Разработка состава и технологии лекарственных форм с экстрактами эвкалипта прутовидного (Eucalyptus viminalis Labill.) и эхинацеи пурпурной (Echinacea purpurea Мoench) для лечения воспалительных заболеваний полости рта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Масесе, Питер Мичиека

• Масесе, Питер Мичиека
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Масесе, Питер Мичиека

Оглавление стр.

Введение

Глава I. Достижения и перспективы создания комбинированных лекарственных форм на основе фитосубстанций разнонаправленного фармакологического действия для лечения воспалительных заболеваний полости рта (обзор литературы)

1.1.Фитопрепараты эвкалипта (.Eucalyptus) и эхинацеи (Echinacea) в терапии воспалительных заболеваний полости рта

1.2.Виды лекарственных форм для местного применения при воспалительных заболеваниях полости рта

1.2.1. Спреи

1.2.2. Таблетки для рассасывания

1.2.3. Комбинированные препараты

1.3. Стандартизация лекарственных средств с экстрактами эвкалипта

прутовидного (эвкалимин) и эхинацеи пурпурной (эстифан)

Выводы к главе 1

Глава II. Объекты и методы исследования

2.1. Объекты исследования

2.1.1. Лекарственные субстанции

2.1.2. Вспомогательные вещества

2.2. Методы исследования

2.2.1. Физические методы

2.2.2. Физико-химические методы

2.2.3. Исследования специфической активности лекарственных форм в опытахшу//го

2.2.4. Математические методы

Выводы к главе II

Глава III. Разработка комбинированного состава и технологии спрея с

растительными экстрактами эвкалипта прутовидного и эхинацеи пурпурной

3.1. Анализ современного ассортимента ЛОР - препаратов для местного применения

3.2. Обоснование выбора объектов исследования и вида лекарственной формы

3.2.1. Антимикробная и фунгистатическая активность фармацевтической композиции растительных экстрактов эвкалимин и эстифан

3.2.2. Химический состав фармацевтической композиции растительных экстрактов эвкалимин и эстифан

3.2.3. Обоснование использования полимеров в составе ЛФ

3.3. Реологические характеристики полимерных растворов

3.4. Получение водорастворимых форм растительных экстрактов эвкалимин

и эстифан

3.4.1. Исследования по созданиюмицеллярного раствора с растительными экстрактами

3.4.2. Исследования по созданию микроэмульсии с лецитином и

растительными экстрактами

3.5. Определение микробиологической чистоты ЛФ

3.6. Исследование адгезивных свойств ЛФ

3.7. Разработка методик определения подлинности и количественного содержания основных групп БАВ в ЛФ

3.8. Исследование высвобождения БАВ из ЛФ

3.9. Изучение специфической активности ЛФ

ЗЛО. Характеристика спрей-флакона, как первичной упаковки для ЛФ

3.11. Определение стабильности спрея «Эстилин» при хранении

Выводы к главе III

Глава IV. Разработка комбинированного состава и технологии таблеток для рассасывания с растительными экстрактами эвкалипта прутовидного 107 (эвкалимин) и эхинацеи пурпурной и (эстифан)

4.1. Технологические свойства растительных экстрактов эвкалимин и эстифан

4.2. Разработка состава и технологии таблеток для рассасывания

4.3. Разработка методик стандартизации таблеток

4.4. Исследование высвобождения БАВ из модельных составов таблеток (показатель «Растворение»)

4.5. Изучение специфической активности таблеток для рассасывания в опыте шуИГО

4.6. Характеристика ЛФ - таблетки для рассасывания с растительными экстрактами эвкалипта прутовидного и эхинацеи пурпурной

4.7. Определение стабильности при хранении таблеток для рассасывания

«Эвкафан»

Выводы к главе IV

Общие выводы

Заключение

Библиографический список

Список сокращений и условных обозначений

Приложения

Приложение №1. Решение Роспатента о выдаче патента на изобретение «Композиция растительного происхождения в виде липосомальной формы».. 177 Приложение №2. Решение Роспатента о выдаче патента на изобретение «Композиция растительного происхождения в виде мицеллярного раствора». 180 Приложение №3. Приоритетная справка Роспатента «Противовоспалительная композиция пролонгированного действия для

1

лечения дыхательных путей»

Приложение №4. Акт об использовании в учебном процессе Технологии

инновационных лекарственных форм от 25.04.2016 г

Приложение №5. Акт внедрения методик качественного и количественного анализа биологически активных веществ в микроэмульсии,

содержащейэвкалимин и эстифан от 05.05.2016

г

Приложение №6. Акт внедрения технологии комбинированного состава таблеток для рассасывания с растительными экстрактами эвкалимин и эстифан

от 12.05.2016

Приложение №7. Акт внедрения проекта нормативной документации на таблетки для рассасывания с экстрактами эвкалипта прутовидного и эхинацеи

пурпурной от 12.05.2016

Приложение №8. Акт внедрения комбинированного состава и технологии получения лекарственного препарата - спрей «Эстилин» с растительными экстрактами для местного применения при воспалительных заболеваниях полости

рта от 16.05.2016 г

Приложение №9. Акт внедрения в учебный процесс результатов

диссертационного исследования от 21.09 .2016 г

Приложение №10. Проект Фармакопейной статьи на спрей «Эстилин 30,0 г». 192 Приложение №11. Проект Нормативной документации (Спецификация) на

спрей «Эстилин 30,0 г

Приложение №12. Титульный лист лабораторного регламента на производство комбинированного состава лекарственного препарата - спрей

«Эстилин 30,0 г»

Приложение №13. Проект Фармакопейной статьи на таблетки для

рассасывания «Эвкафан»

Приложение №14. Проект Нормативной документации (Спецификация) на

таблетки для рассасывания «Эвкафан»

Приложение №15. Титульный лист лабораторного регламента на производство таблеток для рассасывания «Эвкафан»

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии лекарственных форм с экстрактами эвкалипта прутовидного (Eucalyptus viminalis Labill.) и эхинацеи пурпурной (Echinacea purpurea Мoench) для лечения воспалительных заболеваний полости рта»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Успехи современной технологии лекарств неразрывно связаны с поиском и созданием новых лекарственных препаратов с высокой терапевтической активностью и безопасностью на основе разнообразного ассортимента активных фармацевтических субстанций (АФС), который включает значительную долю и субстанций растительного происхождения. Они отличаются низкой токсичностью и возможностью длительного применения в различных возрастных группах, оказывая при этом многостороннее воздействие на патологический процесс. Лекарственные фитосредства легче переносятся, значительно реже вызывают побочные эффекты и, как правило, не обладают кумулятивными свойствами (Киселева Т. Л., 2010 г.; Ловкова М.Я. с соавт. 2014 г., Francelino R. do Nascimento с соавт., 2015 г., Старенькая И., 2015 г.). Поэтому является целесообразным для многих групп пациентов использовать только препараты растительного происхождения (Гарник Т.П., 2004 г.). К этой группе относятся и пациенты с воспалительно-деструктивными заболеваниями полости рта и глотки (Чистик Т., 2013 г.), на долю которых приходится до 90% всей инфекционной патологии (Заплатников А.Л., 2009 г.; Овчинников А.Ю., 2007 г.). И, несмотря на все последние достижения медицины, наблюдается рост заболеваемости (Fuchs R., Blaas D., 2010 г.; Гринчук О.Н., 2011 г.; Ruperto N., 2011 г.; Roberts A.L., 2012 г.; Гофман В.В.; Плужников Н.Н., 2014 г.). Используемые для таких случаев препараты антибиотиков вызывают микроэкологический дисбаланс в ротовой полости, что приводит к грибковой суперинфекции (Гофман В.Р., 2000 г.; Белов Б.С., 2000 г.; Гофман В.В., 2014).

Поэтому по-прежнему являются актуальными поиск и разработка лекарственных средств растительного происхождения, лишенных указанных недостатков. Причем, акцент исследователей должен быть направлен на сочетание в одной лекарственной форме ингредиентов с антимикробной, противовоспалительной и иммуностимулирующей активностью, что позволит

оказывать на пораженную слизистую полости рта комплексное лечебное воздействие, а так же добиваться коррекции состояния местного иммунитета и повышения сопротивляемости слизистых оболочек (Иваничкин С.А., 2011 г.). Степень разработанности темы исследования. Вопросам создания комбинированных лекарственных форм для местного применения посвящены работы ряда авторов (Желонкин Н.Н., 2008 г., Крахмалев И.С., 2013 г., Краснова И. Ю., 2014 г.), однако комбинированные составы на основе экстрактов эвкалипта прутовидного (эвкалимин) и эхинацеи пурпурной (эстифан) в виде адгезивных спреев и таблеток для рассасывания до настоящего времени не являлись объектами научных исследований. В указанных работах практически нет упоминания о рациональности сочетания в одной лекарственной форме, предназначенной для лечения воспалительных заболеваний полости рта, БАВ растительного происхождения, обладающих антимикробным,

противовоспалительным и иммуностимулирующим действием, что и предопределило выбор темы, цели и задачи диссертационного исследования.

Целью исследования явилась разработка комбинированного состава и технологии лекарственных форм с растительными экстрактами антимикробного, противовоспалительного и иммуностимулирующего действия для лечения воспалительных заболеваний полости рта.

Выполнение поставленной цели потребовало решения следующих основных задач:

1) обосновать и разработать составов рациональных лекарственных форм для местного применения при воспалительных заболеваниях полости рта;

2) обосновать и разработать оптимальную технологию получения лекарственных форм с растительными экстрактами антимикробного, противовоспалительного и иммуностимулирующего действия;

3) исследовать технологические свойства разработанных лекарственных форм;

4) разработать методики стандартизации лекарственных форм;

5) изучить особенности высвобождения БАВ из лекарственных форм;

6) исследовать специфическую активность лекарственных препаратов;

7) изучить стабильность лекарственных препаратов при хранении;

8) разработать проекты нормативной документации на новые составы лекарственных препаратов;

9) подать заявки в Роспатент на новые лекарственные средства.

Научная новизна. Впервые дано теоретическое и экспериментальное обоснование рациональности комбинированного состава, включающего экстракты эвкалипта прутовидного и эхинацеи пурпурной в лекарственных формах для лечения воспалительных заболеваний полости рта.

Впервые разработаны и исследованы комбинированные составы мицеллярного раствора и микроэмульсии с экстрактами эвкалипта прутовидного и эхинацеи пурпурной, и доказано преимущество микроэмульсии.

Впервые разработан и исследован комбинированный состав таблеток для рассасывания с экстрактами эвкалипта прутовидного и эхинацеи пурпурной, обладающий антимикробным, противовоспалительным и иммуностимулирующим действием.

На разработанные лекарственные формы получены решения Роспатента о выдаче патентов на изобретение по заявкам № 2015149513 от 19.11.2015 г., «Композиция растительного происхождения в виде липосомальной формы» (Приложение №1); № 2015149516 от 19.11.2015 г., «Композиция растительного происхождения в виде мицеллярного раствора» (Приложение №2) и приоритетная справка № 2015149515 от 19.11.2015 г., «Противовоспалительная композиция пролонгированного действия для лечения дыхательных путей» (Приложение № 3).

Теоретическая и практическая значимость исследования. Настоящая работа будет способствовать дальнейшему развитию научных исследований по созданию комбинированных составов лекарственных форм для местного применения при воспалительных заболеваниях полости рта. Практическое значение результатов диссертационного исследования заключается в том, что они являются базой для дальнейших аналогичных научных исследований по созданию фармацевтических композиций на основе субстанций растительного происхождения, обладающих антимикробным, противовоспалительным и иммуностимулирующим действием.

Материалы диссертации могут быть использованы в преподавании таких дисциплин, как «Фармацевтическая технология», «Фармацевтическая химия», «Фармакогнозия», «Фармакология», «Коллоидная химия», «Биохимия».

На лекарственные формы разработаны проекты нормативной документации.

Основные положения, выносимые на защиту

S обоснование состава и вида лекарственных форм;

S технология получения адгезивного спрея;

S технология получения таблеток для рассасывания;

S результаты исследований технологических характеристик разработанных лекарственных форм;

S результаты разработки методов стандартизации лекарственных форм;

S результаты исследований специфической активности в опытах in vitro;

S результаты определения стабильности лекарственных форм при хранении.

Методология и методы исследования. Методология исследования построена на анализе и обобщении литературных данных по изучению растительных экстрактов эвкалипта прутовидного, эхинацеи пурпурной, препаратов на их основе и включала сравнительную экспериментальную оценку модельных составов с ними: мицеллярных растворов, микроэмульсий, таблеток для рассасывания. Для оценки качества лекарственных форм использованы тесты, характеризующие вязкость,

поверхностное натяжение, размеры мицелл, адгезию мицеллярного раствора и микроэмульсии; сыпучесть, прессуемость, фракционный состав таблетмасс; механическую прочность, распадаемость таблеток; высвобождение биологически активных веществ в опытах in vitro, специфическую активность. Основные показатели качества разрабатываемых лекарственных форм определяли в соответствии с ГФ XII, XIII изданий с помощью ВЭЖХ, световой и электронной микроскопии, фотонной корреляционной спектроскопии, ротационной вискозиметрии, спектрофотометрии, ТСХ, а также микробиологическими методами и с помощью биотест-систем in vitro. Количественное содержание действующих ингредиентов в лекарственных формах определяли гравиметрически и спектрофотометрически.

Достоверность научных положений и выводов. Достоверность полученных результатов подтверждена многократной повторностью экспериментов по разработке рациональных составов лекарственных форм и технологии их получения с использованием современных физических и физико-химических методов анализа, а также статистической обработкой полученных результатов и их сопоставлением с данными литературы.

Апробация результатов исследования. Основные положения работы доложены на III научной конференции молодых ученых и аспирантов «Молодые ученые и фармация» (Москва, 2015); IV Научно-практической конференция «Современные аспекты использования растительного сырья и сырья природного происхождения в медицине», (Москва, 2016); XXIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2016); XII международной научно-практической конференции «Тенденции развития науки и образования» (Самара, 2016); XII Международной научно-практической конференции «Современные тенденции развития науки и технологий» (Белгород, 2016); Международной научно-

практической конференции «Биологические особенности лекарственных и ароматических растений и их роль в медицине» (Москва, 2016).

Апробация результатов исследования проведена на конференции кафедры общей фармацевтической и биомедицинской технологии РУДН 26 мая 2016 г. и межкафедральном коллоквиуме ПМГМУ им. И.М. Сеченова - 22 июня 2016 г.

Личный вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их реализации до статистической обработки, обобщения, анализа и обсуждения полученных результатов в научных публикациях и написания диссертационной работы.

Внедрение результатов исследования. Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры общей фармацевтической и биомедицинской технологии РУДН (Акт об использовании в учебном процессе Технологии инновационных лекарственных форм от 25.04. 2016 г., Приложение №4).

Методики стандартизации разработанных составов спрея используются в Испытатльном Центре ФГБНУ ВИЛАР (Акт внедрения от 05.05.2016 г., Приложение № 5).

Технология получения и проекты нормативной документации на таблетки для рассасывания с экстрактами эвкалипта прутовидного и эхинацеи пурпурной внедрены на ЗАО «ВИФИТЕХ» (Акты внедрения от 12.05.2016 г., Приложения №6 и №7).

Комбинированный состав и технология получения лекарственного препарата -спрей «Эстилин» с растительными экстрактами для местного применения при воспалительных заболеваниях полости рта внедрены в ЦКП РУДН (Акт внедрения от 16 мая 2016 г., Приложение №8).

Результаты работы используются в учебном процессе кафедры биотехнологии и промышленной фармации МИТХТ (Акт внедрения от 21.09. 2016 г., Приложение №9).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Диссертационное исследование проведено в соответствии с Паспортом специальности 14.04.01-Технология получения лекарств, пп. 3, 4, 6, 9. Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки

Работа выполнена в рамках Договора № 10 «О создании Научно-образовательного комплекса РУДН-ВИЛАР» от 20.01.2012 г. № темы 0576-20140013 «Биофармацевтические аспекты создания инновационных лекарственных средств».

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 176 стр., машинописного текста, содержит 67 таблиц, 32 рисунка и состоит из введения, обзора литературы (I глава), описания объектов и методов исследования (II глава), обсуждения результатов собственных экспериментальных исследований (главы Ш-^), общих выводов, списка литературы, включающего 150 источников, из которых 54 источника на иностранных языках и Приложения на 40 стр.

В Приложениях представлены решения Роспатента о выдаче патентов на изобретения (Приложения №№1 и 2), приоритетная справка Роспатента (Приложение №3), акты о внедрении результатов диссертационного исследования (Приложения №№ 4 - 9), проекты нормативной документации на лекарственные препараты (Приложения №№ 10 - 15).

Публикации

По теме диссертации имеются 10 работ, из них 7 статьей в журналах, включенных ВАК Министерства образования и науки в перечень рецензируемых научных изданий.

Глава I. Достижения и перспективы создания комбинированных лекарственных форм на основе фитосубстанций разнонаправленного фармакологического действия для лечения воспалительных заболеваний полости рта (обзор литературы)

Применение препаратов растительного происхождения стало возможным благодаря доказательствам достаточной их эффективности, безопасности и технологичности производства. В фармакологии растительных средств в настоящее время развивается инновационное направление фитониринг. Это направление связано с расшифровкой комплексов БАВ как основы разработки фитопрепаратов [60].

Особое внимание в настоящее время уделяется терапии воспалительных заболеваний полости рта, имеющие тенденцию к расширению во всех возрастных группах [57, 91, 92, 132, 135]. В связи с чем, является актуальным изучение вопроса использования растительных препаратов в терапии данной патологии.

Одними из перспективных в данном направлении являются препараты из эвкалипта и эхинацеи.

1.1. Фитопрепараты эвкалипта (Eucalyptus) и эхинацеи (Echinacea) в терапии воспалительных заболеваний полости рта

В ротовой полости здорового человека сосуществует множество различных микроорганизмов. При определенных условиях (в частности, снижения местной и общей сопротивляемости организма и др.), они способны вызывать воспалительно-деструктивные заболевания полости рта и глотки [28, 37, 38, 82, 107]. Характер воспалительного процесса в ротоглотке во многом зависит от реактивности иммунной системы, факторов местной защиты, в том числе микробиоценоза слизистой ротоглотки [59, 63, 79].

Особая актуальность данной патологии обусловлена не только распространённостью, но и тем, что, несмотря на все достижения медицины, на протяжении почти столетнего периода, наблюдается увеличение заболеваемости данной патологией [25, 35, 66, 106].

Несмотря на существование резистентности у многих штаммов микроорганизмов к антибиотическим препаратам, прогнозируется их широкое использование в этой области и в будущем [7, 100, 113-115, 121, 126, 127, 129, 131, 143]. Современные антибактериальные препараты, используемые в клинической практике, не позволяют решать проблему лекарственной устойчивости. Они могут лишь ослабить её на короткое время. Известное токсическое действие антибиотиков на жизненно важные органы приводит к подавлению нормальной микрофлоры человека. А это, в свою очередь, приводит к развитию дисбактериоза. Препараты антисептического, антимикробного плана вызывают микроэкологический дисбаланс в ротовой полости, понижают местную иммунореактивность, потенцируя хроническое воспаление. Тем самым происходят изменения механизмов формирования неспецифической резистентности организма, его иммунной системы. Изменение микробиоценоза под действием антибиотиков приводит к грибковой суперинфекции [8, 24, 27]. Поэтому практическая медицина применяет комплексную терапию инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов, которая представлена различными направлениями:

-местные физиотерапевтические и лечебные процедуры [45, 48, 53, 63, 136];

-биологические бактерийные препараты на основе микроорганизмов -

пробиотиков [3,33, 35, 80, 145];

-комплексные гомеопатические препараты [120];

-коррекция витаминной и минеральной недостаточности [67];

-лекарственные средства растительного происхождения и др. [21,54, 56, 69, 88].

Включение в терапию воспалительных заболеваний ЛОР-органов фитосредств связано с их низкой токсичностью и мягким терапевтическим действием, что выгодно отличает их от лекарственных средств на основе синтетических субстанций. Они легче переносятся. Развитие к ним быстрой лекарственной резистентности микроорганизмов не наблюдается [12, 16, 40, 42, 78, 90, 112, 117].

Одним из источников получения таких лекарственных средств является эвкалипт. Лекарственные средства из эвкалипта пользуются особой популярностью и среди фитопрепаратов им отдается предпочтение [123, 137].

Установлено, что в листьях эвкалипта содержится до 3% эфирного масла, в котором преобладает 1,8 цинеол (эвкалиптол) (до 80%), относящегося к моноциклическим терпенам. Брутто формула (система Хилла) - C10H18O. В числе других компонентов в эфирном масле обнаруживаются из бициклических монотерпенов - а-пинен, D-миртенол, D-пинокарвон, из трициклических сесквитерпенов - глобулон и алифатические альдегиды - изовалериановый, капроновый и каприловый. Кроме эфирного масла, в листьях содержатся дубильные вещества и флавоноиды [54, 116]. Научно доказана высокая лечебная эффективность эвкалиптового масла (Oleum Eucalypti) в медицине и ветеринарии, которое часто превосходит даже такие известные средства, как пенициллин, стрептомицин, фенол. Масло эффективно при бронхитах, гриппе, скарлатине, цинге, при лечении расстройств желудка, кожных и других болезней. Широко применяется и настойка эвкалипта (Tinctura Eucalypti). Известны и препараты «Хлорофиллипт» (масляный и спиртовой экстракты листьев эвкалипта шарикового), «Галенофиллипт» (масляный и спиртовой экстракты листьев эвкалипта прутовидного), обладающих антимикробной активностью, применяющиеся в качестве средств для местного лечения заболеваний и поражений пародонта, слизистых оболочек полости рта и глотки [98, 144].

Из листьев и побегов эвкалипта прутовидного разработан способ получения оригинальной отечественной фитосубстанции эвкалимин [64, 95, 96]. Полученная таким способом субстанция, содержит очищенную сумму терпеноидных фенолоальдегидов флороглюцинового ряда (эуглобалей формулы С23Н30О5, с М.м. 454,6) и тритерпеноидов.

Из всего многообразия фенольных соединений (около 40), производных флороглюцина, в эвкалимине доминирующими считаются робустаол дженсенон макрокарпал [41, 141].

Эвкалимин оказывает высокое бактериостатическое действие в отношении грамм положительных бактерий (Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtilis, Bacillus antracoides, Corynebacterium diphteriae; слабо активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов рода Escherichia и Pseudomonas и в отношении мицелиальных грибов (рода Candida). В опытах in vitro установлено более высокое бактериостатическое действие эвкалимина по сравнению с хлорофиллиптом [10, 138].

Антимикробная активность эвкалимина была изучена на 42 штаммах патогенных микроорганизмов рода Staphylococcus, выделенных из различных органов и тканей (носоглотка, кровь, гнойные раны, в том числе ожоговые), 90% которых являлись полирезистентными и были устойчивы ампициллину, карбенициллину, тетрациклину, гентамицину, эритромицину, цепорину, цефалексину, фузидину, диоксидину [77]. Исследования подтвердили высокую бактериостатическую активность эвкалимина в отношении всех исследованных клинических штаммов микроорганизмов рода Staphylococcus, которые проявляют резистентность к современным антибиотикам. При этом он оказывает не только антимикробное, но и противовоспалительное, и иммуностимулирующее действие [144].

Отсутствие нежелательных реакций организма и высокая эффективность эвкалимина в терапевтических дозах позволяет применять его длительное время. Другим положительным свойством является рациональная технология его получения из доступного лекарственного растительного сырья [93, 96].

На основе эвкалимина разработаны ряд лекарственных форм, использующихся при различных патологиях. Так, спиртовой раствор 0,25% и 1% для местного применения используют в качестве промываний, орошений при острых гнойно-воспалительных процессах после вскрытия гнойного очага; орошений, примочек компрессов, смазываний очага патологии; при ангине ларингитах, фаринголарингитах. После различных эндоларингеальных хирургических вмешательств, до и после интубационного наркоза, применяют

ингаляции разведенным (1:20) раствором эвкалимина [76, 95]. Интраназальные введения, орошения ротоглотки раствором эвкалимина показали преимущество препарата перед соком каланхоэ [17].

У больных стоматологического профиля (пародонтит, язвы, эрозии, стоматиты) применение 1% раствора эвкалимина (без разведения) в виде полосканий и орошения в течение короткого промежутка времени позволяет остановить воспалительный процесс (исчезновение гиперемии, отёка, неприятного запаха) по сравнению с традиционными методами лечения хлогексидином и другими средствами [77]. Учитывая дегидратирующее действие этилового спирта, использование спиртовых растворов эвкалимина в некоторых случаях является не рациональным. Поэтому разработаны мягкие лекарственные формы - гель и крем, которые хорошо наносятся и равномерно распределяются на поверхности без применения тампонов и марлевых салфеток, показали хорошую переносимость и отсутствие нежелательных побочных эффектов [77].

Были проведены клинические испытания препарата эвкалимин в детской практике [138]. Авторы проведенного исследования пришли к выводу, что эффективность препаратов эвкалимина идентична эффективности традиционных методов лечения гайморита и паратонзиллярного абсцесса, в связи, с чем эти препараты рекомендованы как препараты выбора при указанных заболеваниях у детей. В числе достоинств эвкалимина большинство клиницистов отмечают, наряду с выраженными противобактериальными, противовоспалительными, в том числе в отношении антибиотикорезистентной флоры, свойствами препарата, наличие у него и противоотёчного эффекта [17].

Таким образом, эвкалимин, являясь высокоэффективным лекарственным средством антибактериального и противовоспалительного действия, не только не приводит к нарушению микробной флоры, но и оказывает лечебный эффект при осложнениях, вызванных антибиотико- и химиотерапией [82, 142, 144].

Учитывая высокий лечебный эффект препарата, хорошую переносимость у детей и взрослых, отсутствие местно-раздражающих, аллергизирующих и общетоксических проявлений [52, 81], является целесообразным дальнейшая разработка новых лекарственных форм, содержащих эвкалимин.

Однако не меньшей популярностью среди фитопрепаратов пользуются и лекарственные средства из эхинацеи пурпурной [70, 75], занимающих ведущее место среди иммуностимулирующих лекарственных средств. И уже более чем 100 лет к эхинацее не ослабевает внимание, как научных исследователей, так и практической медицины [11,36, 51, 55, 73-75,86, 87, 89, 97, 102-105, 109,122, 123, 125, 128,140-142,148].

В фармацевтической промышленности Российской Федерации используется только один вид - Echinacea purpurea L. Moench., сем. Сложноцветные (Asteracea) [22, 23].

В качестве лекарственного растительного сырья используются трава в свежем и высушенном виде, а также свежие корневища с корнями, из которых получают сок, сухой экстракт, таблетки «Эстифан», спиртовую настойку, жидкий экстракт, водный настой, капли «Иммунал», сироп «Иммунекс» и др. [5, 18,19, 20, 30, 32, 44].

Установлено, что индивидуальные биологически активные вещества эхинацеи проявляют меньший терапевтический эффект, чем ее настойки, экстракты и консервированный сок [46].

Препараты эхинацеи широко представлены в Германии. Из не изготавливают более 250 фармацевтических препаратов, включая, экстракты, мази и напитки [103].

В настоящее время, из всего многообразия БАВ эхинацеи, наиболее изучены в экспериментальных и клинических исследованиях гидрофильные полисахариды, простые сахара, фенольные соединения, производные кофейной кислоты, алкалоиды, кислота аскорбиновая и ряд других, а также липофильные вещества: эфирное масло, алкиламиды ненасыщенных жирных кислот,

фитостеролы, смолы и др. В эхинацее пурпурной идентифицированы макроэлементы (алюминий, железо, калий, кальций, магний) и микроэлементы (барий, бериллий, ванадий, кобальт, марганец, молибден, никель, селен, серебро, цинк) [15, 16, 29, 30, 36].

Мировую славу эхинацея заслужила как иммуномодулятор естественного происхождения, стимулируя преимущественно клеточный иммунитет, увеличивает количество Т-лимфоцитов, повышает фагоцитарную активность лейкоцитов и хемотаксис гранулоцитов, содействует высвобождению цитокининов, и таким образом, активизирует неспецифичную резистентность организма [31,51, 139].

Наряду с иммуномодулирующими свойствами, препараты эхинацеи обладают антимикробным, противовирусным, фунгицидным

противовоспалительным, антиоксидантным, противоаллергическим,

радиопротекторным действием [140].

Препараты эхинацеи угнетают рост стрептококков, стафилококков, кишечной палочки, вируса гриппа, герпеса 1-го типа, риновирусов типов 1А и 14, респираторного синцитиального вируса, аденовирусов 3 и 11, обладают выраженным интерфероноиндуцирующим действием [46, 73, 92].

В стоматологической практике препараты эхинацеи нашли применение при различных заболеваниях пародонта [32].

Исследования показали, что все препараты эхинацеи пурпурной не вызывают аллергических реакций, не проявляют мутагенных свойств, репродуктивной токсичности. Отрицательного взаимодействия препаратов эхинацеи пурпурной с другими лекарственными средствами в литературе не описано.

По мнению многих специалистов, является рациональным использование иммуностимуляторов, в том числе и растительных, при лечении воспалительных заболеваний полости рта, так как состояние местного иммунитета ротоглотки также требует медикаметозного воздействия [4, 26, 31,45,59,68].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Масесе, Питер Мичиека, 2017 год

Библиографический список

1. Акулич, И.И. Применение Имудона после тонзиллэктомии. /И.И. Акулич //Вестник оториноларингологии. - 2006. - №6. - С.57 - 58.

2. Алексеев, К.В. Технология повышения биологической и фармацевтической доступности лекарственных веществ. /К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская, Е.Ю. Карбушева, К.Г. Турчинская, А.С. Михеева, В.К. Алексеев, Н.А. Уваров //Вестник новых медицинских технологий. -2012. -Т.9. -№ 4. - С. 43-47.

3. Алпенидзе, Д.Н. Современные подходы к терапии ОРВИ у взрослых: результаты клинического исследования назального спрея интерферона а. / Д.Н. Алпенидзе, М.В. Борзанова, М.В. Романова, Е.В. Черняева //Электронный ресурс. http: genferon.ru/images/Sovremennye-podhody-k-terapii-ORVI-u-vzroslyh.pdf].

4. Арефьева, Н.А. Иммунологические аспекты оториноларингологии. /Н.А. Арефьева //Новости оториноларингологии и логопатологии. -1997. -№4. -С.3 - 9.

5. Ашихмин, Я. И. Новые перспективы применения препаратов на основе эхинацеи. /Я. И. Ашихмин //Врач. - 2010. - №1. - С. 32-34.

6. Бабияк В.И. Некоторые психологические аспекты проблемы «качества жизни» человека. /В.И. Бабияк, М.И. Говорухин, В.В. Митрофанов //Российская оториноларингология. - 2004. - № 1 (8). - С. 3 - 6.

7. Белов, Б.С. А-стрептококковый тонзиллит: современные аспекты антибактериальной терапии. /Б.С. Белов //Педиатрическая фармакология. - 2007. - Т.4. - №3. - С.58 - 66.

8. Белов, Б.С. Острая ревматическая лихорадка и А-стрептококовый тонзиллит: современное состояние проблемы, вопросы антибиотикотерапии. /Б.С. Белов, В.А. Насонова, Т.Н. Гришаева, С.В. Сидоренко //Антибиотики и химиотерапия. -2000. - Т.45. - №4. - С.22 - 27.

9. Большакова, Л.С. Влияние различных технологических факторов на реологические характеристики альгинатных гелей. /Л.С. Большакова, Е.В. Литвинова, Н.Д. Жмурина, Е.И. Бурцева //Современные проблемы науки и

образования. Электронный научный журнал. - 2012. - № 6. http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=8024. (дата обращения: 18.03.2016).

10. Бортникова, В.В., Крепкова Л.В., Сокольская Т.А., Шкаренков А.А., Кузнецов Ю.Б., Боровкова М.В. Токсикологическая оценка нового антимикробного препарата Эвкалимин. /В.В. Бортникова, Л.В. Крепкова, Т.А. Сокольская, А.А. Шкаренков, Ю.Б. Кузнецов, М.В. Боровкова //Материалы VI международного съезда «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения. - 2002. - С. 366-369.

11. Бортникова, В.В. Изучение иммунотоксических свойств препаратов из травы эхинацеи пурпурной. /В.В.Бортникова, Л.В. Крепкова, А.А. Шкаренков, Ю.Б. Кузнецов, М.В. Боровкова, И.В. Бочарова, Д.П. Ярцев, В.Б. Гнутов //Материалы VIII международного съезда Фитофарм 2004 «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения. 21-23 июня 2004. -С. 61-65.

12. Бут, Г. Преимущества назначения комплексных препаратов растительного происхождения для лечения заболеваний ЛОР-органов. /Г. Бут //Электронный ресурс. http: //www.health-ua.org/archives/health/503 .html. 27.03.2015.

13. Быков, В.А. Способ выявления веществ, обладающих противомикробными и противовирусными свойствами in vitro. /В.А. Быков, В.А. Дубинская, М.Ф. Минеева, Л.Б. Ребров, В.К. Колхир //Патент РФ на изобретение № 2181891. Опубликован 27.04.2002 г.

14. Быков, В.А. Способ выявления веществ с потенциальной иммуномодулирующей активностью in vitro с применением НАДФ-оксидазной тест- системы. /В.А. Быков, М.Ф. Минеева, Н.Б. Попова //Патент РФ на изобретение №: 2194077. Дата публикации: декабрь, 2002. - №10.

15. Вельмяйкина, Е.И. Фармакогностическое исследование эхинацеи пурпурной как источника иммунодулируюших лекарственных средств. /Е.И. Вельмяйкина //Дисс.....канд. фарм. наук. Самара, 2013. - С. 20-25.

16. Вичканова, С.А. Лекарственные средства из растений. /С.А. Вичканова М., 2009. - С. 347 - 370.

17. Вичканова, С.А. Новые аспекты применения эвкалимина. /С.А. Вичканова //Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2012. - №1

- С. 214-220.

18. Войтенко Г. М. Применение настойки эхинацеи пурпурной в педиатрической практике. /Г. М.Войтенко, О. И. Ласица, Н.Ю. Яковлева, Е.И. Усова //Изучение и использование эхинацеи: Материалы Междунар. научн. конф. Полтава. - 1998. -С. 108-109.

19. Волков, А.В. Иммуномодулирующая терапия при хроническом тонзиллите. /А.В. Волков //Русский медицинский журнал. - 2010. - Т.18. - №2. - С. 90 - 92.

20. ВФС 42 - 2372-94. Эстифан - Estiphanum.

21. Гарник, Т.П. Фитозасоби та аромати для здров'я та краси. /Т.П. Гарник, Л.Г. Дудченко, 1.А. Оверченко, А.Б. Пилипчук, В.О. Петрщева, К.В. Гарник, 1.В. Бшоусова //Scientific Journal Science Rise. - 2015. - №11/4(16). - С 37-45.

22. Государственный Реестр лекарственных средств. 2013. //Электронный ресурс http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx.

23. Государственная фармакопея Российской Федерации 13 изд. в 3-х томах. М., 2015.

24. Гофман, В.В. Дисбиотическое состояние слизистой оболочки небных миндалин как локальное проявление системного микроэкологического дисбаланса

- основная причина возникновения хронического тонзиллита (аналитический обзор). /В.В. Гофман //Российская оториноларингология.-2014.-№4(71).-С.32-38.

25. Гофман, В.В. Современные представления об этиопатогенезе хронического тонзиллита. /В.В. Гофман, Н.Н. Плужников //Российская оториноларингология. -2014. - № 3 (70). - С. 34 - 39.

26. Гофман, В.Р. Состояние иммунной системы при острых и хронических заболеваниях ЛОР-органов. /В.Р. Гофман //Иммунодефицитные состояния. - СПб.

- 2000. - С.163 - 187.

27. Гринчук, О.Н. Эффективность системной антибактериальной терапии у больных хроническим тонзиллитом стрептококковой этиологии. /О.Н. Гринчук //Российская оториноларингология. - 2011. - №1. -С. 50 - 56.

28. Дворецкий Л.И. Эффективность противовоспалительной терапии при ОРВИ у взрослых в амбулаторной практике: результаты программы «Эскулап». /Л.И. Дворецкий, А.В. Полевщиков, А.С. Соколов //Consilium medicum. - 2006. - № 10. - С. 20-25.

29. Демин, М.С. Состав метаболитов липофильной фракции плодов эхинацеи пурпурной. /М.С. Демин //Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. - 2010. - №5. - С. 52-56.

30. Денисенко, Ю.О. Влияние способа получения экстракционных препаратов из травы эхинацеи пурпурной на состав гидроксикоричных кислот. /Ю.О. Денисенко, И.Н. Андреева, О.Н. Денисенко, Е.П. Федорова, Л.В. Челова //Современные проблемы науки и образования. 2011. № 6; URL: www.science-education.ru/100-5281 (дата обращения: 02.02.2015).

31. Дроздова, М.В. Оценка последствий местной иммуномодуляции препаратом имудон в клинике хронического тонзиллита у детей. /М.В. Дроздова //Лечение и профилактика воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта и глотки у детей. - М. - 2002. - С.41 - 45.

32. Дубинская Г.М. Эроткан — средство на основе эхинацеи пурпурной для лечения стоматологических заболеваний. /Г.М. Дубинская, В.Ф. Почерняева В. Н. Бобырев, В. Н. Самородов, С.В. Поспелов //Изучение и использование эхинацеи: Матер. Междунар. научн. конф., Полтава. - 1998. - С. 122-125.

33. Дюков, Л.А. Некоторые эффекты пробиотикотерапии при хроническом тонзиллите./Л.А. Дюков //Вятский медицинский вестник. - 2008. - №2. - С.58-61.

34. Желонкин, Н.Н. Разработка состава и технологии лекарственного средства "Спирулина-Спрей" для лечения заболеваний верхних дыхательных путей. /Н.Н. Желонкин //Дисс. на соиск уч. степени канд. фарм. наук. Пятигорск.- 2008.-122 с.

35. Забиров, Р.А. Комплексное лечение хронического тонзиллита с использованием споробактерина. /Р.А. Забиров //Российская оториноларингология. - 2011. - №4. - С. 72.

36. Загуменников, В.Б. Изучение золы общей и влажности в траве эхинацеи пурпурной свежей. /В.Б. Загуменников //Химико-фармацевтический журнал. -2012. - №10. - С 26-28.

37. Заплатников, А.Л. Рациональное применение жаропонижающих лекарственных средств при ОРВИ у детей. /А.Л. Заплатников //Русский медицинский журнал. - 2009. - №19 (358). - С.1223-1226.

38. Иваничкин, С.А. Особенности местного лечения воспалительных заболеваний ЛОР-органов у детей. /С.А. Иваничкин //Вопросы современной педиатрии. - 2011. - Т. 10. - №6. - С. 72 - 76.

39. Киржанова Е.А. Методы анализа мукоадгезии: от фундаментальных исследований к практическому применению в разработке лекарственных форм /Е.А. Киржанова, В.В. Хуторянский, Н.Г. Балабушевич, А.В. Харенко, Н.Б. Демина //Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2014. - № 3 (8). - С. 66 -82.

40. Киселева, Т.Л. Лекарственные растения в мировой медицинской практике: государственное регулирование номенклатуры и качества. /Т.Л. Киселева, Ю.А. Смирнова - М.: Профессиональная ассоциация натуротерапевтов. - 2009. - 295 с.

41. Князькова, А.С. Исследование компонентного состава субстанции эвкалимина методами масс-спектроскопии. /А.С. Князькова, С.В. Горяинов, О.А. Семкина //Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2015. - № 9. - С. 43 - 44.

42. Корнилова, О.Г. Поиск новых активных фармацевтических субстанций -проблемы и решения. /О.Г. Корнилова //Ж. Леди Вита. - 2009, октябрь - ноябрь. -С. 66-68.

43. Королева, С.В. Практические аспекты использования функции желательности в медико-биологическом эксперименте. /С.В. Королева //Современные проблемы

науки и образования. Электронный научный журнал. - 2011. - №6. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=5270 (дата обращения: 17.01.2016).

44. Корсун, В.Ф. Препараты эхинацеи в клинической практике. /В.Ф. Корсун, Е.В. Корсун //Врач. - 2008. - №2. - С. 71-73.

45. Косенко, И.М. Местная иммунокорригирующая терапия при тонзиллитах и фарингитах у детей. /И.М. Косенко //Российская оториноларингология. - 2010. -№5. - С.107 - 116.

46. Косман, В.М. Изучение состава биологически активных веществ сухих экстрактов эхинацеи узколистной и шалфея лекарственного. /В.М. Косман, О.Н. Пожарицкая, А.Н. Шиков, В.Г. Макаров //Химия растительного сырья. - 2012. -№1. - С. 153-160.

47. Кочегаров, И.И. Методы контроля дисперсности порошков. //Труды Международного симпозиума: Надежность и качество. 2010. /И.И. Кочегаров, В.А. Трусов, Н.К. Юрков //Электронный ресурс. http://cyberleninka.rU/article/n/metody-kontrolya-dispersnosti-poroshkov.

48. Кочетков, П.А. Лечение хронического тонзиллита с применением низкочастотного ультразвука. /П.А. Кочетков //Новости оториноларингологии и логопатологии. - 1998. - №1(13). - С.68 - 69.

49. Краснова, И. Ю. Разработка состава и норм качества спрея на основе минерала бишофит глубокой очистки и кислоты глицирризиновой. /И. Ю. Краснова //Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. - 2014. - Том 28. -№25 (195). - С. 120 - 123.

50. Крахмалев, И.С. Разработка состава, технологии и норм качества спрея противовоспалительного действия. /И.С. Крахмалев //Дисс. на соиск. ученой степени канд. фармац. наук. Волгоград. - 2013. - 126 с.

51. Крепкова, Л.В. Доклиническое токсикологическое исследование фитопрепаратов из эхинацеи пурпурной травы. /Л.В.Крепкова, В.В. Бортникова,

М.В. Боровкова, Т.А. Сокольская //Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. - 2012. - №1. - С 178-184.

52. Крепкова, Л.В. Изучение общетоксического и местнораздражающего действия эвкалимина в лекарственных формах - гель и крем. /Л.В. Крепкова, В.В. Бортникова, О.А. Семкина, Т.А. Сокольская, В.Ф. Охотникова //Химико -фармацевтический журнал. - 2006. - T.40. - №7. - С. 35-36.

53. Крюков, А.И. Применение НО: YAG-лазера в хирургическом лечении хронического тонзиллита. /А.И.Крюков, Г.Ю. Царапкин, Е.В. Горовая //Медицинский совет. - 2013. - №2. - С. 51 - 53.

54. Куркин, В.А. Основы фитотерпаии. /В.А. Куркин - Самара, 2009. - С. 205-207.

55. Куркин, В.А. Разработка методик анализа сиропа эхинацеи пурпурной. /В.А. Куркин //Фармация. - 2011. - №7. - С. 10-12.

56. Ловкова, М.Я. Почему растения лечат. /М.Я. Ловкова, А.М. Рабинович, С.М. Пономарева, Г.Н. Бузук, С.М. Соколова - М.:Ленанад, 2014. - 288 с.

57. Лопатин А.С. Лечение острого и хронического фарингита. /А.С. Лопатин //РМЖ. - 2001. - Т. 9. - № 16 - 17. - С. 765 - 769.

58. Лупанова, И.А. Применение специфических ферментных биотест-систем in vitro для исследования биологической активности некоторых природных соединений./ И.А. Лупанова, М.Ф. Минеева, В.К. Колхир, Л.Б. Стрелкова, Т.А. Сокольская. //Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2012. - № 1. - С. 172-177.

59. Лучихин, Л.А. Эффективность препарата «Имудон» в лечении больных острыми и хроническими заболеваниями глотки. /Л.А. Лучихин, О.В. Мальченко //Вестник оториноларингологии. - 2001. - №3. - С.62 - 64.

60. Михаэль, А. Возможности и перспективы современной фитотерапии Фитониринг. /А. Михаэль //Электронный ресурс. [http://www.health-ua.org/archives/health/790.html дата обращения 01.02.2015].

61. Могилюк, В.В. Лубриканты для твердых лекарственных форм. /В.В. Могилюк //Фармацевтическая отрасль. - 2010. - №6 (23). - С 60-62.

62. Новые разработки для анализа размеров частиц фармацевтических спреев и аэрозолей. //Фармацевтическая отрасль. - 2013. - № 2 (37). - С. 72-75.

63. Овчинников, А.Ю. Опыт лечения воспалительных заболеваний ротоглотки. /А.Ю. Овчинников, В.А. Габедава, И.А. Овчинников. //Фарматека. - 2007. - № 4.

- С. 48-52.

64. Савина, А.А. Способ получения препарата эвкалимин. /А.А.Савина; Н.С. Цыбулько; В.И. Глызин, О.Ф. Ласская, Л.Д. Шипулина, С.А. Вичканова, В.В. Адгина, Н.М. Крутикова, Н.Г. Богачева, В.В. Вандышев, Т.А. Сокольская, Л.С. Баджелидзе //Патент РФ на изобретение № 2032414. Опубл. 10.04.1995.

65. Пичкалев, А. В. Обобщенная функция желательности Харрингтона для сравнительного анализа технических средств. /А.В. Пичкалев //Наукоисследования наукограда. - 2012. - № 1 (1). - С. 25-28.

66. Плужников, М.С. Хронический тонзиллит. /М.С. Плужников, Г.В. Лавренова //Клиника и иммунологические аспекты. 2-е изд. СПб.:Диалог, 2010. - 224 с.

67. Плужников, М.С. Иммунотропная терапия в ЛОР-практике. /М.С. Плужников, Г.В. Лавренова, Н.Б. Катинас //Справочник по иммунотерапии под ред. Симбирцева А.С. - СПб., 2002. - С.392 - 401.

68. Плужников, М.С. Показатели местного иммунитета ротоглотки при хроническом декомпенсированном тонзиллите в сочетании с разными формами фарингитов. /М.С. Плужников, М.Я. Левин, Р.Р. Атнашева //Российская оториноларингология. - 2003. - №2. - С.176 - 180.

69. Рабинович, А.М. Целебные растения России. /А.М. Рабинович. - М., 2009. - С 404 - 411.

70. Разработка состава, технологии и норм качества спрея противовоспалительного действия, содержащего кызыл май. //Электронный ресурс. ГО:95497 ЬАр:/^ап.га/шеу)оЬ.рЬр?1ё=95497.

71. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О.Ю. Реброва - М.: МедиаСфера. - 2003.

- 312 с.

72. Саканян, К.М. Современные вспомогательные вещества в технологии твердых лекарственных форм с субстанциями растительного происхождения. /К.М.Саканян, Т.А. Сокольская, И.В. Воскобойникова //Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. - 2014. - №2. - С. 23-25.

73. Сакович, Г.С. Некоторые итоги клинического изучения препаратов и компонентов эхинацеи, результаты исследования безопасности, возможные побочные эффекты, взаимодействие с другими лекарственными средствами. /Г.С. Сакович, В.К. Колхир, Т.А. Сокольская, И.В. Воскобойникова //Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии .-2010. - №4. - С. 11-19.

74. Самородов, В. Н. Фитохимический состав представителей рода эхинацея (Echinacea Moench.) и его фармакологические свойства (обзор). /В.Н. Самородов, С.В. Поспелов, Г.Ф. Моисеева, А.В. Середа //Хим.-фарм. журнал. - 1996. - Т. 30.

- № 4. - С. 32-37.

75. Саушкина, А.С. Разработка способов анализа суппозиториев, содержащих экстракт эхинацеи. /А.С. Саушкина, В.А. Карпенко, Е.П. Федорова, О.Н. Денисенко //Регион. конф. по фармации и фармакологии: материалы. - Пятигорск: ПГФА. - 2004. - С. 213-214.

76. Семкина, О. А. Разработка состава и технологии мягких лекарственных форм эвкалимина. /О. А. Семкина //Автореферат дисс.......канд. фарм.наук. - М., 2005.

- 25 с.

77. Семкина, О.А. Фитопрепарат антимикробного и противовоспалительного действия эвкалимин. /О.А.Семкина, Т.А. Сокольская, И.И. Краснюк, В.Ф. Охотникова, Н.М. Крутикова, С.А. Вичканова //Хим.-фарм. журнал. - 2006. -T.40. - №8. - С 52-56.

78. Старенькая, И. Возможности и перспективы современной фитотерапии /И. Старенькая //Электронный ресурс. http://www.health-ua. org/ archives /health/790.html . - 2015 г.

79. Суковач, О.Г. Патофизиологическое обоснование применения комплексной антиоксидантной терапии при воспалении слизистой оболочки полости рта у

больных сахарным диабетом II типа и атеросклерозом. / О.Г. Суковач //Автореферат дисс.... канд. мед. наук. - Ростов - на - Дону. - 2008. - 22 с.

80. Суханова, Т.В. Биомолекулы в наноконтейнерах для доставки лекарств: включение и свойства дельта-сон индуцирующего пептида. /Т.В. Суханова, Т.В. Прудченко, Е.С. Ефремов, Л.Ю. Филатова, Е.А Марквичева., Н.Л. Клячко //Вестник Московского университета. Сер.2:Химия.-2010.-Т.51.-№3.-С. 209-214.

81. Тарасова, Г.Д. Опыт применения эвкалимина при острых воспалительных заболеваниях ЛОР - органов у детей. /Г. Д Тарасова, Н.М. Крутикова, Ф.Ф. Пекли, С.А. Вичканова //Вестник оториноларингологии. - 1998. - № 6. - С 48-50.

82. Феклисова, Л.В. Современные подходы к коррекции микробиоценоза ротоглотки. /Л.В.Феклисова, Е. Р. Мескина, Л. А. Галкина, Е.Е. Целипанова, Н.А. Савицкая, С.П. Казакова //Лечащий врач. - 2009. - № 10. - С. 1 - 3.

83. Хазиев, Р.Ш. Количественное определение терпеноидных фенолальдегидов в листьях эвкалипта прутовиднго. /Р.Ш. Хазиев, М.В. Васильева, А.С. Макарова, Л.Т. Мусина //Химия растительного сырья. - 2013. - № 3. - С. 155 -159.

84. Харенко, Е. А. Мукоадгезивные лекарственные формы /Е.А. Харенко, Н.И. Ларионова, Н.Б. Демина //Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Том 43. -№ 4. - С. 21 - 31.

85. Хесс, Т. Способы таблетирования. /Т. Хесс, А. Морозов //Фармацевтические технологии и упаковка. - 2014. - № 5. - С 25-27.

86. Хорошилова, Н. Применение препаратов эхинацеи у пациентов с частыми и длительными респираторными инфекциями. /Н. Хорошилова //Врач. - 2014. -№3. - С. 40-42.

87. Цветкова, О. Иммунал в профилактике ОРВИ и гриппа. /О. Цветкова //Врач. -2007. - №12. - С. 48-49.

88. Чистик, Т. Роль фитотерапии в комплексном лечении хронических тонзиллитов и фарингитов. /Т. Чистик //Новости медицины и фармации. - 2013. -№5(449). - С.9.

89. Чорбинская, С. Неспецифическая профилактика ОРВИ в практике врача семейной медицины препаратами эхинацеи. /С. Чорбинская, А. Девяткин, А. Васильев //Врач. - 2009. - №10. - С. 38-41.

90. Школьникова, М.Н. Практические аспекты использования растительного сырья Алтайского края в производстве многокомпонентных напитков. /М.Н. Школьникова, Е.В. Аверьянова//Ползуновский вестник-2013.-№4-4.-С.168 - 172.

91. Шульпекова, Ю.А. Воспалительные заболевания полости рта и глотки /Ю.А. Шульпекова //Медицина неотложных состояний. Электронный журнал. - 2007. -№4 (11). http://www.mif-ua.com.

92. Щербовских, А.Е. Стандартизация леденцов «Дентос» для лечения и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний ротовой полости /А.Е.Щербовских, В.А. Куркин, Н.Р. Варина, Е.В. Авдеева, Л.Д. Климова, А.С. Лапина, Е.А. Филиппова //Современные проблемы науки и образования. Электронный научный журнал. - 2015. - № 2. http://www.science-education.ru.

93. Эвкалимин. Eucaliminum. Показания к применению. //Электронный ресурс. http://medprep.info/drug/medicament/2685. (дата обращения 1.03 2014).

94. Эвкалимин. Eucaliminum. //Фармакопейная статья (ФС) 42-3606-98.

95. Эвкалимин. //Электронный ресурс. http: //lekarstwo.ru /preparati/ eucaliminum.html (дата обращения 12.02.2014).

96. Эвкалимин. Eucaliminum. //Электронный ресурс. http://farmaspravka.com/evkalimin-eucaliminum (дата обращения 12.02.2014).

97. Aly, S. M. Echinacea purpurea and Allium sativum as immunostimulants in fish culture using Nile tilapia (Oreochromis niloticus). /S. M. Aly, M.F. Mohamed //Journal of Animal Physiology and Animal Nutrition. - 2010. - Vol. 94. - № 5. - Р.31- 39.

98. Amakura, Y. Constituents and their antioxidative effects in eusalyptus leaf extract used a s anatural additive. /Y. Amakura, Y. Umino, S. Tsuji, H. Ito, T. Hatano, T. Yoshida, Y. Tonogai //Food Chem. - 2002. - № 77. - P. 47-56.

99. Angelico, R. Phase behavior of the lecithin/water/isooctane and lecithin/water/decane systems. /R. Angelico, A. Ceglie, G. Colafemmina, //Langmuir. -2004. - № 20. - P. 619-6120.

100. Ashworth, M. Why has antibiotic prescribing for respiratory illness declined in primary care? A longitudinal study using the General Practice Research Database. /M. Ashworth, R. Latinovic, J. Charlton //J Public Health. - 2005. Vol. - 26. - № 3. - P. 268 - 274.

101. Athas, J.C. An effective dispersant for oil spills based on food-grade amphiphiles. /J.C. Athas, K. Jun, C. McCafferty //Langmuir. - 2014. - № 30. - P. 9285-9295.

102. Bames, J. Echinacea species (Echinacea angustifolia (DC.) Hell., Echinacea pallida (Nutt.) Nutt., Echinacea purpurea (L.) Moench): a review of their chemistry, pharmacology and clinical properties. /J. Bames, L.A. Anderson, S. Gibbons, J.D. Phillipson //J. Pharm. Pharmacol. - 2005. - Vol. 57. - №8. - P. 929-954.

103. Bauer, R. Echinacea. Handbuch fur Arzte, Apotheker und andere Naturwisser. Schaftler. /R. Bauer, H. Wagner.- Stuttgart, 1990. - 182 s.

104. Benson, J. M. Echinacea purpurea extracts modulate murine dendritic cell fate and function. /J. M.Benson, A.J. Pokorny, A. Rhule //Food and Chemical Toxicology. -2010. - Vol. 48. - №. 5. - P. 1170-1177.

105. Binns, S. Phytochemical variation in Echinacea from roots and flowerheads of wild and cultivated populations. /S. Binns, J. Livesey, J. Arnason, B. Baum //J. Agric. Food Chem. - 2002. - № 50 (13). - P. 3673-3687.

106. Bisno, A.L. Practice guideline for the diagnosis and management of group A Streptococcal pharyngitis. /A.L. Bisno, M.A. Gerber, J.M. Gwaltney //Clin Infect Dis. -2002. - Vol. 35. - № 2. - P. 113 - 125.

107. Brook, I. Penicillin failure in the treatment of streptococcal pharyngo-tonsillitis /I. Brook //Curr. Infect. Dis. Rep. - 2013. - №15 (3). - P.232 - 235.

108. Campo, L. Five-component food-grade microemulsions: structural characterization by SANS. /L. Campo, A. Yaghmur, N. Garti //J. Colloid Interface Sci. - 2004. - №274. - P. 251-258.

109. Canlas, J. Echinacea and trypanasomatid parasite interactions: growthinhibitory and anti-inflammatory effects of Echinacea. /J. Canlas, J.B. Hudson, M. Sharma, D. Nandan //Pharmaceutical Biology. - 2010. - Vol. 48. - № 9. - P.1047-1052.

110. Castillo, J. Interaction of Antimicrobial Arginine-Based Cationic Surfactants with Liposomes and Lipid Monolayers. /J. Castillo, A. Pinazo, J. Carilla //Langmuir. - 2004.

- №20. - P. 3379-33787.

111. Chen, H. Microemulsions based on a sunflower lecithin-Tween 20 blend have high capacity for dissolving peppermint oil and stabilizing coenzyme Q10. /H. Chen, Y. Guan, O. Zhong //J. Agric. Food Chem. - 2015. - №63. - P. 983-987.

112. Chinembiri, T.N. Review of Natural Compounds for Potential Skin Cancer Treatment. /T.N. Chinembiri //Molecules. - 2014. - № 19(8). - P.11679-11721.

113. Cohen, R. Amoxicillin vs ten day penicillin V therapy for group A streptococcal tonsillopharyngitis. /R. Cohen, C. Levy, C. Doit Six-day //Pediatr. Infect. Dis. J. - 1996.

- Vol. 15. - P.678-682.

114. Daniels, R.H. Priming of the oxidative burst in human neutrophils by physiological agonists or cytochalasin B results from the recruitment of previously non-responsive cells. /R.H.Daniels, M.A. Elmore, M.E. Hill, Y. Shimuzu, J.M. Lackie, M.J. Finneu //Immunology. - 1994. - №4. - P.465-472.

115. Driel, M.L. Are sore throat patients who hope for antibiotics actually asking for pain relief? /M.L. Driel, A.D. Sutter, M. Deveugele //Ann Fam Med. - 2006. - Vol. 4. №6. - P. 494 - 499.

116. Eschler, B. Distribution of foliar formylated phloroglucinol derivatives amongst Eucalyptus species. /B. Eschler, D. Pass, R.Willis, W. Foley //Biochem. System. Ecology. - 2000. - №28. - P. 813-824.

117. Francelino, R.d.N. Activity of Alkaloids on Peptic Ulcer: What's New /R.d.N. Francelino, I.R.d.S. Praxedes, R.d.O. Formiga, J.M. Barbosa-Filho, M.V. Sobral //Molecules. - 2015. - №20. - P. 929-950.

118. Fuchs, R. Uncoating of human rhinoviruses. /R.Fuchs, D. Blaas //Reviews in Medical Virology. - 2010. - Vol. 20. - №. 5. - P. 281-297.

119. Glenn, K.M. Effect of ethylene glycol on the thermodynamic and micellar properties of Tween 40, 60, and 80. /K.M. Glenn, S. Moroze, R.M. Palepu //J. Dispersion Sci. Technol. - 2005. - № 26. - P. 79-90.

120. http://webstatti.com/kompleksnye-gomeopaticheskie-preparaty-v-lechenii-vospalitelnyx-zabolevanij-lor-organov/ (Электронный ресурс. Дата обращения 1.10. 2014).

121. Huang, H. Comparative study of bacterial strains and antibiotic susceptibility tests between chronic tonsillitispatients with IgA nephropathy and without nephritis. /H. Huang, W. Sun, Y. Liang //Ren Fail. - 2013. - №.35 (10). - P.1334 - 1337.

122. Hudson, J.B. Applications of the Phytomedicine Echinacea purpurea (Purple Coneflower) in Infectious Diseases. /J.B. Hudson //Journal of Biomedicine and Biotechnology. - 2012. - Vol.1. - Р. 1-16.

123. Javad, S.G. Antimicrobial and antifungal properties of the essential oil and methanol extracts of Eucalptus Largiflorens and Eucalyptus Intertexta. /S.G.Javad, A.A. Atefeh //Pharmacognosy magazine. - 2010. - Vol. 6. - №23. - P. 172-175.

124. Jay, S. Gum ghatti in a pharmaceutical excipient: development, evaluation and optimization of sustained release mucoadhesive matrix tablets of domperidone. /S. Jay, W. Fountain, Z. Cui, R. J. Mumper //J. Pharm. Sci. 2002. №91(9). P. 2016-2025.

125. Kortenkamp, А. "Safety of herbal medicinal products: Echinace and selected alkylamides do not induce CYP3A4 mRNA expression", Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. /А. Kortenkamp, M. Modarai, E. Silva, A. Suter, M. Heinrich //Article ID 213021. - 2011. - Vol. 2011. - 7 p.

126. Kothadiya, A.A. Multicentric, open label, randomised, postmarketing efficacy study comparing multidose of lincomycin hydrochloride capsule 500 mg with multidose cefpodoxime proxetil tablet 200 mg in patients with tonsillitis, sinusitis. /A.A. Kothadiya //J. Indian Med Assoc. -2012. - №.110 (8). - P.580 - 583.

127. Linder, J.A. Antibiotic treatment of children with sore throat. /J.A. Linder, D.W. Bates, G.M. Lee, J.A. Finkelstein //JAMA.-2005.- Vol. 294. - № 18. - P. 2315 - 2322.

128. Luo, W. Determination of phenolic compounds in dietary supplements and tea blends containing Echinacea by liquid chromatography with coulometric electrochemical detections. /W.Luo, K. Ang, T. Gehring, T. Heinze, L. Lin, A. Mattia //J. Amer. Org. Anal. Chem. Intern. - 2003. - №86. - P. 202-208.

129. Mach, T. Facilitated Permeation of Antibiotics across Membrane Channels -Interaction of the Quinolone Moxifloxacin with the OmpF Channel. /T. Mach, P. Neves, E. Spiga //J. Am. Chem. Soc. - 2008. - № 130. - P. 13301-13309.

130. Mahmood, M.E. Effect of temperature changes on critical micelle concentration for Tween series surfactant. /M. E.Mahmood, D.A.F. Al-koofee //Global J. Sci. Front. Res. Chem. - 2013. - № 13. - P. 1-7.

131. Nash, D.R. Antibiotic prescribing by primary care physicians for children with upper respiratory tract infections. /D.R. Nash, J. Harman, E.R. Wald, K.J. Kelleher //Arch Pediatr Adolesc Med. - 2002. - Vol. 156. - № 11. - P. 1114 - 1119.

132. Park, S.Y. Clinicans' management of children and adolescent with acute pharyngitis. /S.Y Park, M.A. Gerber, R.R. Tanz //Pediatrics. -2006. -Vol. 117. - №6. -P. 1871 - 1878.

133. Patel, N. Phospholipid-based microemulsions suitable for use in foods. /N. Patel, U. Schmid, J. Lawrence //J. Agric. Food Chem. - 2006. - №54. - P. 7817-7818.

134. Reichert, M.D. Interfacial tension dynamics interfacial mechanics and response to rapid dilution of bulk surfactant of a model oil-water-dispersant system. /M.D Reichert, L.M. Walker //Langmuir. - 2013. - №29. - P. 1857-1869.

135. Roberts, A.L. Detection of group A Streptococcus in tonsils from pediatric patients reveals high rate of asymptomatic streptococcal carriage /A.L. Roberts, K.L. Connolly, D.J. Kirse //BMC Pediatr. - 2012. -Vol. 12. - №3. - P.187 - 191.

136. Ruperto, N. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of paracetamol and ketoprofren lysine salt for pain control in children with pharyngotonsillitis cared by family pediatricians. /N. Ruperto, L. Carozzino, R. Jamone //Ital. J. Pediatr. - 2011. -Vol. 37. -P. 48.

137. Salari, M.H. Antibacterial effects of Eucalyptus globules leaf extract on pathogenic bacteriaisolated from specimens of patients with respiratory tract disorders /M.H. Salari, G. Amine, M.H. Shirazi, R. Hafezi, M. Mohammadypour //Clinical microbiology and infection. - 2006. - Vol.12. - №2. - P.194-196.

138. Semkina, O. Eucalimin: antimicrobial and antiinflammatory medicinal plant preparation. /O.Semkina, T. Sokol'skaya, I. Krasnyuk, V. Okhotnikova, N. Krutikova, S. Vichkanova //Pharmaceutical Chemistry Journal.- 006.-Vol.40. - №8. - P. 459-462.

139. Sharma, M. Induction of multiple proinflammatory cytokines by respiratory viruses and reversal by standardized Echinacea, a potent antiviral herbal extract. /M. Sharma, S. Anderson, R. Schoop //Ant.res. - 2009. - Vol. 83. - №.2. - P. 165-170.

140. Sharma, S.M. Bactericidal and anti-inflammatory properties of astandardized Echinacea extract (Echinaforce): dual actions against respiratory bacteria. /S.M. Sharma, M. Anderson, S. R. Schoop, J.B. Hudson //Phytomedicine. - 2010. - Vol. 17. № 8-9. - Р. 563-568.

141. Singh, I. Phloroglucinol-monoterpene adducts from Eucalyptus grandis. /I. Singh, K. Umehara, T. Asai, H. Eton, M. Takasaki, T. Konoshima //Phytochem. - 1998. -№47. - P. 1157-1159.

142. Sloley, B.D. Comparison of chemical components and antioxidants capacity of different Echinacea species. /B.D. Sloley, L.J. Urichuk, C. Tywin, R.T. Coutts, P.K. Pang, J.J. Shan //J. Pharm. Pharmacol. - 2001. - Vol. 53. - №6. - P. 849-857.

143. Snow, V. Principles of appropriate antibiotic use for acute pharyngitis in adults. /V. Snow, C. Mottur-Pilson, R.J. Cooper, J.R. Hoffman //Ann Intern Med. - 2001. -Vol. 134. - № 6. - P. 506 - 508.

144. Takahashi, T. Antimicrobial activities of Eucalyptus leaf extracts and flavonoids from Eucalyptus maculata. /T. Takahashi, R. Kokubo, M.Sakaino //Letters in Applied Microbiology. - 2004. - Vol. 39. - №1. - P. 60-64.

145. Treshalina E.M. Hemostimulatig properties of granulocyte colony stimulating factor. /E.M. Treshalina, I.V. Morozova //Электронный ресурс.

http://cyberleninka.ru/article/n/gemostimuliruyuschie-svoystva-granulotsitarnogo-koloniestimuliruyuschego-faktora.

146. Ugwoke, M.I., Nasal mucoadhesive drug delivery: background, applications, trends and future perspectives. /M.I. Ugwoke, R.U. Agu, N. Verbeke, R. Kinget //Adv. Drug. Del. Rev. - 2005. - № 57(11). - P. 1640-1665.

147. Vecellio, L. Method as a substitute for cascade impaction in the European project for nebuliser. /L. Vecellio, D. None, M.H. Grimbert, E. Becquemin, A.L.P. Boissinot, E. Lemarie, P. Diot //Journal of Aerosol Medicine. - 2001. - №14. - P. 107 - 114.

148. Wu, L. Metabolic profiling of Echinacea genotypes and a test of alternative taxonomic treatments. /L. Wu, P. Dixon, B. Nikolau, G. Kraus, M. Widrlechner, E. Wurtele //Planta Med. - 2009. - №75. - P. 178-183.

149. Xue, J. Thyme Oil Nanoemulsions coemulsified by sodium caseinate and lecithin. /J. Xue, Q. Zhong //J. Agric. Food Chem. - 2014. - № 62. - P.9900-9908.

150. Xueming, T.X. Molecular dynamics simulations of structure-property relationships of Tween 80 surfactants in water and at interfaces. /T.X. Xueming, K.J. Huston, R.G. Larson //J. Phys. Chem. - 2014. - №118. - P. 12907-12913.

Список сокращений и условных обозначений

АН - альгинат натрия.

АФС - активная фармацевтическая субстанция. БАВ - биологически активные вещества. БД - биологическая доступность. ВМС - высокомолекулярные соединения. ГЛС - готовые лекарственные средства. ЖЛФ - жидкая лекарственная форма.

Индентор - элемент прибора, внедряемый в испытываемый материал.

ККМ - критическая концентрация мицеллообразования.

ЛФ - лекарственная форма.

МЦ - метилцеллюлоза.

МКЦ - микрокристаллическая целлюлоза.

НАДФН - никотин амид аденин динуклеотид фосфат — кофермент дегидрогеназ , катализирующих окислительно-восстановительные реакции в живых клетках. НПВС - нестероидные противовоспалительные средства. iNOS - индуцибельная синтаза оксида азота. Термины и определения, использованные в работе

Агрегативная устойчивости системы - способность гетерогенной системы сохранять свою степень дисперсности.

Критическая концентрация мицеллообразования — концентрация поверхностно-активного вещества в растворе, при которой образуются устойчивые мицеллы.

Седиментационная устойчивости системы - способность системы противодействовать оседанию частиц (силе тяжести).

Солюбилизация - растворение под действием ПАВ нерастворимых в данной жидкости веществ.

Среда №1 ГРМ - питательная среда для культивирования бактерий. Термодинамическая устойчивость - внешнее воздействие, выводящее систему из состояния равновесия, стимулирует в нём процессы, стремящиеся ослабить результаты этого воздействия.