. Л. предложили анестезирующие пленки с тримекаина гидрохлоридом и хлоргексидина биглюконатом, рассмотрев влияние на скорость высвобождения АФС нескольких пленкообразователей, среди которых: альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза и бланозе [19].

Ведутся разработки пленок, обладающих репаративными и реминерализирующими свойствами. Так Вдовина Г. П. в своей работе [20] продемонстрировала возможность включения в состав пленки бишофита - природного минерала, являющегося источником магния. Успешно подтверждена эффективность in vivo разработанной композиции в восстановлении скорости кровотока слизистой оболочки полости рта. В настоящее время в литературе представлены также альтернативные разработки [21, 22].

Известно также введение в состав пленки антибиотиков системного действия, таких как гентамицин, моксифлоксацин [23-25], линкомицин [26].

В работе G. P. Kumar раскрыт состав пленки на основе поливинилпирролидона, содержащей в качестве действующего вещества энрофлоксацин, продемонстрировано увеличение биодоступности антибиотика за счет повышения растворимости, изменения профиля высвобождения, что нашло отражение в усилении антимикробных свойств в отношении грамположительных бактерий [27].

Помимо антибиотиков в состав пленок вводят и другие антибактериальные агенты.

В работе Васильева М. П. раскрыта композиция на основе желатина и коллагена, содержащая хлоргексидин [28]. Помимо ожидаемого результата, заключающегося в проявлении пленкой антибактериальных свойств, в работе отмечено положительное влияние коллагена на механические свойства пленки, и продемонстрировано, что введение коллагена придает пленке способность к упругой деформации, снижая в то же время антибактериальные свойства хлоргексидина, что может быть связано с его замедленным высвобождением.

Возможность комбинирования АФС различной природы продемонстрирована в работе Латиповой А. Д. [29]. При разработке пленки на основе ПВП, содержащей меланин чаги, автор вводит в состав пленки два антибактериальных агента: зостерин и хлоргексидин. При этом в заключении работы констатируется, что пленки, содержащие только зостерин, крайне незначительно отличаются от пленок, дополнительно содержащих хлоргексидин, и полностью удовлетворяют требованиям, предъявляемым к ЛФ.

Активно разрабатываются антибактериальные пленки, содержащие природные компоненты, такие как: экстракт алоэ [30], экстракт ромашки [31].

Для терапии инфекционных заболеваний полости рта Саушкиной А. С. с соавторами разработала пленку, содержащую в качестве действующего вещества хлорофиллипт. Установлено, что включение хлорофиллипта в состав полимерной матрицы на основе желатина, метилцеллюлозы и глицерина в качестве пластификатора усилило антибактериальные свойства АФС, что позволит в перспективе применять хлорофиллипт более эффективно [ 32].

Разработана композиция прополиса в составе пленок на основе коллагена, хитозана и полиэтиленгликоля. Термический анализ полученной пленки методом ДСК выявил наличие взаимодействия между гидроксильными группами флавоноидов прополиса и свободных аминогрупп хитозана, что усилило механические свойства пленки [ 33].

Известно также применение пленок на основе экстракта липпии, разработанное группой C. M. P. Zamora [34]. В качестве пленкообразующего полимера использовали гидроксипропилметилцеллюлозу, однако для улучшения эластичности пленок, индекса набухания, скорости высвобождения и степени проникновения в состав пленки вводили полимер марки Eudragit®, представляющий собой метакриловую кислоту.

Накопленный опыт позволил также сформировать представление о критических факторах, влияющих на качество готовой пленки.

Так на этапе приготовления раствора пленки в качестве критических параметров выделяют порядок введения ВВ и АФС или их растворов, скорость перемешивания, интервал между введением веществ. При формировании пленки посредством удаления растворителя основное внимание обращают на температуру сушки и остаточную влажность, толщину высушенного полотна пленки, в отдельных случаях важно соблюдать скорость нанесения пленки на поверхность во избежание образования пузырьков воздуха [35].

Считается, что основные проблемы, возникающие при производстве пленок, обусловлены гидрофобными свойствами АФС или особенностями их строения (полиморфизм, форма и размер частиц, а также особенности поверхности) [36].

Действующие вещества, как правило составляют от 5 до 30 % от массы пленки, в связи с чем влияние данных компонентов на качество готовых ЛФ. По этой причине обзор литературы, представленный в настоящей главе, частично посвящен методам повышения растворимости веществ в воде [37].

1.2. Способы повышения растворимости и биодоступности активных фармацевтических

субстанций

Растворимость представляет собой равновесное состояние между раствором и растворяемым веществом, выраженное в концентрации последнего [38], и определяется способностью вещества к взаимодействию с молекулами растворителя [ 39].

При разработке лекарственного препарата особое внимание уделяется параметрам его растворимости и связанной с ней всасываемостью в организме пациента. Основываясь на этих двух показателях, разработана биофармацевтическая классификационная система (БКС), а все действующие вещества разделены на 4 категории (Таблица 1) [40].

Таблица 1 - Классификация действующих веществ по БКС

Класс БКС Растворимость Всасываемость

I Высокая Высокая

II Низкая Высокая

III Высокая Низкая

IV Низкая Низкая

Субстанции II и IV классов БКС составляют 27 % (17 % и 10 % соответственно) от 130 лекарственных препаратов, применяемых перорально [ 41], а среди вновь разрабатываемых соединений около 40 % химических соединений относятся к IV классу БКС [ 42].

Зачастую при разработке лекарственных препаратов на основе данных АФС производители прибегают к методам повышения растворимости действующих веществ для улучшения терапевтического эффекта и снижения побочных эффектов в отношении организма пациента [43].

Разработанные на сегодняшний день методы повышения растворимости субстанций можно разделить на три группы (Рисунок 1) [44]:

Способы повышения растворимости веществ

I

Физическое воздействие Химическая модификация Применение вспомогательных веществ

Рисунок 1 - Способы повышения растворимости веществ

Одним из наиболее популярных методов повышения растворимости веществ, в том числе грамицидина С, среди современных ученых является химическая модификация его структуры [45-52].

По причине того, что химическая модификация субстанции влечет за собой необходимость разработки оригинального препарата, подтверждения безопасности и эффективности результирующего соединения, а подтверждение указанных параметров для новой (оригинальной) АФС возможно исключительно путем проведения клинических исследований [53], методы химической модификации для повышения растворимости формируют наиболее дорогостоящее направление и применяются производителями в наименьшей степени и не будут рассмотрены в настоящей работе.

1.2.1. Физическое воздействие на активные фармацевтические субстанции

Одним из общепринятых направлений повышения растворимости веществ среди производителей является физическое воздействие, позволяющее с помощью технологических приемов сдвинуть равновесие между растворимым веществом и раствором в сторону последнего. В данном направлении можно выделить такие способы повышения растворимости как: измельчение, модификация кристаллической решетки, формирование эвтектических смесей [41].

Прежде чем приступать к непосредственному воздействию на действующее вещество, необходимо убедиться в его качестве. В 50 % случаев проблемы, связанные с технологией производства лекарственных препаратов и качеством конечной готовой лекарственной формы, определяются качеством АФС [54].

Нередки случаи, когда одна и та же субстанция обладает разной растворимостью в воде, что при производстве, например, твердых дозированных ЛФ может негативно отразиться на биоэквивалентности воспроизведенного и оригинального препаратов. Данное явление объясняется способностью одного вещества иметь разное пространственное строение в зависимости от условий кристаллизации или условий хранения - полиморфизмом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дранников Александр Алексеевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Шестаков, Н. В. Ассортимент и характеристики трансмукозальных лекарственных форм (ассортимент лекарственных пленок) / Н. В. Шестаков, С. О. Лосенкова, Е. В. Закалюкина, Э. Ф. Степанова. - Текст : непосредственный // Разработка и регистрация лекарственных средств. -2017. - Т. 2. - С. 96-101.

2. Вайнштейн, В. А. Исследование композиций для лекарственных пленок и процессов их получения / В. А. Вайнштейн. - Текст : непосредственный // Химико-фармацевтический журнал - 2003. - Т. 3. - С. 19.

3. Ерофеева, Л. Н. Исследования кафедры фармацевтической технологии по разработке полимерных лекарственных пленок / Л. Н. Ерофеева, Т. А. Панкрушева, М. С. Чекмарева, И. Н. Маравина, Т. В. Автина, Н. В. Автина. - Текст : непосредственный // Медицинская наука и образование Урала. - 2017. - Т. 4, вып. 18. - С. 179-183.

4. Сампиев, А. М. Современное состояние исследований в области создания стоматологических пленок / А. М. Сампиев, Е. Б. Никифорова, А. В. Соповская. - Текст : непосредственный // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. -2016. - Т. 3, вып 2. - С. 293-297.

5. Aranaz, I. Chitosan based films as supports for dual antimicrobial release / I. Aranaz, R. Harris, F. Navarro-García, A. Heras, N. Acosta. - DOI: 10.1016/j.carbpol.2016.03.064. - Текст : непосредственный // Carbohydrate polymers. - 2016. - Vol. 146. - P. 402-410.

6. Liu, Y. Gentamicin modified chitosan film with improved antibacterial property and cell biocompatibility / Y. Liu, P. Ji, H. Lv, Y. Qin, L. Deng. - DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2017.01.121. - Текст : непосредственный // International journal of biological macromolecules. - 2017. - Vol. 98. - P. 550556.

7. Senthilkumar, K. Formulation development of mouth dissolving film of etoricoxib for pain management / K. Senthilkumar, C. Vijaya. - DOI: 10.1155/2015/702963. - Текст : непосредственный // Advances in pharmaceutics. - 2015. - Vol. 2015. - P. 1-11.

8. Патент № 2185807 Российская Федерация : МПК А61К 6/00 (2000.01), А61К 9/70 (2000.01). Пролонгированные лекарственные формы местного действия, оказывающие активирующее влияние на иммунную систему : № 2001121075/14 : заявл. 27.07.2001 : опубл. 27.07.2002 / Арутюнов С. Д., Царев В. Н., Петрова Л. В., Арутюнов Д. С., Романенко Н. В., Петрова А. Н., Меметова А. К., Смирнова С. К., Перламутрова В. Ю., Кисин Г. Б., Вельшер З. Л., Чухаджян Г. А., Чухаджян А. Г. - 9 с. : ил. - Текст : непосредственный.

9. Borodkin, S. Linear drug release from laminated hydroxypropyl cellulose-polyvinyl acetate films / S. Borodkin, F. E. Tucker. - DOI: 10.1002/jps.2600640806. - Текст : непосредственный // Journal of pharmaceutical sciences. - 1975. - Vol. 8, №. 64. - P. 1289-1294.

10. Narayana, P. R. Formulation and evaluation of fast dissolving films of loratidine by solvent casting method. / P. R. Narayana, M. S. Kumar, M. Reddy, K. Ravishankar. - Текст : непосредственный // Journal of pharmaceutical innovation.- 2013. - Vol. 2, №. 2. - P. 31-35.

11. Bhyan, B. Orally fast dissolving films: innovations in formulation and technology.. / B. Bhyan, S. Jangra, M. Kaur, H. Singh. - Текст : непосредственный // International journal of pharmaceutical sciences review and research. - 2011. - Vol. 2, №. 9. - P. 50-57.

12. Государственная Фармакопея Российской Федерации XIV издание : сайт. - Москва, 2018 - , - URL: https://femb.ru/record/pharmacopea14 (дата обращения: 22.05.2022). - Текст : электронный.

13. Государственный реестр лекарственных средств : официальный реестр : сайт. - Москва, 2015 - , - URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx (дата обращения: 22.05.2022). - Текст : электронный.

14. Вайнштейн, В. А. Исследование полимерных композиций для лекарственных пленок и процессов их получения / В. А. Вайнштейн, Г. Н. Наумчик. - Текст : непосредственный // Химико-фармацевтический журнал. - 1983. - Т. 3, вып. 17. - С. 347 -353.

15. Кищенко, В. М. Пленки в российской медицине и косметологии: история развития, классификация, технология / В. М. Кищенко, В. В. Верниковский, И. М. Привалов, А. М. Шевченко. - DOI: 10.19163/2307-9266-2020-8-2-124-132. - Текст : непосредственный // Фармация и фармакология. - 2020. - Т. 2, вып. 8. - C. 124-132.

16. Мизина, П. Г. Фитопленки в фармации и медицине / П. Г. Мизина - Текст : непосредственный // Фармация - 2000. - Т. 5, вып. 6. - С. 38-40.

17. Маринина, Т. Ф. Перспективы использования 2 -х слойных стоматологических пленок анестезирующего и противовоспалительного действия / Т. Ф. Маринина, Л. Н. Савченко, В. И. Погорелов, Л. И. Иванова, Х. Н. Гюльбякова, В. А. Москвитина. - Текст : непосредственный // Здоровье и образование в XXI веке. - 2011. - Т. 3, вып. 13. - С 363-365.

18. Xi, X. The potential of using bee pollen in cosmetics: a review. / X. Xi, J. Li, S. Guo, Y. Li, F. Xu, M. Zheng, H. Cao, X. Cui, H. Guo, C. Han. - DOI: 10.5650/jos.ess18048. - Текст : непосредственный // Journal of oleo science. - 2018. - Vol. 9, №. 67. - P. 1071-1082.

19. Рюмина, Т. Е. Биофармацевтические исследования пленок лекарственных анестезирующего и реминерализирующего действия / Т. Е. Рюмина, А. Л. Голованенко. - Текст

: непосредственный // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - Т 1. - URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=5430 (дата обращения: 30.05.2022). - Текст : электронный.

20. Вдовина, Г. П. Влияние новой лекарственной формы бишофита на скорость кровоснабжения в мягких тканях пародонта у крыс в условиях экспериментального воспаления / Г. П. Вдовина, Л. М. Ганичева, Е. В. Меркулова. - Текст : непосредственный // Пермский медицинский журнал. - 2006. - Т. 2. - С. 58-60.

21. Голованенко, А. Л. Исследование реминерализующей активности лекарственных форм для лечения начального кариеса эмали / А. Л. Голованенко, Е. В.Третьякова, Е. С. Патлусова, И. В. Алексеева, Е. С. Березина, Р. Г. Першина. - DOI: 10.19163/2307-9266-2018-6-4-380-388. - Текст : непосредственный // Фармация и фармакология. - 2018. - Т. 4. - С. 380-388.

22. Патент № 2651041 Российская Федерация : МПК A61K 6/00 (2006.01), A61K 9/70 (2006.01). Состав и способ для получения биоактивной стоматологической лечебно -профилактической пленки - №2016143505: заявл. 03.11.2016; опубл. 18.04.2018 / Булкина Н. В., Вулах Н. А., Кропотина А. Ю., Кадыков А. Л., Попова О. В., Пичхидзе С. Я. - 10 с. : ил. - Текст : непосредственный.

23. Азнабаев, М. Т. Глазные лекарственные пленки в профилактике инфекционно-воспалительных осложнений / М. Т. Азнабаев, Г. А. Азаматова, Г. Я. Гайсина. - Текст : непосредственный // Саратовский научно-медицинский журнал - 2018. - Т. 4. - С. 933-938.

24. Гайсина, Г. Я. Обоснование применения глазных лекарственных пленок с моксифлоксацином : специальность 14.01.07 «Глазные болезни» : автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Гайсина Гульфия Яудатовна ; Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет. - Санкт-Петербург, 2016. - 24 с. - Место защиты: военно-медицинская академия им. С. М. Кирова - Текст : непосредственный.

25. Гайсина, Г. Я. Изучение терапевтического эффекта глазных лекарственных пленок с моксифлоксацином на модели экзогенного бактериального воспаления глаз / Г. Я. Гайсина, М. Т. Азнабаев, Г. А. Азаматова, Ю. З. Габидуллин. - Текст : непосредственный // Медицинский вестник Башкортостана. - 2015. - Т. 2, вып. 56. - С. 126-129.

26. Панкрушева, Т. А. Полимерные лекарственные пленки для лечения заболеваний слизистых оболочек / Т. А. Панкрушева. - Текст : непосредственный // Ученые записки Орловского государственного университета : Серия: «Естественные науки». - 2014. - Т. 7, вып. 63. - С. 211-212.

27. Kumar, G. P. Polyvinylpyrrolidone oral films of enrofloxacin: Film characterization and drug release / G. P. Kumar, A. R. Phani, R. G. S. V. Prasad, J. S. Sanganal, N. Manali, R. Gupta, N. Rashmi, G. S. Prabhakara, C. P. Salins, K. Sandeep, D. B. Raju. - DOI: 10.1016/j.ijpharm.2014.05.033 - Текст : непосредственный // International journal of pharmaceutics. - 2014. - Vol. 1-2, №. 471. - P. 146152.

28. Васильев, М. П. Получение и исследование коллагеновых пленочных материалов для стоматологии / М. П. Васильев, Г. А. Алексеева. - Текст : непосредственный // Вестник молодых ученых Санкт-Петербургского государственного университета технологии и дизайна. - 2017. - Т 3. - С. 56-60.

29. Латипова, А. Д. Разработка состава лекарственных пленок для стоматологии / А. Д. Латипова, Е. В. Сысоева, М. А. Сысоева. - Текст : непосредственный // Вестник технологического университета. - 2016. - Т 22, вып. 19. - C. 168-171.

30. Шикова, Ю. В. Разработка состава и технологии глазных лекарственных пленок с экстрактом алоэ / Ю. В. Шикова, В. А. Лиходед, А. В. Браженко, З. Р. Ишмакова, И. Ф. Гирфанов. - DOI: 10.19163/2307-9266-2016-4-4-48-54. - Текст : непосредственный // Фармация и фармакология. - 2016. - Т. 4, вып. 4. - С. 48-54.

31. Sampiev, A. M. Development of composition and technology of children's dental films with anesthetic and anti-inflammatory activity / A. M. Sampiev, A. V. Bespalova, E. B. Nikiforova. - Текст : непосредственный // Zaporozhye medical journal. - 2017. - Vol. 5. - P. 668-674.

32. Саушкина, А. С. Применение радиационной деконтаминации (стерилизации) в технологии стоматологических лекарственных пленок / А. С. Саушкина, Л. Н. Савченко, Б. А. Чакчир, Т. Ф. Маринина. - Текст : непосредственный // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2012. - Т. 38, вып. 2. - С. 97-102.

33. Loureiro, K. C. Antibacterial activity of chitosan/collagen membranes containing red propolis extract / K. C. Loureiro, T. C. Barbosa, M. Nery, M. V. Chaud, C F. da Silva, L. N. Andrade, C. B. Correa, A. Jaguer, F. F. Padilha, J. C. Cardoso, E. Souto, P. Severino. - DOI: 10.1691/ph.2020.9050. -Текст : непосредственный // Die pharmazie-An international journal of pharmaceutical sciences. -2020. - Vol. 2-3, №. 75. - P. 75-81.

34. Zamora, C. M. P. Herbal buccal films with in vitro antibacterial and anti-inflammatory effects / C. M. P Zamora, A. G. Michaluk, D. A. Chiappetta, M. B. Nunez. - DOI: 10.1016/j.hermed.2021.100527. - Текст : непосредственный // Journal of herbal medicine - 2022. -Vol. 31. - P. 100527.

35. Голованенко, А. Л. Разработка технологии пленок лекарственных реминерализующего действия / А. Л. Голованенко, Е. В. Третьякова, И. В. Алексеева, Е. С. Березина. - Текст : непосредственный //Медико-фармацевтический журнал «Пульс». - 2017. - Т. 6, вып. 19. - С. 138141.

36. Князькова, А. С. Технологические аспекты создания быстрорастворимых пленок / А. С. Князькова, Ю. А. Обидченко, О. А. Семкина. - Текст : непосредственный // Международный журнал экспериментального образования. - 2015. - Т. 2, вып. 2. - С. 176-177.

37. Егорова, А. С. Быстрорастворимые пленки — инновационный способ доставки лекарственных средств / А. С. Егорова, М. Б. Сапожкова, Ю. А. Обидченко, Р. А. Абрамович, О. А. Семкина, М. А. Джавахян. - Текст : непосредственный // Вестник РУДН : Серия: Медицина. -2013. - Т. 3. - С. 100-105

38. Dhobale, A. V. Solubility enhancement techniques-a review / A. V. Dhobale, G. N. Dhembre, K. U. Shaikh, I. A. Shaikh, N. B. Bavage, A. S. Kulkarni. - DOI: 10.5281/zenodo.1226729. - Текст : непосредственный // Indo american journal of pharmaceutical sciences. - 2018. - Vol. 4, №. 5. - P. 2798-2810.

39. Loftsson, T. Aqueous solubility and true solutions / T. Loftsson. - DOI: 10.1691/ph.2010.0034R. - Текст : непосредственный // Die pharmazie - An international journal of pharmaceutical sciences. -2010. - Vol. 6, №. 65. - P. 404-407.

40. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). FDA

guidance for industry: waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system / New Hampshire, 2017 - 19 с. - URL: https://www.gmp-compliance.org/files/guidemgr/UCM070246.pdf (дата обращения 30.05.2022). Текст : электронный.

41. Mankar, S. D. Solubility enhancement of poor water soluble drugs by solid dispersion: A review / S. D. Mankar, P. R. Rach. - DOI: 10.22270/jddt.v8i5.1887. - Текст : непосредственный // Journal of drug delivery and therapeutics. - 2018. - Vol.5, №. 8. - P. 44-49.

42. Tran, P. Overview of the manufacturing methods of solid dispersion technology for improving the solubility of poorly water-soluble drugs and application to anticancer drugs / P. Tran, Y. C. Pyo, D. H. Kim, S. E. Lee, J. K. Kim, J. S. Park. - DOI: 10.3390/pharmaceutics11030132. - Текст : непосредственный // Pharmaceutics. - 2019. - Vol. 3, №. 11. - P. 132.

43. Демина, Н. Б. Биофармацевтическая классификационная система как инструмент разработки дизайна и технологии лекарственной формы / Н. Б. Демина. - Текст : непосредственный // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2017. - Т. 2. - С. 56-60.

44. Thapa, R. K. Analysis and optimization of drug solubility to improve pharmacokinetics / R. K. Thapa, H. G. Choi, J. O. Kim, C. S. Yong. - DOI: 10.1007/s40005-016-0299-z. - Текст : непосредственный // Journal of pharmaceutical Investigation. - 2017. - Vol. 2, №. 47. - P. 95-110.

45. Guan, Q. Recent advances in the exploration of therapeutic analogues of gramicidin S, an old but still potent antimicrobial peptide / Q. Guan, S. Huang, Y. Jin, R. Campagne, V. Alezra, Y. Wan. -DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00156. - Текст : непосредственный // Journal of medicinal chemistry.

- 2019. - Vol. 17, №. 62. - P. 7603-7617.

46. Ricardo, M. G. Stabilization of cyclic P-hairpins by Ugi-reaction-derived N-alkylated peptides: the quest for functionalized P -turns / M. G. Ricardo, A. V. Vasco, D. G. Rivera, L. A. Wessjohann. -DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02592. - Текст : непосредственный // Organic letters. - 2019. -Vol. 18, №. 21. - P. 7307-7310.

47. Rathman, B. M. Synthesis and biological evaluation of backbone-aminated analogues of gramicidin S / B. M. Rathman, J. L. Allen, L. N. Shaw, J. R. Del Valle. - DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127283. - Текст : непосредственный // Bioorganic & medicinal chemistry letters.

- 2020. - P. 127283.

48. Sun, H. Design and discovery of natural cyclopeptide skeleton based programmed death ligand 1 inhibitor as immune modulator for cancer therapy / H. Sun, D. Chen, S. Zhan, W. Wu, H. Xu, C. Luo, H. Su, Y. Feng, W. Shao, A. Wan, B. Zhou, G. Wan, X. Bu. - DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01262. -Текст : непосредственный // Journal of medicinal chemistry. - 2020. - Vol. 19, №. 63. - P. 1128611301.

49. Tamaki, M. Antimicrobially active cycloundecapeptides related to gramicidin S having a novel turn structure with cisD-Phe-Pro peptide bond / M. Tamaki, I. Sasaki, M. Kokuno, M. Shindo, M. Kimura, Y. Uchida. - DOI: 10.1039/b922159j. - Текст : непосредственный // Organic & biomolecular chemistry. - 2010. - Vol. 8, №. 8. - P. 1791-1797.

50. Yamamura, H. Membrane-active antimicrobial poly (amino-modified alkyl) P-cyclodextrins synthesized via click reactions / H. Yamamura, M. Nonaka, S. Okuno, R. Mitsuhashi, H. Kato, T. Katsu, A. Miyagawa. - DOI: 10.1039/c7md00592j. - Текст : непосредственный // MedChemComm. - 2018.

- Vol. 9, №. 3. - P. 509-518.

51. Quaglia, F. The intracellular effects of non-ionic amphiphilic cyclodextrin nanoparticles in the delivery of anticancer drugs / F. Quaglia, L. Ostacolo, A. Mazzaglia, V. Villari, D. Zaccaria, M. T. Sciortino. - DOI: 10.1016/j.biomaterials.2008.09.035. - Текст : непосредственный // Biomaterials. -2009. - Vol. 3, №. 30. - P. 374-382.

52. Кормилец, Д. Ю. Пептиды-антибиотики / Д. Ю. Кормилец, А. Д. Поляновский, В. А. Дадали, А. Т. Марьянович. - Текст : непосредственный // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. - 2019. - Т. 4, вып. 55. - С. 242-248.

53. Российская Федерация. Законы. Об обращении лекарственных средств № 61-ФЗ : [принят Государственной думой 24 марта 2010 года : одобрен Советом Федерации 31 марта 2010 года]. - Москва: Проспект, 2022. - 56 с.- ISBN: 978-5-392-01616-7. - Текст : непосредственный.

54. Аладышева, Ж. И. Промышленная фармация. Путь создания продукта: монография / Ж. И. Аладышева, В. В. Беляев, В. В. Береговых, Г. Э. Бркич, С. В. Грейбо, Н. Б. Демина, Ю. А. Джурко, С. А. Ивановский, Н. С. Николенко, В. А. Комиссарова, М. К. Корсаков, Л. И. Лаврентьева, А. П. Мешковский, А. Е. Мирошников, С. В. Онегин, А. А. Парфенов, Н. О. Поздняков, В. В. Поройков, Н. В. Пятигорская, А. М. Пятигорский, А. А. Раков, А. В. Сидоров, О. Р. Спицкий, А. А. Трубников, А. А. Хохлов, А. Л. Хохлов, И. В. Чикина, М. М. Шабалина, В. Н. Шабров, Л. Н. Шитов, И. И. Яичков ; под ред. А. Л. Хохлова и Н. В. Пятигорской. - Москва: РАН, 2019. - 394 с. ISBN: 978-5-907036-57-4. - Текст : непосредственный.

55. Farfan, S. Comparative dissolution and polymorphism study of clopidogrel bisulfate tablets available in Argentine / S. Farfan, M. M. Valdez, O. Fandino, N. Sperandeo, S. Faudone. - DOI: 10.7324/JAPS.2020.10107. - Текст : непосредственный // Journal of applied pharmaceutical science.

- 2020. - Vol. 10, №. 10. - P. 062-071.

56. Godase, C. B. A concise review on methods of solubility enhancement / C. B. Godase, A. L. Babar, A. B. Gopal. - DOI: 10.31531/2231-5896.1000109. - Текст : непосредственный // Internationale pharmaceutica sciencia. - 2020. - Vol. 1, №. 11. - P. 1-11.

57. Junghanns, J. U. A. H. Nanocrystal technology, drug delivery and clinical applications / J. U. A. H. Junghanns, R. H. Müller. - DOI: 10.2147/ijn.s595. - Текст : непосредственный // International journal of nanomedicine. - 2008. - Vol. 3, №. 3. - P. 295.

58. Kale, A. R. Review on: solubility enhancement techniques / A. R. Kale, S. Kakade, A. A. Bhosale. - Текст : непосредственный // Journal of current pharma research. - 2020. - Vol. 2, №. 10.

- P. 3630-3647.

59. Van der Merwe, J. The role of functional excipients in solid oral dosage forms to overcome poor drug dissolution and bioavailability / J. Van der Merwe, J. Steenekamp, D. Steyn, J. Hamman. -DOI: 10.3390/pharmaceutics12050393. - Текст : непосредственный // Pharmaceutics. - 2020. - Vo. 5, №. 12. - P. 393.

60. Pawar, A. Formulation and characterization of sublingual tablets of iloperidone prepared by microenvironmental pH regulated approach / A. Pawar, V. Y. Londhe, R. S. Bhadale. - DOI:

10.1007/s12247-020-09502-9. - Текст : непосредственный // Journal of pharmaceutical innovation. -2020. - P. 1-7.

61. Bazzo, G. C. Eutectic mixtures as an approach to enhance solubility, dissolution rate and oral bioavailability of poorly water-soluble drugs / G. C. Bazzo, B. R. Pezzini, H. K. Stulzer. - DOI: 10.1016/j.ijpharm.2020.119741. - Текст : непосредственный // International journal of pharmaceutics. - 2020. - Vol. 588. - P. 119741.

62. El Achkar, T. Deep eutectic solvents for medicine, gas solubilization and extraction of natural substances / T. El Achkar, H. Greige-Gerges, S. Fourmentin. - DOI: 10.1007/978-3-030-53069-3. -Текст : непосредственный // Springer. - 2021. - Vol. 56. - P. 1-40.

63. Kumar, S. Novel approaches for enhancement of drug bioavailability / S. Kumar, N. Dilbaghi, R. Rani, G. Bhanjana, A. Umar. - DOI: 10.1166/rase.2013.1038. - Текст : непосредственный // Reviews in advanced sciences and engineering. - 2013. - Vol. 2, №. 2. - P. 133-154.

64. Naqvi, A. Preparation and evaluation of pharmaceutical co-crystals for solubility enhancement of atorvastatin calcium / A. Naqvi, M. Ahmad, M. U. Minhas, K. U. Khan, F. Batool, A. Rizwan. - DOI: 10.1007/s00289-019-02997-4. - Текст : непосредственный // Polymer bulletin. - 2019. - Vol. 12, №. 77. - P. 1-21.

65. Parbhane, S. Solubility enhancement: meaning and techniques / S. Parbhane, A. Belure, A. Garud, M. V. Chatur. - DOI: 10.47760/ijpsm.2020.v05i12.005. - Текст : непосредственный // International journal of pharmaceutical sciences and medicine - 2020. - Vol. 12, №. 5. - P. 11-12.

66. Pooresmaeil M. Green encapsulation of LDH (Zn/Al)-5-Fu with carboxymethyl cellulose biopolymer; new nanovehicle for oral colorectal cancer treatment / M. Pooresmaeil, S. B. Nia, H. Namazi. - DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2019.08.060. - Текст : непосредственный // International journal of biological macromolecules. - 2019. - Vol. 139. - P. 994-1001.

67. Djerafi, R. Supercritical antisolvent co-precipitation of rifampicin and ethyl cellulose / R. Djerafi, A. Swanepoel, C. Crampon, L. Kalombo, P. Labuschagne, E. Badens, Y. Masmoudi. - DOI: 10.1016/j.ejps.2017.03.016. - Текст : непосредственный // European journal of pharmaceutical sciences. - 2017. - Vol. 102. - P. 161-171.

68. Machado, A. P. D. Encapsulation of anthocyanin-rich extract from blackberry residues by spray-drying, freeze-drying and supercritical antisolvent / A. P. D. Machado, C. A. Rezende, R. A. Rodrigues, G. F. Barbero, P. D. V. E. Rosa, J. Martinez. - DOI: 10.1016/j.powtec.2018.09.063. - Текст : непосредственный // Powder Technology. - 2018. - Vol. 340. - P. 553-562.

69. Российская Федерация. Законы. О промышленной безопасности опасных производственных объектов. № 116-ФЗ : [принят Государственной думой 20 июня 1997 года]. -Москва: ДЕАН, 2022. - 56 с.- ISBN : 978-5-93630-998-4. - Текст : непосредственный.

70. Villiers, A. Sur la fermentation de la fécule par l'action du ferment butyrique / A. Villiers -Текст : непосредственный // Comptes rendus de l'Académie des sciences. - 1891. - Vol. 112. - P. 536538.

71. Del Valle, E. M. Cyclodextrins and their uses: a review. / E. M. Del Valle. - DOI: 10.1016/S0032-9592(03)00258-9. - Текст : непосредственный // Process biochemistry. - 2004. - Vol. 39, №. 9 - P. 1033-1046.

72. Bekers, O. Cyclodextrins in the pharmaceutical field / O. Bekers, E. V. Uijtendaal, J. H. Beijnen, A. Bult, W. J. M. Underberg. - DOI: 10.3109/03639049109026630. - Текст : непосредственный // Drug development and industrial pharmacy. - 1991. - Vol. 11, №. 17. - P. 1503-1549.

73. Arima, H. Potential use of cyclodextrins as drug carriers and active pharmaceutical ingredients / H. Arima, K. Motoyama, T. Higashi. - DOI: 10.1248/cpb.c16-00779. - Текст : непосредственный // Chemical and pharmaceutical bulletin. - 2017. - Vol. 4, №. 65. - P. 341-348.

74. Irie, T. Cyclodextrins in peptide and protein delivery / T. Irie, K. Uekama. - DOI: 10.1016/s0169-409x(98)00057-x. - Текст : непосредственный // Advanced drug delivery reviews. -1999. - Vol. 1, №. 36. - P. 101-123.

75. Ueda, H. Interaction of cyclomaltononaose (5-CD) with several drugs / H. Ueda, A. Wakamiya, T. Endo, H. Nagase, K. Tomono, T. Nagai. - DOI: 10.1081/DDC-100102256. - Текст : непосредственный // Drug development and industrial pharmacy. - 1999. - Vol. 8, №. 25. - P. 951954.

76. Lula, I. Study of the BPP7a peptide and its P-cyclodextrin complex: physicochemical characterization and complete sequence specific NMR assignments / I. Lula, F. B. D. Sousa, Â. M. Denadai, D. Ianzer, A. Camargo, R. A. Santos, R. D. Sinisterra. - DOI: 10.1590/S0103-50532011000900020 - Текст : непосредственный // Journal of the Brazilian chemical society. - 2011.

- Vol. 9, №. 22. - P. 1765-1773.

77. Alshaer, W. Encapsulation of echinomycin in cyclodextrin inclusion complexes into liposomes: in vitro anti-proliferative and anti-invasive activity in glioblastoma / W. Alshaer, M. Zraikat, A. Amer, H. Nsairat, Z. Lafi, D. A. Alqudah, E. Al Qadi, T. Alsheleh, F. Odeh, A. Alkaraki, M. Zihlif, Y. Bustanji, E. Fattal, A. Awidi. - DOI: 10.1039/c9ra05636j. - Текст : непосредственный // RSC advances. - 2019.

- Vol. 53, №. 9. - P. 30976-30988.

78. Higuchi, T. A. phase solubility technique / T. Higuchi. - Текст : непосредственный // Advances in analytical chemistry and instrumentation - 1965. - Vol. 4. - P. 117-211.

79. Braga, S. S. Cyclodextrins: Emerging medicines of the new millennium / S. S. Braga. - DOI: 10.3390/biom9120801. - Текст : непосредственный // Biomolecules. - 2019. - Vol. 12, №. 9. - P. 801.

80. Ahangaran, F. Material encapsulation in poly (methyl methacrylate) shell: A review / F. Ahangaran, A. H. Navarchian, F. Picchioni. - DOI: 10.1002/app.48039. - Текст : непосредственный // Journal of applied polymer science. - 2019. - Vol. 41, №. 136. - P. 48039.

81. Gopinath, D. Pexiganan-incorporated collagen matrices for infected wound-healing processes in rat / D. Gopinath, M. S. Kumar, D. Selvaraj, R. Jayakumar. - DOI: 10.1002/jbm.a.30303. - Текст : непосредственный // Journal of biomedical materials research part A. - 2005. - Vol. 3, №. 73. - P. 320-331.

82. Di Martino, A. Polysaccharide-based nanocomplexes for co-encapsulation and controlled release of 5-Fluorouracil and Temozolomide / A. Di Martino, A. Pavelkova, S. Maciulyte, S. Budriene, V. Sedlarik. - DOI: 10.1016/j.ejps.2016.05.001. - Текст : непосредственный // European journal of pharmaceutical sciences. - 2016. - Vol. 92. - P. 276-286.

83. Di Martino, A. Chitosan-based nanocomplexes for simultaneous loading, burst reduction and controlled release of doxorubicin and 5-fluorouracil / A. Di Martino, P. Kucharczyk, Z. Capakova, P. Humpolicek, V. Sedlarik. - DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2017.04.004. - Текст : непосредственный // International journal of biological macromolecules. - 2017. - Vol. 102. - P. 613-624.

84. Khan, Y. A. Chitosan-alginate hydrogels for simultaneous and sustained releases of ciprofloxacin, amoxicillin and vancomycin for combination therapy / Y. A. Khan, K. Ozaltin, A. Bernal-Ballen, A. Di Martino. - DOI: 10.1016/j.jddst.2020.102126. - Текст : непосредственный // Journal of drug delivery science and technology. - 2021. - Vol. 61. - P. 102126.

85. Di Martino, A. Ecofriendly renewable hydrogels based on whey protein and for slow release of fertilizers and soil conditioning / A. Di Martino, Y. A. Khan, S. Durpekova, V. Sedlarik, O. Elich, J. Cechmankova. - DOI: 10.1016/j.jclepro.2020.124848. - Текст : непосредственный // Journal of cleaner production. - 2021. - Vol. 285. - P. 124848.

86. Maes, C. Encapsulation of essential oils for the development of biosourced pesticides with controlled release: A review / C. Maes, S. Bouquillon, M. L. Fauconnier. - DOI: 10.3390/molecules24142539. - Текст : непосредственный // Molecules. - 2019. - Vol. 14, №. 24. -P. 2539.

87. Гулякин, И. Д. Основные методы повышения растворимости гидрофобных и труднорастворимых веществ / И. Д. Гулякин, Л. Л. Николаева, Н. А. Оборотова, М. В. Дмитриева, А. В. Ланцова, Е. В. Санарова, О. Л. Орлова, А. П. Полозкова, Н. И. Лаврухин, Н. Д. Бунятян. -Текст : непосредственный // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2016. - Вып. 2.

- С. 52-59.

88. Benigni, M. Development of microemulsions of suitable viscosity for cyclosporine skin delivery / M. Benigni, S. Pescina, M. A. Grimaudo, C. Padula, P. Santi, S. Nicoli. - DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.04.049. - Текст : непосредственный // International journal of pharmaceutics.

- 2018. - Vol. 1-2, №. 545. - P. 197-205.

89. Guo, L. Influence of polysorbates (Tweens) on structural and antimicrobial properties for microemulsions / L. Guo, Y. Q. Fang, X. R. Liang, Y. Y. Xu, J. Chen, Y. H. Li, S. Fang, Y. C. Meng. -DOI: 10.1016/j.ijpharm.2020.119939. - Текст : непосредственный // International journal of pharmaceutics. - 2020. - Vol. 590. - P. 119939.

90. Neves, M. A. Antimicrobial oil-in-water nanoemulsions: Synergistic effect of nisin and carvacrol against Bacillus subtilis / M. A. Neves, P. Ung, K. Uemura, C. Takahashi, I. Kobayashi, P. Romano, M. Nakajima. - DOI: 10.17265/2159-5828/2016.02.002. - Текст : непосредственный // Journal of food science and engineering. - 2016. - Vol. 6. - P. 63-74.

91. Leong, T. S. H. Ultrasonic encapsulation - a review / T. S. H. Leong, G. J. O. Martin, M. Ashokkumar. - DOI: 10.1016/j.ultsonch.2016.03.017. - Текст : непосредственный // Ultrasonics sonochemistry. - 2017. - Vol. 35. - P. 605-614.

92. МУК 4.2.1890—04. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Методические указания : Методические указания по методам контроля : издание официальное : принят Главным государственным санитарным врачом 04 марта 2004 г. : введен впервые / Разработаны: Центральным научно-исследовательским институтом эпидемиологии; Государственным научным центром по антибиотикам; Научно -исследовательским институтом антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии; Кафедрой микробиологии и химиотерапии Российской медицинской академии последипломного образования; Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. - Москва : Федеральный центр госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. - 92 с. - Текст : непосредственный.

93. Mader, W. J. Phase solubility analysis / W. J. Mader, T. Higuchi. - DOI: 10.1080/10408347008542734. - Текст : непосредственный // Critical reviews in analytical chemistry

- 1970. - Vol. 2, №. 1. - P. 193-215.

94. Киржанова, Е. А. Методы анализа мукоадгезии: от фундаментальных исследований к практическому применению в разработке лекарственных форм / Е. А. Киржанова, В. В. Хуторянский, Н. Г. Балабушевич, А. В. Харенко, Н. Б. Демина. - Текст : непосредственный // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2014. - Т. 8, вып. 3. - С. 66.

95. Di Martino, A. Folic acid-chitosan-alginate nanocomplexes for multiple delivery of chemotherapeutic agents / A. Di Martino, M. E. Trusova, P. S. Postnikov, V. Sedlarik. - DOI: 10.1016/j.jddst.2018.06.020. - Текст : непосредственный // Journal of drug delivery science and Technology. - 2018. - Vol. 47. - P. 67-76.

96. ГОСТ 14236-81. Пленки полимерные. Метод испытания на растяжение = Polymer films. Tensile test method : утвержден и введен в действие Постановлением Государственного комитета СССР по стандартам от 9 февраля 1981 г. № 556 : введен впервые : дата введения 1981 -02-09 / разработан и внесен Министерством химический промышленности. - Москва : Издательство стандартов, 1992. - 10 с. - Текст : непосредственный.

97. Di Martino, A. Chitosan-collagen based film for controlled delivery of a combination of short life anesthetics / A. Di Martino, A. Drannikov, N. S. Surgutskaia, K. Ozaltin, P. S. Postnikov, M. E. Trusova, V. Sedlarik. - DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2019.08.228. - Текст : непосредственный // International journal of biological macromolecules. - 2019. - Vol. 140. - P. 1183-1193.

98. Gause, G. F. Gramicidin S and its use in the treatment of infected wounds / G. F. Gause, M. G. Brazhnikova. - DOI: 10.1038/154703a0. - Текст : непосредственный // Nature. - 1944. - Vol. 3918, №. 154. - P. 703.

99. Abraham, T. Structure-activity relationships of the antimicrobial peptide gramicidin S and its analogs: aqueous solubility, self-association, conformation, antimicrobial activity and interaction with model lipid membranes / T. Abraham, E. J. Prenner, R. N. Lewis, C. T. Mant, S. Keller, R. S. Hodges, R. N. McElhaney. - DOI: 10.1016/j.bbamem.2013.12.019. - Текст : непосредственный // Biochimica et biophysica acta : Biomembranes. - 2014. - Vol. 5, №. 1838. - P. 1420-1429.

100. Wenzel, M. The multifaceted antibacterial mechanisms of the pioneering peptide antibiotics tyrocidine and gramicidin S / M. Wenzel, M. Rautenbach, J. A. Vosloo, T. Siersma, C. H Aisenbrey,.E. Zaitseva, W. E. Laubscher, W. van Rensburg, J. C. Behrends, B. Bechinger, L. W. Hamoen // MBio. -2018. - №. 5 (9). - URL: https://journals.asm.org/doi/10.1128/mBio.00802-18 (дата обращения: 30.05.2022). - Текст : электронный. - DOI: 10.1128/mBio.00802-18/

101. Berditsch, M. Supreme activity of gramicidin S against resistant, persistent and biofilm cells of staphylococci and enterococci / M. Berditsch, S. Afonin, J. Reuster, H. Lux, K. Schkolin, O. Babii, D. S. Radchenko, I. Abdullah, N. William, V. Middel, U. Strähle, A. Nelson, K. Valko, A. S. Ulrich. - DOI:

10.1038/s41598-019-54212-z. - Текст : непосредственный // Scientific Reports. - 2019. - Vol. 1, №. 9. - P. 1-15.

102. Егоров, Н. С. Основы учения об антибиотиках: учебник / Н. С. Егоров. - 6-е изд., перераб. и доп. - Москва : МГУ; Наука, 2004. - 528 с. - ISBN: 5-02-033595-9. - Текст : непосредственный.

103. Радциг, Е. Ю. Лечение воспалительной патологии глотки у детей: системный антибиотик или симптоматическая терапия? / Е. Ю. Радциг, Н. Д. Пивнева, Е. Н. Котова - Текст : непосредственный // Педиатрия : Журнал им. Г. Н. Сперанского. - 2015. - Т. 3, вып. 94. - С. 135141.

104. Свистушкин, В. М. Место топических антимикробных лекарственных средств в фармакотерапии инфекционно-воспалительных заболеваний глотки / В. М. Свистушкин, Г. Н. Никифорова, Ж. Т. Мокоян - Текст : непосредственный // Российский медицинский журнал. -2017. - Т. 23, вып. 25. - С. 1739-1743.

105. Маланьин, И. В. Опыт применения препарата «Граммидин Нео» в комплексном лечении пародонта легкой и средней степени тяжести / И. В. Маланьин, Е. Г. Дударева. - Текст : непосредственный // Международный журнал экспериментального образования. - 2015. - С. 1

106. Berditsch, M. Therapeutic potential of gramicidin S in the treatment of root canal infections / M. Berditsch, H. Lux, O. Babii, S. Afonin, A. S. Ulrich. - DOI: 10.3390/ph9030056. - Текст : непосредственный // Pharmaceuticals. - 2016. -Vol. 3, №. 9. - P. 56.

107. Богатов, В. В. Клинико-микробиологическое исследование эффективности лечения альвеолита лунки зуба с применением низковолнового лазера и лекарственного препарата на основе" Грамицидина С" / В. В. Богатов, Е. С. Кулаева. - DOI: 10.25694/URMJ.2019.05.35. - Текст : непосредственный // Уральский медицинский журнал. - 2019. - Т. 5. - С. 140-145.

108. Клинические рекомендации (протоколы лечения) при диагнозе Альвеолит : Утверждены Постановлением № 8 Совета ассоциации общественных объединений «Стоматологическая ассоциация России» от 25 сентября 2018 года: введены впервые : дата введения 2018 -09-25 / разработаны Федеральным государственным бюджетным учреждением «Центральный научно -исследовательский институт стоматологии и челюстно-лицевой хирургии» Министерства здравоохранения Российской Федерации и Государственным бюджетным образовательным учреждением высшего профессионального образования «Московский государственный медико -стоматологический университет им. А. И. Евдокимова» Министерства здравоохранении Российской Федерации. - Москва., 2018. - 30 с. - Текст : непосредственный.

109. Патент № 2315599 Российская Федерация : МПК А61К 31/345 (2006.01), А61К 47/36 (2006.01), А61К 9/00 (2006.01), А61Р 7/04 (2006.01), А61Р 17/02 (2006.01), А61Р 29/00 (2006.01).

Способ получения лекарственной мембраны : № 2005123111/15 ; заявл. 20.07.2005 ; опубл. 27.01.2007 / Мизина П. Г., Байриков И. М., Решетникова В. П., Фоменко Е. А. - 10 с. : ил. - Текст : непосредственный.

110. Беланов, Г. Н. Комплексное лечение больных альвеолитами с использованием биогенных материалов с антимикробным эффектом : : специальность 14.00.21 «Стоматология» : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Беланов Геннадий Николаевич ; Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ. - Самара, 2009 - 157 с. - Текст : непосредственный.

111. Антонян, А. Б. Планиметрическое исследование лунки при сложном удалении зуба в динамике / А. Б. Антонян, Д. Ю. Харитонов, А. Э. Петросян, Н. Т. О. Алиев, А. В. Балдин - Текст : непосредственный // Научное пространство России: генезис и трансформация в условиях реализации целей устойчивого развития. - 2020. - С. 27-29.

112. Sogias, I. A. Why is chitosan mucoadhesive? / I. A. Sogias, A. C. Williams, V. V. Khutoryanskiy. - DOI: 10.1021/bm800276d. - Текст : непосредственный // Biomacromolecules. -2008. - Vol. 7, №. 9. - P. 1837-1842.

113. Khutoryanskiy, V. V. Advances in mucoadhesion and mucoadhesive polymers / V. V. Khutoryanskiy. - DOI: 10.1002/mabi.201000388. - Текст : непосредственный // Macromolecular bioscience. - 2011. - Vol. 6, №. 11. - Р. 748-764.

114. Скрябин К. Г. Хитин и хитозан / К. Г. Скрябин, С. Н. Михайлов, В. П. Варламов. - Москва : Центр "Биоинженерия", 2013. - 591 с. - ISBN 5-02-006435-1. - Текст : непосредственный.

115. Зильберглейт, М. А. Хитозан - успехи и проблемы коммерциализации / М. А. Зильберглейт, В. П. Мархель, Т. А. Лобан, О. И. Маевская, В. В. Масленников, О. Н. Жданович - DOI: 10.32864/polymmattech-2019-5-1-6-15. - Текст : непосредственный // Полимерные материалы и технологии. - 2019. - Т. 1, вып.5. - С. 6-15.

116. Chitosan market (by source: shrimps, prawns, crabs, others; by application: water treatment, cosmetics, pharmaceutical and biomedical, food and beverage, others) - Global industry analysis, size, share, growth, trends, regional outlook, and forecast 2021 - 2030 / Precedence Research : [ сайт]. - URL: https://www.precedenceresearch.com/chitosan-market (дата обращения 30.05.2022).

117. Rezvani, E. Collagen-based biomaterials for biomedical applications / E. Rezvani, G.,Nooshin, N.,Mahsa, A. Kenari, M. Zare, S. Ramakrishna. - DOI: 10.1002/jbm.b.34881. - Текст : непосредственный // Journal of biomedical materials research part B : Applied biomaterials. - 2021. -Vol. 12, №. 109. - P. 1986-1999.

118. СССР. Приказы. О разрешении к медицинскому применению новых лекарственных средств № 665 : [принят Министерством здравоохранения от 10 сентября 1971 года]. - Москва :

- Текст : непосредственный.

119. Fomicheva, G. K. Acidity and solubility of gramicidin S in water / G. K. Fomicheva, E. V. Komarov. - Текст : непосредственный // Antibiotiki. - 1984. - Vol. 5, №. 29. - P. 353.

120. Sakwanichol, J. Preparation and characterization of chitosan aqueous dispersion as a pharmaceutical film forming material / J. Sakwanichol, S. Sungthongjeen, S. Puttipipatkhachorn. - DOI: 10.1016/j.jddst.2019.101230. - Текст : непосредственный // Journal of drug delivery science and technology. - 2019. - Vol. 54. - P. 101230.

121. Nagornova, N. S. Interplay of intra-and intermolecular H-bonding in a progressively solvated macrocyclic peptide / N. S. Nagornova, T. R. Rizzo, O. V. Boyarkin. - DOI: 10.1126/science.121870.

- Текст : непосредственный // Science. - 2012. - Vol. 6079, №. 336. - P. 320-323.

122. Mihailescu, D. Molecular dynamics simulation of the cyclic decapeptide antibiotic, gramicidin S, in dimethyl sulfoxide solution / D. Mihailescu, J. C. Smith. - DOI: 10.1021/jp983674t. - Текст : непосредственный // The journal of physical vhemistry B. - 1999. - Vol. 9, №. 103. - P. 1586-1594.

123. Liu, C. Evaporation of sessile water/ethanol drops in a controlled environment / C. Liu, E. Bonaccurso, H. J. Butt. - DOI: 10.1039/B808258H. - Текст : непосредственный // Physical chemistry chemical physics. - 2008. - Vol. 47, №. 10. - P. 7150-7157.

124. Патент № 2627423 Российская Федерация : МПК A61K 38/12 (2006.01), A61K 31/44 (2006.01), A61K 9/12 (2006.01), A61P 31/00 (2006.01). Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний местного применения и способ ее получения и применения : № 2016125965 ; заявл. 29.06.2016 ; опубл. 08.08.2017 / Сыров К. К., Нестерук В. В.

- 22 с. : ил. - Текст : непосредственный.

125. Патент № 2604575 Российская Федерация : МПК A61K 38/12 (2006.01), A61K 31/44 (2006.01), A61K 9/12 (2006.01), A61P 31/04 (2006.01). Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний местного применения и способ ее получения и применения : № 2015151415; заявл. 01.12.2015 ; опубл. 10.12.2016 / Сыров К. К., Нестерук В. В.

- 11 с. : ил. - Текст : непосредственный.

126. Патент № 2604576 Российская Федерация : МПК A61K 38/12 (2006.01), A61K 31/44 (2006.01), A61K 9/12 (2006.01), A61K 31/216 (2006.01), A61P 31/04 (2006.01). Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний местного применения и способ ее получения и применения : № 2015151416; заявл. 01.12.2015 ; опубл. 10.12.2016 / Сыров К. К., Нестерук В. В. - 10 с. : ил. - Текст : непосредственный.

127. Патент № 2749902 Российская Федерация : МПК A61K 38/12 (2006.01), A61K 31/137, A61P 31/00 (2006.01), A61P 31/04 (2006.01), A61P 11/00 (2006.01), A61P 11/04 (2006.01).

Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний : № 2018138425; заявл. 31.10.2018; опубл. 18.06.2021 / Переверзев А. П.- 25 с. : ил. - Текст : непосредственный.

128. Jasmina, H. Preparation of nanoemulsions by high-energy and low energy emulsification methods / H. Jasmina, O. Dzana, E. Alisa, V. Edina, R. Ognjenka - DOI: 10.1007/978-981-10-4166-2_48. - Текст : непосредственный // CMBEBIH-2017. - 2017. - P. 317-322.

129. Tayeb, H. H. Nanoemulsions in drug delivery: formulation to medical application / H. H. Tayeb, F. Sainsbury. - DOI: 10.2217/nnm-2018-0088. - Текст : непосредственный // Nanomedicine. - 2018. - Vol. 19, №. 13. - P. 2507-2525.

130. Silva, H. D. Nanoemulsions for food applications: development and characterization / H. D. Silva, M. A. Cerqueira, A. A. Vicente. - DOI: 10.1007/s11947-011-0683-7. - Текст : непосредственный // Food and bioprocess technology. - 2012. - Vol. 3, №. 5. - P. 854-867.

131. Ram, K. P. Effect of surfactants and co-surfactants on phase behaviour and physicochemical properties of self-nanoemulsifying drug delivery system loaded with plumbagin / K. P. Ram, S. K. Sameer. - DOI: 10.35652/igjps.2020.10101. - Текст : непосредственный // Global journal of pharmaceutical sciences. - 2020. - Vol. 1, № 10. - P. 1-11.

132. Li R. Effects of emulsifier type and post-treatment on stability, curcumin protection, and sterilization ability of nanoemulsions / R. Li, Q. Fang, P. Li, C. Zhang, Y. Yuan, H. Zhuang. - DOI: 10.3390/foods10010149. - Текст : непосредственный // Foods. - 2021. - Vol. 1, №. 10. - P. 149.

133. Glenn, K. M. Effect of ethylene glycol on the thermodynamic and micellar properties of Tween 40, 60, and 80 / K. M. Glenn, S. Moroze, S. C. Bhattacharya, R. M. Palepu. - DOI: 10.1081/DIS-200040137. - Текст : непосредственный // Journal of dispersion science and technology. - 2005. -Vol. 1, №. 26. - P. 79-86.

134. Saxena, P. The mechanistic approach of the propylene glycol as a co-surfactant through "six member cyclic hydrogen bonding system" for the stable and flexible microemulsion drug carrier / P. Saxena, P. K. Sharma, P. Purohit. - DOI: 10.13040/IJPSR.0975-8232.IJP.6(5).172-80. - Текст : непосредственный // Indian journal of pharmacy. - 2019. - Vol. 6, №. 5 - P. 172-180.

135. Kale, S. N. Emulsion microemulsion and nanoemulsion: a review / S. N. Kale, S. L. Deore. -DOI: 10.5530/srp.2017.1.8. - Текст : непосредственный // Systematic reviews in pharmacy. - 2017. -Vol. 1, №. 8. - P. 392.

136. Liu, Q. Food-grade nanoemulsions: preparation, stability and application in encapsulation of bioactive compounds / Q. Liu, H. Huang, H. Chen, J. Lin, Q. Wang. - DOI: 10.3390/molecules24234242. - Текст : непосредственный // Molecules. - 2019. - Vol. 23, №. 24. -P. 4242.

137. Díaz-Zepeda, D. pH responsive chitosan-coated microemulsions as drug delivery systems / D. Díaz-Zepeda, R. D. Peralta-Rodríguez, B. Puente-Urbina, G. Cortez-Mazatan, H. I. Meléndez-Ortiz. -DOI: 10.1080/00914037.2020.1857761. - Текст : непосредственный // International journal of polymeric materials and polymeric biomaterials. - 2020. - Vol. 71, №. 8. - P. 549-560.

138. Rowe, R. C. Handbook of pharmaceutical excipients - 6 th ed. / R. C. Rowe, P. Sheskey, M. Quinn. - London : Libros Digitales-Pharmaceutical Press, 2009. - 917 p. - ISBN 978-1-58212-135-2. -Текст : непосредственный.

139. Friedrich, R. B. Skin penetration behavior of lipid-core nanocapsules for simultaneous delivery of resveratrol and curcumin / R. B. Friedrich, B. Kann, K. Coradini, H. L. Offerhaus, R. C. Beck, M. Windbergs. - DOI: 10.1016/j.ejps.2015.07.018. - Текст : непосредственный // European journal of pharmaceutical sciences. - 2015. - Vol. 78. - P. 204-213.

140. Espinosa-Olivares, M. A. Nanostructured lipid carriers loaded with curcuminoids: Physicochemical characterization, in vitro release, ex vivo skin penetration, stability and antioxidant activity / M. A. Espinosa-Olivares, N. L. Delgado-Buenrostro, Y. I. Chirino, M. A. Trejo-Márquez, S. Pascual-Bustamante, A. Ganem-Rondero. - DOI: 10.1016/j.ejps.2020.105533. - Текст : непосредственный // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2020. - Vol. 155. - P. 105533.

141. Prabhakar, K. Tween 80 containing lipid nanoemulsions for delivery of indinavir to brain / K. Prabhakar, S. M. Afzal, G. Surender, V. Kishan. - DOI: 10.1016/j.apsb.2013.08.001. - Текст : непосредственный // Acta pharmaceutica sinica B. - 2013. - Vol. 5, №. 3. - С. 345-353.

142. Дранников, А. А. Исследование коллоидной структуры и биофармацевтических свойств новой антибактериальной композиции грамицидина С / А. А. Дранников, И. С. Ватлин, М. Е. Трусова, А. Ди Мартино, С. В. Кривощеков, А. М. Гурьев, М. В. Белоусов. - DOI: 10.33380/23052066-2021-10-4-129-137. - Текст : непосредственный // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2021. - Т. 4, вып. 10. - C. 129-137.

143. Loftsson, T. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: basic science and product development / T. Loftsson, M. E. Brewster. - DOI: 10.1111/j.2042-7158.2010.01030.x. - Текст : непосредственный // Journal of pharmacy and pharmacology. - 2010. - Vol. 11, №. 62. - P. 16071621.

144. Eftink, M. R. Cyclodextrin inclusion complexes: studies of the variation in the size of alicyclic guests / M. R. Eftink, M. L. Andy, K. Bystrom, H. D. Perlmutter, D. S. Kristol. - С. 6765-6772. - DOI: 10.1021/ja00199a041. - Текст : непосредственный // Journal of the American chemical society. -1989. - Vol. 17, №. 111. - P. 6765-6772.

145. Хвостов, М. В. Фармакологические свойства супрамолекулярных комплексов лекарственных средств с арабиногалактаном и глицирризиновой кислотой : специальность 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» : диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук / Хвостов Михаил Владимирович ; Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук. - Новосибирск, 2019. - 191 с. - Текст : непосредственный.

146. Ковальский, И. В. Повышение биодоступности рутина из твердых лекарственных форм методом твердых дисперсий : специальность 14.04.01 «Технология получения лекарств»: диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук / Ковальский Иван Васильевич ; Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова. - Москва, 2015. - 138 с. - Текст : непосредственный.

147. Challa, R. Cyclodextrins in drug delivery: an updated review / R. Challa, A. Ahuja, J. Ali, R. K. Khar - DOI: 10.1208/pt060243. - Текст : непосредственный // An official journal of the American association of pharmaceutical scientists. - 2005. - Vol. 2, №. 6. - P. 329-357.

148. Rosenberg, E. High-and low-molecular-mass microbial surfactants / E. Rosenberg, E. Z. Ron. -DOI: 10.1007/s002530051502. - Текст : непосредственный // Applied microbiology and biotechnology. - 1999. - Vol. 2, №. 52. - P. 154-162.

149. Young, O. A. Effects of cyclodextrins on the flavor of goat milk and its yogurt / O. A. Young, R. B. Gupta, S. Sadooghy-Saraby. - DOI:10.1111/j.1750-3841.2011.02557.x. - Текст : непосредственный // Journal of food science. - 2012. - Vol. 2, №. 77. - P. 122-127.

150. Saokham, P. Solubility of cyclodextrins and drug/cyclodextrin complexes / P. Saokham, C. Muankaew, P. Jansook, T. Loftsson. - DOI: 10.3390/molecules23051161. - Текст : непосредственный // Molecules. - 2018. - Vol. 5, №. 23. - P. 1161.

151. Vukic, M. D. Effect of P-cyclodextrin encapsulation on cytotoxic activity of acetylshikonin against HCT-116 and MDA-MB-231 cancer cell lines / M. D. Vukic, N. L. Vukovic, S. L. Popovic, D. V. Todorovic, P. M. Djurdjevic, S. D. Matic, M. M. Mitrovic, A. M. Popovic, M. M. Kacaniova, D. D. Baskic. - DOI: 10.1016/j.jsps.2019.11.015. - Текст : непосредственный // Saudi pharmaceutical journal. - 2020. - Vol. 28, №. 1. - P. 136-146.

152. Shanmuga priya, A. In-vitro dissolution rate and molecular docking studies of cabergoline drug with P-cyclodextrin / A. Shanmuga priya, S. bharathi Balakrishnan, G. B. Veerakanellore, T. Stalin. -DOI: 10.1016/j.molstruc.2018.01.054. - Текст : непосредственный // Journal of molecular structure.

- 2018. -Vol. 1160. - P. 1-8.

153. Joshi, K. Structures and IR spectra of the gramicidin S peptide: pushing the quest for low-energy conformations / K. Joshi, D. Semrouni, G. Ohanessian, C. Clavaguera. - DOI: 10.1021/jp207102v. -Текст : непосредственный // The journal of physical chemistry B. - 2012. - Vol. 1, №. 116. - P. 483490.

154. Stern, A. A. Conformational analysis of gramicidin SA by nuclear magnetic resonance / A. Stern, W. A. Gibbons, L. C. Craig. - DOI: 10.1073/pnas.61.2.734. - Текст : непосредственный // Proceedings of the National academy of sciences of the United States of America. - 1968. - Vol. 2, №. 61. - P. 734.

155. Szente, L. Cyclodextrins: assessing the impact of cavity size, occupancy, and substitutions on cytotoxicity and cholesterol homeostasis / L. Szente, A. Singhal, A. Domokos, B. Song. - DOI: 10.3390/molecules23051228. - Текст : непосредственный // Molecules. - 2018. - Vol. 5, №. 23. - P. 1228.

156. Pitha, J. Preparation of drug: hydroxypropylcyclodextrin complexes by a method using ethanol or aqueous ammonium hydroxide as co-solubilizers / J. Pitha, T. Hoshino, J. Torres-Labandeira, T. Irie.

- DOI: 10.1016/0378-5173(92)90282-7. - Текст : непосредственный // International journal of pharmaceutics. - 1992. - Vol. 1-3, №. 80. - P. 253-258.

157. Патент № 5120720 США : МПК A61K 9/18 (1990.01), C08B 37/16 (1990.01). Preparation of lipophile: hydroxypropylcyclodextrin complexes by a method using co-solubilizers : № 585792 : заявл. 20.09.1990 ; опубл. 09.06.1992 / Pitha J., Torres-Labandeira J. J., Irie T. - 6 с. : ил. - Текст : непосредственный.

158. Tahir, M. N. Host-guest chemistry of the sulfasalazine-P-cyclodextrin inclusion complex / M. N. Tahir, Y. Cao, A. Azzouz, R. Roy. - DOI: 10.1016/j.tet.2021.132052. - Текст : непосредственный // Tetrahedron. - 2021. - Vol. 85. - P. 132052.

159. Loftsson, T. Evaluation of cyclodextrin solubilization of drugs / T. Loftsson, D. Hreinsdottir, M. Masson. - DOI: 10.1016/j.ijpharm.2005.05.042.- Текст : непосредственный // International journal of pharmaceutics. - 2005. - Vol. 1-2, №. 302. - P. 18-28.

160. Loftsson, T. Cyclodextrins as functional excipients: methods to enhance complexation efficiency / T. Loftsson, M. E. Brewster. - DOI: 10.1002/jps.23077. - Текст : непосредственный // Journal of pharmaceutical sciences. - 2012. - Vol. 9, №. 101. - P. 3019-3032.

161. Fiocchi, A. Ethanol in medicines and other products intended for children: commentary on a medical paradox / A. Fiocchi, E. Riva, M. Giovannini. - DOI: 10.1016/S0271-5317(99)00004-4.- Текст : непосредственный // Nutrition research. - 1999. - Vol. 3, №. 19. - P. 373-379.

162. Ceci, A. Drug development - a case study based insight into modern strategies / A. Ceci, M. Catapano, C. Manfredi, I. Wong, M. Orlu-Gul, A. Meneguz, P. Baiardi, O. Della Pasqua, A. Iolascon, M. Scarpa, A. Neubert ; под ред. C. Rundfeldt. - Croatia: Intech, 2011. - 56 p. - URL: https://www.intechopen.com/chapters/24649 (дата обращения: 30.05.2022). - Текст : электронный.

163. Grotenbreg, G. M. P-Turn modified gramicidin S analogues containing arylated sugar amino acids display antimicrobial and hemolytic activity comparable to the natural product / G. M. Grotenbreg, A. E. Buizert, A. L. Llamas-Saiz, E. Spalburg, P. A. van Hooft, A. J. de Neeling, D. Noort, M. J. van Raaij, G. A. van der Marel, H. S. Overkleeft, Overhand, M. - DOI: 10.1021/ja0588510. - Текст : непосредственный // Journal of the American chemical society. - 2006. - Vol. 23, №. 128. - P. 75597565.

164. Nagamurthi, G. Gramicidin-S: Structure-activity relationship / G. Nagamurthi, S. Rambhav. -DOI: 10.1007/BF02716794. - Текст : непосредственный // Journal of biosciences. - 1985. - Vol. 3-4, №. 7. - С. 323-329

165. Manaargadoo-Catin, M. Hemolysis by surfactants—a review / M. Manaargadoo-Catin, A. Ali-Cherif, J. L. Pougnas, C. Perrin. - DOI: 10.1016/j.cis.2015.10.011- Текст : непосредственный // Advances in colloid and interface science. - 2016. - Vol. 228. - P. 1-16.

166. Di Cagno, M. P. The potential of cyclodextrins as novel active pharmaceutical ingredients: a short overview / M. P. Di Cagno. - DOI: 10.3390/molecules22010001. - Текст : непосредственный // Molecules - 2017. -. Vol. 1, №. 22. - P. 1.

167. Haimhoffer, Á. Cyclodextrins in drug delivery systems and their effects on biological barriers / Á. Haimhoffer, Á. Rusznyák, K. Réti-Nagy, G. Vasvári, J. Váradi, M. Vecsernyés, I. Bácskay, P. Fehér, Z. Ujhelyi, F. Fenyvesi - DOI: 10.3390/scipharm87040033. - Текст : непосредственный // Scientia pharmaceutica. - 2019. - Vol. 4, №. 87. - P. 33.

168. Teixeira, K. I. R. KR12 peptide associated with cyclodextrin: Antimicrobial and antitumor activities / K. I. Teixeira, M. E. Cortés, R. A. Santos, F. de Oliveira, R. D. Sinisterra. - DOI: 10.1116/1.4968880. - Текст : непосредственный // Biointerphases. - 2016. - Vol. 4, №. 11. - Р. 04B307-1-04B307-7.

169. Monschke, M. Influence of particle size and drug load on amorphous solid dispersions containing pH-dependent soluble polymers and the weak base ketoconazole / M. Monschke, K. Kayser,

K. G. Wagner. - DOI: 10.1208/s12249-020-01914-7. - Текст : непосредственный // AAPS PharmSciTech. - 2021. - Vol. 1, №. 22. - P. 1-11.

170. Conceiçâo, J. Cyclodextrins as excipients in tablet formulations / J. Conceiçâo, O. Adeoye, H. M. Cabral-Marques, J. M. S. Lobo. - DOI: 10.1016/j.drudis.2018.04.009. - Текст : непосредственный // Drug discovery today. - 2018. - Vol. 6, №. 23. - P. 1274-1284.

171. Хакл, Е. В. Изменение подвижности липидов мембраны влияет на взаимодействие грамицидина S с эритроцитами человека / Е. В. Хакл, В. П. Берест. - Текст : непосредственный // Бiофiзичний вюник - 2008. - Т. 2, вып. 21 - С. 56 -63.

172. Щербак, И. Б. Топическая терапия при острых воспалительных заболеваниях глотки / И. Б. Щербак. - Текст : непосредственный // Украшський медичний часопис. - 2011. - Т. 6. - С. 8787.

173. Semrau, S. Membrane lysis by gramicidin S visualized in red blood cells and giant vesicles / S. Semrau, M. W. L. Monster, M. Van Der Knaap, B. I. Florea, T. Schmidt, M. Overhand. - DOI: 10.1016/j.bbamem.2010.07.001. - Текст : непосредственный // Biochimica et biophysica acta : Biomembranes. - 2010. - Vol. 11, №. 1798. - P. 2033-2039.

174. Hackl, E. V. Interaction of polypeptide antibiotic gramicidin S with platelets / E. V. Hackl, V. P. Berest, S. V. Gatash. - DOI: 10.1002/psc.2461. - Текст : непосредственный // Journal of peptide science. - 2012. - Vol. 12, №. 18. - P. 748-754.

175. Guan, Q. Development of therapeutic gramicidin S analogues bearing plastic P, y-diamino acids / Q. Guan, K. Chen, Q. Chen, J. Hu, K. Cheng, C. Hu, J. Zhu, Y. Jin, E. Miclet, V. Alezra, Y. Wan. -DOI: 10.1002/cmdc.202000097. - Текст : непосредственный // ChemMedChem. - 2020. - Vol. 12, №. 15. - P. 1089-1100.

176. Swierstra, J. Structure, toxicity and antibiotic activity of gramicidin S and derivatives / J. Swierstra, V. Kapoerchan, A. Knijnenburg, A. van Belkum, M. Overhand. - DOI: 10.1007/s10096-016-2595-y. - Текст : непосредственный // European journal of clinical microbiology & infectious diseases. - 2016. - Vol. 5, №. 35. - P. 763-769.

177. Wu Y. Case report: oral cimetidine administration causes drug-induced immune hemolytic anemia by eliciting the production of cimetidine-dependent antibodies and drug-independent nonspecific antibodies / Y. Wu, Y. Wu, Y. Ji, Y. Liu, D. Wu, J. Liang, G. Guo, B. Chen. - DOI: 10.3389/fmed.2021.723167. - Текст : непосредственный // Frontiers in medicine. - 2021. - Vol. 8. -P. 723167.

178. Agarwal, S. P. Determination of artemisinin in bulk and pharmaceutical dosage forms using HPTLC / S. P Agarwal, A. Ali, Y. Dua, S. Ahuja,. - DOI: 10.4103/0250-474X.51948. - Текст : непосредственный // Indian journal of pharmaceutical sciences. - 2009. - Vol. 71, №. 1. - P. 98.

179. Zidovetzki, R. NMR study of the interactions of polymyxin B, gramicidin S, and valinomycin with dimyristoyllecithin bilayers / R. Zidovetzki, U. Banerjee, D. W. Harrington, S. I. Chan. - DOI: 10.1021/bi00415a044.- Текст : непосредственный // Biochemistry - 1988. - Vol. 15, №. 27. - С. 5686-5692.

180. Zuckerkandl, E. Evolutionary divergence and convergence in proteins / E. Zuckerkandl, L. Pauling. - DOI: 10.1016/B978-1-4832-2734-4.50017-6.- Текст : непосредственный // Evolving genes and proteins. - 1965. - P. 97-166

181. Pagliaro, M. Glycerol: properties and production / M. Pagliaro, M. Rossi - DOI: 10.1039/9781849731089-00001 2010. - Текст : непосредственный // The future of glycerol. - P. 2021.

182. Ухарцева, И. Ю. Полимерные упаковочные материалы для пищевой промышленности: классификация, функции и требования (обзор) / И. Ю. Ухарцева, Е. А. Цветкова, В. А. Гольдаде - Текст : непосредственный // Пластические массы. - 2019. - №. 9-10. - С. 56-64.

183. Заркумова, А. Е. Структура заболеваемости слизистой оболочки полости рта / А. Е. Заркумова. - Текст : непосредственный // Вестник Казахского Национального медицинского университета. - 2017. - Т. 3. - С. 166-173.

Приложение А (обязательное)

Патенты

Приложение Б (обязательное) Акты внедрения

АО «11ФК Обновление»

АпЛ 1/2020 О ЫИДренИИ юобретамиа

«11. ММ 2020г.

К*кмс*юва«ис: *Ф*ри*1к«»мч<ч*аа с)бстанииа дла фирмироммид миртаеииых препаратов на ояюш* I ромлцидима С и способ се пелучеииа (вариантфармацегткчсскаа субст«..:(иа дта фермироаамма .хкдрсик.шы* препарата* пролоптироавниого дсАстаяа на оспой Грамицидина С и способее получение (иариантыК мавка *201«10>44Л. лага приоритета - II аиаара 2019 г.

Лдторм: Ka.i>vroa Владлен Борисович. Лраммиш* Александр Алксммт

НастоащиЛ А*т состаилен а том. что вмшеуммиим* ОИС амадрсм а подрахидении Ютам ри.ребот»и и »«дрсииа технологии промшиктм деаарстиеимы» препаратов. с «20. алрела 2020 г. ■ соотаептяии с форму.юв юобрвтениа

Испоомоваиие ОИС подтверждена калнчнем его прмтаяоа а игиотоолеиио« 20 апреле 2020 г. «штмРфвпшмМ сарми (* КЛС 10420) аггиаиоА «врмвиевтическ* овстшщии «I рамншимна С гидрохлорид - 0-цикдадскстрии ♦ хкпти, субстапииа-гюрошо«».

/Трактор проимодства

Началымш Отдела разработай и внедрение технологии (фоимкхдетаа ЛГ1

ГЕНЕРАЛЬНЫЙ ЛЯРЕ1Т0Р IAJVCTOBI I

10011 ВЕР!А

Приложение В (обязательное) Протоколы микробиологических исследований

М И Н ИСТ Г РСТНО ЗДР А 1ЮО ХРАМ Е Н И Я РОСС И ЙСКОЙ Ф I: Д1 РАЦИ И

Федеральное государственное бюджетное \ чреждение «Федеральный научно-исследовательский центр шнлемно.ш! ни и микробиологии имени почетною академика Н.Ф. Гамалеи» >1ииис1ерс1ва здравоохранения Российской Федерации

(ФГЬУ «ФНИЦЗМ мчНФ Гамалеи» Минздрава России)

I210Q8. 41<х'кка. ул. Гамалеи. IS №

IIa -V

Тел: »•»■». 193-30-01 Факс:S 4W-193-61-83

http:' 'wwu .калиНсла org l'-mail: info Y/gamakyaurg

Г

/f «Утвсртоык»» Заместитель ^ректора но научной рцбу(е ФГ |,У «ФНШПМ цк.НФ. r^V'ictiA/

Минздрава Л IM

Д.м.н. про<|

« » HKW1S

ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ №59.17.1613-01

Изучение антимикробной активности in vitro препарата «I рамицидин С, раствор для местного применения в полости рта 0.8%. 0.53%, 0,32%» серии 10617 дата выпуска 06.06.2017 ЗЛО «МФК Обновление» в отношении основных бактериальных возбудителей заболеваний верхних дыхательных путей: Staphylococcus aureus. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes. Enterococcus faecalis (старое название S faecalis). Haemophilias influenzae. Neisseria subßava. Candida albicans. Corinehacterium xerosis. Protues vulgaris. Klebsiella pneumoniae при количественном содержании указанных возбудителей 10*. I0\ I0\ 106, 10? KOF/мл, с определением минимальной иигибируюшей концентрации (бактериостатической) концентрации; минимальной бактерицидной концентрации, устойчивости микроорганизмов к

препарату.

Мегоды исследований: микробиологические исследования проводили в соответствии с Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств, глава 31. п. 1.2. и МУК 4.2.1890-04 - методом серийных разведений в жилкой питательной среде бульон Мюллера-Хинтона и методом диффузии в агаре, испытуемые вещества вносятся в «лунки» в агаре. Бактерицидную концентрацию определяли путем высева на агар Мюллера-Хинтона, шоколадный и кровяной агары. Определение активности препарата «Грамицидин С, раствора для местного применения в полости pia 0.8%, 0,53%, 0.32%» проводили методом двукратных серийных разведен и й в жидкой питательной среде путем высева и з разведений культур Ю5 KOE/мд штаммов с добавлением грамицидин С, раствора для местного применения в полости рта в концентрации 0,8% - 0,0000625%, инкубированных при температуре 37°С в течение 18 24 часов.

Бактерицидную активность препарата «I рамнцнднн С, раствора для местного применения в полости рта 0.8%. 0,53%. 0,32%» определяли методом диффузии в агаре и непосредственным нанесением растворов на чашку с определенной концентрацией микроорганизмов (10\ 10*, 10", 10", 10 к'ОЕ/мд).

Ре зуды азы нес. le.ioни ни й

I. При исследовании препарата в концентрациях 0,8%. 0,53%, 0.32% методом диффузии в агаре, с использованием лунок, наблюдали подавление роста всех исследуемых культур штаммов S.aureus, S.pneumoniae, S.pyogenes. Haemophilus influenzae. Neisseria subtlava, Klebsiella pneumonic, Proteus vulgaris. Enterococcus faecal is, C'orynebacterium xerosis и Candida albicans в посевной дозе в концентрации Ю7 КОЕ/мл (примеры на рис. 1 а, б. в. г, д.)

Рис. 1 а Рис. I б

при определении МИК-рис.2 ). При высеве из различных разведений получили МЬК (наименьшая концентрация антибиотика, которая при исследовании т уИго вызывает гибель 99,9% микроорганизмов от исходного уровня в течение определенного периода времени) в отношении популяции микроорганизмов в целом ).

МЬК I рамициднна С для местного применения при посеве микроорганизмов в

S.aureus - МЬК 0.4 мг/л (0.00078% р-р) (рис.3) Proteus vulgare - МЬК 12.5 мг/л (0,025% р-р) (рнс.З) Klebsiella pneumonia - МЬК 0,Х мг/л (0,00156% р-р) (рис.3) Candida albicans - МЬК 6,25 мг/л (0,0125% р-р) (рис.4) S.pyogenes - МЬК 0,25 мг/л (0,0005% р-р) (рис.5) F.faeealis - МЬК 0,5 мг/л (0.0001% р-р) (рис.5 и 6) C.xerosis - МЬК 0,125 мг/л (0.00025% р-р) (рис.5 и 6) N. subfla va - МЬК 0,25 мг/л (0,0005% р-р) Н. influenzae - МЬК 0,125 мг/л (0.0005% р-р) ^.pneumoniae - МЬК 0,25 мг/л (0,0005% р-р)

п 1

Рис. 2

концентрации 10* КОК/мл :

о

N >«U)«\ А

Г Рис.6

3. При определении бактерицидной активности препарата «Грамицидин С, раствора для местного применения в полости рта 0,8%. 0,53%. 0.32%» непосредственным нанесением растворов на чашку с определенной концентрацией микроорганизмов (101, 10*. 10\ 10\ 10 КОЕ/мл) были получены

следующие результаты:

Микроорганизм Koiiiicifiранни MHKpoopiaiiHiMOB в КОЕ/мл и препарата

10* 10* 10 |<Г 107

oj; ч 0.53 % 0.« ч 0,32 S 0.53 Ч 0.8 % 0.32 Ч 0,53 ч 0.8 Ч 0.32 Ч 0.53 Ч 0.8 * 0.32 Ч 0.53 ч 0.8 Ч

S.uurvus (put. 7)

1'. vulgaris (рис. 8)

К. pneumonia (рис.9)

С. albicans(pHc. 10)

S.pvogcncs (рис. 11)

1 t'aocalis(pnc. 12)

Cjterosis (рис. 13)

N. subflava

Н. inllucn/ac

S.pneumoniae

«-» - отсутствие роста культуры на месте нанесения препарата.

{включение

На основании микробиологических исследований установлено:

1. Препарат «Грамицидин С, раствор для местного применения в полости рта 0.8%. 0.53%, 0,32%» обладает бактерицидным действием на следующие микроорганизмы, вошедшие в исследование: S. aureus. S. pneumoniae, S. pyogenes. E faeealis. H. influenzae. N. subflava, C. albicans, C. xerosis. P. vulgaris, K. pneumonia при количественном содержании указанных возбудителей 10J, I О4, IО5, 10", 107 КСШ/мл.

2. Получены показатели МБЬС препарата «Грамицидин С, раствора для местного применения в полости рта 0,8%, 0,53%, 0,32%» для микроорганизмов, вошедших в исследование: S aureus, S. pneumoniae. S. pyogenes, E. faeealis, H influenzae, N. subflava, C. albicans, С xerosis, P vulgaris, K. Pneumonia.

Шагинян И.A. Чернуха M.K). Аветисян JI.I\

ю

Приложение Г (обязательное)

ЯМР *Н спектры комплекса грамицидина С и р-циклодекстрина и исходных соединений

Грамицидин С

20201110/с ¿аа-1 ОМБО 1Н )аа-1

мго^ О .Н Г-. 2.467 ■2.445 2.422 -2.333 2.124 2.108 2.090 МЮ СП с <3- го ^ (М И М Г) УЗ СО N О <Г тН 3 го со т—1 1л сг> N О И (М ЦЭ 00 ьл 1л о о а •г а» СП гН

0(Г|(Р гп гч гч СГ1 со со с <"•] ГЧ Г ^ Г аз г^ гч г*] сч о о о с гм гм гм О) N N Гч Ч) Ю V СЦО 1Л1Л 1Л и-1 го го го ГО ГО ГО ГМ ГМ ГМ ГМ о о со со ^н т-н о а со ГХ гх гх IX Ю о о о о о о

Ю и О! т- N (М о с го го го г- Ю ГМ 1С со |х ю гм гч гм IX СО ГО 0 Ш 'З- о гд гм гм г ч- го ГМ

гх г^ IX IX г*. г-* г-

-9.136 -9.127 -8.740 -8.717 -8.371 СП Э 1Л 1Л Х> СТ» IX Г\| N 1Л 1Л Т Г'Г'ГЧ- 00 ГМ ^Г "Г гН 00 Г X 1Л ' "О го с ф ^ ' : яг -4.326 -4.304 о из о

1 Пк 1 II1 к 1А, 1 нЛ ■ о о }

* Г г э «л н го » ^ £ 1Л О со IX СП о о О тН ГО Г—^ V ^--, Т ГМ ^С0|ХГМС01Х,-1ГМЯГГ^Г-Ч го нионноогпг^^н О

О О О О

16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1 -2 -3

ррт

1Н КМЯ (400 МШ, БМБО): 5 9.14, 9.13, 8.74, 8.72, 8.37, 8.35, 7.91, 7.33, 7.32, 7.31, 7.30, 7.29, 7.27, 7.27, 7.26, 7.25, 7.24, 7.24, 7.23, 4.80, 4.78, 4.76, 4.74, 4.62, 4.60, 4.58, 4.56, 4.43, 4.41, 4.40, 4.38, 4.37, 4.36, 4.35, 4.34, 4.33, 4.31, 4.30, 3.00, 2.99, 2.97, 2.96, 2.89, 2.86, 2.85, 2.83, 2.77, 2.73, 2.47, 2.44, 2.42, 2.33, 2.12, 2.11, 2.09, 2.07, 2.06, 2.04, 1.97, 1.94, 1.78, 1.76, 1.74, 1.67, 1.65, 1.63, 1.62, 1.60, 1.58, 1.56, 1.50, 1.49, 1.46, 1.44, 1.43, 1.41, 1.40, 1.38, 1.36, 1.35, 1.33, 1.31, 1.29, 1.28, 1.26, 1.24, 1.05, 1.03, 0.82, 0.81, 0.80, 0.79, 0.78, 0.76, 0.73, 0.65, 0.05.

Р-циклодекстрин

20201110/с1аа-2 с!аа-2 ЭМБО

ТН ГО 1Л 1Л ст> о О» ГЧ О 1/1 Г\ ю го гм с^ г-^ СО СО "V V ^ 1 л ю э гм

1Л 1Л ю го" /-} 0 о' 0 1 го го --2.088 1Л СП III 1 ш и Ч1ЛГО э о о

л СП СП СП СП о о 1 ч и-) о СТ; О О *-5 N и О! NN О N и УЭ

16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1 -2 -3

ррт

^ NMR (400 МШ, DMSO) 5 5.77, 5.75, 5.70, 5.70, 5.04, 4.83, 4.82, 4.62, 4.50, 4.49, 4.48, 4.38, 3.79, 3.69, 3.68, 3.67, 3.66, 3.66, 3.65, 3.64, 3.63, 3.61, 3.61, 3.60, 3.58, 3.57, 3.55, 3.54, 3.38, 3.35, 3.33, 3.33, 3.32, 3.31, 3.30, 3.29, 3.28, 3.28, 2.09, 1.24, 1.15, 1.07, 1.06, 1.04.

Комплекс грамицидина С и в -циклодекстрина (общий вид)

20201110№а-4

0 и ЧБО

О Г-и г^ г т о. "»РФ ^ 1л омг го ( н "3" СО ■) г-н О 0

и ю со ^г ^ Ф ^ ^ ГО ( 1 О- ГО 1 0

7.691 7.259 1 1 1.619 1.505 0.8?( и О! СО со Гч

1 1 1 11, Л 11 1

и м

со иэ СТ> СП о о 0.940.96- *-< сп г^ го ч>

16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1 -2 -3

ррт

^ NMR (400 МШ, DMSO) 5 7.69, 7.26, 5.77, 5.75, 5.71, 5.70, 4.83, 4.82, 4.50, 4.49, 4.47, 4.39, 4.37, 3.69, 3.68, 3.68, 3.66, 3.65, 3.64, 3.63, 3.61, 3.61, 3.60, 3.58, 3.57, 3.56, 3.55, 3.55, 3.54, 3.38, 3.35, 3.33, 3.33, 3.32, 3.31, 3.30, 3.29, 3.28, 3.28, 1.62, 1.50, 0.83, 0.81, 0.79, 0.78, 0.77.

Продолжение приложения Г

Комплекс грамицидина С и в -циклодекстрина (приближенный вид)

1Н КМЯ (400 МШ, БМБО) 5 9.13, 8.78, 8.76, 8.38, 8.36, 7.69, 7.31, 7.29, 7.26, 5.77, 5.75, 5.71, 5.70, 5.04, 4.83, 4.82, 4.61, 4.59, 4.50, 4.49, 4.47, 4.41, 4.39, 4.37, 4.33, 4.31, 3.69, 3.68, 3.68, 3.66, 3.65, 3.64, 3.63, 3.61, 3.61, 3.60, 3.58, 3.57, 3.56, 3.55, 3.55, 3.54, 3.45, 3.38, 3.36, 3.35, 3.33, 3.33, 3.32, 3.31, 3.30, 3.29, 3.28, 3.28, 2.99, 2.98, 2.86, 2.84, 2.81, 2.74, 2.68, 2.67, 2.67, 2.53, 2.51, 2.51, 2.51, 2.50, 2.50, 2.34, 2.33, 2.33, 2.09, 1.95, 1.91, 1.77, 1.62, 1.50, 1.43, 1.42, 1.33, 1.31, 1.24, 1.15, 1.07, 1.06, 1.04, 0.86, 0.83, 0.81, 0.79, 0.78, 0.77.

Приложение Д (обязательное)

ЯМР *Н спектры комплекса грамицидина С и гидроксипропил-Р-циклодекстрина и

исходных соединений

Гидроксипропил-Р-циклодекстрин

20210204/с1аа-8 <Ьа-8

и 1 ИБО о о [1.042 [1.032 Р 1.025 <Т1 гм и: т-н о о сс о о о сг 1-5 у-1 с

О г-ч со [-3.744 (-3.652 г3-623. я со О 1Л ю ш го го ^ : ^ 1 О- ^ СП СП ГМ ( го ( 3 СП 3 т-н -1 гм -5 го -г СП го

1

ГМ О О О! СП 1Л 1Л -5.881 5.789 5.771 ^ т-1 СП I4* Ч Г1 О (И Гч ГЧ1Д П 1Л 1Л 1Л -5.692 ■5.582 5.553 ■5.023 •4.834 ■4.754 14 10 М" ГО ГМ Г— 1—. «г -г ^ СО ф •Ч ГЦ ■а-' ф н г\ э сг -4.563 СП т Т" Ч 1Л : ^ -4.515 ■4.485 -4.480 л лт

1

1 1 1

- и 1 ) 1 I

гн н^-нс О Н 14 О! Ш О] г т-Н Н N И г4 г4 Ч О СП Ю СП •д ^ гч и Г н Ч) ^ т СО

Т-1-1-1-1-'-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1---1-'-1-1-г

16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1 -2 -3

ррт

1Н КМЯ (400 МШ, БМБО) 5 5.94, 5.90, 5.88, 5.79, 5.77, 5.73, 5.72, 5.70, 5.70, 5.69, 5.58, 5.55, 5.03, 5.02, 4.83, 4.75, 4.74, 4.74, 4.73, 4.72, 4.71, 4.70, 4.69, 4.56, 4.56, 4.55, 4.51, 4.48, 4.48, 4.47, 3.77, 3.74, 3.65, 3.62, 3.60, 3.56, 3.54, 3.31, 3.30, 3.29, 3.22, 3.19, 1.10, 1.04, 1.03, 1.03, 1.02, 1.01, 1.00, 0.99.

Комплекс грамицидина С и гидроксипропил -ß-циклодекстрина

20210204/daa-9

DMêdf ? 1 ^"l/î 1Л 1/1 <71 ГЧ Ji г-- ад r-- ïï Щ IN h A l/i 1Л 1Л 5.746 5.729 5.706 ■5.70U ■5.694 5.552 4.997 4.834 4.741 4.728 4.720 4.709 4.697 4.689 4.569 4.558 4.527 4.493 4.484 A Д~7Г\ 4.418 4.376 4.323 LO ГМ IX U О О D "Í го со г-, г-яГ го го г» LO СО CTl ГМ Г\| О IX IX) р го го го n IX DtrOr О L/l ГО о го го г о н О о го о го С i СО ГМ Lf С) H cri гГ J ГМ r-J a i го го" г I о . 1Л ) со S гм О ф IX CT» t Т (N О о р р р N¡ H И H LO CT» О О гм 1-й LO го го -1.1Щ -1.053 ■1.042 -1.032 LO^OCTirMVOfMIX(NCTl(v rsJi-iOOCOrMOCT»lxvr qqqqojcqcqrsisr-нннноообос

iß rs T-I О ci ai r^ -H ■i- CM Г-. r*. r*. m ai со со 30 |X CTi О О С "О СО ГО Р" 30 IX IX [V со r^ го со IX гм гм гм К ix' ix" ГМ IX гм (V Ю 1Л t г гм гм гм г\ гх" IX К Г> 1 1

I II i _JLJL_ il \ J úJ 1

¥ го гм уэ (*■ IX ч—i ос ОНС r—¡¿L-bL^fvU, ГО СТ> IX ГО LO С р гм р гх о) rv a ГМ ГМ ^Г ГМ i-¡ 1Л Г- го О CT» гх I^NOj ч и ai f\¡ IX т-1 VD со ^ ^ 1—1 ГМ LO СП f гм ^ и гм

16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1 -2 -3

ррт

1H NMR (4CC MHz, DMSO) S 9.12, 9.11, B.75, B.72, B.37, B.35, 7.B1, 7.31, 7.3C, 7.29, 7.2B, 7.27, 7.26, 7.26, 7.24, 7.24, 5.97, 5.94, 5.94, 5.9C, 5.B7, 5.79, 5.77, 5.75, 5.73, 5.71, 5.7C, 5.69, 5.5B, 5.55, 5.C3, 5.CC, 4.B3, 4.74, 4.73, 4.72, 4.71, 4.7C, 4.69, 4.57, 4.56, 4.53, 4.49, 4.4B, 4.47, 4.42, 4.3B, 4.32, 4.31, 3.BC, 3.77, 3.75, 3.73, 3.63, 3.61, 3.56, 3.54, 3.37, 3.34, 3.31, 3.3C, 3.29, 3.22, 3.19, 2.97, 2.96, 2.BB, 2.B5, 2.B4, 2.B2, 2.44, 2.C9, 2.CB, 1.95, 1.77, 1.65, 1.63, 1.61, 1.5C, 1.35, 1.33, 1.31, 1.17, 1.1C, 1.C5, 1.C4, 1.C3, 1.C3, 1.C2, 1.C1, 1.CC, C.99, C.B2, C.B1, C.79, C.7B, C.76.

Приложение Е (обязательное)

Аппаратурная схема производства лекарственного препарата Грамицидин С, пленки для местного применения, 1,5 мг

Условные обозначения: 1 - дистиллятор; 2 - сборник для воды очищенной; 3 - сборник для воды очищенной; 4 - весы; 5, 6 - реактор с рубашкой и лопастной мешалкой; 7 - гомогенизатор; 8 - фильтр патронный; 9 - пленочная машина; 10 - линия для фасовки и первичной упаковки; 11 - линия для вторичной упаковки.

Приложение Ж (обязательное)

Паспорта на готовую продукцию лекарственный препарат Грамицидин С, пленки для

местного применения, 1,5 мг

АО

«Производственная фармацевтическая компания

ОБНОВЛЕНИЕ»

ПАСПОРТА» I

Наименование продукции Грамицидин С. пленки для местного применения. 1.5 М1

Номер серии ОПС 10614

Количество уп. 1 ООО ул.

Дата производства 10.06.19

Дата выпуска 29.06.19

Лишни выполнен по ИД: iipo«ki НД