Разработка состава, технологии и норм качества корригированной лекарственной формы – сиропа на основе пижмы обыкновенной (TANACETUM VULGARE L.) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Якусевич, Роман Викторович

• Якусевич, Роман Викторович
• кандидат фармацевтических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Якусевич, Роман Викторович

Введение

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие сведения о пижме обыкновенной (Tanacetum vulgare L.)

1.2 Химический состав пижмы обыкновенной

1.3 Фармакологическое действие, препараты и применение пижмы обыкновенной

1.3.1 Препараты и применение цветков пижмы в официнальной и народной медицине

1.3.2 Противопоказания и ограничения использования цветков пижмы

1.4 Оценка качества препаратов пижмы обыкновенной

1.5 Номенклатура сиропов и состояние исследований в области разработки сиропов с фитопрепаратами

1.6 Корригирование как прием разработки жидких лекарственных форм 27 Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2 ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объекты исследования

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3 РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ И НОРМ КАЧЕСТВА ЭКСТРАКТА ЦВЕТКОВ ПИЖМЫ

3.1 Определение товароведческих показателей сырья пижмы цветков

3.2 Количественное определение флавоноидов и фенолкарбоновых кислот в цветках пижмы

3.3 Выбор оптимальных параметров получения экстракта пижмы

3.4 Выбор оптимального числа ступеней экстракции

3.5 Анализ технологических характеристик сырья «пижмы цветки»

3.6 Разработка методик анализа экстракта пижмы

3.7 Оценка качества экстракта пижмы 76 Выводы по главе

ГЛАВА 4 РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ

ИССЛЕДОВАНИЯ СИРОПА ПИЖМЫ

4.1 Выбор дозировки экстракта пижмы

4.2 Исследования по выбору корригентов для сиропа пижмы

4.2.1 Биофармацевтические исследования экстракта и сиропов пижмы на модели биообъекта - инфузории-туфельки

4.2.2 Выбор корригентов для сиропа пижмы

4.2.3 Исследования по выбору консерванта в сиропе

4.3 Технология производства сиропа пижмы

4.4 Качественный и количественный анализ сиропа пижмы

4.4.1 Качественный анализ

4.4.2 Разработка методики количественного определения флавоноидов в сиропе пижмы

4.5 Установление норм качества сиропа пижмы

4.6 Определение сроков годности сиропа пижмы

Выводы по главе

ГЛАВА 5 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

СИРОПА ПИЖМЫ

5.1 Исследование общетоксического действия сиропа пижмы

5.1.1 Определение раздражающей активности сиропа

5.1.2 Определение острой токсичности сиропа

5.2 Изучение специфической активности (желчегонного действия) сироп пижмы 116 Выводы по главе 118 Заключение 119 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава, технологии и норм качества корригированной лекарственной формы – сиропа на основе пижмы обыкновенной (TANACETUM VULGARE L.)»

В рамках этой концепции наше внимание привлекло сырье «пижмы цветки». Пижма обыкновенная (Tanacetum vulgare L.) - многолетнее травянистое растение из семейства астровые, распространенное по всей стране, за исключением Крайнего Севера и пустынь. В некоторых регионах России, во Франции, Великобритании, США, культивируется как эфирномасличное растение.

Медицинское применение имеют соцветия пижмы, содержащие до 2% эфирного масла, в состав которого входят туйон, борнеол, туйол, пинен и 1-камфора. В соцветиях содержатся флавоноиды, оксикоричные кислоты, дубильные вещества, кумарины, органические кислоты, смолы, сахара.

В медицинской практике цветки пижмы используются как желчегонное и противоглистное средство в виде настоя. Кроме того, пижма входит в состав препаратов «Танацехол», «Полифитохол», «Сибектан», сборов и многокомпонентных пищевых бальзамов и эликсиров общеукрепляющего, тонизирующего, противовоспалительного действия.

На отечественном фармацевтическом рынке также присутствуют многокомпонентные БАД к пище преимущественно противоглистного действия, содержащие пижму - «Антигельмос», «Эрлим», «Артемизин», «Танаксол плюс», «Инвазин», «Тройчатка» и др. Но, как известно БАД могут использоваться для профилактики и вспомогательной терапии заболеваний.

Основная форма выпуска, как препаратов, так и БАД к пище - это таблетки, капсулы, порошки для приготовления растворов для приема внутрь. При этом известно, что из-за наличия эфирного масла препараты пижмы обладают горьким вкусом, поэтому вопрос о корригированной лекарственной форме из сырья «пижмы цветки», например, в виде сиропа, для создания более комфортных условий приема, на наш взгляд, вполне актуален.

Существуют различные мнения по поводу пижмы как растения, содержащего токсические вещества (туйоны), но современные варианты использования сырья в виде экстрактов являются альтернативными. Вышеизложенное обосновывает целесообразность разработки на основе цветков пижмы корригированной лекарственной формы в виде сиропа, создание методик анализа собственно препарата и полупродукта в рамках «сквозной стандартизации», фармакологические исследования сиропа.

Степень разработанности темы. Данная тема основывается на использовании фармакопейного сырьевого объекта - цветков пижмы обыкновенной в медицинской практике. С учетом изученности химического состава сырья была разработана настоящая тема и сконструирован дизайн исследований. Акцент сделан на экстракт пижмы водно-спиртовый-полупродукт для получения корригированной лекарственной формы сиропа. Параллельно с основными технологическими блоками было разработано аналитическое сопровождение процесса и проведен биологический скрининг.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО ПятГФА Минздравсоцразвития России.

Цель и задачи исследования. Целью исследования явилась разработка корригированной лекарственной формы - сиропа с экстрактом пижмы, его фармакотехнологические исследования и стандартизация.

Для достижения данной цели предстояло решить следующие задачи:

• обосновать оптимальную технологию получения экстракта пижмы;

• провести выбор показателей и определить нормы качества экстракта пижмы;

• разработать состав и технологию сиропа с экстрактом пижмы;

• провести биофармацевтические исследования in vitro;

• установить нормы качества сиропа пижмы, установить срок годности;

• провести фармакологические исследования сиропа пижмы;

• разработать нормативную документацию на сироп пижмы.

Научная новизна исследования. Научная новизна исследований заключается, в том, что впервые разработана корригированная лекарственная форма на основе пижмы - сироп. Выбраны оптимальные условия получения экстракта пижмы жидкого, определены технологические параметры сырья «пижмы цветки». Разработана и валидирована методика количественного определения действующих компонентов в сиропе с экстрактом пижмы обыкновенной спектрофотометрически. Научно обоснована и экспериментально подтверждена технологическая схема сиропа пижмы, выполнено аналитическое сопровождение технологического процесса. Проведены фармакологические исследования сиропа с экстрактом пижмы, доказывающее отсутствие токсического и раздражающего действия, наличие желчегонной активности, сопоставимой с таковой у официального препарата «Танацехол».

Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретический аспект работы заключается в разработке основных критериев экстракционного процесса для получения жидкого экстракта пижмы и обосновании состава его корригированной лекарственной формы - сиропа, которая предлагается впервые. Проведенные технологические, биофармацевтические и фармакологические исследования позволяют рекомендовать предложенный сироп пижмы к производству как безопасную и эффективную лекарственную форму с улучшенными органолептическими свойствами. Разработана технологическая схема производства сиропа, определены критерии качества, установлен срок годности.

По результатам диссертационной работы разработаны и апробированы: проект ФСП на сироп с экстрактом пижмы обыкновенной (ООО «Медлинфарм», г.Москва) и лабораторный регламент (ООО «Медлинфарм», г.Москва). Получен акт внедрения в производственный процесс (ООО «Медлинфарм», г.Москва).

Методология и методы исследования. В диссертационном исследовании, которое является многоплановым, использованы различные методы: физико-химические, в т.ч. спектрофотометрический, комплексная оценка органолептических показателей, технологические и биофармацевтические методы, биологические исследования (на клетках парамеций, курином эмбрионе) и фармакологические исследования разработанного сиропа.

Методология исследования базируется на основных технологических и биофармацевтических условиях создания и изучения лекарственных форм с фитокомпозициями. Рассмотрены возможности традиционного получения извлечений из растительного сырья, а также включены некоторые аспекты совершенствования экстракционного процесса.

Дизайн исследования отражает структуру и последовательность выполнения всех этапов диссертационной работы.

Положения, выносимые на защиту:

• результаты выбора оптимальной технологии экстракта пижмы жидкого;

• результаты разработки норм качества экстракта пижмы жидкого;

• результаты разработки состава и технологии сиропа пижмы;

• результаты разработки норм качества и исследования стабильности сиропа пижмы;

• результаты фармакологических исследований сиропа пижмы.

Степень достоверности и апробация результатов работы.

Достоверность полученных результатов определяется, прежде всего, комплексностью выполненных исследований, тщательностью проведенного эксперимента. Все полученные результаты статистически обработаны. Использована компьютерная программа Excel.

Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, являются обоснованными, достоверными и логически вытекают из результатов эксперимента. Обоснованность и достоверность научных положений и выводов базируется на большом литературном и фактическом материале, полученном с использованием современных методов исследования. Для обеспечения достоверности полученных экспериментальных данных применялись современные методы физико-химического анализа, валидация аналитических методик, технологические и фармакологические методы.

Основные результаты работы были доложены на 67-ой межрегиональной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2012г.), Н-ой Международной научно-практической конференции «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки» (Владикавказ, 2011).

По теме диссертации опубликовано 8 работ, из них 3 в изданиях, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 134 страницах машинописного текста, содержит 35 таблиц, 14 рисунков, состоит из «введения», обзора литературы (1 глава), 1 главы, посвященной материалам и методам исследований, 3 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложений. Список литературы включает 125 источников, в том числе 14 - иностранных.

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Якусевич, Роман Викторович

Выводы по главе

1. По результатам раздражающего действия на хорион-аллантоисную оболочку и на передний сегмент глаза морских свинок, установлено, что сироп пижмы обыкновенной обладает незначительным раздражающим действием. Сироп пижмы обыкновенной малоопасен для млекопитающих: 1Л}50 >25мл/кг.

2. Выявлено выраженное желчегонное действие сиропа пижмы. Установлено, прием препарата увеличивает объем секретируемой желчи на 32,1% относительно контрольной группы животных и сопоставим по действию с официнальным препаратом «Танацехол» на 13,5%.

Заключение

Основные итоги выполненного диссертационного исследования сводятся к следующим основным положениям:

1. Экспериментально обоснована технология жидкого экстракта пижмы 1:1- полупродукта для получения сиропа пижмы методом трехступенчатой ремацерации с использованием в качестве экстрагента 70% спирта этилового при степени измельчения из сырья 2-5 мм.

2. Определены основные технологические характеристики сырья «цветки пижмы», которые характеризуются малой насыпной массой и средним по величине коэффициентом поглощения.

3. Предложены нормы качества экстракта пижмы жидкого как полупродукта. Разработаны и валидированы методики количественного определения суммы флавоноидов и фенолкарбоновых кислот в пересчете на лютеолин в жидком экстракте пижмы методом прямой спектрофотометрии и в сиропе с экстрактом пижмы.

4. Проведены исследования по обоснованию состава сиропа с экстрактом концентратом пижмы: обосновано количественное содержание экстракта 5,0 г. Выбраны оптимальные корригенты вкуса: сахарный сироп, ароматизатор апельсин, краситель оранжевый. В качестве консерванта для сиропа пижмы предложено использовать натрия бензоат 0,5%.

5. В результате биологических исследований на модели парамеций установлено, что экстракт и сироп не обладают токсичностью в остром и хроническом опыте.

6. Разработана принципиальная технологическая схема получения сиропа пижмы, описаны технологические стадии и критические параметры процесса.

7. Разработаны нормы качества для сиропа пижмы с целью внесения в ФСП на лекарственный препарат. Установленный срок годности сиропа при хранении при комнатной температуре составил 18 мес.

8. По результатам фармакологических исследований выявлено слабое раздражающее действие сиропа пижмы. По критериям токсичности сироп пижмы можно отнести к малоопасным средствам.

9. Выявлено выраженное желчегонное действие сиропа пижмы: лекарственный препарат увеличивает объем секретируемой желчи на 32,1% относительно контроля, что свидетельствует о перспективности его использования в качестве желчегонного средства.

10. Составлены и апробированы НД на сироп с пижмой обыкновенной: ФСП, лабораторный регламент и акт внедрения.

Перспективы дальнейшей разработки темы диссертационного исследования включает в себя следующие основные научно-исследовательские направления, имеющие важное практическое значение: разработка нормативной документации на сироп с пижмой, ее дальнейшее совершенствование, в том числе составление опытно-промышленного регламента, его апробация на производстве; дальнейшее продвижение на фармацевтический рынок разработанного лекарственного препарата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Якусевич, Роман Викторович, 2013 год

1. Албаков, АЛО. Создание, технологические исследования и стандартизация многокомпонентных препаратов антистрессорного действия: дис.канд. фармац. наук: 15.00.01. / Албаков А.Ю. -Пятигорск, 2003. - 142с.

2. Арзамасцев, А.П. Валидация аналитических методов / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, Ю.Я. Харитонов // Фармация. 2006. -№4.-С. 8-12.

3. Базаров, Н.Ц. Фармакологические свойства растительного средства «Алкофоб» / Базаров Н.Ц.//Бюл. ВСНЦ СО РАМН . 2010. - №2(72). -С. 165-166.

4. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия./ Ю.Б. Белоусов, Ю.С. Моисеев, В. К. Лепахин М.: Медицина, 1993. - 39 с.

5. Березовская, И.В. Актуальные проблемы безопасности дженериков / Березовская И.В., Иванова В.М.// Бюл. ВНЦ БАВ.- Старая Купавна, 2002. С. 37-52.

6. Бондаренко, А.И. К вопросу массо-объемного изготовления вкусовых и лекарственных сиропов / Бондаренко А.И. // Фармация. 1984. - Т. 33, №6.-С. 70-71.

7. Борбоев, Л.В. Применение препарата «Полифитохол» в комплексном лечении больных с хронической недостаточностью дуоденальной проходимости / Борбоев Л.В., Плеханов А. Н., Петров Е.В. //Бюл. ВСНЦ СО РАМН . 2007- №5 (57). - С. 83-84.

8. Боровиков, В.П. 81аи5Нса: искусство анализа данных на компьютере / В.П. Боровиков СПб.: Питер, 2001. - 239 с.

9. Ю.Вермейлен, Н. Полезные травы. Иллюстрированная энциклопедия: пер с англ./ Вермейлен Н. М.: Лабиринт Пресс, 2002. - 320 с.

10. П.Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ/ Гацура В.В. М.: Медицина, 1974. -С.143.

11. Георгиевский, В.П. Биологически активные вещества лекарственных растений / Георгиевский В.П., Комиссаренко Н.Ф., Дмитрук С.Е.— М.: Наука, 1990.—333 с.

12. Глушко, М.П. Фармакогностическое изучение травы тысячелистника широколопастного: дисс.канд. фармац. наук: 15.00.02./Глушко М.П. Пятигорск, 2006. - 186 с.

13. Н.Государственная Фармакопея РФ: Вып. 1. / МЗ РФ.-12-е изд М.: Медицина, 2007. -696 с.

14. Государственная Фармакопея СССР: в 2-х вып. 11-е издание / МЗ СССР. — М.: Медицина, 1990. - Вып. 2.- 400 с.

15. Государственный реестр лекарственных средств. Т.1. Официальное издание (по состоянию на 31 марта 2001 г.). М.: Фонд фармац. информации , 2001. - 1277 с.

16. Гуревич, И.Я. Получение галеновых препаратов из цветков пижмы и их фармакологическое исследование: автореф. дис.канд. фармац. наук: 14.00.25. / Гуревич И.Я. Тарту, 1953. - 14с.

17. Гуськова, Т.А. Оценка безопасности лекарственных средств на стадии доклинического изучения / Гуськова Т.А. // Хим-фармац. журн. -1990. -№7. С. 10-15.

18. Довженок, И.А. К вопросу о безвредности фитопрепаратов / Довженок И.А. // Провизор.- 2008. №5.Электронный ресурс-Режим доступа http://www.provisor.com.ua/. - Загл. с экрана.

19. Дудченко, Л.Г. Пряно-ароматические и пряно-вкусовые растения / Дудченко Л.Г., Козьяков А. С., Кривенко В. В. — Киев: Наук, думка, 1989. —304 с.

20. Евдокимова, O.B. Валидация методики количественного определения суммы флавоноидов в столбиках с рыльцами кукурузы / О.В. Евдокимова // Фармация. 2008. - №7. - С. 14-17.

21. Изучение фармакологической активности и стандартизация сиропа листьев смородины / С.А. Кулешова и др. // Разработка, исследование и маркетинг фармацевтической продукции.- Пятигорск, 2005. Вып. 60. - С. 366 -367.

22. Исследование по созданию иммуномодулирующего лекарственного средства сиропа с настойкой эхинацеи пурпурной / Вельмяйкина и др. // Известия Самарского научного центра Российской академии наук . - 2009. - №1(6), т. 11.- С. 1265-1268.

23. Клифар. Internet-версия Государственного Реестра JIC Электронный ресурс. М., 2010. -Режим доступа: http: //www.drugreg.ru. - Загл. с экрана.

24. Куркин, В.А. Фармакогнозия: учеб. для студентов фармац. вузов / В.А. Куркин. Самара: Офорт, ГОУВПО «СамГМУ», 2004. -1180 с.

25. Куркина, A.B. Актуальные аспекты стандартизации сырья и препаратов пижмы обыкновенной / Куркина A.B., Хусаинова А.И. // Мед. альманах. 2010 - №2 (11). - С. 322-326.

26. Кузнецов A.B. Корригенты вкуса в производстве лекарственных препаратов / Кузнецов A.B., Кузнецов A.A. // Фармация. 2011. - №2. -С. 53-57.

27. Ладынина, Е.А. Лекарственные растения в медицине и быту / Ладынина Е.А., Морозова P.C.- Ставрополь, 1992. 351 с.

28. Лекарственное растительное сырье. Фармакогнозия: учебное пособие / под ред. Г.П. Яковлева и К.Ф. Блиновой. Спб.: СпецЛит, 2004. -765с.

29. Лекарственные растения в ветеринарии / Ятусевич А. И. и др. // Белорусское сельское хозяйское хозяйство- 2008. №11. - С. 42-48.

30. Лекарственные растения Государственной Фармакопеи. Фармакогнозия / под ред. И.А. Самылиной, В.А. Северцева М.: АНМИ, 2001.-488с.

31. Макарова, Н.В. Статистика в Excel / Макарова Н.В., Трофимец В.Я. -М.: Финансы и статистика, 2002. 368 с.

32. Машковский, М.Д. Лекарственные средства— 15-е изд., перераб., испр. и доп. / Машковский М.Д. — М.: Новая Волна, 2005.— 1200 с.

33. Муллакаева, Л.А. Патоморфология органов и тканей белых крыс после применения лекарственных форм травы пижмы обыкновенной / Муллакаева Л.А. // Ученые записки Казан, гос. акад. ветеринар, медицины им. Н.Э. Баумана -2010. №210. - С. 283-291.

34. Меньшиков, В.В. Лабораторные методы исследования в клинике / В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золотницкая М.: Медицина, 1987. - 320 с.

35. Минушкин, О.Н. Гепатопротекторы в лечении хронических заболеваний печени различной этиологии / Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Зверков И.В. Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.medl001et.ru/gastroenterologia - Загл. с экрана.

36. Молчанов, М.В. Разработка технологии экстрактов и сиропа из плодов черники обыкновенной: автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.01./ Молчанов М.В. Пятигорск, 2008. - 24с.

37. Мотов, A.A. Экспериментальное исследование фармакологических свойств гидрофильных мазей минерала бишофит.: дис. .канд фармац наук: 14.00.25. / A.A. Мотов Пятигорск, 2005. - 172 с.

38. МУ 64-01-001-2002. Производство лекарственных средств. Термины и определения: метод, указания. М.: МПНиТ РФ, 2003. - Юс.

39. Муравьев, И.А. Технология лекарств: изд. 3-е, перераб и доп. Т. 1/ Муравьев И.А. -. Пятигорск, 1980. 704с.

40. Настойки, экстракты, эликсиры и их стандартизация / под ред. B.J1. Багировой, В.А. Северцева СПб.: СпецЛит, 2001. - 223с.

41. Новиков, В.Е. Фармакология гепатопротекторов / Новиков В.Е., Климкина Е.И. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии . 2004. - Т. 4, №1. - С. 2-20.

42. ОСТ 91500.05.001-00. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. М.: МЗ РФ, 2000 - 38 с.

43. Палка, Э. Корригенты в педиатрических препаратах / Палка Э. // Детские лекарственные формы: материалы симпоз. . М., 1972. - С. 56-65.

44. Пат. 2364432 (13) С1 РФ, А61Р 33/10 Способ лечения глистных инвазий / Моисеев О.Н. (РФ) - №2008110983/14; заявл.: 21.03.2008; опубл.: 20.08.2009. Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.fips.ru. - Загл. с экрана.

45. Пат. 2 269 579 РФ, МПК А61К 36/66 Средство, обладающее гепатопротекторным и желчегонным действием / Чучалин B.C. и др. (РФ)-№2005129448/15; заявл.: 21.09.2005; опубл. 10.04.2007.

46. Пат. 2113797 (13) С1 МШС 6 A23F3/34, A23L1/29, A23L1/308 Чай «Наркодел» БАД / Рейзин А.Б., Садоян В.А. - (РФ). - № 97115720/13; заявл.: 25.09.1997; опубл.: 27.06.1998. Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.fips.ru. - Загл. с экрана.

47. Пат. 2139078 А61К35/78 Состав для лечения заболеваний кожи. /Трутаев И.В., Федорин Г.Ф. (РФ). № 98107514/14; заявл.: 16.04.1998; опубл.: 10.10.1999. - Режим доступа: http://www.flps.ru. -Загл. с экрана.

48. Пат. 2148634 МПК7 C12G3/06 Композиция ингредиентов для бальзама / Поляков В.А. и др. (РФ). №98120184/13; заявл.: 05.11.1998; опубл.: 10.05.2000. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.fips.ru. - Загл. с экрана.

49. Пат. 2241482(13)С1 МПК7 А61К35/78, А61РЗЗ/10 Антигельминтное средство / Прокопьева Л.А., Кунгурцева Н.В. (РФ)- -№2003116111/15; заявл.: 10.12.2004; опубл.: 27.01.2004. Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.fips.ru. - Загл. с экрана.

50. Пат. 2364432 (13) С1 МПК7 А61РЗЗ/10 (2006.01) Способ лечения глистных инвазий / Моисеев О.Н. (РФ). №2008110983/14; заявл.: 21.03.2008; опубл.: 20.08.2009. Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.fips.ru. - Загл. с экрана.

51. Пат. 2375434 МПК C12G3/06 Композиция ингредиентов для бальзама / Тюпкина Г.И. и др. (РФ). №2007138544/13; заявл.: 16.10.2007;опубл.: 10.12.2009. Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.fips.ru. - Загл. с экрана.

52. Платонов, А.Е. Статистический анализ данных в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы / А.Е. Платонов М.: Изд-во РАМН, 2000. - 354 с.

53. Пономарев, В.Д. Экстрагирование лекарственного сырья / Пономарев В.Д. -М.: Медицина, 1976.-204 с.

54. Попов, И.В. Разработка и стандартизация лекарственных форм кровохлебки лекарственной для лечения желудочно-кишечных заболеваний: автореф. дис. . канд. фармац. наук: 15.00.01 / И.В.Попов Пятигорск, 2003. - С. 24.

55. Пшуков, Ю.Г. Методика определения коэффициентов поглощения, образования внутреннего сока и увеличения объема при растворении экстрактивных веществ / Пшуков Ю.Г. // Фармация. 1990. - №4. - С. 24-27.

56. Разработка и изучение гипогликемического фитокомплекса / Огай М.А. и др. // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (55; 2000; Пятигорск): материалы. Пятигорск: 2000.-С. 213-214.

57. Рабинович, М.Н. Ветеринарная фитотерапия 2 изд. перераб. и доп. / Рабинович М.Н. -М.: Росагропромиздат, 1988.- 174с.

58. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав и использование. Л.: Наука, 1987. - С. 326.

59. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / Реброва О.Ю. -М.: МедиаСфера, 2003. 312 с.

60. Регистр лекарственных средств (РЛС). Электронный ресурс. -Режим доступа: http://www.rlsnet.ru. Загл. с экрана.

61. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. В.П. Фисенко. -М.:МЗРФ, 2000г.-398с.

62. Сернов, JI.H. Элементы экспериментальной фармакологии. / Сернов Л.Н., Гацура В.В. М.:Всерос.науч.центр по безопасности биологически активных веществ, 2000. -351с.

63. Сидоров, К.К. Методы определения острой токсичности и опасности химических веществ. (Токсикология) / К.К. Сидоров, М.: Медицина, 1970.- 171с.

64. Спектрофотометрический метод определения суммы флавоноидов и фенолкарбоновых кислот в разрабатываемом препарате танацин и в соцветиях пижмы обыкновенной / Адиходжаева К.Б. и др. И Фармация, 1979. С. 113- 116.

65. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России. М.: Астра Фарм. Сервис, 2011. - 1488 с.

66. Справочник лекарств, гомеопатии, БАД Электронный ресурс. М., 2009. -Режим доступа: http: // www.allergist.ru- Загл. с экрана.

67. Справочник: лекарственные средства, медикаменты в интернет аптеке Электронный ресурс. -YarApteka.RU, 2011. -Режим доступа: http: // www.yarapteka.ru- Загл. с экрана.

68. Степанова, Э.Ф. Разработка методики количественного определения флавоноидов в сиропе пижмы / Степанова Э.Ф., Якусевич Р.В.,

69. Дайронас Ж.В. // Фундаментальные исследования. 2011. - №2. - С. 183-186.

70. Стрелков, Р.Б. Статистические таблицы для ускоренной оценки фармакологического эффекта/ Стрелков Р.Б. // Фармакология и токсикология. 1986.-№4-С.100-104.

71. Темирбулатова, A.M. Разработка сиропа и технологические исследования на базе корней и корневищ родиолы розовой /Темирбулатова A.M., Степанова Э.Ф. //Успехи современного естествознания. 2006. - №3. - С. 58-59.

72. Технология и стандартизация лекарств: в 2т./ под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Харьков: Рирег, 1996. - Т. 1. - 778с.

73. Технология и стандартизация лекарств: в 2т./ под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Харьков: Рирег,2000. - Т. 2. - 781с.

74. Турищев, С.Н. Фитотерапия заболеваний гепатобилиарной системы / Турищев С.Н. // Фармация. 2003. -№1. - С. 47-48.

75. Федеральный реестр разрешенных БАД: сайт «О БАД.ру» Электронный ресурс. Режим доступа: http://obad.ru/. - Загл. с экрана.

76. Федорова, Е.П. Получение и анализ сиропа с биологически активными веществами растений / Федорова Е.П., Благоразумная Н.В.// Естествознание и гуманизм: сб. науч. тр. «Естествознание и гуманизм» / под ред. Ильинских H.H. М.:2006.-Т.3,вып.1. - С. 36-39

77. Фитотерапия и профилактика воспалений желудочно-кишечного тракта молодняка сельскохозяйственных животных / Авакаянц Б.М.и др. // Ветеринарная патология. Фитотерапия. 2003. - №4. - С. 7996.

78. Пертуссин. ФС 42-1430-87.-М.:МЗ СССР, 1987. -4с.

79. Холосас. ФС 42-2341-99.- М.: МЗ РФ, 2000. 5с.

80. Танацехол экстракт сухой. ФСП 42-01711751-01.- М.: МЗ РФ, 2001.-6 с.

81. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Хабриев Р.У. М., 2005. - 458с.

82. Химический состав препарата танацин из соцветий пижмы обыкновенной / Адиходжаева К.Б. и др.// Фармация.-1978.- Т.27.-№3 С. 24- 28.

83. Черепанов, С.К. Сосудистые растения России и сопредельных государств (в пределах бывшего СССР) / С.К. Черепанов. СПб: Мир и семья, 1995.-992 с.

84. Шаламова, Г.Г. Минеральный и белковый состав полисахаридного комплекса из соцветий Tanacetum vulgare L. / Шаламова Г.Г., Сысоева К.Н. // Химия природ, соединений. 1985. -№2.-С. 267-268.

85. Яковлева, А.И. Биологически активные вещества пижмы обыкновенной, Tanacetum vulgare L., произрастающей в Центральной Якутии / Яковлева, А.И., Семенова В.В.// Химия растит, сырья 2010. - №3. - С. 147-152.

86. Якусевич, Р.В. Идентификация биологически активных веществ в сиропе пижмы / Якусевич Р.В.//Науч. жизнь. 2011. - №4. - С. 28-29.

87. Якусевич, Р.В. Разработка состава и технологические исследования корригированной лекарственной формы на базе цветков пижмы/ Якусевич Р.В., Евсеева С.Б.// // Нано- и супрамолекулярная химия в сорбционных и ионообменных процессах: материалы Всерос.

88. Якусевич, Р.В. Технологические исследования получения экстракта пижмы / Якусевич Р.В. // Молодые ученые в решении актуальных проблем науки: сб. раб. международ, науч.-практич. конф. (2; 13-15 мая 2011; Владикавказ). Владикавказ: СОГУ, 2011. — С.

89. Принципы приготовления лекарственных препаратов в условиях аптек /Т.Г.Ярных и др. // Провизор. 2010. -№3. -С. 56-58. [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.provisor.com.ua/. -Загл. с экрана.

90. Ясницкий, Б.Г. Корригенты запаха и вкуса в производстве лекарственных препаратов/ Ясницкий Б.Г., Дальберг Е.Б., Медведева Т.В. // Хим. фармац. пром-сть. -1987. Вып.9. - С. 17-24.

91. Alvarez. In vitro anti HSV-1 and HSV-2 activity of Tanacetum vulgare extracts and isolated compounds: An approach to their mechanisms of action / Angel L. et al. // Phytotherapy Research. 2011.-Vol.25, №2. - P. 296-301.

92. Fenton reaction applied for screening natural antioxidants/ Caillet S. et al. // Food Chemistry. 2007. - Vol. 100.- P. 542-552.

93. Goren, N., Composition of the essential oils of Tanaceinm spp. from Turkey/Demirci, В., Baser, K.H.C. // Flavour Frag. J. 2001.-№16.-P. 191-194.

94. Immunomodulatory activity of acidic polysaccharides isolated from Tanacetum vulgare L./ Gang Xie et al. // International Immunopharmacology. 2007. -Vol. 7.- P. 1639-1650.

95. LeCain, Ron Common tansy (Tanacetum vulgare) / LcCain Ron; Sheley Roger- 2006. .Электронный ресурс. Режим доступа: http.V/msuextension.org/publications/AgandNaturalResourccs. - Загл. с экрана.

96. LeStrange, Richard A History of Herbal Plants / LcStrange, Richard.- London: Angus & Robertson., 1977. 23 5p.

97. Leung, A.Y. Encyclopedia of Common Natural Ingredients / A.Y. Leung, S. Foster. Wiley, New York, 1996. - P. 19-20.

98. Opinion of the scientific Committee on Food on Thujone // Scientific Committee on Food. 2003. -№6. -P.l 1.

99. Tick repellent substances in the essential oil of Tcinacetum vulgare / Palsson К et al. // J. of Medical Entomology. 2008. - Vol.45, №1. - P. 88-93.

100. Tansy. Medicinal herbs. Электронный ресурс. Режим доступа: http://medicineherbs.net/medicinal-herbs/tansy-Загл. с экрана.

101. Wichtl, М. Herbal Drugs and Phytopharmaceuticals: A Handbook for Practice on a Scientific Basis / M. Wichtl. Stuttgart: Medpharm, 1994. -P. 55-56.

102. Williams, C.A. Variations in lipophilic and polar ilavonoids in the genus Tanacetum / Williams C.A., Harborne J.13., Eagles J. // Phytochemistry. 1999. Vol. 52. - P. 1301-1306.

103. Wojdylo, A. Antioxidant activity and phenolic compounds in 32 selected herbs/ Wojdylo A., Oszmiaski J., Czemerys R. // Food Chemistry.- 2007. Vol. 105, №3. - P. 940-949.

104. Zohary, D. A Catalogue of the Wild Relatives of Cultivated Plants Native to Europe / Zohary, D.; Heywood, V.H. 1997. Электронный ресурс. - Режим доступа : http://\s ww.pgrforum.org /ZoharvHeywood Catalogue.htm. - Загл. с экрана.