Разработка состава и технологии твердых лекарственных форм тропоксина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Карбушева, Евгения Юрьевна

• Карбушева, Евгения Юрьевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Карбушева, Евгения Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Мигрень и способы ее лечения

1.2. Механизм фармакологического действия тропоксина

1.3. Общие принципы разработки пролонгированных лекарственных форм

1.4. Классификация таблеток с пролонгированным высвобождением

1.5. Плавающие лекарственные формы. Классификация и технология получения

плавающих таблеток

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Физико-химические свойства тропоксина

2.2. Вспомогательные вещества, использованные при разработке лекарственных форм тропоксина

2.3. Методики определения физических свойств и технологических характеристик порошков и таблеточных масс

2.4. Методики оценки технологических показателей таблеток тропоксина

2.5. Методики оценки критериев плавучести таблеток тропоксина

2.6. Методики оценки стабильности таблеток тропоксина

2.7. Кинетические модели профилей высвобождения таблеток тропоксина

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК ТРОПОКСИНА

3.1. Программа исследований по разработке твердых лекарственных форм тропоксина

3.2. Результаты исследования технологических характеристик субстанции тропоксина

3.3 Разработка состава и технологии получения таблеток тропоксина методом влажного гранулирования

3.3.1 Обоснование выбора вспомогательных веществ при разработке таблеток тропоксина

3.3.2. Оптимизация состава таблеток тропоксина с применением математического анализа

3.3.3. Изучение процесса прессования с помощью модели Хеккеля таблеток тропоксина, полученных методом влажной грануляции

3.3.4. Технологическая схема производства таблеток тропоксина 50 мг методом влажного гранулирования

3.4. Разработка состава и технологии получения таблеток тропоксина методом прямого прессования

3.4.1.Обоснование выбора вспомогательных веществ и технологии таблеток тропоксина методом прямого прессования

3.4.2. Оптимизация состава таблеток тропоксина, полученных методом прямого прессования, с использованием дисперсионного анализа

3.4.3. Результаты изучения технологических характеристик таблеточной массы с лудипрессом

3.4.4. Изучение процесса прессования таблеток тропоксина, полученных методом прямого прессования

3.4.5. Технологическая схема производства таблеток тропоксина 50 мг методом прямого прессования

3.5. Изучение профилей растворения таблеток тропоксина

Выводы к главе 3

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК ТРОПОКСИНА С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ

4.1. Разработка состава и технологии таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением

4.1.1 Обоснование выбора вспомогательных веществ и технологии таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением

4.1.2. Подбор условий прессования пролонгированных таблеток тропоксина

4.1.3. Технологическая схема производства пролонгированных таблеток тропоксина 100 мг

4.1.4. Тест «Растворение» таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением

4.2. Разработка состава и технологии получения плавающих таблеток тропоксина

4.2.1. Обоснование создания плавающих таблеток тропоксина

4.2.2. Подбор вспомогательных веществ при разработке плавающих таблеток тропоксина

4.2.3. Обоснование выбора связывающего вещества при разработке состава плавающих таблеток тропоксина

4.2.4. Изучение влияния количества натрия бикарбоната на плавучие характеристики плавающих таблеток тропоксина

4.2.5. Подбор условий прессования плавающих таблеток тропоксина

4.2.6. Технологическая схема производства плавающих таблеток тропоксина

мг

4.2.7. Определение констант скорости растворения тропоксина из плавающих таблеток

4.2.8. Тест «Растворение» плавающих таблеток тропоксина

Выводы к главе 4

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ПРИЛОЖЕНИЕ А Титульный лист лабораторного регламента на производство

Тропоксин таблеток 0,05 г, полученные методом влажного гранулирования

ПРИЛОЖЕНИЕ Б Акт проведения опытно-промышленной апробации технологии

производства «Тропоксин таблетки 0,05 г»

ПРИЛОЖЕНИЕ В Акт внедрения результатов научно-исследовательской работы

ПРИЛОЖЕНИЕ Г Акт о наработке лекарственного препарата «Тропоксин, таблетки

50 мг»

ПРИЛОЖЕНИЕ Д Титульный лист лабораторного регламента на производство

Тропоксин таблеток 0,05 г, полученные методом прямого прессования

ПРИЛОЖЕНИЕ Е Титульный лист лабораторного регламента на производство

Тропоксин таблеток с пролонгированным высвобождением 0,1 г

ПРИЛОЖЕНИЕ Ж Заявка на патент №2014103572 «Фармацевтические композиции гидрохлорида 3-(3,4,5-триметоксибензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1] с

пролонгированным высвобождением»

ПРИЛОЖЕНИЕ И Титульный лист лабораторного регламента на производство

Тропоксин ГБ таблетки 0,1 г

ПРИЛОЖЕНИЕ К Заявка на патент №2014103574 «Фармацевтические композиции гидрохлорида 3-(3,4,5-триметоксибензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1] октана удерживаемые в желудке»

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии твердых лекарственных форм тропоксина»

ВВЕДЕНИЕ

Мигрень - одно из наиболее распространенных хронических нейроваскулярных заболеваний в современном мире, встречающееся во взрослой популяции со средней частотой 12%. Мигрень не является фатальным заболеванием, но внесена в группу наиболее дезадаптирующих хронических заболеваний, поскольку значительно снижает качество жизни пациентов (Подчуфарова Е.В., Яхно H.H. 2009). По данным мировой статистики мигренью страдает 3 - 16% населения, среди которых 18% женщин, 6% мужчин и 4 % детей ((Яхно H.H. и соавт., 2000). Эпидемиологические исследования выявили тенденцию к росту числа больных, страдающих мигренью, в основном, это лица трудоспособного возраста - 35-40 лет (Амелин A.B. и соавт., 2000; Яхно H.H., Штульман Д.Р., 2003).

В настоящее время для купирования и предупреждения приступов мигрени используются лекарственные средства, относящиеся к различным фармакологическим группам (препараты спорыньи, антидепрессанты, НПВС, ß-адреноблокаторы, ненаркотические анальгетики, агонисты серотонина, блокаторы кальциевых каналов). Однако препараты перечисленных фармакологических групп, оказывая выраженную терапевтическую активность, обладают рядом нежелательных побочных эффектов (увеличение массы тела, рвота, головокружение, снижение артериального давления, сонливость и т.д.).

В лаборатории фармакологии цереброваскулярных расстройств ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН под руководством д.м.н., профессора P.C. Мирзояна проведен скрининг биологически активных веществ из группы ароматических и гетероароматических эфиров оксима тропинона, синтезированных в отделе химии лекарственных средств ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН ведущим научным сотрудником, к.х.н. JI.M. Косточкой, что позволило выявить новое соединение -тропоксин (патент РФ № 1832683).

Тропоксин - 3-(3,4,5-триметоксибензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1] октана гидрохлорид является селективным антагонистом 5НТ2-рецепторов, блокада которых приводит к устранению или значительному ослаблению вазоконстрикторного влияния серотонина на микрососуды головного мозга (Т.С. Ганьшина, 2004), а также обладает антиагрегационной активностью (Патент РФ № 2353363, 2005). Изучение цереброваскулярных эффектов тропоксина представлено в работах P.C. Мирзояна, Т.С. Ганыдиной, С.Г. Бежанян, А.А Горбунова. Наблюдаемый фармакологический эффект может позволить использовать

тропоксин в качестве средства для предотвращения и купирования приступов мигрени (Т.С. Ганьшина, 2004).

Результаты доклинических исследований позволили включить тропоксин в программу клинического исследования в рамках выполнения приоритетных исследований научной платформы «Фармакология» Министерства здравоохранения РФ (2013).

Разработка лекарственной формы тропоксина является необходимой и актуальной задачей, поскольку создание лекарственной формы с обычным высвобождением позволит купировать непосредственно приступ мигрени, а с пролонгированным - предотвращать приступ.

Степень разработанности темы диссертации. До постановки наших исследований работа по созданию лекарственных форм с оригинальным лекарственным веществом тропоксином не проводилась.

Разработка плавающих таблеток в отечественных исследованиях представлена недостаточно, хотя представляет интерес для лекарственных веществ с узким терапевтическим коридором, плохо растворимых или неустойчивых при высоких значения рН среды растворения. Отсутствуют четкая классификация плавающих лекарственных форм и научно-методические подходы к выбору вспомогательных веществ при их создании.

Целью диссертационной работы являлось экспериментальное и теоретическое обоснование составов и технологии твердых лекарственных форм тропоксина.

Реализация данной цели достигалась решением следующих задач:

- исследованием физических свойств и технологических характеристик субстанции тропоксина с обоснованием возможности получения лекарственных форм тропоксина

- экспериментальным и теоретическим обоснованием выбора вспомогательных веществ, изучением их влияние на технологические характеристики таблеточных масс и таблеток тропоксина

- разработкой составов и технологии твердых лекарственных форм тропоксина в том числе с модифицированным высвобождением (пролонгированные и плавающие), изучением технологических характеристик полученных таблеточных масс и таблеток.

- разработкой нормативной документации на полученные лекарственные формы тропоксина.

Научная новизна. Использование микроскопических методов исследования позволило определить форму и размер частиц субстанции тропоксина.

С помощью математических методов планирования эксперимента определена степень влияния вспомогательных веществ на технологические характеристики таблеточных масс и таблеток тропоксина.

Сравнительный анализ, проведенный с помощью функции желательности Харрингтона, позволил подобрать рациональный состав таблеток, полученных методом прямого прессования, и пролонгированных таблеток тропоксина.

Применение уравнения Хеккеля, используемое для описания прессования порошков, позволило определить оптимальный интервал давления прессования для получения прочных и распадающихся таблеток тропоксина.

Изучено влияние вспомогательных веществ, способа получения таблеточной массы и условий таблетирования на качество таблеток. Установлена фармацевтическая эквивалентность таблеток тропоксина, полученных различными методами.

Изучение влияния вспомогательных веществ на лаг-фазу плавания, индекс набухания, время плавания и время высвобождения 95% тропоксина показало преимущества использования 10% натрия бикарбоната от массы таблетки.

Проведенные исследования позволили разработать и научно обосновать состав таблеток тропоксина, включая плавающие и пролонгированные таблетки.

Поданы заявки на патент «Фармацевтические композиции гидрохлорида 3-(3,4,5-триметоксибензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1] с пролонгированным высвобождением» (регистрационный номер 2014103572 от 04.02.2014) и «Фармацевтические композиции гидрохлорида 3-(3,4,5-триметоксибензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1] удерживаемые в желудке» (регистрационный номер 2014103574 от 04.02.2014). Практическая значимость работы заключается в разработке:

- состава и технологии таблеток тропоксина, полученных методом влажного гранулирования (ФСП на «Тропоксин, таблетки 50 мг», лабораторный регламент, апробирован в ЗАО «ИММАФАРМА»);

- состава и технологии таблеток тропоксина, полученных методом прямого прессования (лабораторный регламент ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН) -состава и технологии таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением

(лабораторный регламент ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН);

- состава и технологии плавающих таблеток тропоксина (лабораторный регламент ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН);

- наработке партия таблеток тропоксина для проведения клинических исследований в рамках государственного задания «Организация и проведение клинического изучения нового препарата для профилактики и лечения мигрени» приоритетных исследований научной платформы «Фармакология» Министерства здравоохранения РФ.

Теоретическая значимость работы заключается в:

- представлении и обобщении имеющихся в научной литературе данных о механизмах

мигрени и способах её лечения, а также о проводящихся на современном этапе исследованиях, касающихся разработки плавающих лекарственных форм,

- структурировании подходов к созданию плавающих лекарственных форм и выбору вспомогательных веществ;

- применении индексов Carr's и Hausner, которое позволило оценить технологические показатели субстанции тропоксина.

Положения, выносимые на защиту:

- Результаты изучения физических и технологических свойств субстанции тропоксина, таблеточных масс и полученных таблеток;

- Результаты экспериментальных исследований по созданию таблеток тропоксина, полученных влажным гранулированием и прямым прессованием, а также пролонгированных и плавающих таблеток тропоксина.

Личный вклад автора заключается в проведении теоретического и экспериментального обоснования выбора вспомогательных веществ на основе изученных технологических характеристик субстанции тропоксина, оценке показателей качества таблеток; применении статистических и сравнительных методов анализа при разработке состава и технологии твердых лекарственных форм тропоксина.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертация соответствует паспорту специальности 14.04.01 - «технология получения лекарств». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3 и 4 паспорта специальности «технология получения лекарств».

Степень достоверности результатов и апробация результатов. Достоверность результатов подтверждена:

- достаточным объемом исследований;

- адекватностью методов, используемых для решения поставленных задач;

- использованием при проведении научной работы современных методов исследования: электронной микроскопии, дисперсионного анализа, уравнения Хеккеля, индексов Carr's и Hausner, обобщенной функции желательности Харрингтона и кинетических моделей, позволяющих описать растворение тропоксина из твердой лекарственной формы и определить механизм высвобождения тропоксина;

- анализом и статистической обработкой полученных результатов пакетом Excel 2010.

Основные результаты доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической

конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» (Владикавказ, 2009); 5-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2010); Межрегиональной научной

конференции с международным участием, посвященной 70-летию фармацевтического факультета Сибирского государственного медицинского университета (Томск, 2011); Международной заочной научно-практической конференции «Наука и образование в XXI веке» (Тамбов, 2012); Международной научно-практической конференции «Перспективы развития науки и образования» (Тамбов, 2012); Х1Х-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012); IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным планом ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН в рамках комплексных тем исследований «Изучение механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы. Разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств», номер государственной регистрации 01200606601 и «Поиск и изучение средств коррекции цереброваскулярных расстройств и регуляции функций сердца», номер государственной регистрации 01.2.006 06 603.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (объекты и методы исследования, результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также приложения. Работа иллюстрирована 51 таблицей, 44 рисунками и 5 схемами. Библиографический указатель включает 163 источника, из них 91 на иностранных языках.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, обоснованы научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации. Рассмотрены современные подходы к технологии получения плавающих систем доставки.

Вторая глава включает описание объектов исследования, методик определения физико-химических, технологических характеристик и оценки качества лекарственных форм.

Третья глава посвящена результатам исследований по разработке состава и технологии получения таблеток тропоксина, полученных методом влажного гранулирования и прямого прессования.

Четвертая глава содержит результаты по разработке состава и технологии получения таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением и плавающих таблеток.

В приложение вынесены лабораторные регламенты на разработанные лекарственные формы, заявки на патенты, акт о проведении опытно-промышленной апробации технологии производства «Тропоксин таблетки 0,05 г», акт внедрении результатов научно-исследовательской работы, акт о наработки лекарственного препарата «Тропоксин, таблетки 50 мг».

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Мигрень и способы ее лечения

Одна из самых распространенных жалоб пациента - головные боли. Мигрень играет значительную роль в их возникновении. [2,48].

Мигрень по частоте возникновения занимает второе место среди различных форм первичной головной боли, уступая лишь головной боли напряжения [36]. Мигрень -пароксизмальное состояние, характеризующееся периодически повторяющимися приступами интенсивной головной боли, локализованной преимущественно в глазнично-лобно-височной области. Сопровождается мигрень тошнотой, рвотой, фото- и фонофобией, сонливостью, вялостью после приступа [24]. По данным мировой статистики, 75-80% людей перенесли хотя бы один раз в жизни приступ мигрени. Мигрень в основном является болезнью женщин и обычно возникает в возрасте 18-33 лет [49].

Существует две основные формы мигрени.

1. Мигрень без ауры - характеризуется приступами головной боли, имеющими унилатеральную локализацию, среднюю или высокую интенсивность, длящимися от 4 до 72 часов. Боль имеет пульсирующий характер и усиливается при физической и умственной активности, часто сопровождается тошнотой (рвотой), фотофобией, фонофобией.

2. Мигрень с аурой - головная боль, возникающая после предшествующего или сопровождающего её комплекса неврологических симптомов. Продромальные симптомы, возникающие за несколько часов или суток до приступа, и послеприступные симптомы включают гиперактивность или снижение активности, депрессию, желание есть определенные продукты, повторную зевоту и другие. Это более редкая форма, наблюдающаяся в 30% случаев [16, 24,59].

В зависимости от сосудистого бассейна, включенного в патологический процесс, выделяют соответственно формы мигрени: офтальмоплегическая, ретинальная, базилярная и др. [49, 59].

Выделены следующие осложнения мигрени: мигренозный статус (тяжелые, следующих друг за другом приступы или один необычно тяжелый и продолжительный, как правило с рвотой, встречается редко - 1-2% случаев) и мигренозный инсульт (развивается на фоне мигрени с аурой и сопровождается нехарактерными неврологическими симптомами) [16].

Выделение диагностических критериев мигренозных цефалгий является существенным моментом в представленной классификации [16,61].

Диагностические признаки мигренозных цефалгий:

- пульсирующий характер головной боли;

- гемикраническая локализация головной боли;

- выраженная интенсивность болевых ощущений, усугубляющихся при физической работе, ходьбе;

- наличие всех или одного-двух сопровождающих симптомов (тошнота, рвота, фото-, фонофобия);

- длительность приступа до 72 часов; не менее 5 атак в анамнезе, отвечающим вышеперечисленным критериям [65,119].

Для мигрени с аурой кроме названных признаков обязательными являются следующие положения: ни один симптом ауры не должен длиться более 60 минут; полная обратимость симптомов головной боли с аурой; длительность «светлого» промежутка между аурой и началом головной боли не должна превышать 60 минут [48].

Клинические проявления мигрени можно разделить на 4 фазы, переходящие одна в другую на протяжении всего приступа: продромальная фаза, аура, головная боль и постдромальный период. Однако у многих пациентов могут развиваться только некоторые из этих фаз [16,24].

Фаза I - продрома или продромальный период.

Продромальные явления присутствуют в 50% случаев мигрени, нередко при мигрени без ауры они отсутствует, длятся в течение нескольких часов. Они характеризуются обостренным или сниженным восприятием, раздражительностью, гиперактивностью или депрессией, зевотой, снижением аппетита и работоспособности, плаксивостью, сонливостью, появлением локальных оттеков [36,48].

Фаза II - аура.

Ауру легко распознать, она проявляется субъективными нарушениями зрения: мигрирующей скотомой (пятно в поле зрения), фотопсией (точечные вспышки), гемианопсией (выпадение одноименных полей зрения). Также возможно возникновение парастезий в виде покалывания в руках, жжения, онемения пальцев. Фаза ауры длится обычно до 60 или менее минут, после чего развивается головная боль [24,49].

Следует помнить, что не всегда приступу мигрени предшествует аура. Иногда приступ мигрени носит абортивную форму, когда не возникает головная боль или она имеет умеренный характер.

Фаза III - головная боль.

Мигренозные головные боли имеют преимущественно унилатеральную локализацию и пульсирующий характер. У некоторых больных головная боль может менять стороннюю локализацию, переходя в течение одного приступа с одной на другую сторону [49]. Иногда головная боль приобретает разлитой, диффузный характер, вовлекая в приступ оба полушария [16].

Интенсивность головной боли нарастает на протяжении 2-4 часов от ощущения дискомфорта и тяжести до труднопереносимой головной боли, часто усиливающейся в ситуациях, способствующих повышению внутричерепного давления. Сопутствующими симптомами приступа головной боли являются фотофобия, фонофобия, осмофобия, гаптофобия. Пациенты во время приступа предпочитают удалиться в затемнённое помещение [36,70, 71].

Продолжительность фаза головной боли от 2 до 72 часов.

Фаза IV - восстановительный или постдромальный период

Постдромальный период характеризуется ощущением физической усталости, утомляемости, слабости и нелокализованными мышечными болями. Однако, некоторые пациенты могут впасть в состояние эйфории и погрузиться в глубокий сон [16,48].

Пароксизмальное течение мигрени является её важной характеристикой. [16].

Наиболее часто встречаемая форма мигрени с аурой является офтальмическая (или классическая, типичная), характеризующаяся различными зрительными нарушениями, проявляющимися в большинстве случаев мерцающей скотомой.

Как правило, отклонения в межприступном периоде у больных не наблюдается. Однако, нейроэндокринные проявления гипоталамического генеза (церебральное ожирение, нарушения менструального цикла, гирсутизм и т. п.) в 14-16% случаев имеют место в группе больных панической мигренью. Патология желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) выявлена в 11-20% случаев и наиболее ярко представлена у мужчин. У них также обнаружена склонность к артериальной гипертензии [60]. Лица, страдающие мигренью особо чувствительны к дистрессу. Они обладают низкой стрессоустойчивостью, поведенческой и эмоциональной лабильностью, склонностью к тревожно депрессивным реакциям.

Существует несколько гипотез, касающихся механизмов формирования приступа мигрени - сосудистая, нейрогенная гипотезы [98]. Согласно одной из гипотез, классическому приступу мигрени предшествует аура, связанная с распространяющимся угнетением коры головного мозга. Затем развивается возбуждение коры головного мозга с выделением нейромедиаторов из окончаний нервных волокон, иннервирующих сосуды оболочек мозга. Выделяются нейропептиды (субстанция Р, пептид, родственный гену кальцитонина), которые вызывают воспалительную реакцию. Происходит расширение, пульсация кровеносных сосудов

и раздражение чувствительных нервных рецепторов. При этом активируются афферентные волокна тройничного нерва, и возникает сильная головная боль [36,64].

По мнению большинства исследователей существенную роль в возникновении приступа мигрени играет нейромедиатор - серотонин и сосудов мозга. Серотонин обладает выраженными вазоконстрикторными свойствами и участвует в проведении болевых импульсов.

В настоящее время приступ мигрени рассматривают как совокупность цереброваскулярных и нейрональных факторов. При разработке методологии поиска нового противомигреневого препарата в ГУ НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН учитывались два основных фактора - серотонин и мозговые сосуды, а в качестве модели было взято за основу изучение изменений тонуса мозговых сосудов, вызванных серотонином [18,57].

Изыскание нового противомигреневого препарата, проводившееся среди ароматических и гетероароматических эфиров оксима тропинона, позволило выявить новое соединение -гидрохлорид 3-(3,4,5-триметоксибензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1] октана, получивший название - тропоксин. Проведенные опыты показали, что этот препарат в опытах in vitro и in vivo на различных видах животных (крысы, кролики, кошки) предупреждает развитие вазоконстрикторных реакций сосудов головного мозга, вызванных серотонином. По силе действия данный препарат значительно превосходит метисергид, ницерголин, пропранолол и толфенамовую кислоту [18]. В опытах с использованием методики микроионофореза установлено, что тропоксин подобно метисергиду угнетает возбуждающие нейрональные ответы на серотонин, т.е. является антагонистом 5НТ-рецепторов. Методом радиолигандного связывания показана аффинность тропоксина к 5НТ2 - рецепторам головного мозга крыс. Выявлена антиагрегационная активность препарата [19].

В настоящее время широкое применение в неврологической практике для лечения мигрени получили серотонинергические препараты, т. е. вещества, воздействующие на серотониновые рецепторы - стимуляторы и блокаторы этих рецепторов. К агонистам серотониновых рецепторов относятся - суматриптан, золмитриптан, норатриптан, элетриптан [10]. Эти препараты стимулируют 5HT1BD- рецепторы и в ряде случаев купируют приступ мигрени. При мигрени триптаны суживают среднюю церебральную артерию и расширенные экстрацеребральные сосуды (сосуды оболочек мозга), снижают высвобождение нейропептидов (субстанция Р, пептид, родственный гену кальцитонина), снижают нейрогенное воспаление вокруг сосудов и экстравазацию протеинов плазмы крови в сосудах твёрдой мозговой оболочки, снижают импульсацию в ядрах тройничного нерва. Однако они стимулируют серотониновые рецепторы не только в центральной нервной системе, но и в сердце, вызывая спазмы коронарных сосудов. В отличие от агонистов серотониновых рецепторов тропоксин блокирует серотониновые рецепторы и таким эффектом обладать не может. Кроме триптанов

при острых приступах мигрени применяют препарат алкалоида спорыньи - эрготамин и его производные - дигидроэргокристин, дигидроэрготамин и ницерголин. Они обладают характерными для этого ряда соединений свойствами - наряду с влиянием на серотониновые рецепторы (эрготамин - частичный агонист, а его производные - антагонисты 5-НТШ-рецепторов), они обладают выраженным а-адреноблокирующим действием. В связи с этим они обладают рядом побочных эффектов - сужают периферические сосуды, включая коронарные сосуды, и таким образом снижают уровень артериального давления, оказывают непосредственное стимулирующее влияние на миометрий [10,19].

Пизотифен, применяемый для профилактики приступов мигрени, наряду с влиянием на серотониновые рецепторы (антагонист 5-НТШ-рецепторов) обладает противогистаминным и холинолитическим действием, а вместе с этим и побочными эффектами - тошнота, сонливость, усталость, повышение аппетита с увеличением массы тела. Таких нежелательных свойств лишен тропоксин [18].

Для межприступного лечения мигрени применяются бета-адреноблокаторы -пропранолол, атенолол, метопролол. К побочным эффектам препаратов этой группы относиться: сердечная недостаточность, повышение тонуса периферических сосудов и бронхоспазм. Тропоксин подобными побочными свойствами не обладает, так как он не оказывает влияния на адренорецепторы [19].

1.2. Механизм фармакологического действия тропоксина

Сосуды мозга богато иннервированы норадренергическими, серотонинергическими и ГАМК-ергическими волокнами, которые играют существенную роль в управлении тонусом мозговых сосудов. Если моноаминергические системы обладают сосудосуживающим действием, то ГАМК на сосуды оказывает диаметрально противоположное влияние. Норадренергическая иннервация, которая в условиях интактного мозга обладает мощным сосудосуживающим действием, не оказывает существенного влияния на мозговые сосуды после ишемического поражения мозга. Серотонин в отличие от норадреналина вызывает ухудшение мозгового кровообращения, обусловленное сужением сосудов мозга как у интактных, так и у ишемизированных животных [10]. Это подтверждает участие серотонина в реализации констрикторных реакций сосудов мозга при мигрени и указывает на целесообразность использования этой реакции для моделирования ишемических состояний мозга, характерных для приступа мигрени.

Тропоксин успешно проходит клинические исследования в качестве средства для профилактики приступа мигрени. Изучение влияния тропоксина на микроциркуляцию коры головного мозга у крыс, проводившееся в условиях ишемии, вызванной перевязкой средней мозговой артерии, показало, что препарат полностью устранял или значительно ослаблял вазоконстрикторное влияние серотонина на микрососуды мозга [58].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Карбушева, Евгения Юрьевна, 2015 год

Список литературы

1. Алексеев К.В., Технология повышения биологической и технологической доступности лекарственных веществ / К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская и [и др] // Вестник новых медицинских технологий - 2012. - Т. XIX. - №4. - С.43-47.

2. Алексеев, В.В. Лечение мигрени / В.В. Алексеев, Н.Н Яхно // Клиническая фармакология. 1997. - № 3 - С.24 -27.

3. Алексеев, К.В. Вспомогательные вещества в технологии таблеток с модифицированным высвобождением / К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, С.А. Сизяков [и др.] // Фармация. - 2009. -№6. - С.49-55.

4. Алексеев, К.В. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением на основе пеллет / К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская [и др.] // Фармация. - 2012. - №4. - С. 5154.

5. Алексеев, К.В. Новые лекарственные формы направленного действия с регулируемым высвобождением лекарственных веществ / К.В.Алексеев [и др.] // Фармакология и фармация: обзорная информация ВНИИМИ. - 1987. - Вып.1. - С.67.

6. Алексеев, К.В. Особенности набухания редкосшитых акриловых полимеров / К.В. Алексеев, О.Л. Бондаренко, В.Н. Демишев [и др.] // Фармация. - 1988. - №4 - с. 23-26.

7. Алексеев, К.В. Полимеры в технологии создания лекарственных форм с модифицированным высвобождением / К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, В.К. Алексеев [и др.] // Российский химический журнал. - 2010. - Т. 54. - №6 - С.87-93.

8. Алексеев, К.В. Получения лекарственных форм с модифицированным высвобождением на основе пеллет / К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская [и др] // Фармация. - 2012. -№4. - С.51-54.

9. Алексеев, К.В. Технологические аспекты производства современных твердых лекарственных форм / К.В. Алексеев [и др.] // Фармацевтические технологии и упаковка. - М.: «Медицинский бизнес», 2005. - С.165-176.

10. Амелин, A.B. Роль серотонина и серотониновых рецепторов в патогенезе мигрени и механизмах действия антимигренозных препаратов / A.B. Амелин, A.A. Скоромец , Ю.Д. Игнатов // Неврология и Психиатрия. - 2000. - Т. 100, №7. - С.20 - 23.

11. Беликов, В.Г. Применение математического планирования и обработка результатов эксперимента в фармации / В.Г. Беликов, В.Д. Пономарев, Н.И. Коковкин-Щербак. - М.: Медицина, 1973. - 232 с.

12. Белоусов, В.А. Характер уплотнения порошковых материалов при прессовании / В.А. Белоусов, В.Б. Федин, Н.П. Поддубная // Хим.-Фарм. журнал. - 1978. - № 3. - С.133 - 139.

13. Борзунов, Е.Е. Исследования в области физико-химической механики таблетирования лекарственных порошковых веществ / Е.Е. Борзунов // Дисс. ... докт. фарм.н. - Киев, 1971. -315 с.

14. Быков, В.А. Изучение влияния различных факторов на высвобождение лекарственных веществ из матричных таблеток / В.А. Быков, Н.Б. Демина, В.А. Кеменова [и др] // Хим.-фарм. журнал. - 2005 - №5. - С. 40-45.

15. Валуев, Л.И. Полимерные системы для контролируемого выделения биологически активных соединений / Л.И. Валуев, Т.А. Валуев, И.Л. Валуев [и др.] // Усп. биол. химии. -

2003. - Т.43. - С.307-328.

16. Вейн, А.М. Головная боль. (Классификация, клиника, диагностика, лечение) / А.М. Вейн, O.A. Колосова. - М., 1994 г., 280 с.

17. Воскобойникова, И.В. Современные вспомогательные вещества в производстве таблеток. Использование высокомолекулярных соединений для совершенствования лекарственных форм и оптимизации технологического процесса / И.В. Воскобойникова, С.Б. Авакян, Т.А. Сокольская [и др.] // Хим.- фарм. журнал. - 2005. - Т.39. - № 1. - С.22-27.

18. Ганыпина, Т.С. Разработка методологии поиска новых противомигреневых средств. Создание оригинального препарата-тропоксин: автореферат дис. ... канд. фарм. наук. - М.,

2004. - 47 с.

19. Ганьшина, Т.С Нейромедиаторный механизм действия тропоксина в сравнении с противомигреневыми препаратами / Т.С. Ганьшина // Экспер. и клин, фармакол. - 2003 - Т.66 -№ 3-С. 17-20.

20. Голиков, С.Н. Пути и способы пролонгирования действия лекарственных веществ (состояние вопроса и перспективы) / С.Н. Голиков, Г.А. Гурьянов, В.К. Козлов //Фармакология и токсикология. -1989. -Т.52.- №2,- С.5-15.

21. Городничев, В.И. Выбор и обоснование оптимальной влажности лекарственных гранулятов при таблетировании / В.И. Городничев, В.И. Егорова, Г.Н. Борисов // Хим.-фармац. журн. 1973. - Т.7, №7. - С. 38 -42.

22. Государственная фармакопея Российской Федерации XII издание / «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», М.: 2008. - 704 с.

23. Государственная фармакопея РФ XI издания.

24. Данилов, А.Б. Что представляет собой мигрень. 2008. URL: http://www.paininfo.ru/practitioner/neurology/headache/patient/3216.html

25. Демина, Н.Б. Влияние скользящих веществ на качество таблетированных лекарственных средств / Н.Б. Демина, М.В. Ходжава, С.А. Скатков [и др.] // Фармация. - 2011. -№7. -С.31-33.

26. Демина, Н.Б. Использование современных технологий в создании пероральных пролонгированных препаратов изосорбида динитрата и ацилпроизводных фенотиазина / Н.Б. Демина, В.А. Кеменова, Е.В. Великая [и др.] // Хим.-фарм. журнал. - 2003. - Т.37. - №5. - С. 1319.

27. Демина, Н.Б. Стратегия развития и биофармацевтические аспекты систем доставки лекарств / Н.Б. Демина, С.А. Скатков // Российский химический журнал. - №3-4. - С.50.

28. Дитковская, А.Г. Создание таблеток триметазидина методом прямого прессования / А.Г. Дитковская [и др.] // Фармация. - 2007. - № 3. - С.22-24.

29. Дуденкова, М.Е. Разработка методики определения посторонних примесей в субстанции и таблетках тропоксина с помощью ВЭЖХ / JI.H. Грушевская, М.С. Сергеева, Н.И. Авдюнина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - Т.45. - № 12. - С.52-56.

30. Дуденкова, М.Е. Фармацевтический анализ и стандартизация лекарственных форм тропоксина и ладастена-препаратов нейротропного действия: автореферат дис. ... канд. фарм. наук.-М., 2012.-24 с.

31. Емшанова, С. В. Получение таблеток с пролонгированным высвобождением активного вещества методом прямого прессования / C.B. Емшанова, О.Ю. Лащёва, Н.П. Садчикова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2006. - Т.40. - №8. - С.91 -94.

32. Емшанова, C.B. О контроле размера и формы частиц лекарственных веществ / C.B. Емшанова, Н.П. Садчикова, А.П. Зуев // Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - Т. 41. - № 1. -С.41-49.

33. Емшанова, C.B. Основные критерии выбора состава и технологии таблетированной лекарственной формы диклофенака натрия пролонгированного действия / C.B. Емшанова, О.Ю. Лащёва, А.П. Зуев [и др.] // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2005. - №2 - С.167 - 172.

34. Ершов, Н.М. Дисперсионный анализ данных наблюдений с помощью пакета анализа приложения Excel / Н.М. Ершов // Днепропетровск, 2009. - 72 с.

35. Жуйкова, H. Н. Влияние влажности на прессование фармацевтических порошков / H. Н. Жуйкова, О. С. Саблина, А. С. Гаврилов // Химико-фармацевтический журнал, 2009. - № 1 -С.44-46.

36. Игнатов, Ю.Д. Современные представления о мигрени и механизмах действия средств для ее лечения и профилактики / Игнатов, Ю.Д., Скоромец A.A., Амелин A.B. // Вестник РАМН. - 2003г. - №10. - С. 120.

37. Карбушева, Е.Ю. Выбор вспомогательных веществ при разработке таблеток тропоксина / Е.Ю. Карбушева, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев // Фармация. - 2012. - №3. - С.38-40.

38. Карбушева, Е.Ю. Обоснование выбора вспомогательных веществ при разработке состава таблеток тропоксина / Е.Ю. Карбушева, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2011. - Вып. 66. - С.267-268.

39. Карбушева, Е.Ю. Определение степени влияния факторов на технологические характеристики таблеток и таблеточных смесей тропоксина / Е.Ю. Карбушева, Е.В. Блынская// Актуальные вопросы фармацевтической науки и образования - Материалы Межрегиональной научной конференции с международным участием, Посвященной 70-летию фармацевтического факультета Сибирского государственного медицинского университета, 7-8 сентября 2011, г. Томск. - Томск, Издательство «печатная мануфактура», 2011. - С.65-68.

40. Карбушева, Е.Ю. Оптимизация состава таблеток противомигренозного препарата тропоксин, полученного методом прямого прессования / Е.Ю. Карбушева, К.В. Алексеев, Е.В. Блынская // Развитие систем фармацевтического обеспечения нужд российского здравоохранения: материалы конференции, в рамках XIX-ого Российского национального конгресса «Человек и Лекарство» (Москва, 23-27 апреля,2012). - М.: ЭкООнис, 2012. - С.136-139.

41. Карбушева, Е.Ю. Основные критерии выбора вспомогательных веществ при разработке состава противомигреневого препарата тропоксина / Е.В. Блынская, Е.Ю. Карбушева, К.В. Алексеев // 5-я Международная конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» 1-4 июня 2010 г. - М., Издательство Фолиум, 2010. -С.27.

42. Карбушева, Е.Ю. Оценка реологических свойств фармацевтических субстанций / Е.Ю. Карбушева, A.C. Михеева, К.Г. Турчинская [и др.] // Материалы XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Сборник тезисов. - М., 2012 - С.384.

43. Карбушева, Е.Ю. Подбор вспомогательных веществ для получения таблетированной лекарственной формы тропоксина методом влажной грануляции / Е.Ю. Карбушева, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2010. - Вып. 65.- С.192-193

44. Карбушева, Е.Ю. Получение плавающих лекарственных форм / Е.Ю. Карбушева, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев [и др.] // Фармация. - 2012. - №6. - С. 35-38

45. Карбушева, Е.Ю. Применение математического планирования с целью обоснования выбора вспомогательных веществ при разработке таблеток тропоксина / Е.Ю. Карбушева, Е.В. Блынская // Материалы IV съезда фармакологов России «Инновации в современной фармакологии». - Казань, 2012. - С.80.

46. Карбушева, Е.Ю. Применение математического планирования с целью обоснования выбора вспомогательных веществ при разработке таблеток тропоксина / Е.Ю. Карбушева, Е.В. Блынская // Международная заочная научно-практическая конференция «Наука и образование в XXI веке». - Тамбов, 2012 - С.87.

47. Кожечкин, С.Н. Взаимодействие тропоксина и фрагментов его молекулы-тропана и 3,4,5-триметоксибензоата - с серотониновыми рецепторами нейронов коры большого мозга крысы / С.Н.Кожечкин, Л.М.Косточка, С.Г.Бежанян// Экспериментальная и клиническая фармакология: двухмесячный научно-теоретический журнал. - 2005. - Т 68, №4. - С.З - 6.

48. Колосова, О.Л. Головная боль. Как защититься от ее многообразных форм и проявлений / О.Л. Колосова // Медицина для всех. - 1998. - №4.

49. Колосова, О.Л. Патогенетические основы фармакотерапии мигрени / О.Л. Колосова, В.Б. Осипова // Неврологический вестник. - 1997. - №3. - с. 103 - 104.

50. Коночкина, М.Е. Разработка методик и норм качества таблеток тропоксина, изготовленных методом прямого прессования / М.Е. Коночкина, Л.Н. Грушевская, Е.В. Блынская [и др.] // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», тезисы докладов. Москва, 2010. - С.525.

51. Коржавых, Э.А. Номенклатура лекарственных форм: справочное пособие / Э.А. Коржавых. - М., 2004. - С. 126.

52. Коржавых, Э.А. Разновидности таблетированных лекарственных форм с модифицированным высвобождением / Э.А. Коржавых, A.C. Румянцев // Российские аптеки. -2003. — №12. - С.30-32.

53. Крыжановский, Г.Н. Центральные патофизиологические механизмы патологической боли. Боль и ее лечение. - 2000. - №12. - С.2-4.

54. Кузнецов, A.B. Разработка метода оптимизации выбора вспомогательных веществ при таблетировании прямым прессованием / A.B. Кузнецов // Фармация. - 2002. - № 2. - С.21-23.

55. Леонова, М.В. Новые лекарственные формы и системы доставки лекарственных средств: особенности пероральных лекарственных форм. Часть 1 / М.В. Леонова // Лечебное дело - №2. - 2009. - с.23-31

56. Литвин, Е.А. Выбор пленочных покрытий для оригинальных и дженериковых таблетированных форм / Е.А. Литвин, Е.В. Блынская, O.A. Чернова [и др.] // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «актуальные проблемы фармацевтической науки и практики». - Владикавказ, 2009 - С.92-94.

57. Мирзоян, P.C. Тропоксин и цереброваскулярные эффекты серотонина / P.C. Мирзоян, A.B. Топчян, Т.С. Ганынина [и др.] // Экспер. и клин, фармакол. - 2000 -Т.63 - №3 - С.21-23.

58. Мирзоян, P.C. Тропоксин новый антагонист серотонина и потенциальное противомигреневое средство / P.C. Мирзоян, С.Б. Середенин, Т.С. Ганыпина [и др.] // Экспер. и клин, фармакол. - 1998 - Т.61 - №2 - С.28-31.

59. Осипова, В.В. Международная классификация головных болей: перевод В.В. Осиповой, Т.Г. Вознесенской. - Издание 2-е. - 2003. - 219 с.

60. Подчуфарова, Е.В. Хроническая боль. Патогенез, клиника, лечение / Е.В. Подчуфарова, H.H. Яхно // Учебное пособие для врачей. - М., 2009. - 84 с.

61. Попова А.И. Аналитические исследования при создании нового противомигреневого средства из группы производных тропана: Автореф. дис. ... канд. фарм. наук. - М., 1997. - 27 с.

62. Саблина, О.С. Влияние соотношения лактоза/микрокристаллическая целлюлоза на упруго-пластические свойства наполнителя для прямого прессования и качественные характеристики получаемых таблеток / О. С. Саблина, H.H. Жуйкова, A.C. Гаврилов. // Сборник материалов XV конгресса "Человек и лекарство". - Москва, 2008. - С.41-44.

63. Скрипачева, JI.B. Разновидности таблетированных лекарственных форм с модифицированным высвобождением / JI.B. Скрипачева // Казахстанский фарм. вестник журн.

- 2005. - №16 (236). - С.24-25.

64. Старикова, H.JI. Превентивное лечение мигрени / Н. J1. Старикова, Г. А. ЕрченковаД. И. Миннебаев // «Лечащий Врач». - №9, 2006г. - С. 16-17.

65. Табеева, Г.Р. Профилактика мигрени. Руководство. Мд Пульс, 2008, 100с.

66. Фолькер, Б. Коллидон: поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности / Б. Фолькер. - БАСФ, 2001. - 309 с.

67. Халикова, М.А. Исследование физико-химических показателей растворов гидроксипропилметилцеллюлозы / М.А. Халикова, Д.А. Фадеева, Е.Т. Жилякова и [др.] // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - №12-2. - Т. 22. - 2010. - С.86-88.

68. Чернова, O.A. Обоснование выбора вспомогательных веществ с целью создания капсулированных препаратов / O.A. Чернова, Е.В. Блынская, Т.Е. Качерик [и др.] // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики». - Владикавказ, 2009 - С.117-118.

69. Чуешов, В.И. Промышленная технология лекарств. - Харьков: «МКТ-Книга», 2002. - 2 т.

- 715 с.

70. Яхно, H.H. Болезни нервной системы. Руководство для врачей. // Ред. Яхно H.H. и Штульман Д.Р. — Медицина, 2003 - 744с.

71. Яхно, H.H. Головная боль / H.H. Яхно, В.А. Парфенов, В.А. Алексеев. - Москва, 2000 -150 с.

72. Armstrong, N.A. An evaluation of the compression characteristics of some magnesium carbonate granulations / N.A. Armstrong, S.S. Morton // Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition. -Vol. 1-1979.-P.234-243.

73. Badshah, A. Controlled Release Matrix Tablets of Olanzapine: Influence of polymers on the In Vitro Release and Bioavailability / A. Badshah, F. Subhan, K. Rauf// AAPS PharmSciTech. - 2010. -Vol. 11. -№3.

74. Bailie, W.E. Marchessault, NMR imaging of high-amylose starch tablets. 1. Swelling and water uptake / W.E. Bailie, X.X. Malveau, R.H. Zhu // Biomacromolecules. - 2002. - №3. - P.214-218.

75. Baumgartner, S Optimisation of floating matrix tablets and evaluation of their gastric residence time / S. Baumgartner, J. Kristel, F. Vreer, P. Vodopivec, B. Zorko // Int J Pharm. - 2000. - №195. -P.125-135.

76. Bechgaard, H Distribution of pellets in gastrointestinal tract. The influence on transit time exerted by the density or diameter of pellets / H. Bechgaard, K. Ladefoged // J Pharm Pharmacol. -1978. - №30. - P.690-692.

77. Bhardwaj, L. A Short Review on Gastro Retentive Formulations for Stomach Specific Drug Delivery: Special Emphasis on Floating In situ Gel Systems / L. Bhardwaj, KP. Sharma, R. Malviya // African Journal of Basic & Applied Sciences. - 2011. - №3(6). - P.300-312.

78. Bolhuis, G. K. Comparative evaluation of excipients for direct compression/G.K. Bolhuis, C.F. Lerk, J.R. Moes //. Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition. -1979. - P.257-266.

79. Burns, S.J. Assement of a dissolution vessel designed for use with floating and erodible dosage forms"/ S.J. Burns, D. Attwood, S.G. Barnwell // Int J Pharm. - 1998. - №160. - P.213-218.

80. Chitnis, V. Bioadhesive polymers synthesis, evaluation and application in controlled release tablets / V. Chitnis, V.S. Malshe, J.K. Lalla // Drug Dev Ind Pharm. - 1991. - №17. - P.879-892.

81. Choi, B.Y. Preparation of alginate beads for floating drug delivery: effects of C02 gas forming agents / B.Y. Choi, H.J. Park, S.J. Hwang, J.B. Park // Int J Pharm. - 2002. - №239. - P.81-91.

82. Colombo, P. Analysis of the swelling and release mechanisms from drug delivery systems with emphasis on drug solubility and water transport / P. Colombo, R. Bettini, P. Santi, A. De Ascentiis, N. A. Peppas // J. Control. Rel. - 1996. - №39. - P.231-237.

83. Colombo, P. Swelling-controlled release in hydrogel matrices for oral route / P. Colombo // Adv. Drug Deliv. Rev. - 1993. - №11. - P.37-57.

84. Costa, P. Modeling and comparison of dissolution profiles / P. Costa, J.M. Sousa-Lobo // Eur. J. Pharm. Sei. - 2001. - №13. - P.123-133.

85. Dave, B.S. Gastroretentive drug delivery system of ranitidine hydrochloride: formulation and in vitro evaluation / B.S. Dave, A.F. Amin, M.M. Patel // AAPS PharmSciTech. - 2004. - №5. - P.34.

86. Davis, S.S. The effect of density on the gastric emptying of single and multiple unit dosage forms / S.S. Davis, A.F. Stockwell, M.J. Taylor et al. // Pharm Res. - 1986. - №3. - P.208-213.

87. Desai, S. A floating controlled release drug delivery system: in vitro- in vivo evaluation / S. Desai, S. Bolton // Pharm Res. - 1993. - №10. - P.1321-1325.

88. Desai, S. A Novel Floating Controlled Release Drug Delivery System Based on a Dried Gel Matrix Network / S. Desai // master's thesis St John's University. - NY, 1984.

89. Deshpande, A.A. Development of a novel controlled-release system for gastric retention / A.A. Deshpande, N.H. Shah, C.T. Rhodes, W. Malick W // Pharm Res. - 1997. - №14. - P.815-819.

90. Draganoiu, E. Effect of Carbomer and hydroxypropyl methylcellulose combination on drug release from matrix tablets /E. Draganoiu, B. Muca, A. Stansbrey, H. Luo, W. Wilber, H. Guo // Eur. J. Pharm. Sei. - 2005. - P222-223.

91. Erni, W. The hydrodynamically balanced system: a novel principle of controlled drug release / W.Erni, K. Held//Eur Neurol. - 1987. -№27,-P.215-275.

92. Former, D.E. Jr. Mathematical optimization techniques in drug product design and process analysis / D.E. Jr. Fonner, J.R. Buck, G.S. Banker // J. Pharm Sei. - 1970. - №59. - P.1587-1596.

93. Fukuda, M. Floating hot-melt extruded tablets for gastroretentive controlled drug release system / M. Fukuda, N.A. Peppas, J.W. McGinity // Pharm. Res. - 2006. - №115. - P.121-129.

94. Gao, P. Diffusion in HPMC gels. II. Prediction of drug release rates from hydrophilic matrix extended- release dosage forms / P. Gao, P. R. Nixon, J. W. Skoug // Pharm. Res. - 1995. - №12. -P.965-971.

95. Gao, P. Swelling of hydroxypropylmethylcellulose matrix tablets. 2. Mechanistic study of the influence of formulation variables on matrix performance and drug release / P. Gao, J. W. Skoug, P. R. Nixon, T. R. Ju, N. L. Stemm, K.-C. Sung // J. Pharm. Sei. - 1996. - №85. - P.732-740.

96. Gibaly, E.I. Development and evaluation of novel floating chitosan microcapsules: comparision with non floating chitosan microspheres / E.I. Gibaly // Int J Pharm. - 2002. - №249. - P.39-47.

97. Gibaly, E.I. Development and in vitro evaluation of novel floating chitosan microcapsules for oral use: comparison with non-floating chitosan microspheres / E.I. Gibaly // Int. J. Pharm. - 2002. -№294. - P.7-21.

98. Goadsby, P.I. Migraine - current understanding and treatment / P.I. Goadsby, R.F. Lipton ,M.D. Ferrari // Engl I Med. - 2002. - v.346. - P.257 - 270.

99. Groning, R. Dosage forms with controlled gastrointestinal passage—studies on the absorption of nitrofurantion / R. Groning, G. Heun // Int. J. Pharm. - 1989. - №56. - P. 111-116.

100. Groning, R. Oral dosage forms with controlled gastrointestinal transit. / R. Groning, G. Heun // Drug Dev Ind Pharm. - 1984. - №10,- P.527-539.

101. Hashim, H. Improving the release characteristics of water soluble drugs from hydrophilic sustained release matrices b in situ gas generation / H. Hashim, W.P.A. Li // Int J Pharm. - 1987. -№35,- P.201-209.

102. Hassanpour, A. Distinct element analysis and experimental evaluation of the Heckel analysis of bulk powder compression / A. Hassanpour, M. Ghadiri // Powder Technol. - 2004. - №141. - P.251-261.

103. Hayashi, T. Formulation study and drug release mechanism of a new theophylline sustained-release preparation / T. Hayashi, T. Kanbe, H. Okada, et. all // Int. J. Pharm. - 2005. - №304. - P.91-101.

104. Heckel, R.W. An Analysis of Powder Compaction Phenomena / R.W. Heckel // Transactions of the Metallurgical Society of AIME. - 1961. - P.1008.

105. Heckel, R.W. Density pressure relationships in powder compaction / R.W. Heckel // Trans. Metal 1. Soc. AIME 221. - 1961. - P.671-675.

106. Higuchi, T. Mechanism of sustained action medication:theoretical analysis of rate release of solid drugs dispersed in solid matrices / T. Higuchi // J PharmSci. - 1963. - №52. - P. 1145-1149.

107. Hilton, A.K. In vitro and in vivo evaluation of an oral sustained release floating dosage form of amoxicillin trihydrate / A.K. Hilton, P.B. Desai // Int. J. Pharm. - 1992. - №86. - P.79-88.

108. Hoichman, D. Gastroretentive controlled-release drugs / D. Hoichman, L. I. Gromova, J. Sela // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2004. - Vol. 38. - №11. - P.621-625

109. Ichikawa, M. A new multiple unit oral floating dosage system. I: Prepration and in vitro evaluation of floating and sustained-release kinetics / M. Ichikawa, S. Watanabe, Y. Miyake // J Pharm Sci.- 1991. -№80.-P.1062-1066.

110. Ingani, H.M. Conception and in vivo investigation of peroral sustained release floating dosage forms with enhanced gastrointestinal transit / H.M. Ingani, J. Timmermans, A.J. Moes // Int J Pharm. -1987. - №35. - P.157-164.

111. Ju, R. T. C. Diffusion coefficients of polymer chains in the diffusion layer adjacent to a swollen hydrophilic matrix / R.T.C. Ju, P. R. Nixon, M. V. Patel // J. Pharm. Sci. - 1997. - №86. - P. 12931298.

112. Ju, R. T. C. Drug release from hydrophilic matrices. 2. A mathematical model based on the polymer disentanglement concentration and the diffusion layer / R.T.C. Ju, P. R. Nixon, M. V. Patel, D. M. Tong // J. Pharm. Sci. - 1995. - №84. - P. 1464-1477.

113. Katzhendler, I. Modeling of drug release from erodible tablets /1. Katzhendler, A. Hoffman, A. Goldberger, M. Friedman // J. Pharm. Sci.- 1997. - №86. - P.l 10-115.

114. Kavanagh, N. Swelling and erosion properties of hydroxypropylmethylcellulose (Hypromellose) matrices - influence of agitation rate and dissolution medium composition / N. Kavanagh, O.I. Corrigan // Int. J. Pharm. - 2004. - №279. - P. 141-152.

115. Khanna, R. Muco-adhesive buccal tablets of clotrimazole for oral candidiasis / R. Khanna, S.P. Agarwal, A. Ahuja // Drug Dev. Ind. Pharm. - 1997. - №23. - P.831-837.

116. Khanvilkar, K.H. Influence of hydroxypropyl methylcellulose mixture, apparent viscosity, and tablet hardness on drug release using a 2(3) full factorial design / K.H. Khanvilkar, Y. Huang, A.D. Moore // Drug Dev Ind Pharm. - 2002. - №28(5). - P.601-608.

117. Korsemeyer, R. Mechanisms of solute release from porous hydrophilic polymers / R. Korsemeyer, R. Gurny, N. Peppas // Int J Pharm. - 1983. - №15. - P.25-35.

118. Kuksal, A. Formulation and In Vitro, In Vivo evaluation of extended-release matrix tablet of Zidovudine: influence of combination of hydrophilic and hydrophobic matrix formers / A. Kuksal, A.K. Tiwary, N.K. Jain, S. Jain // AAPS PharmSciTech. - 2006. - №7. - Article 1.

119. Lipton, R.B. Prevalence and burden of migraine in the United States / R.B. Lipton,W.F. Stewart, S. Diamond // Headache. - 2001. P.646 - 657.

120. Lubrizol, Formulating Controlled Release Tablets and Capsules with Carbopol® Polymers / Pharm. Bull., 31.-2008.

121. Machida, Y. Preparation and evaluation of intragastric buoyant preparations / Y. Machida, K. Inouye, T. Tokumura, M. Iwata, T. Nagai // Drug Des. Del. - 1989. - №4. - P.155-161.

122. Mayavanshi, A.V. Floating drug delivery systems to increase gastric retention of drugs: A review / A.V. Mayavanshi, S.S. Gajjar // RJPT. - 2008. -№1. - P.345-348.

123. Moes, A.J. Gastroretentive dosage forms / A.J. Moes // Crit. Rev. Ther.Drug Carrier Syst. -1993. - P.143-195.

124. Narasimhan, B. Mathematical models describing polymer dissolution: consequences for drug delivery / B. Narasimhan // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2001. -№48. - P.195-210.

125. Nur, A.O. Captopril floating and/or bioadhesive tablets: design and release kinetics / A.O. Nur, J.S. Zhang // Drug. Dev. Ind. Pharm. - 2000. - №26. - P.965-969.

126. Ozdemir, N. Studies of floating dosage forms of furosemide: in vitro and in vivo evaluation of bilayer tablet formulation / N. Ozdemir, S. Ordu, Y. Ozkan // Drug. Dev. Ind. Pharm. - 2000. - №26. -P.857-866.

127. Pandey, A. A Review on current approaches in gastro retentive drug delivery system / Pandey A, Kumar G, Kothiyal P, Barshiliya Y. - 2012. - №2. -P.60-77

128. Patel, S. Effect of Particle Size and Compression force on compaction behavior and derived mathematical parameters of compressibility / S. Patel, A.M. Kaushal, A.K. Bansal // Pharmaceutical Research. - 2007. - Vol. 24. - №1.

129. Peppas, N.A. Analysis of Fickian and non-Fickian drug release from polymers / N.A. Peppas // Pharm. Acta. Helv. - 1985. -№60(4). - P.l 10-111.

130. Prakash, R. Gastroretentive floating drug delivery system- an approach in gastroretentive drug delivery / R. Prakash, A. Bhattacharya, S. Neha, S.K. Manjir, R. Ananya Rajkumari // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2011. - Vol. 3, Suppl 4. - P.9-16.

131. Rouge, N. Buoyancy and drug release patterns of floating minitablets containing piretanide and atenolol as model drugs / N. Rouge, E.T. Cole, E. Doelker, P. Buri // Pharm. Dev. Technol. - 1998. -№3. - P.73-84

132. Rouge, N. Comparative pharmacokinetic study of a floating multiple-unit capsule, a high-density multiple-unit pharmcapsule and an intermediate-release tablet containing 25 mg atenolol / N. Rouge, E. Allemann, M. Gex-Fabry et. all // Pharm. Acta Helv. - 1998. - №73. - P.81-87.

133. Rowe, R.C. Sodium bicarbonate / R.C. Rowe, P.J. Sheskey, P.J. Weller // Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th ed. - The Pharmaceutical Press, London, 2003. - 552-555 p.

134. Salome, C. Kinetics and Mechanisms of Drug Release from Swellable and Non Swellable Matrices: A Review / C. Salome, O. Godswill, O. Ikechukwu // Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. - 2013. - V.3 - 97-103

135. Samyuktha, R.B. The Recent Developments on Gastric Floating Drug Delivery Systems : An Overview / R.B. Samyuktha, H.B.N. Vedha, R.A. Brahma et. all // Int. Journal of PharmTech Research. - 2010. - №2(1). - P.524-534.

136. Satish, C.S. Hydrogels as controlled drug delivery systems: synthesis, crosslinking, water and drug transport synthesis, crosslinking, water and drug transport synthesis, crosslinking, water and drug transport mechanism / C.S. Satish, K.P. Satish, H.G. Shivakumar// Ind. J. Pharm. Sci. - 2006. -№68(2). - P. 133^40.

137. Sato, Y. In vitro and in vivo evaluation of riboflavin-containing microballoons for a floating controlled drug delivery system in healthy humans / Y. Sato, Y. Kawashima, H. Takeuchi, H. Yamamoto // Int. J. Pharm. - 2004. - №275. - P.97-107.

138. Sawicki, W. Compressibility of floating pellets with verapamil hydrochloride coated with dispersion Kollicoat SR 30 D / W. Sawicki, R. Lunio // Eur. J. Pharm. Biopharm. -2005. -№60. -P.153-158.

139. Shah, S.H. Stomach specific floating drug delivery system: a review / S.H. Shah, J.K. Patel, N.V. Patel // Int. J. Pharm. Tech. - 2009. - №1(3). - P.628-629.

140. Sharma, N. A Comprehensive Review on Floating Drug Delivery System / N. Sharma, D. Agarwal, M.K. Gupta, M. Khinchi // International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences. - 2011. - №2(2). - P.428-441.

141. Shefter, E. A kinetic study of the solid state transformation of sodium bicarbonate to sodium carbonate / E. Shefter, A. Lo, S. Ramalingam // Drug Dev. - 1974. - P.29-38.

142. Sheth, P.R. The hydrodynamically balanced systems (HBS): a novel drug delivery system for oral use / P.R. Sheth, J. Tossounian // Drug. Dev. Ind. Pharm. - 1984. -№10. - P.313-339.

143. Shimpi, S. Preparation and evaluation of diltiazem hydrochloride-Gelucire 43/01 floating granules prepared by melt granulation / S. Shimpi, B. Chauhan, K.R. Mahadik, A. Paradkar // AAPS PharmSciTech. - 2004. - №5. - P.43.

144. Shoaib, M.H. Evaluation of drug release kinetics from ibuprofen matrix tablets using HPMC / M.H. Shoaib, J. Tazeen, H.A. Merchant, R.I. Yousuf// Pak. J. Pharm. Sci. - 2006. -№19. - P. 119-24.

145. Shweta, A. Floating Drug Delivery Systems: A Review / A. Shweta, A. Javed, A. Alka, K.K. Roop, B. Sanjula // AAPS PharmSciTech. - 2005. -№6(3). - Article 47. - P.372-390

146. Siepmann, J. A new model describing the swelling and drug release kinetics from hydroxypropyl methylcellulose tablets / J. Siepmann, K. Podual, M. Sriwongjanya, N. A. Peppas, R. Bodmeier // J. Pharm. Sci.- 1999. - №88. - P.65-72.

147. Siepmann, J. Calculation of the required size and shape of hydroxypropyl methylcellulose matrices to achieve desired drug release profiles / J. Siepmann, H. Kranz, N. A. Peppas, R. Bodmeier // Int. J. Pharm.-2000. -№201,-P.151-164.

148. Siepmann, J. HPMC matrices for controlled drug delivery: A new model combining diffusion, swelling and dissolution mechanisms and predicting the release kinetics / J. Siepmann, H. Kranz, R. Bodmeier, N. A. Peppas // Pharm. Res. - 1999. - №16. - P.1748-1756.

149. Singh, B.N. Floating drug delivery systems: an approach to oral controlled drug delivery via gastric retention / B.N. Singh, K.H. Kim // J. Control Release. - 2000. - №63. - P.235-259.

150. Soppimath, K.S. Microspheres as floating drug delivery system to increase the gastric residence of drug / K.S. Soppimath, A.R. Kulkarni, W.E. Rudzinski, T.M. Aminabhavi // Drug Metab Rev. -2001. -№33. - P.149-160.

151. Sriamorasak, P. Morphology and buoyancy of oil-entrapped calcium pectinate gel beads / K.S. Soppimath, A.R. Kulkarni, W.E. Rudzinski, T.M. Aminabhavi // The AAPS Journal. - 2004. -№6. -P.24.

152. Streubel, A. Floating matrix tablets based on low density foam powder: effect of formulation and processing parameters on drug release / A. Streubel, J. Siepmann, R. Bodmeier // Eur. J. Pharm. Sci.-2003. -№18.-P.37-45.

153. Suzuki, T. Effect of crystallinity of microcrystalline cellulose on the compactability and dissolution of tablets / T. Suzuki, H. Nakagami // Eur. J. Pharm. - 1999. - №47. - P.225-230.

154. Timmermans, J. Factors controlling the buoyancy and gastric retention capabilities of floating matrix capsules: new data for reconsidering the controversy / J. Timmermans, A.J. Moes // J. Pharm. Sci.- 1994. -№83. -P. 18-24.

155. Timmermans, J. Factors controlling the buoyancy and gastric retention capabilities of floating matrix capsules: new data for reconsidering the controversy / J. Timmermans, J.M. Andre // J. Pharm. Sci.-1994.-№83.-P. 18-24.

156. Timmermans, J. How well do floating dosage forms float / J. Timmermans, A.J. Moes // Int. J. Pharm. - 1990. - №62. - P.207-216.

157. Tousey, M.D. The granulation process. Basic technologies for tablet making / M.D. Tousey // Pharmaceutical Technology Tableting & granulation. - 2009.

158. Velasco, M.V. Influence of drug:hydroxypropylmethylcellulose ratio, drug and polymer particle size and compression force on the release of diclofenac sodium from HPMC tablets / M.V. Velasco, J.L. Ford, P. Rowe, A.R. Rajabi-Siahboomi // J. Control Release. - 1999. - №57. - P.75-85.

159. Wagner, J.G. Interpretation of percent dissolved-time plots derived from in vitro testing of conventional tablets and capsules / J.G.Wagner // J. Pharm. Sci. - 1969. - №58. - P. 1253-1257.

160. Watanabe, K. Preparation and evaluation of intragastric floating tablet having pH independent buoyancy and sustained release Property / K. Watanabe, Y. Machida, K.I. Takayama, M.T. Nagai // Arch. Pract. Pharm. - 1993. - №53. -P. 1-7.

161. Waterman, K.C. A critical review of gastric retentive controlled drug delivery / K.C. Waterman // Pharm. Dev. Technol. - 2007. - №12. - P. 1-10.

162. Wilson, C.G. The stomach: its role in oral drug delivery / C.G. Wilson, N. Washington // In: Rubinstein M.H, ed. Physiological Pharmacetical: Biological Barriers to Drug Absorption. Chichester. - UK: Ellis Horwood. - 1989. - P.47-70.

163. www.methocel.com