Разработка состава и технологии спрея на основе разветвленного олигогексаметиленгуанидина гидрохлорида для лечения заболеваний полости рта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Беляков Сергей Вячеславович

• Беляков Сергей Вячеславович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Беляков Сергей Вячеславович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ В ОБЛАСТИ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В СТОМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ (обзор литературы)

1.1. Основные классы антимикробных соединений, используемые при лечении заболеваний полости рта

1.2.Олигоалкиленгуанидины - перспективные антисептические препараты

1.2.1. Общая характеристика алкиленгуанидиновых полимеров

1.2.2. Способы получения олигоалкиленгуанидинов

1.2.3. Эффективность и безопасность олигоалкиленгуанидинов

1.3. Заболевания полости рта и современные препараты для их лечения

1.4.Виды лекарственных форм и возможность их применения в стоматологической практике

1.4.1. Классификация ГЛФ, используемых при лечении стоматологических заболеваний

1.4.2. Вспомогательные вещества, используемые в препаратах для лечения заболеваний полости рта

1.4.3. Конструктивные и технологические особенности спреев

1.5. Современные подходы к разработке лекарственных средств в форме спрей

Выводы к главе

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Исходные реактивы и оборудование

2.2. Выбор оптимальных условий получения ОГМГ-ГХ высокой степени чистоты

2.3. Методика приготовления экспериментальных составов ГЛФ

2.4. Методы исследования

2.4.1. Органолептическая оценка

2.4.2. Растворимость

2.4.3. Подлинность

2.4.4. Прозрачность

2.4.5. Цветность

2.4.6. рН показатель

2.4.7 Степень разветвления

2.4.8. Среднечисловая молекулярная масса

2.4.9. Остаточные органические растворители

2.4.10. Родственные примеси

2.4.11. Сульфатная зола

2.4.12. Тяжелые металлы

2.4.13. Потеря в массе при высушивании

2.4.14. Количественное определение

2.4.15. Стерильность

2.4.16. Извлекаемый объем

2.4.17. Однородность массы дозы

2.4.18. Количество доз в упаковке

2.4.19. Изучение стабильности и сроков годности

2.4.20. Определение динамической вязкости экспериментальных составов

2.4.21. Стерилизующая фильтрация экспериментальных составов

2.4.22. Смачиваемость и работа адгезии экспериментальных составов к слизистой оболочке полости рта

2.4.23. Статический отпечаток факела распыла экспериментальных составов

2.4.24. Определение размера частиц методом лазерной дифракции света

2.4.25. Допустимый порог динамической вязкости жидкостей, применяемых для дозирующей насадки

2.4.26. Биофармацевтическое изучение ФС и ГЛФ

Выводы по главе

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ СУБСТАНЦИИ

3.1. Анализ полученного продукта

3.2. Оптимизация процесса получения фармацевтической субстанции

3.3. Разработка параметров качества фармацевтической субстанции

3.4. Изучение стабильности и сроков годности субстанции

3.5. Описание технологического процесса производства фармацевтической субстанции

Выводы к главе

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ГОТОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ

4.1. Предварительные исследования образцов

4.1.1. рН показатель

4.1.2. Динамическая вязкость

4.2. Фильтрующая стерилизация

4.3. Определение работы адгезии составов к слизистой оболочке полости рта

4.4. Факел распыла экспериментальных образцов из выбранной дозирующей насадки

4.5. Определение размера частиц методом лазерной дифракции света

4.6. Разработка параметров качества ГЛФ

4.7. Изучение стабильности, срока годности ГЛФ и влияния упаковки на состав

4.8. Описание технологического процесса производства ГЛФ

Выводы к главе

ГЛАВА 5. БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ СУБСТАНЦИИ И ГОТОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ

5.1. Исследование острой токсичности фармацевтической субстанции

5.2. Исследование влияния субстанции на клинически значимые патогенные микроорганизмы

5.3. Исследование специфической фармакологической активности ГЛФ

Выводы к главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

Приложение 1. Патент РФ на изобретение

Приложение 2. Проект НД на субстанцию

Приложение 3. Опытно-промышленный регламент на ФС

Приложение 4. Проект НД на лекарственную форму

Приложение 5. Опытно-промышленный регламент на лекарственную форму

Приложение 6. Акт внедрения в АО «ИФТ»

Приложение 7. Акт внедрения в учебный процесс ФГБОУ ВО «РТУ МИРЭА»

Приложение 8. Акт внедрения в учебный процесс ФГАОУ ВО «РУДН»

Приложение 9. Лицензия ООО «ОЛФАРМ» на работу с патогенами

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии спрея на основе разветвленного олигогексаметиленгуанидина гидрохлорида для лечения заболеваний полости рта»

Актуальность темы исследования

Олигоалкиленгуанидиновые полимеры представляют особый интерес за счет их широкого антимикробного спектра действия, невысокой токсичности и экологичности. Наибольшей эффективностью для данного вида препаратов является форма спрей за счет обеспечения всех необходимых физико-химических и фармакологических характеристик.

Одним из основных источников, индуцирующих заболевания полости рта, является условно-патогенная микрофлора, которая вызывает эндогенные инфекционные заболевания, создавая условия для внешних инфекций, в том числе, и вирусных заболеваний. Значительной проблемой является поиск эффективных средств и методов лечения этой категории больных, особенно, на фоне приобретения микроорганизмами резистентности к антибиотикам, которая становится всё более актуальной по всему миру. Вследствие этого возрастает необходимость в поиске новых перспективных соединений с целью использования их в качестве фармацевтической субстанции и создания на их основе лекарственных препаратов для лечения заболеваний полости рта.

По данным Всемирной Организации Здравоохранения за 2016 год, 90% населения мира в течение жизни страдают от разных форм заболеваний полости рта. Поэтому, данная группа болезней признана одной из ключевых глобальных проблем для здоровья, оказывающей огромное влияние на повседневную жизнь и экономическое развитие населения.

Вышеизложенное подтверждает перспективу разработки состава и технологии лекарственного препарата на основе разветвленного ОГМГ-ГХ для лечения заболеваний полости рта в виде готовой лекарственной формы спрей.

Степень разработанности темы

Соли полиалкиленгуанидинов в качестве антисептиков применяются с середины 90-х годов XX века. В начале XXI века множество исследований

антимикробной активности и токсикологических свойств полигексаметиленгуанидина гидрохлорида проводили в Канаде, Китае и России.

В России впервые разработали способ получения разветвленного ОГМГ, антимикробные свойства которого превышают значения известных аналогов. Однако соединения ОГМГ известного уровня техники имеют определённые недостатки, а именно, недостаточная чистота, обусловленная как балластными неорганическими примесями, так и токсичными примесями, в частности, высокотоксичным гексаметилендиамином, что обусловливает необходимость разработки способа получения данного класса соединений для использования их в качестве фармацевтической субстанции.

В литературе описаны технологические решения, в которых соли ОГМГ выступают в качестве перспективного действующего вещества при разработке состава и технологии лекарственных препаратов.

В рамках данного направления уровень разработки требует проведения специальных изысканий для создания лекарственного препарата для лечения заболеваний полости рта на основе разветвленного ОГМГ-ГХ в виде готовой лекарственной формы спрей с заданными свойствами, а также конкретизации методов в рамках исследований.

Вышеизложенное предопределило выбор темы, цели и задач исследования. Цель исследования

Разработка состава и технологии получения готовой лекарственной формы спрей на основе разветвленного олигогексаметиленгуанидина гидрохлорида для лечения заболеваний полости рта. Задачи исследования

1. Обосновать и разработать технологию получения высокочистого олигогексаметиленгуанидина гидрохлорида.

2. Обосновать и разработать оптимальный состав спрея для лечения заболеваний полости рта.

3. Предложить технологию производства готовой лекарственной формы спрей на основе ОГМГ-ГХ.

4. Разработать проекты нормативной документации и опытно-промышленные регламенты на субстанцию и готовую лекарственную форму.

5. Определить сроки годности субстанции и готовой лекарственной формы на её основе.

6. Провести биофармацевтическое изучение субстанции и готовой лекарственной формы.

Научная новизна исследования

Впервые разработан способ получения солей разветвлённого ОГМГ, который, в отличие от существующих методов, позволяет получить конечный очищенный продукт с высоким выходом при достижении чистоты по показателям содержания родственных примесей, остаточных органических растворителей и сульфатной золы, для применения очищенных солей в качестве субстанций, пригодных в производстве препаратов медицинского и/или ветеринарного назначения. Применение данного способа приводит к снижению токсичности получаемых солей, а также улучшает их антимикробные свойства и воспроизводимость показателей их качества. Разработана технологическая схема получения фармацевтической субстанции и составлен проект НД. Новизна технологии подтверждается заявкой на патент РФ № 2019122256 от 15.07.2019.

Впервые предложены состав и технология готовой лекарственной формы спрей на основе разветвленного ОГМГ-ГХ для лечения заболеваний полости рта. Разработана технологическая схема получения готовой лекарственной формы и составлен проект Нормативной документации. Новизна состава подтверждается патентом РФ № 2687745 от 16.05.2019 (Приложение 1).

Впервые изучена и подтверждена эффективность готовой лекарственной формы спрей на основе разветвленного ОГМГ-ГХ для лечения заболеваний полости рта в исследовании in vivo.

Определены сроки годности фармацевтической субстанции «ОГМГ-ГХ» и готовой лекарственной формы спрей для лечения заболеваний полости рта, которые составили 3 года.

Теоретическая и практическая значимость работы

Получены экспериментальные данные физико-химических характеристик вариативных комбинаций вспомогательных компонентов с действующим веществом, построены графики зависимости, исследована их стабильность методом «ускоренного старения» и в естественных условиях.

Результаты исследований являются экспериментальным обоснованием для внедрения разработанного состава и технологии в производство.

На основе проведенных исследований и предложенных методологических подходов разработаны и апробированы:

• Технология получения солей разветвлённого ОГМГ, имеющих степень чистоты, достаточную для их применения в качестве фармацевтической субстанции (Проект НД (Приложение 2), ОПР (Приложение 3) апробирован и внедрен в работу на АО «Институт фармацевтических технологий»);

• Состав и технология получения спрея для лечения заболеваний полости рта (проект НД (Приложение 4), ОПР (Приложение 5) апробирован и внедрен в работу на АО «Институт фармацевтических технологий» (Приложение 6)) в рамках выполнения ГК N214.N08.12.0095 «Доклинические исследования лекарственного средства на основе разветвленных олигоалкиленгуанидинов для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта» в рамках ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».

• Фрагменты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры Биотехнологии и промышленной фармации ФГБОУ ВО «МИРЭА — Российский технологический университет», направление 19.04.01 «Биотехнология», по дисциплинам «Технология производства АФС» и «Стандартизация и сертификация лекарственных средств и биологически активных добавок» (Приложение 7), также в учебный процесс кафедры Общей фармацевтической и биомедицинской технологии ФГАОУ ВО «РУДН» (Приложение 8).

Методология и методы исследования

Методологической основной диссертационного исследования являются основные теоретические положения фармацевтической технологии, а также физико-химические свойства химических соединений, биологические методы исследований in vitro и in vivo, интерпретация и применение которых совместно с современной технологической базой методов анализа легли в основу методических подходов к разработке оригинального лекарственного средства. Методология данного исследования построена на актуальных принципах разработки ЛС («ICH Q8 (R2) Фармацевтическая разработка» и «Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации: научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли под ред. Быковского С.Н.»).

Положения, выносимые на защиту

1. Результаты разработки технологии получения высокочистого ОГМГ-ГХ для использования его в качестве фармацевтической субстанции.

2. Результаты серии экспериментов по выбору оптимального состава и технологии получения спрея на основе ОГМГ-ГХ для лечения заболеваний полости рта.

3. Технология производства готовой лекарственной формы спрей на основе ОГМГ-ГХ.

4. Результаты определения сроков годности, разработки норм качества для субстанции и спрея для лечения заболеваний полости рта.

5. Результаты биофармацевтического изучения субстанции и готовой лекарственной формы.

Степень достоверности

Достоверность полученных результатов была подтверждена многократной повторностью экспериментальных данных и использованием современных физико-химических и технологических методов. Статистическая обработка результатов диссертационного исследования проводилась с использованием программ Microsoft Excel 2016 и Statistica 10.

9

Апробация результатов

Основные результаты научных исследований обсуждались на конференциях:

II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Инновации в здоровье нации» (Санкт-Петербург, 17 ноября 2014 г.), XXV Менделеевская конференция молодых ученых с международным участием (Томск, 19-25 апреля 2015), XXVI Менделеевская конференция молодых ученых с международным участием (Самара, 17-23 апреля 2016 г.), научно-практическая конференция «Современные проблемы химической технологии биологически активных веществ» (Москва, 26 мая 2016), Юбилейные научные чтения, посвященные 120-летию со дня рождения проф. Н.А. Преображенского (Москва, 20 октября 2016 г.), XX Всероссийская конференция молодых ученых-химиков с международным участием (Нижний Новгород, 18-20 апреля 2017 г.), Всероссийская научно-практическая студенческая конференция с международным участием «медицинская весна - 2017» (Москва, 25 мая 2017 г.), Русско-швейцарский семинар «Инновационная разработка рынка для перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий» (Москва, 28 ноября 2017 г.), Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Перспективы внедрения инновационных технологий в медицине и фармации» (Орехово-Зуево, 30 ноября-01 декабря 2017 г.), 7-я международная научно-практическая телеконференция «Фармацевтический кластер как интеграция науки, образования и производства» (Белгород, 17 октября 2018 г.), Научно-практическая конференция ученых России и Хорватии (Москва, 4-5 октября 2019), VI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Перспективы внедрения инновационных технологий в медицине и фармации» (Электрогорск, 29 ноября 2019), Х всероссийская научная конференция студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 20-21 апреля 2020 г.), II Международный симпозиум «INNOVATIONS IN LIFE SCIENCES» (Белгород, 19-20 мая 2020 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ, из них 4 в изданиях перечня ВАК, 5 статей опубликованы в журналах, входящих в реферативную базу Scopus. Получен 1 патент РФ и подана 1 заявка на патент.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии со Стратегией научно -технологического развития Российской Федерации, Федеральной целевой программой «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности РФ на период до 2020 года и дальнейшую перспективу», государственный контракт № 14.N08.12.0095.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 130 стр. машинописного текста, содержит 21 таблицу, 26 рисунков, 3 формулы и состоит из введения, обзора литературы (I глава), описания объектов и методов исследования (II глава), обсуждения результатов собственных экспериментальных исследований (главы III, IV, V), заключения, библиографического списка литературы, включающего 140 источников, из которых 84 - иностранных, и 9 Приложений.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выполнении диссертационного исследования. Лично автором было выполнено более 80% экспериментальных исследований: выбор темы исследования, постановка цели и задач работы, планирование и реализация эксперимента, обработка экспериментальных данных, их обобщение и систематизация, формирование общих выводов, выступления с докладами и публикации в журналах, внедрение результатов исследования.

ГЛАВА 1. ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ В ОБЛАСТИ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В СТОМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ (обзор литературы)

1.1. Основные классы антимикробных соединений, используемые при лечении заболеваний полости рта

Одним из основных источников, индуцирующих заболевания полости рта, является условно-патогенная микрофлора, которая вызывает эндогенные инфекционные заболевания, создавая условия для внешних инфекций, в том числе, и вирусных заболеваний. Значительной проблемой является поиск эффективных средств и методов лечения этой категории больных, особенно, на фоне приобретения микроорганизмами резистентности к антибиотикам, которая становится всё более актуальной по всему миру. Вследствие этого возрастает необходимость в поиске новых перспективных соединений с целью использования их в качестве фармацевтической субстанции и создания на их основе лекарственных препаратов для лечения заболеваний полости рта [1].

В настоящее время существует большое количество разнообразных антимикробных веществ, используемых при лечении заболеваний, вызванных заражением патогенными микроорганизмами [2].

Препараты системного действия при заболеваниях полости рта назначаются гораздо реже, за счет их более высокой токсичности и, как следствие, снижения иммунитета организма [3].

В отличие от антибиотиков, антисептические препараты назначаются для местного применения, что позволяет таргетно воздействовать на причину заболевания [4]. Как отдельная группа, антисептические агенты - химические соединения небиологического происхождения, которые, как правило, гипоаллергенны. Они проявляют быстрое бактерицидное действие на большинство потенциальных патогенов, которые могут попасть в рану. Антисептические агенты используют различные механизмы атаки на бактериальную клетку, что предоставляет антисептикам широкий спектр

антимикробной активности, а также делает редким появление устойчивых штаммов [5]. Рассмотрим более подробно основные антисептические агенты, применяемые в современной терапии антимикробных заболеваний.

Спирты. Данная группа антисептиков имеет ярко выраженное действие против бактерий, грибов и вирусов, но не убивают споры. Самой высокой антисептической активностью обладает 76%-й этиловый спирт [4]. К недостаткам спиртов можно отнести отсутствие спороцидного действия, способность к фиксации органических загрязнений, быстрое понижение концентрации за счет испарения [4, 6].

Хлоргексидин применяется в растворах в малой концентрации. К примеру, в жидкостях для полоскания рта содержание хлоргексидина составляет 0,12%, причем он проявляет антимикробный эффект без негативного воздействия на слизистые оболочки. Ранее были проведены исследования in vitro, доказывающие, что 0,5%-й раствор хлоргексидина значительно снижает концентрацию колониеобразующих единиц Staphylococcus и Escherichia coli [4-5, 7-9].

Мирамистин

Бензилдиметил {З-(миристоиламино) пропил} аммония хлорид, моногидрат действует на аэробные и анаэробные бактерии, в том числе, госпитальные штаммы с множественной резистентностью к антимикробным препаратам. Мирамистин действует на возбудителей болезней, передаваемых половым путем, на вирусы герпеса. Более того, он проявляет антифунгальное действие в отношении монокультур и микробных ассоциаций, включая грибковую микрофлору с резистентностью к химиотерапевтическим препаратам. Важной особенностью мирамистина является его иммуноадъювантное действие, усиливающее защитные реакции и регенераторные процессы посредством активации клеточного и гуморального иммунного ответа [10].

По данным [11] хлоргексидин и мирамистин являются более токсичными, чем высокомолекулярные мембраноактивные вещества, и при длительном применении в комплексном лечении воспалительных заболеваний слизистых оболочек могут вызывать замедление процессов репарации. Данные препараты применяются для местного лечения, следовательно, одним из факторов

13

проявления их токсического действия является доза поступления препарата в организм. Для сравнения, скорость пенетрации низкомолекулярного хлоргексидина через неповрежденные кожные покровы составляет 10,3 мкг/см2 в час, в то время как для полимерных аналогов данного соединения, в силу большой молекулярной массы, данный коэффициент равен 1,5 мкг/см2 в час.

Пероксид водорода часто используется для обработки гнойных ран, слизистых оболочек при стоматитах, тонзиллитах и даже при гинекологических заболеваниях [12]. Нестабильность водных растворов и кратковременность действия являются основными недостатками данного антисептика [4, 6].

Мупироцин известен за счет своей эффективности против всех стафилоккоков и стрептоккоков (за исключением Streptococcus bovis), а также, некоторых грамотрицательных бактерий, таких как Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, и Moraxella catarrhalis [4].

Бацитроцин - цикличный полипепдид, который активен в отношении грамположительных организмов, в частности, S. aureus and S. Pyogenes. Хотя, грамотрицательные бактерии устойчивы к бацитроцину, патогенные штаммы Neisseria (N. gonorrhoeae и N. meningitidis) и Haemophilus influenzae восприимчивы к его действию [4].

Полимиксины Б, производимые штаммами Bacillus polymyxa водействуют только на грамположительные организмы [4].

Применение ретапамулина снижает вероятность перекрестной резистентности за счет другого механизма действия [13]. Но спектр его активности ограничивается стрептококками и стафилококками [4].

Триклозан относится к группе бисфенолов и имеет широкий спектр активности в отношении бактерий, некоторых вирусов и грибов [4, 14].

Однако, недавние исследования показывают, что многие организмы уже выработали механизм устойчивости к данному антисептику и в ближайшем будущем их число вырастет [15, 16].

Йодсодержащие соединения обладают выраженным бактерицидным и спороцидным действием, но им присущи некоторые недостатки: раздражающее

действие на кожу, способность вызывать ожоги, а также аллергические реакции [17]. В последнее время более широкое применение находят йодофоры (комплексы йода с поверхностно-активными веществами или полимерами). Они не обладают раздражающим и аллергическим эффектом, при этом сохраняя высокую биоцидную активность в присутствии белка, крови или гноя [6, 18].

Серебросодержащие соединения

В 1970, при спонсировании NASA были проведены работы, подтверждающие, что серебро при концентрации вещества 50 мкг/л подавляет рост микроорганизмов за 4 ч, а в концентрации 250 мкг/л - за 2 часа. Наиболее распространенным в медицинской практике препаратом ионного серебра является его нитрат (AgNO3). Также, известны соли в виде сульфадиазина и препараты серебра с различными белками (аргирол и протаргол) [19].

Также было продемонстрировано, что увеличение концентрации серебра в растворе до уровня 10 мг/л приводит к значительному снижению времени начала проявления биоцидной активности до нескольких минут. Кроме того, такие соединения не имеют побочного эффекта [19].

Метронидазол считается эффективным антимикробным и противопротозойным средством с широким спектром действия. Препарат проявляет высокую активность против Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis, Lamblia intestinalis, и в отношении облигатных анаэробов (споро- и неспорообразующих) - Bacteroides spp. (В. Ovatus, В. fragilis, B.distasonis, В. Vulgatus, В. thetaiotaomicron), Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp., Eubacterium [20, 21].

Бензалкония хлорид часто входит в состав лекарственных препаратов в качестве консерванта. Данный антисептик известен за счет широкого спектра антимикробной активности в отношении бактерий, вирусов, грибов и простейших [22].

В литературе имеются данные о том, что совместное применение бензалкония хлорида (БАХ) с полигуанидинами увеличивает эффективность этих соединений на 15-20%, даже при соотношении БАХ и полимеров гуанидина равном 1:32 [23, 24].

1.2. Олигоалкиленгуанидины - перспективные антисептические препараты

1.2.1. Общая характеристика алкиленгуанидиновых полимеров

Олиго- и полимерные биоциды в силу своей относительно невысокой токсичности и экологичности все чаще применяются в различных сферах деятельности человека (медицина, фармацевтика, ветеринария, очистка и обеззараживание воды, строительство и т.д.) [25]. Среди данной группы соединений особый интерес вызывают олигоалкиленгуанидины. Соли этого класса соединений обладают весьма широким спектром биоцидной активности: они оказывают бактерицидное, вирулицидное, спороцидное, фунгицидное, пестицидное, инсектицидное, алгицидное (уничтожение водорослей) действие, а также обладают флокулирующими свойствами [26].

Основу структуры этих соединений составляет гексаметиленгуанидиновое звено, представленное на Рисунке 1.1:

Олигоалкиленгуанидины не имеют запаха или цвета, хорошо растворяются в воде, могут проявлять себя в качестве поверхностно-активного вещества. Олигоалкиленгуанидины защищают материалы от био- и окислительного разрушения; они хорошо совместимы с другими химическими соединениями, сохраняя при этом биоцидные свойства, и обладают низкой токсичностью [27].

Соли олигоалкиленгуанидинов - биоразлагаемы, их последовательный метаболизм в живом организме начинается с замены хлорид- или фосфат- аниона на глюконат. На второй стадии протекает гидролиз гуанидиновых звеньев, которые превращаются в мочевинные. Параллельно со второй стадией происходит общая деструкция олигомерной цепи на маленькие фрагменты. При кипячении в щелочных или кислотных растворах продуктами химической деструкции ОГМГ являются аммиак, углекислота и соли гексаметилендиамина [28].

N14

Биоцидные свойства производных ОГМГ определены наличием в его структуре гуанидиновых группировок, представляющих собой фрагменты многих лекарственных веществ (сульгин, фарингосепт, исмелин) и антибиотиков (мильдомицин, бластицидин, стрептомицин). Производные гуанидина, такие как агматины и хордатины [27, 29], представлены среди веществ, благодаря которым растения защищаются от атаки микроорганизмов.

Ранее был изучен общий механизм действия полигуанидинов [26, 30, 31], который показал, что ПГМГ в концентрации 13 мг/мл слегка повреждает внешнюю мембранную структуру бактерий и увеличивает проницаемость цитоплазматической мембраны, но морфологическая структура клеток не разрушается. Высокая доза ПГМГ в 23 мг/мл разрушает внешнюю мембранную структуру, что приводит к образованию локальной мембранной поры, и сильно повреждает внутреннюю структуру клеток, вследствие чего внутриклеточные компоненты клетки вытекают, инактивируя клетку бактерии.

Несмотря на то, что между полимерными и олигомерными соединениями гуанидинов существует разница в молекулярно-массовых характеристиках [29] и антимикробной активности [32], механизм действия олигомеров и их полимерных аналогов не имеет принципиального отличия [33].

Эти соединения безопасны для высокоорганизованных существ, так как имеют низкий коэффициент пенетрации через кожу и слизистые, и не накапливаются в организме, несмотря на свое действие в отношении микроорганизмов [26].

Особое место среди этого класса соединений занимает разветвленный ОГМГ-ГХ. Данное соединение представляет собой олигомер с молекулярно-массовым распределением (Mw/Mn) 5,4^9,3, диапазоном среднемассовой молекулярной массы (М^ 3800^6300 и среднечисловой молекулярной массы ^п) 600^1100 [27], степенью разветвления 0,15^1,10. Структурная формула разветвленного ОГМГ-ГХ представлена на Рисунке 1.2.

я • СН,-СН,-СН,^М-С ИМ-СН,-СМ,-СМ,* » СМ,-СМ,-СМ,-ИМ-СИМ СМ,-СМ,-СМ, • гСН}-СН}-СН]-МН-С МН-СМ,-СМг СН; • I II I II II

ИН'КА М'МЛ ИН'НЛ

1 ■'«Л ■

СМ,

М,С г 1

м,с 4см,-см,-см, мм-с-мм-см,-см,-см, ♦ я

ИНКА

Л= ИЛИ -СН СН--СН--ХН-С —ХН

II

ХН НА

Где А - СГ , а ш, П2 и пз равны 1-3.

Рисунок 1.2. Структурная формула разветвленного ОГМГ-ГХ [27]

1.2.2. Способы получения олигоалкиленгуанидинов

В [34] описан способ получения субстанции, которое получают конденсацией карбоната гуанидина и гексаметилендиамина с последующей обработкой карбоната органическими и неорганическими кислотами для получения соответствующей соли ОГМГ. В результате применения этого метода было обнаружено, что при воздействии угольной кислоты (или других кислородсодержащих кислот при высокой температуре) по аминогруппам гуанидина образуются амиды, что делает карбонат гуанидина малоперспективным для фармацевтического применения [35]. Кроме того, получаемые продукты не обладали достаточными антимикробными свойствами. К примеру, минимальная концентрация продукта, необходимая для задержки роста Е. свИ, неудовлетворительно высока.

В [36] предложен способ получения препарата, содержащего гидрохлорид полигексаметиленгуанидина (ПГМГ) в качестве действующего вещества. Очистку продукта конденсации от токсичного мономерного соединения (ГМДА) проводили с помощью перевода ПГМГ в форму основания, а в дальнейшем, обрабатывая продукт концентрированной органической или неорганической кислотой или растирая его с водной суспензией соответствующей малорастворимой кислоты. Однако при промывке водой теряется до 20% основания, что является существенным недостатком данного способа. Также, авторами описывается, что даже незначительный сдвиг параметров технологического процесса критически влияет на практический выход и свойства получаемого продукта.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Беляков Сергей Вячеславович, 2020 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Najjar T., R.A. Schwartz, T.W. Rutner, 2017. Bacterial Mouth Infections // Medscape (online journal), article No 1081424. Available at: https://emedicine.medscape.com/article/1081424-overview (Date of treatment: 07.03.2019).

2. Mendez-Vilas, A., 2015. Multidisciplmary Approaches for Studying and Combating Microbial Pathogens. Boca Raton: Brown Walker Press, 152p.

3. Benoun J.M., J.C. Labuda, S.J. McSorley, 2016. Collateral Damage: Detrimental Effect of Antibiotics on the Development of Protective Immune Memory. mBio, 7(6): e01520-16. DOI: 10.1128/mBio.01520-16

4. Williamson D.A., G.P. Carter, B.P. Howden, 2017. Current and emerging topical antibacterials and antiseptics: agents, action, and resistance patterns. Clinical microbiology reviews, 30(3): 827-860. DOI: 10.1128/CMR.00112-16

5. Calo L., G.C. Passali, J. Galli, G. Fadda, G. Paludetti, 2011. Role of biofilms in chronic inflammatory diseases of the upper airways. Adv Otorhinolaryngol, 72: 93-96.

6. Иванов С.Ю., Кузьмина Э.М., Базикян Э.А., Гажва С.И., Чувилкин В.И., Большаков С.В. Гигиена полости рта при стоматологический имплантации. - Н. Новгород: НГМА, 2005. - 40 с.

7. Horner C., D. Mawer, M. Wilcox, 2012. Reduced susceptibility to chlorhexidine in staphylococci: is it increasing and does it matter? J Antimicrob Chemother, 67: 2547-2559. DOI: 10.1093/jac/dks284

8. Hayden M.K., K. Lolans, K. Haffenreffer, T.R. Avery, K. Kleinman, H. Li at al., 2016. Chlorhexidine and mupirocin susceptibility of methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates in the REDUCE-MRSA Trial. J Clin Microbiol, 54:2735-2742. DOI: 10.1128/JCM.01444-16

9. McNeil J.C., E.Y. Kok, J.G. Vallejo, J.R. Campbell, K.G. Hulten, E.O. Mason at al., 2016. Clinical and molecular features of decreased chlorhexidine susceptibility among nosocomial Staphylococcus aureus isolates at Texas Children's Hospital. Antimicrob Agents Chemother 60: 1121-1128. DOI: 10.1128/AAC.02011-15

10. Шеина А.Н., Лутошкина М.Г. Использование мирамистина в физиотерапевтической практике (учебно-методическое пособие) // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. - 2012. - № 6. - С. 51-56.

11. Багаева В.В., Попова В.М., Пашкова Г.С., Исаджанян К.Е., Никитин В.В., Жиленков Е.Л. Изучение эффективности и безопасности применения антимикробных средств. Исследования и практика в медицине. - 2015. - № 2. -Т. 3. - С.35-42. DOI: 10.17709/2409-2231-2015-2-3-35-42

12. Linley E., S.P. Denyer, G. McDonnell, C. Simons, J.Y. Maillard, 2012. Use of hydrogen peroxide as a biocide: new consideration of its mechanisms of biocidal action. J Antimicrob Chemother, 67: 1589-1596. DOI: 10.1093/jac/dks129

13. Moody M.N., L.K. Morrison, S.K. Tyring, 2010. Retapamulin: what is the role of this topical antimicrobial in the treatment of bacterial infections in atopic dermatitis?, Skin Ther Lett, 15: 1- 4.

14. McNamara P.J., S.B. Levy, 2016. Triclosan: an instructive tale. Antimicrob Agents Chemother, 60: 7015-7016.

15. Ciusa M.L., L. Furi, D. Knight, F. Decorosi, M. Fondi, C. Raggi at al, 2012. A novel resistance mechanism to triclosan that suggests horizontal gene transfer and demonstrates a potential selective pressure for reduced biocide susceptibility in clinical strains of Staphylococcus aureus. Int J Antimicrob Agents, 40: 210-220. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2012.04.021

16. Grandgirard D., L. Furi, M.L. Ciusa, L. Baldassarri, D.R. Knight, I. Morrissey, at al., 2015. Mutations upstream of fabI in triclosan resistant Staphylococcus aureus strains are associated with elevated fabI gene expression. BMC Genomics, 16: 345. DOI: 10.1186/s 12864-015-1544-y

17. Durani P, D. Leaper, 2008. Povidone-iodine: use in hand disinfection, skin preparation and antiseptic irrigation. Int Wound J, 5: 376-387. DOI:10.1111/j.1742-481X.2007.00405.x

18. Hosseini H, M.J. Ashraf, M. Saleh, M.H. Nowroozzadeh, B. Nowroozizadeh, M.B. Abtahi, 2012. Effect of povidone-iodine concentration and exposure time on

bacteria isolated from endophthalmitis cases. J Cataract Refract Surg, 38: 92-96. DOI: 10.1016/j.jcrs.2011.06.030

19. Щербаков А.Б., Корчак Г.И., Сурмашева Е.В., Скороход И.М., Михиенкова А.И. Препараты серебра: вчера, сегодня, завтра // Фармацевтический журнал. -2006. - № 5. - С. 45-57.

20. Теплых А.Н., Илларионова Е.А. Количественное определение метронидазола спектрофотометрическим методом // Сибирский медицинский журнал. - 2009. -T. 88. - №. 5. - С. 48-50.

21. Badar S.B., K. Zafar, R. Ghafoor, F.R. Khan, 2019. Comparative evaluation of Chlorhexidine, Metronidazole and combination gels on gingivitis: A randomized clinical trial // Int J of Surgery Protocols, 14: 30-33.

22. Ríos-Castillo A.G., F.F. Umaña, J.J. Rodríguez-Jerez, 2018. Long-term antibacterial efficacy of disinfectants based on benzalkonium chloride and sodium hypochlorite tested on surfaces against resistant gram-positive bacteria // Food Control, 93: 219-225.

23. Lachenmeier D.W., 2018. Side Effects of Drugs Annual. Elsevier, 40, Chapter 23 - Antiseptic Drugs and Disinfectants, P. 289-295.

24. Патент РФ 2008105421/04, 2008.02.15. Состав для дезинфекции // Патент России № 2372943. 2008. Бюлл. №32. / Ефимов К.М, Китавцев Б.А.

25. Зубрилов С.П. Современные подходы к оснащению морских и речных судов установками по очистке питьевых, сточных и нефтесодержащих вод // Журнал университета водных коммуникаций. - 2013. - № 1. - С. 95-97.

26. Воинцева И.И., Гембицкий П.А. Полигуанидины - дезинфекционные средства и полифункциональные добавки в композиционные материалы. - М.: ЛКМ-пресс, 2009. - 303 с.

27. Кедик С.А., Седишев И.П., Панов А.В., Жаворонок Е.С., Ха Кам Ань. Разветвленные олигомеры на основе производного гуанидина и содержащее их дезинфицирующее средство // Патент России № 2443684. 2012. Бюл. № 6.

28. Кузнецова Л.С. "Полисепт" - полимерный биоцид пролонгированного действия. - М.: МГУПБ, 2001. - 170 с.

29. С.А. Кедик, О.А. Бочарова, Ха Кам Ань, А.В. Панов, И.П. Седишев, Е.С. Жаворонок, Т.И. Тимофеева, В.В. Суслов, С.Г. Бексаев. Структура и молекулярно-массовые характеристики гидрохлоридов олигогексаметиленгуанидинов // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - Т. 44 (10). - С. 40-45.

30. Qian L., H. Xiao, G. Zhao, B. He, 2011. Synthesis of Modified Guanidine-Based Polymers and their Antimicrobial Activities Revealed by AFM and CLSM // ACS Appl Mater Interfaces, 3: 1895-1901. DOI: dx.doi.org/10.1021/am200094u

31. Zhou Z.X., D.F. Wei, Y. Guan, 2010. Damage of Escherichia coli membrane by bactericidal agent polyhexamethylene guanidine hydrochloride: micrographic evidences. J Appl Microbiol, 108: 898-907. D0I:10.1111/j.1365-2672.2009.04482.x

32. Кам Ань Ха. Разработка технологии получения субстанции гидросукцината олигогексаметиленгуанидина и глазных капель на её основе: дис. ... канд. фармац. наук / Ха Кам Ань. - М., 2013. - 130 с.

33. Беляков С.В., Шаталов Д.О., Кедик С.А., Крупенченкова Н.В., Деменюк П.Ю. Влияние разветвленного олигогексаметиленгуанидина гидрохлорида на клинически значимые патогенные микроорганизмы // Биофармацевтический журнал. - 2019. - Т. 11. - № 6. - С. 28 - 37.

34. Гембицкий П.А., Кузнецов О.Ю., Юревич В.П., Топчиев Д.А. Способ получения дезинфицирующего средства. Патент России № 2039735. 1995.

35. Patterson, P., 1984. Guanidine and guanidine salts. In: Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology. Supplement Volume: Alcohol Fuels to Toxicology. New York: John Wiley & Sons, pp: 515-521.

36. Гембицкий П.А., Кузнецов О.Ю., Юревич В.П., Топчиев Д.А. Способ получения дезинфицирующего средства. Патент России 2052453. 1996.

37. Липович В.Г., Липович Т.В., Полянов О.М., Петроченко А.А. Способ получения дезинфицирующего средства (варианты). Патент России 2170743. 2001.

38. Седишев И.П. Способ получения дезинфицирующего средства (варианты). Патент России 2223791. 2004.

39. Беляков С.В. Разработка способа получения разветвленного олигогексаметиленгуанидин гидрохлорида для использования в качестве фармацевтической субстанции // XXV Менделеевская конференция молодых ученых: сборник тезисов (19-25 апреля 2015 г., Томск). - М.: Издательство «Национальное образование», 2015. - С. 112.

40. Беляков С.В., Иванов И.С. Разработка способа получения различных солей разветвленного олигогексаметиленгуанидина для использования в качестве фармацевтической субстанции // XXVI Менделеевская конференция молодых ученых : сборник тезисов (17-23 апреля 2016 г., Самара). - Самара: Самарский государственный технический университет, 2016. - С. 101.

41. Ефимов К.М., Гембитский П.А., Снежко А.Г. Полигуанидины - класс малотоксичных дезсредств пролонгированного действия// Дезинфекционное дело. - 2000. - № 4. - С. 32.

42. Ха Кам Ань, Грамматикова Н.Э., Василенко И.А., Кедик С.А. Сравнительная оценка антибактериальной активности полигексаметиленгуанидина гидрохлорида и полигексаметиленгуанидина сукцината в опытах in vitro // Антибиотики и химиотерапия. - 2013. - № 58. - Т. 1-2. - С. 3-7.

43. Zhou Z., D. Wei, Y. Guan, A. Zheng, J.J. Zhong, 2011. Extensive in vitro activity of guanidine hydrochloride polymer analogs against antibiotics-resistant clinically isolated strains. Materials Science and Engineering C, 31: 1836-1843.

44. Yilmaz £., G. Ozcengiz, 2017. Antibiotics: Pharmacokinetics, toxicity, resistance and multidrug efflux pumps. Biochemical Pharmacology, 133: 43-62. DOI: 10.1016/j.bcp.2016.10.005

45. Лифенцова М.Н., Горпинченко Е.А. Определение острой токсичности препарата роксацин // Политематический сетевой электронный научный журнал Кубанского государственного аграрного университета. - 2016. - № 121. - С. 19751984.

46. Федеральный закон Российской Федерации об обращении лекарственных средств от 12 апреля 2010 года № 61-ФЗ (ред. от 27.12.2018)

[Электронный источник] / http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_ 99350/ (дата обращения 06.04.2019)

47. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. — М.: Гриф и К, 2012. — 944 с.

48. Jin, L.J., I.B. Lamster, J.S. Greenspan, N.B. Pitts, C. Scully, S. Warnakulasuriya, 2016. Global burden of oral diseases: emerging concepts management and interplay with systemic health. Oral Diseases, 22: 609-619. doi:10.1111/odi.12428

49. El Kholy, K., R.J. Genco and T.E. Van Dyke, 2015. Oral infections and cardiovascular disease. Trends in Endocrinology and Metabolism, 26(6): 315-321.

50. Побожьева Л.В., Копецкий И.С. Роль биопленки в патогенезе воспалительных заболеваний полости рта и способы ее устранения // Лечебное дело. - 2012. - № 2. - С. 9-13.

51. Гилева О. С., Смирнова Е. Н., Позднякова А. А., Поздеева О. В., Либик Т. В., Сатюкова Л. Я., Халявина И. Н., Городилова Е. А., Шилова Т. Ю., Гибадуллина Н. В., Садилова В. А., Назукин Е. Д. Структура, факторы риска и клинические особенности заболеваний слизистой оболочки полости рта (по данным лечебно-консультативного приема) // Пермский медицинский журнал. - 2012. - Т. 29. - №2 6. - С. 18-24.

52. Marœ^s, W., N.J. Kassеbaum, E. Bеrnabé, A. Flaxman, M. Naghavi, A. Lopеz, CJ. L. Murray, 2013. Global Budm of Oral Conditions in 1990-2010: A Systеmatic Analysis. Journal of Dеntal Rеsеarch, 92(7): 592-597.

53. Терапевтическая стоматология. Болезни пародонта: Учебник в 3 ч. / под ред. Г.М. Барера. - 2 изд. - М. ГЕОТАР-Медиа, 2013. - Ч.2. - 224 с.

54. Терапевтическая стоматология. Заболевания слизистой оболочки полости рта: Учебник в 3 ч. / под ред. Г.М. Барера. - 2 изд. - М. ГЕОТАР-Медиа, 2013. -Ч.3. - 256 с.

55. Черкасов С.М. Анализ распространенности заболеваний зубочелюстной системы, формирующих спрос на стоматологические услуги // Фундаментальные исследования. - 2014. - №2. - С. 186-189.

56. Ban A., Z.F. Nemeth, A. Szauter, S. Soos, M. Balasko, 2018. Prevalence and severity of chronic parodontitis and oral mucosal lesions in chronic obstructive lung disease. Orvosi Hetilap, 159(21): 831-836. DOI: 10.1556/650.2018.31037

57. Irani, S., 2017. Orofacial bacterial infectious diseases: An update. Journal of international society of preventive and community dentistry, 7(8): 61-67.

58. Corraini P., V. Baelum, C.M. Pannuti, A.N. Pustiglioni, G.A. Romito, F.E. Pustiglioni et al., 2008. Periodontal attachment loss in an untreated isolated population of Brazil. J Periodontol, 79: 610-20.

59. Ho M.H., L. Huang, J.S. Goodwin, X. Dong, C.H. Chen, H. Xie et al, 2016. Two small molecules block oral epithelial cell invasion by Porphyromons gingivalis. PLoS One, 11: e0149618. DOI: 10.1371/journal.pone.0149618

60. Sakamoto M., M. Umeda, Y. Benno, 2005. Molecular analysis of human oral microbiota. J Periodontal Res, 40: 277-85.

61. Клюшникова, М.О. Роль микробного фактора в этиологии воспалительных заболеваний пародонта/М. О. Клюшникова, О. Н. 97 Клюшникова//Вопросы, гипотезы, ответы: наука 21 века: монография/М.О. Клюшникова. -Краснодар, 2013. -С. 280-305.

62. Bartold P.M., Т.Е. Dykе, 2013. Рег^опй^: a host-mеdiatеd disruption of microbial homеostasis. Un^aming tear^d concеpts. Pеriodontol 2000, 62(1): 86-115.

63. Hajishengallis G., 2015. Periodontitis: from microbial immune subversion to systemic inflammation. Nat Rev Immunol, 15: 30-44. DOI:10.1038/nri3785

64. Groeger, S.E., J. Meyle, 2015. Epithelial barrier and oral bacterial infection. Periodontol 2000, 69: 46-67.

65. Paster B.J., S.K. Boches, J.L. Galvin, R.E. Ericson, C.N. Lau, V.A. Levanos, A. Sahasrabudhe, F.E. Dewhirst, 2001. Bacterial diversity in human subgingival plaque. J Bacteriol, 183: 3770-3783.

66. Tatakis D.N., S.P. Kumar, 2005. Etiology and pathogenesis of periodontal diseases. Dent Clin North Am, 49: 491-516.

67. Van Winkelhoff A.J., B.G. Loos, W.A. Van der Reijden, U. Van der Velden, 2002. Porphyromonas gingivalis, Bacteroides forsythus and other putative periodontal

pathogens in subjects with and without periodontal destruction. J Clin Periodontol, 29: 1023-1028.

68. Усова Н.Ф. Воспалительные заболевания пародонта: патогенез, принципы комплексного лечения // Сибирский медицинский журнал. - 2013. - № 1. - С. 141144.

69. Гажва С.И., Воронина А.И., Кулькова Д.А. Медикаментозные схемы консервативного лечения хронических форм пародонтитов // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 5. - С. 55-57.

70. Fujisе O., M. Miura, T. Hamachi, Y. Aida, F. Nishimura, 2014. Rеgеnеrativе еffеct of azithromycin on рег^опй^ with diffеrеnt ^еЬ of gingival inflammation: Шгее casе reports. Australian Dеntal J, 59(2): 34-41.

71. Ertugrul A.S., U. Arslan, R. Dursun, S.S. Hakki, 2013. Pеriodontopathogеn profite of hеalthy and oral li^n planus paints with gingivitis or pеriodontitis // Int J Oral Sci, 5: 92-97.

72. Rеgеzi, J.A., J.J. Sciubba, R.C.K. Jordan, 2016. Oral Pathology: Clinical Pathologic Correlations. St. Louis: Saunders, 492 p.

73. Abab^h K.T., Z.M. Hwaij, Y.S. Khadеr, 2012. Prеvalеncе and risk indicators of gingivitis and pеriodontitis in a Multi-Centre study in North Jordan: a cross sеctional study. BMC Oral Не^Ш, 12(1): 56-68.

74. Huang S., Z. Li, T. Не, C. Bo, J. Chang, L. Li at al., 2016. Microbiota-basеd Signature of Gingivitis Trеatmеnts: A Randomizеd Study. Sciеntific Rеports, 6: 67-78.

75. Aspalli S., S. Shеtty, M. Dеvarathnamma, G. Nagappa, D. Archana, P. Parab, 2014. Evaluation of antip^^ and antigingivitis еffеct of hеrbal mouthwash in trеatmеnt of plaq^ inducеd gingivitis: A randomizеd, clinical trial. J Indian Soc. Periodontol, 18(1): 98-104.

76. Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств. 24-й выпуск. / Под ред. Вышковского Г.Л. - М.: РЛС-медиа, 2016. - 1296 с.

77. Костина И.Н. Хирургическое лечение хронического периодонтита с использованием материала «КоллапАн» // Проблемы стоматологии. - 2011. - №1. - С. 35-39.

78. Шундрик М.А., Шундрик Л.С. Рекомендации по выполнению инъекционных методов обезболивания при лечении острого и обострения хронического периодонтита // Вюник проблем бюлоги i медицини. - 2014. - Т. 2. - №2. - № 108.

- С. 244-247.

79. Каде А.Х., Туровая А.Ю., Трофименко А.И. и др. Разработка модели острого периодонтита в эксперименте у крыс // Кубанский научный медицинский вестник. - 2016. - №6 (161). - С. 77-80.

80. Jin L.J., G.C. Armitage, B. Klinge, N.P. Lang, M. Tonetti, R.C. Williams, 2011. Global oral health inequalities: task group-periodontal disease. Adv Dent Res, 23: 221226.

81. Гилязева В.В., Шайхутдинова А.И. Применение гидроксида кальция при лечении деструктивных форм периодонтита с последующей реабилитацией // Вестник современной клинической медицины. - 2010. - Т.3. - №3. - С.18-21.

82. Павлович О.А., Рисованный С.И. Эффективность применения препаратов доксициклина, клотримазола и триакорта при лечении хронического апикального периодонтита // Кубанский научный медицинский вестник. - 2012.

- № 1. - С.126-130.

83. Гилязева В.В., Шайхутдинова А.И. Применение гидроксида кальция при лечении деструктивных форм периодонтита с последующей реабилитацией // Вестник современной клинической медицины. - 2010. - Т. 3. - № 3. - С. 18-21.

84. Edgar N.R., D. Saleh; R.A. Miller, 2017. Recurrent Aphthous Stomatitis: A Review. Clin Aesthet Dermatol, 10(3): 26-36.

85. Baccaglini L., R.V. Lalla, A.J. Bruce et al., 2011. Urban legends: recurrent aphthous stomatitis. Oral Dis, 17: 755-770.

86. Chattopadhyay A., K.V. Shetty, 2011. Recurrent aphthous stomatitis. Otolaryngol Clin North Am, 44: 79-88.

87. Zarco M.F., T.J. Vеss, G.S. Ginsburg, 2012. ^е oral тюгоЫоте in hеalth and disease and Ше potеntial impact on pеrsonalizеd dеntal mеdicinе. Oral Disеasеs, 18: 109-120.

88. Луцкая И.К. Симптоматические и самостоятельные заболевания языка // Dental Tribune. - 2014. - №4. - С. 21-23.

89. Chi, A.C., D.D. Damm, B.W. Neville, C.M. А11еп, J. Bouquot, 2016. Oral and Maxillofacial Pathology. St. Louis: Saunders, 984 p.

90. Зорина О.А., Петрухина Н.Б., Козлова Л.М. Лечение афтозного стоматита у подростков // Педиатрическая фармакология. - 2014. - Т. 11. - № 3. - С. 85-88.

91. Scariot R., T.B. Dias Batista, M. Olandoskic, C.M. Souzac, P.H. Souza, A.A. Soares Lima., P.C. Trevilatto, 2017. Host and clinical aspects in patients with benign migratory glossitis. Archives of Oral Biology, 73: 259-268. DOI: 10.1016/j.archoralbio.2016.10.027

92. Jorge M., H. Gonzaga, J. Tomimori, B. Lavinas, S. Picciani, C. Barbosa, 2017. Prevalence and heritability of psoriasis and benign migratory glossitis in one Brazilian population. An. Bras. Dermatol, 92(6): 816-819. DOI: dx.doi.org/10.1590/abd1806-4841.20176389

93. Латышева С.В., Будевская Т.В. Диагностика патологии языка. Современный взгляд // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. - 2015. -№2. - С. 6-18.

94. Тимофеев А.А., Гичка С.Г. Особенности клинического течения хронических периодонтитов и альвеолитов, а также, морфологических изменений в окружающих мягких тканях при гальванической патологии в полости рта // Современная стоматология. - 2013. - Т. 69. - №5. - С. 78-86.

95. Сирак С.В., Слетов А.А., Читанава А.Д. Опыт лечения альвеолита с использованием различных антибактериальных и гемостатических средств // Дальневосточный медицинский журнал. - 2013. - № 2. - С. 56-58.

96. Pal U.S., B.P. Singh, V. Verma, 2013. Comparative eva1uation of zinc oxide eugenol versus gelatin sponge soaked in plasma rich in growth factor in the treatment of dry socket: An initial study. Contemp Clin Dent, 4(1): 37-41.

97. Neville, B.D., C. Allen, D.D. Damn, A. Chi, 2016. Oral and Maxillofacial Pathology. Elsevier, 928 p.

98. Jakovljevic A., M. Andric, A. Knezevic, B. Milicic, K. Beljic-Ivanovic, N. Perunovic et al., 2017. Herpesviral-bacterial co-infection in mandibular third molar pericoronitis. Clin Oral Investig, 21: 1639-46.

99. Гелей В.М., Добровольська М.К. Актуальшсть використання комплексного лшування перикоронпу i ретромолярного перюститу" Украшський стоматологiчний альманах. - 2013. - № 6. - С.59-60.

100. Царахов О.А., Царахова Л.Н. Маркетинговые исследования локального рынка лекарственных средств, применяемых для профилактики и лечения заболеваний полости рта // Фармация и фармакология. - 2015. - Т. 3. - №2. 5. - С.69-72.

101. Алексеев К.В., Кедик С.А., Блынская Е.В., Алексеев В.К., Минаев С.В., Юдина Д.В. Производство твердых лекарственных форм. Часть 2: учебное пособие под ред. проф. С.А. Кедика. - М. ЗАО «ИФТ», 2018. - 408 с.

102. Гаврилов А.С., Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов / Гаврилов А.С. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 624 с.

103. Алексеев К.В., Блынская Е.В., Кедик С.А., Агапова С.К. Фармацевтическая технологий. Мази. Учебное пособие / под ред. профессора С.А. Кедика. - М.; СПб., ЗАО «ИФТ». - 2014. - 584 с.

104. Кинлок Э. Адгезия и адгезивы: Наука и технология / Э. Кинлок; Пер. с англ. А. Б. Зильбермана; Под ред. Л. М. Притыкина. - М. : Мир, 1991. - 484 с.

105. Алексеев К.В., Кедик С.А., Блынская Е.В., Алексеев В.К., Минаев С.В., Юдина Д.В. Производство твердых лекарственных форм. Часть 1: учебное пособие под ред. проф. С.А. Кедика. - М. ЗАО «ИФТ», 2018. - 448 с.

106. Государственная фармакопея Российской Федерации XIV издания, Том 2. — М.: ФЭМБ, 2018. — С.1816-3262. [Электронный источник] / http: //resource.rucml. ru/feml/pharmacopia/14_2/HTML/index.html (дата обращения 10.12.2019)

107. Рязанова Т.К., Варина Н.Р., Куркин В.А. и др. Исследование номенклатуры лекарственных средств для местного лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и горла, представленных на

фармацевтическом рынке российской федерации // Медицинский альманах. -2016. - № 5 (45). - С. 207-210.

108. Погорелов В.И. Аэрозоли и спреи: методические указания для студентов к коллоквиуму по предмету «Фармацевтическая технология» / В.И. Погорелов [и др.]. - Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2009. - 52 с.

109. Губин М.М., Азметова Г.В. Сравнительный анализ лекарственных форм: спрей и аэрозоль // Фармация. - 2008. - № 7. - С. 40-48.

110. Алексеев К.В., Кедик С.А. Фармацевтическая технология: учебное пособие под ред. проф. С.А. Кедика. - М.: АО ИФТ, 2019. - 570 с.

111. Перцев И.М., Запуцев И.А., Шевченко Л.Д., Тихонов А.И. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств. Том 1. Под редакцией Перцева И.М, Зупанца И.А. Х.: УкрФА, 2005. - 461 с.

112. Губин М.М. Технология лекарств по GMP: спреи и аэрозоли. - Тверь, 2012. - 176 с.

113. Marx D., M. Birkhoff, 2011. Multi-Dose Container for Nasal and Ophthalmic Drugs: A Preservative Free Future?, Drug Development - A Case Study Based Insight into Modern Strategies, InTech, Available at: http://www.intechopen.com/books/drugdevelopment-a-case-study-based-insight-into-modern-strategies/multi-dose-container-for-nasal-andophthalmic-drugs-a-preservative-free-future- (Date of treatment:10.10.2019)

114. Bagel S., B. Wiedemann, 2004. Extension of in-use stability of preservative-free nasalia. Europ J Pharmaceutics and Biopharmaceutics, (57): 353-358.

115. Gross D., 2005. The COMOD-System - a preservative free drug therapy against glaucoma. Philipp J Ophthalmol 30(3): 140-141.

116. Современная аэрозольная упаковка - металлические баллоны. Отраслевой аэрозольный портал. Журнал Сырье и упаковка. - № 10 (29). [Электронный ресурс] / Режим доступа: http://aerosolclub.ru/html/f1112597614.html, свободный (дата обращения: 11.11.2019)

117. Быковский С.Н. Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли под ред. Быковского С.Н. - М.: Перо, 2015. - 472 с.

118. Руководства ICH для фармацевтической отрасли. Качество: пер. с англ. под ред. В.В. Береговых - СПб. : ЦОП «Профессия», 2017. - 768 с.

119. European Pharmacopoeia. 9th Edition. - 2016.

120. The United States Pharmacopeia 36 - National Formulary 31. - Washington, D.C.: The United States Pharmacopeial Convention, 2013.

121. Домнина Ю.М. Разработка назального спрея налтрексона гидрохлорида / Ю.М. Домнина, С.А. Кедик, В.В. Суслов, Е.А. Шняк // научный форум: медицина, биология и химия: сб. ст. по материалам XV Междунар. науч.-практ. конф. — № 7(15). — М., Изд. «МЦНО», 2018. — С. 69-73.

122. Ebnesajjad S., A.H. Landrock. Adhesives Technology Handbook (Third Edition). San Diego, Elsevier., 2015, 422 p.

123. Ranc H., A. Elkhyat, C. Servais, S. Mac-Mary et al, 2006. Friction coefficient and wettability of oral mucosal tissue: Changes induced by a salivary layer. Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects, 276: 155-161.

124. Lehr C-M., J.A. Bouwstra, H.E. Bodde, H.E. Junginger, 1992. A Surface Energy Analysis of Mucoadhesion: Contact Angle Measurements on Polycarbophil and Pig Intestinal Mucosa in Physiologically Relevant Fluids. Pharm Res, 9(1): 70-75.

125. Крахмалев И.С. Разработка состава, технологии и норм качества спрея противовоспалительного действия: дисс. ... канд. фарм. наук: 14.04.01 / Крахмалев Иван Сергеевич. - Волгоград., 2013. - 115 с.

126. ГОСТ 31951-2012. Вода питьевая. Определение содержания летучих галогенорганических соединений газожидкостной хроматографией (с Поправкой). М., 2012. 16 c. [Электронный источник] / http://docs.cntd.ru/document/1200097813 (дата обращения 14.09.2019)

127. Шаталов Д.О. Разработка и стандартизация методов контроля качества разветвленного олигогексаметиленгуанидин гидрохлорида: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Шаталов Денис Олегович. - М., 2015. - 137 с.

128. Отчет о прикладных научных исследованиях и экспериментальных разработках: Доклинические исследования лекарственного средства на основе разветвленных олигоалкиленгуанидинов для лечения инфекционновоспалительных заболеваний полости рта по теме: "Разработка и стандартизация готовой лекарственной формы" (промежуточный) Этап второй. Шифр «2016-14-N08-0018» Государственный контракт от «30» августа 2016 г. №14.N08.12.0095 в рамках ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» / ЗАО «ИФТ». - М., 2017. - 167 с. - Деп. в ЦИТИС 02.04.18, № АААА-Б18-218040290101-8.

129. Беззубов Л.П. Химия жиров [Текст]: учебник для сред. спец. учеб. заведений / Л. П. Беззубов. - Л.; М.: Пищепромиздат, 1956. - 226 с.

130. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 01 апреля 2016 г. № 199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики». [Электронный источник] / http:// docs.cntd.ru/document/420350679 (дата обращения 14.09.2019)

131. ГОСТ 33044-2014 Принципы надлежащей лабораторной практики. - М., 2015. 16 с. [Электронный источник] / http://docs.cntd.ru/document/1200115791 (дата обращения 14.09.2019)

132. ГОСТ Р 56701-2015 Лекарственные средства для медицинского применения. Руководство по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств. - М., 2016. 27 с. [Электронный источник] / http://docs.cntd.ru/document/1200126923 (дата обращения 14.09.2019)

133. Р 1.2.3156-13 Оценка токсичности и опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека. - М., 2014. 641 с. [Электронный источник] / http://docs.cntd.ru/document/1200115595 (дата обращения 14.09.2019)

134. Санитарно-эпидемиологические правила СП 2.2.1.3218-14 «Санитарно-эпидемиологические требования к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)» (утв. Постановлением Главного государственного санитарного врача РФ от 29 августа 2014 года, №51).

[Электронный источник] / http://docs.cntd.ru/document/420219460 (дата обращения 14.09.2019)

135. Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (МУК 4.2.1890-04), МЗ РФ, Москва, 2004. - 91 с. [Электронный источник] / http://docs.cntd.ru/document/1200038583 (дата обращения 14.09.2019)

136. CLSI. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests f or Bacteria That Grow Aerobically; Approved St andard—Ninth Edition. CLSI document M07-A9. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2012, 88 p.

137. ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010 «Клинические лабораторные исследования и диагностические тест-системы in vitro. Исследование чувствительности инфекционных агентов и оценка функциональных характеристик изделий для исследования чувствительности к антимикробным препаратам». - М., 2010. 23с. [Электронный источник] / http://allgosts.ru/11/100/gost_r_iso_20776-1-2010 (дата обращения 14.09.2019)

138. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and other Scientific Purposes (ETS 123) Strasbourg, 1986. [Electronic source] / https://rm.coe.int/168007a67b (Date of treatment: 14.09.2019)

139. Покровский В.М., Коротько Г.Ф. Физиология человека. В 2-х томах. Том 1 М.: Медицина. - 1997. - 448 с.

140. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Под ред. Р.У. Хабриева. - 2-изд., - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 832 с.

Приложение 1. Патент РФ на изобретение

Приложение 2. Проект НД на субстанцию

НД_С. 3

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Регистрационное удостоверение №_

Дата регистрации «_»_20_г.

Акционерное общество «Институт фармацевтических технологий»,

Россия, 121353, г. Москва, Сколковское шоссе, д.21, офис 1

(наименование юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение, адрес)

НОРМАТИВНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ

_(номер)

разветвлённый олигогексаметиленгуанидина _гидрохлорид_

торговое наименование лекарственного препарата

олиго (имнокарбонимидоилимино-1,6-гександиил) _гидрохлорид_

международное непатентованное или химическое наименование

_субстанция_

лекарственная форма, дозировка

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ:

АО «Институт фармацевтических технологий»

ФАСОВЩИК (ПЕРВИЧНАЯ УПАКОВКА): АО «Институт фармацевтических технологий»

УПАКОВЩИК (ВТОРИЧНАЯ (ПОТРЕБИТЕЛЬСКАЯ) УПАКОВКА) АО «Институт фармацевтических технологий»

ВЫПУСКАЮЩИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА: АО «Институт фармацевтических технологий»

НД_С. 4

СПЕЦИФИКАЦИЯ

«разветвлённый олигогексаметиленгуанидина гидрохлорид»

Субстанция АО «Институт фармацевтических технологий»

Показатели Методы Нормы

Описание Визуально Белый или желтоватый аморфный порошок, гигроскопичен.

Растворимость ГФХ1У Очень легко растворим в

(ОФС.1.2.1.0005.15) воде. Очень мало растворил! в уксусной кислоте, медленно набухает. Практически не растворим в циклогексане.

Подлинность Качественные реакции: 1 .Полигексаметиленгуа

нидин 1. С пикриновой кислотой - желтый творожистый

2. Хлориды осадок 2. С нитратом серебра -

З.ЯМР 13С спектр белый осадок 3. Интенсивность сигналов спектра ЯМР 13С испытуемого образца, полученном при анализе степени разветвления, должна соответствовать интенсивности сигналов типичного спектра ЯМР 13С

Прозрачность ГФХ1У 1 % раствор субстанции в

(ОФС. 1.2.1.0007.15) воде должен быть прозрачным

Степень окраски ГФХ1У Окраска 1 % раствора

жидкостей (ОФС.1.2.1.0006.15) субстанции в воде не должна быть интенсивнее

нд_С. 5

эталона ВУэ

рН Потенциометрический ГФХ1У (ОФС. 1.2.1.19.0002.15) От 6,5 до 8,5 (1% раствор)

Степень разветвления ЯМР 13С- спектроскоскопия, ГФХ1У (ОФС 1.2.1.1.0007.15) от 0,2 до 0,6

Среднечисловая ЯМР 13С- от 600 до 1000 Да

молекулярная масса спектроскоскопия ГФХ1У (ОФС 1.2.1.1.0007.15)

Родственные примеси: ГФ XIV, ОФС 1.1.0023.18

- Гексаметилендиамин ВЭЖХ, ГФ XIV Не более 0,05 %

(1,6-диаминогексан) (ОФС.1.2.1.2.0005.15)

- Гуанидин ВЭЖХ, ГФ XIV Не более 0,05 %

гидрохлорид (ОФС.1.2.1.2.0005.15)

Сульфатная зола ГФХ1У (ОФС. 1.2.2.2.0014.15) Не более 0,1 %

Тяжелые металлы ГФ XIV (ОФС. 1.2.2.2.0012.15) Не более 0,001 %

Потеря в массе при ГФХ1У Не более 0,5 %

высушивании (ОФС. 1.2.1.0010.15)

Микробиологическая ГФХ1У Категория 1.2.Б

чистота (ОФС. 1.2.4.0002.18)

Количественное Рефрактометрия, Не менее 97,5 % и не более

определение ГФ XIV 102,5 % в пересчёте на

(ОФС. 1.2.1.0017.15) сухое вещество.

Упаковка По 0,1 или 0,5 кг в двойные пакеты из плёнки полиэтиленовой. По 1, 2 или 10 пакетов в коробки из картона или в ящики из гофрированного картона

Маркировка В соответствии с НД

Хранение В сухом месте, при температуре от -10 °С до + 35 °С и относительной влажности воздуха не выше 75% (ГФ IV, ОФС. 1.1.0010.18)

Срок годности 3 года (ГФ IV, ОФС. 1.1.0009.18)

Приложение 3. Опытно-промышленный регламент на ФС

утверждаю

Директор по производству АО «ИФТ», к.х.н.

-•"нститут 7

.В. В^слов

ОПЫТНО-ПРОМЫШЛЕННЫЙ РЕГЛАМЕНТ ПОЛУЧЕНИЯ

фармацевтической субстанции «разветвленный олигогексаметиленгуанидииа гидрохлорид»

Государственный контракт от «30» августа 2016 г. №14.М)8.12.0095 Тема: «Доклинические исследования лекарственного средства на основе разветвленных олигоалкиленгуанидинов для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта»

Действителен до 20 сентября 2023 г.

Ответственный исполнитель, Технолог АО «ИФТ»

Научный руководитель, к.фарм.н., зам. Ген.директора АО «ИФТ»

Москва 2018

Приложение 4. Проект НД на лекарственную форму

НД_с.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Регистрационное удостоверение №_

Дата регистрации «_»_20_г.

Акрытое акционерное общество «Институт фармацевтических технологий»,

Россия, 121353, г. Москва, Сколковское шоссе, д.21, офис 1

(наименование юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение, адрес)

НОРМАТИВНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ

_(номер)

_«разветвленный ОГМГ-ГХ»_

тортовое наименование лекарственного препарата

международное непатентованное или химическое наименование

_Спрей для местного применения 0,3%_

лекарственная форма, дозировка

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ:

АО «Институт фармацевтических технологий»

ФАСОВЩИК (ПЕРВИЧНАЯ УПАКОВКА): АО «Институт фармацевтических технологий»

УПАКОВЩИК (ВТОРИЧНАЯ (ПОТРЕБИТЕЛЬСКАЯ) УПАКОВКА): АО «Институт фармацевтических технологий»

ВЫПУСКАЮЩИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА: АО «Институт фармацевтических технологий»

нд_с.

СПЕЦИФИКАЦИЯ

«разветвленный ОГМГ-ГХ», спрей для местного применения 0,3%

АО «Институт фармацевтических технологий»

Показатели Методы Нормы

Описание Органолептический Прозрачная бесцветная жидкость со слабым характерным запахом ментола

Подлинность Субстанция «разветвленный оли-гогексаметиленгуа-нидин гидрохлорид» Качественная реакция Образование осадка желтого цвета при взаимодействии с насыщенным раствором пикриновой кислоты.

Бензалкония хлорид ВЭЖХ, ГФ XIV (ОФС 1.2.1.2.0005.15) Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания на хроматограмме раствора стандартного образца

Прозрачность ГФ XIV, ОФС.1.2.1.0007.15 Препарат должен быть прозрачным

Цветность ГФ XIV, ОФС.1.2.1.0006.15 Препарат должен выдерживать сравнение с эталоном ВУ7

рн Потенциометрическое титрование, ГФ XIV (ОФС.1.2.1.19.0002.15) От 6,8 до 7,4

Извлекаемый объем ГФХ1У ОФС. 1.4.2.0002.18 Препарат должен выдерживать требования

Стерильность Мембранная фильтрация, ГФ XIV (ОФС. 1.2.4.0003.15) Препарат должен быть стерильным

Однородность массы дозы ГФХ1У (ОФС. 1.4.1.0002.15) Не более 1 из 10 индивидуальных масс отклоняется на величину 25-35%

Количество доз в упаковке Метод 1,ГФХГУ (ОФС. 1.4.1.0002.15) Количество доз должно быть не менее указанного на этикетке

нд_с.

Количественное определение: Субстанция «разветвленный оли-гогексаметиленгуа-нидин гидрохлорид» Метод Кьельдаля, ГФ XIV (ОФС. 1.2.3.0011.15) От 0,0029 до 0,0031 г в 1 мл

Бензалкония хлорид ВЭЖХ, ГФ XIV (ОФС 1.2.1.2.0005.15) От 0,0009 до 0,0011 г в 1 мл

Упаковка 40 мл во флаконы алюминиевые по ГОСТ 53416-2009, укупорка микродозаторами с защитными колпачками из полиэтилена высокой плотности разрешенными к применению в РФ.

Маркировка В соответствии с НД

Транспортирование В соответствии с ГОСТ 17768-80.

Хранение Хранить в сухом месте, при температуре до + 20 °С.

Срок годности 3 года (ГФ IV, ОФС. 1.1.0009.18)

Приложение 5. Опытно-промышленный регламент на лекарственную форму

УТВЕРЖДАЮ Директор по производству

ОПЫТНО-ПРОМЫШЛЕННЫЙ РЕГЛАМЕНТ ПОЛУЧЕНИЯ

готовой лекарственной формы «спрей для лечения заболеваний полости рта для местного применения 0,3% «разветвленный ОГМГ-ГХ»

Государственный контракт от «30» августа 2016 г. №14.М)8.12.0095 Тема: «Доклинические исследования лекарственного средства на основе разветвленных олигоалкиленгуанидинов для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта»

Действителен до 25 августа 2024 г.

Ответственный исполнитель, Технолог АО «ИФТ»

Научный руководитель, к.фарм.н., зам. Ген.директора

АО «ИФТ»

Москва 2019

Приложение 6. Акт внедрения в АО «ИФТ»

Акционерное общество

«Институт фармацевтических технологий"

I!

Юридический адрес: 121353, г. Москва, Сколковское шоссе, д.21. офис 1 ИНН 7731578255 КПП 773101001 ОГРН 1077761680182 ¡[e-mail]

АКТ

о внедрении материалов диссертационного исследования Белякова Сергея Вячеславовича в АО «Институт фармацевтических технологий»

Настоящий акт подтверждает, что результаты по разработке технологии очистки разветвленного олигогексаметиленгуанидина гидрохлорида и созданию готовой лекарственной формы спрей на его основе, предложенные в диссертационной работе Белякова Сергея Вячеславовича, технолога АО «ИФТ», используются в нашей компании и внедрены в производство.

к.фарм.н., директор по качеству АО "Институт фармацевтических технологий"

н

Дата: 21 / ! Л>/9

Приложение 7. Акт внедрения в учебный процесс ФГБОУ ВО «РТУ МИРЭА»

АКТ ВНЕДРЕНИЯ в учебный процесс результатов диссертационной работы Белякова Сергея Вячеславовича На тему: «Разработка состава и технологии спрея на основе разветвленного олигогексаметиленгуанидина гидрохлорида для лечения заболеваний полости рта»

Настоящий акт подтверждает, что результаты по разработке технологии очистки ОГМГ-ГХ и создания готовой лекарственной формы спрей на его основе, предложенные в диссертационной работе Белякова Сергея Вячеславовича, аспиранта РТУ МИРЭА, используются в учебном процессе кафедры Биотехнологии и промышленной фармации ФГБОУ ВО «МИРЭА — Российский технологический университет», направлении 19.04.01 «Биотехнология», в дисциплинах «Технология производства АФС» и «Стандартизация и сертификация лекарственных средств и биологически активных добавок».

Заведующий кафедрой Биотехнологии и

промышленной фармации федерального

государственного бюджетного образовательного

учреждения высшего образования

«МИРЭА - Российский технологический университет»

доктор технических наук,

профессор

г. Москва, проспект Вернадского, дом 86

Подпись Кедика С.А. заверяю Первый проректор

федерального государстаэяНбГ^^джетного образовательного учреждения высшего образования «МИРЭА - РоссийсйШ техно^гогический университет» доктор химических-'наук, |

профессор ШШ ¡ВТ*

Кедик С.А.

«/о>

5

Прокопов Н.И.

Приложение 8. Акт внедрения в учебный процесс ФГАОУ ВО «РУДН»

"УТВЕРЖДАЮ"

га проректор, ой работе ВОРУДН

ирабаев 2020 года

АКТ

об использовании в учебном процессе методики получения высокочистого олигогексаметиленгуанидина гидрохлорида

Автор предложения: Беляков Сергей Вячеславович (Россия), аспирант кафедры Биотехнологии и промышленной фармации РТУ МИРЭА.

Источник предложения: опубликованный в печати фрагмент диссертационной работы на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук «Разработка состава и технологии спрея на основе разветвленного олигогексаметиленгуанидина гидрохлорида для лечения заболеваний полости рта»

Объект внедрения: Методика получения высокочистого олигогексаметиленгуанидина гидрохлорида (ОГМГ-ГХ). Методика:

Этап 1. В плоскодонную колбу объемом 100 мл наливают 10 мл воды очищенной с последующим добавлением навески 10 г кристаллов технического ОГМГ-ГХ. Полученную смесь перемешивают до полного растворения. Далее в колбу добавляют навеску спирта этилового 96% и перемешивают.

Этап 2. После смешения предыдущих компонентов в смесь добавляют навеску хлороформа (10 грамм) и оставляют перемешиваться в течение часа. По окончании перемешивания, колбу закупоривают крышкой и полиэтиленовой пленкой, и оставляют на сутки в темном прохладном месте.

Этап 3. На следующий день должна быть видна четкая линия разделения между водной и органической фазами. Верхнюю (органическую) фазу переносят в максимально полном объеме с помощью пипеточного дозатора в грушевидную колбу объемом 50 мл и упаривают под вакуумом на роторном испарителе при температуре 90-95 °С не менее 4 ч. Этап 4. Сухой остаток в колбе извлекают, взвешивают на электронных весах и упаковывают в двойной полиэтиленовый пакет с маркировкой полученного продукта. Контроль качества высокочистого ОГМГ-ГХ проводят по показателям: внешний вид (белый или желтоватый аморфный порошок, гигроскопичный), содержание родственных примесей (не более 0,05%), потеря в массе при высушивании (не более 0,5%), количественное содержание основного вещества (97,5% - 102,5% в пересчете на сухое вещество).

Предложение используется на кафедре общей фармацевтической и биомедицинской технологии РУДН для обучения студентов 5 курса в курсе изучения Фармацевтической технологии промышленного производства.

доцент, кандидат фармацевтических наук Заведующая кафедрой

Общей фармацевтической и биомедицинской технологии Медицинского института РУДН

С.Н.Суслина

Приложение 9. Лицензия ООО «ОЛФАРМ» на работу с патогенами

Место нахождения и места осуществления лицензируемого вида деятельности (называются адрес места нахождения (место жительства — для индивидуального

ладйяш^

деятельности г Москва Угрешская ул д 2, стр 95

Настоящая лицензия предостаа\ена на срок: V бессрочно

до

(указывается в случае, если федеральными законами, регулирующими осуществление видов деятельности, указанных в части 4 статьи 1 Федерального закона «О лицензировании отдельных видов деятельности», предусмотрен иной срок действия лицензии)

Настоящая лицензия предоставлена на основании решения лицензирующего органа приказа (распоряжения) от №

Действие настоящей лицензии на основании решения лицензирующего органа — приказа (распоряжения) от №

продлено до (указывается в случае, если федеральными законами, регулирующими осуществление видов деятельности, указанных в часги 4 статьи 1 Федерального закона -О лицензировании отдельных видов деятельности', предусмотрен иной срок действия лицензии)

Настоящая лицензия переоформлена на основании решения лицензирующего органа приказа (распоряжения) от 04 09 2019 Г № 95

Настоящая лицензия имеет — приложение (приложения), являющееся ее неотъемлемой частью на __листах

Андреева Е Е

Руководи гель (заместитель)

(подпись)

Бланк N 109864