ПОВЫШЕНИЕ БИОДОСТУПНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С ПРИМЕНЕНИЕМ ТВЕРДЫХ ДИСПЕРСИЙ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, доктор фармацевтических наук Краснюк, Иван Иванович

• Краснюк, Иван Иванович
• доктор фармацевтических наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор фармацевтических наук Краснюк, Иван Иванович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Биофармация как теоретическая основа технологии лекарственных форм.

1.2. Факторы, влияющие на биодоступность лекарственных веществ из лекарственных форм.

1.2.1. Дисперсность и ее влияние на растворимость лекарственных веществ и биофармацевтические характеристики лекарственных форм.

1.2.2. Использование полимеров для увеличения биодоступности лекарственных веществ. Метод твердых дисперсий.

1.3. Определение и особенности понятия «твердые дисперсии».

1.4. Классификация твердых дисперсий.

1.5. Способы приготовления систем лекарственное вещество-носитель.

1.5.1. Твердофазовые способы получения.

1.5.1.1. Совместное диспергирование лекарственного вещества и носителя.

1.5.1.2. Смешивание лекарственного вещества и носителя.

1.5.1.3. Прессование смеси лекарственного вещества и носителя.

1.5.2. Получение твердых дисперсий методом удаления растворителя.

1.5.2.1. Растворение лекарственного вещества и носителя в общем растворителе с последующим его удалением.

1.5.2.2. Смешивание растворов лекарственного вещества и носителя с последующим удалением смеси растворителей.

1.5.2.3. Метод «растирания».

1.5.3. Получение твердых дисперсий методом совместного плавления лекарственного вещества с носителем.

1.5.4. Метод «соосаждения».

1.5.5. Растворение лекарственного вещества в растворе носителя.

1.5.6. «Пассивный метод».

1.5.7. Направленный химический синтез твердых дисперсий.

1.6. Применение твердых дисперсий в фармацевтической технологии как одно из перспективных направлений улучшения биофармацевтических характеристик лекарственных препаратов.

1.6.1. Оптимизация высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы.

1.6.1.1. Повышение биологической доступности и фармакологической активности лекарственного вещества за счет увеличения растворимости и скорости высвобождения из лекарственной формы.

1.6.1.2. Создание лекарственных препаратов пролонгированного действия.

1.6.1.3. Создание лекарственных форм с контролируемым высвобождением.

1.6.1.4. Направленный транспорт лекарственных веществ в орган-мишень.

1.6.2.Устранение нежелательных свойств лекарственных веществ.

1.6.2.1. Устранение нежелательных побочных реакций лекарственных веществ на организм.

1.6.2.2. Коррекция неприятного запаха, вкуса лекарственных веществ.

Г.6;2.3. Повышение стабильности лекарственного препарата при хранении.

1.6.3. Совершенствование технологии лекарственных форм.

1.6.3.1. Модификация технологических свойств лекарственных веществ. Оптимизация технологического процесса.

1.6.3.2. Введение в лекарственную форму химически несовместимых компонентов посредством защиты одного из них включением в комплекс с носителем.

1.6.3.3. Создание новых для данного лекарственного вещества лекарственных форм.

1.6.4. Модификация носителя заданными фармакологическими свойствами.

1.6.5. Влияние на биоконверсию лекарственных веществ в процессе получения и на биотрансформацию в организме.

1.7. Методы исследования систем лекарственное вещество-носитель.

1.8. Основы стандартизации и оценки качества твердых дисперсий.

1.9. Обоснование и выбор объектов исследования.

1.9.1. Действующие вещества.

1.9.2. Полимеры - носители твердых дисперсий.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ГЛАВА 2. Материалы и методы.

2.1. Объекты исследования.

2.1.1. Действующие вещества.

2.1.2. Полимеры - носители твердых дисперсий.

2.1.3 .Вспомогательные вещества.

2.2. Методы.

2.2.1. Приготовление твердых дисперсий.

2.2.2. Приготовление физических смесей.

2.2.3. Приготовление микронизированных образцов.

2.2.4. Приготовление перекристаллизованных образцов (лекарственные вещества после удаления растворителя).

2.2.5. Изучение растворимости и кинетики растворения.

2.2.6. Определение концентрации лекарственных веществ в изучаемых растворах.

2.2.7. Спектрофотометрические исследования в УФ-области.

2.2.8. Высокоэффективная жидкостная хроматография.

2.2.9. Рентгено-фазовый анализ.

2.2.10. ИК-спектроскопия.

2.2.11. Микрокристаллоскопический анализ.

2.2.12. Термический анализ.

2.2.14. Микробиологические исследования.

2.2.15. Получение гранулята.

2.2.16. Методики определения' физико-химических свойств и технологических „ характеристик гранулятов, используемых в производстве таблеток.

2.2.16.1. Определение сыпучих свойств порошкованных материалов.

2.2.16.2. Определение угла естественного откоса.

2.2.16.3. Определение остаточной влажности.

2.2.16.4. Определение насыпной массы.

2.2.17. Получение модельных таблеток и капсул.

2.2.18. Распадаемость.

2.2.19. Тест «Растворение».

2.2.20. Методы статистической обработки.'. Г

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

FJIABA 3. Изучение влияния твердых дисперсий на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде лекарственных веществ.

3.1. Изучение характера высвобождения и растворимости малорастворимых в воде лекарственных веществ из твердых дисперсий с полиэтиленгликолем.

3.2. Изучение характера высвобождения и растворимости малорастворимых в воде лекарственных веществ из твердых дисперсий с поливинилпирролидоном.

3.3. Изучение характера высвобождения и- растворимости малорастворимых в воде лекарственных веществ из твердых дисперсий с (3-циклодекстрином.

ГЛАВА 4. Изучение возможных механизмов изменения растворимости и скорости растворения лекарственных веществ из твердых дисперсий.

4.1. Результаты рентгено-структурного анализа.

4.2. Результаты микрокристаллоскопического анализа.

4.3. Результаты ИК-спектроскопии.

4.4. Сравнительный анализ влияния микронизации и получения твердых дисперсий на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде лекарственных веществ.

4.4.1. Изучение влияния микронизации.

4.4.2. Изучение влияния получения физических смесей.

4.4.3. Изучение влияния перекристаллизации лекарственных веществ.

4.5. Результаты термического анализа.

ГЛАВА 5. Оценка возможности применения твердых дисперсий в технологии лекарственных форм.

5.1. Изучение влияния твердых дисперсий на антимикробное действие антибиотиков.

5.2. Исследование кинетики высвобождения лекарственных веществ из модельных таблеток и капсул. Экспериментальное обоснование технологии лекарственных форм твердыми1 дисперсиями.

5.2.1. Получение гранулятов и порошков для изготовления модельных таблеток и капсул.

5.2.2,Оценка качества разработанных составов гранул.220*

5.3. Изучение высвобождения лекарственных веществ из модельных таблеток и капсул.

5.4. Технологические схемы производства твердых лекарственных форм с применением твердых дисперсий.

5.4.1. Технологическая схема получения таблеток и капсул с твердыми дисперсиями методом влажного гранулирования.

5.4.2. Технологическая схема получения таблеток с твердыми дисперсиями методом прямого прессования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ПОВЫШЕНИЕ БИОДОСТУПНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С ПРИМЕНЕНИЕМ ТВЕРДЫХ ДИСПЕРСИЙ»

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ.

Биофармацевтические исследования в> современной' технологии лекарственных форм (ЛФ) служат научной основой поиска, создания, исследования и изготовления высокоэффективных лекарственных препаратов (ЛП). Биофармация изучает зависимость фармакологической эффективности ЛП от комплекса различных факторов: химической природы, физического состояния и концентрации лекарственных и вспомогательных веществ, вида ЛФ, способа введения ЛП; фармацевтической технологии, оборудования, применяемого в технологическом процессе и т.д.

Влияние вида ЛФ и технологического процесса на фармакологическую активность ЛП чрезвычайно» велико [1, 97, 254, 279]. Правильный выбор рациональной ЛФ № технологии ее изготовления это - необходимое условие получения качественного >ЛП. При использовании различных лекарственных и вспомогательных веществ, технологических операций, и оборудования могут быть получены ЛП, отвечающие требованиям фармакопеи или' нормативной документации (НД), содержащие одинаковое количество ЛВ, но при этом имеющие разную скорость его высвобождения из ЛФ и разную скорость, и полноту всасывания. В итоге, полученные1 ЛП, могут обладать неэквивалентной терапевтической активностью [8, 180].

Влияние вышеперечисленных факторов на фармакологическую активность ЛП устанавливают, изучая, биологическую доступность содержащихся в них ЛВ фармакокинетическими и фармакодинамическими методами исследования.

Понятие биологической доступности (БД) было признано XVII ассамблеей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 1974 г. БД определяется долей всосавшегося в кровь ЛВ от общего содержания его в соответствующей ЛФ, скоростью его появления в кровеносном русле, продолжительностью нахождения его определенной концентрации в организме. Исследование БД дает ответы на вопросы: какая часть дозы ЛВ всосалась, как быстро происходило всасывание; как долго и в какой концентрации ЛВ находилось в организме [99, 182].

Эффективность ЛП, зависит от биологической доступности JIB, входящих в его состав [180]. В свое время ВОЗ выделила группы JIB требующих изучения БД. Они имеют крутую кривую зависимости между дозой и реакцией вследствие плохой растворимости, своего пролонгированного действия или из-за того, что покрыты оболочкой. К их числу в первую очередь относятся стероидные гормоны, сердечные гликозиды, препараты гипогликемического действия, противосудорожные, кумариновые антикоагулянты, антибиотики, химиотерапевтические препараты и др. [184].

Как правило, между скоростью растворения ЛВ в биологических жидкостях и его БД имеется линейная зависимость [183]. Для практически нерастворимых в воде JIB, скорость абсорбции часто определяется скоростью их растворения. Таким образом, повышение растворимости и скорости растворения ЛВ- будет способствовать как высвобождению его- из. ЛФ, так и прохождению через биологические мембраны - всасыванию [44, 45]:

Теоретически скорость растворения JIB может быть повышена уменьшением размера его частиц. Однако микронизация не всегда ведет к увеличению скорости растворения и абсорбции JIB. При микронизации происходит резкое увеличение удельной поверхности частиц и вместе с тем усиливается притяжения-Ван-дер-Ваальса между неполярными молекулами, что способствует процессам агломерации и агрегации. Высокая.дисперсность может привести к снижению фармакологической активности в результате: сорбции JIB на стенках измельчающей и другой аппаратуры (производственные потери), адсорбции из воздуха на поверхности частиц газов, влаги, пыли и т.д. [59, 92].

Получение солевых форм малорастворимых JIB только отчасти позволяет решать проблему их растворимости. При растворении ЛВ-соли в раствор переходит его ионизированная форма. Однако, известно, что молекулы вещества в организме всасываются преимущественно- в неионезированном виде. В- связи с этим остаются открытыми вопросы совершенствования БД препаратов, содержащих соли малорастворимых JIB. Кроме того, получение солевых форм JIB накладывает ряд дополнительных требований к ЛП, например, таких, как поддержание определенного уровня рН в процессе хранения и изготовления ЛП. Одновременно могут возникать трудности, касающиеся фармацевтической несовместимости ингредиентов изготавливаемых ЛП, связанные с физико-химическими, или химическими процессами взаимодействия JIB между собой, со вспомогательными веществами или биологическими жидкостями при изготовлении, хранении или приеме ЛП: Например, образование осадков исходной малорастворимой формы JIB1 и т.п. [185].

Дальнейшее развитие фармации предусматривает внедрение новых и повышение качества существующих ЛФ, совершенствование технологии всех типов ЛФ, применение современных средств механизации с целью получения стабильных ЛП с оптимальным терапевтическим эффектом [180, 185];

В последнее время- особое внимание уделяется получению и применению твердых дисперсий (ТД). ТД - это би- или многокомпонентные системы, состоящие из JIB и носителя, представляющие высокодиспергированную твердую фазу JIB- или твердые растворы с частичным образованием комплексов' переменного состава с материалом носителя! [165]. В качестве носителя могут быть использованы различные полимеры (или их комбинации) в том числе полиэтиленгликоль-1500 (ПЭГ), поливинилпирролидон-10000 (ПВП), p-циклодекстрин (р-ЦД) [63, 208, 222, 271,275].

Применение ТД в медицине перспективно для: • оптимизации высвобождения JIB из ЛФ; повышения БД, и усиления фармакологической активности JIB за счет увеличения его растворимости и скорости высвобождения из» ЛФ; замедления скорости высвобождения ЛВ из ЛФ, создания ЛП пролонгированного действия для- парентерального, энтерального и трансдермального применения; создания ЛФ с контролируемым (предсказуемым) высвобождением ЛВ из ЛФ; направленного транспорта ЛВ в орган-мишень; устранения нежелательных побочных реакций на организм; уменьшения токсичности и раздражающего действия на слизистые оболочки за счет снижения дозировки ЛП; устранения неприятного запаха, вкуса и т.д. [59, 64, 92, 166].

Благодаря наличию ряда положительных качеств (малый объем, возможность точного дозирования в условиях массового производства, удобство хранения, транспортировки, применения и др.) таблетки получили широкое распространение и в настоящее время составляют около 80 % общего объема готовых ЛФ [35, 43, 120, 185].

Анализ патентов* и другой литературы не выявил информации об использовании ТД малорастворимых в воде Л В в технологии ЛФ с целью повышения-их БД [88; 94, 94, 127, 128, 130, 133, 134, 186]. Более того, как в отечественной, так и в зарубежной'литературе, отсутствует какая-либо-база НД, касающаяся определения самого понятия «твердые дисперсии», их получения, применения, стандартизации качества и применении в технологии ЛФ.

Применение ЛФ с ТД (ЛВ:полимер) также заслуживает особого внимания вследствие биоадгезивных свойств полимеров как высокомолекулярных соединений (ВМС). При попадании на слизистые оболочки и кожу макромолекулы ВМС хорошо адсорбируются на их поверхности и, как правило, повышают проницаемость клеточных мембран (в низких концентрациях), обеспечивая активный трансмукозный транспорт ЛВ [33, 185].

Систематический анализ литературных данных показывает, что для улучшения биофармацевтических свойств ЛП, с успехом могут быть использованы ТД различными полимерами. Получая ТД малорастворимых в воде JIB с целью повышения их растворимости и скорости растворения, можно получить ЛФ с высокой БД и терапевтической активностью ЛВ.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью исследования являлось:

С учетом действующей НД, современной технологии ЛФ и факторов, влияющих на терапевтическую активность ЛП, теоретически обосновать и экспериментально разработать состав и технологию твердых ЛФ с применение ТД в качестве эквивалента субстанции ЛВ с улучшенными биофармацевтическими характеристиками, а также разработать НД на ТД.

Таким образом, конечная цель исследований состояла в разработке основ научного направления - «твердые дисперсии в лекарственных формах».

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие основные задачи:

1. Провести скрининг ЛВ по следующим критериям:

- наличие для ЛВ лекарственной формы - таблетки и/или капсулы;

- малая растворимость в воде;

- наличие амино- или амидной группы в молекуле ЛВ.

2. Провести выбор оптимальных носителей для приготовления ТД.

3. Научно обосновать и экспериментально разработать оптимальные в био фармацевтическом и технологическом отношении вид, технологию получения и характеристики ТД, используемых далее в разработке технологии твердых ЛФ'.

4. Выявить возможные механизмы изменения растворимости и скорости высвобождения ЛВ из полученных ТД.

5. Изучить в опытах in vivo специфическую активность ЛВ в условиях применения ТД.

6. Экспериментально обосновать и разработать состав и технологию твердых ЛФ с применением ТД.

7. На основании результатов исследования составить проект общей фармакопейной статьи на ТД лекарственных веществ с носителями.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

1. Впервые получены и изучены:

1.1. ТД эритромицина, левомицетина, синтомицина, амоксициллина тригидрата, протионамида, рифампицина, нозепама, бензонала, пармидина с ПВП-10000 методом растворения компонентов ТД в общем растворителе с его последующим удалением;

1.2. ТД эритромицина, синтомицина, амоксициллина тригидрата, протионамида, рифампицина, нозепама, бензонала с ПЭГ-1500 методом растворения компонентов ТД в общем растворителе с его последующим удалением;

1.3. ТД ампициллина тригидрата с ПВП и с ПЭГ методом совместного измельчения JIB и полимера;

1.4. ТД эритромицина, левомицетина, синтомицина, амоксициллина тригидрата, ампициллина тригидрата, протионамида, рифампицина, нозепама; бензонала, пармидина с {З-циклодекстрином ((3-ЦД) методом совместного измельчения JIB и полимера.

2. В сравнительном аспекте проведено изучение растворимости исследуемых JIB в микронизированном и немикронизированном виде, после перекристаллизации и в виде ТД и физических смесей с ПЭГ, ПВП, Р-ЦД. Доказана ведущая роль приготовления > ТД в увеличении скорости растворения и растворимости изучаемых ЛВ по сравнению1 с ролью микронизации, перекристаллизации ЛВ и получения смесей изучаемых JIB с полимерами.

3. На основании экспериментальных данных, полученных в результате комплекса физико-химических исследований, выявлены причины улучшения растворимости изучаемых JIB из ТД такие, как: микронизация и аморфизация JIB в матрице полимера, образование межмолекулярных комплексов JIB с полимером, солюбилизация и образование коллоидных растворов при растворении JIB из ТД.

4. Исследованием полученных ТД в опытах in vivo и in vitro доказано повышение специфической активности и биологической доступности изучаемых JIB после получения их ТД.

5. Впервые на основании проведенного комплекса биофармацевтических исследований разработана и теоретически обоснована технология твердых ЛФ с применением ТД изучаемых JIB в качестве эквивалента субстанции с улучшенными биофармацевтическими характеристиками.

6. На основании проведенных исследований развито научное направление - «твердые дисперсии в лекарственных формах».

Научная новизна полученных результатов подтверждена патентом Российской Федерации на изобретение «Способ введения малорастворимых ? в воде лекарственных веществ в эмульсионную основу» № 2261087. Подана еще одна заявка на изобретение в Роспатент - «Способ получения таблеток . эритромицина».

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ.

1. На основании проведенных исследований разработаны оптимальные условия получения ТД изучаемых JIB с ПЭГ, ПВП и Р-ЦД.

2. Обоснована возможность прогнозировать повышение растворимости и скорости растворения JIB из ТД в зависимости от состояния, в котором JIB содержится в ТД: степени кристалличности JIB в ТД и степени взаимодействия JIB - полимер.

3. Разработан проект общей фармакопейной статьи «Дисперсии с носителями» (прил. 6).

4. Теоретически доказана и экспериментально обоснована возможность применения ТД в технологии твердых ЛФ для получения ЛП с повышенной БД.

5. По результатам комплексных лабораторных исследований разработана-оптимальная технологическая схема получения и твердых ЛФ с применением ТД малорастворимых в воде ЛВ.

6. Показана производственная значимость, возможность внедрения и масштабирования предложенных технологий для получения ЛП с улучшенными биофармацевтическими характеристиками.

7. Результаты исследования по разработке технологии твердых ЛФ с применением ТД внедрены в учебный процесс ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертационной работы доложены на научной конференции, посвященной 50-летию Алтайского государственного медицинского университета «Лекарственные растения в фармакологии и фармации» (Барнаул, сентябрь 2004 г.); заочной международной конференции «Приоритеты фармацевтической науки и практики» (Москва, октябрь 2005 г.); научно-практической конференции врачей 878 ОВГ КСпН «Актуальные вопросы повышения качества лечебной и экспертной работы в военно-медицинских учреждениях» (Солнечногорск, 2006 г.); XIV, Российском национальном конгрессае «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2007); X, XIII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, апрель 2005 г., апрель 2008г.); V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, май 2008 г.); научно-практической конференции, посвященной 75-летию ФГУ «Военный санаторий «Чемитоквадже» ВВС (Сочи, 2009 г.); межкафедральной научной конференции кафедр стоматологического и фармацевтического факультетов ГОУ ВПО ММА им. И.М: Сеченова (Москва, 15. 04. 2010 г.).

ПУБЛИКАЦИИ.

Основные теоретические и прикладные результаты исследования регулярно публиковались автором лично и в соавторстве. По теме диссертации опубликовано 26 работ, в том числе 17 статей (из них 10 - в ведущих научных журналах, реферируемых ВАК), и других научных изданиях. 3 работы опубликовано без соавторов.

СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НА УК

Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медикобиологических исследований» (№ Государственной регистрации 01.2.00606352).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫДВИГАЕМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Результаты изучения характера высвобождения и растворимости малорастворимых в воде ЛВ из ТД с ПЭГ, ПВП и р-ЦД.

2. Результаты изучения возможных механизмов изменения растворимости и скорости растворения-ЛВ из ТД.

3. Результаты рентгено-структурного анализа, ИК-спектроскопии, микрокристаллоскопического и термического анализов.

4. Результаты сравнительного анализа влияния микронизации и перекристаллизации ЛВ, получения физических смесей и ТД с полимерами на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде ЛВ.

5. Результаты изучение влияния ТД на антимикробное действие исследуемых антибиотиков.

6. Результаты исследование высвобождения ЛВ из модельных ЛФ и экспериментальное обоснование технологии твердых ЛФ с применением ТД.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертационная работа изложена на 373 страницах машинописного текста. Состоит из оглавления, введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части, включающей главы 2, 3, 4, 5, общих выводов, библиографии, списка используемых сокращений и 6 приложений. В работе 66 рисунков, 10 калибровочных графиков, 11 дифрактограмм, 14 таблиц, 71 фотография. Список цитируемой литературы включает в себя 282 источника, из них 78 иностранных.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, определена научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе речь идет о биофармации как о теоретической основе технологии- ЛФ. Раскрываются факторы, влияющие на БД лекарственных веществ из ЛФ. Рассматривается'влияние дисперсности на растворимость ЛВ и биофармацевтические характеристики ЛФ. Обсуждается использование полимеров для. увеличения* БД лекарственных веществ. Раскрывается определение и особенности понятия «твердые дисперсии». Проводится классификация ТД. Описываются способы приготовления систем ЛВ-носитель. Проводится обзор применения ТД в-фармацевтической технологии как одного из перспективных направлений улучшения биофармацевтических характеристик ЛП в настоящее время. Описываются методы исследования ТД. Рассматриваются* основы стандартизации и оценки качества ТД. Приводится обзор применения изучаемых действующих веществ1 и полимеров - носителей ТД.

Во второй главе описаны материалы и методы исследований.

В третьей главе изучено влияние ТД с ПЭГ, ПВП и (3-ЦД на растворимость и характер растворения изучаемых ЛВ.

В четвертой главе изучаются возможные причины и механизмы изменения растворимости и скорости растворения ЛВ из ТД. В сравнительном аспекте приводятся результаты ИК-спектроскопии, рентгеноструктурного, микрокристаллоскопического и термического анализов. Проводится сравнительный анализ влияния микронизации, перекристаллизации JIB, получения физических смесей и ТД на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде JIB.

Пятая глава посвящена оценке возможности применения ТД в технологии ЛФ. Изучается влияния ТД на антимикробное действие антибиотиков. Разрабатывается технология изготовления ЛФ с применением ТД. Описывается получение гранулятов и порошков для изготовления модельных таблеток и капсул. Оценивается качество разработанных составов гранул. Проводятся исследования высвобождения ЛВ из полученных модельных ЛФ. Приводится экспериментальное обоснование технологии твердых ЛФ с применением ТД.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Краснюк, Иван Иванович

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Получены и изучены ТД с ПЭГ, ПВП и (З-ДД десяти малорастворимых ЛВ, содержащих амино- или амидную группу. Определены оптимальные соотношения компонентов и технология изготовления ТД, обеспечивающие максимальное повышение растворимости и скорости растворения данных ЛВ изТД.

2. Проведено сравнительное изучение растворения ЛВ и их ТД. В сравнительном аспекте показано влияние предварительной обработки субстанций (микронизация, перекристаллизация, смешивание с полимером) и получения ТД на увеличение растворимости и скорости растворения ЛВ. Научно обоснована и экспериментально доказана принципиальная значимость получения ТД для повышения растворимости и скорости растворения ЛВ.

3. Выявлены возможные механизмы изменения растворимости и скорости растворения изучаемых ЛВ из ТД. Комплексом физико-химических, методов анализа доказано изменение кристаллической структуры и аморфизация, образование межмолекулярных комплексов, продуктов взаимодействия и полиморфных модификаций изучаемых ЛВ в ТД.

4. По результатам комплексных исследований разработана нормативная документация на твердые дисперсии.

5. На основании проведенных технологических и фармацевтических исследований модельных таблеток и капсул, содержащих ЛВ и их ТД, обоснована и разработана технология твердых ЛФ с применением ТД в качестве эквивалента субстанции ЛВ с улучшенными биофармацевтическими характеристиками. Показана производственная значимость, возможность внедрения и масштабирования предложенных технологий.

242'

Список литературы диссертационного исследования доктор фармацевтических наук Краснюк, Иван Иванович, 2010 год

1. Алексеев К.В. Технологические аспекты производства твердых лекарственных форм//Медицинский бизнес, специальный выпуск «Лекарства по вМР». - 2006. - С. 23-29.

2. Алюшин М.Т., Артемьев А.И., Тракман Ю.Г. Синтетические полимеры в отечественной фармацевтической практике М.: Медицина, 1974. - С. 12-27, 45-49.

3. Анненкова В.З., Кармировская В.Б., Жданкович Е.П. Новые водорастворимые полимеры, обладающие антимикробной активностью//Хим.-фармацевт. журн. 1990. - № 6. - С. 34-36.

4. Астахова А.В., Демина Н.Б. Современные технологии лекарственных форм: получение, исследование и применение комплексов включения лекарственных веществ с циклодекстринами (обзор)//Хим.-фармацевт. журн. 2004. - Т.38. - №2. - С. 46-49.

5. Ахмед Имад Махмуд Разработка составов, технологии и исследование мазей с эритромицина эстолатом для лечения местных гнойно-воспалительных процессов: Дис. канд. фармац. наук. М., 2003. - 135 с.

6. Барене И.А. Применение поливинилпирролидона в создании твердой дисперсии производного 1,4-дигидропиридина//Синтетические и биологические полимеры в фармации: Научн. тр. М., 1990. - С. 54-58.

7. Батырбеков Е.О. Полиуретаны в качестве носителей противотуберкулезных препаратов: Автореф. дис. канд. хим. наук. -Алма-Ата, 1986.-21 с.

8. Башура Г.С., Драник Л.И. Роль вспомогательных веществ в создании аэрозолей и мягких лекарственных форм//Тез. докл. Всесоюз. науч.-техн. конф. Харьков, 1990. - С. 51-52.

9. Беликов В.Г., Компанцева Е.В., Ботезат-Белый Ю.К. Циклодекстрины и их соединения включения с лекарственными веществами//Хим.-фармацевт. журн. 1986. - Т.20. - №5. - С. 525-532.

10. Беликов В.Г., Компанцева Е.В. Соединения включения, перспективыприменения в фармации//Фармация. 1983. - Т.32 - №3: — С. 54-58.

11. Беликов В.Г., Компанцева Е.В., Струсовская О.Г. Исследование комплексов включения у-аминомасляной кислоты с ß-циклодекстрином физико-химическими методами//Фармация. 1996. — №2. — С. 23-25.

12. Беляцкая A.B. Разработка состава и технологии профилактических средств с антисептиками гуанидинового ряда: Дис. канд. фармацевт, наук. М., 2008.-206 с.

13. Биодоступность циназепама при его введении в виде инклюзивного комплекса с ß-циклодекстрином/С.А. Андронати, С.Ю. Макан, Д.П. Нещадин, JI.H. Якубовская; В.М. Сава, К.С. Андронати//Хим.-фармацевт. журн. 1998. - Т.32. -№10- С. 3-5.

14. Биофармацевтическое исследование таблеток диазолина на основе комплекса включения с ß-циклодекстрином/Е.В. Компанцева, М.В. Гаврилин, И.И. Монастырева, А.М. Куянцева//Хим.-фармацевт. журн. -1999. -Т.ЗЗ. -№10. С. 27-28.

15. Благовидова Ю.А., Грецкий В.М. О классификации основ для мазей/Современные аспекты исследования и производства мазей. М.: Медицина, 1980.-С. 139-141.

16. Бугрова Е.А., Титова A.B., Арзамасцев:А.П. Анализ, капсул нифедипина различных производителей//Хим.-фармац. журн. 2000. - №4. - С. 5556.

17. Васильев A.B. Трансдермальные терапевтические системы для непрерывной контролируемой подачи лекарственных веществ//Первый Росс. нац. конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. — М., 1992. С.221.

18. Влияние ß-циклодекстрина на растворимость некоторых стероидных гормонов в воде/В .Г. Беликов, Е.В. Компанцева, М.В. Гаврилин, Л.И. Драник//Фармация. 1991. - №2. - С. 35-37.

19. Влияние вспомогательных веществ на биотрансформацию и биодоступность гидазепама/С.Г. Отабекова, Г.Б. Колыванов, В.П. Жердев, A.A. Литвин, С.М. ВыровщиковаЮкспериментальная и клиническая фармакология. 1993. - Т.56. - №6. — С. 50-52.

20. Влияние вспомогательных веществ на действие некоторых анестетиков и антисептиков/М.К. Пилипенко, Г.С. Башура, A.M. Гайдукевич и др.//Фармация. 1977. - №5. - G. 78-79.

21. Влияние комплексов фуллерена Сбо с поливинилпирролидоном- на морфологию вирусов гриппа/А.К. Сироткин, Л.Б. Пиотровский, Л:Н. Познякова, О.И. Киселев//Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. 2005. - №3. - С. 21-24.

22. Влияние комплексов фуллерена Сбо с поливинилпирролидоном на репродукцию вирусов гриппа/Л.Б. Пиотровский, К.Н. Козелецкая, H.A. Медведева, М.А. Думпис, Л.Н. Познякова, О.И. Киселев//Вопросы, вирусологии. 2001. - Т.46: - №3. - С.38-42.

23. Влияние физико-химического взаимодействия на растворимость салициламида в твердых гидрофильных дисперсиях на основе трисамина/Л.Е. Жнякина, М.Л. Ткаченко, G.B. Первушкин, Ю.В. мощенский//Хим.-фармацевт. журн. 2004. -Т.З 8. —№12. - С. 30-31.

24. Водорастворимая основа активный компонент обеспечения лечебной эффективности мази/Белов С.Г., Перцев И.М., Ибраев С.И. идр.//Актуальный вопросы поиска и технологии лекарств. Харьков: Здоровье, 1981. - С. 65-66.

25. Вспомогательные вещества, используемые в технологии мягких лекарственных форм (мазей, гелей, линиментов, кремов) (обзор)Ю.А. Семкина, М.А. Джавахян, Т.А. Левчук, Л.И. Гагулашвили, В.Ф. Охотникова//Хим.-фармацевт. журн. 2005. -Т.39. -№9. - С. 45-47.

26. Гаврилин М.В. Исследования по разработке мази, содержащей синафлан и Р-циклодекстрин//Современные проблемы фармацевтической науки и практики. Ч. 1.: М., 1999 . - С. 159-163.

27. Гаврилин М.В., Компанцева Е.В., Ушакова Л.С. Изучение взаимодействия 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина с некоторыми стероидными гормонами//Новости медицины и фармации. 1995. - №1. -С. 37-38.

28. Гаврилин М.В., Компанцева Е.В., Ушакова Л.С. Использование диметил-ß-циклодекстрина для создания глазных капель, содержащих дексаметазон//Хим.-фармацевт. журн. 1994. -Т.28. -№9. - С. 44-46.

29. Гаврилин М.В., Компанцева Е.В., Ушакова Л.С. Комплекс включения кортизона ацетата с ß-циклодекстрином и его свойства//Фармация. -1993. -№3.- С. 21-23.

30. Гаврилин М.В., Погребняк A.B. Получение, исследование и оценка местнрораздражающего действия комплекса включения ибупрофена с ß-циклодекстрином//Хим.-фармацевт. журн. 2001. - Т.35. - №7. - С. 4849.

31. Гаврилин М.В. Применение полимеров и сополимеров производных акриловой кислоты в фармации//Хим.-фармац. журн. — 2001. №1. - С. 33-37.

32. Государственная фармакопея российской федерации. ХП-е изд. М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. — 704 с.

33. Государственная фармакопея СССР. Х1-е изд., вып.2. М.: Медицина, 1989- 400с.

34. Грецкий В.М., Цагарейшвили Г.В. Носители лекарственных веществ в мазях. Тбилиси: Мецниереба, 1979. - 202 с.

35. Грицаенко И.С., Эреш И., Угри-Хунядвари Б. Влияние вспомогательных веществ на высвобождение гризеофульвина из гидрофильных мазей//Фармация. 1985. - Т.34. -№ 6. - С. 25-29.

36. Гузев К.С., Ноздрин В.И. Новые отечественные лекарственные средства с ретиноидами. -М.: Изд. ФНПП «Ретиноиды», 2003. -112 с.

37. Гузев К.С. Применение полимерных носителей при разработке состава дерматологической мази димоцифона//Синтетические и биологические полимеры в фармации: Научн. тр. М., 1990. - С. 93-97.

38. Гунар О.В., Каграманова К.А. Методы определения антимикробного действия лекарственных средств//Хим.-фармацевт. журн. 2005. - Т.39. -№5. - С. 53-56.

39. Гунько В.Г., Мусиенко И.Н. Изучение осмотической активности некоторых мазевых основ//Хим.-фармацевт. журн. 1982. - № 3. — С. 8991.

40. Давыдов А.Б. Полимерные основы лекарственных средств как фактор повышения их эффективности//Первый Росс. нац. конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. М., 1992. - С.222.

41. Дашевская Б.И., Бодня В.М., Глузман М.Х. Использование полиэтиленоксидов в производстве мазей//Фармация. 1973. - № 6. - С. 81-85.

42. Динамика высвобождения- лекарственных веществ из мазевых основ//МРЖ. 1981. - №10. - С. 8. - Реф.: Pasich, J., Borgiez В., Palka J. Dynamic der Arzneimittelabgab aus Sulbengmndlugen/ZPharmazie. - 1981. -Vol.36.-№2.-S. 112-113.

43. Езерский M.JI. Методы определения технологических характеристик фармацевтических порошков. Насыпной вес, объемная плотность, сыпучесть, угол откоса, слипаемость, сопротивление сдвигу//Хим.-фармацевт. журн. 1977. - №8. - С. 98-114.

44. Емшанова C.B. Методологические подходы к выбору вспомогательных« веществ для получения таблетированных препаратов методом прямого прессования//Хим.-фармацевт. журн. 2008. - Т.42. - №2. - С. 38-43.

45. Ефремова Н.В., Топчиева И.Н. Супрамолекулярные структуры на основе* коньюгатов белков с полиалкиленоксидами. Комплексы с ß~ циклодекстрином/ТБиохимия. 1993. - Т.58. - Вып.7. — С. 1071-1076.

46. Жнякина JI.E. Исследование физико-химического взаимодействия лекарственных веществ в твердых дисперсных системах: Автореф. дис. канд. фармацевт, наук. Самара, 2005. - 23 с.

47. Зимина И.А. Разработка составов и технологии лекарственных форм ноопепта: Дис. канд фармацевт, наук. М., 2005. - 128 с.

48. Изучение антимикробных свойств волокнистых целлюлозных и других полимерных материалов, модифицированных с помощью хлоргексидина/В.Е. Капуцкий, О.П. Собещук, A.A. Адарченко, А.П. Красильников//Антибиотики и химиотерапия. — 1991. — Т.36. — №9. С. 5-7.

49. Изучение возможности использования ß-циклодекстрина для совершенствования процесса получения преднизолона/В.Г. Беликов, Е.В. Компанцева, М.В. Гаврилин, Э.Ф. Умнова//Хим.-фармацевт. журн. -1991. Т.25. - №2. - С. 48-49.

50. Изучение диффузионно-транспортных свойств поликомплексных матричных систем, образованных хитозаном и эудрагитом LIOO/Р.И. Мустафин, A.A. Протасова, Г. Ван ден Моотер, В.А. Кеменова//Хим.-фармацевт. журн. 2005. - Т.39. -№12. - С. 44-46.

51. Изучение кристаллической структуры соединений включения некоторых стероидов с ß-циклодекстрином/Е.Н. Вергейчик, Е.В. Компанцева, MiB. Гаврилин, Л.П. Овчаренко//Хим.-фармацевт. журн. 1993. -Т.27. -№9. -С. 58-59. ч

52. Изучение местноанестезирующего и ранозаживляющего действия мазей на гидрофильных основах/С .В. Чащина, В.Э. Колла, H.A. Горнова и др.//Хим.-фармацевт. журн. 1992. -№ 3. - С. 17-20.

53. Изучение механизма высвобождения нифедипина из твердых дисперсных систем на основе полиэтиленгликоля 1500Ю.Н. Пожарицкая, В.А. Вайнштейн, Л.Ф. Стрелкова, H.A. Калинина//Фармация. 1992. - №2. - С. 18-20.

54. Изучение физико-химических свойств твердой дисперсии производного 1,4-дигидропиридина/И.А. Барене, В.Я. Зелтинын, И.В. Дипанс, В.П.

55. Изучение физико-химического взаимодействия амикацина сульфата и поливинилпирролидона при их совместном использовании/JI.E. Сиппивая, A.B. Кукурека, Н.В. Костебелов, Т.А. Шульга//Человек и его здоровье: Сб. научн. раб. Вып. 1. Курск, 1998. - С. 278-280.

56. Использование силиконизированных мембран для оценки эффективности гидрофильных носителей методом диализа/К.В. Алексеев, В.Н. Ли, М.Т. Алюшин, Ю.В. Фатюшина//Актуальные вопросы изыскания и технологии лекарственных средств. — М., 1982. -С.3-5.

57. Использование циклодекстринов для улучшения биофармацевтических свойств диазолина/Е.В. Компанцева, М.В. Гаврилин, И.И. Монастырева и др.//Хим.-фармац. журн. 1998. - № 6. — С. 46-48.

58. Исследование взаимодействия ß-циклодекстрина с кортексолоном/Е.В. Компанцева, М.В. Гаврилин, Ю.К. Ботезат-Белый, Э.Ф. Умнова, И.Я. Андроник//Хим.-фармацевт. журн. 1990. - Т.24. - №10i - С. 81-82.

59. Исследование взаимодействия ß-циклодекстрина с ниаламидом/В.Г. Беликов, Е.В. Компанцева, E.H. Вергейчик, Л.П. Овчаренко, Ю.Е. Алексеев//Материалы 49-й Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров. — Пятигорск, 1994. С. 88.

60. Исследование взаимодействия ибупрофена с различными полимерами/М.В. Гаврилин, Л.А. Лукашова, Е.А. Фатьянова и др.//Хим.-фармац. журн. 1999. - №6. - С. 33-35.

61. Исследование взаимодействия ибупрофена с различными полимерами/М.В. Гаврилин, Л.А. Лукашова, Е.А'. Фатьянова и др.//Хим.фармац. журн. 1999. - №11. - С.33-35.

62. Исследование иммуногенных свойств коньюгатов антибиотика неомицина с макромолекулярными носителями/Н.Н. Немцова, М.Я. Шварцман, А.П. Кашкин, М.В. Соловский, О.В. Назарова; Е.Ф. Панарин,

63. Исследование мази на полиэтиленоксидной основе с антибиотиком AJI-87/А.Г. Смурный, Н.П. Перепелица, Е.Е. Борзунов, П.С. Волосовец, Л.Г. Хмельницкий//Синтетические и биологические полимеры в фармации: Научн. тр. М., 1990. - С. 75-80.

64. Исследование твердых дисперсий кофеина с трисамином в качестве гидрофильного носителя/М.Л. Ткаченко, Л.Е. Жнякина, Ю.В. Мощенский, C.B. Федотов/ЛВопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. 2005. - №3. - С. 17-21.

65. К вопросу о механизме пролонгации поливинилпирролидоном действия пенициллина, мономицина и новокаина/П.С. Васильева, Н.М. Гюлобадамова, Г.Б. Беркенгейм, В.В. Суздалева//Антибиотики. 1967. -Т.12. -№Ю. - С. 920-926.

66. Каган Э.З. Биофармацевтические основы технологии лекарственных форм антибиотиков для наружного применения: Автореф. дис. д-ра фармацевт, наук: (15.00.01). -М., 1989. 36 с.

67. Казимова Ю.В. Разработка состава, технологии и стандартизация многокомпонентной таблетированной лекарственной формы «Цитофлавин»: Дис. канд. фармацевт. наук-М., 2005. 167 с.

68. Кеменова В.А., Чучулин А.Г., Кабанов В.А. Новые формы лекарственных препаратов на основе интерполимерных комплексов/ЯТервый Росс. нац. конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. М., 1992. - С.224.

69. Керманиан Фариборз Разработка состава и технологии получения геля линимента алпизарина: Автореф. дис. канд. фармац. наук: (15.00.01). -М., 2003.-24 с.

70. Кивман Г.Я., Васильев А.Е. Наноносители для внутриклеточного транспорта лекарственных веществ//Первый Росс. нац. конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. М., 1992. — С.226.

71. Клинико-лабораторная эффективность современных мазей на полиэтиленгликолевой основе при лечении гнойных ран/JT.A. Блатун, A.M. Светухин, A.A. Пальцын, H.A. Ляпунов, В.А. Агафонов//Антибиотики и химиотерапия. 1999. - Т.44. - №7. - С. 2531.

72. Кобзарева Е.В. Разработка и исследование многокомпонентных мазей на полимерной основе с фурацилином и этакридина лактатом для лечения местных гнойно-воспалительных процессов: Автореф. дис." канд. фармац. наук: (15.00.01). -Курск, 2000.-22 с.

73. Ковалентное присоединение биологически активных веществ к полимерам/В. X. Митина, И.С. Нечаева, Г.В. Пономарев, A.B. Решетников, Б.А. Клящицкий/ТБиоорганическая химия. 1995. - Т.21. -№4.-С. 301-307.

74. Компанцева Е.В., Гаврилин М.В., Монастырева И.И. Анализ и стандартизация таблеток диазолина на основе комплекса включения с ß-циклодекстрином//Хим.-фармацевт. журн. 2000. - Т.34. - №3. — С. 4850.

75. Компанцева Е.В., Гаврилин М.В., Ушакова Л.С. Производные ß-циклодекстрина и перспектив их использования в фармации//Хим.-фармац. журн. 1996. - №4. - С. 43-46.

76. Компанцева Е.В. Перспективы получения и использования соединений включения лекарственных средств с ß-циклoдeкcтpинoм//Peзyльтaты научных достижений в практической фармации: Тез. докл. респ. научн. конф., 16-18 октября 1991.-Харьков, 1991.-С. 164-165.

77. Компанейцева Е.В. Создание лекарственных форм на основе (3-циклодекстрина/ЯТервый Росс. нац. конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. М., 1992.-С.225.

78. Комплекс липамида с р-циклодекстирином и его гепатопротекторное действие/С.В. Клинов, Н.И. Клинова, Б.И. Курганов, Н.П. Сугробова, А. А. Познанская, Т.Н. Смирнова, И.В. Клементьева, В.М. Авакумов//Хим.-фармацевт. журн. 1991. -Т.25. -№9. - С. 45-47.

79. Коростелева Л.К. Исследования в области разработки составов и технологии мазей дибутирина и их фармакологическая оценка: Дис. канд. фармац. наук. М., 1997. - 127 с.

80. Коротких И.Н., М.Д. Михайлова. Применение полимер-лекарственных комплексов для лечения эктопических процессов шейки матки//Межвузовский Сб. научн. тр. Воронеж, 1993. - С. 179-183.

81. Косенко Р.Ю., Иорданский А.Л., Заиков Т.Е. Физико-химические факторы воздействия на скорость высвобождения лекарственного вещества циспластин//Хим.-фармацевт. журн. - 1990. - №5. - С. 62-64.

82. Кочеткова В.А., Беркенгейм Г.Б., Сидельникова В.А. К вопросу о пролонгации пенициллина и стрептомицина с помощью- водных растворов поливинилпирролидона//Антибиотики. 1963. - Т.8. - №12. -С. 1100-1105.

83. Кочеткова В.А., Беркенгейм Г.Б., Сидельникова В.А. О пролонгировании тетрациклинов и мономицина с помощью водных растворов поливинилпирролидона//Антибиотики. 1967. - Т.12. - №4. - С. 301307.

84. Кочеткова В.А. Пролонгация мономицина с помощью поливинилпирролидона в инертных газах//Антибиотики. — 1965. Т.10. — №12. — С. 1118-1121.

85. Краснюк И.И. Разработка и совершенствование технологии мягких лекарственных форм с применением твердых дисперсий и физических смесей с ПЭГ: Дис. канд. фармац. наук. -М., 2003. -200 с.

86. Крузе И.Э., Варес А.Ю. Разработка состава и технологии противоожоговых эмульсионных мазей и линиментов//Фармацевтическое изучение лекарственных средств: Учен, зап. Тартус. гос. ун-та. Тарту, 1987. - Вып. 778. - С. 20-29.

87. Кузин М.И., Костюченок Б.М., Даценко Б.М. Местное медикаментозное лечение гнойных ран: Метод, рекомендации. М., 1985. - 121 с.

88. Курилова О.О. Разработка составов, технологии и исследования суппозиториев с анаприлином: Дис. канд. фармац. наук. — Курск, 2000. -143 с.

89. Лемешко С.И. Лечение гнойных ран: Дис. канд. мед. Наук. Воронеж, 1994.-150 с.

90. Лиходед В.А. Технология и стандартизация мягких и твердых лекарственных форм с антибактериальными и противовоспалительными веществами: Автореф. дис. д-ра фармацевт, наук. — М., — 1993. — 50 с.

91. Максютина Н.П., Пилипчук Л.Б., Лукачина В.В. Взаимодействие кверцетина с поливинилпирролидоном//Хим.-фармацевт. журн. 1992. -Т.26. - №7-8. - С. 38-39.

92. Малая медицинская энциклопедия в 6-ти т. АМН СССР. Гл. ред. В.И. Покровский. М.: Советская энциклопедия. - T.l. А - Грудной ребенок, 1991.-560 с.

93. Малая медицинская энциклопедия в 6-ти т. РАМН. Гл. ред. В.И. Покровский, М.: Медицина. - Т.6. Токсины - Ящур, 1996. - 544 с.

94. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд., перераб., испр. И доп. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2007. -1206 е.:

95. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению лекарственных препаратов« для местного лечения гнойных ран/Б.М. Даценко, Н.Ф. Калиниченко, В.К. Лепахин и др. М., 1989. -45 с.

96. Микробиологическая трансформация соединений включения стероидов с (З-циклодекстрином/Т.М. Алехина, В.М. Рыжкова, Т.И. Гусарова, В.В.

97. Куракова, Г.А. Клубничкина//Хим.-фармацевт. журн. 1993. - Т.27. -№4.-С. 59-62.

98. Минина С.А., Пожарицкая О.Н., Ефимова JI.C. Выбор состава и изучение специфической активности детской лекарственной формы димедролаУ/Хим.-фармац. журн. — 1998. — №6. — С. 49-52.

99. Михайлова A.B., Пожарицкая О.Н., Вайнштейн В.А. Изучение биофармацевтических свойств твердых дисперсных систем, содержащих метронидазол//Фармация. 1992. - №2. - С. 20-22.

100. Многокомпонентные мази на гидрофильной основе для лечения гнойных ран/Б.М. Даценко, И.М. Перцев, С.Г. Белов и др.//Клинич. хирургия. — 1984. -№1. С. 10-14.

101. Модифицирование хитозана включением его в интерполиэлектролитный комплекс с эудрагитом L/Р.И. Мустафин, A.A. Протасова, Г. Ван ден Моотер, В.А. Кеменова//Хим.-фармацевт. журн. 2006. - Т.40. - №6. -С. 35-37.

102. Муравьев И.А., Кононихина Н.Ф. Роль вспомогательных веществ в механизме доступности нерастворимых лекарственных препаратов в мазях-суспензиях//Фармация. 1980. - № 4. - С. 13-19.

103. Муравьев И. А. Технология лекарственных форм: Учеб. М.: Медицина, 1988.-480 с.

104. Мустафин Р.И., Алексеев К.В., Кеменова В.А. Интерполимерные комплексы новый класс носителей лекарственных веществ//Результаты научных достижений в практической« фармации: Тез. докл. респ. научн. конф., 16-18 октября 1991.-Харьков, 1991.-С. 100.

105. ПЗ.Мустафин Р.И., Ван ден Моотер Г., Кеменова В.А. Модифицирование эудрагита Е включением его в интерполиэлектролитный комплекс//Хим.-фармацевт. журн. 2005. -Т.39. -№1. - С. 39-41.

106. Мустафин Р.И., Захаров И.М. Изучение диффузионно-транспортных свойств поликомплексных матричных систем на основе эудрагита Е и альгината натрия//Хим.-фармацевт. журн. 2004. — Т.38. - №8. - С. 4648.

107. Мустафин Р.И., Кабанова Т.В. Изучение диффузионно-транспортных свойств поликомплексных матричных систем образованных эудрагитами El00 и L100//Хим.-фармацевт. журн. 2005. - Т.39. - №2. - С. 34-38.

108. Пб.Мустафин Р.И., Кабанова Т.В. Получение и исследование интерполиэлектролитного комплекса, образованного эудрагитами марок«' . El00 и L100//Хим.-фармацевт. журн. - 2004. - Т.38. - №11. - С. 39-41.

109. Насыбуллина Н.М., Алексеев К.В., Астраханова М.М. Изучение растворимости пироксикама и кинетики набухания полимера в гелевых композициях//Фармация. 1997. - №5. - С. 15-16.

110. Насыбулина Е.М. Нестероидные противовоспалительные препараты и их лекарственные формы//Хим.- фармац. журн. 1999. — №2. - С.ЗО.

111. Некоторые аспекты технологии мягких лекарственных форм/В .И. Шляков, В.М. Грецкий, Т.Н. Сидорович и др. М., 1986. - 18 с.

112. Некрошу с Е.С. Получение1 аееоциатов на основе нестероидных противовоспалительных лекарственных средств и изучение их биологической активности: Дис. канд. фармац. наук-М.: 1990. -200 с.

113. Освобождение и всасывание лекарственных веществ из мазевых основ и факторы, которые влияют на терапевтическую эффективность мазей / И.М. Перцев, Г.С. Башура, Д.П. Сало и др.//Фармацевт, журн. 1972. -№ 3. — С. 18-25.

114. Панкрушева Т.А., Ерофеева Л.Н. К вопросу о более широком использовании производных целлюлозы в производстве лекарственных препаратов//П-ой Росс. нац. конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. -М.: Медицина, 1995. С. 33.

115. Панкрушева Т.А., Кобзарева Е.В. Разработка многокомпонентных мазей для лечения местных гнойно-воспалительных процессов//Актуальные проблемы медицины и фармации: Сб. науч. тр. Курск, 2001. С. 264-265.

116. Панкрушева Т. А. Экспериментально-теоретическое обоснование создания мягких лекарственных форм на полимерных основах -производные целлюлозы: Автореф. дис. д-ра фармац. наук: (15.00.01). -М., 1995.-32 с.

117. Пат. 2086233 РФ, МКИ6 А 61 К 9/06 Мазь для лечения гнойно-воспалительных процессов/Николаенко Н.С., Эльтанова М.И., Тюкина A.A. (РФ). 8 с.

118. Пат. 2097023 РФ, МКИ6 А 61 К 9/06 Способ получения мази для местного лечения гнойных ран/Николаенко Н.С., Эльтанова М.И., Трегубова Н.И., Глумова Н.М. (РФ). 5 с.

119. Пат. 2099058 РФ, МКИ 7 А 61 К 31/616; 31/60 Способ получения твердой быстрорастворимой дисперсной системы, содержащей ацетилсалициловую кислоту/Душкин A.B., Рыкова Ж.Ю., Болдырев В.В., Виноградов Е.А., Гусс Ф.В., Четвериков В.П. 6 с.

120. Пат. 2102978 РФ, МКИ6 А 61 К 9/06. А 61 J 3/08 Способ получения мази для местного лечения гнойных ран/Николаенко Н.С., Эльтанова М.И., Трегубова Н.И., Глумова Н.М. (РФ). 8 с.

121. Пат. 2112506 РФ, МКИ6 А 61 К 9/06, 31/60 Мазь салициловая/Николаенко Н.С., Эльтанова М.И., Тюкина A.A. (РФ). -3 с.

122. Пат. 2130766 РФ, МКИ 6 А 61 К 8/92 Твердая безводная дисперсия/Долорес М. 10 с.

123. Пат. 2138250 РФ, МКИ 6 А 61 К 9/06 Способ получения мази «Диоксиколь»/Николаенко Н.С., Эльтанова М.И., Трегубова Н.И., Соколова J1.H. (РФ). 5 с.

124. Пат. 2140258 РФ, МКИ6 А 61 К 9/06, 31/19, 31/405 Гидрофильная фармацевтическая композиция, обладающая протиивовоспалительным-действием/Скачилова С.Я., Петругова Н.П., Дружинина В.В., Робакидзе Т.Н. (РФ). -6 с.

125. Пат. 2142230 РФ, МКИ 6 А 01 N 53/00, 25/10, 25/12 Способ борьбы с тлей, применение твердого концентрата для. получения водной дисперсии и ее применение для борьбы с тлей/Хэммонд Р.Б., Уэдлок Д.Д.-10с.

126. Пат. 2185820 РФ, МЬСИ 7 А 61 К 9/10, 31/445 Твердая: дисперсия-пароксетина (варианты), способ ее получения (варианты), способ лечения депрессии, у теплокровного животного/Крейп Ф.Д., Чанг С., Хайн У.А., Телиха К.А. — 15 с.

127. Перспективные ингибиторы окисления полиэтиленгликоля в водных растворах/Т.В. Крюк, В.М. Михальчук, JI.B. Петренко, O.A. Нелепова и др.//Хим.- фармац. журн. 2002. - Т.36. - №1. - С. 31-34.

128. Перцев И.М., Башура Г.С., Пятикон О.И. К вопросу о высвобождении антибиотиков из мазевых основ различного химического строения//Фармацевт. журн. 1974. - № 2. — С. 42-44.

129. Перцев И.М. Биофармацевтическое обоснование составов и технологии мазей с антибактериальными и анестезирующими веществами: Автореф. дис. д-ра фармац. наук: (15.00.01). — Харьков, 1980. -32. с.

130. Петров А.Ю. Оптимизация технологии производства воспроизводимых и-оригинальных лекарственных средств и их таблетированных лекарственных форм: Автореф. дис. д-ра. фармацевт, наук. Пятигорск,. 2001.-42 с.

131. Повышение биодоступности малорастворимых лекарственных веществ с помощью твердых дисперсий с полиэтиленгликолем/И.И. Краснюк (мл.), В.А. Попков, В.Ю: Решетняк, Ю.В: Оковпень//Российский медицинский журнал. 2005. - №6. - С. 34-37.

132. Погребняк A.B. Создание квантово-химичеекой модели образования комплексов ß-циклодекстрина (С42Н70О35) с лекарственными препаратами//Фармация на современном этапе: проблемы и достижения: Научн. тр. Ч. 2. М, 2000. - С. 120-125.

133. Пожарицкая О.Н. Лекарственные формы пентоксифиллина и нифедипина с регулируемым высвобождением: Дис. канд. фармацевт, наук. С.Пб., 1998. - 217 с.

134. Позднякова В.Т. Микрокристаллоскопический анализ фармацевтических препаратов и ядов. М.: Медицина, 1968. - 228 с.

135. Полиакрилатная композиция для> трансдермальной доставки лекарственных веществ/В.И. Севастьянов, Л.А. Саломатина и др.//Перспективные материалы. 2004. - №1. - С. 46-53.

136. Полимеры в фармации/Под ред. А.И. Тенцовой, М.Т. Алюшина. М.: Медицина, 1985. - 256 с.

137. Получение и исследование соединения включения рыбьего жира с ß-циклодекстрином/Е.В. Компанцева, М.В. Гаврилин, A.M. Куянцева, Ю.К. Василенко, Г.Н. Шестаков//Фармация. 1992. - №5. - С. 29-32.

138. Получение твердых дисперсий систем клофелина для создания его пролонгированной формы/А.И. Тенцова, А.Е. Добротворский, С.Н. Егорова, Б.А. Медведев/Юсновные направления развития фармации:

139. Тез. докл. II съезда фармацевтов латвийской СССР. Рига, 1984. - С. 171-172.

140. Попков В.А., Сковпень Ю.В., Решетняк В.Ю. Перспективы использования твердых дисперсий в разработке лекарственных форм лечебного и профилактического назначения//Вестник РАМН. 2001. -№1.- С. 46-48.

141. Попова Е.А. Химическое и биологическое изучение соединений включения производных гидразида изоникотиновой кислоты: Автореф. дис. канд. фармацевт, наук. Пятигорск, 1996. - 22 с.

142. Применение метода прямого прессования при разработке технологии таблетированной формы золпидема/С.В. Емшанова, Н.И. Веселова,гА.П. Зуев, Н.П. Садчикова//Хим.-фармацевт. журн. 2007. - Т.41. - №12. - С. 37-39.

143. Проблемы создания осмотически активных лекарственных систем для наружного применения/В .Г. Гунько, Б.М. Даценко, И.М. Перцев, С.Г.Белов//Фармацевт. журнал. 1991. - №3. - С. 62-67.

144. Пузаков С.А. Химия: Учеб. лит. для студ. мед. ин-тов. М.: Медицина, 1995.-624 с.

145. Разработка и исследование вагинальных таблеток с мебетизолом на основе твердых дисперсий/В.В. Гладышев, П.П. Печерский, В.А. Головкин, В.П. Федотов, И.Л. Кечин//Хим.-фармацевт. журн. 1991. — Т.25. — №9. — С. 54-57.

146. Разработка технологии и анализа лекарственной формы метронидазола в виде гранул/О.Н. Пожарицкая, A.B. Михайлова, В.М. Косман, В.А. Вайнштейн//Хим.-фармацевт. журн. 2000. — №8. - С. 35-38.

147. Роль вспомогательных веществ в дерматологии//МРЖ. 1986. - №1.

148. С.9. Реф. ст.: Brassinne M., Lorand Т.Н. Rôle les excipients entdermatology//J. Pharm. Belgique. 1985. - Vol. 40. - №2. - P. 113-118.

149. Селезнев Н.Г., Тишина И.Ф., Павлова И.П. Применение ^ полиэтиленоксидов для повышения биологической доступности ипролонгирования сульфаниламидных препаратов//Синтетические игбиологические полимеры в фармации: Научн. тр. М., 1990. - С. 119123.

150. Сковпень Ю.В. Исследование твердых дисперсий малорастворимых лекарственных веществ для совершенствования лекарственных форм: Дис. канд. фармац. наук. М., 2002. - 162 с.

151. Сковпень Ю.В. О необходимости изучения, твердых дисперсий для получения безопасных лекарственных форм//Междунар. конференция «Химическое образование и развитие общества». Тез. докл. М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2000. - С. 190.

152. Современные вспомогательные вещества в производстве таблеток. Использование высокомолекулярных соединений для совершенствования лекарственных форм и оптимизации технологического процесса/А.В. Воскобойников, С.Б. Авакян, Т.А.

153. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. -М.: OVPEE-АстраФармСервис, 2000. 1408 с.

154. Стабильность трансдермальных терапевтических систем с индометацином /О.О. Максименко, С. Равикумар, С.М. Андреев, И.И. Краснюк и др.//Хим.- фармац. журн. 2001. — Т.35. - №10. - С. 53-55.

155. Струсовская O.F. Совершенствование способов анализа« у-аминомасляной кислоты: и исследование ее комплексов включения с ß-циклодекстрином: Автореф. дис. канд. фармацевт, наук. Пятигорск, 1994. - 24 с.

156. Стручков Ю.В; Профилактика нагноений и лечение гнойных, ран (клинико-эксперим. исследования): Автореф. дис. д-ра мед. Наук. М., 1982.-41 с.

157. Сурина Л.В. Разработка и исследование многокомпонентных мазей на полимерной основе антимикробного; анестезирующего действия: Автореф. дис. канд. фармацевт: наук. М., 1995. - 18: с.

158. Сутуло A.F., Садиков Б.М., Бордзиловский В:Я. Макромолекулярные терапевтические системы на основе полиуретанов: Кинетическиезакономерности выхода диоксидина//Хим.-фармацевт. журн. 1994. -Т.28. -№5 - С. 15-19.

159. Твердые дисперсии бутадиона с трисамином в качестве гидрофильного носителя/M.JI. Ткаченко, С.Г. Смелова, Л.Е. Жнякина, Л.В. Павлова// Фармация. 2006.-№3.-С. 31-35.

160. Твердые дисперсии с полиэтиленгликолями в фармации/В.А. Попков, В.Ю. Решетняк, И.И. Краснюк, Ю.В. Сковпень//Фармация. 2005. -№3. - С. 39-42.

161. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. М.: Медицина, 1974. - 336 с.

162. Тенцова А.И., Грецкий В.М. Современные аспекты исследования и производства мазей -М.: Медицина, 1980.-С. 161-166.

163. Тенцова А.И., Киселева Т.С. Биологическая доступность и методы ее определения//Фармация. 1980. - №2. - С. 10-14.

164. Теория и практика местного лечения гнойных ран/Под ред. Б.М Даценко. — Киев, 1995. 383 с. t

165. Технология лекарственных форм: Учебник в 2-х томах. Т.2./Бобылев Р.В., Грядунова Г.П., Иванова Л.А. и др., Под ред. Л.А. Ивановой. М.: Медицина, 1991. - 544 с.

166. Технология лекарственных форм (Фармацевтическая- технология): учебник для студ. высш. учеб. заведений/И.И. Краснюк, С.А. Валевко, Г.В. Михайлова и др.; под ред. И.И. Краснюка, Г.В: Михайловой. М.: Издательский центр «Академия», 2006. — 592 с.

167. Тихобаева A.A., Саломатина Л.А., Севастьянов В.И. Имплантируемая система доставки аспирина на основе бактериального биодеградируемого полимера поли-р-оксибутирата//Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2001. - №1. - С.42-44.

168. Тихобаева A.A., Саломатина Л.А., Севастьянов В.И. Исследование трансдермальной' матричной системы доставки ацетилсалициловойкислоты в условиях in vitro//BecTHHK трансплантологии и искусственных органов. 2003 г. №4. - С. 50-54.

169. Тихобаева A.A. Трансдермальная система доставки ацетилсалициловой кислоты на основе биосовместимой полимерной матрицы (экспериментальное исследование): Автореф. дис. канд. биол. наук. М., 2005. - 24 с.

170. Трансдермальные терапевтические системы с индометацином/А.Е. Васильев, И.И. Краснюк, С. Равикумар, О.О. Максименко//Хим.-фармац. журн. -2001. -Т.З5. -№10. С. 51-52.

171. Триханова Г.А., Григорьянц И.К. Полимерные материалы и устройства для контролируемого дозирования лекарственных препаратов/УПластические массы. — 1998. №3. - С. 35-49.

172. Фармакокинетика высокомолекулярного полиэтиленоксида/Г.А. Чернышева,. В.И. Смольякова, М.Б. Плотников, И.В. Черкашина//Хим.-фармацевт. журн. 2006. -Т.40. - №9. - С. 7-8.

173. Хасан Ахмед Шараф. Фармацевтическое изучение мазей на основе геля полиэтиленоксида-1500, содержащих противомикробные и противовоспалительные лекарственные средства: Автореф: дис. канд. фармацевт, наук. Пятигорск, 2002. - 23 с.

174. Хмельницкий P.A. Физическая и коллоидная химия: Учеб. для с.-х. спец. вузов. -М.: Высшая школа, 1988. 400 с.

175. Хуторянский В.В. Рецензия на книгу «Polymer drugs and drug delivery systems», под ред. R. M. Ottenbrite and Sung- Wan Ют, CRC Press, Boca Raton (Florida, USA) 2002 (313 С.)//Хим.-фармацевт. журн. 2004. -T.38. - №9. - С. 54-55.

176. Чайка JI.A., Хаджай Я.И., Лйбина В.В. Фармакотоксикологические аспекты применения циклодекстринов в качестве носителей лекарственных средств (обзор)//Хим.-фармацевт, журн. 1990: - Т.24. -№7.-С. 19-23.

177. Чижова Е.Т., Михайлова Г.В. Медицинские и лечебно-косметологические мази: учебно-методическое пособие. М.: ВУНМЦ МЗРФ, 1999.-404 с.

178. Чуев В.П., Рудакова И.П. Исследование процесса образования комплекса включения бензоата рибофлавина с ß-циклодекстрином при их совместном диспергировании//Хим.-фармацевт. журн. 1992. - Т.26. -№7-8.-С. 78-82.

179. Шевченко A.M. Методологические аспекты разработки технологии твердых быстрорастворимых лекарственных форм: Автореф. дис. докт. фармацевт, наук. — М., 2009. 43 с.

180. Шестаков Г.Н. Изучение реакции комплексообразования ß-циклодекстрина с фламином//Материалы 49-й Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров. Пятигорск, 19941 - С. 115. V

181. Штейнман A.A. Циклодекстрины//Ж. Всес. хим. общества. — 1985. — №5. -С. 514-518.

182. Шульга Т. А. Химико-фармацевтическое исследование поливинилпирролидона в субстанции и лекарственных формах: Автореф. дис. канд. фармацевт, наук. М., 1992. - 21 с.

183. Электронно-радиоавтографическое исследование действия мази «Левосин» и мазевой основы полиэтиленоксида на золотистый стафилококк/А. А. Пальцын, Л. А. Блатун, Н.В. Червонская, А.К. Бадикова//Антибиотики и химиотерапия. - 1993. - Т.38. - №4. — С. 14-17.

184. Ягодин А.Ю., Душкин A.B., Болдырев В.В. Высвобождение кислоты ацетилсалициловой, клофелина и нозепама из твердых дисперсий на основе целлюлозы//Фармация. 1991. - №3. - С. 69-71.

185. Achantha A.S., Andusumili P.C., James K.W. Endpoint determination and its relevance to physicochemical characteristics of solid dosage form//Drug. Dev. and Ind. Pharm. 1997. - Vol. 23. - №6. - p. 539-546.

186. Aguiar A., Zelmer J.E., Kinkel A.W. Deaggregation behavior of a relatively insoluble substituted benzoic acid and its sodium salt//J. Pharm. Sci. 1967. — Vol.56.-P. 1243-1252.

187. Barzegar-Jalali M., Dastmalchi S. Kinetic analysis of chlorpropamide dissolution from solid dispersions//Drug Development and Industrial Pharmacy. 2007. - Vol. 33. - P. 63-70.

188. Bioavailability of Clarithromycin cyclodextrin ternary complexes upon oral administration to healthy beagle dogs/X. Zhang, M. Zou, S. Li, X. Chen, D. Zhong//Drug Development and Industrial Pharmacy. 2008. - Vol: 34. - P. 1048-1053.

189. Bioavailablitiy of itraconazole in rats ant rabbits after administration of tablets containing solid dispersion particles/S.D. Yoo, S.H. Lee, E. Kang et al.//Drug Dev. Ind. Pharm.-2000.-Vol. 184.-№1.-P. 121-130.

190. Chiou W.L., Riegelman S. Oral absorption of griseofulvin in dogs: increased absoption via solid dispersion in polyethylene glycol 6000//J. Pharm. Sci. -1970. Vol. 59. -P. 937-941.

191. Chitozan chemistry and pharmaceutical perspectives/M.N.V. Ravi Kumar, R.A.A. Muzarelli, H. Sashiwa, A.J. Domb//Chem. Rev. 2004. - Vol. 104. -P. 6017-6084.

192. Colleen R., Celik M. The influence of varying precompaction and main compaction pro-file parameters on the mechanical strength of compacts/ZPharm. Dev. and Technol. 2001. - Vol.5. - №4. - p. 495-505.

193. Comparative dissolution studies for mefenamic acid-polyethylene glycol1 solid dispersion systems and tablets/G. Owusu-Ababio, N.K. Ebube, R. Reams, M: Habib//Pharm. Dev. Technol. 1998. - Vol. 3. - P. 405-412.

194. Complexation and chiral drug recognition of an amphiphilic phenothiazine derivative with b-cyclodextrin/A. Guerrero-Marti'nez, T. Montoro, M.H. Vinas, G. Tardajos//Journal of pharmaceutical sciences. — 2008. Vol. 97. — №4.-P. 1484-1498. 8

195. Craig D.Q.M. A review of thermal methods used for the analysis of the cristal form, solution thermodinamics and glass transition behavior of polyethylene glycols//Thermochimica acta. 1995. - Vol. 284. - P. 189-203.

196. Current perspectives of solubilization: potential for improved bioavailability/S. Mallick, S. Pattnaik, K. Swain, P.K. De//Drug Development and Industrial Pharmacy. 2007. - Vol. 33. - P. 865-873.

197. Cyclodextrins in pharmaceutical scenes. Part 1: Preparation, structure and properties of cyclodextrin cyclodextrin's inclusion compounds/S.P. Jones, D.J.M. Grant, J. Hadgraft, G.D. Parr//Acta Pharm. Technol: 1984. - Vol. 30. -№3.-P. 213-223.

198. Development of Glyburide fast-dissolving tablets based on the combined use of cyclodextrins and polymers/M. Cirri, M:F. Righi, F. Maestrelli, P. Mura, M. Valleri//Drug Development and Industrial Pharmacy. 2009. - Vol. 35. — P. 73-82.

199. Dissolution properties and in vivo behaviour of triamterene in solid dispersions with polyethylene glycols/M.J. Arias, J.M. Gines, J.R. Moyano, Rabasco/ZPharm. Acta. Hevi. 1996. - Vol. 71. - №4. - P. 229-235.

200. Effect of granule strength on compressed tablet strength/Horisawa'Eijiro, Komura Akio, Danjo Kazumi, Otsuka Akinobull//Chem. and,Pharm. Bull. -1995. Vol. 43. - №12. -p. 2261-2263.

201. Effect of water-soluble carriers on dissolution characteristics of nifedipine solid dispersions/S. Chutimaworapan, G.C. Ritthidej, E. Yonemochi et al.//Drug Dev. Ind. Pharm. 2000. - Vol. 26. - №11. - P. 1141-1150.

202. Enhanced release of solid dispersions of etodolac in polyethylene glycol/Y. Ozkan, N. Doganay, N. Dikmen, A. Isimer//Farmako. 2000. - Vol. 55. -№6-7.-P. 433-438.

203. Ford JL, Rubinstein M.H. Formulation and ageing of tablets indomethacin-polyethylene glycol 6000 solid dispersions/ZPharm. Acta. Hevi. 1980. -Vol. 55. — №1. - P. 1-7.

204. Ford J.L., Rubinstein M.H. Phase equilibria and dissolution rates of indomethacin polyethylene glycol 6000 solid dispersions//Pharm. Acta. Hevi. - 1978. - Vol. 53. - №11. - P. 327-332.

205. Goldberg A.H., Gibaldi M., Kanig J. Increasing dissolution rates and gastrointestinal absorption of drugs via solid solutions and eutectic mixtures//J. Pharm. Sci. 1965. -Vol.54. - P. 1145.

206. Hencock B.C., Zofrani G. Characteristics and significance of the amorphous* state in pharmaseutical systems//J. Pharm. Sci. 1997. - Vol. 86. - P. 1-11.

207. Improvement of the diuretic effect of triamterene via solid dispersion technique with PEG 4000/MJ Arias, JM Gines, JR Moyano et al.//Eur. J. Drug Metab Pharmacokinet. 1994. - Vol. 19. - №4. - P. 295-302.

208. In vitro evaluation of flutamide-carrier systems. Part 1: and evaluation flutamide systems with polyvinyl pyrrolidone and polyethylene glycol 4000 and 6000//Pharmazie. 1997. - Vol. 52. - №5. - P. 373-375.

209. Jeong B., Bae Y.H., Kim S.W. Drug release from biodegradable injectable thermosensitive hydrogel of PEG-PLGA-PEG triblock copolymers//!. Control. Release. 2000. - Vol. 63. -№1-2. - P. 155-163.

210. Khan G.M., Jiabi Z. Preparation, characterization, and dissolution studies of ibuprofen solid dispersions using polyethylene glycol (PEG), talc, and glycol PEG-talc as solid dispertion carriers/ZDrug Dev. Ind. Pharm. 1998. - Vol. 24.-№5.-P. 455-462.

211. Kolter K., Flick D. Structure and dry binding activity of different polymers, including Kollidon VA 64//Drug. Dev. Ind. Pharm. 2000. - Vol. 26. -№11. -p. 1159-1165.

212. Lloyd G.R., Craig D.Q.M., Smith A. An investigation into the melting behavior of binary mixes and solid dispersions of paracetamol and PEG 4000//J: Pharm. Sci. 1997. - Vol. 86. - №9. - P. 991-996.

213. Monetghini M. Formulation and evaluation of vinylpyrrolidon/vinyl acetate copolymer micro spheres with carbomazepine/ZPharm. Dev. Technol. 2000. - Vol. 5. - №3. - p. 347-353.

214. Nagai T. Cyclodextrin research in Japan/ZProc. of the 1-st Int. Symposium on cyclodextrins. Budapest, - 1982. - P. 15-24.

215. Nagai T. Developments in cyclodextrin applications in drug formulations//J. Inclusion Phenom. 1987. - Vol. 5. - №1. - P. 29-38.

216. Nano-sized assemblies of a PEG-Docetaxel conjugate as a formulation strategy for Docetaxel/J. Liu, P. Zahedi, F. Zeng, C. Allen//Journal of pharmaceutical sciences. 2008. - Vol. 97. - №8. - P. 3274 - 3290.

217. Ozdemir N., Ordu S. Dissolution rate of furosemide from polyethylene glycol solid dispertions//Farmako. 1997. - Vol. 52. №10. - P. 652-659.

218. Panchagnula R., Bhardwaj V. Effect of amorphous content on dissolution characteristicsof Rifampicin//Drug Development and Industrial Pharmacy. — 2008. Vol. 34. - P. 642-649.

219. Part I: Characterization of solid dispersions of nimodipine prepared by hot-melt extrusion/X. Zheng, R. Yang, X. Tang, L. Zheng//Drug Development and Industrial Pharmacy. 2007. - Vol. 33. - P. 791-802.

220. Part II: bioavailability in beagle dogs of Nimodipine solid dispersions prepared by hot-melt extrusion/X. Zheng, R. Yang, Y. Zhang, Z. Wang, X. Tang, L. Zheng//Drug Development and Industrial Pharmacy. 2007.- Vol. 33.-P. 783-789.

221. Pharmaceutics. The science of dosage form design/Edition by T.E. Aulton. -Churchill Livingstone, 2002. 679 p.

222. Physicochemical characterization and in vivo properties of Zolpidem in solid dispersions with polyethylene glycol 4000 and 6000/G. Trapani, M. Franco, A. Latrofa, M.R. Pantaleo et al.//Int. J. Pharm. 1999. - Vol. 5; 184. - №1. -P. 121-130.

223. Polymers for mucoadhesive drug delivery system: a current status/G.S. Asane, S.A. Nirmal, K.B. Rasal, A.A. Naik, M.S. Mahadik, Y.M. Rao//Drug Development and Industrial Pharmacy. 2008. - Vol. 34. - P. 1246-1266.

224. Preparation and characterization of quercetin and rutin cyclodextrin inclusion complexes/K. Vijaya Sri, A. Kondaiah, J. Vijaya Ratna, A. Annapurna//Drug Development and Industrial Pharmacy. 2007. - Vol. 33. - P. 245-253.

225. Preparation and characterization of solid dispersions of Dipyridamole with a carrier «Copolyvidonum Plasdone®S-630»/S. Chen, J. Zhu, F. Ma, Q. Fang, Y. Li//Drug Development and Industrial Pharmacy. 2007. - Vol. 33. - P. 888-899.

226. Preparation, characterization and in vitro evaluation of solid dispersions containing Docetaxel/J. Chen, L. Qiu, M. Hu, Y. Jin, J. Han//Drug Development and Industrial Pharmacy. 2008. - Vol. 34. - P. 588-594.

227. Preparation of a solid dispersion by a dropping method to improve the rate of dissolution of Meloxicam/A. Bashiri-Shahroodi, P.R. Nassab, P. Szabo-Revesz, R. Rajko//Drug Development and Industrial Pharmacy. 2008. - Vol. 34.-P. 781-788.

228. Preparation of Budesonide-poly (ethylene oxide) solid dispersions using supercritical fluid technology/H. Liu, L. Zhou, L. Wei, H. Guo, S. Nie, X. Yang, R. Tang, W. Pan//Dmg Development and Industrial Pharmacy. 2007. -Vol. 33.-P. 959-966.

229. Properties of rapidly dissolving eutectic mixtures of poly(ethylene glycol) and fenoeibrate: The eutectic microstructure/Devalina Law, Weili Wang, Eric A. Schmitt et al.//J. Pharm. Sci. 2003. - Vol. 92. - P. 505-515.

230. Release mechanism of a slightly water soluble medicine and interaction between flurbiprofen and hydroxypropyl cellulose in solid dispersion/H. Yuasa, T. Ozeki, Y. Kanaya, H. Takanashi//Chem. Pharm. Bull. 1994. -Vol. 42.-P. 354-358.

231. Schinzer W.C., Bergren M.S., Aldrich D.S. Characterization and interconvertion of polymorphs of premafloxacin, a new quinolone antibiotic//J. Pharm. Sci. 1997. - Vol.86. - P. 1426-1431.

232. Sekiguchi K., Obi N. Studies on absorption of eutectic mixture. A comparison of the behavior of eutectic mixture of sulfathiazole in man//Chem. Pharm. Bull. -1961. -Vol.9. -P. 866-872.

233. Stabilization and reduction of irritant taste of anti-inflammatory drug pirprofen by P-cyclodextrin complecxation/T. Hibi, Mi Tatsumi, M.Hanabusa et al.//J. Pharm. Sci. Japan. 1984. - Vol. 104. - №9. - P. 990-996.

234. Stadler-Szoke A., Szejtli J. A forecast for application of cyclodextrins in the pharmindastry//Proc. of the 1-st Int. Symposium on Cyclodextrins. -Budapest, 1982. P. 377-388.

235. Suzuki H., Sunada H. Comparison of nicotinamide, ethylurea and polyethylene glicol as carries for nifedipine solid dispertion systems//Chem. -Pharm. Bull. 1997. - Vol. 45. -№10. - P. 1688-1693.

236. Suzuki H., Sunada H. Influence of water-soluble polymers on the dissolution of nifedipine solid dispersions with combined carriers//Chem. Pharm. Bull. -1998. Vol. 46. - №3. - P. 482-487.

237. Szejtli J. Cyclodextrins: A new group of industrial basic materials//Nahrung. -1985. Vol. 29. - №9. - P. 911-924.

238. Szejtli J. Limits of cyclodextrin application in oraL drug preparations//!. Inclusion Phenom. 1984. - Vol. 2. - № 3-4. - P. 487-501.

239. Tailoring the release rates of fluconazole using solid dispersions in polymer blends/G.Z. Papageorgiou, D. Bikiaris, F.I. Kanaze, E. Karavas, A. Stergiou, E. Georgarakis//Drug Development and Industrial Pharmacy. 2008. — Vol. 34.-P. 336-346.

240. Tasic L.M., Jovanovic M.D., Djuric Z.R. Influence of beta-cyclodextrin on the solubility and dissolution rate of paracetamol solid dispersions//J. Pharm. Pharmacol. 1992. - Vol. 44. -№1. - P. 52-55.

241. Thermal behavior and dissolution properties of naproxen from binary and ternary solid dispersions/P. Mura, M.T. Faucci, A. Manderioli et al.//Drug Dev. Ind. Pharm. 1999. - Vol. 25. - №3. - P. 257-264.

242. Valizadeh H., Zakeri-Milani P., Barzegar-Jalali M. Preparation and characterization of solid/dispersions of piroxicam with hydrophilic carriers/ZDrug Development and Industrial Pharmacy. 2007. - Vol. 33. - P. 45-56.

243. Vila-Jato J.L., Blanco J., Alonso M J. The effect of the molecular weight of polyethylene glycol on the bioavailability of paracetamol-polyethylene glycol solid dispersions//J. Pharm. Pharmacol. 1986. - Vol. 38. - №2. - P. 126128.

244. Weon K.Y., Lee K.T., Seo S.H. Optimization study on the formulation of roxithromycin dispersible tablet using experimental design//Arch. Pharm. Res., < 2000. - Vol.23. - № 5. - p. 507-512.

245. Yuasa H., Ozeki T., Kanaya Y. Sustained release tablel using solid dispertion granule and the medicine release mechanism//Chem. Pharm. Bull. 1992. -Vol. 40.-P. 1592-1596.y

246. Zalac S., Khan M.Z.I., Gabelica V. Paracetamol propyphenazone interaction and formulation difficulties associated with eutectic formation in combination solid dosadge forms//Chem. Pharm. Bull. - 1999:-Vol.47. - P. 302-307.

247. БАВ- биологически активные нд- нормативная документация;вещества;

248. БД- биологическая доступность; НИПААМ Ы-изопропилакриламид;

249. ВМС- высоко-молекулярное НПВС- нестероидныесоединение; противовоспалительныесредства;

250. ВОЗ- Всемирная организация ПАВ- поверхностно-активноездравоохранения; вещество;вэжх- высокоэффективная жидкостная ПВП- поливинилпирролидон;хроматография;

251. ГАМК- ■ у-аминомасляная кислота; ПОБ- поли-р-оксибутират;

252. ГПМА- М-(2-гидроксипропил) ПФ- подвижная фаза;метакриламид;

253. ГПМЦ- Гидроксипропилметилцеллюлоза; ПЭГ- полиэтиленгликоль;

254. ДМСО- -диметилсульфоксид (димексид); ПЭО- полиэтиленоксид;

255. ДСК- дифференциальная СВ- соединения-включения;сканирующая калориметрия;

256. ЛФ- лекарственная форма; «-, Р-, у-ЦЦ а-, Р-, у-циклодекстрин;мтс- макромолекулярные ЯМР- ядерно-магнитный резонанс;терапевтические системы;276