Экспериментальное изучение биотрансформации и фармакокинетики потенциального анксиолитика ГМЛ-1 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Новицкий Александр Александрович

• Новицкий Александр Александрович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Новицкий Александр Александрович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ТРАНСЛОКАТОРНЫЙ БЕЛОК (18 КДА) (ТБРО), КАК ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ МИШЕНЬ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ И ПСИХИАТРИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ

1.1 ТБРО. Его структура, организация и распределение

1.1.1 Функция и физиологическая роль ТБРО

1.1.2 Экспрессия ТБРО при нейропсихиатрических нарушениях

1.1.2.1 Очаговые поражения периферической нервной системы и ТБРО

1.2 ТБРО-лиганды

1.2.1 Эндогенные лиганды ТБРО

1.2.2 Синтетические лиганды ТБРО

1.2.2.1 ТБРО-лиганды в качестве средств для лечения нервных болезней

1.2.3 Отечественные ТБРО-лиганды

1.2.3.1 Дипептидные лиганды ТБРО

1.3 Фармакокинетика ТБРО-лигандов

1.4 Перспективы применения ТБРО-лигандов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

\ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы

2.1.1 Объекты исследования

2.1.2 Реактивы

2.1.3 Средства измерений

2.1.4 Вспомогательные устройства

2.1.5 Приготовление растворов и буферов

2.1.5.1 Приготовление компонентов подвижной фазы

2.1.5.2 Приготовление подвижной фазы

2.1.5.3 Приготовление раствора антикоагулянта

2.1.5.4 Приготовление сток-растворов (матричных растворов)

2.1.5.5 Приготовление калибровочных стандартов

2.1.5.6 Приготовление растворов образцов контроля качества

2.2 Экспериментальные животные

2.2.1 Крысы

2.2.2 Кролики

2.3. Процедура введения вещества

2.3.1 Процедура введения вещества крысам

2.3.2 Процедура введения вещества кроликам

2.4 Методы

2.4.1 Отбор образцов биоматериала

2.4.1.1 Отбор образцов плазмы крови, органов/тканей, мочи, кала у крыс

2.4.1.2 Отбор образцов плазмы крови у кроликов

2.4.2 Пробоподготовка

2.4.3 Количественное определение ГМЛ-1 в плазме крови крыс и кроликов

2.4.3.1 Параметры ВЭЖХ-МС анализа ГМЛ-1 в плазме крови крыс

2.4.3.2 Условия хроматографического анализа

2.4.3.3 Количественное определение соединения ГМЛ-1

2.4.3.4 Валидация методики количественного определения ГМЛ-1 в плазме

крови крыс

Линейность и чувствительность

Правильность и воспроизводимость внутри одного аналитического цикла

Правильность и воспроизводимость между аналитическими циклами

Степень извлечения плазмы крови крыс

Степень извлечения соединения ГМЛ-1 из органов и тканей крыс

Степень извлечения соединения ГМЛ-1 из мочи и кала крыс

Стабильность ГМЛ-1после пробоподготовки

Испытание на разведение опытных образцов плазмы крови

2.5 Фармакокинетические параметры

2.6 Статистическая обработка полученных результатов

3.1 Биотрансформация соединения ГМЛ-1 у экспериментальных животных

3.1.1 Биотрансформация соединения ГМЛ-1 у крыс

3.1.2 Биотрансформация соединения ГМЛ-1 у кроликов

3.2 Фармакокинетика соединения ГМЛ-1 у крыс

3.2.1 Фармакокинетика соединения ГМЛ -1 в плазме крови крыс после его

однократного внутривенного и внутрижелудочного введения

3.2.1.1 Определение абсолютной биодоступности соединения ГМЛ-1 после внутрижелудочного введения

3.2.2 Кинетика распределения соединения ГМЛ-1 в органах и тканях крыс после его однократного внутрижелудочного введения

3.2.3 Фармакокинетика соединения ГМЛ-1 в плазме крови крыс после его многократного введения

3.2.4 Экскреция соединения ГМЛ-1 с мочой и калом крыс

3.2.4.1 Экскреция соединения ГМЛ-1 с мочой крыс

3.2.5 Проверка гипотезы линейности фармакокинетики соединения ГМЛ-1 на крысах (пероральное введение субстанции)

3.3 Изучение сравнительной фармакокинетики и относительной биодоступности таблетированной лекарственной формы и субстанции соединения ГМЛ-1 на кроликах

3.4 Сравнительная фармакокинетика нового анксиолитика ГМЛ-1 у разных видов животных (крыс и кроликов)

Заключение

Общее заключение

Выводы

Практические рекомендации

^исок сокращений

Литература

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное изучение биотрансформации и фармакокинетики потенциального анксиолитика ГМЛ-1»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Важной проблемой современной психофармакологии является создание фармакологических лекарственных средств, относящихся к лигандам митохондриального транслокаторного белка (TSPO), обладающих анксиолитической активностью, нетоксичных и без

побочных эффектов [171].

В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» с использованием фармакофорной модели строения лигандов TSPO и метода молекулярного докинга была создана группа гетероциклических лигандов TSPO ряда 1 -фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамидов [141]. По результатам исследований in vitro и in vivo в качестве перспективного анксиолитического средства было отобрано вещество c рабочим шифром ГМЛ-1, которое представляет собой Аг-бензил-Лг-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид [28]. Радиолигандным методом («Cerep SA», Франция) установлено, что ГМЛ-1 обладает высокой аффинностью по отношению к TSPO (Ki = 5,2*10-8 M) [141]. На грызунах показано, что ГМЛ-1 в интервале доз 0,1-1,0 мг/кг после внутрибрюшинного и перорального введения, обладает анксиолитической активностью. [28, 29]. Доказано, что механизм анксиолитического действия соединения ГМЛ -1 обусловлен его взаимодействием с TSPO, что подтверждено изучением влияния селективного блокатора TSPO - соединения РК11195, которое полностью блокировало анксиолитический эффект ГМЛ-1 [141]. В тоже время соединение ГМЛ-1 не обладает характерными для бензодиапиновых препаратов седативным, миорелаксантным и амнестическим побочными эффектами. У ГМЛ-1 выявлены выраженные антидепрессивный, ноотропный и нейропротекторный эффекты [30].

Полученные данные демонстрируют высокий потенциал ГМЛ-1 для дальнейшего изучения в качестве анксиолитика.

Обязательным этапом фундаментальных исследований по созданию инновационного лекарственного средства (ЛС) и его продвижения в медицинскую практику является изучение его экспериментальной фармакокинетики и метаболизма. Поскольку TSPO-лиганд ГМЛ-1 является

5

оригинальным соединением, необходимо изучить его доклиническую фармакокинетику. Важной задачей изучения фармакокинетики оригинального фармакологического средства является оптимизация выбора его лекарственной формы [11, 25].

Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Степень разработанности проблемы. В ряду синтезированных в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В. В. Закусова» оригинальных производных пирроло[1,2-<з]пиразина, лигандов 18 кДа TSPO выявлено соединение ГМЛ-1, обладающее, при высокой аффинности к TSPO, выраженной анксиолитической активностью [29].

В разработке оригинального ЛС обязательным этапом является экспериментальное изучение его фармакокинетики и метаболизма [25].

Изучение доклинической фармакокинетики соединения ГМЛ-1 ранее не проводилось. Для дальнейшего внедрения в медицинскую практику потенциального анксиолитика нового поколения, необходимо изучить его биотрансформацию и фармакокинетику у животных разных видов.

Цель исследования. Изучение процессов всасывания, распределения, биотрансформации и экскреции соединения ГМЛ-1 в эксперименте на крысах и изучение фармакокинетики таблетированной лекарственной формы ГМЛ-1 на кроликах.

Задачи исследования. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать и валидировать методики экстракции и количественного определения соединения ГМЛ-1 в биожидкостях с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с масс-спектрометрическим детектированием.

2. Изучить фармакокинетику соединения ГМЛ-1 в плазме крови крыс после однократного внутривенного и внутрижелудочного введения. Определить абсолютную биодоступность ГМЛ-1.

3. Изучить кинетику распределения ГМЛ-1 в органах и тканях крыс после однократного введения внутрь фармацевтической субстанции.

4. Изучить фармакокинетику ГМЛ-1 в плазме крови крыс после многократного введения внутрь фармацевтической субстанции.

5. Изучить процессы биотрансформации ГМЛ-1; идентифицировать метаболиты с использованием масс-спектрометрического анализа.

6. Изучить экскрецию ГМЛ-1 с суточной мочой и калом крыс.

7. Проверить гипотезу линейности фармакокинетики ГМЛ-1 на крысах.

8. На кроликах изучить фармакокинетику таблетированной лекарственной формы ГМЛ-1. Определить ее относительную биодоступность.

9. По результатам проведенных исследований обосновать перспективу создания пероральной лекарственной формы соединения ГМЛ-1.

Научная новизна. Впервые изучена биотрансформация и фармакокинетика соединения ГМЛ-1 у крыс и кроликов, рассчитаны основные фармакокинетические параметры. Методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектированием изучен метаболизм соединения ГМЛ-1. Обнаружено 3 продукта биотрансформации с соответствующими молекулярными ионами. Установлено, что основными направлениями биотрансформации ГМЛ-1 являются окислительные реакции, приводящие к образованию гидроксилированного, метилированного и деметилированного метаболитов. В плазме крови кроликов регистрировался только дигидроксилированный метаболит.

Соединение ГМЛ-1 определяется в плазме крови и органах крыс на протяжении 10-12 ч. Показано, что ГМЛ-1 распределяется в органах и тканях неравномерно. Тканевая доступность в печени составила 4,79, в органе-мишени - мозге - 0,35. Установлено, что после однократного внутрижелудочного введения ГМЛ-1 в дозе 10 мг/кг с суточной мочой выводится 0,08%, а с суточным калом 0,39% неизмененного соединения (от введенной дозы). Абсолютная биодоступность соединения ГМЛ-1 после однократного внутрижелудочного введения составила 21,5%, что говорит о потенциальной возможности разработки пероральной лекарственной формы.

Впервые изучена фармакокинетика нового анксиолитика ГМЛ-1 у кроликов, рассчитаны основные фармакокинетические параметры. Исходя из высокой величины относительной биодоступности таблеточной массы ГМЛ-1 в сравнении с субстанцией (101,7%) можно придти к выводу о целесообразности разработки таблетированной лекарственной формы ГМЛ-1.

Выявлены существенные межвидовые различия в фармакокинетике ГМЛ-1 после его перорального введения у крыс и кроликов. Соединение ГМЛ-1 можно отнести к группе «долгоживущих» лекарственных веществ, так как его период полувыведения из плазмы крови крыс и кроликов составил 2,3 ч и 7,0 ч, соответственно.

Теоретическая и практическая значимость. В диссертационной работе обоснована перспектива создания таблетированной лекарственной формы соединения ГМЛ-1.

Результаты изучения экскреции соединения ГМЛ-1 с калом крыс показали, что лекарственное вещество полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта в системный кровоток. Это говорит о потенциальной возможности применения пероральных лекарственных форм.

Целесообразность создания лекарственных форм ГМЛ-1 для для приема внутрь подтверждена его высокой степенью абсолютной биодоступности в эксперименте (21,5%).

Высокая величина относительной биодоступности таблетированной лекарственной формы (101,7 %) в сравнении с субстанцией соединения ГМЛ-1 на кроликах показало перспективу применения таблеток.

Методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектированием идентифицированы продукты биотрансформации соединения ГМЛ-1. В случае выявления фармакологической активности у идентифицированных метаболитов, можно предположить о внесении ими соответствующего вклада в реализацию фармакологических эффектов исходного вещества. Активные

метаболиты могут служить основой для создания новых оригинальных лекарственных препаратов.

Методология и методы исследования. Методология исследования фармакокинетики соединения ГМЛ-1 заключается в количественной характеристике процессов его всасывания, распределения и элиминации (метаболизм и экскреция). Знание фармакокинетических свойств соединения ГМЛ-1 позволяет обосновать выбор путей его введения, выявить ткани, в которые оно проникает наиболее интенсивно и в которых удерживается наиболее длительно, установить основные пути его элиминации из организма. Кроме того, по результатам экспериментального изучения фармакокинетики соединения ГМЛ-1 возможно предсказать концентрацию вещества в крови или по меньшей мере скорость ее снижения у человека и таким образом, выбрать ориентировочную схему дозирования, которая может быть затем уточнена в ходе клинических исследований.

В настоящей работе использовались следующие методы: аналитический -ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектированием, фармакокинетический -модельно-независимый и методы математической статистики. Основные положения, выносимые на защиту.

1. Разработаны и валидированы методики экстракции и количественного определения соединения ГМЛ-1 в плазме крови крыс и кроликов с применением ВЭЖХ с масс- спектрометрическим детектированием.

2. Абсолютная биодоступность соединения ГМЛ-1 после однократного внутрижелудочного введения составила 21,5%, что говорит о перспективе разработки лекарственной формы для приема внутрь.

3. Соединение ГМЛ-1 обладает высокой тканевой доступностью в системе «печень, селезенка, почки, скелетные мышцы - плазма крови» и средней интенсивностью проникновения в орган - мишень - мозг.

4. Основными путями биотрансформации соединения ГМЛ-1 являются окислительные реакции, приводящие к образованию гидроксилированного, метилированного и деметилированного метаболитов.

5. После однократного внутрижелудочного введения ГМЛ-1 в дозе 10 мг/кг с

9

суточной мочой выводится 0,08%, а с суточным калом 0,39% неизмененного соединения (от введенной дозы).

6. Относительная биодоступность таблеток ГМЛ-1 в сравнении с субстанцией у кроликов составила 101,7%, что показывает перспективу использования пероральной лекарственной формы.

Степень достоверности. Диссертация выполнена на достаточном экспериментальном материале с использованием современных и адекватных методов исследования, математической статистики и анализа полученных данных. Расчеты выполнены в соответствии с требованиями, изложенными в главе 61 «Руководства по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К., 2013. 944 с.» и Национальном стандарте РФ ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика».

Апробация работы. Результаты диссертационной работы представлены на II Всероссийской научной конференции «Современная лекарственная токсикология: фундаментальные и прикладные аспекты» (Томск, 2017 г.); XXV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2018 г.); V съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (Ярославль, 2018 г.); XV Международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, 2019 г.); конференции лаборатории фармакокинетики ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» (Москва, 2019 г.).

Личный вклад автора. Автором самостоятельно выполнен поиск и анализ данных литературы, проведены исследования по изучению биотрансформации и фармакокинетики соединения ГМЛ-1 у крыс и кроликов, статистическая обработка данных, проведен анализ полученных результатов, сформулированы положения и выводы. При непосредственном участии автора по результатам работы подготовлены публикации.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ и 5 тезисов в материалах российских и международных конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 156 страницах компьютерного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, состоящей из 4 разделов, общего заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 25 таблиц и 16 рисунков. Список литературы включает 213 источников, из них 30 отечественных.

Глава 1. Обзор литературы

Транслокаторный белок (18 кДа) (Т8РО), как терапевтическая мишень неврологических и психиатрических нарушений

Введение

Тревога - естественная реакция на стресс, помогающая справиться с напряженной ситуацией. Когда тревога становится избыточной и иррациональной, она делает человека недееспособным. Тревожные расстройства представляют собой наиболее общий тип психиатрических нарушений (частота вновь регистрируемых случаев 18,1%, риск заболеть в течение жизни 28,8% [121, 122]). В этой связи, в США на борьбу с этими нарушениями ежегодно тратится 42,3 млрд. долларов, причем более 50% общей суммы приходится на непсихиатрические медицинские расходы [93].

Исследования, проведенные в Европе, показали, что приблизительно у 5% населения, по крайней мере, один раз в жизни развиваются генерализованные тревожные расстройства [128].

За последние десятилетия накоплен большой массив знаний о нейробиологии тревоги посредством подробного изучения реакции на страх. В нескольких исследованиях было показано, что главными компонентами церебральных цепей, которые координируют защитную/адверсивную реакцию на страх и стресс являются миндалевидное тело и ГАМК-ергические пути. ГАМК-ергические пути способны уменьшить высвобождение многих нейротрансмиттеров, которые вовлечены в анксиогенные реакции.

Поэтому прерывание ГАМК-ергической передачи (на животных моделях) может генерировать тревогу [114, 134, 136, 148, 180, 181, 182].

В соответствии с ролью в контролировании тревожных состояний, уровни и характеристики связывания ГАМКА-рецепторов в стрессовых состояниях и тревоге могут изменяться [31, 48, 90, 112, 115,132, 163, 134, 188].

Разнообразные психиатрические нарушения демонстрируют расстройства ГАМК-ергической передачи. Примечательно, что некоторые из этих состояний ассоциированы с аномальными уровнями определенных нейростероидов. Такие стероиды способны селективно улучшать функцию ГАМКА-рецепторов благодаря собственному месту в ГАМК-комплексе [35, 46, 99, 100].

Транслокаторный белок (18 кДа) (TSPO) - пятый белок трансмембранного домена, который расположен в основном во внешней митохондриальной мембране [153, 158] и экспрессируется главным образом в тканях, синтезирующих стероиды, включая мозг [63, 74, 104, 108, 122]. TSPO вовлечен в перенос холестерина с внешней на внутреннюю мембрану митохондрий, который является лимитирующей стадией в синтезе стероидов и нейростероидов [153, 158] и эта функция белка хорошо описана.

В настоящее время TSPO изучают, как биомаркер воспаления мозга и реактивного глиоза, которые ассоциируются с различными нейропатологиями. Исходя из этого были разработаны различные лиганды в качестве нейровизуализирующих агентов; например, для позитрон-эмиссионной томографии [59, 139]. Более того, было показано, что TSPO-лиганды обладают заметной in vivo эффективностью на животных моделях нейродегенерации [91] и моделях тревоги у животных и человека [72, 171].

Эти исследования показали их потенциальное применение для нейропротекции, ограничения нейровоспаления, улучшения регенерации лечения дисфункции нервной системы. Однако многие вопросы остаются не решенными, особенно, в части использования TSPO-лигандов в качестве диагностических средств для оценки активации микроглии, их эффективности в лечении неврологических или психиатрических нарушений и профилей их возможных побочных эффектов в сравнении с существующими препаратами.

Ниже описаны свойства, имеющихся на сегодняшний день TSPO-лигандов, для диагностики и лечения неврологических и психиатрических нарушений.

1.1 TSPO. Его структура, организация и распределение

TSPO идентифицирован в 1977 г., как центр связывания с диазепамом (бензодиазепиновый анксиолитик) в периферических тканях [55]. Этот белок был назван бензодиазепиновым рецептором периферического типа (peripheral-type benzodiazepine receptor; PBR), в отличие от центрального бензодиазепинового рецептора (central benzodiazepine receptor; CBR), который связан с каналом переноса ионов хлора в ГАМКА-рецепторном комплексе. Несмотря на то, что термин «PBR» считался общепринятым названием в научном сообществе, в научной литературе встречались и другие названия этого белка, например, митохондриальный бензодиазепиновый рецептор, митохондриальный диазепам - связывающий ингибиторный (diazepam-binding inhibitor; DBI) рецепторный комплекс, PK-11119-связывающие центры, изохинолин-связывающий белок (isoquinoline-binding protein; IBP), pk18 и 3 рецептор.

Исследования последнего десятилетия еще больше поддержали идею переименования PBR с точки зрения объяснения его субклеточной роли и общепризнанных ткань - специфических функций. Было предложено новое название для этого белка - транслокаторный белок (translocator protein; TSPO) (18 ВД) [153].

Функциональная инактивация TSPO вызывает у мышей летальность эмбрионов на ранних стадиях развития [151]. Наряду с тем, что TSPO хорошо сохранился на протяжении всей эволюции [86], данное наблюдение отражает значение TSPO в развитии и функционировании тканей.

TSPO экспрессируется во многих тканях организма, но особенно его много (в 20-50 раз) в тканях в которых синтезируются стероиды, например, в клетках надпочечников, половых желез и клетках мозга. Если говорить о ЦНС, то экспрессия TSPO обычно происходит в клетках эпендимы и глии [153]. Однако также была обнаружена экспрессия TSPO в некоторых типах нейронных клеток, например, в клетках обонятельной луковицы, клетках

нейробластом, культивируемых кортикальных нейронах и чувствительных нейронах задних ганглиев [51, 108].

На субклеточном уровне, TSPO в основном локализуется с внешней мембраны митохондрий (outer mitochondrial membrane; OMM), особенно в местах контакта OMM с внутренней мембраной митохондрий. Анализ профиля гидрофобности 169-аминокислотной последовательности TSPO навел на мысль о 5-трансмембранной структуре, которая была экспериментально подтверждена [109]. Как основной компонент OMM, TSPO опосредует различные функции митохондрий, включая транспорт холестерина и синтез стероидных гормонов и желчных солей, митохондриальное дыхание, открывание митохондриальных пор переходной проницаемости, апоптоз и клеточную пролиферацию [58, 65, 86, 122,194]. Примечательно, что роль TSPO во многих этих функциях была открыта с использованием лекарственных TSPO-лигандов (прямая роль белка была показана для некоторых из этих функций, например, для биосинтеза стероидов и пролиферации клеток).

Около 10 лет назад открыт паралогичный белок TSPO2. TSPO2 в основном экспрессируется в гематопоэтической ткани и вовлечен в перераспределение холестерина во время созревания эритроцитов [79].

Этот паралог возник из древней дупликации гена еще до расхождения на классы птиц и млекопитающих. Этот белок не может связывать лекарственные лиганды, но у него остается способность связываться с холестерином. В отличие от TSPO он локализован в эндоплазматическом ретикулуме и мембранах ядер.

1.1.1 Функция и физиологическая роль TSPO

Несмотря на то, что TSPO экспрессируется во многих органах, самые высокие его концентрации обнаружены в тканях, содержащих клетки синтезирующих стероиды, например, клетках надпочечников, в половых клетках и клетках мозга [122, 153]. В ЦНС TSPO обычно экспрессируется в глии [58, 86] и реактивных астроцитах [120, 131]. Однако экспрессия TSPO

обнаружена также в некоторых типах нейрональных клеток, например, в нейронах обонятельной луковицы млекопитающих [37, 51], в линиях клеток нейробластомы SHEP и глиобластомы SNB79 [73], в первичных культурах клеток кортикальных астроцитов и нейронах млекопитающих, в зернистых клетках мозжечка и в дорсальных корешковых ганглиях чувствительных нейронов крыс [113].

1.1.2 Экспрессия TSPO при нейропсихиатрических нарушениях

Радиомеченные TSPO-лиганды используются в качестве нейровизуализационных агентов, и они становятся важными средствами диагностики. TSPO является чувствительным биомаркером повреждений мозга и нейродегенерации, в частности воспаления и реактивного глиолиза [59] (таблица 1).

Так, если в здоровом мозге уровни экспрессии низкие, а в поврежденных областях - частично повышенные, именно поэтому около этого места допускается чувствительная и точная локализация повреждений и активных проявлений болезни. Связывание меченных TSPO-лигандов можно визуализировать и количественно оценить in vivo методами визуализации, например, ПЭТ и однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (ОЭКТ).

Более того, последующее экспериментальное воздействие со стороны нейротоксинов, существенное увеличение уровней TSPO являются наглядными еще до наблюдаемых патологических и структурных изменений [63]. Однако у здоровых добровольцев для отдельных TSPO ПЭТ лигандов были идентифицированы различные паттерны/образцы аффинности связывания, которые предполагают, что кажущееся уменьшение в связывании TSPO-лиганда , не следует интерпретировать как снижение плотности TSPO [150].

Таблица 1 - Изменения экспрессии ТБРО в нервной системе

Экспериментальные исследования Изменение экспрессии ТБРО Живоные/ человек Литература

Центральная нервная система

Гиппокамп, повреждение, индуцированное нейротоксином | В микроглии гиппокампа и астроцитах Крысы 120

Стриатум, нейротоксичность, вызванная этанолом | В микроглии стриатума и астроцитах Крысы 131

Болезнь Альцгеймера Астроцит-доминантная экспрессия ТБРО у мутантов с амилоидным предшественником Микроглия-доминантная экспрессия ТБРО у мутантов с ТЛИ-белком Мыши 105

Экспериментальная очаговая черепно-мозговая травма | В активированнй микроглии Крысы 198

Транзиторная очаговая церебральная ишемия | В активированной микроглии астроцитах, окружающих очаг омертвения Крысы 166

Вызванная токсином (купризон) демиелинизация | В местах демиелинизации (астроциты и микроглия) | В мозолистом теле (астроциты и микроглия) Мыши Мыши 61 62

Экспериментальный энцефаломиелит | В местах нейровоспаления (астроциты и микроглия) | В спинном мозге Мыши Крысы 204 34

Мутанты с демиелинизацией | В реактивных астроцитах Мыши 125

Периферическая нервная система

Перерезка седалищного нерва | В ганглиях дорсальных корешков афферентных нейронов Крысы 69, 113, 208

Перерезка седалищного нерва или его заморозка | В дистальном отделе нерва по отношению к поражению Крысы 123

Лигатура спинального нерва | В дорсальных корешках ганглиев Крысы 206

Неврологические заболевания

Ишемический инсульт | В первичном очаге поражении и удаленных областях Человек 88

Болезнь Альцгеймера | В активированной микроглии кортикальных областей с амилоидной нагрузкой Человек 76

| Во многих отделах мозга на относительно ранних стадиях болезни Человек 211

Болезнь Альцгеймера, ишемический инсульт, множественный склероз | В микроглии, макрофагах и гипертрофических астроцитах Человек 66

Лобно-височная деменция | В лобно-височных отделах мозга Человек 57

Болезнь Хантингтона | В стриатуме, коррелирующая с тяжестью заболевания Человек 160

Амиотрофический боковой склероз | Во многих отделах мозга Человек 192

Болезнь Паркинсона | В нигростриатном пути, коррелирующим с дофаминергической терминальной гибелью Человек 149

| при первичном поражении и удаленных отделах мозга Человек 87

Психиатрические расстройства

Пациенты с тревожными расстройствами 1 В лимфоцитах Человек 147

Генерализованное тревожное расстройство 1 В лимфоцитах Человек 165

Социальное тревожное расстройство (социофобия) | В тромбоцитах Человек 106

Посттравматическое стрессовое расстройство 1 В лимфоцитах Человек 85

Паническое тревожное расстройство | В тромбоцитах Человек 161

1.1.2.1 Очаговые поражения периферической нервной системы и TSPO

В ответ на повреждение периферической нервной системы (например, в швановских клетках, макрофагах и нейронах) сильно возрастает экспрессия TSPO [113, 123, 137] (таблица 1). При последующем повреждении периферического нерва, экспрессия TSPO возвращается к исходным уровням только, когда заканчивается нервная регенерация, которая предполагает, что TSPO играет ключевую роль в процессах восстановления нервов [123].

Анализ экспрессии генов крыс в дорсальных корешковых ганглиях после оксотомии или лигатуры нерва выявил ярко выраженный повышенный уровень экспрессии TSPO, который является моделью невропатической боли [69, 206, 208]. Однако повышенная экспрессия TSPO при периферических нейропатиях экспериментально еще не продемонстрирована. В отличие от ЦНС, где в настоящее время TSPO используется в качестве биомаркера неврологических нарушений, в периферической нервной системе TSPO не использовался в качестве диагностического средства.

Повреждения мозга

Изначально экспрессия TSPO в мозге считалась специфичной для активированной микроглии и инфильтрующих макрофагов, тем самым представляя биомаркер воспаления [43] (таблица 1). Однако к настоящему времени доказано, что реактивные астроциты также экспрессируют TSPO, несмотря на различный пространственно-временной профиль [120]. Кроме того, TSPO был обнаружен в определенных нейронах ЦНС [104, 108]. Повышенная экспрессия TSPO в микроглии и астроцитах в ответ на повреждения непосредственно ассоциируется со степенью поражения [61, 63]. По этой причине, визуализация TSPO стала ценным инструментом в оценке повреждений мозга с значительной патофизиологической гетерогенностью (например, при инсульте) [88, 142].

Экспериментальные исследования приводят к выводу, что TSPO-лиганды также могут служить маркерами состояния и развития черепно -мозговых травм

[198], в которых митохондрии являются главными целями. Важно отметить, что длительность/продолжительность экспрессии TSPO сопровождает активацию клеток глии, которая происходит не только из-за повреждения, но также и во время регенерации и, таким образом, может квалифицироваться, как молекулярный сенсор процессов активного восстановления [156].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Новицкий Александр Александрович, 2020 год

Литература

1. Агафонов, А.А. Программа «M-ind» системы параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов [Текст] / А.А. Агафонов, В.К. Пиотровский // Химико-фармацевтический журнал. - 1991. - Т.25, №10. - С. 16-19.

2. Бардаков, А.И. Биофармацевтические подходы в разработке и оценке готовых лекарственных форм / Под ред. А.И. Бардаков, А.А. Литвин, А.И. Сливкин. - Воронеж. - 2010. - 128 с.

3. Бочков, П.О. Фармакокинетические исследования при разработке новых лекарственных препаратов и оптимизации их лекарственных форм [Текст] / П.О Бочков, Р.В. Шевченко, С.С. Бойко, С.Ю. Раскин, А.А. Новицкий, В.П. Жердев // Материалы 5-го съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» 14 -18 мая, 2018 г, Ярославль. «Экспериментальная и клиническая фармакология»: приложение. - М.: Фолиум. - 2018. - С. 34.

4. Валидация аналитических методик для производителей лекарств. Типовое руководство предприятия по производству лекарственных средств / Под ред. В.В. Береговых. - М.: Литтерра. - 2008. - 132c.

5. Виглинская, А. О. Экспериментальное изучение фармакокинетики и метаболизма оригинального селективного анксиолитика афобазола: дис. канд. мед. наук: 14.00.25 / Виглинская Анастасия Олеговна - М., 2007. -123 с.

6. Гудашева, Т.А. Стратегия создания дипептидных лекарств [Текст] / Т.А. Гудашева // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2011. -Т.7. С. 8-16.

7. Гудашева, Т.А. Теоретические основы и технологии создания дипептидных лекарств [Текст] / Т.А. Гудашева // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2015. - Т. 9. - С. 2012 - 2012.

8. Гудашева, Т.А. Первый дипептидный лиганд транслокаторного протеина: дизайн и анксиолитическая активность [Текст] / Т.А. Гудашева, О.А. Деева, Г.В. Мокров, С.А. Ярков, М.А. Яркова, С.Б. Середенин [Текст] // Доклады академии наук. - 2015. - Т. 464, №3. - С. 361-364.

9. Гудашева, Т.А. Зависимость анксиолитического действия дипептидного лиганда TSPO ГД-23 от биосинтеза нейростероидов [Текст] / Т.А. Гудашева, О.А. Деева, М.А. Яркова, С.Б. Середенин // Доклады академии наук. - 2016. - Т. 469, №5. - С. 621-624.

10. Жердев, В.П. Фармакокинетические исследования на этапе создания новых лекарственных средств [Текст] / В.П. Жердев, П.О. Бочков, Г.Б. Колыванов, А.А. Литвин // Medline.ru (Биомедицинский журнал) Тематический выпуск, посвященный 100-летию со дня рождения академика С.Н. Голикова. - 2019. - С. 47-48.

11. Жердев, В.П. Роль и организация фармакокинетических исследований [Текст] / В.П. Жердев, А.А. Литвин // Клиническая фармакокинетика. -2005. - №3. - С.1-3.

12. Литвин, А.А. Биотрансформация и фармакокинетика соединения ГМЛ-1 [Текст] / А.А. Литвин, А.А. Новицкий, В.П. Жердев, П.О. Бочков, Р.В. Шевченко, О.Г. Грибакина // Материалы 5-го съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» 14-18 мая 2018 г, Ярославль. «Экспериментальная и клиническая фармакология»: приложение. - М.: изд-во Фолиум, 2018. - С. 143-143.

13. Мокров, Г.В. Транслокаторный белок TSPO 18 кДа и его лиганды: преспективный подход к созданию новых нейропсихотропных средств [Текст] / Г.В. Мокров, О.А. Деева, М.А. Яркова, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2018. - №4. - С. 327.

14. Новицкий, А.А. Методика количественного определения У-бензил-У-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида в плазме крови с использованием ВЭЖХ/МС [Текст] / А.А. Новицкий, П.О. Бочков, А.А.

Литвин, В.П. Жердев, Е.В. Блынская // Вестник Московского университета. Серия 2. Химия. - 2018. - Т. 59, № 1. - С. 43-45.

15. Новицкий, А.А. Экспериментальная фармакокинетика лекарственного соединения, обладающего анксиолитической активностью - ГМЛ-1 [Текст] / А.А. Новицкий, П.О. Бочков, Р.В. Шевченко, О.Г. Грибакина. // Материалы II Всероссийской научной конференции «Современная лекарственная токсикология: фундаментальные и прикладные аспекты » 13-15 июня 2017 г, Томск. «Экспериментальная и клиническая фармакология» приложение. - М.: изд-во Фолиум. - 2017.- С.23-23.

16. Новицкий, А.А. Фармакокинетика потенциального анксиолитика ГМЛ-1 у крыс [Текст] / А.А. Новицкий, П.О. Бочков, Р.В. Шевченко, О.Г. Грибакина, А.А. Литвин, Г.Б. Колыванов, В.П. Жердев, Г.В. Мокров, Т.А. Гудашева, М.А. Яркова, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология . - 2018. - Т. 81, № 6 . - С. 24-28.

17. Новицкий, А.А. Метаболизм нового анксиолитического средства ГМЛ-1 у крыс [Текст] / А.А. Новицкий, П.О. Бочков, Р.В. Шевченко, О.Г. Грибакина, А.А. Литвин, Г.Б. Колыванов, В.П. Жердев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2018. - Т.165, №6. - С. 709711.

18. Новицкий, А.А. Сравнительная фармакокинетика и относительная биодоступность таблетированной лекарственной формы нового анксиолитика ГМЛ-1 [Текст] / А.А. Новицкий, А.А. Литвин, Р.В. Шевченко, П.О. Бочков, О.Г. Грибакина, Г.Б. Колыванов, В.П. Жердев, К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, Д.В. Юдина, В.В. Смирнов // Вестник Московского университета. Серия 2. Химия. - 2019. - Т. 60, №4. - С. 270-275.

19. Патент РФ на изобретение №2573823/ 26.03.2014. С.Б. Середенин, О.А. Деева, Т.А. Гудашева, Г.В. Мокров, С.А. Ярков, М.А. Яркова, В.П. Жердев, К.В. Алексеев, А.Д. Дурнев, Г.Г. Незнамов «Замещенные дипептиды с нейропсихотропной активностью».

20. Патент РФ на изобретение №2572076/ 26.03.2014. С.Б. Середенин, Г.В. Мокров, Т.А. Гудашева, О.А. Деева, С.А. Ярков, М.А. Яркова, В.П. Жердев, К.В. Алексеев, А.Д. Дурнев, Г.Г. Незнамов «1-Арилпирроло [1,2-а]пиразин-3-карбоксамиды с нейропсихотропной активностью».

21. Патент РФ на изобретение №2689396/ 28.05.2019. С.Б. Середенин, Т.А. Гудашева, К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, Д.В. Юдина, А.С. Михеева, А.Д. Дурнев, Г.В. Мокров, М.А. Яркова, В.П. Жердев,Г.Б. Колыванов, А.А. Литвин «Фармацевтическая композиция на основе К-бензил-Ы-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида».

22. Поварнина, П.Ю. Дипептидный лиганд транслокаторного белка ГД-23 проявляет анксиолитическую и ноотропную активности [Текст] / П.Ю. Поварнина, Т.А. Гудашева, О.А. Деева, С.А. Ярков, М.А. Яркова, С.Б Середенин // Acta Naturae. - 2015. - Т. 7, №3(26). - С. 120-125.

23. Сергиенко, В.И. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение / Под ред. В.И. Сергиенко, Р. Джеллифф, И.Б. Бондарева // М.: Издательство РАМН. - 2003. - 208 с.

24. Сергиенко, В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях / Под ред. В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева // М.: ГЭОТАР -МЕД, 2001. - 256 с.

25. Фирсов, А.А. Методические рекомендации по проведению доклинических исследований фармакокинетики новых лекарственных средств [Текст] / А.А. Фирсов, В.П. Жердев, Ю.А. Портной, Г.Б. Колыванов, А.А. Литвин, Е.Ю. Барманова // В кн. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под общ. ред. А. Н. Миронова. Часть 1, М.: «Гриф и К». 2013. - С. 845-855.

26. Шевченко, Р.В. Клинико-экспериментальная фармакокинетика нового дипептидного препарата дилепт: дисс. канд. мед. наук: 14.03.06 / Шевченко Роман Владимирович. - М., 2016. - 129 с.

27. Шевченко, Р.В. Проверка гипотезы линейности фармакокинетики нового анксиолитика лиганда TSPO [Текст] / Р.В. Шевченко, О.Г. Грибакина,

П.О. Бочков, А.А. Новицкий, А.А. Литвин, Г.Б. Колыванов, В.П. Жердев // Материалы XV Международного междисциплинарного конгресса «Нейронаука для медицины и психологии» 4 - 10 июня 2019 г, г. Судак. -М.: МАКС Пресс. - 2019. - С. 471-471.

28. Ярков, С.А. Фармакологическое изучение новых соединений -регуляторов 18 кДа транслокаторного белка [Текст] / С.А. Ярков, Г.В. Мокров, Т.А. Гудашева, М.А. Яркова, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2016. - Т. 79, №1. -С.7-11.

29. Яркова, М.А. Анксиолитическое действие оригинальных производных пирроло[1,2-а]пиразина, лигандов TSPO, зависит от биосинтеза нейростероидов [Текст] / М.А. Яркова, Г.В. Мокров, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин // Химико-фармацевтический журнал. - 2016. - Т. 50, №8. - С. 3-6.

30. Яркова, М.А. Антидепрессивный и ноотропный эффекты оригинальных лигандов транслокаторного белка TSPO ГМЛ-1 и ГМЛ-3 [Текст] / М.А. Яркова, П.Ю. Поварнина, Г.В. Мокров, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2017. - Т. 80, №4. -С. 3-7.

31. Abadie, P. Relationships between trait and state anxiety and the central benzodiazepine receptor: a PET study [Text] / P. Abadie, J.P. Boulenger, K. Benali, L. Barre, E. Zarifian, J.C. Baron / European Journal of Neurosciences. - 1999. - Vol. 11. - P. 1470-1478.

32. Abelli, M. Reductions in platelet 18-kDa translocator protein density are associated with adult separation anxiety in patients with bipolar disorder [Text] / M. Abelli, B. Chelli, B. Costa, L. Lari, A. Cardini, C. Gesi, M. Muti, A. Lucacchini, C. Martini, G.B. Cassano, S. Pini // Neuropsychobiology. -2010. - Vol. 62. - P. 98-103.

33. Ad6m-Vizi, V. Neuroprotective effect of sodium channel blockers in ischemia: the pathomechanism of early ischemic dysfunction (Hungarian) [Text] / V. Ad6m-Vizi // Orvasi Hetilap. - 2000. - Vol. 141. - P. 1279-1286.

34. Agnello, D. Increased peripheral benzodiazepine binding sites and pentraxin 3 expression in the spinal cord during EAE: relation to inflammatory cytokines and modulation by dexamethasone and rolipram [Text] / D. Agnello, L. Carvelli, V. Muzio, P.Villa, B. Bottazzi, N. Polentarutti, T. Mennini, A. Mantovani, P.Ghezzi // Journal of Neuroimmunology. - 2000. - Vol. 109. - P. 105-111.

35. Akk, G. Mechanisms of neurosteroid interactions with GABA(A) receptors [Text] / G. Akk, D.F. Covey, A.S. Evers, J.H. Steinbach, C.F. Zorumski, S. Mennerick // Pharmacolology and therapy. - 2007. - Vol. 116. - P. 35-57.

36. Anholt, R.R. The peripheral-type benzodiazepine receptor. Localization to the mitochondrial outer membrane [Text] / R.R. Anholt, P.L. Pedersen, E.B. De Souza, S. H. Snyder // Journal of biological chemistry. - 1986. - Vol. 261. - P. 576-583.

37. Anholt, R.R. Peripheral-type benzodiazepine receptors in the central nervous system: localization to olfactory nerves [Text] / R.R. Anholt, K.M. Murphy, G.E. Mack, S.H. Snyder // Journal of Neuroscience. - 1984. - Vol. 4. - P. 593603.

38. Anzini, M. Mapping and fitting the peripheral benzodiazepine receptor binding site by carboxamide derivatives. Comparison of different approaches to quantitative ligand-receptor interaction modeling [Text] / M. Anzini, A. Cappelli, S. Vomero, M. Seeber, M.C. Menziani, T. Langer, B. Hagen, C. Manzoni, J.J. Bourguignon // Journal of medicinal chemistry. - 2001. - Vol. 44. - P. 1134-1150.

39. Aouad, M. Reduction and prevention of vincristine-induced neuropathic pain symptoms by the nonbenzodiazepine anxiolytic etifoxine are mediated by 3alpha-reduced neurosteroids [Text] / M. Aouad, A. Charlet, J. L. Rodeau, P. Poisbeau // Pain. - 2009. - Vol. 147. - P. 54-59.

40. Ausset, P. Subfulminant hepatitis caused by alpidem and treated by liver transplantation [Text] / P. Ausset, P. Malavialle, A. Vallet, G Miremont, B. Le Bail, F. Dumas, J. Saric, S. Winnock // Gastroenterologie clinique et biologique 19, 222-223 (1995).

41. Azarashvili, T. The peripheral-type benzodiazepine receptor is involved in control of Ca2+-induced permeability transition pore opening in rat brain mitochondria [Text] / T. Azarashvili, D. Grachev, O. Krestinina, Y. Evtodienko, I. Yurkov, V. Papadopoulos, G. Reiser // Cell Calcium. - 2007. -Vol. 42, №1. - P. 27-39.

42. Bai, M. A novel functional translocator protein ligand for cancer imaging. [Text] / M. Bai, M.B. Rone, V. Papadopoulos, D.J. Bornhop // Bioconjugate Chemistry. - 2007. - Vol. 18. - P. 2018-2023.

43. Banati, R.B. Visualising microglial activation in vivo [Text] / R.B. Banati // Glia. - 2002. - Vol. 40. - P. 206-217.

44. Barki, J. Fatal subfulminant hepatitis during treatment with alpidem (Ananxyl) [Text] / J. Barki, D. Larrey, G. Pageaux, G. Lamblin, J.L. Gineston, H. Michel // Gastroenterologie clinique et biologique. - 1993. - Vol. 17. - P. 872-874.

45. Baty, V. Hepatitis induced by alpidem (Ananxyl). Four cases, one of them fatal [Text] / V. Baty, B. Denis, C. Goudot, V. Bas, P. Renkes, M.A. Bigard, P. Boissel, P. Gaucher // Gastroenterologie clinique et biologique. - 1994. -Vol. 18. - P. 1129-1131.

46. Belelli, D. Neurosteroids: endogenous regulators of the GABA(A) receptor [Text] / D. Belelli, J.J. Lambert // Nature reviews. Neurosci.ence. - 2005. -Vol. 6. - P. 565-575.

47. Benavides, J. Peripheral type benzodiazepine binding sites as a tool for the detection and quantification of CNS injury [Text] / J. Benavides, A. Dubois, B. Scatton // Current protocols in neuroscience 2001. - May. - Chapter 7.

48. Biggio, G. Stress and beta-carbolines decrease the density of low affinity GABA binding sites; an effect reversed by diazepam [Text] / G. Biggio, A.

Concas, M. Serra, M. Salis, M.G. Corda, V. Nurchi, C. Crisponi,; G.L. Gessa // Brain Research. - 1984. - Vol. 305, N1. - P. 13-18.

49. Bitran, D. Activation of peripheral mitochondrial benzodiazepine receptors in the hippocampus stimulates allopregnanolone synthesis and produces anxiolytic-like effects in the rat [Text] / D. Bitran, M. Foley, D. Audette, N. Leslie, C.A. Frye // Psychopharmacology. - 2000. - Vol. 151. - P. 64-71.

50. Block, M. L. Microglia-mediated neurotoxicity: uncovering the molecular mechanisms [Text] / M.L. Block, L. Zecca, J.S. Hong, // Nature reviews. Neuroscience. - 2007. - Vol. 8, №1. - P. 57-69.

51. Bolger, G.T. Differential regulation of 'central' and 'peripheral' benzodiazepine binding sites in the rat olfactory bulb [Text] / G.T. Bolger, E. Mezey, J. Cott, B.A. Weissman, S.M. Paul, P. Skolnick // European journal of pharmacology. - 1984. - Vol. 105. - P. 143-148.

52. Bordet, T. Olesoxime (TRO19622): A Novel Mitochondrial-Targeted Neuroprotective Compound [Text] / T. Bordet, P. Berna, J.L. Abitbol, R.M. Pruss // Pharmaceuticals (Basel). - 2010. - Vol. 3, №2. - P. 345-368.

53. Bordet, T. Identification and characterization of cholest-4-en-3-one, oxime (TRO19622), a novel drug candidate for amyotrophic lateral sclerosis [Text] / T. Bordet, B. Buisson, M. Michaud, C. Drouot, P. Galfta, P. Delaage, N.P. Akentieva, A.S. Evers, D.F. Covey, M.A. Ostuni, J.J. Lacapnre, C. Massaad, M. Schumacher, E.M. Steidl, D. Maux, M. Delaage, C.E. Henderson, R.M. Pruss // The journal of pharmacology and experimental therapy. - 2007. - Vol. 322. - P. 709-720.

54. Bordet, T. Specific antinociceptive activity of cholest-4-en-3-one, oxime (TRO19622) in experimental models of painful diabetic and chemotherapy-induced neuropathy [Text] / T. Bordet, B. Buisson, M. Michaud, J.L. Abitbol, F. Marchand, J. Grist, E. Andriambeloson, M. Malcangio, R.M. Pruss // The journal of pharmacology and experimental therapy. - 2008. - Vol. 326. - P. 623-632.

55. Braestrup, C. Specific benzodiazepine receptors in rat brain characterized by high-affinity (3H)diazepam binding [Text] / C. Braestrup, R.F. Squires // Proceedings of the National Academy of sciences of the USA. - 1977. - Vol. 74 - P. 3805-3809.

56. Buck, J.R. Preclinical evaluation of TSPO ligand [18F]PBR06 for PET imaging of glioma [Text] / J.R. Buck, E.T. McKinley, M.R. Hight // Journal of nuclear medicine. - 2010. - Vol. 51. - P. 279-279.

57. Cagnin, A. In vivo detection of microglial activation in frontotemporal dementia [Text] / A. Cagnin, M. Rossor, E.L. Sampson, T. Mackinnon, R.B. Banati // Annals of neurology. - 2004. - Vol. 56. - P. 894-897.

58. Casellas, P. Peripheral benzodiazepine receptors and mitochondrial function [Text] / P. Casellas, S. Galiegue, A.S. Basile // Neurochemistry international. -2002. - Vol. 40. - P. 475-486.

59. Chauveau, F. Nuclear imaging of neuroinflammation: a comprehensive review of [11C]PK11195 challengers [Text] / F. Chauveau, H. Boutin, C.N. Van, F. Dolle, B. Tavitian // European journal of nuclear medicine and molecular imaging. - 2008. - Vol. 35. - P. 2304-2319.

60. Chelli, B. Platelet 18 kDa translocator protein density is reduced in depressed patients with adult separation anxiety [Text] / B. Chelli, S. Pini, M. Abelli, A. Cardini, L. Lari, M. Muti, C. Gesi, G.B. Cassano, A. Lucacchini, C. Martini // European neuropsychopharmacology. - 2008. - Vol. 18. - P. 249-254.

61. Chen, M.K. Peripheral benzodiazepine receptor imaging in CNS demyelination: functional implications of anatomical and cellular localization [Text] / M.K. Chen, K. Baidoo, T. Verina, T. R. Guilarte // Brain. - 2004. -Vol. 127. - P. 1379-1392.

62. Chen, M.K. Imaging the peripheral benzodiazepine receptor response in central nervous system demyelination and remyelination [Text] / M.K. Chen, T. R. Guilarte // Toxicological science. - 2006. - Vol. 91. - P. 532-539.

63. Chen, M.K. Translocator protein 18 kDa (TSPO): molecular sensor of brain injury and repair [Text] / M.K. Chen, T.R. Guilarte // Pharmacology and therapy. - 2008. - Vol. 118. - P. 1-17.

64. Chen, Z.L. Peripheral regeneration [Text] / Z.L. Chen, W.M. Yu, S. Strickland // Annual review of neuroscience. - 2007. - Vol. 30. - P. 209-233.

65. Corsi, L. Peripheral benzodiazepine receptor (PBR) new insight in cell proliferation and cell differentiation review [Text] / L. Corsi, E. Geminiani, M. Baraldi // Current clinical pharmacology. - 2008. - Vol. 3. - P. 38-45.

66. Cosenza-Nashat, M. Expression of the translocator protein of 18 kDa by microglia, macrophages and astrocytes based on immunohistochemical localization in abnormal human brain [Text] / M. Cosenza-Nashat, M.L. Zhao, H.S. Suh, J. Morgan, R. Natividad, S. Morgello, S.C. Lee // Neuropathology and applied neurobiology. - 2009. - Vol. 35, №3. - P. 306-328.

67. Costa, E. Diazepam binding inhibitor (DBI): a peptide with multiple biological actions [Text] / E. Costa, A. Guidotti // Life Science. - 1991. - Vol. 49. - P. 325-344.

68. Costa, B. The spontaneous Ala147Thr amino acid substitution within the translocator protein influences pregnenolone production in lymphomonocytes of healthy individuals [Text] / B. Costa, S. Pini, P. Gabelloni, E. Da Pozzo, M. Abelli, L. Lari, M. Preve, A. Lucacchini, G.B. Cassano, C. Martini // Endocrinology. - 2009. - Vol. 150. - P. 5438-5445.

69. Costigan, M. Replicate high-density rat genome oligonucleotide microarrays reveal hundreds of regulated genes in the dorsal root ganglion after peripheral nerve injury [Text] / M. Costigan, K. Befort, L. Karchewski, R.S. Griffin, D. D'Urso, A. Allchorne, J. Sitarski, J.W. Mannion, R.E. Pratt, C.J. Woolf // BMC Neuroscience. - 2002. - Vol. 3. - P. 16-17.

70. Crevoisier, C. Comparative single-dose pharmacokinetics of clonazepam following intravenous, intramuscular and oral administration [Text] / C. Crevoisier, M.S. Delisle, I. Joseph, G. Foletti // European neurology. - 2003. -Vol. 49, №3. - P. 173-177.

71. Culty, M. In vitro studies on the role of the peripheral-type benzodiazepine receptor in steroidogenesis [Text] / M. Culty, H. Li, N. Boujrad, H. Amri, B. Vidic, J.M. Bernassau, J.L. Reversat, V. Papadopoulos // Journal of steroid biochemistry and molecular biology. - 1999. - Vol. 69. - P. 123-130.

72. Da Settimo, F. Anxiolytic-like effects of N,N-dialkyl-2-phenylindol-3-ylglyoxylamides by modulation of translocator protein promoting neurosteroid biosynthesi [Text] / F. Da Settimo, F. Simorini, S. Taliani, C. La Motta, A.M. Marini, S. Salerno, M. Bellandi, E. Novellino, G. Greco, B. Cosimelli, E. Da Pozzo, B. Costa, N. Simola, M. Morelli, C. Martini // Journal of medicinal chemistry. - 2008. - Vol. 51. - P. 5798-5806.

73. Decaudin, D. Peripheral benzodiazepine receptor ligands reverse apoptosis resistance of cancer cells in vitro and in vivo [Text] / D. Decaudin, M. Castedo, F. Nemati, A. Beurdeley-Thomas, G. De Pinieux, A. Caron, P. Pouillart, J. Wijdenes, D. Rouillard, G. Kroemer, M.F. Poupon // Cancer Research. - 2002. - Vol. 62. - P. 1388-1393.

74. Delavoie, F. In vivo and in vitro peripheral-type benzodiazepine receptor polymerization: functional significance in drug ligand and cholesterol binding [Text] / F. Delavoie, H. Li, M. Hardwick, J.C. Robert, C. Giatzakis, G. Pfiranzi, Z.X. Yao, J. Maccario, J.J. Lacapnre, V. Papadopoulos // Biochemistry. -2003. - Vol. 42. - P. 4506-4519.

75. do Rego, J. C. Pharmacological characterization of the receptor mediating the anorexigenic action of the octadecaneuropeptide: evidence for an endozepinergic tone regulating food intake [Text] / J.C. do Rego, M.H. Orta, J. Leprince, M.C. Tonon, H. Vaudry, J. Costentin // Neuropsychopharmacology. - 2007. - Vol. 32. - P. 1641-1648

76. Edison, P. Microglia, amyloid, and cognition in Alzheimer's disease: An [nC](R)PK11195-PET and [nC]PIB-PET study [Text] / P. Edison, H.A. Archer, A. Gerhard, R. Hinz, N. Pavese, F.E. Turkheimer, A. Hammers, Y.F. Tai, N. Fox, A. Kennedy, M. Rossor, D.J. Brooks // Neurobiology of disease. -2008. - Vol. 32. - P. 412-419.

77. Ekdahl, C.T. Brain inflammation and adult neurogenesis: the dual role of microglia [Text] / C.T. Ekdahl, Z. Kokaia, O Lindvall // Neuroscience. - 2009. - Vol. 158. - P. 1021-1029.

78. Evans, G. A Handbook of Bioanalysis and Drug Metabolism[Text] / G.A. Evans. Ed. // CRC Press. - 2004. - 402 p.

79. Fan, J. Translocator protein 2 is involved in cholesterol redistribution during erythropoiesis [Text] / J. Fan, M.B. Rone, V. Papadopoulos // Journal of biological chemistry. - 2015. - Vol. 284. - P. 30484-30497.

80. Farges, R. Site-directed mutagenesis of the peripheral benzodiazepine receptor: identification of amino acids implicated in the binding site of Ro5-4864 [Text] / R. Farges, E. Joseph-Liauzun, D. Shire, D. Caput, G. Le Fur, P. Ferrara // Molecular pharmacology. - 1994. - Vol. 46. - P. 1160-1167.

81. Ferrarese, C. Cerebrospinal fluid levels of diazepam-binding inhibitor in neurodegenerative with dementia [Text] / C. Ferrarese, I. Appollonio, M. Frigo, S. Meregalli, R. Piolti, F. Tamma, L. Frattola // Neurology. - 1990. -Vol. 40. - P. 632-635.

82. Ferzaz, B. SSR180575 (7-chloro-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide), a peripheral benzodiazepine receptor ligand, promotes neuronal survival and repair [Text] / B. Ferzaz, E. Brault, G. Bourliaud, J.P. Robert, G. Poughon, Y. Claustre, F. Marguet, P. Liere, M. Schumacher, J.P. Nowicki, J. Fournier, B. Marabout, M. Sevrin, P. George, P. Soubrie, J. Benavides, B. Scatton // Jornal of pharmacology and experimental therapy. - 2002. - Vol. 301. - P. 1067-1078.

83. Franklin, R. J. Why does remyelination fail in multiple sclerosis? [Text] / R.J. Franklin // Nature Review. Neuroscience. - 2002. - Vol. 3. - P. 705-714.

84. Garnier, M. In vitro reconstitution of a functional peripheral-type benzodiazepine receptor from mouse Leydig tumor cells [Text] / M. Garnier, A.B. Dimchev, N. Boujrad, J.M. Price, N.A. Musto, V. Papadopoulos // Molecular pharmacology. - 1994. - Vol. 45. - P. 201-211.

85. Gavish, M. Altered platelet peripheral-type benzodiazepine receptor in posttraumatic stress disorder [Text] / M. Gavish, N. Laor, M. Bidder, D. Fisher, O. Fonia, U. Muller, A. Reiss, L. Wolmer, L. Karp, R. Weizman // Neuropsychopharmacology. - 1996/ - Vol. 14. - P. 181-186.

86. Gavish, M. Enigma of the peripheral benzodiazepine receptor [Text] / M. Gavish, I. Bachman, R. Shoukrun, Y. Katz, L. Veenman, G. Weisinger, A. Weizman // Pharmacology review. - 1999. - Vol. 51. - P. 629-650.

87. Gerhard, A. In vivo imaging of microglial activation with [nC](R.)-PK11195 PET in idiopathic Parkinson's disease [Text] / A. Gerhard, N. Pavese, G. Hotton, F. Turkheimer, M. Es, A. Hammers, K. Eggert, W. Oertel, R.B. Banati, D.J. Brooks // Neurobiology of disease. - 2006. - Vol. 21. - P. 404-412.

88. Gerhard, A. Evolution of microglial activation in patients after ischemic stroke: a [nC](R)-PK11195 PET study [Text] / A. Gerhard, J. Schwarz, R. Myers, R. Wise, R.B. Banati // Neuroimage. - 2005. - Vol. 24. - P. 591-595.

89. Giatti, S. Neuroprotective effects of a ligand of translocator protein-18 kDa (Ro5-4864) in experimental diabetic neuropathy [Text] / S. Giatti, M. Pesaresi, G. Cavaletti, R. Bianchi, V. Carozzi, R. Lombardi, O. Maschi, G. Lauria, L.M. Garcia-Segura, D. Caruso, R.C. Melcangi // Neuroscience. - 2009. - Vol. 164. - P. 520-529.

90. Giovannini, M.G. Effects of novelty and habituation on acetylcholine, GABA, and glutamate release from the frontal cortex and hippocampus of freely moving rats [Text] / M.G. Giovannini, A. Rakovska, R.S. Benton, M. Pazzagli, L. Bianchi, G. Pepeu // Neuroscience. - 2001. - Vol. 106. - P. 43-53.

91. Girard, C. Etifoxine improves peripheral nerve regeneration and functional recovery [Text] / C. Girard, S. Liu, F. Cadepond, D. Adams, C. Lacroix, M. Verleye, J.M. Gillardin, E.E. Baulieu, M. Schumacher, G. Schweizer-Groyer // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2008. - Vol. 105. - P. 20505-20510.

92. Gonzalez-Polo, R.A. PK11195 potently sensitizes to apoptosis induction independently from the peripheral benzodiazepin receptor [Text] / R.A.

Gonzalez-Polo, G. Carvalho, T. Braun, D. Decaudin, C. Fabre, N. Larochette, J.L. Perfettini, M. Djavaheri-Mergny, I. Youlyouz-Marfak, P. Codogno, M. Raphael, J. Feuillard, G. Kroemer // Oncogene. - 2005. - Vol. 24. - P. 75037513.

93. Greenberg, P. The economic burden of anxiety disorders in the 1990s[Text] / P. E. Greenberg, T. Sisitsky, R.C. Kessler, S.N. Finkelstein, E.R. Berndt, J.R. T. Davidson, J.C. Ballenger, A.C. Fyer // Journal of clinic psychiatry. - 1999. -Vol. 60. - P. 427-435.

94. Gudasheva, T.A. Design of N-acylprolyltyrosine tripeptoid analogs of neurotensin as potential atypical antipsychotic agents [Text] / T.A. Gudasheva, T.A. Voronina, R.U. Ostrovskaya, N.I. Zaitseva, N.A. Bondarenko, V.K. Briling, L.S. Asmakova, G.G. Rozantsev, S.B. Seredenin // Jornal of medical chemistry. - 1998. - Vol. 41. - P. 284-290.

95. Hamon, A. The modulatory effects of the anxiolytic etifoxine on GABAA receptors are mediated by the beta subunit [Text] / A. Hamon, A. Morel, B. Hue, M. Verleye, J.M. Gillardin // Neuropharmacology. - 2003. - Vol. 45. - P. 293-303.

96. Hanisch, U.K. Microglia: active sensor and versatile effector cells in the normal and pathologic brain [Text] / U.K. Hanisch, H. Kettenmann // Nature of the neurosciences. - 2007. - Vol. 10. - P. 1387-1394.

97. Hans, G. Peripheral benzodiazepine receptor (PBR) ligand cytotoxicity unrelated to PBR expression [Text] / G. Hans, S. Wislet-Gendebien, F. Lallemend, P. Robe, B. Rogister, S. Belachew, L. Nguyen, B. Malgrange, G. Moonen, J.M. Rigo // Biochemical pharmacology. - 2005. - Vol. 69. - P. 819830.

98. Harro, J. Rats with anxious or non-anxious type of exploratory behaviour differ in their brain CCK-8 and benzodiazepine receptor characteristics [Text] / J. Harro, R.A. Kiivet, A. Lang, E. Vasar // Behaviour brain researches. - 1990. -Vol. 39. - P. 63-71.

99. Herd, M. B. Neurosteroid modulation of synaptic and extrasynaptic GABA(A) receptors [Text] / M. Herd, D. Belelli, J. Lambert // Pharmacology and therapy.

- 2007. - Vol. 116. - P. 20-34.

100. Hosie, A.M. Neurosteroid binding sites on GABA(A) receptors [Text] / A. M. Hosie, M.E. Wilkins, T.G. Smart // Pharmacology and therapy. - 2007. - Vol. 116. - P. 7-19.

101. Ikoma, Y. Quantitative analysis for estimating binding potential of the peripheral benzodiazepine receptor with [nC]DAA1106 [Text] / Y. Ikoma, F. Yasuno, H. Ito, T. Suhara, M. Ota, H. Toyama, Y. Fujimura, A. Takano, J. Maeda, M.R. Zhang, R. Nakao, K. Suzuki // Journal of cerebral blood flow and metabolism. - 2007. - Vol. 27. - P. 173-184.

102. Imaizumi, M. Kinetic and metabolic evaluation of new PET ligands for peripheral benzodiazepine receptors [Text] / M. Imaizumi, E. Briard, S.S. Zoghbi, J.P. Gourley, J. Hong, J.L. Musachio, R. Gladding, V.W. Pike, R.B. Innis, M. Fujita // Journal of nuclear medicine. -. 2006. - Vol. 47, S. 1. - P. 499-503.

103. James, M.L. Development of ligands for the peripheral benzodiazepine receptor [Text] / M.L. James, S. Selleri, M. Kassiou // Current medicinal chemistry. - 2006. - Vol. 13. - P. 1991-2001.

104. Jayakumar, A.R. Effects on free radical generation by ligands of the peripheral benzodiazepine receptor in cultured neural cells [Text] / A.R. Jayakumar, K.S. Panickar, M.D. Norenberg //Journal of neurochemistry. - 2002. - Vol. 83. - P. 1226-1234.

105. Ji, B. Imaging of peripheral benzodiazepine receptor expression as biomarkers of detrimental versus beneficial glial responses in mouse models of Alzheimer's and other CNS pathologies [Text] / B. Ji, J. Maeda, M. Sawada, M, Ono, T. Okauchi, M. Inaji, M.R. Zhang, K. Suzuki, K. Ando, M. Staufenbiel, J.Q. Trojanowski, V.M. Lee, M. Higuchi, T. Suhara // J. Neurosci.

- 2008. - Vol. 28. - P. 12255-12267.

106. Johnson, M.R. Abnormal peripheral benzodiazepine receptor density associated with generalized social phobia [Text] / M.R. Johnson, D. Marazziti, O. Brawman-Mintzer, N.P. Emmanuel, M.R. Ware, W.A. Morton, A. Rossi, G.B. Cassano, R.B. Lydiar // Biological psychiatry. - 1998. - Vol. 43. - P. 306-309.

107. Jonkman, J.H. Clinical pharmacokinetics and tolerability of alpidem in healthy subjects given increasing single doses [Text] / J.H. Jonkman, G. Bianchetti, G. Grasmeijer, B. Oosterhuis, J.F. Thiercelin, J.P. Thftnot, P. Guillet, P.L. Morselli // European journal of clinical pharmacology. - 1991. - Vol. 41, №4. - P. 369-374.

108. Jorda, E.G. Evidence in favour of a role for peripheral-type benzodiazepine receptor ligands in amplification of neuronal apoptosis [Text] / E.G. Jorda, A. Jimftnez, E. Verdaguer, A.M. Canudas, J. Folch, F.X. Sureda, A. Camins, M. Pallas // Apoptosis. - 2005. - Vol. 10. - P. 91-104.

109. Joseph-Liauzun, E. Topological analysis of the peripheral benzodiazepine receptor in yeast mitochondrial membranes supports a five-transmembrane structure [Text] / E. Joseph-Liauzun, P. Delmas, D. Shire, P. Ferrara // Journal of biological chemistry. - 1998. - Vol. 273. - P. 2146-2152.

110. Joseph-Liauzun, E. The Mr 18, 000 subunit of the peripheral-type benzodiazepine receptor exhibits both benzodiazepine and isoquinoline carboxamide binding sites in the absence of the voltage-dependent anion channel or of the adenine nucleotide carrier [Text] / E. Joseph-Liauzun, R. Farges, P. Delmas, P. Ferrara, G. Loison / Jornal of biological chemistry. -1997. - Vol. 272. - P. 28102-28106.

111. Kang, H.Ch. Polymeric nucleic acid carriers: current issues and novel design approaches [Text] / H.Ch. Kang., K.M. Huh, Y.H. Bae // Journal of controlled Release. - 2012. - Vol. 164, №. 3. - P. 256-263.

112. Kang, I. Persistent elevation in GABAA receptor subunit mRNAs following social stress [Text] / I. Kang, M.L. Thompson, J. Heller, L.G. Miller // Brain researches Bulletin. - 1991. - Vol. 26. - P. 809-812.

113. Karchewski, L.A. Axonal injury-dependent induction of the peripheral benzodiazepine receptor in small-diameter adult rat primary sensory neurons. [Text] / L.A. Karchewski, S. Bloechlinger, C.J. Woolf // European journal of neurosciences. - 2004. - Vol. 20. - P. 671-683.

114. Kash, S. F. Increased anxiety and altered responses to anxiolytics in mice deficient in the 65-kDa isoform of glutamic acid decarboxylase [Text] / S.F. Kash, L.H. Tecott, C. Hodge, S. Baekkeskov // Proceedings of the National Academy of sciences of the USA. - 1999. - Vol. 96. - P. 1698-1703.

115. Kaschka, W. Reduced benzodiazepine receptor binding in panic disorders measured by iomazenil SPECT [Text] / W. Kaschka, H. Feistel, D. Ebert // Journal of psychiatric researches. - 1995. - Vol. 29. - P. 427-434

116. Kessler, R. C. Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication [Text] / R.C. Kessler, P. Berglund, O. Demler, R. Jin, K.M. Merikangas, E. E. Walters // Archives of general psychiatry. - 2005. - Vol. 62. - P. 593-602.

117. Kessler, R.C. Prevalence, severity, and comorbidity of 12-month DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication [Text] / R.C. Kessler, W.T. Chiu, O. Demler, E.E. Walters // Archives of general psychiatry. - 2005. - Vol. 62. - P. 617-627.

118. Korneyev, A. Stimulation of brain pregnenolone synthesis by mitochondrial diazepam binding inhibitor receptor ligands in vivo [Text] / A, Korneyev, B.S. Pan, A. Polo, E. Romeo, A. Guidotti, E. Costa // Journal of neurochemistry. -1993. - Vol. 61. - P. 1515-1524.

119. Kugler, W. Ligands of the mitochondrial 18 kDa translocator protein attenuate apoptosis of human glioblastoma cells exposed to erucylphosphohomocholine [Text] / W. Kugler, L. Veenman, Y. Shandalov, S. Leschiner, I. Spanier, M. Lakomek, M. Gavish // Cellular oncology. - 2008. - Vol. 30. - P. 435-450.

120. Kuhlmann, A.C. Cellular and subcellular localization of peripheral benzodiazepine receptors after trimethyltin neurotoxicity [Text] / A.C.

Kuhlmann, T.R. Guilarte // Journal of neeurochemistry 2000. - Vol. 74. - P. 1694-1704.

121. Kunduzova, O. R. Involvement of peripheral benzodiazepine receptor in the oxidative stress, death-signaling pathways, and renal injury induced by ischemia-reperfusion [Text] / O.R. Kunduzova, G. Escourrou, F. De La Farge, R. Salvayre, M.H. Sngunlas, N. Leducq, F. Bono, J.M. Herbert, A. Parini / / Journal of American Society of nephrology. - 2004. - Vol. 15. - P. 21522160.

122. Lacapere, J.J. Peripheral-type benzodiazepine receptor: structure and function of a cholesterol-binding protein in steroid and bile acid biosynthesis [Text] / J.J. Lacapere, V. Papadopoulos // Steroids. - 2003. - Vol. 68. - P. 569-585.

123. Lacor, P. Regulation of the expression of peripheral benzodiazepine receptors and their endogenous ligands during rat sciatic nerve degeneration and regeneration: a role for PBR in neurosteroidogenesis [Text] / P. Lacor, P. Gandolfo, M.C. Tonon, E. Brault, I. Dalibert, M. Schumacher, J. Benavides, B. Ferzaz // Brain researches. - 1999. - Vol. 815. - P. 70-80.

124. Langer, S.Z. Zolpidem and alpidem: two imidazopyridines with selectivity for omega 1- and omega 3-receptor subtypes [Text] / S.Z. Langer, S. Arbilla, J. Benavides, B. Scatton // Advances in biochemical psychopharmacology. -1990. - Vol. 46. - P. 61-72.

125. Le Goascogne, C. Neurosteroid progesterone is up-regulated in the brain of jimpy and shiverer mice [Text] / C. Le Goascogne, B. Eychenne, M.C. Tonon, F. Lachapelle, N. Baumann, P. Robel // Glia. - 2000. - Vol. 29. - P. 14-24.

126. Li, H. Peripheral-type benzodiazepine receptor function in cholesterol transport. Identification of a putative cholesterol recognition/interaction amino acid sequence and consensus pattern [Text] / H. Li, V. Papadopoulos // Endocrinology. - 1998. - Vol. 139. - P. 4991-4997.

127. Li, H. Cholesterol binding at the cholesterol recognition/ interaction amino acid consensus (CRAC) of the peripheral-type benzodiazepine receptor and inhibition of steroidogenesis by an HIV TAT-CRAC peptide [Text] / H. Li, Z.

Yao, B. Degenhardt, G. Teper, V. Papadopoulos // Proceedings of National academy of sciences of the USA. - 2001. - Vol. 98. - P. 1267-1272.

128. Lieb, R. The epidemiology of generalized anxiety disorder in Europe [Text] / R. Lieb, E. Becker, C. Altamura // European neuropsychopharmacology. -2005. - Vol. 15. - P. 445-452.

129. Liu, J. Protein-protein interactions mediate mitochondrial cholesterol transport and steroid biosynthesis [Text] / J. Liu, M.B. Rone, V. Papadopoulos // Journal of biological chemistry. - 2006. - 281(50). - P. 38879-38893.

130. Lohmann, A. Bioavailability of vinpocetine and interference of the time of application with food intake [Text] / A. Lohmann, E. Dingler, W. Sommer, K. Schaffler, W. Wober, W. Schmidt // Arzneimittelforschung. - 1992. - Vol. 42. - P. 914-917.

131. Maeda, J. Phase-dependent roles of reactive microglia and astrocytes in nervous system injury as delineated by imaging of peripheral benzodiazepine receptor [Text] / J. Maeda, M. Higuchi, M. Inaji, B. Ji, E. Haneda, T. Okauchi, M.R. Zhang, K. Suzuki, T. Suhara //Brain Researches. - 2007. - Vol. 1157. -P. 100-111.

132. Malizia, A.L. Receptor binding and drug modulation in anxiety [Text] / A.L. Malizia // European neuropsychopharmacology. - 2002. - Vol. 12. - P. 567574.

133. Manda, V.K. Studies on Pharmacokinetic Drug Interaction Potential of Vinpocetine [Text] / V.K. Manda, B. Avula, O.R. Dale, A.G. Chittiboyina, I.A. Khan, L.A. Walker, S.I. Khan // Medicines (Basel). - 2015. - Vol. 2(2). - P. 93-105.

134. Martijena, I.D. Gabaergic modulation of the stress response in frontal cortex and amygdala [Text] / I.D. Martijena, P.A. Rodriguez Manzanares, C. Lacerra, V.A. Molina // Synapse. -2002. -Vol. 45. - P. 86-94.

135. McEnery, M.W. Isolation of the mitochondrial benzodiazepine receptor: association with the voltagedependent anion channel and the adenine nucleotide carrier [Text] / M.W. McEnery, A.M. Snowman, R.R. Trifiletti,

S.H. Snyder // Proceedings of the national academy of sciences of the USA. -1992. - Vol. 89. - P. 3170-3174.

136. Millan, M.J. The neurobiology and control of anxious states [Text] / M.J. Millan // Progress in neurobiology. - 2003. - Vol. 70, N2 - P. 83-244.

137. Mills, C.D. Role of the peripheral benzodiazepine receptor in sensory neuron regeneration [Text] / C.D. Mills, J.L. Bitler, C.J. Woolf // Molecular and cellular neurosciences. - 2005. - Vol. 30. - P. 228-237.

138. Miskolczi, P. Pharmacokinetics of vinpocetine and its main metabolite apovincaminic acid before and after the chronic oral administration of vinpocetine to humans [Text] / P. Miskolczi, K. Korma, M. Polgar, L. Vereczkey // European journal of drug metabolism and pharmacokinetics. -1990. - Vol. 15. - P. 1-5.

139. Miyoshi, M. Quantitative analysis of peripheral benzodiazepine receptor in the human brain using PET with nC-AC-5216 [Text] / M. Miyoshi, H. Ito, R. Arakawa, H. Takahashi, H. Takano, M. Higuchi, M. Okumura, T. Otsuka, F. Kodaka, M. Sekine, T. Sasaki, S. Fujie, C. Seki, J. Maeda, R. Nakao, M.R. Zhang, T. Fukumura, M. Matsumoto, T. Suhara // Journal of nuclear medicine. - 2009. - Vol. 50. - P. 1095-1101.

140. Mocchetti, I. Diazepam binding inhibitor peptide: cloning and gene expression [Text] / I. Mocchetti, M.R. Santi // Neuropharmacology. - 1991. - 30. - P. 1365-1371.

141. Mokrov, G.V. Design, synthesis and anxiolytic-like activity of 1-arylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamides [Text] / G.V. Mokrov, O.A. Deeva, T.A. Gudasheva, S.A. Yarkov, M.A. Yarkova, S.B. Seredenin // Bioorganic and medicinal chemistry.- 2015. - Vol. 23(13). - P. 3368-3378.

142. Moustafa, R.R. Pathophysiology of ischaemic stroke: insights from imaging, and implications for therapy and drug discovery [Text] / R.R. Moustafa, J.C. Baron // British journal of pharmacology. - 2008. - Vol. 153. - P. S44-S54.

143. Nakamura, K. Evidence that variation in the peripheral benzodiazepine receptor (PBR) gene influences susceptibility to panic disorder [Text] / K.

Nakamura, K. Yamada, Y. Iwayama, T. Toyota, A. Furukawa, T. Takimoto, H. Terayama, K. Iwahashi, N. Takei, Y. Minabe, Y. Sekine, K. Suzuki, Y. Iwata, A. Pillai, Y. Nakamoto, K. Ikeda, M. Yoshii, I. Fukunishi, T. Yoshikawa, N. Mori // American journal of medical genetics. Part B. Neuropsychiatric genetics. - 2006. - Vol. 141B. - P. 222-226.

144. Nakamura, K. Peripheral-type benzodiazepine receptors on platelets are correlated with the degrees of anxiety in normal human subjects [Text] / K. Nakamura, I. Fukunishi, Y. Nakamoto, K. Iwahashi, M. Yoshii // Psychopharmacology. - 2002. - Vol. 162. - P. 301-303.

145. Neumann, H. Debris clearance by microglia: an essential link between degeneration and regeneration [Text] / H. Neumann, M.R. Kotter, R.J. Franklin // Brain. - 2009. - Vol. 132. - P. 288-295.

146. Nguyen, N. Efficacy of etifoxine compared to lorazepam monotherapy in the treatment of patients with adjustment disorders with anxiety: a double-blind controlled study in general practice [Text] / N. Nguyen, E. Fakra, V. Pradel, E. Jouve, C. Alquier, M.E. Le Guern, J. Micallef, O. Blin // Human Psychopharmacology. - 2006. - Vol. 21. - P. 139-149.

147. Nudmamud, S. Stress, anxiety and peripheral benzodiazepine receptor mRNA levels in human lymphocytes [Text] / S. Nudmamud, P. Siripurkpong, C. Chindaduangratana, P. Harnyuttanakorn, P. Lotrakul, W. Laarbboonsarp, A. Srikiatkhachorn, N. Kotchabhakdi, S.O. Casalotti // Life Sciences. - 2000. -Vol. 67. - P. 2221-2231.

148. Olmos-Serrano, J.L. Defective GABAergic neurotransmission and pharmacological rescue of neuronal hyperexcitability in the amygdala in a mouse model of fragile X syndrome [Text] / J.L. Olmos-Serrano, S.M. Paluszkiewicz, B.S. Martin, W.E. Kaufmann, J.G. Corbin, M.M. Huntsman // Journal of neurosciences.- 2010. - Vol. 30. - P. 9929-9938.

149. Ouchi, Y. Microglial activation and dopamine terminal loss in early Parkinson's disease [Text] / Y. Ouchi, E. Yoshikawa, Y. Sekine, M.

Futatsubashi, T. Kanno, T. Ogusu, T. Torizuka // Annals of neurology. - 2005. - Vol. 57. - P. 168-175.

150. Owen, D.R. Two binding sites for [3H]PBR28 in human brain: implications for TSPO PET imaging of neuroinflammation [Text] / D.R. Owen, O.W. Howell, S.P. Tang, L.A. Wells, I. Bennacef, M. Bergstrom, R.N. Gunn, E.A. Rabiner, M.R. Wilkins, R. Reynolds, P.M. Matthews, C.A. Parker // Journal of cerebral blood flow and metabolism. - 2010. - Vol. 30. - P. 1608-1618.

151. Papadopoulos, V. Targeted disruption of the peripheral-type benzodiazepine receptor gene inhibits steroidogenesis in the R2C Leydig tumor cell line [Text] / V. Papadopoulos, H. Amri, N. Boujrad, H. Li, B. Vidic, M. Garnier // Journal of biological chemistry. - 1997. - Vol. 272, - P. 32129-32135.

152. Papadopoulos, V. Peripheral benzodiazepine receptor in cholesterol transport and steroidogenesis [Text] / V. Papadopoulos, H. Amri, N. Boujrad, C. Cascio, M. Culty, M. Garnier, M. Hardwick, H. Li, B. Vidic, A.S. Brown, J.L. Reversa, J.M. Bernassau, K. Drieu // Steroids. - 1997. - Vol. 62. - P. 21-28.

153. Papadopoulos, V. Translocator protein (18kDa): new nomenclature for the peripheral-type benzodiazepine receptor based on its structure and molecular function [Text] / V. Papadopoulos, M. Baraldi, T.R. Guilarte, T.B. Knudsen, J.J. Lacapnre, P. Lindemann, M.D. Norenberg, D. Nutt, A. Weizman, M.R. Zhang, M. Gavish // Trends in pharmacologic sciences. - 2006. - Vol. 27. - P. 402-409.

154. Papadopoulos, V. Diazepam binding inhibitor and its processing products stimulate mitochondrial steroid biosynthesis via an interaction with mitochondrial benzodiazepine receptors [Text] / V. Papadopoulos, A. Berkovich, K.E. Krueger, E. Costa, A. Guidotti // Endocrinology. - 1991. -Vol. 129. - P. 1481-1488.

155. Papadopoulos, V. Pregnenolone biosynthesis in C6-2B glioma cell mitochondria: regulation by a mitochondrial diazepam binding inhibitor receptor [Text] / V. Papadopoulos, P. Guarneri, K.E. Kreuger, A. Guidotti, E.

Costa // Proceedings of the national academy of sciences of the USA. - 1992. -Vol. 89. - P. 5113-5117.

156. Papadopoulos, V. Translocator protein (18 kDa) TSPO: an emerging therapeutic target in neurotrauma [Text] / V. Papadopoulos, L. Lecanu // Experimental neurology. - 2009. - Vol. 217. - P. 53-57.

157. Papadopoulos, V. Peripheral-type benzodiazepine receptor in neurosteroid biosynthesis, neuropathology and neurological disorders [Text] / V. Papadopoulos, L. Lecanu, R.C. Brown, Z. Han, Z.X. Yao // Neuroscience. -2006. - Vol. 138. - P. 749-756.

158. Papadopoulos, V. Is there a mitochondrial signaling complex facilitating cholesterol import? [Text] / V. Papadopoulos, J. Liu, M. Culty // Molecular and cellular endocrinology. - 2007. - Vol. 266. - P. 59-64.

159. Parker, M.A. Platelet-activating factor induces permeability transition and cytochrome c release in isolated brain mitochondria [Text] / M.A. Parker, H.E. Bazan, V. Marcheselli, E.B. Rodriguez de Turco, N.G. Bazan // Journal of neeuroscience researches. - 2002. - Vol. 69. - P. 39-50.

160. Pavese, N. Microglial activation correlates with severity in Huntington disease: a clinical and PET study [Text] / N. Pavese, A. Gerhard, Y.F. Tai, A.K. Ho, F. Turkheimer, R.A. Barker, D.J. Brooks, P. Piccini // Neurology. - 2006. - Vol. 66. - P. 1638-1643.

161. Pini, S. Peripheral-type benzodiazepine receptor binding sites in platelets of patients with panic disorder associated to separation anxiety symptoms [Text] / S. Pini, C. Martini, M. Abelli, M. Muti, C. Gesi, M. Montali, B. Chelli, A. Lucacchini, G.B. Cassano // Psychopharmacology. - 2005. - Vol. 181. - P. 407-411.

162. Pudleiner, P. Study on the absorption of vinpocetine and apovincaminic acid [Text] / P. Pudleiner, L. Vereczkey // European journal of drug metabolism and pharmacokinetics. - 1993. - Vol. 18. - P. 317-321.

163. Rigo, L. Behavioral differences in an elevated plus-maze: correlation between anxiety and decreased number of GABA and benzodiazepine receptors in

mouse cerebral cortex [Text] / L. Rigo, R.A. Kiivet, J. Harro, M. Pold // Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology. - 1988. - Vol. 337, N6. -P. 675-678.

164. Ritsner, M. Decreased platelet peripheral-type benzodiazepine receptors in persistently violent schizophrenia patients [Text] / M. Ritsner, I. Modai, A. Gibel, S. Leschiner, H. Silver, G. Tsinovoy, A. Weizman, M.J. Gavish // Psychiatric research. - 2003. - Vol. 37. - P. 549-556.

165. Rocca, P. Peripheral benzodiazepine receptor messenger RNA is decreased in lymphocytes of generalized anxiety disorder patients [Text] / P. Rocca, A.M. Beoni, C. Eva, P. Ferrero, E. Zanalda, L..Ravizza // Biological psychiatry. -1998. - Vol. 43. - P. 767-773.

166. Rojas, S. Imaging brain inflammation with [11C]PK11195 by PET and induction of the peripheral-type benzodiazepine receptor after transient focal ischemia in rats [Text] / S. Rojas, A. Marten, M.J. Arranz, D. Pareto, J. Purroy, E. Verdaguer, J. Llop, V. Gymez, J.D. Gispert, O. MillSn, A. Chamorro, A.M. Planas //Journal of cerebral blood flow and metabolism. - 2007. - Vol. 27. - P. 1975-1986.

167. Romeo, E. Effects of antidepressant treatment on neuroactive steroids in major depression [Text] / E. Romeo, A. Sti^hle, G. Spalletta, F. di Michele, B. Hermann, F. Holsboer, A. Pasini, R. Rupprecht // American journal of psychiatry. - 1998. - Vol. 155. - P. 910-913

168. Romeo, E. Stimulation of brain steroidogenesis by 2-aryl-indole-3-acetamide derivatives acting at the mitochondrial diazepam-binding inhibitor receptor complex [Text] / E. Romeo E, S. Cavallaro, A. Korneyev, A.P. Kozikowski, D. Ma, A. Polo, E. Costa, A. Guidotti //Journal of pharmacology andexperimental therapy. - 1993. - Vol. 267. - P.462-471.

169. Rone, M.B. Cholesterol transport in steroid biosynthesis: role of proteinprotein interactions and implications in disease states [Text] / M.B. Rone, J. Fan, V. Papadopoulos // Biochimica et biophysica Acta. - 2009. - Vol. 1791. - P. 646658.

170. Rupprecht, R. Translocator protein (18 kDa) (TSPO) as a therapeutic target for neurological and psychiatric disorders [Text] / R. Rupprecht, V. Papadopoulos, G. Rammes, T.C. Baghai, J. Fan, N. Akula, G. Groyer, D. Adams, M. Schumacher // Drug Discovery. - 2010. - Vol. 9, N12. - P. 971988.

171. Rupprecht, R. Translocator protein (18 kD) as target for anxiolytics without benzodiazepine-like side effects [Text] / R. Rupprecht, G. Rammes, D. Eser, T.C. Baghai, C. Schble, C. Nothdurfter, T. Troxler, C. Gentsch, H.O. Kalkman, F. Chaperon, V. Uzunov, K.H. McAllister, V. Bertaina-Anglade, C.D. La Rochelle, D. Tuerck, A. Floesser, B. Kiese, M. Schumacher, R. Landgraf, F. Holsboer, K. Kucher // Science. - 2009. - Vol. 325. - P. 490-493.

172. Rupprecht, R. Neuroactive steroids: mechanisms of action and neuropsychopharmacological properties [Text] / R. Rupprecht // Psychoneuroendocrinology. - 2003. - Vol. 28. - P. 139-168.

173. Ryu, J.K. Peripheral benzodiazepine receptor ligand PK11195 reduces microglial activation and neuronal death in quinolinic acid-injected rat striatum [Text] / J.K. Ryu, H.B. Choi, J.G. McLarnon // Neurobiology of disease. -2005. - Vol. 20. - P. 550-561.

174. Sarnowska, A. Diazepam neuroprotection in excitotoxic and oxidative stress involves a mitochondrial mechanism additional to the GABAAR and hypothermic effects [Text] / A. Sarnowska, M. Beresewicz, B. Zablocka, K. Domanska-Janik // Neurochemistry international. - 2009. - Vol. 55. - P.164-173.

175. Schlichter, R. Modulation of GABA-ergic synaptic transmission by the non-benzodiazepine anxiolytic etifoxine [Text] / R. Schlichter, V. Rybalchenko, P. Poisbeau, M. Verleye, J. Gillardin // Neuropharmacology. - 2000. - Vol. 39. -P.1523-1535.

176. Schweitzer, P.J. PET tracers for the peripheral benzodiazepine receptor and uses thereof [Text] / P.J. Schweitzer, B.A. Fallon, J.J. Mann, J.S.D. Kumar // Drug discovery today. - 2010. - Vol. 15. - P. 933-942.

177. Serra, M. 2-Phenyl-imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as ligands for peripheral benzodiazepine receptors: stimulation of neurosteroid synthesis and anticonflict action in rats [Text] / M. Serra, P. Madau, M.F. Chessa, M. Caddeo, E. Sanna, G. Trapani, M. Franco, G. Liso, R.H. Purdy, M.L. Barbaccia, G. Biggio // British journal of pharmacology.- 2009. - Vol. 207. -P. 177-187.

178. Soreni, N. Decreased platelet peripheral-type benzodiazepine receptors in adolscent inpatients with repeated suicide attempts [Text] / N. Soreni, A. Apter, A. Weizman, O. Don-Tufeled, S. Leschiner, L. Karp, M. Gavish // Biological psychiatry.- 2009. - Vol. 56. - P. 484-488.

179. Soustiel, J.F. Neuroprotective effect of Ro5-4864 following brain injury [Text] / J.F. Soustiel, M. Zaaroor, E. Vlodavsky, L. Veenman, A. Weizman, M. Gavish // Expimental neurology. - 2008. - Vol. 214. - P. 201-208.

180. Stork, O. Postnatal development of a GABA deficit and disturbance of neural functions in mice lacking GAD65 [Text] / O. Stork, F.Y. Ji, K. Kaneko, S. Stork, Y. Yoshinobu, T. Moriya, S. Shibata, K. Obata // Brain researches. -2000. - Vol. 865. - P. 45-58.

181. Stork, O. Reduction of extracellular GABA in the mouse amygdala during and following confrontation with a conditioned fear stimulus [Text] / O. Stork, F.Y. Ji, K. Obata // Neuroscience letters. - 2002. - Vol. 327. - P. 138-142.

182. Stork, O. Altered conditioned fear behavior in glutamate decarboxylase 65 null mutant mice. [Text] / O. Stork, H. Yamanaka, S. Stork, N. Kume, K. Obata // Genes, brain and behavior. - 2003. - Vol. 2. - P. 65-70.

183. Sti^hle, A. Induced panic attacks shift gamma aminobutyric acid type A receptor modulatory neuroactive steroid composition in patients with panic disorder: preliminary results [Text] / A. St^hle, E. Romeo, F. di Michele, A. Pasini, B. Hermann, G. Gajewsky, F. Holsboer, R. Rupprecht // Archives of general psychiatry. - 2003. - Vol. 60. - P. 161-168.

184. Strohmeier, R. Modulation of tamoxifen-induced apoptosis by peripheral benzodiazepine receptor ligands in breast cancer cells [Text] / R. Strohmeier,

M. Roller, N. Sanger, R. Knecht, H. Kuhl // Biochemical pharmacology. -2002. - Vol. 64. - P. 99-107.

185. Takano, A. Peripheral benzodiazepine receptors in patients with chronic schizophrenia: a PET study with [nC]DAA1106 [Text] / A. Takano, R. Arakawa, H. Ito, A. Tateno, H. Takahashi, R. Matsumoto, Y. Okubo, T. Suhara // The international journal of neuropsychopharmacology. - 2010. - Vol. 13. -P. 943-950.

186. Takasato, Y. An in situ brain perfusion technique to study cerebrovascular transport in the rat [Text] / Y. Takasato, S.I. Rapoport, Q.R. Smith // American journal of physiology. - 1984. - Vol. 247. - P. 484-493.

187. Testa B.The Biochemistry of drug metabolism: Principles, Rebox Reactions, Hyrdolyses. [Text] / B.Testa, S.D. Kramer // WILEY-VCH. - 2008. - 332 p.

188. Tiihonen, J. Cerebral benzodiazepine receptor binding and distribution in generalized anxiety disorder: a fractal analysis [Text] / J. Tiihonen, J. Kuikka, P. Rosonen, U. Lepola, H. Koponen, A. Liuska, A. Lehmusvaara, P. Vainio, M. Kononen, K. Bergstrom, M. Yu, I. Kinnunen, K. Akerman, J. Karhu // Molecular psychiatry. - 1997. - Vol. 2. - P. 463-471.

189. Tokay, T. Beta-amyloid peptide stimulates endozepine release in cultured rat astrocytes through activation of N-formyl peptide receptors [Text] / T. Tokay, R. Hachem, O. Masmoudi-Kouki, P. Gandolfo, L. Desrues, J. Leprince, H. Castel, M. Diallo, M. Amri, H. Vaudry, M.C.Tonon // Glia. - 2008. - Vol. 56. - P. 1380-1389.

190. Torres, S.R. Anti-inflammatory effects of peripheral benzodiazepine receptor ligands in two mouse models of inflammation [Text] / S.R. Torres, T.S. F^de, G.M. Nardi, N. Vita, R. Reeb, P. Ferrara, R.M. Ribeiro-do-Valle, R.C. Farges // European journal of pharmacology. - 2000. - Vol. 408. - P. 199-211.

191. Trapani, A. Targeting of the translocator protein 18 kDa (TSPO): a valuable approach for nuclear and optical imaging of activated microglia [Text] / A. Trapani, C. Palazzo, M. De Candia, F.M. Lasorsa, G. Trapani // Bioconjugate Chemistry. - 2013. - Vol. 24. - P. 1415-1428.

192. Turner, M.R. Evidence of widespread cerebral microglial activation in amyotrophic lateral sclerosis: an [11C](R)-PK11195 positron emission tomography study [Text] / M.R. Turner, A. Cagnin, F.E. Turkheimer, C.C. Miller, C.E. Shaw, D.J. Brooks, P.N. Leigh, R.B. Banati // Neurobiology of disease. - 2004. - Vol. 15. - P. 601-609.

193. Veenman, L. The peripheral-type benzodiazepine receptor and the cardiovascular system. Implications for drug development [Text] / L. Veenman, M. Gavish // Pharmacology and theray. - 2006. - Vol. 110. - P. 503-524.

194. Veenman, L. Channellike functions of the 18-kDa translocator protein (TSPO): regulation of apoptosis and steroidogenesis as part of the host-defense response [Text] / L. Veenman, V. Papadopoulos, M. Gavish // Current pharmaceutical Design. - 2007. - Vol. 13. - P. 2385-2405.

195. Veenman, L. VDAC activation by the 18 kDa translocator protein (TSPO), implications for apoptosis [Text] / L. Veenman, Y. Shandalov, M. Gavish // Journal of bioenergetics and biomembranes. - 2008. - Vol. 40. - P. 199-205.

196. Veiga, S. Ro5-4864, a peripheral benzodiazepine receptor ligand, reduces reactive gliosis and protects hippocampal hilar neurons from kainic acid excitotoxicity [Text] / S. Veiga, I. Azcoitia, L.M. Garcia-Segura // Journal of neuroscience research. - 2005. - Vol. 80. - P. 129-137.

197. Veiga, S. Translocator protein 18 kDa is involved in the regulation of reactive gliosis [Text] / S. Veiga, P. Carrero, O. Pernia, I. Azcoitia, L.M. Garcia-Segura // Glia. - 2007. - Vo. 55. - P. 1426-1436.

198. Venneti, S. The high affinity peripheral benzodiazepine receptor ligand DAA1106 binds specifically to microglia in a rat model of traumatic brain injury: implications for PET imaging [Text] / S. Venneti, A.K. Wagner, G. Wang, S.L. Slagel, X. Chen, B.J. Lopresti, C.A. Mathis, C.A. Wiley // Experimental neurology. - 2007. - Vol. 207. - P. 118-127.

199. Vereczkey, L. Pharmacokinetics and metabolism of vincamine and related compounds [Text] / L. Vereczkey // European journal of drug metabolism and pharmacokinetics. - 1985. - Vol. 10. - P. 89-103,

200. Verleye, M. The anxiolytic etifoxine activates the peripheral benzodiazepine receptor and increases the neurosteroid levels in rat brain [Text] / M. Verleye, Y. Akwa, P. Liere, N. Ladurelle, A. Pianos, B. Eychenne, M. Schumacher, J.M. Gillardin // Pharmacology, biochemistry and behavior. - 2005. - Vol. 82.

- P. 712-720.

201. Verma, A. Porphyrins are endogenous ligands for the mitochondrial (peripheral type) benzodiazepine receptor [Text] / A. Verma, J.S. Nye, S.H. Snyder // Proceedings of the national academy of sciences of the USA. - 1987.

- Vol. 84. - P. 2256-2260.

202. Versijpt, J. Microglial imaging with positron emission tomography and atrophy measurements with magnetic resonance imaging in multiple sclerosis: a correlative study [Text] / J. Versijpt, J.C. Debruyne, K.J. Van Laere, F. De Vos, J. Keppens, K. Strijckmans, E. Achten, G. Slegers, R.A. Dierckx, J. Korf, J.L. De Reuck // Mult.iple Sclerosis. - 2005. - Vol 11. - P. 127-134.

203. Vlodavsky, E. Immunohistochemical expression of peripheral benzodiazepine receptors in human astrocytomas and its correlation with grade of malignancy, proliferation, apoptosis and survival [Text] / E. Vlodavsky, J.F. Soustiel // Journal of neurooncology. - 2007. - Vol. 81. - P. 1-7.

204. Vowinckel, E. PK11195 binding to the peripheral benzodiazepine receptor as a marker of microglia activation in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis [Text] / E. Vowinckel, D. Reutens, B. Becher, G. Verge, A. Evans, T. Owens, J.P. Antel // Journal of neuroscience research.

- 1997. - Vol. 50. - P. 345-353.

205. Wala, E.P. Pharmacokinetics of the peripheral benzodiazepine receptor antagonist, PK 11195, in rats. The effect of dose and gender [Text] / E.P. Wala, J.W. Sloan, X. Jing // Pharmacology researches. - 2000. - Vol. 41(4). - P. 461468.

206. Wang, H. Chronic neuropathic pain is accompanied by global changes in gene expression and shares pathobiology with neurodegenerative diseases [Text] / H. Wang, H. Sun, K. Della Penna, R.J. Benz, J. Xu, D.L. Gerhold, D.J. Holder, K.S. Koblan // Neuroscience. - 2002. - Vol. 114. - P. 529-546.

207. Weizman, A. Platelet peripheral-type benzodiazepine receptor in major depression [Text] / A. Weizman, R. Burgi, Y. Harel, L. Karp, M. Gavish // Journal of affective disorders. - 1999. - Vol. 35. - P. 257-261.

208. Xiao, H.S. Identification of gene expression profile of dorsal root ganglion in the rat peripheral axotomy model of neuropathic pain [Text] / H.S. Xiao, Q.H. Huang, F.X. Zhang, L. Bao, Y.J. Lu, C, Guo, L, Yang, W,J, Huang, G, Fu, S,H, Xu, X,P, Cheng, Q, Yan, Z,D, Zhu, X, Zhang, Z, Chen, Z,G. Han, X. Zhang //Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. - 2002. - Vo. 99. - P. 8360-8365.

209. Xiao, W.H. Olesoxime (cholest-4-en-3-one, oxime): Analgesic and neuroprotective effects in a rat model of painful peripheral neuropathy produced by the chemotherapeutic agent, paclitaxel [Text] / W.H. Xiao, F.Y. Zheng, G.J. Bennett, T. Bordet, R.M. Pruss // Pain. - 2009 . - Vol. 147, 1-3. -P. 202-209.

210. Yamasaki, T. Imaging of peripheral-type benzodiazepine receptor in tumor: in vitro binding and in vivo biodistribution of N-benzyl-N-[(11)C]methyl-2-(7-methyl-8-oxo-2-phenyl-7,8-dihydro-19H-purin-9-yl)acetamide [Text] / T. Yamasaki, K. Kumata, K. Yanamoto, A. Hatori, M. Takei, Y. Nakamura, S. Koike, K. Ando, K. Suzuki, M.R. Zhang // Nuclear medicine and biology. -2009. - Vol. 36. - P. 801-809.

211. Yasuno, F. Increased binding of peripheral benzodiazepine receptor in Alzheimer's disease measured by positron emission tomography with [nC] DAA1106 [Text] / F. Yasuno, M. Ota, J. Kosaka, H. Ito, M. Higuchi, T.K, Doronbekov, S. Nozaki, Y. Fujimura, M. Koeda, T. Asada, T. Suhara // Biologial psychiatry. - 2008. - Vol. 64. - P. 835-841.

212. Yun, M. C. Etofoxine for pain patients with anxiety [Text] / M.C. Yun, H.K. Kyung // Korean Journal of pain. - 2015. - Vol. 28, №1. - P. 4-10.

213. Zhang, M.R. nC-AC-5216: a novel PET ligand for peripheral benzodiazepine receptors in the primate brain [Text] / M.R. Zhang, K. Kumata, J. Maeda, K. Yanamoto, A. Hatori, M. Okada, M. Higuchi, S. Obayashi, T. Suhara, K. Suzuki // Journal of nuclear medicine. - 2007. - Vol.48. - P.1853-1861.