Разработка состава и технологии таблеток N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамида тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Маркеев Владимир Борисович

• Маркеев Владимир Борисович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Маркеев Владимир Борисович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Тревожные и депрессивные расстройства

1.2 Ы-бутил-Ы-метил-1 -фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (ГМЛ-3) как перспективный анксиолитик и антидепрессант

1.3 Биофармация и технология твердых лекарственных форм: Взаимосвязь биодоступности и растворимости

1.3.1 Микронизация АФС методами «сверху вниз» и «снизу вверх»

1.3.2 Микронизация методом быстрого расширения сверхкритического флюида

1.3.3 Микронизация методом сверхкритической кристаллизация антирастворителя

1.3.4 Микронизация методом газового антирастврителя

1.3.5 Контроль образования полиморфных форм АФС при использовании методов «снизу-вверх»

1.3.6 Технология твердых дисперсий

1.3.7 Особенности контроля уровня кристалличности в ТД

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объекты исследования

2.1.1 АФС ГМЛ-3 и её физико-химические свойства

2.1.2 Вспомогательные вещества, применяемые при разработке твердых дисперсий и таблеток ГМЛ-3

2.3 Методы исследования

2.3.1 Микроскопические методы исследования

2.3.2 Изучение фазовых переходов методом дифференциальной сканирующей калориметрии АФС ГМЛ-3 и ТД ГМЛ-3

2.3.3 Измерение методом рентгенофазового анализа кристаллической структуры АФС ГМЛ-3 и ТД ГМЛ-3

2.3.4 Изучение растворимости АФС ГМЛ-3 в сверхкритическом флюиде (СО2) и микронизация методом быстрого расширения сверхкритического флюида

2.3.5 Рамановская и ИК-спектроскопия

2.3.6 Определение распределения частиц по размеру методом лазерной дифракции

2.3.7 Определение формы частиц динамическим анализом изображения

2.3.8 Методика оценки высвобождения АФС ГМЛ-3 из ТД

2.3.9 Методики оценки технологических свойств порошков и модельных таблеточных смесей

2.3.10 Методика нанесения пленочного покрытия на таблетки-ядра ГМЛ-3

2.3.11 Методики оценки технологических свойств таблеток ГМЛ-3

2.3.12 Методика оценки уровня высвобождения АФС ГМЛ-3 из таблеток в различные среды

2.3.13 Математические модели как инструмент планирования и оптимизации при разработке модельных таблеток ГМЛ-3

ГЛАВА 3. МОДЕЛИРОВАНИЕ РАСТВОРИМОСТИ АФС ГМЛ-3 МЕТОДАМИ МИКРОНИЗАЦИИ И СОЗДАНИЯ ТВЁРДЫХ ДИСПЕРСИЙ

3.1. Изучение физико-химических и технологических свойств АФС ГМЛ-3

3.2 Влияние различных методов микронизации на кинетику растворения АФС ГМЛ-3

3.2.1 Микронизация АФС ГМЛ-3 сухим измельчением

3.2.2 Микронизация методом быстрого расширения сверхкритических флюидов

3.2.3 Микронизация АФС ГМЛ-3 с полимером

3.3 Разработка твердых дисперсий ГМЛ-3

3.3.1 Создание и исследование уровня кристалличности ТД ГМЛ-3 типа «эвтектическая смесь»

3.3.2 Создание и исследование уровня кристалличности аморфных ТД ГМЛ-3 с Soluplus®

3.3.3 Создание и исследование уровня кристалличности аморфных ТД ГМЛ-3 с ПВП

3.4 Сравнительный анализ высвобождения АФС ГМЛ-3 из ТД в воду очищенную

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК ГМЛ-3

4.1 Оценка рисков при выборе стратегии улучшения растворимости АФС ГМЛ-3 при разработке таблетированной лекарственной формы

4.2 Разработка состава и технологии таблеток ГМЛ-3 с ГПМ

4.2.1 Выбор наполнителя и связующего в состав таблеток ГМЛ-3

4.2.2 Оптимизация составов таблеток ГМЛ-3 с гидрофильной полимерной матрицей

4.3 Разработка таблеток ГМЛ-3 с ТД

4.3.1 Выбор наполнителя для таблеток ГМЛ-3 с ТД

4.3.2 Выбор дезинтегрантов для таблеток ГМЛ-3 с ТД

4.3.3 Кинетика сушки таблеточной массы после увлажнения для таблеток ГМЛ-3 с ТД

4.4 Изучение технологических характеристик таблеточных смесей ГМЛ-3

4.5 Математическое моделирование процесса прессования таблеток ГМЛ-3

4.6 Покрытие ядер таблеток ГМЛ-3 плёночной оболочкой (с изучением фотостабильности)

4.7 Тест сравнительной кинетики растворения для таблеток ГМЛ-3

4.8 Технологическая схема производства таблеток ГМЛ-3

4.9 Проект спецификации на таблетки ГМЛ-3

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ПРИЛОЖЕНИЕ В

ПРИЛОЖЕНИЕ Г

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии таблеток N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамида»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Тревога и депрессия, входящие согласно МКБ-11 в перечень психических расстройств, имеют широкую распространенность по всему миру. Как и другие связанные с работой мозга заболевания, они вызывают серьезную озабоченность во всех слоях общества, так как имеют физические, экономические и социальные последствия для личности и социума. В России показатели по депрессии и тревоге сопоставимы, ими страдают более 5 млн человек, и, согласно прогнозам Всемирной организации здравоохранения, эти психические расстройства в скором времени войдут в пятёрку заболеваний, ведущих к потере трудоспособности.

В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» синтезирована оригинальная молекула №бутил-Ы-метил- 1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (Патент RU №2572076 С2 «1-арилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамиды с нейропсихотропной активностью»), получившая рабочий шифр ГМЛ-3. Отличительной особенностью активной фармацевтической субстанции (АФС) ГМЛ-3 является наличие одновременно двух терапевтических эффектов (анксиолитический и антидепрессивный), которые необходимы при лечении депрессии.

Принимая во внимание, что АФС ГМЛ-3 практически нерастворима в воде, необходимо проведение дополнительных исследований по улучшению кинетики растворения. Для увеличения скорости растворения АФС ГМЛ-3 выбраны методы микронизации и создания твердых дисперсий (ТД). Микронизация с использованием технологии сверхкритических флюидов С02 приводит к росту кинетики высвобождения АФС за счёт получения поликристаллов размером на несколько порядков ниже, чем исходная АФС. Создание ТД (включение полимера между образующих кристалл молекулами) ингибирует кристаллизацию, в результате чего образуется композит (в том числе полностью аморфный). Находящаяся в ТД АФС обладает повышенной растворимостью за счёт снижения

уровня кристалличности, улучшения смачиваемости и солюбилизирующих свойств полимера. Совокупность фармакологических свойств АФС ГМЛ-3 обуславливает актуальность разработки состава и технологии таблеток ГМЛ-3.

Степень разработанности темы

Анализ отечественных анксиолитиков и антидепрессантов показал, что среди представленных на рынке лекарственных препаратов (ЛП) отсутствует прямой аналог ГМЛ-3 по механизму действия. Разработка лекарственной формы (ЛФ) с ГМЛ-3 ранее не проводилась.

Перспективность использования сверхкритических флюидов для микронизации АФС показана в многочисленных исследованиях Паренаго O.O. (2023), Опарина Р.Д. (2021), Гумерова Ф.Н. (2021). Наибольший вклад в научно-практическое знание по созданию и применению ТД в технологии лекарственных форм внесли Краснюк И.И. (мл.) (2021), Флисюк Е.В. (2024), Алексеев К.В. (2023), Блынская Е.В. (2023), Суслина С.Н. (2022).

Цель и задачи исследования

Целью исследования является теоретическое и экспериментальное обоснование состава и технологии таблеток ГМЛ-3.

Реализация поставленной цели достигалась последовательным решением следующих задач:

1. Исследовать основные физико-химические и фармацевтико-технологические характеристики АФС ГМЛ-3;

2. С учётом данных по растворимости АФС ГМЛ-3 предложить технологию получения таблеток ГМЛ-3;

3. С использованием методов математического планирования и моделирования подобрать вспомогательные вещества для таблеток ГМЛ-3;

4. Провести сравнительную кинетику растворения таблеток ГМЛ-3;

5. Обосновать выбор рациональной технологии и состава таблеток ГМЛ-3;

6. Разработать лабораторный регламент и отчёт о фармацевтической разработке на таблетки ГМЛ-3.

Научная новизна

Методом лазерной дифракции изучено распределение частиц АФС ГМЛ-3 по размерам, средний диаметр АФС составлял 58,64 мкм, частицы размером более 200 мкм отсутствовали полностью. Методом оптической и сканирующей электронной микроскопии исследованы особенности морфологии частиц АФС ГМЛ-3 до и после микронизации: АФС представляло собой поликристаллы неправильной формы. Методами рентгенофазового анализа (РФА) и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) исследована степень кристалличности АФС ГМЛ-3, о высоком уровне которой свидетельствуют пики РФА при 5.7°, 7.5°, 12.1°, 17.9°, 21.1°, 22.7° и начало плавления кристаллов при 87,13 °С по данным ДСК. Согласно данным сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) и лазерной дифракции, после сухого измельчения поликристаллы АФС ГМЛ-3 обладали остаточным статическим зарядом и быстро агломерировались в частицы неправильной формы, в результате чего 84% из них имели диаметр более 250 мкм, с присутствием отдельных агломератов размером до 828,5 мкм. Измельчение АФС ГМЛ-3 с полимером поливинилпирролидоном (ПВП) и гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ) позволило нивелировать эффект появления статического заряда. Для метода микронизации «снизу-вверх» проводилась предварительная оценка растворимости АФС ГМЛ-3 в сверхкритическом флюиде СО2, в результате которой удалось добиться полного растворения АФС при температуре 55 °С и давлении 20 МПа. Получена и изучена методом быстрого расширения сверхкритического флюида (RESS) полиморфная форма АФС ГМЛ-3 (форма II), у которой отсутствовали почти все характерные для исходной АФС ГМЛ-3 пики РФА и присутствовали новые при 7.4°, 7.6°, 9.8°, 10.8°,

10.9°, 20.0° и 22.5°, согласно ДСК температура плавления изменилась на 2-4 °С. Методом Рамановской спектроскопии доказано наличие дополнительного пика у АФС ГМЛ-3 (форма II) высокой интенсивности при 650-550 см-1. В результате изучения влияния микронизации на кинетику растворения выявлено, что за 30 мин растворяется 20,3% АФС ГМЛ-3 форма II и 38,6% АФС ГМЛ-3 в случае её микронизации с ПВП.

Полученные ТД ГМЛ-3 с полимером Soluplus®/ПВП в соотношении 1:5/15 методом «удаления растворителя» оставались аморфными после 139 ч хранения при температуре 55 °С. Методом математического моделирования подобраны оптимальные параметры при прессовании таблеток ГМЛ-3. Установлено, что является оптимальным для анализа кинетики высвобождения АФС ГМЛ-3 из ТД в среду воды очищенной уравнение Корсмейера-Пеппаса, описывающее нелинейную диффузию с учетом влияния ТД и полимеров.

С помощью математических моделей Хеккеля, Кавакиты и Куенца-Лойенбергера проведено исследование прессуемости таблеточной смеси ГМЛ-3 и подобрано оптимальное давление для разработанного состава таблеток. Проведена сравнительная кинетика растворения для таблеток ГМЛ-3 с гидрофильными полимерными матицами (ГПМ), где в качестве полимера использовался ПВП, Kollicoat® Ж (K-IR), ГПМЦ и ТД с Soluplus®, ПВП с описанием процесса диффузии моделью Корсмейера-Пеппаса.

Приоритет исследований подтверждает патент РФ № 2811453 «Фармацевтическая композиция на основе №бутил-Ы-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида» (от 11.01.24) и заявки на патенты RU: №2023109078 «Способ получения таблеток №бутил-Ы-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида» (дата приоритета: 11.04.23), №2023109079 «Способ получения аморфных твердых дисперсий №бутил-Ы-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида» (дата приоритета: 11.04.23).

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическая значимость работы заключается в анализе и обобщении данных отечественной и зарубежной литературы о современном состоянии в области микронизации АФС, получения ТД и таблеток, в результате чего предложены теоретически обоснованные составы и способы производства таблеток ГМЛ-3.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования:

На основе проведенных исследований разработаны:

• состав и технология таблеток ГМЛ-3 (проект НД);

• лабораторный регламент на производство таблеток ГМЛ-3 (от 15.11.21);

• отчёт о фармацевтической разработке на таблетки ГМЛ-3 (от 20.12.22);

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры

биотехнологии и промышленной фармации ФГБОУ ВО «МИРЭА - Российский технологический университет» (Акт внедрения в учебный процесс от 20.03.2023) и Института биохимической технологии и нанотехнологии ФГБОУ ВО «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы» (Акт внедрения в учебный процесс от 05.04.2023), а также в производственный процесс АО «Институт фармацевтических технологий» (Акт внедрения в производственный процесс от 10.04.2023) и Института биохимической технологии и нанотехнологии ФГБОУ ВО «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы» (Акт о внедрении от 07.04.2023).

Методология и методы исследования

В диссертационной работе использованы физико-химические, технологические и статистические методы исследования. Методологическое основу исследования составили труды российских и зарубежных ученых по созданию и использованию ТД (Секигучи и Оби, Краснюк И.И., Краснюк И.И. (мл.)

и др.) и методов микронизации (Терк М., Паренаго О.О., Опарин Р.Д. и др.) АФС, а также в области разработки твёрдых ЛФ (Алексеев К.В., Блынская Е.В., Флисюк Е.В. и др.). Проведен информационно-аналитический и патентный поиск, библиографический анализ. В работе применены методы анализа: лазерная дифракция с динамическим анализом изображения (ДАИ), УФ-спектрофотометрия, РФА, оптическая и сканирующая электронная микроскопия, ДСК, ИК- и Рамановская спектроскопия. Для планирования эксперимента и оптимизации технологических параметров использовались: оценка рисков, функция желательности Харрингтона, уравнение Хеккеля, Кавакиты, Куенца-Лойенбергера и Корсмейера-Пеппаса.

Объектом исследования являлась АФС, ТД и таблетки ГМЛ-3.

Предметом исследования явилось изучение влияния фармацевтических факторов

на профиль высвобождения АФС ГМЛ-3 из таблеток в разные среды растворения.

Положения, выносимые на защиту

1. Результаты исследования физико-химических и фармацевтико-технологических свойств АФС ГМЛ-3;

2. Результаты исследования влияния микронизации на размер частиц, изменения в кристаллической структуре и кинетике растворения АФС ГМЛ-3 в среде воды очищенной;

3. Результаты скрининга полимеров-носителей с дальнейшим включением в виде ТД и последующим исследованием влияния ТД на уровень кристалличности и кинетику растворения АФС ГМЛ-3;

4. Результаты исследования по разработке состава и технологии получения таблеток ГМЛ-3 с применением методов оптимизации и проведением сравнительной кинетики растворения.

Достоверность результатов научных положений и выводов

Достоверность результатов подтверждена:

- объемом проведенных исследований;

- адекватностью и воспроизводимостью методов, используемых для решения комплекса сформулированных задач;

- применением современных методов оптимизации и прогнозирования параметров и процессов разработки таблетированных ЛФ, функции желательности Харрингтона, математических моделей Кавакиты, Хеккеля, Куенца-Лойенбергера и Корсмейера-Пеппаса;

- применением статистических методов обработки экспериментальных данных с использованием программного обеспечения Excel 2013.

Апробация результатов исследования

Основные положения и результаты диссертационного исследования были представлены на XI межвузовской научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Научная весна» (26 мая 2021 г., Москва); VII научно-практической конференции «Международная интеграция в сфере химической и фармацевтической промышленности» (13 декабря 2022 г., Москва); Международной научно-практической конференции «Роль науки и образования в модернизации и реформировании современного общества» (9 ноября 2022 г., Белгород); V Международном симпозиуме «Innovations in life sciences» (24-26 мая 2023 г., Белгород); Зарубежной международной научной конференции «Совместные инновации - совместное развитие» (24 октября 2023 г., Харбин, Китай); VI съезде фармакологов России «Смена поколений и сохранение традиций. Новые идеи -новые лекарства» (20-24 ноября 2023 г., Клязьма); VIII научно-практической конференции «Международная интеграция в сфере химической и фармацевтической промышленности: материалы VII научно-практической конференции» (13-14 декабря 2023 г., Москва); Всероссийской научно-

практической конференции «Проблемы и перспективы развития фармацевтического производства лекарственных препаратов» (13 декабря 2023 г., Курск); 11-й Международном молодёжном научном медицинском форуме «Белые цветы» (11-13 апреля 2024 г., Казань).

Апробация результатов диссертации состоялась на расширенном заседании опытно-технологического отдела ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», протокол №1 от 25 сентября 2023 года.

Личный вклад автора

Автор непосредственно участвовал в выполнении всех этапов исследования по разработке таблеток ГМЛ-3, начиная с постановки цели и формулирования задач исследования, до публикации результатов и их обсуждения. Автором проведен комплекс исследований физико-химических и технологических характеристик АФС ГМЛ-3, скрининг и научное обоснование включения вспомогательных веществ в состав ТД и таблеток, исследование технологических характеристик таблеточных смесей и модельных таблеток ГМЛ-3, разработка и оптимизация технологии таблеток ГМЛ-3 с применением методов математического моделирования. Выводы и рекомендации, сформулированные в работе, базируются на тщательном анализе полученных экспериментальных данных, научно обоснованы, метрологически подтверждены, логически вытекают из результатов исследования и полностью соответствуют целям и задачам.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 3.4.1. Промышленная фармация и технология получения лекарств, а именно пунктам 2, 3 и 4.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»: «Анализ биофармацевтических детерминант фармакодинамической активности» (2019-2021 гг., номер государственной регистрации АААА-А19-119093090039-2), «Создание методологии лечения тревожно-депрессивных и нейродегенеративных заболеваний на основе фармакологической регуляции системных механизмов нейропротекции» (2022-2024 гг,, номер государственной регистрации 122020100255-0).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 7 статей в изданиях, индексируемых в МБЦ (в том числе в Scopus, Web of Science), 1 статья в издании из перечня рекомендованного ВАК (с ИФ выше 0,1), 3 статьи из списка журналов, входящих в базу данных RSCI, 1 монография и 1 патент РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 177 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, экспериментальной части, общих выводов, списка литературы, включающего 257 источников, в том числе 182 зарубежных, и приложений. Работа проиллюстрирована 51 рисунком, 22 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Тревожные и депрессивные расстройства

Психические расстройства, согласно МКБ-11, включают в себя тревожные расстройства, депрессию, биполярное расстройство, посттравматические стрессовые расстройства, шизофрению и ряд других заболеваний [13]. По данным ВОЗ наиболее распространенными из них являются тревога и депрессия, а именно 301 млн и 208 млн случаев по состоянию на 2019 год, что составляет 3,9% и 3,5% населения планеты [11,12]. Связанные с работой мозга заболевания вызывают серьезную озабоченность во всех слоях общества, так как они приводят к инвалидности и имеют физические, экономические и социальные последствия для личности и социума.

Тревожные расстройства (ТР) - это группа расстройств, характеризующаяся постоянным и чрезмерным страхом и обостряющимся состоянием тревоги (например, паника, социальная тревога и генерализованные тревожные расстройства) [14,75]. ТР требуют комплексного подхода к лечению, включающего фармакотерапию, направленную на предотвращение или снижение выраженности основных симптомов [14,36,66]. Согласно прогнозам ВОЗ, к 2025 году ТР войдут в пятерку заболеваний, ведущих к потере трудоспособности [14,36].

Депрессивные расстройства - расстройства личности, характеризующееся стойким паттерном депрессивных когниций и поведения грустным, опустошенным или раздражительным настроением, сопровождающимся соматическими и когнитивными изменениями, которые существенно влияют на способность человека функционировать [60]. Они могут включать, например, разрушительное расстройство настроения, серьезное депрессивное (например, серьезный депрессивный эпизод) и стойкое депрессивное расстройство (дистимия) [11]. Симптомы любого расстройства могут варьироваться от легкой до тяжелой степени и часто проявляются одновременно. По оценкам Глобального обмена данными в

области здравоохранения, 251-310 миллионов человек во всем мире страдают от депрессии (Рисунок 1) [22]. Согласно этим данным, в России депрессией страдает примерно 5% населения, данные по тревожности сопоставимы, в то время все психические расстройства затрагивают 11% россиян [22,23].

Начиная с 50-х годов ХХ века проводятся активные поиски новых молекул, обладающих анксиолитическим (транквилизирующим) и антидепрессивным действием, и ведутся разработки лекарственных препаратов (ЛП) на их основе.

К классу активных фармацевтических субстанций (АФС) с антидепрессивным действием относится 40 соединений из различных классов, используемых для психофармакологического лечения умеренных и тяжелых форм депрессии. Повышение цен на новые ЛП при выходе на рынок ограничивает их доступность для пациентов, что отрицательно сказывается и на Российском рынке ЛП. Несмотря на это, согласно данным ВОЗ, мировой рынок антидепрессантов будет расти в среднем на 4,5% в год в течение следующих 10 лет [14,57,62].

Рисунок 1 - Степень распространенности депрессии в разных странах мира по

состоянию на 2022 год [62]

Распространенность

25% 3% 3.5% Ц 4% ^45% Ц 5% Д 5.5% ^65%

По данным Национальной системы цифровой маркировки «Честный знак», в первом полугодии 2022 года спрос на антидепрессанты в России увеличился на

66% в количественном выражении и составил порядка 6 млн единиц против 3,6 годом ранее. Наибольший рост спроса показали Сертралин (+113%), Флуоксетин (+90%), Эсциталопрам (+79%) [57]. Проблема роста цен на зарубежные ЛП, ухудшение логистики и проблемы с валютными транзакциями при закупках остро ставит вопрос о разработке и внедрении новых отечественных ЛП.

Одним из наиболее перспективных направлений является разработка ЛП на основе молекул, обладающих несколькими терапевтическими эффектами. Например, при медикаментозном лечении депрессии у пациентов часто наблюдается побочный эффект в виде повышенного риска суицида в первые недели приёма. В результате, помимо антидепрессанта необходимо принимать анксиолитики, что еще больше увеличивает число побочных эффектов и негативное влияние ЛП на организм человека.

Сегодня группа транквилизаторов насчитывает более 100 ЛП. В ряду производных 1,4-бензодиазепина синтезировано свыше 3 тыс. соединений, при этом более 40 используется в клинической практике [62,209].

Несмотря на широкое применение, данная группа анксиолитиков имеет перечень серьезных побочных эффектов, среди которых в том числе психическая и физическая зависимость при длительном применении [165,172]. В настоящее время ведется поиск новых фармакологически активных молекул с анксиолитической активностью, но при этом с низким риском развития побочных эффектов (например, среди производных пиримидина, пиразола и др.) [20].

Результаты отечественных исследований показывают, что ТР наблюдается у каждого третьего россиянина. Сложность выявления и учета таких больных осложняется неоднозначностью диагностических критериев и несвоевременным обращением за помощью, что неоднозначно отражается на статистических данных [57]. В связи с этим актуальным и перспективным направлением является поиск новых фармакологически активных АФС и разработка ЛП с учетом фармакокинетических и физико-химических свойств, что позволяет получить ЛП, отвечающие требованиям Государственной Фармакопеи XV (ГФ XV) издания и обладающие терапевтической активностью [16].

В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» синтезирована группа лигандов TSPO относящихся к классу пирролопиразинов, а именно к 1-арилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамидам [Патент РФ .№2572076], обладающих выраженной анксиолитической активностью [43,170].

Среди, лигандов TSPO этого класса, наиболее перспективным является N-бутил-Ы-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (ГМЛ-3), имеющий преимущество над родственными соединениями в виде одновременно анксиолитической и антидепрессивной активности.

Исследование антидепрессивной активности веществ этой группы с использованием тестов «Подвешивание за хвост» на беспородных мышах-самцах CD-1 подтвердило ее наличие у ^бутил-Ы-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида в диапазоне доз 0,5-5 мг/кг при однократном и в дозе 0,5 мг/кг при 5-дневном внутрибрюшинном введении [43,110]. Оценка поведения грызунов в тестах «Открытое поле со световой вспышкой» и «Приподнятый крестообразный лабиринт» выявила наличие выраженной анксиолитической активности у N-бутил-№метил-1-фенилпирроло[1,2-а] пиразин-3-карбоксамида в интервале доз от 0,1 до 5,0 мг/кг, сопоставимую с активностью диазепама в дозе 1,0 мг/кг при отсутствии седативного, миорелаксантного и амнестического побочных эффектов, характерных для диазепама [43,110]. Рекомендуемая по результатам фармакологических исследований дозировка ГМЛ-3 составила 1 мг.

ГМЛ-3 проявляет выраженную антидепрессивную и анксиолитическую активность при тестировании на животных, однако гидрофобность и кристалличность являются проблемами при разработке ЛФ для перорального применения. Все это создает предпосылки для разработки эффективного ЛП двойного действия, характеризующегося отсутствием выраженных побочных эффектов (свойственных для бензодиазепинов). Принимая во внимание низкую дозировку, физико-химические и технологические свойства АФС ГМЛ-3, ЛФ необходимо разработать состав и технологию, чтобы обеспечить приемлемые значения показателя однородности дозирования АФС ГМЛ-3 в ЛФ и растворимости АФС ГМЛ-3 в воде. Особое внимание уделяется оценки рисков при

производстве ЛФ той или иной технологией. При выборе ЛФ предпочтение отдается таблеткам, которые удобны не только для пациентов, но и для организации производства.

1.2 ^бутил-^метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (ГМЛ-3) как перспективный анксиолитик и антидепрессант

Стратегия фармакологической регуляции TSPO, развиваемая в России и в фундаментальных исследованиях по всему миру, рассматривается в качестве научной основы для создания анксиолитиков, обладающих выраженным превосходством перед бензодиазепинами, фармакотерапия которыми осложняется комплексом побочных действий: седацией, миорелаксацией, нарушением памяти, зависимостью и синдромом отмены [247].

ТБРО - транслокаторный белок, имеющий пять трансмембранных доменов, который локализован на внешней мембране митохондрий стероидпродуцирующих клеток нервной системы [249]. Основной функцией TSPO является транспорт холестерина на внутреннюю мембрану митохондрий в качестве предшественника биосинтеза нейростероидов [231]. В результате каскада реакций на внутренней мембране митохондрий гормон-продуцирующих клеток происходит образование прегненалона и аллопрегненалона, которые выполняют модуляторную функцию ГАМКд-рецептора. Таким образом, 3а-восстановленные гидростероиды и их синтетические аналоги связываются с аллостерическим сайтом ГАМКа и проявляют мощную противотревожную активность [243].

Нейростероиды имеют специфический, отличный от бензодиазепинового, участок связывания на ГАМКА-рецепторе, агонистическое воздействие на который увеличивает частоту открытия хлорного канала, вызывает гиперполяризацию мембраны и усиление процессов торможения [242]. Экспериментально установлено, что анксиолитический эффект нейростероидов не сопровождается побочными эффектами бензодиазепинов [248].

Сущность фармакологической регуляции TSPO состоит в аллостерической модуляции белка, ведущей к активации транслокации холестерина и усилению биосинтеза нейростеройдов. Таким образом, лигандная активация TSPO обеспечивает анксиолитическое действие за счет включения эндогенных физиологических механизмов контроля анксиогенеза.

В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» в лаборатории тонкого органического синтеза с использованием фармакофорной модели строения лигандов TSPO и метода молекулярного докинга синтезирована группа гетероциклических лигандов TSPO ряда 1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамидов [110]. По результатам исследований in vitro и in vivo в качестве наиболее перспективного соединения для дальнейшего развития в качестве ЛП одновременно антидепрессивного и анксиолитического действия отобрана молекула c рабочим шифром ГМЛ-3, которое представляет собой N-бутил-Ы-метил- 1-фенилпирроло [ 1,2-а]пиразин-3-карбоксамид [3,6,37,43]. Исследование антидепрессивной активности веществ этой группы с использованием тестов «Подвешивание за хвост» на беспородных мышах-самцах CD-1 подтвердило ее наличие у ГМЛ-3 в диапазоне доз 0,5-5 мг/кг при однократном и в дозе 0,5 мг/кг при 5-дневном внутрибрюшинном введении проявляет антидепрессивную активность, сопоставимую с амитриптилином. Оценка поведения грызунов в тестах «Открытое поле со световой вспышкой» и «Приподнятый крестообразный лабиринт» выявила наличие выраженной анксиолитической активности у N-бутил-№метил-1-фенилпирроло[1,2-а] пиразин-3-карбоксамида в интервале доз от 0,1 до 5,0 мг/кг, сопоставимой с активностью диазепама в дозе 1,0 мг/кг.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Маркеев Владимир Борисович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Альрухаие, Р. Виды лекарственных форм с модифицированным высвобождением / Р. Альрухаие, С.Н. Суслина // Фармацевтическое дело и технология лекарств. - 2022. - №1 - С. 49-54.

2. Анализ и оценка перспектив разработки новых лекарственных средств производных бензодиазепинов / Порсева Н.Ю., Собин Ф.В., Солонинина А.В. [и др.]. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2023. - №4(12). - С. 4146.

3. Анализ механизмов действия лиганда TSPO ГМЛ-3 в модели индуцированного липополисахаридом повреждения клеток. / М.С. Садовский, Л.Ф. Зайнуллина, Г.В. Мокров, Ю.В. Вахитова. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2023. - №11s (86) - С. 131.

4. Анализ процесса измельчения в виброкавитационном гомогенизаторе / Флисюк Е.В., Белокуров С.С., Наркевич И.А. [и др.]. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2020. - №9(4) - С. 53-58.

5. Аналитические методы исследования твердых дисперсий / Д.И. Гаврилов, М.С. Выхристюк, В.Б. Маркеев, Е.В. Блынская. // В книге: Innovations in life sciences. Сборник материалов V Международного симпозиума. -2023. - С. 291-292.

6. Антидепрессивный эффект соединения ГМЛ-3 — лиганда транслокаторного белка TSPO в модели «выученная беспомощность» у беспородных крыс / С. О. Котельникова, М. С. Садовский, В. А. Крайнева, Е. А. Вальдман. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2023. - №11s (86) - С. 84.

7. Влияние добавления органического растворителя в водный раствор повидона на размер гранул МКЦ, полученных методом влажного гранулирования / Маркеев В.Б., Тишков, С.В., Блынская Е.В. [и др.]. // Фармацевтическое дело и технология лекарств. - 2023. - №1. - С. 43-46.

8. Влияние твёрдых дисперсий на растворимость метронидазола / Краснюк (мл.) И.И., Нарышкин С.Р., Краснюк И.И. [и др.]. // Фармация и фармакология. -2021. - №3(9). - С. 195-204.

9. Влияние твердых дисперсий с поливинилпирролидоном на растворимость ГМЛ-3 / В.Б. Маркеев, С.В. Тишков, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев. // Российский биотерапевтический журнал. - 2024. - №23(1). - С. 58-65.

10. Влияние твердых дисперсий с полиэтиленгликолем на растворимость индометацина / Краснюк (мл.) И.И., Кошелева Т.М., Беляцкая А.В. [и др.]. // Химико-фармацевтический журнал. - 2018. - №3(52). - С. 46-49.

11. Всемирная организация здравоохранения: сайт. - 2023. - URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/anxiety-disorders (дата обращения: 15.04.2024).

12. Всемирная организация здравоохранения: сайт. - 2023. - URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/depression (дата обращения: 15.04.2024).

13. Всемирная организация здравоохранения: сайт. - 2023. - URL: https://www.who.int/ru/news-room/spotlight/international-classification-of-diseases (дата обращения: 15.04.2024).

14. Высокий уровень тревожности и риск развития в течение 16 лет сердечнососудистых заболеваний среди населения в России/Сибири (программа воз "monica-психосоциальная") / Гафаров В.В., Громова Е.А., Панов Д.О. [и др.]. // Российский кардиологический журнал. - 2017. - №1(141). - С. 106-113.

15. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV-е изд. - М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2018. - Т. 3. - C. 5004.

16. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV-е изд. - М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2023. - Текст электронный. - Научный центр экспертизы средств медицинского применения. -2023. URL: https:// pharmacopoeia. regmed. ru/pharmacopoeia/izdanie-15/

17. Дифференциальная сканирующая калориметрия бинарной дисперсной системы «ибупрофен — никотинамид» и противовоспалительная активность одной из её вторичных эвтектик / Жнякина Л.Е., Ткаченко М.Л., Мощенский Ю.В. [и др.]. // Химико-фармацевтический журнал. - 2020. - №9(54). - С. 108-115.

18. Дружининская, О. В. Применение теста «растворение» для оценки фармацевтической эквивалентности дженериков аторвастатина / О.В. Дружининская, И.Е. Смехова // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2018. - №1 - С. 166-172.

19. Дружининская, О. В. Среды растворения, применяемые в разработке и контроле качества лекарственных средств / О. В. Дружининская, И. Е. Смехова // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2017. - №3 - С. 144-150.

20. Изучение анксиолитической активности в ряду новых производных диазепинобензимидазола на установке "приподнятый крестообразный лабиринт" / Таран А.С., Мальцев Д.В., Яковлев Д.С. [и др.]. // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2017. - №1(53). - С. 24-26.

21. Изучение процесса прессования таблеток с №бутил-Ы-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамидом (ГМЛ-3) с помощью методов математического моделирования / В.Б. Маркеев, Е.В. Блынская, С.В. Тишков, К.В. Алексеев. // Химико-фармацевтический журнал. - 2023. - №12(57). - С. 43-48.

22. Изучение процесса прессования таблеток с №бутил-Ы-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамидом (ГМЛ-3) с помощью методов математического моделирования / В.Б. Маркеев, Е.В. Блынская, С.В. Тишков, К.В. Алексеев. // Химико-фармацевтический журнал. - 2023. - №12(57). - С. 43-48.

23. Изучение растворимости кетопрофена из твердых дисперсий с полиэтиленгликолями / Беляцкая А.В., Краснюк (мл.) И.И., Краснюк И.И. [и др.]. // Химико-фармацевтический журнал. - 2018. № 12(52) - С. 39-44.

24. Изучение растворимости рутина из твердых дисперсий. Ковальский И.В., Краснюк (мл.) И.И., Краснюк И.И [и др.]. // Химико-фармацевтический журнал. -2013. - №11 (47). - С. 42-45.

25. Исследование кинетики растворения твердой дисперсии мефенаминовой кислоты с поливинилпирролидоном / Альрухаие Р., Шешко Т.Ф., Маркова Е.Б. [и др.]. // Вестник МГТУ им. Баумана Сер. Естественные науки. - 2021. - №6(99) - С. 79-95.

26. Исследование применимости водно-спиртового раствора поливинилпирролидон как увлажняющей жидкости при влажной грануляции лактозы моногидрата / Маркеев В.Б., Блынская Е.В., Тишков С.В. [и др.]. // Роль науки и образования в процессах развития современного общества: сборник научных трудов. - 2022. - С. 106-108.

27. Коцур, Ю.М. Применение метода SeDeM для оптимизации состава таблеток (обзор) // Ю.М. Коцур, Е. В. Флисюк // Химико-фармацевтический журнал. - 2021.

- №3(55) - С. 38-42.

28. Коцур, Ю.М. Современные полимеры в технологии таблеток с пролонгированным высвобождением / Ю.М. Коцур, Е.В. Флисюк // Формулы фармации. - 2020. - №1(2) - С. 36-43.

29.Краснюк, И. И. Повышение биодоступности лекарственных форм с применением твердых дисперсий: диссертация ... док. фарм. наук: 14.04.01 -технология получения лекарств, 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия. / Краснюк Иван Иванович. - Москва, 2010. - 373 с.

30. Краснюк, И.И. Твердые дисперсии в медицине и фармации монография / И.И. Краснюк (мл.), И.И. Краснюк — Москва: Изд-во Сеченовского университета, 2021.

- 119 с.

31. Кузнецова, А.А. Лекарственная форма и ее потребительные свойства как дополнительный фактор лекарственной комплаентности / А.А. Кузнецова, Т.И. Кабакова, А.В. Кузнецов // Современные проблемы науки и образования. - 2012. -№ 5.

32. Маркеев В.Б. Сравнительное исследование способов микронизации ГМЛ-3 / Маркеев В.Б., Тишков С.В., Блынская Е.В. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2023. - №11s(86). - С. 102.

33. Маркеев, В.Б. Исследование растворимости, размера и сферичности частиц ГМЛ-3 после микронизации методом сухого измельчения / В.Б. Маркеев, С.В. Тишков, Е.В. Блынская // В книге: innovations in life sciences. Сборник материалов v международного симпозиума. Белгород, - 2023. - С. 291-292.

34. Маркеев, В.Б., Применимость модели Адамса для оценки прессуемости смеси лактозы моногидрата и МКЦ / Маркеев В.Б., Блынская Е.В., Алексеев К.В. [и др.]. // В книге: Innоvatiоns in life stie^es. Сборник материалов IV международного симпозиума. Белгород: Белгородский государственный национальный исследовательский университет. -2022. - С. 260-261.

35. Математическое моделирование в технологии таблеток / Алексеев Константин Викторович, Блынская Евгения Викторовна, Тишков Сергей Валерьевич [и др.]. - Москва: Типография «Миттель пресс», 2022. - 304 с.

36. Незнанов, Н.Г. Диагностика и терапия тревожных расстройств в Российской Федерации: результаты опроса врачей-психиатров / Н.Г. Незнанов, И.А. Мартынихин, С.Н. Мосолов // Современная терапия психических расстройств. -2017. - № 2. - С. 2-15

37. Нейропротекторные свойства оригинальных лигандов транслокаторного белка 18 кДа (TSPO) соединений ГМЛ-1 и ГМЛ-3 / Мокров Г.В., Николаев С.В., Антипова Т.А. [и др.]. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2023. - №12(86) - С. 3-6.

38. О. Генералова. Разработка таблеток, содержащих гигроскопичное активное вещество, с применением твердых дисперсий / А. Терентьева, В.А. Вайнштейн, Е.В. Флисюк, Ю.Э. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2020. -№9(1) - С. 23-28.

39. Оценка антидепрессивных свойств лекарственных форм ГМЛ-3, различающихся составом растворителей, в тесте вынужденного плавания по Порсолту / М. С. Садовский, С. О. Котельникова, В. Б. Маркеев, С. В. Минаев. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2023. - №11s (86) - С. 131.

40. Оценка и анализ математических моделей теплообменных процессов, протекающих при нанесении пленочных покрытий на двояковыпуклые таблетки. / Тишков С.В., Гаврилов Д.И., Блынская Е.В. [и др.]. // Химико-фармацевтический журнал. - 2022. - №12(56). - С. 53-59.

41. Оценка и анализ математических моделей теплообменных процессов, протекающих при нанесении пленочных покрытий на двояковыпуклые таблетки /

Тишков С.В., Гаврилов, Д.И., Блынская Е.В. Алексеев К.В., Маркеев В.Б. // Химико-фармацевтический журнал. - 2022. - №12(56). - С. 53-59.

42. Пат. 2811453, Российской Федерации, Фармацевтическая композиция на основе №бутил-Ы-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида / Мокров Г.В., Яркова М.А., Вахитова Ю.В., Середенин С.Б., Алексеев К.В., Блынская Е.В., Тишков С.В., Минаев С.В., Маркеев В.Б. // Заявл. №2023109077 от 11.04.2023. -опубл. 01.01.2024.

43. Патент RU2572076. 1-Арилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамиды с нейропсихотропной активностью / Середенин С.Б., Мокров Г.В., Гудашева Т.А., Деева О.А., [и др.]. патентообладатель Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" (RU). - 3аявл.26.03.2014.; опублик. 27.12.2015.

44. Получение методом сорастворения, физико-химические свойства и противосудорожная активность комплекса включения гидроксипропил-ß-циклодекстрина с карбамазепином / Антясова М.Н., Тюкова В.С., Прохоров Д.И. [и др.]. // Химико-фармацевтический журнал. - 2021. - №4(55) - С. 34-38.

45. Применение индексов смешивания при моделировании процессов в фармацевтическом производстве / Маркеев В.Б., Блынская Е.В., Тишков С.В., Алексеев, К.В. [и др.]. // Химико-фармацевтический журнал. - 2023. -№3(57). - С. 50-60.

46. Применение математических моделей для анализа процесса прямого прессования таблеток / Маркеев В.Б., Тишков С.В., Буева В.В. [и др.]. // Известия ГГТУ. Медицина, фармация. -2020.- № 4. - С. 214-215.

47. Применение технологии твердой дисперсии для получения модели инъекционной лекарственной формы производного индолокарбазола / Колпаксиди А.П., Дмитриева М.В., Орлова О.Л. [и др.]. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2022. - №4(11). - С. 73-78.

48. Применение уравнения Куенца-Лойенбергера как прогностической модели процесса прямого прессования таблеток / Блынская Е.В., Маркеев В.Б., Алексеев К.В. [и др.]. // Химико-фармацевтический журнал. - 2021. - №55(6). - С. 34-46.

49. Применимость математических моделей для анализа процесса прямого прессования таблеток из лактозы и МКЦ. / Блынская Е.В., Маркеев В.Б., Алексеев К.В. [и др.]. // Известия ГГТУ. Медицина, фармация. -2020. -№ 4. - С. 72-23.

50. Разработка методики проведения теста «Растворение» для таблеток 4,4'-(пропандиамидо)дибензоата натрия с пролонгированным высвобождением / Е.В. Флисюк, Ю.М. Коцур, И.А. Наркевич [и др.]. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2021. - №4(10) - С. 146-154.

51. Разработка состава и технологии геля с твердой дисперсией нитрофурала / Беляцкая А.В., Кашликова И.М., Краснюк (мл.) И.И. [и др.]. // Химико-фармацевтический журнал. - 2019. - № 10(53) - С. 55-58.

52. Разработка состава и технологии гранулированной лекарственной формы на основе густого экстракта расторопши пятнистой и адеметионина / Писарев Д.И., Новиков О.О., Жилякова Е.Т. [и др.]. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2020. - №2(9) - С. 106-112.

53. Разработка состава и технологии получения аморфной твердой дисперсной системы эбастина методом экструзии горячего расплава для увеличения скорости растворения / Гусев К.А., Алиев А.Р., Генералова Ю.Э. [и др.]. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2023. - №4(12). - С. 126-135.

54. Разработка состава и технологии получения твердой дисперсной системы методом экструзии горячего расплава для повышения биодоступности действующего вещества / Гусев К.А., Маймистов Д.Н., Павловский В.И. [и др.]. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2022. - №4(11). - С. 108-115.

55. Разработка состава таблеток ГМЛ-1 при помощи функции желательности Харрингтона / Д.И. Гаврилов, Е.В. Блынская, С.В. Тишков, К.В. Алексеев. // Химико-фармацевтический журнал. - 2024. - №1(58). - С. 50-55.

56. Разработка состава таблеток ГМЛ-3, полученных методом влажного гранулирования / Маркеев В.Б., Тишков С.В., Блынская Е.В. [и др.]. // Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. - 2023. - №4(42). - С. 33-50.

57. Российский статистический ежегодник. 2022: Стат.сб./Росстат. - Р76 М., 2022. - С. 690.

58. Семкина, О.А. Перспективы получения микрокапсулированных лекарственных средств на основе растительных экстрактов (обзор) // Семкина О.А., Белошапкина О.М., Джавахян М.А. // Химико-фармацевтический журнал. - 2024. -№1(58) - С. 35-41.

59. Синтез комплекса включения дисульфирама с гидроксипропил-ß-циклодекстрином и его влияние на развитие катаракты у крыс / Тюкова В.С., Кедик С.А., Панов А.В. [и др.]. // Химико-фармацевтический журнал. - 2019. - №12(53) -С. 31-37.

60. Смулевич, А.Б. Тревожная депрессия: проблема типологии и конституционального предрасположения / А.Б. Смулевич, Э.Б. Дубницкая, В.В. Читлова // Журнал неврологии и психиатрии. - 2013. - №1. - С. 56-68.

61. Современные подходы к математическому моделированию процесса прямого прессования таблеток / Маркеев В.Б., Блынская Е.В, Тишков С.В., [и др.]. // Химико-фармацевтический журнал. - 2024. - №4(58). - С. 52-64.

62. Соловьева, И.К. Анксиолитики: вчера, сегодня, завтра. / И.К. Соловьева // РМЖ. - 2023. - №5. - 385.

63. Таллерова, А.В. Эффекты оригинальных соединений ГСБ-106, ГМЛ-3 и ГЗК-111 на экспериментальной модели ангедонии, индуцированной липополисахаридом / Таллерова А.В., Межлумян А.Г., Яркова М.А. [и др.]. // Химико-фармацевтический журнал. - 2021. - №2(55) - С. 3-7.

64. Технологические аспекты создания лекарственной формы оригинальной субстанции 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана / Бркич Г.Э., Пятигорская Н.В., Зырянов О.А. [и др.]. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2020. -№4(9) - С. 44-52.

65. Технология экструзии горячего расплава как современная стратегия улучшения биодоступности флавоноидов / А.А. Данилова, К.А. Гусев, Д.Н. Маймистов, Е.В. Флисюк. // Химико-фармацевтический журнал. - 2024. - №2(58) - С. 26-35.

66. Тревожность: феноменология, эпидемиология и факторы риска на фоне пандемии, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2 (COVID-19) / Меркин

А.Г., Акинфиева С.С., Мартюшев-Поклад А.В. [и др.]. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2021. - №13(1). - С. 107-112.

67. Фармакопейный анализ таблеток производного диэтилэтаноламина / Ц. Болотова, О.А. Терентьева, Е.В. Флисюк, Е.Б. Шустов. Вестник Волгоградского медицинского университета. - 2022. - №4(19) - С. 142-146.

68. Фармакопея Евразийского экономического союза. Утверждена Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии ЕЭК № 100 от 11 августа 2020 г. -Текст электронный. - URL: https://sudact.ru/law/reshenie-kollegii-evraziiskoi-ekonomicheskoi-komissii-ot-11082020_5/farmakopeia/ (дата обращения: 22.02.2024).

69. Филиппова, Н.И. Применение математического моделирования при оценке высвобождения лекарственных веществ in vitro. / Н.И. Филиппова, А.А. Теслев // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2017. - №4(41). - С. 218-226.

70. Флисюк Е.В. Исследование процесса нанесения покрытий на таблетки / Е.В. Флисюк // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - №6(44) - С. 38-42.

71. Флисюк, Е.В. Теоретические и экспериментальные основы процесса нанесения покрытий на твердые лекарственные формы: специальность 15.00.01 «Технология лекарств и организация фармацевтического дела»: диссертация на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук / Флисюк Елена Владимировна; ГОУ ВПО Санкт-петербургский государственный Химико-фармацевтическая академия. - Санкт-Петербург, 2006. - 418 с

72. Халиков, С.С. Получение и свойства твердых дисперсий субстанций медамина и албендазола с водорастворимыми полимерами / С.С. Халиков, Б.В. Локшин, М.М. Ильин // Химико-фармацевтический журнал. - 2020. - №8(54). - С. 23-28.

73. Циклодекстрины и их применение в фармацевтической промышленности (обзор) / С. А. Кедик, А. В. Панов, В. С. Тюкова, М. С. Золотарева. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2016. - №3 - С. 68-75.

74. Шевченко, А.М. Методологические аспекты разработки технологии твердых быстрорастворимых лекарственных форм: специальность 15.00.01 «Технология лекарств и организация фармацевтического дела»: диссертация на соискание

ученой степени кандидата фармацевтических наук / Александр Михайлович Шевченко; ФГБОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по зравоохранению и социальному развитию». -Москва, 2009. - 305 с.

75. Эбзеева, Е.Ю. Тревожные расстройства в практике врача первичного звена / Е.Ю. Эбзеева, Е.В. Миронова, Н.М. Долдо // Журнал поликлиника - 2023. - №2 3(2).

- С. 55-58.

76. A critical review on the particle generation and other applications of rapid expansion of supercritical solution. / R. Kumar, A. Thakur, N. Banerjee, P. Chaudhari. // International Journal of Pharmaceutics. - 2021. - № 608. - 121089.

77. A modeling approach for understanding effects of powder flow properties on tablet weight variability / Mehrotra A., Chaudhuri B., Faqiha A. [et al.]. // Powder Technology.

- 2009. - № 3(188). - P. 295-300.

78. A novel methodology for data analysis of dynamic angle of repose tests and powder flow classification. / L. Orefice, J. Remmelgas, A. Neveu, F. Francqui, J.G. Khinast. // Powder Technology. - 2024. - №435. - 119425.

79. Advances in the development of amorphous solid dispersions: The role of polymeric carriers. / J. Zhang, M. Guo, M. Luo, T. Cai. // Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2023. - №4(18). - 100834.

80. Advances of nanosystems containing cyclodextrins and their applications in pharmaceuticals. / Menezes P., Andrade T., Frank L. [et al.]. // International Journal of Pharmaceutics. - 2019. - № 559. - P. 312-328.

81. Amani, M. Utilization of supercritical CO2 gas antisolvent (GAS) for production of Capecitabine nanoparticles as anti-cancer drug: Analysis and optimization of the process conditions. / M. Amani, N.S. Ardestani, N.Y Majd. // Journal of CO2 Utilization.

- 2021. - №46. - 101465.

82. Amorphous solid dispersions containing residual crystallinity: Influence of seed properties and polymer adsorption on dissolution performance. / D.E. Moseson, A.S. Parker, S.P. Beaudoin, L.S. Taylor. // European Journal of Pharmaceutical Sciences. -2020. - №146. - 105276.

83. Amorphous solid dispersions: An update for preparation, characterization, mechanism on bioavailability, stability, regulatory considerations and marketed products. / Pandi P., Bulusu R., Kommineni N. [et al.]. // International Journal of Pharmaceutics. -2020. - №586. - 119560.

84. Amorphous solid dispersions: Stability mechanism, design strategy and key production technique of hot melt extrusion. / Han J., Tang M., Yang Y, [et al.]. // International Journal of Pharmaceutics. - 2023. - №646. - 123490.

85. Application of Box-Behnken Design in microparticle production of p-Toluenesulfonamide through the rapid expansion of supercritical solutions process. / S.H. Khudaida, L.-T. Lu, C.-C. Yang, C.-S. Su. // Advanced Powder Technology. - 2023. - № 9(34). - 104147.

86. Application of organic nonsolvent in the process of solution-enhanced dispersion by supercritical CO2 to prepare puerarin fine particles. / Chen A.-Z., Li Y., Chau F.-T. [et el.]. // The Journal of Supercritical Fluids. - 2009. - №49. - P. 394-402.

87. Assessment of Dose Proportionality of Rivaroxaban Nanocrystals. / Demir H., Gulsun T., M. Ozkan [et el.]. // AAPS PharmSciTech. - 2020. - №21(6). - 228.

88. Atila, C. Particle size design of digitoxin in supercritical fluids / C. Atila, N. Yildiz, Calimi A. // The Journal of Supercritical Fluids. - 2010. - №51. - P. 404-411.

89. Byrappa, K. Nanoparticles synthesis using supercritical fluid technology - towards biomedical applications / K. Byrappa, S. Ohara, T. Adschiri // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2008. - №60. - P. 299-327.

90. Censi, R.; Di Martino, P. Polymorph Impact on the Bioavailability and Stability of Poorly Soluble Drugs. / R. Censi; P. Di Martino // Molecules. - 2015. - №20. - P. 1875918776.

91. Changes in the Solid State of Nicergoline, a Poorly Soluble Drug, Under Different Grinding and Environmental Conditions: Effect on Polymorphism and Dissolution. / R. Censi; M. Gigliobianco, C. Casadidio, P. J. Martino // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2018. - №2. - P. 929-948.

92. Characterization of astragaloside IV (AS-IV) nanoparticles via SAS process for anticancer efficacy: Optimization based on Box-Behnken Design. / Chen T.; Ma Z.; Qiu Z. [et el.]. // The Journal of Supercritical Fluids. - 2022. - 188. - 105650.

93. Characterization of excipients to improve pharmaceutical properties of sirolimus in the supercritical anti-solvent fluidized process. / Sodeifian G., Sajadian S., Ardestani N. [et al.]. // International Journal of Pharmaceutics. - 2022. - №611. - 121240.

94. Chattopadhyay, P. Production of antibiotic nanoparticles using supercritical CO2 as antisolvent with enhanced mass transfer. / P. Chattopadhyay, R.B. Gupta // Industrial & Engineering Chemistry Research. - 2001. - №16. - P. 3530-3539.

95. Chattoraj, S. Crystal and particle engineering strategies for improving powder compression and flow properties to enable continuous tablet manufacturing by direct compression. / S. Chattoraj, C. Sun // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2018. -№107. - P. 968-974.

96. Chiou, W. L. Pharmaceutical Applications of Solid Dispersion Systems / W.L. Chiou, S. Riegelman // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1971. - №29(60). - P. 12811302.

97. CO2 utilization as a supercritical solvent and supercritical antisolvent in production of sertraline hydrochloride nanoparticles. / G. Sodeifian, S. Sajadian, R. Derakhsheshpour // Journal of CO2 Utilization. - 2022. - №55. - 101799.

98. Combining crystalline and polymeric excipients in API solid dispersions — Opportunity or risk? / H. Veith, F. Wiechert, C. Luebbert, G. Sadowski. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2021. - №158. - P. 323-335.

99. Composites of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide with Polymers: Effect of Crystallinity on Solubility and Stability. / Markeev V.B., Blynskaya E.V., Tishkov S.V. [et al.]. // International Journal of Molecular Sciences. -2023. - № 24(15). - 12215.

100. Coprecipitation of curcumin/PVP with enhanced dissolution properties by the supercritical antisolvent process / Matos R.L., Lu T., Prosapio V. [et al.]. // Journal of CO2 Utilization. - 2019. - № 30. - P. 48-62.

101. Correlation between the conformational crossover of carbamazepine and its polymorphic transition in supercritical CO2: On the way to polymorph control. / Oparin R.D., Kurskaya K.V., Krestyaninov M.A. [et al.]. // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2020. - №146. - 105273.

102. Correlation ship of Drug-Polymer Miscibility, Molecular Relaxation and Phase Behavior of Dipyridamole Amorphous Solid Dispersions. / J. Sharma, B. Singh, A.K. Agrawal, A.K. Bansal. // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2021. - №110. - P. 14701479.

103. Crowley, K. Cryogenic grinding of indomethacin polymorphs and solvates: Assessment of amorphous phase formation and amorphous phase physical stability. / K. Crowley, G. Zografi // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2002. - №91. - P. 492-507.

104. Current situation and perspectives in drug formulation by using supercritical fluid technology. / B. Elisabeth, M. Yasmine, M. Adil, C. Christelle. // The Journal of Supercritical Fluids. - 2018. - №134. - P. 274-283.

105. Cyclodextrins inclusion complex: Preparation methods, analytical techniques and food industry applications. // Cid-Samamed A., Rakmai J., Mejuto J. [et el.]. // Food Chemistry. - 2022. - №384. - 132467.

106. Davis, M. Recent strategies in spray drying for the enhanced bioavailability of poorly water-soluble drugs. / M. Davis, G. Walker // Journal of Controlled Release. -2018. - №269. - P. 110-127.

107. Debenedetti, P.G. Homogeneous nucleation in supercritical fluids. / P.G. Debenedetti // American Institute of Chemical Engineers. - 1990. - № 36(9). - P. 12891298.

108. Denardin, F.G. Phase transition and volume expansion in CO2-expanded liquid systems. / F.G. Denardin, S.A.B. Vieira de Melo, R. Mammucari // Chemical Engineering Transactions. - 2013. - № 32. - P. 529-534.

109. Denny, P. Compaction equations: a comparison of the Heckel and Kawakita equations. / P. Denny // Powder Technology. - 2020. - №2(127). - P. 162-172.

110. Design, synthesis and anxiolytic-like activity of 1-arylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamides / Mokrov G.V., Deeva O.A., Gudasheva T.A., [et al.]. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2015. - № 23(13). - P. 3368-3378.

111. Development of nimesulide amorphous solid dispersions via supercritical antisolvent process for dissolution enhancement. / Liu G., Gong L., Zhang J. [et al.]. // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2020. - №152. - 105457.

112. Development, recent advances, and updates in binary, ternary co-amorphous systems, and ternary solid dispersions. / Saberi A., Kouhjani M., Yari D. // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2023. - №86. - 104746.

113. Differential scanning calorimetry predicts the critical quality attributes of amorphous glibenclamide / Mah P.T., Laaksonen T., Rades T. [et al.]. // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2015. - №80. - P. 74-81.

114. Drug crystal growth in ternary amorphous solid dispersions: Effect of surfactants and polymeric matrix-carriers. / Kapourani A., Tzakri T., Valkanioti V. [et al.]. // International Journal of Pharmaceutics: X. - 2021. - №3. - 100086.

115. Duberg, M. Studies on direct compression of tablets XVII. Porosity—pressure curves for the characterization of volume reduction mechanisms in powder compression. / M. Duberg, C. Nystrom // Powder Technology. - 1986. - №1(46). - P. 67-75.

116. Edueng, K. The Need for Restructuring the Disordered Science of Amorphous Drug Formulations. / K. Edueng, D. Mahlin, C. Bergstrom // Pharmaceutical Research. -2017. - №34. - P. 1754-1772.

117. Effect of drug-polymer interactions on the aqueous solubility of milled solid dispersions. / Al-Obaidi H.; Lawrence M.J.; Shah S. [ et al.]. // International Journal of Pharmaceutics. - 2013. - №446. - P. 100-105.

118. Effect of Grinding with Hydroxypropyl Cellulose on the Dissolution and Particle Size of a Poorly Water-Soluble Drug. / T. Yamada, N. Saito, T. Imai, M. Otagiri. // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1999. - №47. - P. 1311-1313.

119. Effect of operating parameters on PVP/tadalafil solid dispersions prepared using supercritical anti-solvent process. / Park J., Cho W., Kang H. [et al.]. // The Journal of Supercritical Fluids. - 2014. - №90. - P. 126-133.

120. Effect of the third component on the aging and crystallization of cinnarizine-soluplus® binary solid dispersion. / Tian B., Ju X., Yang D. [et al.]. // International Journal of Pharmaceutics. - 2020. - №580.- 119240.

121. Effects of polymer molecular weight on curcumin amorphous solid dispersion; at-line monitoring system based on attenuated total reflectance mid-infrared and near-infrared spectroscopy. / Mai N.N.S., Otsuka Y., Goto S. [et al.]. // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2021. - №61. - 102278.

122. Enhancing the solubility and bioavailability of poorly water-soluble drugs using supercritical antisolvent (SAS) process / Abuzar S.M., Hyun S.-M., Kim J.-H. [ et al.]. // International Journal of Pharmaceutics. - 2017. - №538(1-2). - P. 1-13.

123. Esfandiari, N. CO2 utilization as gas antisolvent for the pharmaceutical micro and nanoparticle production: A review. / N. Esfandiari, S.A. Sajadian // Arabian Journal of Chemistry- 2022. - № 15(10). - 104164.

124. Evaluation of rivaroxaban amorphous solid dispersions physical stability via molecular mobility studies and molecular simulations. / A. Kapourani, K. Eleftheriadou, K.N. Kontogiannopoulos, P. Barmpalexis. // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2021. - №157. - 105642.

125. Evaluation of spironolactone solid dispersions prepared by co-spray drying with Soluplus® and PVP and influence of tableting on drug release. / Al-Zoubi N.; Odah F.; Obeidat [ et al.]. // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2018. - №107. - P. 2385-2398.

126. Fabrication of capsaicin loaded nanocrystals: Physical characterizations and in vivo evaluation. / Khan, B., Rashid, F., Khan, M. [et al.]. // Pharmaceutics. - 2021. - № 13. -841.

127. Fateixa, S. Carbamazepine polymorphism: A re-visitation using Raman imaging. / S. Fateixa, H.I. Nogueira, T. Trindade // International Journal of Pharmaceutics. - 2022. - № 617. - 121632.

128. Formation, Physicochemical Characterization, and Thermodynamic Stability of the Amorphous State of Drugs and Excipients. / Martino P.D., Magnoni F., Peregrina D.V. [et al.]. // Current Pharmaceutical Design. - 2016. - № 32. - P. 4959-4974.

129. Formulation strategies for the development of high drug-loaded amorphous solid dispersions. / Mamidi H., Palekar S., Patel H. [et al.]. // Drug Discovery Today. - 2023. -№12(28). - 103806.

130. Franco, P. PVP/ketoprofen coprecipitation using supercritical antisolvent process / P. Franco, E. Reverchon, I. De Marco // Powder Technology. - 2018. - № 340. - P. 1-7.

131. Franco, P. Zein/diclofenac sodium coprecipitation at micrometric and nanometric range by supercritical antisolvent processing / P. Franco, E. Reverchon, I. De Marco // Journal of CO2 Utilization. - 2018. - № 27. - P. 366-373.

132. Gao, S. Fabrication and characterization of thiophanate methyl/hydroxypropyl-P-cyclodextrin inclusion complex nanofibers by electrospinning. / S. Gao, X. Li, J. Jiang [et el.]. // Journal of Molecular Liquids. - 2022. - № 70(26). - P. 7911-7920.

133. Gas anti-solvent coprecipitation of pyrazinamide-PVP composite particles from mixed organic solvents using supercritical CO2: Effect of process parameters. The Journal of Supercritical Fluids. - 2021. - №178. - 105386.

134. Gel-Induced Selective Crystallization of Polymorphs. / Y Diao, K.E. Whaley, M.E. Helgeson [et el.]. // Journal of the American Chemical Society. - 2012. - № 134. - P. 673684.

135. Guo, Y Screening and optimization of supercritical fluid process for the preparation of albendazole solid dispersion. / Guo Y., Patel H., Saraswat A. [et al.]. // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2023. - №88.- 104852.

136. Hasa, D. Screening for new pharmaceutical solid forms using mechanochemistry: A practical guide. / D. Hasa, W. Jones // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2017. - № 117. - P. 147-161.

137. Heckel, R. Density-pressure relationships in powder compaction. / R. Heckel // Transactions of the Metallurgical Society of AIME. - 1961. - №4(221). - P. 671-675.

138. Hezave, A. Fabrication of micron level particles of amoxicillin by Rapid Expansion of Supercritical Solution. / A. Hezave, F. Esmaeilzadeh // Journal of Dispersion Science and Technology. - 2012. - № 33(10). - P. 1419-1428.

139. Hezave, A. Precipitation of micronized piroxicam particles via RESS. / A. Hezave, F. Esmaeilzadeh // Journal of Dispersion Science and Technology. - 2012. - № 33(7). -P. 990-999.

140. High temperature polymorphic conversion of carbamazepine in supercritical CO2: A way to obtain pure polymorph I. / Oparin R.D., Vaksler YA., Krestyaninov M. [et al.]. // Journal of Molecular Liquids. - 2021. - №323. - 114630.

141. Huang, J. Fabrication of fine powders by RESS with a clearance nozzle. / J. Huang, T. Moriyoshi // The Journal of Supercritical Fluids. - 2006. - № 37. - P. 292-297.

142. ICAS-PAT: A software for design, analysis and validation of PAT systems. / R. Singh, K. Gernaey // Computers & Chemical Engineering. - 2010. - №7(34). - P. 395401.

143. Improving solubility of poorly water-soluble drugs by protein-based strategy: A review. / X. Liu, L. Zhao, B. Wu, F. Chen. // International Journal of Pharmaceutics. -2023. - № 634. - 122704.

144. Influence of expansion conditions on the characteristics of cholesterol crystals analyzed by statistical design. / P. Subra, P. Berroy, J. Saurina, C. Domingo. // The Journal of Supercritical Fluids. - 2004. - №51. - P. 313-322.

145. Jarvis, M. Nanocrystals: A perspective on translational research and clinical studies. / M. Jarvis, V. Krishnan, S. Mitragotri // Bioengineering & Translational Medicine. - 2018. - № 4. - P. 5-16.

146. Jeong, H. Improved low water solubility of fisetin by enzymatic encapsulation reaction using cycloamylose produced by cyclodextrin glucanotransferase. / H. Jeong, H. Kang, Y Lee [et al.]. // Process Biochemistry. - 2023. - № 130. - P. 138-146.

147. Jermain, S. Amorphous solid dispersions and nanocrystal technologies for poorly water-soluble drug delivery—An update. // S. Jermain, C. Brough, R. Williams III // International Journal of Pharmaceutics. - 2018. - № 535. - P. 379-392.

148. Kali, G. Cyclodextrins and derivatives in drug delivery: New developments, relevant clinical trials, and advanced products. / G. Kali, S. Haddadzadegan, A. Bernkop-Schnurch // Carbohydrate Polymers. - 2024. - № 324. - 121500.

149. Kapote, D.N. Influence of shellac on the improvement of solubility and supersaturation of loratadine amorphous solid dispersion using a new grade of HPMC. / D.N. Kapote, K.G. Wagner // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2021. - №61. - 102116.

150. Kawakita, K. Some considerations on powder compression equations. / K. Kawakita, K. Ludde //Powder Technol. - 1971. - №2(4). - P. 61-68. M1000

151. Kinetic stability of amorphous solid dispersions with high content of the drug: A fast scanning calorimetry investigation. / Lapuk S.E., Zubaidullina L.S., Ziganshin M.A. [et al.]. // International Journal of Pharmaceutics. - 2019. - №562. - P. 113-123.

152. Knez, Z. Particle formation and product formulation using supercritical fluids. / Z. Knez, M. Knez H., M. Skerget // Annual Review of Chemical and Biomolecular Engineering. - 2015. - № 6. - P. 379-407.

153. Lee, L.Y Supercritical antisolvent production of biodegradable micro- and nanoparticles for controlled delivery of paclitaxel. / L.Y Lee, C.H. Wang, K.A. Smith // Journal of Controlled Release. - 2008. - № 125. - P. 96-106.

154. Lin, S. An Overview of Famotidine Polymorphs: Solid-State Characteristics, Thermodynamics, Polymorphic Transformation and Quality Control. / S. Lin // Pharmaceutical Research. - 2014. - № 31. - P. 1619-1631.

155. MacEachern, L. Transformation under pressure: Discovery of a novel crystalline form of anthelmintic drug Praziquantel using high-pressure supercritical carbon dioxide. / L. MacEachern, A. Kermanshahi-pour, M. Mirmehrabi // International Journal of Pharmaceutics. - 2022. - № 619. - 121723.

156. Manufacturing strategies to develop amorphous solid dispersions: An overview. / Mendonsa N., Almutairy B., Kallakunta V.K. [et al.]. // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2020. - №55. - 101459.

157. Martin, A. Micronization processes with supercritical fluids: fundamentals and mechanisms. / A. Martin, M.J. Cocero // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2008. - № 60. - P. 339-350.

158. Micronization by Rapid Expansion of Supercritical Solutions to enhance the dissolution rates of poorly water-soluble pharmaceuticals / M. Charoenchaitrakool, F.

Dehghani, N.R. Foster, H.K. Chan // Industrial & Engineering Chemistry Research. -2020. - №39. - P. 4794-4802.

159. Micronization of levofloxacin hydrochloride by the supercritical antisolvent precipitation method from single-phase and two-phase CO2-acetone mixtures. / Vorobei

A.M., Fedorovskiy A.G., Kostenko M.O. [et al.]. //Russian Journal of Physical Chemistry

B. - 2022. - №8(16). - P. 1416-1421.

160. Micronization of Salbutamol Sulfate by Supercritical Antisolvent Precipitation: The Effect of Process Parameters on the Size and Morphology of Particles. / Vorobei

A.M., Pokrovskiy O.I., Ustinovich K.B. [et al.]. // Russian Journal of Physical Chemistry

B. - 2018. - №8(12). - P. 1240-1248.

161. Micronization of salicylic acid and taxol (paclitaxel) by rapid expansion of supercritical fluids (RESS) / N. Yildiz, S. Tuna, O. Doker, A. Calimli. // The Journal of Supercritical Fluids. - 2007. - №41. - P. 440-451.

162. Modeling aqueous solubility. / Butina D., Joelle M.R., Champness E.J. [et al.]. // Journal of Chemical Information and Modeling. - 2007. - №43(3). - P. 837-841.

163. Modeling of the Aqueous Solubility of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide: From Micronization to Creation of Amorphous-Crystalline Composites with a Polymer. / Markeev V.B., Tishkov S.V., Vorobei A.M. [et al.]. // Polymers. - 2023. - № 20(15). - 4136.

164. Modified supercritical antisolvent method with enhanced mass transfer to fabricate drug nanoparticles / M. Kakran, N.G. Sahoo, M.N. Antipina, L. Li // Materials Science and Engineering C. - 2013. - № 33(5). - P. 2864-2870.

165. Molecular mechanisms of rapid-acting antidepressants: New perspectives for developing antidepressants. / Chen T., Cheng L., Ma J. [et el.]. // Pharmacological Research. - 2023. - №193. - 106837.

166. Multi-scale analysis of amorphous solid dispersions prepared by freeze-drying of ibuprofen loaded acrylic polymer nanoparticles. / Hassouna F., Dahab M.A., Fulem M. [et al.]. // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2019. - №53. - 101182.

167. Murakami Y. Production of nanosuspension functionalized by chitosan using supercritical fluid extraction of emulsion / Y. Murakami, Y. Shimoyama // The Journal of Supercritical Fluids. - 2017. - № 128. - P. 121-127.

168. Nanonization of methotrexate by solution-enhanced dispersion by supercritical CO2. / Chen A.Z., Li L., Wang S.B. [et el.]. // The Journal of Supercritical Fluids. - 2012.

- №67. - P. 7-13.

169. Nanostructured lipid carriers and their potential applications for versatile drug delivery via oral administration. / Nguyen V.H., Thuy V.N., Van T.V. [et al.]. // Open Nano. - 2022. - № 8. - 100064.

170. N-Butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide: Pubchem. National Center for Biotechnology Information: NCBI. National Library of Medicine: NML. [электронный ресурс]; URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/122393150 (дата запроса: 18.09.2020).

171. Newman, A. Considerations in the Development of Physically Stable High Drug Load API-Polymer Amorphous Solid Dispersions in the Glassy State. / A. Newman, G. Zografi // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2023. - №112. - P. 8-18.

172. Novel Designer Benzodiazepines: Comprehensive Review of Evolving Clinical and Adverse Effects / A.N. Edinoff, C.A. Nix, A.S. Odisho [et el.]. // Neurology International. - 2022. - № 14(3). - P. 648-663.

173. Novel nanocrystal-based solid dispersion with high drug loading, enhanced dissolution, and bioavailability of andrographolide. / Ma Y., Yang Y, Xie J. [et al.]. // International Journal of Nanomedicine. - 2018. - № 13. - P. 3763-3779.

174. Ojo, A.T. A Mechanistic Model for Predicting the Physical Stability of Amorphous Solid Dispersions. / A.T. Ojo, P.I. Lee // International Journal of Pharmaceutics. - 2021.

- №110. - P. 1495-1512.

175. On the physical interpretation of the initial bending of a Shapiro-Konopicky-Heckel compression profile. / Klevan I., Nordstrom J., Annette B. [et al.]. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2009. - №71. - P. 395-401.

176. Oparin, R.D. Polymorphism of micronized forms of ibuprofen obtained by rapid expansion of a supercritical solution. / R.D. Oparin, A.M. Vorobei, M.G. Kiselev // Russian Journal of Physical Chemistry B. - 2019. - №7(13). - P. 1139-1146.

177. Oral drug delivery strategies for development of poorly water soluble drugs in pediatric patient population. / S. Salunke, F. O'Brien, D. Tan [et al.]. // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2022. - №190. - 114507.

178. Overview of nanoparticulate strategies for solubility enhancement of poorly soluble drugs. / Khan K., Minhas M., Badshah S. [et al.]. // Life Sciences. - 2022. - № 291. - 120301.

179. Pando, C. Preparation of pharmaceutical co-crystals through sustainable processes using supercritical carbon dioxide: a review. / C. Pando, A. Cabanas, I.A. Cuadra // RSC Advances. - 2016. - №6. - P. 71134-71150.

180. Particle size design of acetaminophen using supercritical carbon dioxide to improve drug delivery: Experimental and modeling. / H. Bagheri; H. Hashemipour, E. Rahimpour, M.R. Rahimpour. // Journal of Environmental Chemical Engineering. - 2021. - №9. - 106384.

181. Pasquali, I. Supercritical fluid technologies: An innovative approach for manipulating the solid-state of pharmaceuticals. / I. Pasquali, R. Bettini, F. Giordano // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2008. - №60. - P. 399-410.

182. Patel, N.G. Moisture sorption by polymeric excipients commonly used in amorphous solid dispersions and its effect on glass transition temperature: III. Methacrylic acid-methyl methacrylate and related copolymers (Eudragit®). / N.G. Patel, S. Banella, A.T. Serajuddin // International Journal of Pharmaceutics. - 2023. -№636. - 122745.

183. Peltonen, L. Degrees of order: A comparison of nanocrystal and amorphous solids for poorly soluble drugs. / L. Peltonen, C. Strachan // International Journal of Pharmaceutics. - 2020. - №586. - 119492.

184. Performance of capillary restrictors in supercritical fluid chromatography. / Smith R.D.,Fulton J.L.,Petersen R.C. [et al.]. // Analytical Chemistry. - 1986. - №58. - P. 20572064.

185. Pharmaceutical amorphous solid dispersion: A review of manufacturing strategies. / Bhuj bal S.V., Mitra B., Jain U. [et al.]. // Acta Pharmaceutica Sinica B. - 2021. - .№8(11). - P. 2505-2536.

186. Pharmaceutical nanocrystals: Production by wet milling and applications. / Malamatari M., Taylor K., Malamataris S. [et al.]. // Drug Discovery Today. - 2018. - №2 23. - P. 534-547.

187. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glimepiride polymorphs / MachadoViana A.L., Doriguetto A.C., Santos Viana O.M. [et al.]. // International Journal of Pharmaceutics. - 2018. - № 553. - P. 272-280.

188. Physical stability of amorphous pharmaceutical solids: Nucleation, crystal growth, phase separation and effects of the polymers. / Shi Q., Li F., Yeh S. [et al.]. // International Journal of Pharmaceutics. - 2020. - №590. - 119925.

189. Physical stability of API/polymer-blend amorphous solid dispersions. / Lehmkemper K., Kyeremateng S.O., Bartels M. [et al.]. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2018. - №124. - P. 147-157.

190. Physical stability of hydroxypropyl methylcellulose-based amorphous solid dispersions: Experimental and computational study. / Iemtsev A., Hassouna F., Mathers

A. [et al.]. // International Journal of Pharmaceutics. - 2020. - №589. - 119845.

191. Polymorphism characterization of segesterone acetate: A comprehensive study using XRPD, FT-IR and Raman spectroscopy. / F.H. Aragon, C.M. Haeck, P.C. Morais,

B. Variano. // International Journal of Pharmaceutics. - 2021. - №596. - 120234.

192. Powders flowability assessment in granular compaction: What about the consistency of Hausner ratio? / A. Saker, M.-G. Cares-Pacheco, P. Marchal, V. Falk. // Powder Technology. - 2019. - №354. - P. 52-63.

193. Prajapati, M. Stability characterization, kinetics and mechanism of tacrolimus degradation in cyclodextrin solutions. / M. Prajapati, F. Eiriksson, T. Loftsson // International Journal of Pharmaceutics. - 2020. - №586. -119579.

194. Prasad, E. Mefenamic acid solid dispersions: Impact of formulation composition on processing parameters, product properties and performance. / E. Prasad, J. Robertson, G.W. Halbert // International Journal of Pharmaceutics. - 2022. - №616. - 121505.

195. Preparation and characterization of naringenin microparticles via a supercritical anti-Solvent process / Miao H., Chen Z., Xu W. [et al.]. // The Journal of Supercritical Fluids. - 2018. - № 131. - P. 19-25.

196. Preparation and characterization of raloxifene nanoparticles using Rapid Expansion of Supercritical Solution (RESS) / Keshavarz A., Karimi-Sabet J., Fattahi A. [et al.]. // The Journal of Supercritical Fluids. - 2012. - № 63. - P. 169-179.

197. Preparation of a ternary amorphous solid dispersion using hot-melt extrusion for obtaining a stable colloidal dispersion of amorphous probucol nanoparticles. / Hanada N., Higashi K., Zhijing Zhao Z. [et al.]. // International Journal of Pharmaceutics. - 2023. -№640. - 122959.

198. Preparation of Aprepitant nanoparticles (efficient drug for coping with the effects of cancer treatment) by rapid expansion of supercritical solution with solid cosolvent (RESS-SC). / G. Sodeifian, S. Sajadian, S. Daneshyan. // The Journal of Supercritical Fluids. - 2018. - №140. - P. 72-84.

199. Preparation of astragaloside IV (AS-IV) nanoparticles via SAS process for anticancer efficacy: Optimization based on Box-Behnken Design. / Chen B.; Liu H.; Zhao Y [et el.]. // The Journal of Supercritical Fluids. - 2022. - №188. - 105650.

200. Production and isolation of pharmaceutical drug nanoparticles. / V. Verma, M. Kevin, K.M. Ryan, L. Padrela. // International Journal of Pharmaceutics. - 2021. - №603.

- 120708.

201. Production and stability of amorphous solid dispersions produced by a Freeze-drying method from DMSO. / Valkama E., Haluska O., Lehto V. [et al.]. // International Journal of Pharmaceutics. - 2021. - №606. - 120902.

202. Production and stabilization of olanzapine nanoparticles by rapid expansion of supercritical solutions (RESS) / M.C. Paisana, K.C. Mullers, M.A. Wahl, J.F. Pinto. // The The Journal of Supercritical Fluids. - 2016. - №109. - P. 124-133.

203. Production of Loratadine drug nanoparticles using ultrasonic-assisted Rapid expansion of supercritical solution into aqueous solution (US-RESSAS). / G. Sodeifian, S. Sajadian, N. Ardestani, F. Razmimanesh. // The Journal of Supercritical Fluids. - 2019.

- №147. - P. 241-253.

204. Production of theophylline nanoparticles using rapid expansion of supercritical solutions with a solid cosolvent (RESS-SC) technique. / H. Uchida, M. Nishijima, K. Sano, K. Demoto. // Powder Technology. - 2015. - №105. - P. 128-135.

205. Production of pure drug nanocrystals and nano co-crystals by confinement methods. / F. Fontana, P. Figueiredo, P. Zhang [et el.]. // Advanced Drug Delivery Reviews. Rev. - 2018. - № 131. - P. 3-21.

206. Prosapio, V. Antisolvent micronization of BSA using supercritical mixtures carbon dioxide plus organic solvent. / V. Prosapio, E. Reverchon, I. De Marco // The Journal of Supercritical Fluids. - 2014. - №94. - P. 189-197.

207. Prosapio, V. Supercritical antisolvent coprecipitation mechanisms. / V. Prosapio, I. De Marco, E. Reverchon // The Journal of Supercritical Fluids. - 2018. - №2138. - P. 247258.

208. Provisional Biopharmaceutical Classification of the Top 200 Oral Drug Products in the United States, Great Britain, Spain, and Japan. / Takagi T., Ramachandran C., Bermejo M., [et al.]. // Molecular Pharmaceutics. - 2006. - №3(6). - P. 631-643.

209. Rapid tranquilization of the agitated patient in the emergency department: A systematic review and network meta-analysis / I.S. deSouza, H.C. Thode, P. Shrestha [et el.]. // The American Journal of Emergency Medicine. - 2022. - № 51. - P. 363-373.

210. Rivaroxaban polymeric amorphous solid dispersions: Moisture-induced thermodynamic phase behavior and intermolecular interactions. / A. Kapourani, E. Vardaka, K. Katopodis [et al.]. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2019. - №145. - P. 98-112.

211. Role of polymers in the physical and chemical stability of amorphous solid dispersion: A case study of carbamazepine. / Yu D., Li J., Wang H. [et al.]. // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2022. - №169. - 106086.

212. Rostamian, H. Production and characterization of ultrafine aspirin particles by rapid expansion of supercritical solution with solid co-solvent (RESS-SC): expansion parameters effects. / H. Rostamian, M. Lotfollahi // Particulate Science and Technology. - 2020. - №38(5). - P. 617-625.

213. Sakabe, J. Nanoparticle size control of theophylline using rapid expansion of supercritical solutions (RESS) technique. / J. Sakabe, H. Uchida // Advanced Powder Technology. - 2022. - №1(33). - 103413.

214. Samuelsen, L. Simultaneous determination of cyclodextrin stability constants as a function of pH and temperature - A tool for drug formulation and process design. / L. Samuelsen, R. Holm, C. Schonbeck // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2021. - №65. - 102675.

215. Screening of conformational polymorphism of ibuprofen in supercritical CO2. / Oparin R.D., Ivlev D.V., Vorobei A.M. [et al.]. // Journal of Molecular Liquids. - 2017. -№239. - P. 49-60.

216. Sekiguchi, K. Studies on Absorption of Eutectic Mixture. I. A Comparison of the Behavior of Eutectic Mixture of Sulfathiazole and that of Ordinary Sulfathiazole in Man. / K. Sekiguchi, N. Obi // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1961. - №9(11). - P. 866-872.

217. Shahiwala, A. Cyclodextrin conjugates for colon drug delivery. / A. Shahiwala // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2020. - №55. - 101448.

218. Sharma, M. Surface stabilized atorvastatin nanocrystals with improved bioavailability, safety and antihyperlipidemic potential. // M. Sharma, I.Mehta / Scientific Reports. - 2019. - №9. - 16105.

219. Shekhawat, P. Understanding peroral absorption: regulatory aspects and contemporary approaches to tackling solubility and permeability hurdles. / P. Shekhawat, V. Pokharkar // Acta Pharmaceutica Sinica B. - 2017. - №7(3). - P. 260-80.

220. Simultaneous micronization and surface modification for improvement of flow and dissolution of drug particles. / X. Han, C. Ghoroi, D. To [et el.]. // International Journal of Pharmaceutics. - 2011. - № 415(1-2). - P. 185-195.

221. Sodeifian, G. Solubility measurement and preparation of nanoparticles of an anticancer drug (Letrozole) using rapid expansion of supercritical solutions with solid cosolvent (RESS-SC) / G. Sodeifian, S.A. Sajadian // The The Journal of Supercritical Fluids. - 2018. - №133. - P. 239-252.

222. Solid dispersion of efavirenz in PVP K-30 by conventional solvent and kneading methods. / Alves L., Soares F., Albuquerque C. [et al.]. // Carbohydrate Polymers. - 2014.

- №104. - P. 166-174.

223. Solid-state and particle size control of pharmaceutical cocrystals using atomization-based techniques. / O'Sullivan A., Long B., Verma V. [et al.]. // International Journal of Pharmaceutics. - 2022. - №621. - 121798.

224. Solubility enhancement of some poorly soluble drugs by solid dispersion using Ziziphus spina-christi gum polymer. / A.M. Alwossabi, E.S. Elamin, E.M. Ahmed, M. Abdelrahman. // Saudi Pharmaceutical Journal. - 2022. - №30. - P. 711-725.

225. Solubility of antiinflammatory drugs in supercritical carbon dioxide / MacNaughton S.J., Kikic I., Foster N.R. [et al.]. // Journal of Chemical & Engineering Data. - 1996. - № 41. - P. 1083-1086.

226. Soluplus®, Eudragit®, HPMC-AS foams and solid dispersions for enhancement of Carvedilol dissolution rate prepared by a supercritical CO2 process. / Milovanovic S., Djuris J., Dapcevic A. [et al.]. // Polymer Testing. - 2019. - №76. - P. 54-64.

227. Solution-enhanced dispersion by supercritical fluids: an ecofriendly nanonization approach for processing biomaterials and pharmaceutical compounds. / Kankala R.K., Chen B.Q., Liu C.G. [et al.]. // International Journal of Nanomedicine. - 2018. - № 13. -P. 4227-4245.

228. Soto, R. Solubility and thermodynamic analysis of famotidine polymorphs in pure solvents. / R. Soto, M. Svard // International Journal of Pharmaceutics. - 2021. - №607.

- 121031.

229. Stability and intrinsic dissolution of vacuum compression molded amorphous solid dispersions of efavirenz. / Jorgensen J.R., Mohr W., Rischer M. [et al.]. // International Journal of Pharmaceutics. - 2023. - №632. - 122564.

230. Stable and Fast-Dissolving Amorphous Drug Composites Preparation via Impregnation of Neusilin® UFL2. / // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2018. -№1(107). - P. 170-182.

231. Stocco, D.M. StAR protein and the regulation steroid hormone biosynthesis. / D.M. Stocco // Annual Review of Physiology. - 2001. - №63. - P. 193-213.

232. Structural and Physicochemical Studies of Olopatadine Hydrochloride Conformational Polymorphs. / Laszcz M., Trzcinska K., Witkowska A. [et al.]. // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2016. - № 105. - P. 2419-2426.

233. Su, C.-S. Micronization of nabumetone using the rapid expansion of supercritical solutions (RESS) process. / C.-S. Su, M. Tang, Y.-P. Chen // The Journal of Supercritical Fluids. - 2009. - №50. - P. 69-76.

234. Sub-micronization of disulfiram and disulfiram-copper complexes by Rapid expansion of supercritical solution toward augmented anticancer effect. / Tang H.-X., Cai Y-Y., Liu C.-G. [et al.]. // Journal of CO2 Utilization. - 2020. - №39. - 101187.

235. Sun, L. Recent Trends in Nanocrystals for Pharmaceutical Applications. / L. Sun, Y Hu, L. Zhang // Current Pharmaceutical Design. - 2018. - №24. - P. 2394-2402.

236. Supercritical carbon dioxide solubility measurement and modelling for effective size reduction of nifedipine particles for transdermal application. / Massias T., Lacerda S.P., Azevedo J.R. [et al.]. // International Journal of Pharmaceutics. - 2023. - № 630. -122425.

237. Supercritical carbon dioxide-based technologies for the production of drug nanoparticles/nanocrystals - A comprehensive review. Padrela L., Rodrigues M.A., Duarte A. [et al.]. // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2018. - №131. - P. 22-78.

238. Supercritical fluid (SCF)-assisted fabrication of carrier-free drugs: An eco-friendly welcome to active pharmaceutical ingredients (APIs). / Kankala R.K., Xu P.-Y., Chen B.-Q. [et al.]. // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2021. - № 176. -113846.

239. Tabernero, A. Supercritical fluids for pharmaceutical particleengineering: methods, basic fundamentals and modelling. / A. Tabernero, E.M. Martin Del Valle, M.A. Galan // Chemical Engineering and Processing - Process Intensification. - 2012. - №60. - P. 925.

240. Thakur, P.S. Role of Surface Characteristics of Mannitol in Crystallization of Fenofibrate During Spray Drying. / P.S. Thakur, S.D. Thakore, A.K. Bansal // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2020. - №2(109). - P. 1105-1114.

241. The effect of drug loading on the properties of abiraterone-hydroxypropyl beta cyclodextrin solid dispersions processed by solvent free KinetiSol® technology. / Gala

U.H., Miller D.A., Su Y. [et al.]. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2021. - №165. - P. 52-65.

242. The immediate and maintained effects of neurosteroids on GABAA receptors / D. Belelli, J.A. Peters, G.D. Phillips, J.J. Lambert // Current Opinion in Endocrine and Metabolic Research. - 2022. - №24. - 100333.

243. The translocator protein (18 kDa) and its role in neuropsychiatric disorders / Barichello T., Simoes L.R., Collodel A., [et al.]. // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. - 2017. - №83. - P. 183-499.

244. Theoretical Basis for a Biopharmaceutic Drug Classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. / Amidon G., Lennernas H., Shah V. [et al.]. // Pharmaceutical Research. - 1995. - №12(3). - P. 413-420.

245. Tian, B. Cyclodextrin-based delivery systems for chemotherapeutic anticancer drugs: A review. / B. Tian, S. Hua, J. Liu // Carbohydrate Polymers. - 2020. - №232.115805.

246. Tian, B. The classification and application of cyclodextrin polymers: a review. / B. Tian, J. Liu // New Journal of Chemistry. - 2020. - №4.- 137-148.

247. Translocator protein (18 kDa) (TSPO) as a therapeutic target for neurological and psychiatric disorders. / R. Rupprecht, V. Papadopoulos, G. Rammes [et al.]. // Nature Reviews Drug Discovery. - 2010. - №12(9). - P. 971-988.

248. Translocator protein (18 kDa) as a target for novel anxiolytics with a favourable side-effect profile. / Nothdurfter C., Rammes G., Baghai T.C. [et al.]. // Journal of Neuroendocrinology. - 2012. - №1(24). - P. 82-92.

249. Translocator protein (18 kDa): new nomenclature for the peripheral-type benzodiazepine receptor based on its structure and molecular function / Papadopolous V., Baraldi M., Guilarte T.R. [et al.]. // Trends in Pharmacological Sciences. - 2010. -№8(27). - P. 402-409.

250. Turk, M. Manufacture of submicron drug particles with enhanced dissolution behaviour by rapidexpansion processes / Turk M. // The Journal of Supercritical Fluids. - 2009. - №47. - P. 537-545.

251. Turk, M. Particle synthesis by rapid expansion of supercritical solutions (RESS): Current state, further perspectives and needs. / M. Turk // Journal of Aerosol Science. -2022. - №161.- 105950.

252. VLE properties and the critical parameters of ternary mixture of CO2 + toluene/dichloromethane involved in the SEDS precipitation process. / I.S. Khabriev, V.F. Khairutdinov., F.M. Gumerov [et al.]. // J. Mol. Liq. - 2021. - №337. - 116371.

253. Vorobei, A. M. Using supercritical fluid technologies to prepare micro- and nanoparticles. / A.M. Vorobei, O.O. Parenago // Russian Journal of Physical Chemistry A. - 2021. - №3(95). - P. 407-417.

254. Wang, Y Effects of polymer addition on the non-strongly interacting binary co-amorphous system carvedilol-tryptophan. / Y. Wang, H. Grohganz, T. Rades // International Journal of Pharmaceutics. - 2022. - №617. - 121625.

255. Weber, A. Effect of the phase behaviour of the solvent-antisolvent systems on the gas-antisolvent-crystallisation of paracetamol. / A. Weber, L.V. Yelash, T. Kraska // The Journal of Supercritical Fluids. - 2005. - №33. - P. 107-113.

256. Weber, M. Mathematical modelling of nucleation and growth of particles formed by the rapid expansion of a supercritical solution under subsonic conditions. / M. Weber, L.M. Russell, P.G. Debenedetti // The Journal of Supercritical Fluids. - 2002. - №23. -P. 65-80.

257. Yao, X. Ritonavir Form III: A New Polymorph After 24 Years. / X. Yao, R.F. Henry, G.Z. Zhang // Pharmaceutics. - 2023. - №112. - P. 237-242.

ПРИЛОЖЕНИЕ А АКТЫ ВНЕДРЕНИЯ

МИНОБРНАУКИ РОССИИ

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

высшею образования «МНРЭА - Российский технологический университет»

РТУ МИР ЭА

просп. Вернадского, д. 78, Москва, 119454 тел.: [phone] доб. 1140, факс: [phone] e-mail: mireai®rnirea.ru, http:/Avww.mirca.ru

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

Результатов кандидатской диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Маркеева Владимира Борисовича

На тему: «Разработка состава и технологии таблеток N-бутил-М-метил-1 -фенилпирроло[ 1,2-а]пнразин-3-карбоксамида»

Настоящий акт подтверждает, что результаты по разработке твердых дисперсий М-бутил-М-метил-1 -фенилпирроло[ 1 Л-а]пиразин-3-карбоксамида методом «удаления растворителя» и микронизацированного N-6yTnn-N-метил-1 -фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида методом быстрого расширения сверхкритического раствора (RRSS), предложенные в диссертационной работе Маркеева Владимира Борисовича, младшего научного сотрудника ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий», используются в учебном процессе кафедры биотехнологии и промышленной фармации ИТХТ им. М.В. Ломоносова, федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «МИРЭА -Российский технологический университет».

УТВЕРЖДАЮ Директор Института биохимической

технологии и нанотсхнологнн ФГАОУ ВО Рауаяйсэдй университет дружбы народов

[умумбы», доктор химических

[ М. Станишевский •да

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

результатов диссертационной работы Маркеева Владимира Борисовича « Разработка состава и технологии таблеток М-бутил-К-метил-1 -фенилпирроло| 1,2-а|пиразин-3-карбоксамида» в производственный процесс Института биохимической технологии и нанотехнологии ФГАОУ ВО «Российский унивсраггет дружбы народов имени Пшриси

1. Наименование предложения для внедрения: Фрагмент диссертационной рабогы «Разработка состава и технолоши таблеток !^-бутил-М-ме1ил-1-фенилпирроло|1,2-а}пиразин-3-карбоксамида».

2. Кем предложено, адрес исполнителя: ФГЬНУ «НИИ Фармакологии имени В.В. Закусова»; Российская Федерация, 125315, Москва, Балтийская, 8.

3. Цель внедрения: Апробация метода получения твердых дисперсий М-бутил-М-мстнл-1-фенилпирроло[1,2-а1|1иранш-3-карбоксамида с ноливинилпирролидоном и сополимером ПЭГ 6000/винилкапролактама'винилацетата (8о1ир1и5*) для таблеток Ы-бутил-М-метил-1 -фенилпнрроло[ 1,2-а]пиразин-3-карбоксамила.

4. Кем н те апробировано: д. фарм.н. Мараховой А.И.. профессор ИБХТН РУДН; Россия. 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 10/2.

5. Рсзулыягы внедрения: результант внедрения метода получения твердых дисперсий с >{-бутил-Ы-мстил-1 -фснилпирроло[ 1,2-а]пиразин-3-карбоксамилом методом «удаления растворителя» на роторном испарителе КУ8 1КА.

6. Эффективность внедрения: полученные твердые дисперсии обладали уровнем

кристалличности и кинетики высвобождения АФС ГМЛ-3 из твердых дисперсий в воду

• ••

очишешгую сопоставимыми с данными, представленными в диссертационной работе.

7. Замечания и предложения: огсутствуют.

Лумумбы»

Ответственный за внедрение:

д. фарм.н. профессор ИБХТН РУДН

УТВЕРЖДАЮ Директор Института биохимической технологии и нанотехнологии Ф1 ДОУ ВО «Российский университет дружбы Патриса Лумумбы», сих наук, про<})ессор

. М. Станишевский года

АКТ ВНЕДРЕНИЯ В учебный процесс

Монографии

«Математическое моделирование в технологии таблеток»

Настоящий акт подтверждает, что монография «Математическое моделирование в технологии таблеток» ISBN 978-5-6048078-7-3 под авторством Тишкова C.B., Блынской Е.В., Алексеева К.В., Маркеева В.Б., Гаврилова Д.И. внедрена в учебный процесс Института биохимической технологии и нанотехнологии РУДН (ИБХТН) ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы» для студентов магистратуры направления 28.04.01 «Нанотехнологии и микросистемная техника» в дисциплинах «Методы математического моделирования», «Основы фармацевтической технологии и нанотехнологии».

Ответственный ia внедрение:

д. фарм.н. профессор ИБХТН РУДН

УТВЕРЖДАЮ Директор Института биохимической технологии и нанотехнологии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народраощени Патриса Лумумбы», д^^^^йй^^^^ких наук, профессор

. М. Станишевский года

АКТ ВНЕДРЕНИЯ В учебный процесс

Результатов диссертационной работы

Маркеева Владимира Борисовича

Па тему: «Разработка состава и технологии таблеток Г^-бутил-М-метил-1-фенилпирроло[ 1,2-а]пиразин-3-карбоксамида»

Настоящий акт подтверждает, что результаты по разработке твердых дисперсий и микронизации Т^-бутил-Ы-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида, предложенные в диссертационной работе Маркеева Владимира Борисовича, младшего научного сотрудника ФГБНУ «НИИ Фармакологии имени В.В. Закусова», внедрены в учебный процесс Института биохимической технологии и нанотехнологии РУДН (ИБХТН) ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы» для студентов магистратуры направления 28.04.01 «Нанотехнологии и микросистемная техника»' в дисциплине «Основы фармацевтической технологии и нанотехнологии».

Ответственный за внедрение:

д. фарм.н. профессор ИБХТН РУДН

Марахова А.И.

ПРИЛОЖЕНИЕ Б ПАТЕНТЫ И ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ

Форма .VI 94 ИЗ, ПМ, ПО-2016

Федеральная служба по интеллектуальной собственности

Федеральное государственное бюджетное учреждение

J' «Федеральный институт промышленной собственности»

(ФИПС)

Бсрежкмсти ыв.. 30, корп. 1, Москпп, Г-», 1X11-5.135993 Телефи« Щ-499) 240-60-И Факс [phone]^3-18

УВЕДОМЛЕНИЕ О ПРИЕМЕ И РЕГИСТРАЦИИ ЗАЯВКИ

11.04.2023 019593 2023109078

Дата поступления Входящий № Регистрационный №

)«П.МЯ1» ♦ №11« М1ИП» Го<с«»тао11 ♦скрвчж« м »мЛр»т«в»«

£

ДАТ*

тастттсшИИ

И ОС Ш

01) РГГНГТТЛЦЖШИЫЙ л

17

нцдящмй л

да», лтл пциад».

иго

СЛ«в]

АДПС Х.Ш ПТРЮТКК*

12131?. Хган >»■ бш«»'" »1 «БКУ .511 шт1.В Зшумм.

-««♦и. III 1111 »иг *>С*»*>41 »«1

А*вс ммлу**.««* юте а|М»ПГВП1тй|Ч? Г/

АДТЬС ЯЛЯ СЕКРГПЮЙ пжгишскн

|«>1Д1НЯ1 • шп иттч мпкм

■ «UlfUtl.1l О! ва аатдлсетумьваЛ

и Л 1. г И«ж Г-Н, ГСП4,

1ИИ1,

(Я) НАЯАИИК ЮОКПЕИМИЯ

спосш получения тли.тггок *^утм-^мгп^1-«ишлшотоло|1.5о<:п1СТлзин-»-КЛГЕШСЛМНДА __

!?| ЗлЛИНТГ

гасужрот..,«» Ь«*»™» "Г"-» Г*»"»-» .На,..., ЯЖТШ-Г ^««»ммт» паи»

Ь Я ГлсгаЛзм 125315. Миш у*

I,«.!)

П памешшну тяушу и ч«»еш««| яжужг/ Квапршав*_*

ЯШГТИЫПСАТОШ )ЛЛВКПЛЯ

о ген ютмпт клл ташк! ИНН7?1>Н051)

КОЛ СТРАНЫ • >

и

СМ1 прелстаэктмии эдактыл

Ад?«с уюрвмв« ими

веваар

(«ятт имршт

(71)

А1ГВ ВГТЫЬСТВВ. ------И— МИШ

Общее количество документов в листах 38 Лицо, дарегистрировавшсе документы

Из них: • количество листов комплекта изображений изделии (¿«я промым-юнном) образца) 0 Шубина ТА /I ШШш/^

Количество платежных документов 1

С'««»«.ИИ о состоянии делопроизводства по заявкам ртмпцвются в Открытых реестрах на сайт4 ФИПС по

ПРИЛОЖЕНИЕ В

ЛАБОРАТОРНЫЕ РЕГЛАМЕНТЫ И ОТЧЁТ О ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ

РАЗРАБОТКЕ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГ ИИ ИМЕНИ

В.В. ЗАКУСОВА» (ФГБНУ «НИИ ФАРМАКОЛОГИИ ИМЕНИ В.В. ЗАКУСОВА»)

ЕРЖДАЮ ректора ФГБНУ фармакологии имени акусова»

иол. наук, чл.-корр. РА11

Ги>-Ь _Ю.В.Вахитова

2022 г.

« & » ^

ОТЧЕТ О ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ РАЗРАБОТКЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА «ГМЛ-3 ТАБЛЕТКИ, 1,0 МГ»

Москва 2022

ПРИЛОЖЕНИЕ Г

ТАБЛИЦЫ С ДАННЫМИ ПО ВЫСВОБОЖДЕНИЮ АФС ГМЛ-3 ИЗ ТД И ТАБЛЕТОК ГМЛ-3 В РАЗЛИЧНЫЕ СРЕДЫ РАСТВОРЕНИЯ, МОДЕЛЬНЫМИ СОСТАВАМИ, РАСПАДАЕМОСТЬЮ И ПРОЧНОСТЬЮ ТАБЛЕТОК ГМЛ-3

Таблица Г.1 - Данные по высвобождению АФС ГМЛ-3, в том числе микронизированной и ТД ГМЛ-3 в

«модифицированном тесте растворение» с использованием модели Корсмейера-Пеппаса

Время Состав 1 мин 3 мин 5 мин 10 мин 15 мин 30 мин 45 мин 60 мин Модель К-П Скорость раств. (Уг)

АФС ГМЛ-3 (Форма I) 0,05 0,06 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 ^<60%)

0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 <RSD> = 0,01

АФС ГМЛ-3 (Форма II) 15,00 15,1 17,2 20,3 20,3 20,3 20,3 21,2 ^<60%)