Повышение биодоступности нестероидного противовоспалительного средства методом твердых дисперсий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Овсянникова, Любовь Витальевна

• Овсянникова, Любовь Витальевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Овсянникова, Любовь Витальевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ

НА УЧНАЯ НОВИЗНА

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ РАБОТЫ

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ПУБЛИКАЦИИ

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ РЕЗУЛЬТАТОВ

АПРОБАЦИЯ

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ СПЕЦИАЛЬНОСТИ

СВЯЗЬ ЗАДА Ч ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ НА УКИ

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Характеристика нестероидных противовоспалительных средств

1.2. Понятие биодоступности и влияющие на нее факторы

1.2.1. Взаимосвязь растворимости и биодоступности

1.2.2. Влияние различных факторов на растворимость и биодоступность лекарственных веществ

1.3. Понятие «твердые дисперсии», их классификация и методы

получения

1.3.1. Определение твердой дисперсии

1.4. Использование полимеров в твердых дисперсиях для улучшения растворимости и скорости растворения различных лекарственных

препаратов

1.4.1. Характеристика полиэтиленгликолей

1.4.2. Характеристика поливинилпирролидонов

1.4.3. Применение полиэтиленгликоля и других полимеров в технологии твердых дисперсий с различными лекарственных препаратов

1.5. Физико-химические методы, используемые для изучения взаимодействия ЛВ:полимер

1.6. Применение твердых дисперсий в таблетках и капсулах

1.6.1. Таблетки как лекарственная форма

1.6.2. Капсулы как лекарственная форма

Выводы к главе 1

ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1. Объекты исследования

2.1.1. Действующее вещество

2.1.2. Полимеры - носители твердых дисперсий

2.1.3. Вспомогательные вещества

2.2. Методы

2.2.1. Технология твердых дисперсий

2.2.2. Изучение и сравнение растворимости и кинетики процесса растворения лекарственных веществ в виде субстанции и в составе твердых дисперсий

2.2.3. Спектрофотометрическое исследование в УФ-области и определение концентрации диклофенака в растворе

2.2.4. Рентгенофазовый анализ

2.2.5. ИК-спектроскопия

2.2.6. Тонкослойная хроматография

2.2.7. Микрокристаллоскопический анализ

3

2.2.8. Изучение оптических свойств (явления рассеивания света) растворов диклофенака и его твёрдых дисперсий

2.2.9. Получение гранулята

2.2.9.1. Гранулирование спиртовым раствором

2.2.10. Физико-химические и технологические свойства гранулятов

2.2.10.1. Определение содержания диклофенака в разработанных твёрдых лекарственных формах - гранулятах, капсулах и таблетках

2.2.11. Физико-химические и технологические свойства гранулятов

2.2.11.1. Определение сыпучих свойств порошкованных материалов

2.2.11.2. Определение насыпной массы

2.2.11.3. Определение остаточной влажности

2.2.11.4. Определение угла естественного откоса

2.2.11.5. Определение фракционного состава

2.2.12. Определение физико-химических свойств и технологических свойств таблеток

2.2.12.1. Определение средней массы таблеток и капсул

2.2.12.2. Определение механической прочности таблеток на сжатие

2.2.12.3. Определение прочности ядер таблеток на истирание

2.2.12.4. Распадаемость таблеток и капсул

2.2.13. Получение разработанных таблеток

2.2.14. Получение разработанных капсул

2.2.15. Тест «Растворение»

2.2.15.1. Определение диклофенака в промышленных и разработанных лекарственных формах

2.2.16. Определение сроков годности разработанных твердых лекарственных форм на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре

2.2.17. Методы статистической обработки

Результаты и обсуждение

4

ГЛАВА 3. Изучение влияния твердых дисперсий на характер высвобождения и растворимость диклофенака

3.1. Влияние природы полимера на особенности высвобождения и растворимости диклофенака из твердых дисперсий

3.2. Влияние технологии получения твердых дисперсий на растворимость диклофенака

3.3. Изучение влияния соотношения лекарственное вещество:полимер на характер высвобождения и растворимости диклофенака из твердых дисперсий

3.4. Изучение высвобождение диклофенака из смеси с полиэтиленгликолем-

1500

Выводы к главе 3

ГЛАВА 4. Физико-химические методы исследования и выявления причин изменения растворимости и скорости растворения диклофенака из твердых дисперсий

4.1. Результаты рентгенофазового анализа

4.2. Результаты микрокристаллоскопического анализа

4.3. Результаты ИК-спектроскопии

4.4. Оптические свойства диклофенака в растворе твердых дисперсий диклофенак: полиэтиленгликоль

4.5. Результаты хроматографического анализа

Выводы к главе 4

ГЛАВА 5. Разработка технологии и состава лекарственных форм, содержащих твердую дисперсию диклофенака, и изучение их

технологических характеристик

5.1. Разработка состава и технологии изготовления гранулята, содержащих

твёрдую дисперсию диклофенака

5.1.1. Выбор количеств лекарственного вещества, полимера, вспомогательных веществ и обоснование их применения в полученном грануляте

5.1.2. Выбор способа гранулирования

5.2. Получение гранулята

5.2.1. Получение гранулята с применением в качестве гранулирующей жидкости спиртового раствора

5.2.2. Технология получения гранулята

5.3. Оценка качества полученного гранулята

5.3.1. Определение гранулометрического состава

5.4. Разработка состава и технологии таблеток и капсул, содержащих твердую дисперсию диклофенака

5.4.1. Определение оптимального давления прессования гранулятов

5.4.2. Оценка качества полученных ядер таблеток

5.4.3. Разработка состава и технология нанесения пленочного покрытия на таблетки-ядра

5.4.4. Получение капсулированной лекарственной формы, содержащей твердые дисперсии диклофенака, и оценка качества полученных лекарственных форм

5.5. Изучение стабильности разработанных таблеток в процессе хранения

5.6. Сравнительный анализ высвобождения диклофенака из промышленных и разработанных таблеток и капсул

5.7. Технологическая схема получения таблеток и капсул, содержащих твердую дисперсию диклофенака, методом влажной грануляции в

псевдоожиженном слое

Выводы к главе 5

Общие выводы

Литература

Сокращения

Приложения

Приложение 1

Приложение 2

Приложение 3

Приложение 4

Приложение 5

Приложение 6

Приложение 7

Приложение 8

Приложение 9

Приложение 10

Приложение 11

Приложение 12

Приложение 13

Приложение 14

Приложение 15

Приложение 16

Приложение 17

Приложение 18

Приложение 19

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Повышение биодоступности нестероидного противовоспалительного средства методом твердых дисперсий»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Фармакологическая активность лекарственного препарата (ЛП) является важной характеристикой при создании лекарственных форм (ЛФ), включающей комплекс эффектов, вызываемых введением лекарственных веществ (ЛВ) (или их смесей) в организм, используемых при лечении, профилактике заболеваний и способствующих необходимому уровню поддержания жизнедеятельности.

В процессе использования различных вспомогательных веществ (ВВ), технологических приемов могут быть получены ЛП, содержащие идентичные количества ЛВ, но различающиеся по таким фармакокинетическим параметрам, как период полувыведения, объем распределения, равновесная концентрация, биодоступность (БД). Без учета существенного влияния перечисленных факторов можно получить ЛП с низкой фармакологической активностью. Важной стадией в процессе разработки и совершенствования технологии ЛФ является оценка БД. Метод твердых дисперсий (ТД) является одним из перспективных направлений оптимизации биофармацевтических свойств ЛВ.

ТД представляют собой би- или многокомпонентные нано- или коллоидно-дисперсные системы, которые состоят из ЛВ и полимера, с образованием комплексов с носителем в виде твердых растворов ВВ различной химической природы. Наиболее часто - полимеры. Использование метода ТД позволяет существенно повысить растворимость несолевых форм ЛВ, что весьма актуально для снижения дозировки и уменьшения нежелательных побочных реакций на организм.

Твердые ЛФ - таблетки и капсулы, являются весьма распространёнными

ЛФ на фармацевтическом рынке. Значительная часть ЛП группы

нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) выпускается в виде

твердых ЛФ. НПВС являются важнейшими симптоматическими ЛП

современности за счет сочетания противовоспалительных, анальгетических,

8

жаропонижающих и антитромботических свойств.

Солевые формы малорастворимых ЛВ широко используются в различных ЛФ, что позволяет решить проблему их растворимости в воде. Однако ионизированные вещества как правило хуже преодолевают биологические мембраны. Выбранный объект исследования - несолевая форма диклофенака - представляет собой производное фенилуксусной кислоты, относится к мало растворимым в воде соединениям.

Использование перспективного метода «твёрдых дисперсий» позволяет существенно повысить растворимость несолевой формы диклофенака, что весьма актуально для снижения дозировки и уменьшения нежелательных побочных реакций на организм.

По литературным данным не было выявлено информации об использовании ТД несолевой формы диклофенака в разработке твердых дозированных ЛФ. Процесс разработки состава и технологии твердых ЛФ, включающих несолевую форму диклофенака с улучшенными биофармацевтическими характеристиками, является актуальной проблемой фармацевтической науки и практики.

СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Объекты исследования - ТД диклофенака с поливинилпирролидоном-10000 (ПВП) и полиэтиленгликолем-1500 и -3000 (ПЭГ) и содержащие их твёрдые ЛФ, исследованные недостаточно ранее в химико-фармацевтическом, фармакологическом, лабораторно-клиническом отношениях. По получению и применению ТД, разработке твёрдых ЛФ с ТД различных ЛВ группы НПВС имеются отдельные публикации иностранных и отечественных авторов. Однако данные работы существенно не решили проблему получения ЛФ с повышенной (БД), содержащих ТД диклофенака, так как они посвящены возможности изучения введения в твёрдые ЛФ, в основном, солевой формы -диклофенака натрия.

ЦЕЛЬ И ЗАДА ЧИ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

На основе действующей НД, современной технологии ЛФ и факторов,

9

оказывающих влияние на фармакологическую активность ЛП, обосновать и разработать состав и технологию получения твёрдых ЛФ диклофенака, содержащих его ТД.

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие основные задачи:

1. Провести скрининг препаратов группы НПВС, перспективных для реализации метода «твёрдых дисперсий», по следующим критериям: наличие для ЛВ твёрдых ЛФ и малая растворимость ЛВ в воде.

2. Провести выбор подходящих носителей для приготовления ТД диклофенака.

3. Обосновать и экспериментально разработать оптимальную в биофармацевтическом отношении технологию получения ТД диклофенака, используемую далее для создания его твёрдых ЛФ.

4. Выявить предполагаемые механизмы изменения растворимости и скорости высвобождения диклофенака из ТД.

5. Разработать состав и технологию получения ЛФ диклофенака с применением его ТД.

6. Провести стандартизацию полученных ЛФ.

Решение задач проводилось с учётом литературных данных и полученных экспериментальных исследований. НА УЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые с использованием метода растворения компонентов ТД в общем

растворителе с последующим его удалением были получены и изучены ТД

диклофенака с ПЭГ-1500, -3000 и с ПВП-10000. Доказана основная роль

изготовления ТД диклофенак:ПЭГ и диклофенак:ПВП в увеличении скорости

растворения и растворимости ЛВ в сравнении с получением смеси

компонентов ТД. Экспериментальные данные, полученные на основании

проведенных физико-химических исследований позволяют объяснить

причины повышения растворимости ЛВ из ТД, заключающиеся в следующем:

аморфизации и микронизации ЛВ в матрице полимера, образовании

10

комплексов ЛВ с полимером по типу межмолекулярной связи, солюбилизации и получении коллоидных растворов при растворении ЛВ из ТД. В опытах «in vitro» было доказано повышение БД полученных ТД. Впервые научно обоснованы и экспериментально разработаны состав и технология твердых ЛФ (таблетки и капсулы) с применением ТД типичного представителя НПВС - диклофенака - с улучшенными биофармацевтическими характеристиками, основанными на грануляции в псевдоожижженном слое с использованием в качестве гранулирующей жидкости (ГЖ) спиртового раствора компонентов ТД. Для полученных ЛФ проводили комплекс исследований по стандартизации.

По результатам проведенной работы была подана заявка на изобретение в Роспатент №2015147739 от 09.11.2015 «Способ получения капсул диклофенака».

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Доказана и обоснована возможность ввода ТД, содержащей малорастворимое ЛВ с полимером (в качестве аналога субстанции с улучшенными фармакотерапевтическими свойствами) в такие ЛФ, как таблетки и капсулы

Разработанная технология влажного гранулирования в псевдоожиженном слое раствором компонентов ТД - продолжение перспективного научно-практического направления, с успехом развиваемого в нашей стране.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

На основе проведенных исследований разработана оптимальная

технология ТД диклофенака с ПЭГ-1500, -3000 и ПВП-10000. Теоретически

доказана и обоснована возможность применения ТД диклофенака с ПЭГ для

получения твёрдых ЛФ (таблеток и капсул) с улучшенным высвобождением

ЛВ. Разработана технологическая схема твёрдых ЛФ диклофенака.

Продемонстрирована производственная значимость, возможность внедрения

предложенных технологий для получения ЛП диклофенака с улучшенными

биофармацевтическими характеристиками. Результаты исследования

11

внедрены в учебный процесс на кафедре фармацевтической технологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (прил. 17). Разработан проект ФСП «Диклофенак с повышенным высвобождением, таблетки 25 мг» (прил. 18).

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Научные работы зарубежных, советских и российских учёных: Дж. Вагнера, Дж. Леви, П.Л. Сенова, А.И. Тенцовой, Т.С. Кондратьевой, а также работы японских исследователей Секигучи и Оби, впервые предложивших «метод твердых дисперсий» в 1961 году, благодаря которым биофармация в нашей стране стала научной основой поиска, исследования и создания эффективных ЛП, составили методологическую основу данного исследования.

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 4 статьи, из них 3 в изданиях, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов», рекомендуемых ВАК РФ. Подана заявка в Роспатент на изобретение № 2015147739 от 09.11.2015 «Способ получения капсул диклофенака».

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Экспериментальные работы проводились с использованием комплекса современных физико-химических методов исследования;

сертифицированного оборудования; методов статистической обработки, воспроизводимости и правильности результатов исследований. Результаты, полученные различными независимыми методами, согласуются между собой и дополняют друг друга. Выводы и положения, выносимые на защиту, логичны и обоснованы.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ.

Основные положения диссертационной работы доложены и отражены в

следующих научно-практических конференциях: «Аспирантские и

12

докторантские чтения: моделирование научного исследования - форсайт -технологии», ФГБОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, 29 марта 2013 г.; III Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация-потенциал будущего», г. Санкт-Петербург, 25-26 апреля 2013 г.; Первой Всероссийской Научно-Практической конференции молодых ученых «Проблема разработки новых лекарственных средств», г. Москва, 3-5 июня 2013 г.; VI Международной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине», г. Ереван, 10-12 сентября 2013 г.; Второй научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые и фармация XXI века», г. Москва, 11-12 декабря 2014 года.; XX III Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», г. Москва, 11-14 апреля 2016 г.; межкафедральной конференции образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, 19 апреля 2016.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА.

Цели и задачи исследования определялись автором лично, разрабатывались методические подходы к их решению; проводился анализ научной литературы; выбирались состав и технология ТД; получали и изучали ТД диклофенака. Разрабатывали технологическую схему и получали твердые дозированные ЛФ, содержащие ТД диклофенака. Физико-химические и технологические характеристики разработанных ЛФ изучались диссертантом лично, проводились экспериментальные исследования, статистическая обработка и анализ полученных результатов, написание публикаций.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Разработанная технология получения таблеток и капсул с ТД диклофенака

используется в ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко (проект

ФСП, акт внедрения в прил. 18, 19). Результаты исследования внедрены в

13

учебный процесс на кафедре фармацевтической технологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (акт внедрения в прил. 17).

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ СПЕЦИАЛЬНОСТИ.

Научные положения диссертации соответствуют паспортам заявленных специальности 14.04.01 - «технология получения лекарств», 14.04.02 -«фармацевтическая химия, фармакогнозия» (фармацевтические науки). Результаты проведённого исследования соответствуют области исследования специальностей, конкретно: пунктам 3 и 4 - паспорта специальности 14.04.01, «технология получения лекарств», пункту 7 - паспорту специальности 14.04.02, «фармацевтическая химия, фармакогнозия».

СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ НА УКИ.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России: «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе медико-биологических исследований». Номер государственной регистрации -01.2.006.06352.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

• Результаты скрининга ЛВ и полимеров-носителей для дальнейшего включения в виде ТД в состав твердых дозированных ЛФ.

• Результаты изучения влияния ТД на характер высвобождения и растворимость диклофенака, выявленные механизмы изменения растворимости и скорости растворения диклофенака из ТД.

• Разработанные составы и технология твердых ЛФ, содержащих ТД диклофенака.

• Результаты оценки качества полученных таблеток и капсул.

• Данные изучения стабильности разработанных ЛФ в процессе хранения.

14

• Технологическая схема получения таблеток и капсул с ТД методом влажного гранулирования в псевдоожиженном слое.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертационная работа состоит из следующих частей: введения, обзора литературы (глава 1), экспериментальной части (главы 2-5), заключения, общих выводов, библиографии, сокращений и приложений. Диссертация включает в себя 155 страниц компьютерного текста. В работе 21 рисунок и 14 таблиц. Список литературы представлен 174 источниками, из них 101 -иностранный. Во введении приведена актуальность выбранной темы, обозначены цель и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость работы. В главе 1 приводится обзор литературы, посвящённый ЛП группы НПВС, ТД, полимерам и твердым ЛФ. Глава 2 - приводится описание материалов и методов. Глава 3 - результаты и обсуждение изучение влияния получения ТД на характер высвобождения и растворимость диклофенака. Глава 4 - изучение физико-химических причин изменения растворимости и скорости растворения диклофенака из ТД. Глава 5 - разработка состава и технологии твердых ЛФ, с применением ТД диклофенака. Обоснованы способ грануляции и таблетирования, исследовано качество разработанных ЛФ и их стабильность в процессе хранения. Разработана технологическая схема ЛФ с ТД, полученная влажным гранулированием компонентов ЛФ, с применением в качестве ГЖ спиртового раствора компонентов ТД в псевдоожижженном слое. В завершении работы приведены общие выводы, список сокращений, приложение с иллюстративным материалом и список цитируемой литературы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Характеристика нестероидных противовоспалительных

средств

НПВС - современные симптоматические ЛП, сочетающие в себе комплекс противовоспалительных, анальгетических, жаропонижающих и антитромботических свойств, применяются во многих областях медицины [32, 34, 80]. Вопреки существенным успехам, достигнутым в лечении ревматических заболеваний, их фармакотерапия продолжает оставаться одним из наиболее сложных разделов медицины. История открытия и появления в фармации НПВС неразрывно связана с возникновением еще в античные времена представлений о воспалении, которое греческий врач Гиппократ лечил экстрактом коры ивы, содержащей салицин, обладающий противовоспалительной, анальгезирующей, жаропонижающей активностью. Позже, в XVII веке, активный ингредиент коры ивы, салицин, был выделен в Европе. Компания Кольбе в Германии начала массовое производство салициловой кислоты в 1860 году. Ацетилсалициловая кислота (аспирин), как более приемлемая форма салициловой кислоты, была введена на фармацевтический рынок в 1899 году компанией Байер. Однако механизм действия противовоспалительных и анальгетических ЛС, таких как аспирин и индометацин, оставался неизученным до начала 1960-х годов.

Существенные изменения произошли в 70-е годы ХХ века, когда Джон Вейн открыл механизм действия аспирина и других НПВС, что положило начало успеха дальнейшего применения противовоспалительной терапии в лечении таких воспалительных заболеваний, как ревматоидный артрит и остеоартрит, связанный с ингибированием фермента простагландин-Н-синтазы или циклооксегиназы (ЦОГ). В начале 90-х годов XX века Симмонс Д. и группа Хиршмана Р. сообщили о существовании индуцибельной изоформы фермента ЦОГ, позже идентифицированной как ЦОГ-2 [92, 124, 128, 165, 166, 167, 170].

Традиционные НПВС, как известно, ингибируют обе изоформы ЦОГ, и их неблагоприятные побочные эффекты связаны в основном в ингибированием ЦОГ-1 пути. Вскоре после этого, ученые сосредоточили свои усилия на разработке селективных ингибиторов ЦОГ-2 в целях развития противовоспалительных и обезболивающих агентов с пониженными побочными эффектами по сравнению с традиционными НПВС. В 1999 году компания G.D. Searle и Pfizer запустила первый селективный ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб. За ним последовал выпуск компанией Merck селективного ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба. В течение короткого периода времени эти препараты достигли высокого уровня продаж в Америке [169, 171].

К классу НПВС относятся более 20 оригинальных ЛП, разделенных на группы согласно их химической структуре: производные салициловой, индоловой, гетероарилуксусной, пропионовой, эноликовой кислот, производные пиразолона, коксибы и др. (табл. 1 в прил. 1).

Ввиду определенных отличий в химической структуре и имеющихся особенностей, для НПВС характерны общие фармакологические особенности уменьшение развития отека, гиперемии и боли, связанных с воспалением, уменьшение проявления лихорадки и побочные реакции, связанные с поражением слизистой оболочки ЖКТ, нарушением почечного кровотока, угнетение агрегации тромбоцитов и др. эффектами [56].

При назначении НПВС-терапии особое внимание обращают на выбор

эффективного препарата, выбор оптимальной дозы и способа введения;

определение длительности курса лечения; прогноз безопасности; оценку

эффективности; оценку переносимости. В настоящее время основное

внимание уделяется созданию и использованию не столько более

эффективных, сколько безопасных НПВС. Одним из ярких представителей

группы НПВС является диклофенак, часто используемый ЛП для лечения

воспалительных заболеваний суставов (ревматоидного артрита, остеоартрита,

ревматизма), облегчения и снятия посттравматического и

послеоперационного болевого синдрома, при травмах сухожилий и мышц,

17

суставов при растяжениях, вывихах, ушибах. Однако регулярное его применение связано с некоторыми побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. На фармацевтическом рынке широко применяется солевая форма - диклофенак натрия (торговые названия: вольтарен, диклак, диклоберл, диклобрю, дикловит, диклоген, диклонак, диклофенак, олфен, ортофен и др.) [34, 35, 45, 56, 97].

Диклофенак относится к наименее растворимым соединениям даже при использовании его в качестве солевой составляющей в ЛП в соответствующих ЛФ - таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, таблетках, покрытых оболочкой, суппозиториях, гелях и мазях для наружного применения [35, 43].

Применение солевых форм ЛВ позволяет решить проблему низкой растворимости в воде. Однако в некоторых случаях вещества в ионизированном состоянии хуже преодолевают биологические мембраны. В связи с этим актуальной является проблема повышения растворимости несолевых форм ЛВ [94, 97].

1.2. Понятие биодоступности и факторы, на нее влияющие

Результативность лечения зависит от следующих особенностей: БД, распределения, быстроты прохождения через физиологические барьеры, концентрации в жидкостях и тканях организма, метаболизма, скорости выведения [37, 38, 40, 57, 58].

Повышение БД - значимый этап в процессе разработки и совершенствовании технологии ЛФ [5, 6, 21, 26, 27, 28, 29, 55].

Термин БД был введен и признан XVII ассамблеей Всемирной

организации здравоохранения в 1974 г. и определяется количеством

всосавшегося в кровь ЛВ от общего содержания его в соответствующей ЛФ,

быстротой его появления в кровеносном русле, периодом нахождения его

определенной концентрации в организме. БД непосредственно зависит от пути

18

введения, в частности при внутривенном введении она достигает 100%, при других путях введения ее полноценность и скорость всысывания меньше.

Эффективность ЛП зависит от комплекса факторов: химической природы, физического состояния, концентрации ЛВ и ВВ, вида ЛФ, способа введения ЛП, фармацевтической технологии, оборудования, применяемого в технологическом процессе [26, 60, 63, 64, 96, 102,141, 142].

На степень всасывания ЛП оказывает влияние скорость растворения ЛВ в биологических жидкостях, которая характеризует фармакологическую активность ЛВ и используется для неэкспериментального прогнозирования БД [33, 95, 145, 146, 167].

1.2.1. Взаимосвязь растворимости и биодоступности

Растворимость является одним из важных параметров для достижения желаемой концентрации ЛВ в системном кровотоке для достижения требуемого фармакологического эффекта. Несмотря на то, что пероральный путь введения является более удобным и наиболее используемым, он может быть неэффективным по ряду причин. Результатом ограниченного всасывания может стать низкая биоэквивалентность при данном способе приема. Всасывание из ЖКТ может быть ограниченно по следующим причинам: из-за плохой растворимости в воде и/или мембранной проницаемости молекул ЛВ

[9, 10].

В настоящее время, за рубежом, принята система биофармацевтической классификации лекарств (БСК) для прогнозирования БД при пероральном приеме. БСК является научной системой классификации ЛВ, основанной на их растворимости и кишечной проницаемости. БСК учитывает три основных фактора: растворимость, проницаемость кишечника и скорость растворения, все из которых основаны на скорости и степени пероральной абсорбции и высвобождения ЛВ из твердых пероральных ЛФ [75, 81, 114, 115, 141].

Считается, что ЛВ обладает высокой БД, если более 90% его

концентрации проникает в кровоток при пероральном введении. В таблице 2

19

приводятся ЛВ по показателям «проницаемость ЖКТ - растворимость» (табл. 2).

Таблица 2

Биофармацевтическая классификационная система для установления

Класс ЛВ Растворимость Проницаемость Стадия, контролирующая скорость всасывания

1. Высокая Высокая Опустошение содержимого желудка

2. Низкая Высокая Растворение

3. Высокая Низкая Проницаемость

4. Низкая Низкая Случайная

Первый класс характеризуется высокой проницаемостью и высокой растворимостью. Данные соединения хорошо всасываются, при этом скорость абсорбции выше, чем выведения. Примерами данных проявлений являются: кетопрофен, напроксен, карбамазепин, пропанолол, метопролол, дитиазем, верапамил.

Второй класс характеризуется низкой растворимостью и высокой проницаемостью. К нему относятся более 30% выпускающихся и разрабатываемых ЛП, в числе которых ЛП группы НПВС (диклофенак, мефенамовая кислота) и блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, фелодипин, никардипин, нисолдипин).

Большинство антибиотиков бета-лактамного типа, а также ацекловир, каптоприл, эналаприл, неомицин, включены в третью группу БКС. Несмотря на то, что препараты достаточно быстро растворяются, низкая скорость абсорбции ограничивает проникновение в кровоток.

Для четвертого класса характерны низкая проницаемость, низкая

растворимость. К этому классу относится около 10% выпускающихся и

разрабатываемых ЛВ (фуросемид, тобрамицин, цифуроксим,

20

антигельминтные преапараты - альбендазол, карбендацим, растительные флавоноиды - рутин, кверцетин.

Из этого следует, что повышение растворимости и скорости растворения ЛВ способствует высвобождению его из ЛФ, прохождению через биологические мембраны и всасыванию. В связи с этим для ЛВ II и IV классов в технологическом аспекте является необходимым повышение их растворимости [26, 29, 60, 98, 99].

1.2.2. Влияние различных факторов на растворимость и биодоступность лекарственных веществ

БД мало растворимых ЛП часто неразрывно связана с размерами частиц ЛВ. При снижении размера частиц, увеличение площади поверхности вызывает улучшение растворимости ЛП. Увеличение площади поверхности напрямую связано с уменьшением размера частиц, что способствует увеличению свободной поверхностной энергии, которая прямо пропорциональна произведению изменения площади поверхности на поверхностное натяжение и выражается уравнением (1): dG = dS х а (1)

где: dG - изменение свободной поверхностной энергии (н/м), dS -изменение площади поверхности (м2), а - поверхностное натяжение (н/м) [29, 66].

Простые способы уменьшение размера частиц, такие как измельчение,

распылительная сушка, механическое воздействие, способствуют

уменьшению размеров активного соединения, но из-за достаточно резкого

воздействия они могут оказывать негативное влияние на ЛВ. В настоящее

время для уменьшения размера частиц все чаще используют микронизацию и

наносуспензии. Микронизация осуществляется с помощью струйной

мельницы, роторной коллоидной мельницы. Микронизация не подходит для

ЛС с высокой дозировкой, так как для них не происходит изменение

растворимости. Наносуспензия - еще один метод, в котором субмикронная

21

коллоидная дисперсия частиц стабилизирована поверхностно-активными веществами (ПАВ). Основное преимущество использования наносуспензий в том, что повышение скорости растворения обусловлено увеличением площади взаимодействующих поверхностей ЛВ и ПАВ. Наносуспензии получают при помощи гомогенизации и измельчении при определенной влажности. Процесс перекристаллизации из плохо растворимых ЛВ с использованием жидких растворителей также успешно применяют для уменьшения размера частиц [42, 55, 83, 85, 86, 88, 90, 126, 130, 131, 136, 137, 160].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Овсянникова, Любовь Витальевна, 2017 год

ЛИТЕРАТУРА.

1. Алексеев К.В. Современные пленочные покрытия в технологии таблеток // Фармация. - 2009. - №8. - С. 45-49.

2. Алексеев, К.В. Технологические аспекты производства твердых лекарственных форм / К.В. Алексеев // Медицинский бизнес, специальный выпуск «Лекарства по GMP». - 2006. - С. 23-29.

3. Анненкова, В.З. Новые водорастворимые полимеры, обладающие антимикробной активностью /Кармировская В.Б., Жданкович Е.П. // Хим.-фармац. журн. - 1990. - №6. - С. 34-36.

4. Башура, Г.С. Роль вспомогательных веществ в создании аэрозолей и мягких лекарственных форм / Г.С. Башура, Л.И. Драник // Тез. докл. Всесоюз. науч.-техн. конф.. - Харьков: 1990. - С. 51-52.

5. Беликов, В.Г. Соединения включения, перспективы применения в фармации / В.Г. Беликов, Е.В. Компанцева // Фармация. - 1986. - №Т. 32. -№3. - С. 54-58.

6. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебник в 2 ч. - М.: Высшая школа, 1993. - 432 с.

7. Биологически активные вещества растительного происхождения в 3 т.

а. // Б.Н. Головин, Р.Н. Руденская, И.А. Трофимова, А.И. Шретер. -М.: Наука, 2001. - Т 2. - 764 с.

8. Большаков В. Н. Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм . - Ленинград, 1991. - 48 с.

9. Бугрова, Е.А., Анализ капсул нифедипина различных производителей / Е.А. Бугрова, A.B. Титова, А. П. Арзамасцев // Хим.-фарм. журн. - 2000. - №4. - С. 55-56.

10. Быков, В.А. Изучение влияния различных факторов на высвобождение лекарственных веществ из матричных таблеток / В.А. Быков, Н.Б. Демина, В.А. Кеменова [и др.]// Хим.-фарм. Журнал. - 2005. - №5. -С.40-45.

11. Влияние вспомогательных веществ на действие некоторых анестетиков и антисептиков / М.К. Пилипенко, Г.С. Башура, A.M. Гайдукевич [и др.] // Фармация. - 1977. - №5. - С. 78-79.

12. Городничев, В.И., Определение форм связи влаги в лекарственных гранулятах /Егорова В.И., Борзунов Г.Н. // Хим.-фармац. журн. - 1992. -№Т.26, № 7. - С. 47-50.

13. ГОСТ Р 52249-2009. Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Введ. 2009-05-20. - Москва: Изд-во стандартов, 2009. - 132 с.

14. Государственная фармакопея российской федерации. XIII-е изд. ч. 2 -М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2015. - 1004 с.

15. Гузев, К.С., Определение дисперстности в мягких лекартсвенных формах / Гузев Е.К., Раменская Г.В. // Фармация. - 2013. - №26. - С. 40-43.

16. Гуреева, С.М. Вспомогательные вещества в производстве таблеток методом влажной грануляции /Т.А. Грошовый, Е.Е. Борзунов // Фармацевтич. журн. (укр.). - 1994. - №4. - С.79-84.

17. Гурин, Н.С. Классификация таблеток и их качество / Н.С. Гурин. - Л.: ЦБНТИ, Минмедпром, 1982. - 130 с.

18. Гурин. Н..С Использование циклодекстринов для улучшения биофармацевтических свойств диазолина / Е.В. Компанцева, М.В. Гаврилин, И.И. Монастырева . // Хим.-фармац. журн. - 1998. - №26. - С. 46-48.

19. Жнякина, Л.Е. Исследование физико-химического взаимодействия лекарственных веществ в твердых дисперсных системах: Автореф. дис. канд. фарм. наук / Л.Е. Жнякина. - Самара, 2005. - 23 с.

20. Изучение механизма высвобождения нифедипина из твердых дисперсных систем на основе полиэтиленгликоля 1500 / О.Н. Пожарицкая, В.А. Вайнштейн, Л.Ф. Стрелкова [и др.] // Фармация. -1992. - №2. - С. 18-20.

21. Ипатова, О.М. Биодоступность пероральных лекарственных форм и способы ее повышения / О.М. Ипатова, Т.И. Торховская, Н.В Медведева,.// Биомедицинская химия - 2010. - № 1. - С. 101-119.

22. Карбовская, Ю.В. Разработка составов пленочных покрытий и технологии их нанесения в псевдоожиженном слое: дис. канд. фарм. наук: 14.04.01. - СПб., 2010. - 181 с.

23. Карбовская, Ю.В. Разработка нового пленочного кишечнорастворимого покрытия на таблетки циклоферона, 0,15 г. / Ю.В. Карбовская, Е.В. Флисюк // Вестник Медицинской академии им. Мечникова. - 2009. -Вып.2. - С. 145-149.

24. Компанцева, Е.В. Использование в-циклодекстринов для улучшения биофармацевтических свойств диазолина / Е.В. Компанцева, М.В. Гаврилин, И.И. Монастырева // Хим.-фарм. журн. - 1998. - № 6 - С. 6264.

25. Косенко, Р.Ю., Физико-химические факторы воздействия на скорость высвобождения лекарственного вещества - циспластин /Иорданский А.Л., Заиков Г.Е. // Хим.-фарм. журн. - 1990. - № 5. - С. 62-64.

26. Краснюк, И.И. (мл.) Повышение биодоступности малорастворимых лекарственных веществ с помощью твердых дисперсий с полиэтиленгликолем / И.И. Краснюк, Попков В.А., Решетняк В.Ю., Скоповень В.Ю. // Росс. мед. журн. - 2005. - №6. - С. 34-37.

27. Краснюк, И.И. (мл.), Определение растворимости синтомицина в твердых дисперсиях // Хим.-фарм. журн. - 2010. - № 1 - С. 27-34.

28. Краснюк, И.И.(мл.). Изучение растворимости кислотной формы диклофенака из твердых дисперсий / И.И. Краснюк (мл.), Л.В. Овсянникова, И.И. Краснюк, Ю.Я. Харитонов // Хим.-фарм. журн. -2014. - Т. 48 - №11. - С. 23-27.

29. Краснюк, И.И. (мл.). Разработка и совершенствование технологии мягких лекарственных форм с применением твердых дисперсий и

физических смесей с ПЭГ: дис. канд. фарм. наук: 15.00.02 . - М., 2003. -199 с.

30. Краснюк, И.И.(мл.) Влияние твердых дисперсий на растворимость антибиотиков // Хим.-фарм. журн. -2009. - №Т.43. -№4. - С. 48-50.

31. Кузнецова, И.В. Разработка состава многокомпонентной мази с биеном и исследование ее антибактериальной, местноанестезирующей и ранозаживляющей активности /Тенцова А.И., Лукерина Е.А. и др. // Хим.-фарм. журн. - 1995. - №5. - С. 31-37.

32. Кукес В.Г. Клиническая фармакокинетика. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.

- 432 с.

33. Мальцев, В.И. Изучение биоэквивалентности лекарственных средств как одно из видов клинических испытаний. /В.И. Мальцев, А.П. Викторов, В.Н. Коваленко // Аптека. - 2001. - №10. - С.281.

34. Машковский, М.Д. Лекарственные средства в 2-х ч. Ч. 1. - М.: Новая волна, 2003. - 539 с.

35. Машковский, М.Д. Лекарственные средства в 2-х ч. Ч. 2. - М.: Новая волна, 2003. - 608 с.

36. Михайлова, А.В. Изучение биофармацевтических свойств твердых дисперсных систем, содержащих метронидазол / А.В. Михайлова, О.Н. Пожарицкая, В.А. Вайнштейн // Фармация. - 1992. - №2. - С. 20-22.

37. Муравьев, И.А. Роль вспомогательных веществ в механизме доступности нерастворимых лекарственных препаратов в мазях-суспензиях // Фармация. - 1980. - № 4. - С. 13-19.

38. Муравьев, И.А. Биофармация как теоретическая основа технологии лекарств // Всероссийский съезд фармацевтов. - 1981. - С.224-226.

39. Мустафин, Р.И. Изучение диффузионно-транспортных свойств поликомплексных матричных систем на основе эудрагита Е и альгината натрия / Р.И. Мустафин, И.М. Захаров // Хим.-фармацевт. журн. - 2004.

- Т.38. - №8. - С. 46-48.

40. Мустафин, Р.И. Интерполимерные сочетания химически комплементарных типов сополимеров Eudragit® как новое направление в создании перроральных систем доставки лекарственных форм с модифицированным высвобождением (обзор) // Хим.-фарм. журн. -2011. - Т.45. - №5. - С. 28-39.

41. Овчинникова, Л.К. Основные механизмы всасывания лекарственных средств. Биодоступность лекарств. // Новая аптека, 2008. - № 5. - С. 4446.

42. Овчинникова, Л.К. Основы фармакодинамики / Л.К. Овчинникова, Р.И. Ягудина // Российские аптеки - 2006. - № 10. - С. 23-24.

43. Пат. №2135163 РФ, МКИ А61К 9/20, 31/195 Способ получения таблетированной формы Ортофена /В.А. Заболотный, В.И. Емельянов, О.В. Супрун [и др.]. - №98109538/14; заявл. 25.05.1998; опубл. 27.08.1999. - 6 с.

44. Пат. №2185820 РФ, МКИ А61К 9/10, 31/445 Твердая дисперсия пароксетина (варианты), способ ее получения (варианты), способ лечения депрессии у теплокровного животного / Крейп Ф.Д., Чанг С., Хайн У.А. [и др.]. - №2000102637/14; заявл. 26.06.1998; опубл.27.07.2002. -м15 с.

45. Пат. №2309738 РФ, МКИ А61К 9/06, 31/196, А61Р 29/00 Фармацевтический состав с противовоспалительным и обезболивающим действием и способ его получения /В.Д. Ломакина, Н.А. Ляпунов, Н.В. Воловик [и др.]. - №2006130757/15; заявл. 28.08.2006; опубл. 10.11.2007. - 5 с.

46. Повышение биодоступности труднорастворимых лекарственных средств на примере гризеофульвина. II. Таблетки гризеофульвина / Г.П. Гайдукова, А.Е. Гуляев, М.Л. Езерский [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. - 1991. - Т.25. - №4. - С. 65-67.

47. Попков, В.А., Влияние твердых дисперсий на растворимость лекарственных веществ / В.Ю. Решетняк, И.И.(мл.)Краснюк, Ю.В. Сковпень // Фармация. - 2004. - №1. - С. 17-21.

48. Попков, В.А., Перспективы использования твердых дисперсий в разработке лекарственных форм лечебного и профилактического назначения/ Ю.В. Сковпень, В.Ю. Решетняк // Вестник РАМН. - 2001. -№1. - С. 46-48.

49. Попков, В.А. Повышение растворимости мезама путем получения его твердых дисперсий / Р.У.Хабриев, В.Ю. Решетняк, И.И. Краснюк (мл.) // Вестник РАМН. - 2010. - №11. - С. 25-29.

50. Псевдоожижжение в технологии в 2-х т. / Рощин Н.И., под ред. Чуешова

B.И. - Харьков: НФАУ МТК-Книга, 2002. - 558 с.

51. Руководство по стандартизации лекарственных средств / под ред. Р.У. Хабриева, В.Л. Багировой, В.Б. Герасимова. - М.: ОАО Изд-во «Медицина», 2006. - 352 с.

52. Савицкая Л.К. Рентгеноструктурный анализ. Учебное пособие. - Томск: СКК-Пресс, 2006. - 274 с.

53. Селезнев, Н.Г. Применение полиэтиленоксидов для повышения биологической доступности и пролонгирования сульфаниламидных препаратов / Н.Г. Селезнев, И.Ф. Тишина, И.П. Павлова // Синтетические и биологические полимеры в фармации: Научн. тр. - М., 1990. - С. 119-123.

54. Сизяков, С.А. Современные вспомогательные вещества в технологии прямого прессования. / С.А. Сизяков, К.В. Алексеев, А.С. Сульдин,

C.К.Алексеева // Фармация, 2008. - №4 - С.52-56.

55. Сковпень, Ю.В. Исследование твердых дисперсий малорастворимых лекарственных веществ для совершенствования лекарственных форм: Дис. канд. фарм. наук/ Ю.В. Сковпень. - М., 2002. - 162 с.

56. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Нестероидные противовоспалительные

средства (методическое руководство). - Смоленск: СГМУ, 2000. - 54 с.

102

57. Тенцова А. И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. - М.: Медицина, 1974. - 336 с.

58. Тенцова А.И. Твердые дисперсии в фармации / А.И. Тенцова, А.Е. Добротворский // Фармация. - 1981. - Т.15 - №3. - С. 75-81.

59. Тенцова А.И., Алюшина М.Т. Полимеры в фармации. - М.: Медицина, 1986. - 256 с.

60. Тенцова А.И., Киселева Т.С. Биологическая доступность и методы ее определения // Фармация. - 1980. - №2. - С. 10-14.

61. Терешкина, О.И. Информация о безопасности вспомогательных веществ, входящих в лекарственные препараты / О.И. Терешкина, Т.А. Гуськова // Фармация, 2007. - №6. - С.6-9.

62. Технология лекарственных форм / Бобылев Р.В., Грядуно-ва Г.П., Иванова Л.А. , под ред. Л.А.Ивановой. - М.: Медицина, 1991.- 544 с.

63. Технология лекарственных форм: Учеб. В-2х т. / Кондратьева Т.С., Иванова Л.А., Зеликсон Ю.И. и др. Под ред. Т.С. Кондратьевой. - М.: Медицина 1991 - Т.1 - 496с.

64. Уманский Я.С., Скаков Ю.А., Иванов А.И. Кристаллография, рентгеннография и электронная микроскопия. - М.: Металлургия, 1982. - 632 с.

65. Фармацевтическая технология. Твердые лекарственные формы / под ред. Кедика С.А. - М.: ЗАО "ИФТ", 2011. - 661 с.

66. Хмельницкий P.A. Физическая и коллоидная химия. - М.: Высшая школа, 1988. - 400 с.

67. Ходжава, М.В. Влияние скользящих веществ на качество таблетирования лекарственных средств // Фармация, 2011. - №7. - С.31-33.

68. Хоружая, Т.Г. Биофармация - научное направление в разработке и совершенствовании лекарственных препаратов: Учебное пособие / Т.Г. Хоружая, В.С. Чучалин // Томск: Лаборатория оперативной полиграфии СибГМУ, 2006. - 75с.

69. Чайка, Л.А. Фармакотоксикологические аспекты применения циклодекстринов в качестве носителей лекарственных средств (обзор) / Л.А.Чайка, Я.И. Хаджай, В.В. Либина // Хим.-фармацевт. журн. - 1990.

- Т.24. - №7. - С. 19-23.

70. Шаблакова, А.С. Значимые технологические свойства субстанции лекарственого вещества/ А.С. Шаблакова, А.Ю. Петров, Е.Н. Уломский //Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2011. - №3/1.

- С.91.

71. Шаблакова А.С. Исследования поразработка и стандартизации твердых лекарственных форм противовирусного препарата тризавирина: дис. канд. фарм. наук: 14.04.01. - Пермь, 2013. - 165 с.

72. Эпштейн, Н.А. Исследование взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ в твёрдых лекарственных формах / Н.А. Эпштейн, С.В. Емшанова // Хим. Фарм. жур.,1995. - Т.29. - N3. - С.47-50.

73. Agoram B., Predicting the impact of physiological and biochemical processes on oral drug bioavailability. // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2001. - 50. - P.41-67.

74. Ahire B.R. Solubility enhancement of poorly water soluble drug by solid dispersion techniques // Int. J. PharmTech Res. - 2010. - Vol. 2. - N 3. P. 2007-2015.

75. Al-Obaidi H., Anomalous properties of spray dried solid dispersions/S. Brocchini ., G. Buckton // J. Pharm. Sci. - 2009. - Vol. 98. - N 12. - P. 4724-4237.

76. Antman,E.M., Cyclooxygenase inhibition and cardiovascular risk/ D. Demets, J. Loscalzo // Circulation. - 2005. - Vol. 112. - P. 759-770.

77. Baena, A. Y., Preparation and physicochemical characterization of some polyelectrolyte-diclofenac complexes / R.H. Manzo, Q. L.F. Ponce D'Leon // Vitae. - 2011. -Vol. 18. -№ 3. - P. 305-311.

78. Baird, J. A., Taylor Evaluation of amorphous solid dispersion properties using thermal analysis techniques / J. A. Baird, L.S. Taylor // Adv. Drug Deliv. Rev.

- 2012. - Vol. 64. - № 5. - P. 396-421.

79. Batlouni, M. Review Article Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs: Cardiovascular , Cerebrovascular and Renal Effects // Arq Brass Cardiol. -

2010. - Vol. 94. - P. 522-529.

80. Bikiaris, D. Physicochemical studies on solid dispersions of poorly water-soluble drugs // Thermochim. Acta. - 2005. -T. 439. - № 1-2. - P. 58-67.

81. Bikiaris, D.N. Solid dispersions, Part I: recent evolutions and future opportunities in manufacturing methods for dissolution rate enhancement of poorly water-soluble drugs // Expert Opin. Drug Deliv. - 2011. - Vol. 8. - №2 11. - P. 1501-1519.

82. Biswal, S. An Approach for Improvement of the Dissolution Rate of Gliclazide // Dissolution Technol. - 2009. - № 11. -P. 15-20.

83. Blagden, N. Crystal engineering of active pharmaceutical ingredients to improve solubility and dissolution rates // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2007. -Vol. 59. - № 7. - P. 617-630.

84. Boghra, R.J. Solubility, dissolution rate and bioavailability enhancement of irbesartan by solid dispersion technique. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). -

2011. - Vol. 59. - № 4. - P. 438-441.

85. Chaudhary, A. Enhancement of solubilization and bioavailability of poorly soluble drugs by physical and chemical modifications: A recent review // J. Adv. Pharm. Educ. Res. - 2012. -Vol. 2. - № 1. - P. 32-67.

86. Chauhan, B. Preparation and characterization of etoricoxib solid dispersions using lipid carriers by spray drying technique. / Shimpi S., Paradkar A. // AAPS PharmSciTech. - 2005. - Vol. 6. - № 3. - P. 405-412.

87. Chaulang, G. Formulation and Evaluation of Solid Dispersions of Furosemide in Sodium Starch Glycolate // Trop. J. Pharm. Res. - 2009. - Vol. 8. - № 1.

- P. 43-51.

88. Chen , J. Pharmaceutical Crystallization // Cryst. Growth Des. - 2011. - Vol. 11. - № 4. - P. 887-895.

89. Chiou, A. Micronization of meloxicam using a supercritical fluids process. // The Journal of Supercritical Fluids. - 2007. - P.437-452.

90. Craig, D.Q. The mechanism og drug release from solid dispersions in water-soluble polymers. // Int. J. Pharm. - 2002. - Vol. 231. - №2. - P. 131-144

91. Curry , S.L., Nonsteroidal antiinflammatory drugs: a review/ Cogar S.M., Cook J.L. // J Am Anim Hosp Assoc. - 2005. - Vol. 41. - № 5. - P. 298-309.

92. Dahima, R. Formulation and evaluation of mouth dissolving tablet containing amlodipine besylate solid dispersion /Pachori A., Netam S. // Int. J. -ChemTech Res. - 2010. - Vol. 2. - № 1. P. 706-715.

93. Dahiya ,S. Studies on formulation development of a poorly water-soluble drug Abstract // Thai. J. Pharm. Sci. - 2010. - Vol.34. - P. 77-87.

94. Das, S.K. Solid Dispersions : An Approach to Enhance the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs // Int. J. Pharmacol. Pharm. Technol. - 1960. -№ 1. - P. 33-46.

95. Das, S.K. Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs // Int. J. Pharmacol. Pharm. Technol. - 2011. - № 1. -P. 37-46.

96. Dhirendra, K. Solid dispersions : A review // Pak. J. Pharm. Sci. - 2009. -Vol. 22. -№ 2. - P. 234-246.

97. Dohrn, R., Meg point depression by using supercritical CO2 for a novel melt dispersion micronizltination process / E. Bertakis, O. Behrend, E. Voutsas, D. Tassios // J.Mole.Liq. - 2007. - P.131-132.

98. Drooge, Dj Van Chapter 1 Introduction : Production , stability , and dissolution of solid dispersions to improve the bioavailability of class II lipophilic drugs //- 2006. - P. 6-42.

99. Enhanced dissolution of Ibuprofen using solid dispersion with polyethylene glycol 20000 / M. Newa, K. Hari Bhandari, D. Xun Lee [et al.] // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2008. - Vol. 34. - P. 1013-1021.

100. Forster, A. Characterization of glass solutions of poorly water-soluble drugs produced by melt extrusion with hydrophilic amorphous polymers./ J. Hempenstall, T. Rades // J. Pharm. Pharmacol. - 2001. - Vol. 53. - №2 3. - P. 303-315.

101. G. Van Den Mooter. Solid dispersions as a formulation strategy for poorly soluble compounds // Annu. Symp. Finish Soc. Phys. Pharm. - 2009. - Vol. 1. - № 1. - P. 1-37.

102. Gauri, N. Solubility enhancement of a poorly aqueous soluble drug ketoprofen using solid dispersion technique // Der Pharm. Sin. - 2011. -Vol. 2. - № 4. -P. 67-73.

103. Gurunath, S. Amorphous solid dispersion method for improving oral bioavailability of poorly water-soluble drugs // J. Pharm. Res. - 2013. - Vol. 6. - № 4. - P. 476-480.

104. Ha, E.. Preparation and evaluation of solid dispersion of atorvastatin calcium with Soluplus® by spray drying technique. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 2014. T. 62. № 6. C. 545-51.

105. Haque, A Studies to Improve Dissolution Properties of Poorly Soluble Carbamazipine by Solid Dispersion // Bangladesh Pharm. J. - 2012. -Vol. 15. - № 1. - P. 73-77.

106. Henning, T. Polyethylene glycols (PEGs) and the pharmaceutical industry // Fine. Spec. Perform. Chem. -2002. - №6. - P. 57-59.

107. Hirasawa ,N. Application of nilvadipine solid dispersion to tablet formulation and manufacturing using crospovidone and methylcellulose as dispersion carriers. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). - 2004. - Vol. 52. - № 2. - P. 244.

108. Howard P. Nonsteroidal anti-inflamatory drugs and cardiovascular Risk. // J. Am. Coll. Cardiol. - 004. - ol. 43. - P. 519-525.

109. Huang, Y. Fundamental aspects of solid dispersion technology for poorly soluble drugs // Acta Pharm. Sin. B. - 2014. - Vol. 4. - № 1. - P. 18-25.

110. Ismail, S.Enhancement of Solubility and Dissolution of Nimesulide Using

Solubilization , Solid Dispersion and Complexation Techniques / M. El-

107

Mahdy, S.S. Al-Kubati // Bull. Pharm. Sci. - 2009. - Vol. 32. Part 2. - P. 321338.

111. Jain, R. Mechanism of dissolution of delayed release formulation of diclofenac sodium / A. Pandey, S.S. Pandeya // Chemistry. - 2009. - Vol. 18, № 4. - P. 131-138.

112. Jones, T.M. Properties of materials used in tablets and capsules / T.M. Jones // Acta. Pharm. Technol. - 1978. - №24. - P. 141-148.

113. Joshi, H.N.. Bioavailability enhancement of a poorly water-soluble drug by solid dispersion in polyethylene glycol-polysorbate 80 mixture // Int. J. Pharm. - 2004. - Vol. 269. - № 1. - P. 251-258.

114. Karolewicz, B. Solid dispersions in pharmaceutical technology. Part I. Classification and methods to obtain solid dispersions. // Polim. Med. - 2012. -Vol. 42. - № 1. - P. 17-27.

115. Kawabata, Y. Formulation design for poorly water-soluble drugs based on biopharmaceutics classification system: Basic approaches and practical applications // Int. J. Pharm. - 2011. - Vol. 420. - P. 1-10.

116. Kerc, J. Micronization of drugs using supercritical carbon dioxide. // Int J Pharm. - 1999. - 182(1). - P. 33-39.

117. Khan, G.M. Preparation, characterization, and dissolution studies of ibuprofen solid dispersions using polyethylene glycol (PEG), talc, and glycol PEG-talc as solid dispertion carriers / G.M. Khan, Z. Jiabi // Drug Dev. Ind. Pharm. -1998. - Vol. 24. - №5. - P. 455-462.

118. Kim, M.S. Effect of solvent type on the nanoparticle formation of atorvastatin calcium by the supercritical antisolvent process./ Song H.S., Park H.J. // Chem.&pharm. Bul. - 2012. - 60:4. - P. 543-547.

119. Kinc, M. Study of physicochemical parameters affecting the release of diclofenac sodium from lipophilic matrix tablets // Acta Chim. Slov. - 2004. - Vol. 51. -№ 3. - P. 409-425.

120. Kincl, M.tudy of physicochemical parameters affecting the release of diclofenac sodium from lipophilic matrix tablets // Acta Chimica Slovenica. -2004. - № Vol. 51, №3. - P. 409-425.

121. Landers, J. Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects / G.Y.Gor, A. V. Neimark // Colloids Surfaces A Physicochem. Eng. Asp. - 2013. - Vol. 437. - P. 3-32.

122. Maheshwari, R.K. Mixed hydrotropy: novel science of solubility enhancement../ Jagwani Y. // Indian J Pharm Sci. - 011. - Vol. 73. - № 2. -P. 179-83.

123. Martin A.N. Physical Pharmacy // Am. J. Med. Sci. - 1961. - Vol. 241. - P. 138.

124. Moncada, S. Prostaglandins, aspirin-like drugs and the oedema of inflammation/ S.H. Ferreira, J.R. Vane // Nature. - 1973. - Vol. 246. - P. 217219.

125. Mooter, G. Van den h gp. Physico-chemical characterization of solid dispersions of temazepam with polyethylene glycol 6000 and PVP K30 // Int. J. Pharm. - 1998. - Vol. 164. - № 1-2. - P. 67-80.

126. Muller, R.H. Oral bioavailability of cyclosporine: solid lipid nanoparticles vs. drug nanocristalls. / S. Runge, W. Mehnert // Int. J. pharm.. - 2006. - 317. -P.82-89.

127. Mura, P. Properties of solid dispersions of naproxen in various polyethylene glycols // DRUG Dev. Ind. Pharm. - 1996. - Vol. 22. - № 9-10. - P. 909916.

128. Muralidhar, S. Enhancement of dissolution rate of etoricoxib through solid dispersion technique // J. Appl. Pharm. Sci. - 2011. - Vol.1. -№ 5. - P. 129132.

129. Nagar, C. Dissolution Profilling of Nimesulide Solid Dispersions With Polyethylene Glycol , Talc and Their Combinations As Dispersion Carriers // 2010. - Vol. 2. - № 1. - P. 480-484.

130. Nagar, C. Nanotechnology P. Pharmaceutical Technology // Pharm. Technol.

- 2007. - Vol. 59. - P. 19-25.

131. Okonog, S., Dissolution improvement of high drug-loaded solid dispersion. // AAPS PharmSciTech. - 2006. -Vol. 7. - № 2. - P. E52.

132. Otsuka, M. Hygroscopic Stability and Dissolution Properties of Spray-Dried Solid Dispersions of Furosemide with Eudragit / M. Onoe , Y. Matsuda // J. Pharm. Sci. - 1993. - Vol. 82. - № 1. - P. 32-38.

133. Paliwal, R. Effect of lipid core material on characteristics of solid lipid nanoparticles designed for oral lymphatic delivery. // Nanomed. - 2009. - №5.

- P.184-191.

134. Pandey, G. Spectrophotometric, chromatographic and spectrofluorometric methods for the determination of diclofenac: A review // Der Pharm. Lett. -2011. -Vol. 3. - № 6. - P. 257-265.

135. Part I: Characterization of solid dispersions of nimodipine prepared by hot-melt extrusion / X. Zheng, R. Yang, X. Tang [et al.] // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2007. - Vol. 33. - P. 791-802.

136. Patel M. Fast dissolving Valdecoxib tablets containing solid dispersion of Valdecoxib / D. Patel // Indian J. Pharm. Sci. - 2006. - Vol. 68. - № 2. - P. 22.

137. Perioli L. New solid mucoadhesive systems for benzydamine vaginal administration. / V. Ambrogi, C. Pagano, E. Massetti, C. Rossi // Colloids Surf. B Biointerfaces. - 2011. - 8. - P. 413-420.

138. Radomska-Soukharev, A. Stability of lipid excipients in lipid solid nanoparticles. // Adv. Drug. Deliv. Rev. -2007. - 50. - P.411-418.

139. Rao, M. Dissolution Improvement of Simvastatin by Surface Solid Dispersion Technology // Dissolution Technol. - 2010. - P. 27-34.

140. Repka, M.A Applications of holt-melt extrusion for drug delivery. // Expert Opin. Drug Deliv. - 2008. - Vol. 5. - № 12. - P. 1357-^1376.

141. Rodriguez-Espinosa, C. Dissolution kinetics for coprecipitates of diflunisal with PVP K30 // Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1998. T. 23. № 2. C. 109112.

142. Rumondor, A.C.F. Evaluation of drug-polymer miscibility in amorphous solid dispersion systems // Pharm. Res. - 2009. - Vol. 26. - № 11. - P. 25232534.

143. Saffoon, N. Dissolution profile of ibuprofen solid dispersion prepared with cellulosic polymers and sugar by fusion method / Y.M. Jhanker, N.H. Huda // Stamford J. Pharm. Sci. - 2011. -Vol. 4. - № 1. - P. 31-37.

144. Saquib Hasnain, M. Solubility and dissolution enhancement of ibuprofen by solid dispersion technique using peg 6000-PVP K 30 combination carrier / Nayak A.K. // Chem. Bulg. J. Sci. Educ. - 2012. - Vol. 21. - № 1. - P. 118132.

145. Sareen, S. Improvement in solubility of poor water-soluble drugs by solid dispersions. / L. Joseph, G. Matew // Int. J. Pharm. Investig. - 2012. - Vol.2.

- № 1. - P. 12.

146. Sharma, Anshu. Solid dispersion: A promising technique to enchance solubility of poor water soluble drug // Int. J. Drug Delivery. - 2011. - № 3.

- P. 149-170.

147. Sathyaraj, A. Preparation and Comparative Evaluation of Loratadine Solid Dispersions With Various Binders By Spray Drying Technique / M. Palraja // 2012. - Vol. 2. - № 1. - P. 37-45.

148. Sekiguchi, K. Studies on Absorption of Eutectic Mixture. I. A Comparison of the Behavior of Eutectic Mixture of Sulfathiazole and that of Ordinary Sulfathiazole in Man. / N. Obi // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). - 1961. - Vol. 9. - № 11. - P. 866-872.

149. Sekiguchi, K. Studies on absorption of eutectic mixture. A comparison of the behavior of eutectic mixture of sulfathiazole in man / K. Sekiguchi, N. Obi // Chem. Pharm. Bull. -1961. -Vol.9. - P. 866-872.

150. Serajuddln, A. Solid dispersion of poorly water-soluble drugs: Early promises, subsequent problems, and recent breakthroughs // J. Pharm. Sci. -1999. -Vol. 88. - № 10. - P. 1058-1066.

151. Sethia S. Solid dispersion of carbamazepine in PVP K30 by conventional solvent evaporation and supercritical methods / E. Squillante // Int. J. Pharm.

- 2004. - Vol. 272. - P. 1-10.

152. Sharma A. Solid dispersion: A promising technique to enhance solubility of poorly water soluble drug / C.P. Jain // Int. J. Drug Deliv. - 2011. - Vol. 1.

- № 2. - P. 149-170.

153. Sharma, D. Solubility Enhancement - Eminent Role in Poorly Soluble Drugs // Res. J. Pharm. Technol. - 2009. - Vol. 2. - № 2. - P. 220-224.

154. Sikarra D. Techniques for solubility enhancement of poorly soluble drugs: an overview // J. Med. Pharm. - 2012. - Vol. 1. - № 1. - P. 1-22.

155. Sinha, S. Solid dispersion as an approach for bioavailability enhancement of poorly water-soluble drug ritonavir. // AAPS PharmSciTech. - 2010. - Vol. 11. - № 2. - P. 518-27.

156. Sridhar, I. Solid Dispersions: an Approach to Enhance Solubility of poorly Water Soluble Drug // J. Sci. Innov. Res. JSIR. - 2013. - Vol. 2. - № 23. -P. 685-694.

157. Swabrick, J. Encyclopedia of Pharmaceutical technology // Pharm. Technol.

- 1996. - Vol. 3. - P. 2004-2020.

158. Swidan, S.A. Design , Formulation and Evaluation of Piroxicam Capsules Prepared by Solid Dispersion Technique // Br. J. Pharamaceutical Res. 2013.

- Vol. 3. - № 1. - P. 108-134.

159. Sylvestre, J.P. Nanonization of megestrol acetate by laser fragmentation in aqueous milieu / M.C.Tand, A.Furtos // J. of Cont. Rel. - 2011. -№ 149. - P. 273-280.

160. Sylvestre M.P. Nanonization of synestrol by laser fragmentation in aqueous milieu. / M.C. Tand, A.Furtos et al. // J. of Cont. Rel. - 2010. - №125. - P. 253-264.

161. Szejtli, J. Cyclodextrins: A new group of industrial basic materials // Nahrung.

- 1985. - Vol. 29, N 9. - P. 911-924.

162. Talari, R.. Dissolution enhancement of gliclazide using pH change approach in presence of twelve stabilizers with various physico-chemical properties // J. Pharm. Pharm. Sci. - 2009. - Vol. 12. - № 3. - P. 250-265.

163. Tiwari, R. Solid dispersions: An overview to modify bioavailability of poorly water soluble drugs // Int. J. PharmTech Res. - 2009. -Vol. 1. - № 4. - P. 1338-1349.

164. Tran, T.T.-D. Solubilization of poorly water-soluble drugs using solid dispersions. // Recent Pat. Drug Deliv. Formul. -2013. - Vol. 7. - № 2. - P. 122-133.

165. Vane, J.R. The fight against rheumatism: from willow bark to COX-1 sparing drugs. // J Physiol Pharmacol. - 2000 . - Vol. 51. - P. 573-586.

166. Vane, J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nat New Biol. - 1971. - Vol. 43. - P. 232-235.

167. Vane, J.R. The mode of action of aspirin and similar compounds // J. Allergy Clin. Immunol.. - 1976. - Vol. 58. - P. 691-712.

168. Vasanthavada, M. Development of solid dispersion for poorly water-soluble drugs / W.Tong, A.T.Serajuddin // Water-Insoluble Drug Formulation (2nd Ed.). , 2008. P. 499-529.

169. Vemula, V.R. Solubility enhancement techniques / V. Lagishetty, S. Lingala // Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res. - 2010. - Vol. 5. - № 1. - P. 41-51.

170. Verheyen, S. Mechanism of increased dissolution of diazepam and temazepam from polyethylene glycol 6000 solid dispersions // Int. J. Pharm.

- 2002. - Vol. 249. - № 1-2. P. 45-58.

171. Vijaya Kumar S.G. Preparation, characterization and in vitro dissolution studies of solid dispersion of meloxicam with PEG 6000. // Yakugaku Zasshi.

- 2006. - Vol. 126. - № 8. P. 657-664.

172. Weuts, I Study of the physicochemical properties and stability of solid dispersions of loperamide and PEG6000 prepared by spray drying // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2005. - Vol. 59. - № 1. - P. 119-126.

173. Zakeri-Milani, P. Studies on dissolution enhancement of prednisolone, a poorly water-soluble drug by solid dispersion technique. // Adv. Pharm. Bull. - 2011. - Vol. 1. - № 1. - P. 48-53.

174. Zhao, X. Preparation and physicochemical characterizations of tanshinone II A solid dispersion. // Arch. Pharm. Res. - 2011. - Vol. 34. - № 6. - P. 949959.

СОКРАЩЕНИЯ

БД - биологическая НД -

доступность;

ВВ - вспомогательные НПВС-

вещества;

ГЖ - гранулирующая ОФС-

жидкость;

ГЭЦ - гидроксиэтилцеллюлоза ПАВ -Е-5;

ДСК - дифференциальная ПВП -сканирующая калориметрия;

ЖКТ - желудочно-кишечный ПЭГ -тракт;

ИК - инфракрасный; ТД -

ЛВ - лекарственное ТСХ -

вещество;

ЛП - лекарственный УФ -

препарат;

ФС -

ЛФ - лекарственная форма; ФСП-

ЦД -

МКЦ- микрокристаллическая ЦОГ-целлюлоза;

нормативная

документация;

нестероидные

противовоспалительные

средства;

общая фармакопейная статья;

поверхностно-активное вещество;

поливинилпирролидон;

полиэтиленгликоль;

твёрдая дисперсия; тонкослойная хроматография; ультрафиолетовый;

физическая смесь;

фармакопейная статья предприятия; циклодекстрин; циклооксигеназа.

ПРИЛОЖЕНИЯ. ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Классификация НПВС по выраженности противовоспалительной активности и химической структуре

Таблица 1

НПВС с выраженной противовоспалительной активностью

Кислоты

Салицилаты Ацетилсалициловая кислота (аспирин), Дифлунизал, Лизиномоацетилсалицилат

Пиразолидины Фенилбутазон

Производные индолуксусной кислоты Индометацин, Сулиндак, Этодолак

Производные фенилуксусной кислоты Диклофенак

Оксикамы Пироксикам, Теноксикам, Лорноксикам, мелоксикам

Производные пропионовой кислоты Ибупрофен, Напроксен, Флурбипрофен, Кетопрофен, Тиапрофеновая кислота

Некислотные производные

Алканоны Набуметон

Производные сульфонамида Нимесулид, Целекоксиб, Рофекоксиб

НПВС со слабой противовоспалительной активностью

Производные антраниловой кислоты Мефенамовая кислота, Этофенамат

Пиразолоны Метамизол, Аминофеназон, Пропифеназон

Производные парааминофенола Фенацетин, Парацетамол

Производные гетероарилуксусной кислоты Кеторолак

ПРИЛОЖЕНИЕ 2. Классификация твердых дисперсий

Таблица 3

Тип ТД Структура матрикса полимера* Структура ЛВ** Примечание (пояснение) Количество фаз свободы

I. Эвтектические К К Первый тип изученных ТД 2

II. Аморфное К А Редко встречающиеся 2

осаждение в

кристаллическом

матриксе полимера

III. Твердые растворы

Непрерывные твердые К М ЛВ и полимер смешиваются во 1

растворы всех соотношениях

Прерывистые твердые К М ЛВ и полимер частично 2

растворы смешиваются, ЛВ является молекулярно диспергированным

Замещающие твердые К М Диаметр молекул растворенного 1 или 2

растворы вещества отличается менее чем на 15% от диаметра пор полимера (растворителя)

Промежуточные К М Диаметр молекул растворенного 2

твердые растворы вещества отличается менее чем на 75% от диаметра пор полимера (растворителя). Обычно имеют ограниченную растворимость, прерывисты.

IV. Стеклянная А К Размер частиц ЛВ (дисперсной 2

суспензия фазы) зависит от скорости охлаждения или испарения ТД. После кристаллизации ЛВ в аморфном матриксе полимера

V. Стеклянная А А Размер частиц ЛВ (дисперсной 2

суспензия фазы) зависит от скорости охлаждения или испарения ТД. Многие ТД относятся к этому типу

VI. Стеклянный А М Требуется смешиваемость или 1

раствор образование комплекса ЛВ и полимера при быстром охлаждении или испарения во время получения.

*- А-структура матрикса полимера в аморфном состоянии К- структура матрикса полимера в кристаллическом состоянии **- А-диспергированное ЛВ в виде частиц аморфных скоплений в матриксе полимера К- диспергированное ЛВ в виде частиц кристаллических скоплений в матриксе полимера М- молекулярно диспергированное ЛВ в матриксе полимера