Разработка состава и технологии таблеток гексаметилендиамида бис-(n-моносукцинил-l-серил-l-лизина) с антидепрессивной активностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Буева Виктория Владимировна

• Буева Виктория Владимировна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Буева Виктория Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Депрессия, классификация, общие сведения

1.2 Фармакотерапевтические аспекты лечения депрессии

1.3 Фармакологическое действие ГСБ-106

1.4 Таблетки, преимущества, основные способы получения

1.5 Копроцессные вспомогательные вещества в технологии получения

таблеток

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССДЕЛОВАНИЯ

2.1 Объекты исследования

2.1.1 Фармацевтическая субстанция ГСБ-106

2.1.2 Вспомогательные вещества, используемые при разработке состава

таблеток ГСБ-106

2.2 Методы исследования

2.2.1 Методы определения физико-химических и технологических

характеристик субстанции, гранул и таблеточных смесей

2.2.2 Методы оценки таблеток

2.2.3 Методы математического планирования и моделирования

2.2.3.1 SeDeM метод

2.2.3.2 Функция желательности Харрингтона

2.2.3.3 Дисперсионный анализ

2.2.3.4 Модели прессования Хеккеля и Кавакита

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК ГСБ-106

3.1 Программа исследований по разработке состава и технологии получения таблеток ГСБ-106

3.2 Результаты изучения физико-химических и технологических свойств фармацевтической субстанции ГСБ-106

3.3 Выбор оптимальной технологии получения таблеток ГСБ-106

3.3.1 Разработка состава таблеток ГСБ-106 методом прямого прессования

3.3.2 Технологическая схема производства таблеток ГСБ-106, 1 мг методом прямого прессования

3.3.3 Разработка состава таблеток ГСБ-106 методом влагоактивизированного гранулирования

3.3.4 Технологическая схема производства таблеток ГСБ-106, 1 мг методом влагоактивизированного гранулирования

3.3.5 Разработка состава таблеток ГСБ-106 методом

влажного гранулирования

3.3.6 Технологическая схема производства таблеток ГСБ-106, 1 мг методом влажного гранулирования

3.3.7 Выбор технологии получения таблеток с применением SeDeM метода

3.4 Выбор и обоснование соотношения вспомогательных веществ

с применением функции желательности Харрингтона

3.5 Выявление влияния параметров влажного гранулирования на свойства таблеток с применением дисперсионного анализа

3.6 Описание процесса прессования с применением моделей Хеккеля

и Кавакита

3.7 Изучение степени высвобождения ГСБ-106 из таблеток

3.8 Стандартизация и оценка качества таблеток ГСБ-106 1 мг, полученных

методом влажного гранулирования

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

127

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии таблеток гексаметилендиамида бис-(n-моносукцинил-l-серил-l-лизина) с антидепрессивной активностью»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. С увеличением темпа жизни возрастает число стрессовых ситуаций, с которыми человек сталкивается в повседневности. В связи с этим обостряется проблема эмоционально-психического состояния людей.

По оценкам Всемирной организации здравоохранения во всем мире депрессия является заболеванием, от которого страдает более 300 миллионов человек из всех возрастных групп, и представляет собой одну из основных причин инвалидности и потери трудоспособности. По различным данным в России в настоящее время депрессия составляет 4% от всех диагностированных заболеваний и охватывает от 5 до 15% населения.

При кажущемся разнообразии антидепрессантов представленные в настоящее время лекарственные препараты (ЛП) не обладают достаточной эффективностью для пациентов, страдающих депрессией. Кроме того, наличие побочных эффектов со стороны центральной и вегетативной нервной системы, повышенный риск суицида и ряд других нежелательных реакций ставят под сомнение безопасность антидепрессантов. В связи с этим актуальным становится поиск новых подходов к разработке эффективных и безопасных ЛП, которые решили бы указанные проблемы существующих.

В рамках Федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности РФ на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» и Госзадания № 007-01432-17-00 на 2017 год и на плановый период 2018 и 2019 годов в отделе химии лекарственных средств (ЛС) ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» под руководством чл.-корр. РАН Т.А. Гудашевой синтезирован представитель низкомолекулярных миметиков BDNF - гексаметилендиамид бис-(К-моносукцинил-Ь-серил^-лизина) - с рабочим шифром ГСБ-106, который отличается принципиально новым механизмом действия. ГСБ-106 эффективно устраняет симптомы депрессии на экспериментальных моделях патологии, обладает выраженными

нейропротекторными свойствами, способен восстанавливать нарушенные когнитивные функции, и кроме того, обладает низкой общей токсичностью (ЛД50 > 3500 мг/кг).

Совокупность фармакологических свойств, высокая эффективность и безопасность ГСБ-106 свидетельствует о перспективе его применения для лечения депрессий различного генеза, а его высокая биодоступность при пероральном введении обуславливает актуальность разработки состава и технологии таблетки как наиболее простой и экономичной в производстве.

Степень разработанности темы исследования. Анализ отечественных антидепрессантов показал, что среди представленных на рынке ЛП отсутствует прямой аналог ГСБ-106 по механизму действия. Разработка ЛФ с фармацевтической субстанцией (ФС) ГСБ-106 также ранее не проводилась.

Цель диссертационного исследования состоит в экспериментальном и теоретическом обосновании состава и технологии получения таблеток, содержащих оригинальную ФС гексаметилендиамид бис-(К-моносукцинил^-серил^-лизина) с рабочим шифром ГСБ-106.

Достижению цели способствует решение задач, в ходе выполнения которых необходимо:

1. осуществить сбор и анализ данных отечественной и зарубежной литературы о современном состоянии в области получения таблеток.

2. изучить физико-химические и технологические характеристики ФС ГСБ-106.

3. обосновать выбор технологии получения таблеток ГСБ-106.

4. провести выбор и обоснование вспомогательных веществ (ВВ) на основании теоретических данных и экспериментальных моделей с использованием методов математического планирования и моделирования (оптимизации).

5. разработать и исследовать технологические характеристики модельных составов, провести их оптимизацию с применением методов математического планирования и моделирования.

6. изучить кинетику высвобождения разработанных таблеток ГСБ-106.

7. разработать лабораторный и опытно-промышленный регламенты на производство таблеток ГСБ-106.

8. провести трансфер и масштабирование технологии получения таблеток ГСБ-106 из лаборатории готовых лекарственных форм в научно-производственное отделение по внедрению ЛС ОТО ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» с последующим трансфером на производственную площадку.

9. составить отчет о фармацевтической разработке таблеток ГСБ-106. Научная новизна исследования. Особенности морфологии частиц ФС ГСБ-

106 исследованы методами оптической и сканирующей электронной микроскопии. Методом лазерной дифракции изучена форма и распределение частиц по размеру для ФС, гранулятов и таблеточных смесей ГСБ-106. Определены технологические характеристики ФС ГСБ-106.

На основании построения SeDeM диаграмм показана применимость методов прямого прессования, влагоактивизированного гранулирования и влажного гранулирования для изготовления таблеток ГСБ-106. С применением функции желательности Харрингтона проведено обоснование выбора ВВ в составе таблеток ГСБ-106. Дисперсионным анализом выявлены параметры влажного гранулирования, оказывающие непосредственное влияние на качественные характеристики таблеток ГСБ-106. С помощью уравнений Хеккеля и Кавакита описан процесс прессования таблеточной смеси ГСБ-106.

На основании полученных данных разработан состав таблеток, содержащих оригинальную ФС ГСБ-106 с антидепрессивной активностью, соответствующих требованиям ГФ РФ XIV издания. Эффективность подбора технологических параметров и рациональность выбора ВВ и их концентраций подтверждены результатами фармакокинетических испытаний и теста «Растворение» (ГФ РФ XIV).

Приоритет исследований подтверждает патент РФ № 2697254 «Фармацевтическая композиция на основе гексаметилендиамида бис-(п-моносукцинил-1-серил-1-лизина) (ГСБ-106)» (от 28.02.2018).

Теоретическая значимость работы заключается в анализе и обобщении данных отечественной и зарубежной литературы о современном состоянии в области получения таблеток, в результате чего предложены теоретически обоснованные составы и способы изготовления таблеток ГСБ-106.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны:

- состав и технология таблеток ГСБ-106 (проект НД);

- лабораторный регламент на получение таблеток ГСБ-106 (от 05.09.16);

- опытно-промышленный регламент на производство таблеток ГСБ-106 (от 01.07.18);

- отчет о трансфере и масштабировании технологии получения таблеток ГСБ-106 из лаборатории готовых лекарственных форм в научно-производственное отделение по внедрению ЛС ОТО ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» (от 12.11.17);

- отчет о фармацевтической разработке таблеток ГСБ-106, выполненный в соответствии с требованиями ICH guideline Q8 (R2) on pharmaceutical development.

Разработанные документы включены в отчет о прикладных научных исследованиях и экспериментальных разработках «Доклинические исследования лекарственного средства - антидепрессанта на основе дипептидного миметика мозгового нейтрофического фактора» в соответствии с Государственным контрактом от 29.08.2016 г. №1.N08.12.0086 в рамках Федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».

В настоящее время производится трансфер и масштабирование технологии получения таблеток ГСБ-106 1,0 мг на производственную площадку АО «Отисифарм» (договор № РД0331154 от 20.04.2020).

Методология и методы исследования. В диссертационной работе использованы физико-химические, технологические и математико-статистические методы исследования.

Планирование эксперимента и оптимизации технологических параметров осуществлялось с применением SeDeM метода, функции желательности Харрингтона, дисперсионного анализа, уравнений Хеккеля и Кавакита.

Изучение технологических характеристик ФС, гранулятов, таблеточных смесей и таблеток проводили согласно требованиям ГФ РФ XIV издания (оптическая микроскопия, определение распределение частиц по размеру методом лазерной дифракции света, потеря в массе при высушивании, степень сыпучести порошков, истираемость таблеток, прочность таблеток на раздавливание, распадаемость таблеток и капсул, растворение для твердых дозированных лекарственных форм).

Характеристики распределения гранул ГСБ-106 по размерам и их форм получали на анализаторе изображений QicPic с модулем сухого диспергирования RODOS (Sympatec, Германия). Оценку измеренных данных проводили на основании расчета диаметров частиц (диаметр окружности, равной проекционной площади частицы и диаметр Ферета).

Степень достоверности и апробация полученных результатов. Достоверность результатов подтверждена объемом проведенных исследований, использованием современных методов исследования, а также непосредственно получением воспроизводимых, однозначных результатов в достаточном объеме для решения поставленных задач. Результаты анализа статистически обработаны с использованием методов оптимизации: функции желательности Харрингтона, моделей Хеккеля и Кавакита, дисперсионного анализа, SeDeM метода.

Основные результаты доложены и апробированы на V съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (Ярославль, 1418 мая 2018 г.); 7-ой международной телеконференции «Фармацевтический кластер как интеграция науки, образования и производства» (Белгород, 17 октября 2018 г.); Международной научно-практической конференции «Гармонизация подходов к фармацевтической разработке» (Москва, РУДН, 28 ноября 2018 г.); 45-ой Международной научной конференции Евразийского Научного Объединения «Научные исследования и разработки» (Москва, ноябрь 2018 г.); III научно-

практической конференции «Международная интеграция в сфере химической и фармацевтической промышленности» (Москва, ИБХТН РУДН, 21-22 декабря 2018 г.); XXVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 8-11 апреля 2019 г.); Международном научном конгрессе по фармации для молодых ученых «DRUG:Research» (Казань, 22-23 октября 2019 г.), II Международной научно-практической юбилейной конференции «Гармонизация подходов к фармацевтической разработке» (Москва, РУДН, 14 ноября 2019 г.). Основные положения, выносимые на защиту:

- результаты изучения физико-химических и технологических характеристик ФС ГСБ-106;

- результаты исследований, связанных с разработкой состава и технологии получения таблеток ГСБ-106 1,0 мг с применением методов оптимизации (дисперсионного анализа, функции желательности Харрингтона, SeDeM метода, уравнений Хеккеля и Кавакита).

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным планом ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» в рамках Государственного контракта N214.N08.12.0051 на выполнение прикладных научных исследований и экспериментальных разработок, а также по теме «Анализ биофармацевтических детерминант фармакодинамической активности» (номер Государственной регистрации АААА-А19-119093090039-2).

Личный вклад автора заключается в непосредственном участии в выполнении комплекса этапов исследования по разработке таблеток ГСБ-106 от постановки задач до публикации результатов и их обсуждения. Диссертантом проведены исследования физико-химических и технологических характеристик ФС ГСБ-106, таблеточных смесей и гранулятов ГСБ-106, скрининг и научное обоснование включения ВВ в состав, изучены фармацевтико-технологические характеристики модельных составов таблеток ГСБ-106; произведена обработка экспериментальных данных с применением методов математического

планирования и моделирования, в результате чего обоснованы состав и технология получения таблеток ГСБ-106.

Соответствие диссертации паспорту научной деятельности. Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 3.4.1 -промышленная фармация и технология получения лекарств (фармацевтические науки), а именно пункту 3 - «Разработка технологий получения субстанции и готовых лекарственных форм»; пункту 4 - «Исследования по изучению особенностей технологии получения готовых лекарственных форм из различных видов субстанций, сырья и вспомогательных веществ».

Публикация материалов исследования. По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, 9 из них в научных изданиях, включенных в Перечень ВАК при Минобрнауки РФ, 2 статьи в журналах, входящих в международную реферативную базу данных Scopus, получен 1 патент на фармацевтическую композицию.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 133 страницах машинописного текста. Исследование состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (объекты и методы исследования, результаты и их обсуждение), общих выводов, заключения, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 45 таблицами, 36 рисунками и 1 приложением. Библиографическая ссылка включает 145 источников, из них 56 -иностранных.

Во введении представлена актуальность темы исследования, степень ее разработанности, цель и задачи исследования, научная новизна исследования, теоретическая и практическая значимость работы, методология и методы исследования, степень достоверности и апробация полученных результатов, основные положения, выносимые на защиту, связь задач исследования с проблемных планом фармацевтических наук, личный вклад автора в проведенное исследование и получение научных результатов, соответствие диссертации паспорту научной специальности, публикации материалов исследования, объем и структура диссертации.

Первая глава посвящена обзору отечественной и зарубежной литературы о современном состоянии затрагиваемых в исследовании проблем.

Во второй главе представлена информация об объектах исследования (ФС ГСБ-106 и ВВ); методиках изучения физико-химических и технологических параметров порошковых материалов; методиках фармацевтико-технологических испытаний качества таблеток; математических моделях, использованных в процессе планирования и оптимизации разработки таблеток ГСБ-106.

В третьей главе отображены результаты комплексного изучения ФС ГСБ-106, на основании которых осуществлен выбор ВВ и технологии получения. Представлены результаты экспериментальных исследований таблеточных смесей и таблеток, полученных методами прямого прессования, влагоактивизированного гранулирования и влажного гранулирования.

В приложении представлены титульные листы проекта нормативной документации, лабораторного и опытно-промышленного регламентов, трансфера технологии получения, патента, а также отчета о фармацевтической разработке таблеток ГСБ-106.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Депрессия, классификация, общие сведения

Депрессия - психопатологическое состояние, характеризующееся сочетанием подавленного настроения и снижения психической и двигательной активности с соматическими вегетативными симптомами [78,105,128,144].

Согласно международной классификации болезней (МКБ-10) депрессия относится к блоку расстройств настроения (аффективных расстройств) и включает 7 уточняющих диагнозов, при которых основным нарушением является изменение эмоций и настроения в сторону депрессии (с тревогой или без нее) или в сторону приподнятости. Изменения настроения обычно сопровождаются изменениями общего уровня активности. Большинство других симптомов являются вторичными или легко объясняются на фоне изменений настроения и активности. Такие расстройства чаще всего имеют тенденцию к рецидивированию, причем начало отдельного эпизода нередко может связываться со стрессовыми событиями и ситуациями [48,138].

Депрессивный эпизод характеризуется падением настроения и резким снижением активности и в зависимости от количества симптомов и степени их тяжести может классифицироваться как легкий, средний и тяжелый.

Маниакальные эпизоды включают возбужденное или раздраженное настроение, чрезмерную активность, речевой напор, завышенную самооценку и сниженную потребность в сне.

Биполярное аффективное расстройство обычно состоит как из маниакальных, так и депрессивных эпизодов, прерываемых периодами нормальной жизни.

Рекуррентное депрессивное расстройство отличается повторными эпизодами депрессии без признаков мании. В зависимости от количества симптомов и степени их тяжести расстройство может быть квалифицировано как легкое, среднее и тяжелое.

Устойчивые расстройства настроения - стойкие и обычно колеблющиеся расстройства настроения, при которых большинство отдельных эпизодов недостаточно тяжелы, чтобы позволить описать их как гипоманиакальный или легкий депрессивный эпизод. Поскольку они длятся многие годы, а иногда значительную часть жизни больного, они вызывают выраженное недомогание и нетрудоспособность. В отдельных случаях повторные или единичный маниакальный или депрессивный эпизоды могут накладываться на хроническое аффективное расстройство.

В диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders 5, DSM-5), принятом к использованию в США выделена отдельная глава «Депрессивные расстройства», в последней версии руководства разъединенная с биполярным аффективным расстройством.

Характерные черты всех данных расстройств - наличие грусти, пустоты, раздраженного состояния, сопровождаемых соматическими и когнитивными изменениями, которые существенно влияют на способность человека функционировать. Отличаются они друг от друга по длительности, интенсивности и предполагаемой этиологии [138].

1.2 Фармакотерапевтические аспекты лечения депрессии

В настоящее время существуют методы лечения умеренной и тяжелой депрессии, самыми распространенным из которых является применение ЛП, обладающих антидепрессивным действием (антидепрессантов).

Антидепрессантами называют группу ЛС, нормализующих патологически сниженное настроение, способствующих уменьшению соматовегетативных, двигательных и когнитивных нарушений, обусловленных тревожной или депрессивной симптоматикой [27,71].

На данный момент существует несколько классификаций антидепрессантов: по нейрохимическому механизму действия; по поколениям; клиническая.

По механизму действия различают:

1. блокаторы путей метаболического разрушения моноаминов (ингибиторы моноаминооксидазы) (ниаламид, пирлиндол);

2. ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов:

1) неселективные ингибиторы захвата норадреналина и серотонина (имипрамин, амитриптилин, кломипрамин);

2) селективные ингибиторы захвата норадреналина и серотонина (миртразапин);

3) селективные ингибиторы захвата серотонина (флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам);

4) селективные ингибиторы захвата норадреналина (мапротилин);

5) селективные ингибиторы захвата дофамина (бупропион);

3. Атипичные антидепрессанты (миансерин, миртазапин, тианептин). Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) блокируют моноаминоксидазу -

фермент, вызывающий окислительное дезаминирование и инактивацию моноаминов. В настоящее время известны две формы МАО (типа А и В), различающиеся по субстратам, подвергающимся их действию. МАО-А обусловливает в основном дезаминирование норадреналина, адреналина, дофамина, серотонина, тирамина, а МАО-В - дезаминирование фенилэтиламина и некоторых других аминов. Выделяют ингибирование обратимое и необратимое, избирательное и неизбирательное.

Неизбирательные ингибиторы характеризуются как высокой антидепрессивной активностью, так и выраженными побочными эффектами, вследствие чего сейчас практически не используются. Например, нарушение дезаминирования тирамина неизбирательными необратимыми ингибиторами МАО приводит к возникновению так называемого «сырного» (или тираминового) синдрома, проявляющегося развитием гипертонического криза при употреблении пищевых продуктов, богатых тирамином (сыр, сливки, бобовые, кофе, красные вина, дрожжи, шоколад, говяжья и куриная печень и др.). Кроме того, ЛП данной группы обладают гепатотоксическим действием, вследствие выраженного

психостимулирующего эффекта вызывают эйфорию, бессонницу, тремор, гипоманическую ажитацию, а также из-за накопления дофамина бред, галлюцинации и другие психические нарушения [119].

Избирательные ингибиторы МАО применяются шире, поскольку характеризуются значительно меньшими побочными эффектами, лучше переносятся и не требуют соблюдения специальной диеты, однако обладают более слабой антидепрессивной активностью в сравнении с другими группами антидепрессантов, в связи с чем их применение ограничено.

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) получили название из-за наличия характерной трехциклической структуры. Механизм их действия заключается в ингибировании обратного захвата нейромедиаторных моноаминов пресинаптическими нервными окончаниями, в результате чего происходит накопление медиаторов в синаптической щели и активация синаптической передачи. ТЦА, как правило, одновременно уменьшают захват разных нейромедиаторных аминов (норадреналина, серотонина, дофамина), и показаны при лечении умеренной и тяжелой эндогенной депрессии.

ТЦА характеризуются достаточно выраженными побочными эффектами, наиболее частыми из которых являются холинолитические эффекты (сухость во рту, нечеткость зрения, запоры, затрудненное мочеиспускание, нарушения аккомодации, повышенное внутриглазное давление, тахикардия, дисфагия). Помимо этого, они могут отрицательно влиять на сердечно-сосудистую систему и чреваты высоким риском лекарственных взаимодействий. Возникающие при приеме ТЦА нежелательные эффекты существенно ограничивают их применение, особенно в амбулаторной практике. В настоящее время из этой группы антидепрессантов применяют в основном амитриптилин.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) -группа ЛП, неоднородных по химической структуре. Механизм действия заключается в ингибировании обратного захвата серотонина, которое приводит к увеличению количества серотонина в синаптической щели. Кроме этого, они могут ингибировать обратный захват норадреналина и дофамина, оказывать прямое

стимулирующее действие на серотониновые 5-НТ2С-рецепторы, ингибировать мускариновые холинорецепторы. Селективность и сила действия на обратный захват серотонина у представителей группы различны. Все ЛП с высокой эффективностью связываются с белками плазмы; биотрансформация происходит в печени, метаболиты элиминируются через почки. Серьезные нарушения функции печени и почек выступают противопоказанием для назначения СИОЗС [26].

Наиболее частыми побочными эффектами СИОЗС являются гастроэнтерологические (тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе, диарея, запоры). Другие побочные эффекты: бессонница, обострение тревоги, головная боль, головокружение, отсутствие либо снижение аппетита, физическая слабость, повышенная утомляемость, сонливость, тремор, потливость, сексуальные нарушения, экстрапирамидные расстройства, гиперпролактинемия [26].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) превосходят по антидепрессивной активности СИОЗС и приближаются по силе к ТЦА. ЛП особенно эффективны при лечении тяжелых депрессий.

При приеме СИОЗСиН возможны побочные явления со стороны сердечнососудистой системы (повышение артериального давления, тахикардия, нарушение периферического кровообращения), а также мочеполовой системы (сексуальные расстройства, дизурические явления).

Существуют и так называемые атипичные антидепрессанты, отличающиеся от «типичных» как по структуре (би- и четырехциклической), так и по механизму действия, который не характеризуется выраженным влиянием ни на захват нейромедиаторов, ни на активность МАО.

Одним из подходов к терапии депрессивных состояний является подбор антидепрессанта в зависимости от его профиля тимоаналептической активности, то есть положительного влияния на аффективную сферу больного, сопровождающегося улучшением настроения и общего психического состояния, по которому антидепрессанты принято разделять на три группы:

1. Антидепрессанты с преимущественно стимулирующим действием (флуоксетин, милнаципран, моклобемид, имипрамин).

2. Антидепрессанты с преимущественно седативным действием (флувоксамин, тразадон, миртазапин, амитриптилин).

3. Антидепрессанты сбалансированного действия (сертралин, циталопрам, пароксетин, кломипрамин, венлафаксин).

Антидепрессанты со стимулирующим действием показаны для терапии депрессий с преобладанием апатии и адинамии. Седативные антидепрессанты назначаются пациентам с преобладанием тревоги и ажитации. ЛП сбалансированного действия обладают более широким спектром активности и эффективны как при депрессиях с преобладанием тревоги и ажитации, так и при депрессиях с преобладанием заторможенности. В каждом конкретном случае необходимо подобрать наиболее эффективный способ терапии [64].

Антидепрессанты нашли применение не только в психиатрической практике, но и для лечения ряда нейровегетативных и соматических заболеваний, а также при хронических болевых синдромах.

Терапевтическое действие антидепрессантов, как при пероральном, так и при парентеральном применении развивается постепенно и проявляется обычно через 3-10 дней после начала лечения. Это объясняется тем, что развитие антидепрессивного эффекта связано как с накоплением нейромедиаторов в области нервных окончаний, так и с медленно появляющимися адаптационными изменениями в кругообороте нейромедиаторов и в чувствительности к ним рецепторов мозга.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Буева Виктория Владимировна, 2021 год

— • -

.—•—-. — »-V —

Размер частиц, мкм

Рисунок 31 - Зависимость фактора формы гранул ГСБ-106 от размера

100

90

* 80 оГ

г 7°

о)

? 60

а

с

п 50 а

О)

° 40

л

К

2. во

а>

I 20 10 о

: _в_Сотношение " сторон —•—Сферичность

0,50 0,60

Фактор формы

Рисунок 32 - Зависимость фактора формы гранул ГСБ-106 от интегрального

распределения частиц

Высокие значения сферичности (0,79) означают, что поверхность гранул не имеет значительных выступов и шероховатостей. Широкое распределение значения соотношения сторон (0,70) показывает, что таблеточная смесь содержит как удлиненные, так и компактные гранулы.

Распределение размеров и формы частиц рассчитывали на основе записанных изображений. На рисунке 33 приведена выборка из галереи частиц.

Рисунок 33 - Гранулы ГСБ-106 (выборка 8 из 45545 частиц) Стоит отметить, что содержание мелкой фракции в таблеточной смеси объясняется технологией получения, которая предусматривает стадии калибровки и опудривания, в результате чего происходит повторное измельчение смеси, а также дополнительное внесение мелких частиц.

Таким образом, продемонстрировано положительное влияние Kollicoat Ж на гранулометрический состав и технологические свойства полученной смеси.

Результаты дисперсионного анализа показали, что качественные свойства таблеточных смесей и таблеток ГСБ-106 зависят как от типа связующего, так и от потери в массе при высушивании, на основании чего состав 8 выбран для последующего изучения параметров производственного процесса (таблица 40).

Содержание в одной

Наименование компонентов таблетке

г %

ФС ГСБ-106 0,001 1,0

Микрокристаллическая целлюлоза 101 0,033 33,0

Лактоза моногидрат 0,060 60,0

Kollicoat Ж 0,005 5,0

Магния стеарат 0,001 1,0

Масса таблетки 0,100 100,0

3.6 Описание процесса прессования с применением моделей Хеккеля и

Кавакита

В ходе проведения эксперимента установлены значения истинной и насыпной плотностей таблеточной массы выбранного состава (1,3843 и 0,2350 г/см3 соответственно), а также изучены основные параметры таблеток относительно давления прессования (таблица 41).

Таблица 41 - Зависимость характеристик таблеток от давления прессования

Давление прессования (Р), МПа Масса таблетки, г Высота таблетки, см Прочность на раздавливание, Н Плотность брикета, г/см3 Пористость (е) 1п(1/е)

35,3677 ± 0,1 0,1008 ± 0,0010 0,308 ± 0,0058 12,7682 ± 0,2150 1,1574 0,1638 1,8088

88,4194 ± 0,1 0,1002 ± 0,0008 0,294 ± 0,0024 29,8710 ± 0,3739 1,2053 0,1292 2,0461

176,8388 ± 0,1 0,0996 ± 0,0007 0,268 ± 0,0020 48,5821 ± 0,1541 1,3144 0,0505 2,9861

265,2582 ± 0,1 0,1000 ± 0,0011 0,266 ± 0,0024 66,3517 ± 0,0826 1,3296 0,0395 3,2314

353,6776 ± 0,1 0,0998 ± 0,0010 0,264 ± 0,0024 76,6095 ± 0,1359 1,3370 0,0342 3,3766

530,5164 ± 0,1 0,0996 ± 0,0015 0,256 ± 0,0040 89,9073 ± 0,1784 1,3760 0,0060 5,1200

707,3553 ± 0,1 0,1014 ±0,0007 0,260 ± 0,0034 95,8501 ± 0,2604 1,3793 0,0040 5,6321

На основании полученных данных о пористости таблеток построен график зависимости натурального логарифма пористости 1п(1 г) от давления прессования (рисунок 34).

7 6 5

■и 4

£ 3 2 1 О

Рисунок 34 - Зависимость натурального логарифма пористости таблеток ГСБ-106

от давления прессования

Методом наименьших квадратов проведена линейная аппроксимация, в результате чего уравнение у — Ьх + а преобразовалось следующим образом: у = (0,0059 ± 0,0011) х + 1,6521 ± 0,4220.

При значениях доверительной вероятности р = 0,95, количестве измерений - 7, коэффициенте Стьюдента t — 2,37 вычислены абсолютные ошибки: для а - Аа = ± 0,4220, доя Ь - ДЬ = ± 0,0011 (таблица 42).

Таблица 42 Значение коэффициентов уравнения Хеккеля

А( а) к(Ъ) Da Db 1/к, Рк, МПа

1,6521 ±0,4220 0,0059 ±0,0011 0,8084 0,5734 169,5 ± 18,9

Анализ полученных значений выявил, что в процессе прессования преобладает фрагментация, о чем свидетельствует достаточно высокое значение коэффициента А. Значение Иь меньше значения А?, что указывает на перераспределение частиц в процессе прессования. Прямой участок графика расположен в диапазоне значений давления прессования от 88 до 176 МПа (2,5-

Г*

200 400 600 800

Давление прессования, МПа

5 кН/м2), а оптимальное значение давления прессования для получения таблеток ГСБ-106 составляет 169,5 МПа, что соответствует 4,8 кН/м2.

Далее на основании полученных данных для уравнения Кавакита построен график зависимости Р/С от давления прессования (рисунок 35).

30 25 20

10 5 0

0 200 400 600 800

Давление прессования, МПа

Рисунок 35 Зависимость Р/С таблеток от давления прессования Аналогично проведена линейная аппроксимация, в результате чего получено уравнение у = 0,0340х + 0,0859 и вычислены абсолютные ошибки: для а - Аа = ± 0,0369, доя b - Ab = ± 0,0001 (таблица 43). Таблица 43 Значение коэффициентов уравнения Кавакита

1 /аЪ (а), МПа 1 /а (Ь) а В 1/Ъ, Рк МПа

0,0859 ± 0,0369 0,0340 ± 0,0001 29,50 0,3946 88,42 ± 7,39

График зависимости Кавакита характеризует поведение порошка как в насыпном объеме до уплотнения, так и в состоянии брикета. Малое значение а свидетельствует о хорошей способности частиц к перераспределению (хорошая степень сыпучести гранулята), в то же время достаточно высокое значение 1 Ъ показывает, что гранулы обладают хорошими когезионными свойствами. Давление, необходимое для уменьшения материала в объеме на 50 %, составило 88,42 МПа, что соответствует 2,53 кН/м2.

Таким образом, описан процесс прессования таблеточной массы ГСБ-106. С помощью математической модели Хеккеля определено оптимальное давление прессования для получения таблеток ГСБ-106, которое составило 169,5 МПа.

41)1 rw S4

к и

Уравнение Кавакита показало, что полученная таблеточная масса обладает хорошими когезионными свойствами. Выявлено давление, необходимое для уменьшения материала в объеме на 50%, которое составило 88,42 МПа.

Совместный анализ данных показал, что таблеточная смесь хорошо уплотняется при низком значении давления прессования, однако достигает полного уплотнения достаточно медленно.

3.7 Изучение степени высвобождения ГСБ-106 из таблеток

Поскольку на ранних этапах разработки состава и технологии таблеток ГСБ-106 модельные ЛФ демонстрировали продолжительное время распада, рациональным представлялось не только изучение технологических характеристик, но и проведение фармакокинетических испытаний.

Растворение разработанных таблеток ГСБ-106 оценивали согласно методике, описанной в главе 2 «Объекты и методы исследования» (рисунок 36).

Рисунок 36 - Профиль высвобождения ГСБ-106 из таблеток, полученных методом

влажного гранулирования

В результате испытания в среду растворения за 45 минут переходит не менее 75% ГСБ-106, что соответствует требованиям ГФ РФ XIV.

Кроме того, в лаборатории фармакокинетики под рук. профессора В.П. Жердева проведено открытое, рандомизированное фармакокинетическое исследование, в ходе которого использовали ФС ГСБ-106 (серия 130217) и таблеточную массу ГСБ-106 (серия 640617).

Относительную биодоступность таблеточной массы ГСБ-106 определяли перекрестным методом. Установлено, что входящие в состав ВВ не влияли на скорость всасывания ЛФ, а относительная биодоступность таблеток ГСБ-106 по сравнению с субстанцией составила 160,79 ± 24,33 % [43].

Получено, что разработанный состав и технология таблеток ГСБ-106, 1 мг обеспечивают не только соответствие фармакопейным стандартам по показателям распадаемости и растворения, но и высокую биодоступность в эксперименте in vivo.

3.8 Стандартизация и оценка качества таблеток ГСБ-106 1 мг, полученных

методом влажного гранулирования

Аналитической группой опытно-технологического отдела ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» под руководством Л.Н. Грушевской определены показатели качества ЛФ и разработана спецификация для таблеток ГСБ-106, полученных технологией влажного гранулирования (таблица 44).

Таблица 44 - Спецификация лекарственного средства «ГСБ-106, таблетки 1 мг» ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»__

Показатель Метод испытания Норма Результат анализа

Описание Визуально Круглые плоские таблетки белого или почти белого цвета Соответствует

Подлинность ВЭЖХ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме раствора РСО (6,15-6,20 мин) Соответствует

Средняя масса ГФ РФ XIV От 0,0925 г до 0,1075 г (0,100 г ± 7,5%) От 0,0930 г до 0,1060 г

Показатель Метод испытания Норма Результат анализа

Однородность массы ГФ РФ XIV 18/20: ± 7,5%; 0/20: ± 15% Соответствует

Распадаемость ГФ РФ XIV Не более 15 мин Соответствует

Родственные примеси ВЭЖХ Единичной примеси не более 0,5 % Сумма примесей не более 4% Сумма примесей - 3 % Соответствует

Микробиологическая чистота ГФ РФ XIV Категория ЗА Соответствует

Растворение ГФ РФ XIV, ВЭЖХ В раствор через 45 мин должно перейти не менее 70 % гексаметилендиамида бис-^-моносукцинил-£-серил-£-лизина) Соответствует

Однородность дозирования ГФ РФ XIV, ВЭЖХ AV < L1 (15,0) Соответствует

Количественное определение ВЭЖХ от 0,0009 г до 0,0011 г (0,001 г ± 10%) от 0,00092 г до 0,00105 г

Упаковка По 30 или 50 таблеток в банки полимерные по ТУ 9464001-50770708-2008 или банки полимерные с крышкой контроля первого вскрытия ТУ 9464-002-95202676-2011. На банки наклеивают этикетки самоклеющиеся. Каждую банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного марки А или типа хром-эрзац по ГОСТ 7933-89. Пачки помещают в групповую упаковку. Групповая и транспортная упаковка в соответствии с ГОСТ 17768-90

На этикетке, наклеиваемой на банку, и на пачке

Маркировка указывают предприятие-изготовитель и его товарный знак, торговое название на русском языке и международное непатентованное наименование препарата на латинском и русском языках, лекарственную форму и дозировку, количество таблеток в упаковке, «Применять по назначению врача», условия хранения, условия отпуска, регистрационный номер, номер серии, срок годности и штрих-код

Хранение В защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С

Срок годности 2 года

Удовлетворительные результаты показателей «однородность дозирования» и «однородность массы дозирования» подтверждают эффективность разработанного состава и выбранной технологии получения таблеток ГСБ-106.

Стабильность ЛФ ГСБ-106 была изучена в условиях хранения в холодильной камере (+4°С) (с защитой от солнечных лучей) и при комнатной температуре (25°С) (с доступом солнечного света) на трех сериях препарата.

Таблетки ГСБ-106 были упакованы по 30 штук во флаконы для ЛС из дрота нейтрального стекла вместимостью 10 мл (ТУ 9461-010-00480514-99), укупоренные пробками медицинскими по ТУ 9467-001-44111344-2008 с алюминиевыми колпачками для укупоривания лекарственных средств по ГОСТ 51314-99 или ТУ 9398-004-39798422-2004.

Результаты испытаний таблеток представлены в таблице 45.

По данным испытания «Родственные примеси» в процессе хранения происходит увеличение содержания в них неидентифицированных примесей и их числа. Число примесей в сериях 130916 и 150916 за весь период хранения увеличивается с 7 до 8 (до 9 в серии 140916). Общее содержание примесей увеличивается с 2,07% до 2,85%, с 2,36% до 3,31% и с 2,54% до 3,18% для серий 130916, 140916 и 150916 соответственно. При этом содержание каждой примеси не превышало 0,5%, что позволяет не проводить идентификацию примесей согласно ГФ РФ XIV.

Снижение содержания ГСБ-106 в таблетках составляет 2,00-3,06% в зависимости от серии ЛФ после 1,5 лет хранения как в холодильной камере (+4°С), так и при комнатной температуре (25°С). Однако все изменения находились в пределах установленных норм по проекту НД на препарат.

Таким образом, на основании проведенных исследований можно сделать заключение, что таблетки ГСБ-106, 1 мг выдерживают хранение в естественных условиях (при температуре 25°С).

Кроме того, было показано, что таблетки стабильны под действием солнечного света.

Таблица 45 - Результаты анализа таблеток ГСБ-106, 1 мг при выпуске и после хранения в двух условиях (+4°С и +25°С)

Показатели качества (предварительные нормы качества)

№ серии Срок хранения Описание (круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета) Подлинность (ВЭЖХ) Средняя масса, г от 0,0925 до 0,1075 (0,100 ± 7,5%) Однородность массы 18/20: ± 7,5%; 0/20: ± 15% Распа-даемость, мин (не более 15 мин) Растворение, % (не менее 80% (Q) за 20 минут) Родственные примеси, % (Единичной примеси не более 0,5 % Сумма примесей не более 4 %) Количественное определение, г/т (0,00090 до 0,00110 г/т)

на момент выпуска соотв. соотв. 0,1006 ± 2,9% 4 85,37 7 примесей: 0,37 %, 0,12 %, 0,16 %, 0,21 %, 0,50 %, 0,23 %, 0,48 %. Сумма примесей: 2,07 % 0,00098

1 год (+4°С) соотв. соотв. 0,1006 ± 3,4% 4 88,44 7 примесей: 0,37 %, 0,33 %, 0,17 %, 0,21 %, 0,43 %, 0,23 %, 0,48 %. 0,00097

6 Сумма примесей: 2,22 %

0 т 1 год (+25°С) соотв. соотв. 0,1005 ± 3,5% 4 89,10 8 примесей: 0,38 %, 0,36 %, 0,17 %, 0,27 %, 0,40 %, 0,27 %, 0,23 %, 0,49 % Сумма примесей: 2,57 % 0,00096

1,5 года (+4°С) соотв. соотв. 0,1007 ± 4,4% 3 89,65 7 примесей: 0,37 %, 0,36 %, 0,17 %, 0,27 %, 0,41 %, 0,23 %, 0,49 %. Сумма примесей: 2,30 % 0,00096

1,5 года (+25°С) соотв. соотв. 0,1003 ± 4,6% 3 91,32 8 примесей: 0,38 %, 0,44 %, 0,17 %, 0,48 %, 0,40 %, 0,28 %, 0,28 %, 0,42 % Сумма примесей: 2,85 % 0,00095

140916 на момент выпуска соотв. соотв. 0,1005 ± 3,1% 4 82,76 7 примесей: 0,28 %, 0,39 %, 0,20 %, 0,27 %, 0,48 %, 0,33 %, 0,41 %. Сумма примесей: 2,36 % 0,00097

1 год (+4°С) соотв. соотв. 0,1006 ± 3,6% 4 87,15 7 примесей: 0,46 %, 0,22 %, 0,26 %, 0,29 %, 0,47 %, 0,38 %, 0,48 %. Сумма примесей: 2,56 % 0,00097

1 год (+25°С) соотв. соотв. 0,1003 ± 3,2% 4 89,74 8 примесей: 0,48 %, 0,27 %, 0,26 %, 0,38 %, 0,45 %, 0,44 %, 0,39 %, 0,14% Сумма примесей: 2,81 % 0,00098

1,5 года (+4°С) соотв. соотв. 0,1005 ± 4,0% 5 90,66 8 примесей: 0,47 %, 0,19 %, 0,34 %, 0,33 %, 0,35 %, 0,44 %, 0,44 %, 0,48 % Сумма примесей: 3,04 % 0,00096

1,5 года (+25°С) соотв. соотв. 0,1001 ± 4,1% 5 92,27 9 примесей: 0,47 %, 0,08 %, 0,28 %, 0,34 %, 0,48 %, 0,32 %, 0,44 %, 0,47 %, 0,43 % Сумма примесей: 3,31 % 0,00099

150916 на момент выпуска соотв. соотв. 0,1005 ± 3,0% 4 87,15 7 примесей: 0,37 %, 0,38 %, 0,25 %, 0,27 %, 0,40 %, 0,41 %, 0,46 %. Сумма примесей: 2,54 % 0,00100

1 год (+4°С) соотв. соотв. 0,1003 ± 3,2% 4 88,07 7 примесей: 0,44 %, 0,22 %, 0,48 %, 0,39 %, 0,28 %, 0,49 %, 0,42 %. Сумма примесей: 2,72 % 0,00101

1 год (+25°С) соотв. соотв. 0,1002 ± 3,7% 5 90,34 7 примесей: 0,47 %, 0,21 %, 0,50 %, 0,46 %, 0,28 %, 0,48 %, 0,39 %. Сумма примесей: 2,79 % 0,00099

1,5 года (+4°С) соотв. соотв. 0,1002 ± 4,0% 5 91,43 8 примесей: 0,47 %, 0,21 %, 0,34 %, 0,46 %, 0,38 %, 0,28 %, 0,31 %, 0,41 % Сумма примесей: 2,86 % 0,00098

1,5 года (+25°С) соотв. соотв. 0,1001 ± 4,1% 6 93,11 8 примесей: 0,46 %, 0,22 %, 0,48 %, 0,47 %, 0,40 %, 0,27 %, 0,47 %, 0,41 % Сумма примесей: 3,18 % 0,00097

В результате проведенного комплекса исследований разработали лабораторный регламент на получение таблеток ГСБ-106, 1 мг (от 05.09.16), осуществили трансфер технологии получения таблеток ГСБ-106 из лаборатории готовых лекарственных форм в научно-производственное отделение по внедрению ЛС ОТО ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» (от 12.11.17), а также разработали опытно-промышленный регламент на производство таблеток ГСБ-106 (от 01.07.18) и составили отчет о фармацевтической разработке таблеток ГСБ-106.

Составленные документы включены в отчет о прикладных научных исследованиях и экспериментальных разработках «Доклинические исследования лекарственного средства - антидепрессанта на основе дипептидного миметика мозгового нейтрофического фактора» в соответствии с Государственным контрактом от 29.08.2016 г. N21.N08.12.0086 в рамках Федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».

В настоящее время в рамках лицензионного соглашения производится трансфер и масштабирование технологии получения таблеток ГСБ-106 1,0 мг на производственную площадку АО «Отисифарм» (договор № РД0331154 от 20.04.2020).

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 3

1. В результате проведенного исследования проведено изучение физико-химических и технологических свойств ФС ГСБ-106. Установлено, что ФС хорошо растворима в воде. В то же время выявлено, что ФС теряет свою морфологическую структуру при длительном контакте с воздухом и обладает неудовлетворительными технологическими свойствами.

2. Выбор технологии получения таблеток ГСБ-106 осуществляли путем наработки модельных составов, полученных разыми методами: влажным гранулированием, влагоактивизированным гранулированием и прямым прессованием. На основании построения SeDeM диаграмм показано преимущество метода влажного гранулирования, однако также отмечена применимость методов влагоактивизированного гранулирования и прямого прессования для получения таблеток ГСБ-106.

3. С применением функции желательности Харрингтона проведено обоснование выбора ВВ для получения таблеток ГСБ-106. Показано, что оптимальным наполнителем выступает смесь МКЦ с лактозой в соотношении 1:2, а связующим компонентом - КоШсоа! Ж. В качестве вещества, способствующего скольжению, выбран магния стеарат.

4. Дисперсионным анализом выявлены параметры влажного гранулирования, оказывающие непосредственное влияние на качественные характеристики получаемых таблеток. Установлено, что показатель потери в массе при высушивании не должен превышать 2 %.

5. С помощью уравнений Хеккеля и Кавакита описан процесс прессования таблеточной смеси ГСБ-106. Показано, что полученная таблеточная масса обладает хорошими когезионными свойствами. Выявлено давление, необходимое для уменьшения материала в объеме на 50% - 88,42 МПа, а также оптимальное давление прессования для получения таблеток ГСБ-106, которое составило 169,5 МПа. Совместный анализ данных показал, что

таблеточная смесь хорошо уплотняется при низком значении давления прессования, однако достигает полного уплотнения достаточно медленно.

6. Эффективность подбора технологических параметров и рациональность выбора ВВ и их концентраций подтверждены результатами фармакокинетических испытаний и теста «Растворение».

7. Разработаны лабораторный и опытно-промышленный регламенты на получение таблеток ГСБ-106 (приложение А, рисунки А.2, А.6).

8. Выполнено предварительное и окончательное масштабирование технологии производства таблеток ГСБ-106, осуществлен трансфер технологии получения таблеток ГСБ-106 в научно-производственное отделение по внедрению ЛС ОТО ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» (приложение А, рисунки А.4, А. 5).

9. Составлен отчет о фармацевтической разработке таблеток ГСБ-106 (приложение А, рисунок А.7).

10.Получен патент на фармацевтическую композицию на основе ГСБ-106 (приложение А, рисунок А.3).

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Осуществлен сбор и анализ данных отечественной и зарубежной литературы о современном состоянии в области получения таблеток.

2. Изучены физико-химические и технологические характеристики ФС ГСБ-106.

3. Обоснован выбор технологии получения таблеток ГСБ-106.

4. Проведен выбор и обоснование ВВ на основании теоретических данных и экспериментальных моделей с использованием методик математического планирования и моделирования (оптимизации).

5. Разработаны и исследованы технологические характеристики модельных составов, проведена их оптимизация с применением методов математического планирования и моделирования.

6. Изучена кинетика высвобождения разработанных таблеток ГСБ-106.

7. Разработаны лабораторный и опытно-промышленный регламенты на производство таблеток ГСБ-106 (от 05.09.16 и от 01.07.18 соответственно).

8. Проведены трансфер и масштабирование технологии получения таблеток ГСБ-106 из лаборатории готовых лекарственных форм в научно-производственное отделение по внедрению ЛС ОТО ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» (отчет от 12.11.17). В настоящее время осуществляются трансфер и масштабирование технологии получения таблеток ГСБ-106 1,0 мг на производственную площадку АО «Отисифарм» (договор № РД0331154 от 20.04.2020).

9. Составлен отчет о фармацевтической разработке таблеток ГСБ-106.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Депрессия представляет собой психопатологическое состояние, от которого страдает более 300 миллионов человек во всем мире из всех возрастных групп.

В настоящее время существуют медикаментозные методы борьбы с депрессией, характеризующиеся различными механизмами действия, однако проявление побочных эффектов со стороны центральной и вегетативной нервной системы и повышенный риск суицида ставят под сомнение их эффективность и безопасность. В связи с этим в последнее десятилетие активно развивается нейротрофиновая гипотеза депрессии, которая исходит из данных о ключевой роли мозгового нейротрофического фактора гиппокампальном нейрогенезе и пластичности мозга.

В рамках ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности РФ на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» и Госзадания № 007-01432-17-00 на 2017 год и на плановый период 2018 и 2019 годов в отделе химии ЛС ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» под руководством чл.-корр. РАН Т.А. Гудашевой синтезирован представитель низкомолекулярных миметиков BDNF - гексаметилендиамид бис-^-моносукцинил-Ь-серил-Ь-лизина) с рабочим шифром ГСБ-106, область применения которого включает терапию тревожно-депрессивных заболеваний.

ФС продемонстрировала высокую биодоступность, чем обуславливалась перспектива создания пероральной ЛФ. В качестве разрабатываемой лекарственной формы была выбрана таблетка как наиболее простая и экономичная в производстве.

Для получения таблеток ГСБ-106 рассматривали три наиболее распространенных метода: прямое прессование, влагоактивизированное гранулирование и влажное гранулирование. По результатам проведенных исследований выбран состав, обладающий оптимальными фармацевтико-

технологическими свойствами, а также продемонстрировавший высокую скорость высвобождения в тесте «Растворение».

Таким образом, проведена экспериментально и теоретически обоснованная разработка состава и технологии получения таблеток, содержащих оригинальную ФС гексаметилендиамид бис-(К-моносукцинил^-серил-Ь-лизина) с антидепрессивной активностью.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВ Вспомогательные вещества

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ГФ РФ Государственная Фармакопея Российской Федерации

ЛС Лекарственное средство

ЛФ Лекарственная форма

МКЦ Микрокристаллическая целлюлоза

ОТО Опытно технологический отдел

ФС Фармацевтическая субстанция

ВР Фармакопея Великобритании

Рк Еиг. Европейская Фармакопея

ШР-№ Фармакопея США-Национальный формуляр

JP Фармакопея Японии

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адлер, Ю.П. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий / Ю.П. Адлер, Е.В. Марков, Ю.В. Грановский. Москва: Наука, 1976. 279 с.

2. Аладышева, Ж.И. Промышленная фармация. Путь создания продукта: монография / Ж.И. Аладышева, В.В. Береговых, Н.Б. Демина [и др.]; под ред. А.Л. Хохлова и Н.В. Пятигорской. М.: 2019. 394 с.

3. Алексеев, К.В. Исследование влияния параметров процесса влажного гранулирования на технологические характеристики таблеток ГСБ-106 / К.В. Алексеев, В.В. Буева, Е.В. Блынская [и др.] // Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. 2020. № 3(29). С 70-76.

4. Алексеев, К.В. Копроцессные вспомогательные вещества, особенности и современный ассортимент / К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, Д.В. Юдина [и др.] // Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. 2020. № 4 (30). С. 55-67.

5. Алексеев, К.В. Перспективы применения смарт-полимеров в разработке систем доставки активных фармацевтических субстанций (обзор) / К.В. Алексеев [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. 2019. № 2 (18). С. 15-20.

6. Алексеев, К.В. Применение копроцессных вспомогательных веществ в технологии таблетированных лекарственных форм / К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, В.В. Буева [и др.] // Волгоградский научно-медицинский журнал. 2019. № 3. С. 43-48.

7. Алексеев, К.В. Роль вспомогательных веществ в составе твердых лекарственных форм при проведении фармацевтической разработки / К.В. Алексеев [и др.] // East European Scientific Journal. 2019. № 9 (49). С. 4852.

8. Алексеев, К.В. Технология повышения биологической и фармацевтической доступности лекарственных веществ / К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В.

Блынская и [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. 2012. Т. 19. №2 4. С. 43-47.

9. Блынская, Е.В. Дисперсионный анализ в подборе вспомогательных веществ для создания лиофилизированной лекарственной формы с субстанцией ГК-2 / Е.В. Блсныкая, С.В. Тишков, К.В. Алексеев [и др.] // Биофармацевтический журнал. 2019. Т. 11 №. 2. С. 22-29.

10.Блынская, Е.В. Дисперсионный анализ и выбор вспомогательных веществ при разработке состава таблеток с цереброваскулярной активностью / Е.В. Блынская, А.С. Михеева, К.В. Алексеев // Фармация. 2015. № 2. С. 40-42.

11.Блынская, Е.В. Изучение влияния фракционного состава частиц на степень сыпучести гранулята с фармацевтической субстанцией ГСБ-106 / Е.В, Блынская, В.В. Буева, К.В. Алексеев [и др.] // Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. 2018. № 4(22). С. 28-35.

12.Блынская, Е.В. Методологические аспекты фармацевтической разработки инновационных лекарственных препаратов: монография / Е.В. Блынская, К.В. Алексеев. М.: Миттель-Пресс, 2020. 268 с.

13.Блынская, Е.В. Применение дисперсионного анализа с целью подбора вспомогательных веществ для получения лиофилизированных таблеток ГК-2 / Е.В. Блынская, С.В. Тишков, К.В. Алексеев [и др.]. // Вестник ВГУ. Химия. Биология. Фармация. 2019. № 1. С. 117-126.

14.Блынская, Е.В. Применимость математических моделей для анализа процесса прямого прессования таблеток из лактозы и МКЦ / Е.В. Блынская, В.Б. Маркеев, К.В. Алексеев [и др.] // Известия ГГТУ. Медицина, Фармация. 2020. № 4. С. 72-23.

15.Блынская, Е.В. Разработка состава и технологии таблеток-лиофилизатов ГК-2 / Е.В. Блынская, С.В. Тишков, К.В. Алексеев [и др.]. // Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. 2019. Т. 25 № 3. С. 18-25.

16.Блынская, Е.В. Функция желательности Харрингтона в разработке состава таблеток ГСБ-106 / Е.В. Блынская [и др.] // Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. 2019. Т. 26, №. 4. С 57-65.

17.Боголепова, А.Н. Депрессивные расстройства в неврологической клинике / А.Н. Боголепова // Лечебное дело. 2007. №1. С. 64-68.

18.Богунова, И.В. Изучение влияния антифрикционных агентов на технологические характеристики смеси для таблетирования на основе синтетического сополимера винилпиридинового ряда / И.В. Богунова, А.А. Распопина, С.А. Кедик // В книге: Гармонизация подходов к фармацевтической разработке. Сборник тезисов II международной научно-практической конференции. М., 2019. С. 85-87.

19.Бочков, П.О. Влияние высокомолекулярных вспомогательных веществ на оптимизацию фармакокинетических свойств лекарственных препаратов / П.О. Бочков, Г.Б. Колыванов, А.А. Литвин и [и др.] // Фармакокинетика и фармакодинамика. 2016. № 1. С. 3-11.

20.Буева, В.В. Влияние типа связующего на технологические характеристики таблеток ГСБ-106 / В.В. Буева, Е.В. Блынская, С.В. Минаев [и др.] // Сборник научных работ 45-й Международной научной конференции Евразийского Научного Объединения. М.: ЕНО, 2018. С. 131-132.

Буева, В.В. Изучение влияния содержания влаги в грануляте на технологические характеристики таблеток ГСБ-106 с антидепрессивным действием / В.В. Буева, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев [и др.] // Фармацевтический кластер как интеграция науки, образования и производства: сборник материалов 7-й международной научно-практической телеконференции. Белгород: ИД «Белгород» НИУ «БелГУ», 2018. С. 124-127.

21.Буева, В.В. Изучение пористости и прочности таблеток ГСБ-106 / В.В. Буева, Е.В. Блынская, В.К. Алексеев [и др.] // Сборник материалов III научно-практической конференции «Международная интеграция в сфере химической и фармацевтической промышленности». М.: ООО «ВАШ ФОРМАТ», 2019. С. 10-12.

22.Буева, В.В. Изучение физико-химических и технологических характеристик фармацевтической субстанции ГСБ-106 с антидепрессивной активностью /

B.В. Буева, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018. Т. 81. № S. С. 35-36.

23.Буева, В.В. Получение таблеток ГСБ-106 методом влажного гранулирования / В.В. Буева, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев [и др.] // Международный научный конгресс по фармации для молодых ученых DRUG Research. Казань, 2019.

C. 8.

24.Буева, В.В. Применение математической модели Кавакита в технологии таблеток ГСБ-106 / В.В. Буева, Е.В. Блынская. В.К. Алексеев // Сборник материалов XXVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.: Видокс, 2019. С. 63.

25.Буева, В.В. Связующее как критический показатель качества при фармацевтической разработке таблеток ГСБ-106 / В.В. Буева, Е.В. Блынская, В.К. Алексеев [и др.] // Гармонизация подходов к фармацевтической разработке: сборник тезисов Международной научно-практической конференции. М.: РУДН, 2018. С. 68-70.

26.Вереитинова, В.П. Побочное действие антидепрессантов / В.П. Вереитинова, О.А. Тарасенко // Провизор. 2003. № 14. С. 33-36.

27.Гаврилова, С.И. Психофармакологические и противоэпилептические препараты, разрешенные к применению в России / С.И. Гаврилова [и др.]; под ред. С. Н. Мосолова. 2-е изд., испр. и перераб. М.: БИНОМ, 2004. 301 с.

28.Ганичева, Л.М. Биофармацевтические аспекты разработки, производства и применения лекарственных препаратов / Л.М. Ганичева, Г.П. Вдовина // Вестник ВолгГМУ. 2012. Т. 43. № 3. C. 3-9.

29.Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Т. 2. 2018. 3262 с.

30.Грибакина, О.Г. Количественного определения гексаметилендиамид бис-(К-моносукцинил-Ь-серил-Ь-лизина) в плазме крови с использованием ВЭЖХ/МС / О.Г. Грибакина, Н.Б. Лопатина, Е.В. Блынская [и др.] // Вестник Московского университета. Серия 2: Химия. 2019. Т. 60. № 3. С. 190-193.

31.Гудашева, Т.А. Дизайн и синтез дипептидных миметиков мозгового нейротрофического фактора / Т.А. Гудашева, А.В. Тарасюк, С.В. Помогайбо [и др.] // Биоорганическая химия. 2012. Т. 38, № 3. С. 280.

32.Гудашева, Т.А. Дипептидный миметик 4-й петли мозгового нейротрофического фактора ГСБ-106 активирует TrkB, Erk, Akt и способствует выживаемости нейронов in vitro / Т.А. Гудашева, И.О. Логвинов, Т.А. Антипова [и др.] // Доклады академии наук. 2013. Т. 451, № 5. С. 577-580.

33.Гулякин, И.Д. Разработка лиофилизированной липосомальной лекарственной формы производного индолокарбазола - ЛХС-1208 / И.Д. Гулякин, Л.Л. Николаева, М.В. Дмитриева [и др.] //Фармацевтическое дело и технология лекарств. 2020. № 5. С. 66-78.

34.Гуреева, С.Н. Фармацевтическая разработка и внедрение в промышленное производство инновационных твердых лекарственных форм / С.Н. Гуреева // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. 2014. Т. 195. № 24 (195). C. 173-176.

35.Дамаж, Н.М. Обоснование выбора связующих компонентов для шипучих таблеток троксерутина с аскорбиновой кислотой / Н.М. Дамаж, А.М. Шевченко // В сборнике: Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Сборник научных трудов. Ижевск, 2017. С. 97-99.

36.Демина, Н.Б. Биофармация - путь к созданию инновационных лекарственных средств / Н.Б. Демина // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2013. № 1. С. 8-13.

37.Демина, Н.Б. Влияние дезинтегрантов различного типа на показатели качества таблеток на основе микрокристаллической целлюлозы / Н.Б. Демина, Н.В. Бобкова, Е.А. Солодун [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 2018. Т. 52. № 9. С. 32-36.

38.Емшанова, С.В. Влияние формы и размера частиц субстанций на качество готовых лекарственных средств / С.В. Емшанова, Р.А. Абрамович, О.Г.

Потанина // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2014. № 2 (7). С. 50-63.

39.Жилякова, Е.Т. Методология создания лекарственных форм с использованием современных информационных технологий / Е.Т. Жилякова, Н.А. Шевченко // Вестник новых медицинских технологий. 2007. Т. 14. № 3. С. 157-159.

40.Жилякова, Е.Т. Применение различных загустителей-пролонгаторов марок коллидона в фармацевтической технологии / Е.Т. Жилякова, А.В. Агарина, М.Ю. Новикова [и др.] // Научный результат. Медицина и фармация. 2016. Т. 2. № 4. С.95-100.

41.Жилякова, Е.Т. Современный подход к фармацевтической разработке лекарственных препаратов / Е.Т. Жилякова, А.В. Агарина, А.А.Б. Бакри // В книге: гармонизация подходов к фармацевтической разработке. Сборник тезисов международной научно-практической конференции. 2018. С. 76-78.

42.Иванникова, Е.В. Фармакокинетика трех лекарственных форм нового дипептидного анксиолитика ГБ-115 для приема внутрь / Е.В. Иванникова, С.С. Бойко, В.П. Жердев [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2014. Т. 77. № 7. С. 31-34.

43.Колыванов, Г.Б. Сравнительная доклиническая фармакокинетика и биодоступность лекарственной формы антидепрессанта ГСБ-106 / Г.Б. Колыванов, В.П Жердев, О.Г. Грибакина [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2019. Т. 167. №5. С. 577-580.

44.Краснюк, И.И. Изучение влияния технологических параметров процесса получения массы для капсулирования с тритикаином -альфа / И.И. Краснюк, В.В. Тарасов, Ж.М. Козлова // Медико-фармацевтический журнал пульс. 2019. Т. 21. № 10. С. 131-137.

45.Краснюк, И.И. Концепция конструирования и разработки лекарственных препаратов / И.И. Краснюк, И.И. Краснюк мл., В.В. Тарасов [и др.] // В сборнике: сборник статей XLШ международной научно-практической конференции. В 2 частях. Пенза, 2020. С. 278-281.

46.Кузнецов, А.В. Трение скольжения в производстве таблеток / А.В. Кузнецов, А.М. Шевченко, Л.С. Кузнецова // В сборнике: Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Сборник научных трудов. Ижевск, 2017. С. 108-112.

47.Логвинов, И.О. Исследование стереоспецифичности нейропротекторного действия дипептидного миметика мозгового нейротрофического фактора ГСБ-106 на модели оксидативного стресса в культуре гиппокампальных клеток линии НТ-22 / И.О. Логвинов, А.В. Тарасюк, П.И. Антипов [и. др.] // Фармакокинетика и фармакодинамика. 2017. №3. С. 30-33.

48.Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятый пересмотр (МКБ-Х) от 02.10.1989. Том 2. Сборник инструкций.

49.Михеева, А.С. Применение математической модели Хеккеля для подбора оптимального диапазона давления прессования таблеток кемантана / А.С. Михеева, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев // Фармация. 2015. № 8. С. 18-19.

50.Николаева, Л.Л. Анализ поливинилпирролидона в лекарственных формах / Л.Л. Николаева, И.Д. Гулякин, Н.А. Оборотова [и др.] // Фармация и фармакология. 2016. Т. 4. № 2(15). С. 88-94.

51.Оборотова, Н.А. Особенности создания лиофилизированных противоопухолевых препаратов (обзор) / Н.А. Оборотова, Л.Л. Николаева, Л.А. Король [и др.] // Биофармацевтический журнал. 2020. Т. 12. № 3. С. 313.

52.Огай, М.А. Разработка и исследование инновационных лекарственных форм / М.А. Огай, А.В. Локарев. А.Ю. Петров [и др.] // В сборнике: XIX международная конференция по науке и технологиям Россия-Корея-СНГ. Труды конференции. 2019. С. 209-215.

53.Петров А.Ю. Фармацевтические порошки, свойства, технология, реология / А.Ю. Петров, А.С. Гаврилов, А.В. Филимонова [и др.] // Хроники объединенного фонда электронных ресурсов Наука и образование. 2017. № 1 (92). С. 23.

54.Середенин, С.Б. Антидепрессивный эффект оригинального низкомолекулярного миметика BDNF, димерного дипептида ГСБ-106 / С.Б. Середенин, Т.А. Воронина, Т.А. Гудашева [и др.] // Acta Naturae. 2013. Т. 5, № 4 (19). С. 116-120.

55.Сеткина, С.Б. Биофармацевтические аспекты технологии лекарственных средств и пути модификации биодоступности / С.Б. Сеткина, О.М. Хишова // Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2014. Т. 13. № 4. С. 162-172.

56.Сизяков, С.А. Разработка состава и технологии таблеток афобазола методом влажного гранулирования / С.А. Сизяков, Л.Н. Грушевская, М.Е. Коночкина [и др.] // Вестник РУДН. Серия Медицина. 2008. № 4. С. 20-24.

57.Ситенкова, А.В. Интерполимерные комплексы на основе химически комплементарных поли(мет)акрилатов как новые вспомогательные вещества в технологии пероральных систем доставки / А.В. Ситенкова, Р.И. Мустафин // В книге: Гармонизация подходов к фармацевтической разработке Сборник тезисов II Международной научно-практической конференции. 2019. С. 242245.

58.Сокуренко, С.В. Исследование технологических свойств таблеточных масс и таблеток ресвератрола / С.В. Сокуренко, С.П. Кречетов, С А. Олифер [и др.] // Вестник фармации. 2019. № 2 (84). С. 69-73.

59.Сосюкин, А.Е. Практические аспекты использования функции желательности при проведении психофизиологического обследования персонала аварийно-спасательны формирований / А.Е. Сосюкин, А.Б. Верведа // Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. 2015. Т. 16, № 3. С. 872-884.

60.Таллерова, А.В. Антидепрессивный эффект дипептидного миметика мозгового нейротрофического фактора ГСБ-106 воспроизводится в лекарственной форме для перорального применения / А.В. Таллерова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 2018. Т. 52, № 5. С. 15-17.

61.Тарасюк, А.В. Физико-химические свойства и разработка методик анализа субстанции оригинального антидепрессанта ГСБ-106 / А.В. Тарасюк, Н.М. Сазонова, А.Н. Шумский [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 2019. Т. 53, № 1. С. 58-64.

62.Тихонова, Н.В. Дисперсионный анализ в подборе вспомогательных веществ для таблеток «дилепта» / Н.В. Тихонова, К.В. Алексеев, Е.В. Блынская // Фармация. 2011. №8. С. 11-14.

63.Тишков, С.В. Разработка состава и технологии таблеток гефитиниба / С.В. Тишков, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев [и др.] // Современные тенденции развития науки и технологий. 2016. № 9 (3). С. 41-43.

64.Федотова, А.В. Тревожно-депрессивные расстройства в общеклинической практике / А.В. Федотова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2008. Т. 4, № 3. С. 83-88.

65.Филимонова, А.В. 3D-моделирование влияния изомальта, глюкозы, давления прессования на качество таблеток аскорбиновой кислоты/ А.В. Филимонова, Ю.А. Третьякова, А.С. Гаврилов // Химико-фармацевтический журнал. 2018. Т. 52. № 5. С. 49-54.

66.Ходжава, Н.В. Влияние скользящих веществ на качество таблетированных лекарственных средств / Н.В. Ходжава, Н.Б. Демина, С.А. Скатков [и др.] // Фармация. 2011. №7. С.31-33.

67.Чувашова, Д.П. Применение полного факторного эксперимента при разработке состава таблеток-ядер рабепразола / Д.П. Чувашова, С.Н. Егорова. А.Н. Анисимов // вопросы обеспечения качества лекарственных средств. 2018. № 1 (19). С. 4-11. 68.Шохин, И.Е. Методы оценки эквивалентности профилей растворения: современный взгляд (обзор) / И.Е. Шохин, Н.С. Багаева, Е.В. Малашенко [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020. Т. 9. № 2. С. 145-150.

69.Юдина, Д.В. Разработка состава таблеток ГМЛ-1, полученных методом влажного гранулирования: выбор наполнителя и связующего / Д.В. Юдина, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев [и др.] // Фармация. 2018. Т.67. № 3. С. 35-40.

70.Яркова, М.А. Разработка и оценка анксиолитического действия таблетированной лекарственной формы ГМЛ-1 / М.А. Яркова, Е.В. Блынская, Д.В. Юдина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 2019. Т. 53. № 5. С. 45-49.

71.American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5). Fifth Edition. Washington DC: American Psychiatric Publishing, 2013.

72.Andersson, M. Multivariate methods in tablet formulation suitable for early drug development: Predictive models from a screening design of several linked responses / M. Andersson, A. Ringberg, C. Gustafsson // Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems. 2007. Vol. 87 (1). P. 125-130.

73.Arndt, O.R. Influence of binder properties on dry granules and tablets / O.R. Arndt, P. Kleinebudde // Powder Technology. 2018. № 337. Р. 68-77.

74.Autamashih, M. Compressional characteristics and drug release profile of tablets of the crude leaves extract of Vernonia galamensis / M. Autamashih, A.B. Isah, T.S. Allagh // International Journal of Green Pharmacy. 2011. Vol. 5 (1). P 34-38.

75.Autamashih, M. Heckel and Kawakita analysis of granules of the crude leaves extract of Vernonia gelamensis prepared using polyvinylpyrolidone as binder / M. Autamashih, A.B. Isah, T.S. Allagh [et al.] // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 2011. Vol. 3 (4). P. 144-147.

76.Autry, A.E. Brain-Derived Neurotrophic Factor and Neuropsychiatric Disorders / A.E. Autry, L.M. Monteggia // Pharmacological Reviews. 2012. Vol. 64 (2). P. 238-258.

77.Baldwin, R.C. Vascular basis of late-onset depressive disorder / R.C. Baldwin, J. O'Brien // BrJ Psychiatry. 2002. Vol. 180. P. 157-160.

78.Bertin D. The effect of binder concentration in fluidized-bed granulation: Transition between wet and melt granulation. / D. Bertin [et al.] // Chemical Engineering Research and Design. 2018. Vol. 132. P.162-169.

79.Bickerton, G.R. Quantifying the chemical beauty of drugs / G.R. Bickerton, G.V. Paolini, J. Besnard [et al.] // Nature chemistry. 2012. Vol. 4. P. 90-98.

80.Castren, E. The role of BDNF and its receptors in depression and antidepressant drug action: Reactivation of developmental plasticity / E. Castren, T. Rantamaki // Dev. Neurobiol. 2010. Vol. 70, № 5. P. 289-297.

81.Daraghmeh, N. Co-Processed Chitin-Mannitol as a New Excipient for Oro-Dispersible Tablets / N. Daraghmeh, B.Z. Chowdhry, S.A. Leharne // Mar. Drugs. 2015. Vol. 13. P. 1739-1764.

82.Denny, P.J. Compaction equations: a comparison of the Heckel and Kawakita equations / P.J. Denny // Powder Technology. 2002. Vol. 127. P. 162-172.

83.Dobetti, L. Fast-melting tablets: Developments and technologies / L. Dobetti // Pharmaceutical technology. 2001. Vol. 37. P. 44-50.

84.Emery, E. Flowability of moist pharmaceutical powders / E. Emery, J. Oliver, T. Pugsley [et al.] // Powder Technology. 2009 Vol. 189. P. 409-415.

85.Gabbott, I.P. The combined effect of wet granulation process parameters and dried granule moisture content on tablet quality attributes / I.P. Gabbott, F.A. Husban, G.K. Reynolds // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2016. Vol. 106. P. 70-78.

86.Gabrielsson, J. Multivariate methods in pharmaceutical applications / J. Gabrielsson, N.-O. Lindberg, T. Lundstedt // J. Chemom. 2002. Vol. 16. P. 141160.

87.Gaiani, C. Morphological descriptors and colour as a tool to better understand rehydration properties of dairy powders/ C. Gaiani, P. Boyanova, R. Hussain [et al.] // International Dairy Journal. 2011. Vol. 21. P. 462-469.

88.Garg, N. Co-Processed Excipients: A Patent Review / N. Garg, H. Dureja, D. Kaushik // Recent Patents on Drug Delivery & Formulation. 2013. Vol. 7. P. 7383.

89.Goethals, P.L. Extending the desirability function to account for variability measures in univariate and multivariate response experiments / P.L. Goethals, B.R. Cho // Computers & Industrial Engineering. 2012. № 62. P. 457-468.

90.Goh, H.P. Comparative evaluation of powder flow parameters with reference to particle size and shape / H.P. Goh, P.W.S. Heng, C.V. Liew // International Journal of Pharmaceutics. 2018. № 547. P. 133-141.

91.Grodowska, K. Organic solvents in the pharmaceutical industry / K. Grodowska, R. Parczewski // Acta Poloniae Pharmaceutica. Drug Research. 2010. Vol. 1 (67). P. 3-12.

92.Hamid, R.-S. Evaluation of three chitin metal silicate co-precipitates as a potential multifunctional single excipient in tablet formulations / R.-S. Hamid, F. Al-Akayleh, M. Shubair [et al.] // Marine Drugs. 2010. Vol. 8. P. 1699-1715.

93.Harrington, E. The Desirability Function / E. Harrington // Industrial Quality Control. 1965. Vol. 21. № 10. P. 494-498.

94.Heckel, R.W. Density-pressure relationship in powder compaction / R.W. Heckel // Transactions of the Metallurgical Society of AIME. 1961. Vol. 221. P. 671-675.

95.Hobbs, C.A. Magnesium stearate, a widely-used food additive, exhibits a lack of in vitro and in vivo genotoxic potential / C.A. Hobbs, K. Saigo, M. Koyanagi [et al.] // Toxicology Reports. 2017. Vol. 4. P. 554-559.

96.Jannat, E. Granulation techniques & its updated modules / E. Jannat, A.A. Arif, Md.M. Hasan [et al.] // The Pharma Innovation Journal. 2016. Vol.5(10). P. 134141.

97.Jiang, C. The Role of Neurotrophins in Major Depressive Disorder / C. Jiang., R.Salton // Transl Neurosci. 2013. Vol. 4. №1. P. 46-58.

98.Koynov, S. Comparison of three rotational shear cell testers: Powder flowability and bulk density / S. Koynov, B. Glasser, F. Muzzio // Powder Technology. 2015. Vol. 283. P. 103-112.

99.Krantz, M. Characterization of powder flow: Static and dynamic testing / M. Krantz, H. Zhang, J. Zhu // Powder Technol. 2009. № 194. P. 239-245.

100. Kumar, A. Experimental investigation of granule size and shape dynamics in twin-screw granulation / A. Kumar, J. Vercruysse, G. Bellandi [et al.] // International Journal of Pharmaceutics. 2014. Vol. 475. P. 485-495.

101. Li, J. The Effect of the Physical States of Binders on High-Shear Wet Granulatio and Granule Properties: A Mechanistic Approach Toward Understanding High-Shear Wet Granulation Process. Part II. Granulation and Granule Properties / J. Li, L. Tao, M. Dali [et al.] // Journal of pharmaceutical sciences. 2011. Vol. 100(1). P. 294-310.

102. Liang, C. Surface engineered excipients: III. Facilitating direct compaction tableting of binary blends containing fine cohesive poorly-compactable APIs / C. Liang [et al.] // International Journal of Pharmaceutics. 2019. Vol. 557. P. 354-365.

103. Lumay, G. Measuring the flowing properties of powders and grains / G. Lumay, F. Boschini, K. Traina, [et al.] // Powder Technol. 2012. № 224. P. 19-27.

104. MacHale, S. Managing depression in physical illness / S. MacHale // Advances in Psychiatric Treatment. 2002. Vol. 8, № 4. P. 297-305.

105. Mahmud, M.Z.H. Microstructural investigation on air void properties of porous asphalt using virtual cut section / M.Z.H. Mahmud, N.A. Hassan, M.R. Hainin [et al.] // Construction and Building Materials. 2017. Vol. 155. P. 485-494.

106. Majekodunmi, S.O. Systematic Study on Flowability and Compressibility of Symphonia globulifera Stem Bark Powder for Tablet Dosage Form / S.O. Majekodunmi, U.L. Aliga // American Journal of Biomedical Engineering. 2017. Vol. 7 (1). P. 1-8.

107. Martinez-Acevedo, L. Evaluation of the lubricating effect of magnesium stearate and glyceryl behenate solid lipid nanoparticles in a direct compression process / L. Martinez-Acevedo [et al.] // International Journal of Pharmaceutics. 2018. Vol. 545. № 1-2. P. 170-175.

108. Mitra, H. Influence of moisture content on the flow properties of basundi mix / H. Mitra, H.A. Pushpadass, M.E.E. Franklin [et al.] // Powder Technology. 2017. Vol. 312. P. 133-143.

109. Mutch, G.A. An investigation on the dissolution qualities of foam granulated products / G.A. Mutch, K.P. Hapgood, R. Shen [et al.] // Powder Technology. 2019. Vol. 343. P. 693-704.

110. Nalluri, V.R. Toward better understanding of powder avalanching and shear cell parameters of drug-excipient blends to design minimal weight variability into pharmaceutical capsules / V.R. Nalluri, M. Puchkov, M. Kuentz // Int. J. Pharm. 2013. № 442. P. 49-56.

111. Narang, A. Handbook of Pharmaceutical Wet Granulation: Theory and Practice in a Quality by Design Paradigm / A. Narang, S. Badawy. USA: Academic Press, 2019. 862 p.

112. Nawaj, S.S. Insight in to use of co-process excipients in oral disintegrating tablets-a review / S.S. Nawaj, S.H. Kausar, G.J. Khan [et al.] // IAJPS. 2017. Vol. 4 (08). P. 2622-2626.

113. Okunlola, A. Evaluation of starches obtained from four Dioscorea species as binding agent in chloroquine phosphate tablet formulations / A. Okunlola, O.A. Odeku // Saudi Pharmaceutical Journal. 2011. Vol. 19 (2). P. 95-105.

114. Olowosulu, A. Dilution potential and filler-binder functionality of starch-based coprocessed excipients (starac) in the formulation of metronidazole tablets. / A. Olowosulu. [et al.] // Nig. Journ. Pharm. Sci. 2014. Vol. 13 (2). P. 44-53.

115. Patel, S. Spherical crystallization: an overview / S. Patel, K.R. Patel, N.M. Patel // Int. J. of universal pharmacy and bio sciences. 2013. № 2. P. 184-189.

116. Rondet, E. Agglomeration of wheat powders by a novel reverse wet agglomeration process / E. Rondet, B. Cuq, D. Cassan [et al.] // Journal of Food Engineering. 2016. Vol. 173. P.92-105.

117. Saha, S. Multifunctional coprocessed excipients for improved tabletting performance / S. Saha, A.F. Shahiwala // Expert Opin. Drug Deliv. 2009. Vol. 6 (2). P. 197-208.

118. Sandler, N. Prediction of granule packing and flow behavior based on particle size and shape analysis / N. Sandler, D. Wilson // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2010. Vol. 99 (2). P. 958-968.

119. Sauer, W.H. Selective serotonin reuptake inhibitors and myocardial infarction / W.H. Sauer, J.A. Berlin, S.E. Kimmel // Circulation. 2001. Vol. 104 (16). P.1894-1898.

120. Scholtz, J.C. The SeDeM Expert Diagram System: Its performance and predictability in direct compressible formulations containing novel excipients and different types of active ingredients / J.C. Scholtz, J.H. Steenekamp, J.H. Hamman // Powder Technology. 2017. Vol. 312. P. 222-236.

121. Shanmugam, S. Granulation techniques and technologies: recent progresses / S. Shanmugam // Bioimpacts. 2015. Vol. 5 (1). P. 55-63.

122. Shipar, A. Affect of granule sizes, types and concentrations of lubricants and compression forces on tablet properties / A. Shipar [et al.] // IJPSR. 2014. Vol. 5(11). P. 4893-4901.

123. Shoukri, R.A. In vitro and in vivo evaluation of nimesulide lyophilized orally disintegrating tablets / R.A. Shoukri, I.S. Ahmed, R.N. Shamma // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2009. Vol. 73 (1). P. 162-171.

124. Solanki, H.K. Recent advances in granulation technology / H.K. Solanki, T. Basuri, J.H. Thakkar [et al.] // International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research. 2010. Vol. 3(5). P. 48-54.

125. Soltanbeigi, B. Comparison of multi-sphere and superquadric particle representation for modelling shearing and flow characteristics of granular assemblies / B. Soltanbeigi, A. Podlozhnyuk, J.Y. Ooi [et al.] // EPJ Web of Conferences. 2017. Vol. 140. P. 06015.

126. Steinberg, M. From inactive ingredients to pharmaceutical excipients / M. Steinberg. L., Blecher, A. Mercill // Pharm.Technol. 2001. Vol. 25 (7). P. 62-64.

127. Strik, J.J. Depression and myocardial infarction: relationship between heart and mind / J.J. Strik, A. Honig, M. Maes // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2001. Vol. 25 (4). P. 879-892.

128. Sun, H. SeDeM Expert System: A review and new perspectives / H. Sun, M. Gu, T. Guan [et al.] // J Pharm Biopharm Res. 2019. Vol. 1 (1). P. 36-47.

129. Takasaki, H. Novel, lean and environment-friendly granulation method: Green fluidized bed granulation (GFBG) / H. Takasaki, A. Sakurai, T. Katayama [et al.] // International Journal of Pharmaceutics. 2019. Vol. 557. P. 18-25.

130. Takeuchi, Y. Characterization of mannitol granules and powder: A comparative study using two flowability testers / Y. Takeuchi [et al.] // International Journal of Pharmaceutics. 2018. Vol. 536 (2) P. 506-507.

131. Tansel, C. An overview of compaction equations / C. Tansel // Ankara: J. Fac. Pharm. 2007. Vol. 36 (2). P. 123-133.

132. Thapa, P. Effects of moisture content and compression pressure of various deforming granules on the physical properties of tablets / P. Thapa, A.R. Lee, D.H. Choi [et al.] // Powder Technology. 2017. Vol. 310. P. 92-102.

133. The International Pharmaceutical Council. Co-processed Excipient Guide for Pharmaceutical Excipients. First Version. 2017. 17 p.

134. The United States Pharmakopeia. USP 29. The National Formulary. NF 24. USA, 2009. 3017 p.

135. Tongkai, C. Tablets of multi-unit pellet system for controlled drug delivery / C. Tongkai [et al.] // Journal of Controlled Release. 2017. Vol. 262. P. 222-231.

136. Torrecillasa, C.M. A novel methodology to study polymodal particle size distributions produced during continuous wet granulation / C.M. Torrecillasa, G.W. Halberta, D.A. Lamprou // International Journal of Pharmaceutics. 2017. № 519. P. 230-239.

137. Torrecillasa, C.M. A novel methodology to study polymodal particle size distributions produced during continuous wet granulation / C.M. Torrecillasa, G.W. Halberta, D.A. Lamprou // International Journal of Pharmaceutics. 2017. № 519. P. 230-239.

138. Tranter, R. Prevalence and outcome of partial remission in depression / R. Tranter, C. O'Donovan, P. Chandarana [et al.] // J. Psychiatry Neurosci. 2002. Vol. 27. P. 241-247.

139. VodaIkova, P. Evaluation and Comparison of Three Types of Spray Dried Co-processed Excipient Avicel® for Direct Compression / P. VodaIkova [et al.] // BioMed Research International. 2018. Vol. 3. P. 1-15.

140. Wade, J.B. The development of a growth regime map for a novel reversephase wet granulation process / J.B. Wade, G.P. Martin, D.F. Long //International Journal of Pharmaceutics. 2016 Vol. 512. № 1. P. 224-233.

141. Wang, Y. A method to analyze shear cell data of powders measured under different initial consolidation stresses / Y. Wang, S. Koynov, B.J. Glasser [et al.] // Powder Technology. 2016. Vol. 294. P. 105-112.

142. Yu, W. Evaluation of dynamic image analysis for characterizing pharmaceutical excipient particles / W. Yu, B.C. Hancock // International Journal of Pharmaceutics. 2008. Vol. 361. P. 150-157.

143. Zellweger, M.J. Coronary artery disease and depression / M.J. Zellweger, R.H. Osterwalder, W. Langewitz [et al.] // European heart journal. 2004. Vol. 25. № 1. P. 3-9.

144. Zhu, Z. A simple method to improve the dissolution of repaglinide and exploration of its mechanism / Z. Zhu, T. Yang, Y. Zhao [et al.] // Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2014. Vol. 4 (9). P. 218-225.

145. Zuccato, C. Brain-Derived Neurotrophic Factor in Neurodegenerative Diseases / C. Zuccato, E. Cattaneo // Nature reviews. Neurology. 2009. Vol. 5, № 6. P. 311-322.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Номер реестровой записи__

Дата включения в государственный реестр лекарственных средств для медицинского применения «_»_ 20_г

ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Россия 125315, Москва, Балтийская ул., д.8 (наименование юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение, адрес)

НОРМАТИВНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ

_(номер)

_ГСБ-106_

торговое наименование лекарственного препарата

международное непатентованное или химическое наименование

таблетки, 1 мг лекарственная форма, дозировка

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Россия

ФАСОВЩИК (ПЕРВИЧНАЯ УПАКОВКА)

ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Россия

УПАКОВЩИК (ВТОРИЧНАЯ (ПОТРЕБИТЕЛЬСКАЯ) УПАКОВКА) ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Россия

ВЫПУСКАЮЩИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА

ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Россия

Рисунок А.1 - Титульный лист проект нормативной документации на лекарственный препарат «ГСБ-106 таблетки 1,0 мг»

Ф1 Ди.РАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «П АУ ЧНО-ИССЛЕДОН АТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ФАРМАКОЛО! ИИ ИМЕНИ В.В. ЗАКУСОВА»

УТВЬРЖДАЮ

директора ФГБНУ «НИИ фар-имсни В.В. Закусона» 1сспс)ттдснт РАН

Лурнев

на

ЛАБОРАТОРНЫЙ РЕГЛАМЕНТ

Производство I СБ-106 О^ксаметплендиамлд Г>ис-( Дг-моносукщ1нил-1-серил-Х-лизина) таблетки 1,0 мг

Срок действия регламента до 01 сентября 2021 г.

Москва. 2016 г.

Рисунок А.2 - Титульный лист лабораторного регламента на производство «ГСБ-

106 таблетки 1,0 мг»

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

(19)

RU

(ii)

2 697 254(3) C1

(51) МПК А61К 38/05 (2006.01) А61К 47/00 (2006.01) А61К9/20 (2006.01) А61К9/48 (2006.01) А61Р 25/24 (2006.01) А61Р 25/28 (2006.01) ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ