ПОВЫШЕНИЕ БИОДОСТУПНОСТИ ЭРИТРОМИЦИНА, РИФАМПИЦИНА И МЕЗАПАМА В ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЕ ТАБЛЕТКИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Швецова, Анна Сергеевна

• Швецова, Анна Сергеевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Швецова, Анна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Характеристика макролидов.

1.2. Характеристика рифампицина.

1.3. Характеристика бензодиазепинов.

1.4. Изменение биологической доступности лекарственных веществ или препаратов.

1.4.1.Факторы, влияющие на биодоступность лекарственных веществ из твердых лекарственных форм.

1.4.2. Теоретические аспекты теста «Растворение».

1.4.3. Использование полимеров для увеличения биодоступности лекарственных веществ. Определение понятия «твердые дисперсии».

1.4.4. Применение твердых дисперсий в фармацевтической технологии как одно из перспективных направлений улучшения биофармацевтических характеристик лекарственных препаратов.

1.5. Применение твердых дисперсий в лекарственной форме таблетки.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДЫ.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Методы.

2.2.1. Приготовление образцов.

2.2.2. Изучение растворимости и кинетики растворения лекарственных веществ.

2.2.3. Спектрофотометрические исследования в УФ-области.

2.2.4. Высокоэффективная жидкостная хроматография.

2.2.5. Рентгенофазовый анализ.

2.2.6. ИК-спектроскопия.

2.2.7. Микробиологическое исследование.

2.2.8. Микрокристаллоскопический анализ.

2.2.9. Термогравиметрический анализ.

2.2.10. Дифференциальная сканирующая калориметрия.

2.2.11. Методики определения физико-химических свойств и технологических характеристик порошков и гранулятов, используемых в производстве таблеток.

2.2.12. Методы оценки качества модельных таблеток.

2.2.13. Оценкка стабильности.

2.2.14. Методы статистической обработки.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Изучение влияния твердых дисперсий с ПЭГ и ПВП на растворимость эритромицина.

3.2. Изучение влияния твердых дисперсий с ПЭГ и ПВП на растворимость рифампицина.

3.3. Изучение влияния твердых дисперсий с ПЭГ и ПВП на растворимость мезапама.

3.4. Микробиологическое исследование твердых дисперсий эритромицина и рифампицина с ПВП.

3.5. Исследование кинетики высвобождения лекарственных веществ из модельных таблеток эритромицина и мезапама.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ПОВЫШЕНИЕ БИОДОСТУПНОСТИ ЭРИТРОМИЦИНА, РИФАМПИЦИНА И МЕЗАПАМА В ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЕ ТАБЛЕТКИ»

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ

Одним из условий эффективности лечения является учет особенностей фармакокинетики препаратов (биодоступность, распределение, проникновение через физиологические барьеры, концентрация в жидкостях и тканях организма, метаболизм, скорость выведения).

Оценка биодоступности является одним из важных этапов в процессе разработки и совершенствовании технологии лекарственных форм.

Фармакокинетические параметры лекарственных веществ связаны с их физико-химическими характеристиками. В свою очередь растворимость лекарственных веществ является их важнейшей характеристикой. При прочих равных условиях она в значительной степени характеризует фармакологическую активность лекарственных веществ и используется для не экспериментального прогнозирования их биодоступности.

В настоящее время в России и за рубежом большое внимание уделяется получению и применению твердых дисперсий для увеличения растворимости различных малорастворимых веществ. Твердые дисперсии представляют собой двух- или многокомпонентные системы, включающие лекарственное вещество и носитель, содержащие высокодиспергированную твердую фазу вещества или твердые растворы лекарственного вещества в матрице носителя с частичным образованием комплексов переменного состава с материалом носителя.

В качестве носителя для создания твердых дисперсий в настоящее время используются различные полимеры, сополимеры или их комбинации, а в некоторых случаях и вещества не полимерной природы. Например, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоли, полимеры акриловой и метакриловой кислот, а-, {3-, у-циклодекстрины, хитозан, полиуретаны и др.

Отличительная особенность получения твердых дисперсий от таких систем лекарственное вещество-полимер, как мази, свечи, гели, таблетки, растворы и других лекарственных форм, содержащих полимерные вспомогательные вещества — возможность модификации свойств лекарственных веществ. Модификация свойств лекарственных веществ ведет к расширению технологических операций совершаемых с данным веществом, увеличивает его «технологическую широту» и спектр лекарственных форм, в которых оно может быть применено. Поскольку свойства лекарственных веществ во многом определяют технологию лекарственной формы, метод твердых дисперсий позволяет в некоторых случаях использовать их как эквивалент субстанции лекарственного вещества с улучшенными биофармацевтическими характеристиками. Это открывает возможность повышать качество, уже существующих лекарственных форм или вводить лекарственное вещество в новые для него лекарственные формы.

В настоящее время в России используется более 30 различных групп химиотерапевтических средств.

Несмотря на значительные успехи в области микробиологии и антибактериальной химиотерапии, ситуация усложняется увеличением количества микроорганизмов, резистентных к большому числу противомикробных лекарственных средств. Поэтому совершенствование данной группы препаратов, является актуальным, по сей день.

Эритромицин является классическим представителем и прототипом антибиотиков группы макролидов. Спектр антимикробной активности макролидных антибиотиков достаточно широкий. Кроме того по сравнению с другими группами антибиотиков все препараты эритромицина являются малотоксичными. Побочные реакции при применении макролидов наблюдаются редко и, как правило, не бывают значительными.

Активностью в отношении M.tuberculosis обладает значительное число лекарственных препаратов, отличающихся по происхождению, химической структуре и механизму действия. По современной классификации в перечень препаратов I ряда, предназначенных для лечения туберкулеза, входит рифампицин. Для него характерно сочетание высокой активности против M.tuberculosis с умеренной токсичностью.

По статистике, в настоящее время 10-12 % всего населения применяют бензодиазепиновые транквилизаторы. Мировое потребление препаратов психофармакологического действия за последние 20 лет увеличилось более чем в 5 раз. На данный момент широкое применение приобретает мезапам. Седативный, снотворный, центральный миорелаксирующий и противосудорожный эффекты мезапама проявляются в меньшей степени. Отличительной способностью его является успокаивающее действие, которое практически не влияет на дневную работоспособность.

Анализ литературных данных показывает, что наиболее распространенной лекарственной1 формой на современном рынке лекарственных препаратов являются таблетки. Рассмотренные указанные выше вещества так же имеют лекарственную форму таблетки. Преимущества таблеток состоит в том, что они позволяют точно дозировать лекарственное вещество, маскировать неприятные органолептические свойства, полностью механизировать процесс изготовления, удобны в применении т.д.

Для данной лекарственной формы характерно, что для оказания терапевтического эффекта предварительно требуется растворение лекарственных веществ. В связи с чем, введение в таблетки эритромицина, рифампицина и мезапама, как веществ малорастворимых в воде, целесообразно проводить в виде твердых дисперсий для повышения их растворимости, высвобождения из лекарственной формы и как следствие биологической доступности.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Целью исследования являлось:

Обосновать возможность повышения биодоступности мезапама, эритромицина и рифампицина из лекарственной формы таблетки посредством получения их твердых дисперсий.

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие основные задачи:

1. Провести скрининг лекарственных веществ по следующим критериям: малая растворимость в воде, наличие для данного лекарственного вещества лекарственной формы таблетки.

2. Провести выбор оптимальных носителей для приготовления твердых дисперсий.

3. Выявить возможные механизмы изменения растворимости и скорости растворения лекарственных веществ из твердых дисперсий с помощью физико-химических методов исследования.

4. Исследовать антибактериальную активность твердых дисперсий в сравнении с субстанцией.

5. Исследовать стабильность лекарственных веществ в твердых дисперсиях при хранении.

6. Изготовить модельные таблетки с применением твердых дисперсий.

7. Изучить высвобождение лекарственных веществ из полученных таблеток.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

1. Впервые получены и изучены твердые дисперсии мезапама с полиэтиленгликолем-1500 и поливинилпирролидоном-10000 методом растворения компонентов твердой дисперсии в общем растворителе с его последующим удалением.

2. Впервые получены и изучены твердые дисперсии мезапама с полиэтиленгликолем-1500 растворением мезапама в расплавленном полиэтиленгликоле-1500.

3. В сравнительном аспекте проведено изучение растворимости субстанции мезапама в микронизированном и немикронизированном виде и их твердых дисперсий.

4. На основании полученных данных выявлены причины улучшения растворимости изучаемых лекарственных веществ из твердых дисперсий, такие как аморфизация лекарственного вещества в матрице полимера, образование межмолекулярных комплексов, солюбилизация.

5. Впервые на основании проведенных биофармацевтических исследований обоснована технология таблеток с применением твердых дисперсий мезапама.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ.

На основании проведенных исследований:

- Разработаны оптимальные условия получения твердых дисперсий мезапама с полиэтиленгликолем-1500 и поливинилпирролидоном 10000; Разработана технология таблеток мезапама и эритромицина с использованием их твердых дисперсий. По результатам работы подана заявка на изобретение в Роспатент. Внедрение в практику подтверждено актом внедрения № 1 от 28.09.2010 ООО «Технология лекарств».

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертационной работы были представлены на V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» 19-22 мая 2008 г. Москва ММА имени И.М. Сеченова; Школе молодых исследователей «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» и Итоговой научной конференции «Татьянин день» 21—23 января 2009 г. ММА имени И.М. Сеченова; Школе молодых исследователей «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» и Итоговой научной конференции «Татьянин день» 25-26 января 2010 г. ММА имени И.М. Сеченова, научной конференции кафедры технологии лекарственных форм фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 18. 05. 2010 г.). ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертационной работы опубликовано 5 работ. В том числе -1 в журнале, рекомендованном ВАК РФ для публикации результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук.

СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НА УК.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития- России «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» (номер Государственной регистрации 01.2.00606352). ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫДВИГАЕМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

Изучение влияния твердых дисперсий с полиэтиленгликолем-1500 и поливинилпирролидоном-10000 на растворимость мезапама, эритромицина и рифампицина.

Изучение антибактериальной активности твердых дисперсий.

Исследование кинетики высвобождения лекарственных веществ из модельных таблеток.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа изложена на 166 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части (2 глава), общих выводов, библиографии и приложений. В работе 39 рисунков, в том числе 9 фотографий, 19 таблиц. Список цитируемой литературы включает в себя 176 источников, из них 81 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Швецова, Анна Сергеевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Получены и изучены твердые дисперсии с ПЭГ и ПВП трех малорастворимых лекарственных веществ. Определена оптимальная технология изготовления твердых дисперсий, позволяющая получить максимальное повышение растворимости указанных лекарственных веществ и растворить их большее количество за меньшее время.

2. Выявлены возможные механизмы изменения растворимости и скорости растворения исследуемых веществ из твердых дисперсии с помощью комплекса физико-химических методов исследования, которые заключаются в снижении кристалличности, повышении аморфизации, образования новой кристаллической модификации лекарственного вещества или продукта химического фиксированного взаимодействия с полимером.

3. Доказано сохранение и повышение антибактериальной активности эритромицина и рифампицина в твердых дисперсиях в сравнении с их субстанциями.

4. На основании проведенных технологических исследований предложен состав модельных таблеток с применением твердых дисперсий, в качестве эквивалента субстанции с улучшенными биофармацевтическими характеристиками.

5. На основании проведенного сравнительного исследования модельных таблеток с твердыми дисперсиями эритромицина и мезапама и их заводских аналогов экспериментально подтверждено, что применение твердых дисперсий позволяет получить таблетки с повышенной фармацевтической био доступностью.

115

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Швецова, Анна Сергеевна, 2010 год

1. Аковбян В.А., Анкирская А.С., Белобородов В.Б. Антибактериальна терапия. Практическое руководство - М.:РЦ «Фармединфо», 2002. -190с.

2. Андронати С.А., Макан С.Ю., Нешадин Д.П., Якубовская Л.Н. Биодоступность циназепама при его введении в виде инклюзивного комплекса в (3-циклодекстрин // Хим.-фармацевт. журн. 1998. - Т. 32, №10.-С. 3-5.

3. Арзамасцев А.П., Дорофеев В.Л., Коновалов А.А., Кочин В.Ю. Выявления фальсифицированных лекарственных средств с использованием современных аналитических методов. // Хим.-фармац. журн. -2004. -Т.38, N 3. -С. 48-51.

4. Астахова А.В., Н.Б. Демина Современные технологии лекарственных форм: получение, исследование и применение комплексов включения лекарственных веществ с циклодекстринами (обзор) // Хим.-фармац. жур. 2004. - Т.38, №2. - С.46-49.

5. Ахмед Имад Махмуд Разработка составов, технологии и исследование мазей с эритромицина эстолатом для лечения местных гнойно-воспалительных процессов: Дис. . канд. фармац. наук. М., 2003. -135 с.

6. Бакакина Г.С., Гайдукова Г.П., Гуляев А.Е., Езерский М.Л. Повышениебиодоступности труднорастворимых лекарственных средств на примере гризеофульвина I. Порошкообразные смеси гризеофульвина с полимерами // Хим.-фармац. журн. -1991. -Т.25, N 4. С. 62-65.

7. Барышникова М.А. Состав и, технология таблеток амиронина и галавита: Автореф. дис. канд. фарм. наук / М., 2008 20с.

8. Батырбеков Е.О. Полиуретаны в качестве носителей противотуберкулезных препаратов: Автореф. Дис. . канд. хим. Наук. -Алма-Ата, 1986.

9. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническаяфармакология и фармакотерапия М.:"Универсум Паблишинг", 1997. -400 с.

10. Бюлер Ф. Поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности. — Калининград: ФГУИПП «Янтарный сказ», 2001. -310 с.

11. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре И 42-2-82 13 с.

12. Гаврилин М.В. Применение полимеров и сополимеров производных акриловой кислоты в фармации. // Хим.-фармац. журн. 2001. -N 1. -С. 33-37.

13. Гаврилин М.В., Лукашова Л.А., Фатьянова Е.А. Исследование взаимодействия ибупрофена с различными полимерами // Хим.-фармац. журн. 1999. -N 6. - С. 33-35.

14. Гладышев В.В., Печерский П.П., Головкин В.А., Федотов В.П. Разработка и исследование вагинальных таблеток с мебетизолом на основе твердых дисперсий // Хим.-фармац. журн. 1991. — Т.25, N 9. — С. 54-57.

15. Государственная фармакопея СССР. 11-е изд. М.: Медицина, 1989-Вып2.-400с

16. Гуревич К.Г., .Мешковский А.П. Определение биоэквивалентности; сравнительный подход // Рос. биомед. жур. 2001. - Т.2. статья 43. -С.215-216.

17. Дитковская А.Г. Разработка состава, технологии и биофармацевтическое исследование таблетированных лекарственных форм триметазидина: Дисс. . канд. фарм. наук —М.: 2008.- 196с.

18. Дорофеев В.Л., Сюбаева С.Е., Арзамасцев А.П. Использование метода ВЭЖХ для анализа чистоты лекарственных средств группы фторхинолонов // Вестник ВГУ. 2004. № 2, - С. 199-204.

19. Дрикер М.Б. Экспериментальное обоснование возможностей комбинированного применения бензодиазепиновых транквилизаторови ноотропных препаратов: Дис. . канд. мед. наук — Челябинск, 2006. -154 с.

20. Егошина Ю.А. Разработка и стандартизация твердых лекарственных форм, содержащих изониазид, рифампицин и рокситромицин: Автореф. дис. канд. фарм. наук:(15.00.01) / Пермь, 2004. - 24с.

21. Елисеева В.И. Полимерные дисперсии М.: Химия, 1980. - 295 с.

22. Емшанова С.В. Методологические подходы к выбору вспомогательных веществ для получения таблетированных препаратов методом прямого прессования // Хим.-фармац. журн. 2008. - Т.42, №2. - С.38-43.

23. Емшанова С.В. Обеспечение качества отечественных лекарственных средств (оптимизация технологии и совершенствование стандартизации таблетированных лекарственных форм): Дис. . доктора фарм. наук М.: 2008. - 280с.

24. Еремина А.В., Решетняк В.Ю., Везиришвили М.О. Определение полифенольного состава сухого экстракта гребней винограда методом ВЭЖХ // Хим.-фармац. журн. 2004. - Т.38, №3. - С.26-29.

25. Капуцкий В.Е., Собещук О.П., Адарченко А.А., Красильников А.П. Изучение антимикробных средств волокнистых целлюлозных и других полимерных материалов, модефицированных с помощью хлоргексидина // Антибиотики и химиотерапия — 1991. — Т.36, №9. — С. 5-7.

26. Кивман Г.Я., Ермекбаева Б.А., Шерстов А.Ю., Лохвицкий С.В. Направленный транспорт антибиотиков в гепатобилинарную систему спомощью полимерных носителей. // Материалы III конференции хирургов гепатологов. С-ГО. 1995. - С. 379-380.

27. Колыванов Г.Б., Литвин А.А., Крученков А.А. Взаимосвязь между фармакокинетикой и физикохимическими свойствами в ряду 1,4-бензодиазепина Третья всесоюзная конференция по фармакокинетике: тез. докл. -М., 1991. 192 с.

28. Коман И.Э. Относительная биодоступность, фармакодинамика, клиническая эффективность альфа- 1-бета-адреноблокатора отечественного производства карведилола: автореферат дис. . канд. мед. наук:(14.00.25) / М., 2003. 24 с.

29. Компанцева Е.В., Гаврилин М.В., Монастырева И.И. Анализ и стандартизация таблеток диазолина на основе комплекса включения с Р-циклодекстрином. // Хим.-фармац. журн. 2000. - Т.34, №3. - С.48-50.

30. Компанцева Е.В., Гаврилин М.В., Монастырева И.И. Использование циклодекстринов для улучшения биофармацевтических свойств диазолина // Хим.-фармац. журн. -1998. -N 6. С. 46-48.

31. Компанцева Е.В., Гаврилин М.В., Ушакова Л.С. Производные (3-циклодекстрина и перспектив их использования в фармации. // Хим.-фармац. журн. 1996. -N 4. - С. 43-46.

32. Коржавых Э.А. Терминологический анализ номенклатуры лекарственных форм //Фармация. — 2000. — №1. — С.25-28.

33. Коржавых Э.А., Румянцев А.С. Таблетки и их разновидности //Российские аптеки. 2003. - №12. - С. 16-20.

34. Краснюк И.И. (мл.) Разработка и совершенствование технологии мягких лекарственных форм с применением твердых дисперсий и физических смесей с ПЭГ Дисс. канд. фарм. наук М.: 2003.- 200с.

35. Краснюк И.И. (мл.), Попков В.А., Решетняк В.Ю., Сковпень Ю.В. Повышение биодоступности малорастворимых лекарственных веществс помощью твердых дисперсий с полиэтиленгликолем // Рос. мед. жури. 2005. - № 6. - С.34-37

36. Кукес В.Г., Арзамасцев А.П., Стародубцев А.К., Румянцев А.С. // Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов М.Медицина - 943 с.

37. Лечение туберкулеза: рекомендации для национальных программ. 2-е изд. Женева, Швейцария, Всемирная, организация здравоохранения. -1997.-89с.

38. Мальцев В.И., Викторов А.П., Коваленко В.Н. Изучение биоэквивалентности лекарственных средств как одно из видов клинических испытаний // Аптека 2001. - №10 - С.281.

39. Машковский М. Д. Лекарственные средства В 2-х ч. — М.: Новая волна, 2003.-4.1 -539 с.

40. Машковский М. Д. Лекарственные средства В 2-х ч. -М.: Новая волна, 2003.-4.2-608 с.

41. Минаева О.В. Оптимизация метода направленного транспорта эритромицина и цефтриаксона при тяжелой внегоспитальной пневмонии: Дис. канд. мед. наук — Саранск, 2008. — 200с.

42. Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - С.192.

43. Молчанов Г.И., Молчанов А.А., Морозов Ю.А. Фармацевтические технологии. Учебное пособие. М.: Альфа-М:ИНФРА М.: 2009. - 335 с.

44. Муравьев И.А. Биофармация как теоретическая основа технологии лекарств // Всероссийский съезд фармацевтов. Воронеж, 1981. 224226 с.

45. Белоусов и др.; Под ред. Ю.Б. Белоусова, М.В. Леоновой. -М.-.Бионика, 2002. 368 с.

46. Погребняк Л.В. Разработка технологии таблетированной лекарственной формы на основе нового полусинтетического производного бетулина, обладающего противотуберкулезной активностью: автореф. Дис. . канд. фарм. наук:(15.00.01) Пятигорск, 2005.-40с.

47. Пожарицкая О.Н., Ванштейн В.А., Стрелкова Л.Ф., Калинина Н.А. Изучение механизма высвобождения нифедипина из твердых дисперсных систем на основе полиэтиленгликоля 1500. // Фармация. -1999. N2. -С.18-20.

48. Попков В.А., Сковпень Ю.В., Решетняк В.Ю. Перспективы использования твердых дисперсий в разработке лекарственных форм лечебного и профилактического назначения // Вестник РАМН. — 2001. № 1.-С. 46-48.

49. Попова Е.А. Химическое и биологическое изучение соединений включения производных гидразида изоникотиновой кислоты: Автореф. дис. канд. фармац. наук: (15.00.02) / Пятигорск, 1996. - 22 с.

50. Промышленная технология лекарств. В 2-х т. / Под ред. В.И. Чуешова.- Харьков: НФАУ МТК-Книга, 2002. Т.1 558 с.

51. Промышленная технология лекарств. В 2-х т. / Под ред. В.И. Чуешова.- Харьков: НФАУ МТК-Книга, 2002. Т.2 715 с.

52. Рослякова Н.В. Фармакокинетическая и биофармацевтическая оценка различных таблетированных лекарственных форм гидазепама: Дис. . канд. биолог, наук -М.: 2003. 196 с.

53. Рощин Н.И. Псевдоожижение в технологии лекарств. М.:Медицина, 1981 -184 с.

54. Савицкая JI.K. Рентгеноструктурный анализ. Учебное пособие. Томск: СКК-Пресс, 2006.,- 274 с.

55. Семенов Я.С. Практика рентгеноструктурного анализа. Учебное пособие. М.: Academia, 2008 107с.

56. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. 2-е изд. — М.; Волгоград, 1999. — 639 с.

57. Сизяков С.А., Алексеев К.В., Сульдин А.С., Алексеева С.К. Современные вспомогательные вещества в технологии прямого прессования // Фармация. 2008. — № 4. - С.52-56.

58. Сковпень Ю.В. Исследование твердых дисперсий малорастворимых лекарственных веществ для совершенствования лекарственных форм: Дис. . канд. фармац. Наук. — М., 2002.- 162с.

59. Сковпень Ю.В. О необходимости изучения твердых дисперсий для получения безопасных лекарственных форм // Междунар. конференция «Химическое образование и развитие общества». Тез. докл. -М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2000. С. 190.

60. Сливкин А.И. Физико-химические и биологические методы анализа лекарственных средств. — Воронеж:Медицина, 1999. -368с.

61. Смулевич А.Б., Дробижев М. Ю. Иванов С. В. Транквилизаторы — производные бензодиазепина в психиатрии и обшей медицине. М.: Издание ф-мы Рош. 1999. - 63 с.

62. Справочник видаль Лекарственные препараты в России: Справочник. — М.: OVPEE-АстраФармСервис, 2009. 1760 с.

63. Старкова Н.Н. Синтетические и биологические полимеры в фармации //М, 1990.-С. 156-159.

64. Степанова Э.Ф. Таблетированные лекарственные формы как определяющие развитие фармпроизводств в России // Естествознание на рубеже столетий: Тезисы докладов международной конференции. Дагомыс, 2001.-С. 128.

65. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике Смоленская государственная медицинская академия: Русич., 1998. - 200 с.

66. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей — М.: Боргес, 2001. — 432 с.

67. Тагиева Э.И., Усуббаев М.У., Файзуллаева Н.С. Оптимизация технологии таблеток соламида // Хим.-фармацевт. журн. 2002. — Т.36, №3. - С.54-56.

68. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. — М.:Медицина, 1974. 339 с.

69. Технология лекарственных форм: Учеб. В 2х т. / Бобылев Р.В., Гряду нова Г.П., Иванова Л. А. и др. Под ред. Л. А. Ивановой. М.: Медицина 1991 -Т.2 - 544 с.

70. Технология лекарственных форм: Учеб. В 2х т. / Кондратьева Т.С., Иванова JI.A., Зеликсон Ю.И. и др. Под ред. Т.С. Кондратьевой. М.: Медицина 1991 - Т.1 -496 с.

71. Уманский Я.С., Скаков Ю.А., Иванов А.И. Кристаллография, рентгенография и электронная микроскопия — М.: Металлургия, 1982. -631 с.

72. Фармакология. Под ред. Аляутдина Р.Н. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. -592с.

73. ФС 42-0003-04 «Растворение».

74. ФС 42-0043-07 ИК спектроскопия.

75. Хомутов С.М., Довбня Д.Б., Донова М.В. Модель растворения смеси стероидов в циклодекстриновых растворах // Хим.-фармацевт. журн. — 2001. Т.35, №11. - С.43-45.

76. Цагарейшвили Г.В. Технологические аспекты повышения биологической доступности и действующих веществ из лекарственных средств. Тбилиси: Мецниереба,1986. — 167 с.

77. Цветкова Е.А., Волкова М.Ю., Степаненко О.Б. Таблетки гимантана, их анализ и стандартизация. // Хим.-фармацевт. журн. 2002. — Т.36, №11. - С.47-49.

78. Чайка JI.A. Лекарственные формы: биофармацевтические аспекты, влияние на биодоступность и фармакодинамику лекарств // Фармаком. -1994.-№10.-С. 20-21.

79. Чайка Л.А., Хаджай Я.И., Либина В.В. Фармакологические аспекты применения циклоекстринов в качестве носителей лекарственных средств // Хим.-фармацевт. журн. 1990. - Т.24, №7. - С. 19-22.

80. Чичагов А.В. Рентгенометрические параметры твердых растворов. М.:Наука, 1982.-171 с.

81. Ягодин А.Ю., Душкин А.В., Болдырев В.В. Высвобождение кислоты ацетилсалициловой, клофелина и нозепама из твердых дисперсий на основе целлюлозы // Хим.-фармацевт. журн. 1991. - №4. — С.69-71.

82. Agrawal S., Ashokraj Y., Bharatam P.V., Pillai O. Solid state characterization of rifampicin samples and its biopharmaceutic relevance // Eur. J. Pharm. Sci. 2004. Vol. 22. P. 127-144.

83. Arias M.J., Gines J.M., Moyano J.R., Rabasco A. Dissolution properties and in vivo behaviour of triamterene in solid dispersions with polyethylene glycols // Pharm. Acta. Hevi. 1996. -Vol. 71. (4). - P. 229-235.

84. Aso Y., Yoshioka S. Molecular mobility of nifedipine-PVP and phenobarbital-PVP soliddispersions as measured by ¹³C-NMR spin-lattice relaxation time. // J. of Pharm. Sciences. 2006. — Vol. 95. - P. 318-325.

85. Blume H., Midha K. Bio-internetional 2 Bioavailability, bioequivalence and pharmacokinetic studies, Internetional cconference of F.I.P. «Bio international 94», Munich Germany, 1994.101 .British Pharmacopea, 2007.

86. Ceballos A., Cirri M., Maestrelli F., Corti G. Influence of formulation and process variables on in vitro release of theophylline from directly-compressed Eudragit matrix tablets. // II Farmaco. 2005. - Vol. 60. - P. 913-918.

87. Chokshi R.J., ShahN.H., Sandhu H.K.Stabilization of low glass transition temperature indomethacin formulations: Impact of polymer-type and its concentration. // J. of Pharm. Sciences. 2008. - Vol. 97. - P. 2286-2298.

88. Chokshi Rina J., Zia H., Sandhu Harpreet K., Shah Navnit H. Improving the Dissolution Rate of Poorly Water Soluble Drug by Solid Dispersion and Solid Solution—Pros and Cons. // Drug Delivery. 2007. - Vol. 14. - P. 3345.

89. Choudhary D., Kumar S., Gupta G.D. Enhancement of solubility and dissolutionof glipizide by solid dispersion (kneading) technique // Asian J. of Pharm. -2009. -№3. P. 245-251.

90. Chutimaworapan S., Ritthidej G.C., Yonemochi E., Oguchi T. Effect of water-soluble carriers on dissolution characteristics of nifedipine solid dispersions. // Drag Dev. Ind. Pharm. 2000. - Vol. 26. - P. 1141-1150.

91. Cochereau I. Bioavailability of antiinflammatory drugs. // J. Fr. Ophtalmol. 2000. - Vol. 23. - P. 514-517.

92. Craig D.Q., Royall P.G. The use of modulated temperature DSC for the study of pharmaceutical systems: potential uses and limitations. // Pharm. Res. 1998. - Vol. 15.-P. 1152-1153.

93. Dhumal R.S., Biradar S.V., Aher S., Paradkar A.R. Cefuroxime axetil solid dispersion with polyglycolized glycerides for improved stability and bioavailability. // The J. Of Pharm. And Pharmacol. 2009. - Vol. 61 (6): -P. 743-51.

94. Dionysios D., Nikolaos В., Alfred F. Physicochemical characterization of soliddispersions of three antiepileptic drugs prepared by solvent evaporation method. // J. of Pharm. & Pharmac. 2007. - Vol. 59. - P. 645-653.

95. Dobaria N.B., Mashru R.C., Badhan A.C., Thakkar A R. A Novel Intravaginal Delivery System for Itraconazole: In Vitro and In Vivo Evaluation // Current Drug Delivery. 2009. - Vol. 6. - P. 151-158.

96. Drooge D.J., Hinrichs W.L.J., Frijlink H.W. Anomalous dissolution behaviour of tablets prepared from sugar glass-based soliddispersions. // J. of Controlled Release. 2004. - Vol. 97 - P. 441-452.

97. Esnaashari S., Javadzadeh H.K., Batchelor, B.R. Conway The use of microviscometry to study polymer dissolution from soliddispersion drug delivery systems. // Int. J.of Pharm. 2005. - P. 227-230.

98. Felton L.A., Austin-Forbes Т., Moore T.A. Influence of surfactants in aqueous-based polymeric dispersions on the thermomechanical and adhesive properties of acrylic films. // Drug Dev. Ind. Pharm. 2000. - Vol. 26. - P. 205-210.

99. Gonzalez-Rodriguez M. L., Maestrelli F., Mura P., Rabasco A. M. In vitro release of sodium diclofenac from a central core matrix tablet aimed forcolonic drug delivery. // Eur. J. of Pharm. Sciences. 2003. - Vol. 20. - P. 125.

100. Janssens S., De Armas H. N., Roberts Clive J., Van Den Mooter G. Characterization of ternary soliddispersions of itraconazole, PEG 6000, and HPMC 2910 E5. // J. of Pharm. Sciences. 2008. - Vol. 97. - P. 187-198.

101. Kanaze F.I., Bounartzi M.I., Georgarakis M., Niopas I. Pharmacokinetics of the citrus flavanone aglycones hesperetin and naringenin after single oral administration in human subjects. // Eur. J. of Clinical Nutrition. 2007. -Vol. 61.-P. 472-477.

102. Karata§ A., Yuksel N., Baykara T. Improved solubility and dissolution rate of piroxicam using gelucire 44/14 and labrasol. // И Farmaco. — 2005. — Vol. 60.-P. 777-782.

103. Karavas E., Ktistis G.3 Xenakis A., Georgarakis E. Effect of hydrogen bonding interactions on the release mechanism of felodipine from nanodispersions with polyvinylpyrrolidone. // Eur. J. of Pharm. & Biopharm. 2006. — Vol. 63.-P. 103-114.

104. Konno H., Handa Т., Alonzo D.E., Taylor L.S. Effect of polymer type on the dissolution profile of amorphous soliddispersions containing felodipine. // Eur. J. of Pharm. & Biopharm. 2008. - Vol. - P. 493-499.

105. Lannuccelli V., Coppi G., Leo E., Fontana F., Bernabei M.T. PVP solid dispersions for the controlled release of furosemide from a floating multiple-unit system. // Drag Dev. Ind. Pharm. 2000. - Vol. 26. - P. 595-603.

106. Law D., Schmit E.A., Marsh K.C. Ritonavir-PEG 8000 Amorphous Solid Dispersions: In Vitro and In Vivo Evaluations // J. of Pharm. Sciences. 2004. -Vol. 93(3).-P. 563-570.

107. Madhura V.D., Pranav P.J., Vandana T.G. Preparation and evaluation of solid dispersions of cefpodoxime proxetil // J. of Pharm. Research. 2009. -№ 2(9). - P. 1481-1484.

108. Majerik V., Charbit G., Badens E., Horvath G. Bioavailability enhancement of an active substance by supercritical antisolvent precipitation. // J. of Supercritical Fluids. 2007. - Vol. 40 (1). - P. 101-110.

109. The Merck Index: An encyclopedia of chemicals, drugs and biological: 13lh ed. Whitehous station, NJ; Merck research lab., Division of merck & Co., Inc., 2001.

110. Mirza S., Heinamaki J., Miroshnyk I., Rantanen J. Understanding processing-induced phase transformations in erythromycin-PEG 6000 soliddispersions. // J. of Pharm. Sciences. 2006. - Vol. 95. - P. 1723-1732.

111. Mura P. Faucci M.T., Manderioli A., Bramanti GParrini P. Thermal behavior and dissolutions properties of naproxen- from binary and? ternary solid dispersions. // Drug Dev. Ind. Phann. 1999. - Vol. 25. - P. 257-264.

112. Naima Z., Siro Т., Juan-Manuel G.D., Chantal C. Interactions between carbamazepine and polyethylene glycol (PEG) 6000: characterisations of the physical, solid dispersed and eutectic mixtures. // Eur. J. Pharm. Sci. 2001. -Vol. 12.-P. 395-404.

113. Nakhat P.D., Naidu R.A., Babla I.B., Khan S. Design and Evaluation of Silymarin-HP HP-B-CD Solid Dispersion Tablets. // Indian J. of Pharm. Sciences. 2007. - Vol. 69 - P. 287-289.

114. Park Y.J., Kwon R., Quan Q.Z., Oh D.H. Development of novel ibuprofen-loaded solid dispersion with improved bioavailability using aqueous solution. // Of Pharm. Research. 2009. - Vol. 32 (5). - P. 767-772.

115. Park Y.J., Ryu D.S., Li D.X., Quan Q.Z. Physicochemical characterization of tacrolimus-loaded solid dispersion with sodium carboxylmethyl cellulose and sodium lauryl sulfate. // Archives Of Pharm. Research. 2009. - Vol. 32 (6).-P. 893-898.

116. Patel R., Patel M. Preparation, characterization, and dissolution behavior of a solid dispersion of simvastatin with Polyethylene Glycol 4000 and Polyvinylpyrrolidone K30. //J. of Dispersion Science & Technology. 2008. -Vol. 29.-P. 193-204.

117. Pignatello R., Stancampiano A.H.S., Ventura C.A., Puglisi G. Dexamethasone sodium phosphate-loaded Chitosan based delivery systems for buccal application. // J.of Drug Targeting. — 2007. Vol. 15. - P. 603610.

118. Rachmawati H., Yatinasari, Faizatun Physical Identification of Binary System of Gliclazide-Hydrophilic Polymers Using X-Ray Diffraction. // AIP Conference Proceedings. 2008. - Vol. 989 - P. 268-272.

119. Rajebahadur M., Zia Hossein N.A., Chong L. Mechanistic study of solubility enhancement of Nifedipine using Vitamin E TPGS or solutol HS-15. // Drug Delivery. 2006. - Vol. 13. - P. 201-206.

120. Rajesh K., Lawrence Y. Biopharmaceutics applicationsin drug development. Rockville: Springer, 2008. 2008. 383 p.

121. Ramesh P. Vivekanand B. Effect of Amorphous Content on Dissolution Characteristics of Rifampicin. // Drug Dev.and Ind. Pharm. 2008. - Vol. 34.-P. 642-649.

122. Rouchotas C., Cassidy O.E., Rowley G. Comparison of surface modification and solid dispersion techniques for drag dissolution. // Int. J. Pharm. 2000. -Vol. 195.-P. 1-6.

123. Ruan L.P., Yu B.Y., Fu G.M., Zhu D. Improving the solubility of ampelopsin by solid dispersions and inclusion complexes. // J. of Pharm. & Biomed. Analysis. 2005. - Vol. 38. - P. 457-464.

124. Saito M., Ugajin Т., Nozawa Y., Sadzuka Y. Preparation and dissolution characteristics of griseofulvin solid dispersions with saccharides. // Int. Journal of Pharm. 2002. - Vol. 249. - P. 71.

125. Schachter D.M., Xiong J., Tirol G.C. Solid state NMR perspective of drug-polymer solid solutions: a model system based on poly(ethylene oxide). // Int. J.of Pharm. -2004. Vol. 281. - P. 89-101.

126. Schinzer W.C., Bergren M.S., Aldrich D.S. Characterization and interconvertion of polymorphs of premafloxacin, a new quinolone antibiotic. //J. Pharm. Sci. 1997. -Vol. 86. -P. 1426-1431.

127. Srinivas Nuggehally R. Fast dissolving meloxicam formulation for acute dental pain: Thoughts to ponder. // Asian J. of Pharm. 2008. - Vol. 2. - P. 183-183.

128. Tran Т., Tran P., Lee B. Dissolution-modulating mechanism of alkalizers and polymers in a nanoemulsifying solid dispersion containing ionizable and poorly water-soluble drug. // Eur. J. Of Pharm. And Biopharm. 2009. -Vol. 72(1).-P. 83-90.

129. Trapani G., Franco M., Latrofa A., Pantaleo M.R. Physicochemical characterization and in vivo properties of Zolpidem in solid dispersions with polyethylene glycol 4000 and 6000. // Int. J. Pharm. 1999. - Vol. 184. - P. 121-130.

130. Vasconcelos Т., Sarmento В., Costa P. Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs. // Drug Discovery Today. -2007. Vol. 12.-P. 1068-1075.

131. Veiga M.D., Diaz P.J., Ahsan F. Interactions of griseofulvin with cyclodextrins in solid binary systems. // J. Pharm. Sci. 1998. - Vol. 87. - P. 891-900.

132. Verheyen S., Blaton N., Kinget R., Van den Mooter G. Mechanism of increased dissolution of diazepam and temazepam from polyethylene glycol, 6000 soliddispersions. // International Journal of Pharmaceutics. 2002. -Vol. 249. -P. 45.

133. Verheyen S., Blaton N., Kinget R., Van den Mooter G. Pharmaceutical performance of soliddispersions containing poly(ethyIene glycol) 6000 and diazepam or temazepam. // J. of Thermal Analysis & Calorimetry. 2004. -Vol. 76.-P. 405-416.

134. Verma M.M., Kumar M.T., Balasubramaniam: J., Pandit J.K. Dissolution, bioavailability and ulcerogenic studies on piroxicam-nicotinamide solid dispersion formulations. // Bollettino Chim. Farm. 2003; - Vol: 142 (3). -P. 119-24.

135. Verreck G., Six K., Van den Mooter G., Baert L. Characterization of soliddispersions of; itraconazole andthydroxypropylmethylcellulose prepared by melt extrusion part I. // Int. J. of Pharm. - 2003. - Vol. 251(1). - P. 165.

136. Wang. X., Michoel A., Van den Mooter G. Solid state characteristics of ternary soliddispersions composed of PVP VA64, Myrj 52 and itraconazole. // Int. J;of Pharm. 2005—Vol. 303; - P; 54-61.

137. Wong T. W. Use of microwave in processing of- drug delivery systems. // Current Drug Delivery. -2008. Vol. 5. - P. 77-84.

138. Wu K., Li J., Wang W., Winstead D.A. Formation and characterization of soliddispersions: of piroxicam and polyvinylpyrrolidone using spray drying and precipitation with compressed antisolvent. // J.of Pharm. Sciences. -2009. Vol. 98. -P: 2422-2431.

139. Yoo S.D., Lee S.H., Kang E. Bioavailablitiy of itraconazole in rats ant rabbits after administration of tablets containing solid dispersion particles. // Drug Dev. Ind. Pharm. -2000. -Vol. 184, N 1. P. 121-130.

140. Zhou X., Hu Y., Tian Y., Ни X. Effect of N-trimethyl chitosan enhancing the dissolution properties of the lipophilic drug cyclosporin A. // Carbohydrate Polymers. 2009. - Vol. 76. - P. 285-290.1351. СОКРАЩЕНИЯ

141. БД биологическая доступность;

142. ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография

143. ГАМК у-аминомасляная кислота

144. ДСК — дифференциальная сканирующая калориметрия;

145. ЖКТ желудочно-кишечный тракт;1. ИК инфракрасный;

146. JIB — лекарственное вещество;

147. ЛП лекарственный препарат;

148. ЛС лекарственное средство;1. ЛФ лекарственная форма;

149. НД нормативная документация;

150. ПВП — поливинилпирролидон;1. ПЭГ полиэтиленгликоль;1. ТД твердая дисперсия