ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА И МЕТОДИК КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА МНОГОКОМПОНЕНТНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НООТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат наук КРЫЛОВ, НИКОЛАЙ НИКОЛАЕВИЧ

• КРЫЛОВ, НИКОЛАЙ НИКОЛАЕВИЧ
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук КРЫЛОВ, НИКОЛАЙ НИКОЛАЕВИЧ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ В ОБЛАСТИ НООТРОПНЫХ СРЕДСТВ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современная номенклатура ноотропных лекарственных средств

1.2 Растительные ноотропы, химический состав и фармакологическое действие

1.3 Номенклатура лекарственных препаратов и БАД к пище, содержащих гинкго двулопастной, лабазник вязолистный, глицин, янтарную кислоту

1.4 Методы идентификации и количественного анализа БАВ гинкго двулопастного, лабазника вязолистного, глицина и янтарной кислоты

1.5 Особенности технологии таблеток с растительными экстрактами

1.6 Особенности производства сублингвальных таблеток

Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2 ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объекты исследования

2.2 Приборы

2.3 Методы исследования

2.4 Дизайн исследования

ГЛАВА 3 РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ СУБЛИНГВАЛЬНЫХ ТАБЛЕТОК НА ОСНОВЕ СУХИХ ЭКСТРАКТОВ ГИНКГО ДВУЛОПАСТНОГО, ЛАБАЗНИКА ВЯЗОЛИСТНОГО, ГЛИЦИНА И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ

3.1 Обоснование состава композиции для сублингвальных таблеток ноотропного действия

3.2 Разработка технологии и методов постадийного контроля качества сухих экстрактов из листьев гинкго двулопастного и травы лабазника вязолистного

3.2.1 Идентификация основных групп БАВ в листьях гинкго двулопастного и траве лабазника вязолистного

3.2.2 Определение количественного содержания основных групп БАВ в листьях гинкго двулопастного и траве лабазника вязолистного

3.2.3 Разработка технологии получения и норм качества сухих экстрактов из листьев гинкго двулопастного и травы лабазника вязолистного

3.3 Изучение технологических параметров субстанций и обоснование рациональной технологии сублингвальных таблеток

3.3.1 Обоснование состава и оценка технологических характеристик субстанций по их способности к таблетированию

3.3.2 Разработка технологической схемы получения лекарственного

препарата в форме сублингвальных таблеток «Гинкготропил-форте»

3.4 Технологический контроль процесса таблетирования

Выводы по главе 3

ГЛАВА 4 РАЗРАБОТКА МЕТОДИК КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА МНОГОКОМПОНЕНТНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА НООТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ

4.1 Разработка методик качественного и количественного определения глицина и кислоты янтарной в таблетках

4.1.1 Разработка методики количественного определения суммы кислот алкалиметрическим методом

4.1.2 Выбор условий для качественного и количественного анализа глицина и янтарной кислоты методом капиллярного электрофореза при совместном присутствии

4.1.3 Идентификация и количественное определение глицина и янтарной кислоты в таблетках

4.1.4 Валидационная оценка методики количественного определения глицина

и янтарной кислоты в таблетках «Гинкготропил-форте»

4.2 Разработка методики определения суммы флавоноидов сухих экстрактах, одержащихся в таблетках

4.3 Валидационная оценка методики количественного определения суммы флавоноидов в таблетках

4.4 Определение однородности дозирования янтарной кислоты и сроков

годности лекарственного препарата «Гинкготропил-форте»

Выводы по главе 4

ГЛАВА 5 ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ И АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА «ГИНКГОТРОПИЛ-ФОРТЕ»

5.1 Изучение влияния лекарственного препарата «Гинкготропил-форте» на локомоторную, ориентировочно - исследовательскую активность и психоэмоциональное состояние экспериментальных животных в тесте «Открытое поле»

5.2 Изучение влияния на антигипоксическую активность лекартсвенного препарата «Гинкготропил-форте» на модели гиперкапническая гипоксия

5.3 Изучение антиоксидантной активности сухих экстрактов и таблеток на их

основе физико-химическими методами

5.3.1 Определение антиоксидантной активности сухих экстрактов методом кулонометрического титрования

5.3.2 Определение содержания суммарных антиоксидантов в сухих

экстрактах и таблетках на их основе

Выводы по главе 5

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА И МЕТОДИК КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА МНОГОКОМПОНЕНТНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НООТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Острые нарушения мозгового кровообращения являются основной причиной заболеваемости и смертности во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире регистрируется около 12 миллионов инсультов, одна третья часть перенесших инсульт людей трудоспособного возраста умирает. С возрастом также увеличивается риск развития инсульта. Две трети инсультов происходят у лиц старше 60 лет.

Для корректировки и нормализации метаболических функций головного мозга в постинсультный период, широко применяются нейрометаболитические стимуляторы или ноотропы, оказывающие позитивный эффект при лечении нарушений мозгового кровообращения.

Ноотропные препараты пользуются стабильным спросом, рынок их продаж является динамично растущим и не подвержен сезонным колебаниям. Согласно данным литературы, среди ноотропных препаратов преобладают лекарственные средства (ЛС) синтетического происхождения (92,5%), а на долю растительных объектов приходится 7,5%, притом, что большинство потребителей предпочитают последние [56]. На долю комбинированных ноотропов приходится лишь 1,5% ЛС.

Учитывая побочные действия, которыми сопровождается прием синтетических ноотропов [56], важное значение приобретает поиск и разработка способов получения ноотропных препаратов растительного происхождения, сочетающих высокую активность с безопасностью и мягкостью эффекта, что особенно важно в зрелом возрасте.

В последнее время прослеживается перспективное направление создания комбинированных ноотропных средств (лекарственных препаратов (ЛП) и биологически активных добавок (БАД) к пище) на основе оригинальных химических субстанций и биологически активных веществ (БАВ) из растительного сырья: Винпотропил (РФ), Холитилин (РФ), Омарон (Германия), Фезам

(Швейцария), Тиоцетам (Украина), Ноотроп сироп (РФ).

5

Одним из таких средств является БАД «Гинкготропил», которую выпускает предприятие ООО «Витаукт-пром» (Республика Адыгея). Данная БАД выпускается уже более 5 лет, за этот период она пользовалась стабильным спросом у населения. «Гинкготропил» выпускается в форме таблеток, в состав которых входят измельченные листья гинкго двулопастного, трава лабазника вязолистного и их комплексный экстракт, а также глицин и янтарная кислота. Недостатками данных таблеток является невысокая прочность, большая масса и толщина таблетки из-за большой насыпной массы растительного сырья, вследствие этого неудобство в применении, а также непродолжительный срок годности (1 год). В качестве увлажнителя для измельченных листьев гинкго двулопастного и травы лабазника вязолистного используется ненормированный экстракт этих растений. Для создания ЛП на основе указанной БАД, совершенствования ее технологии и стандартизации ПМФИ с предприятием ООО «Витаукт-пром» заключен договор о творческом сотрудничестве по разработке ЛП растительного происхождения, обладающего ноотропным действием (от 01.06.2014 г. Приложение А).

Так как, при создании ЛП, требования к качеству последнего существенно повышаются по сравнению к таковым у БАД, обоснование и разработка состава, технологии и методик контроля качества нового многокомпонентного ЛП ноотропного действия, содержащего сухие экстракты из листьев гинкго двулопастного, травы лабазника вязолистного и субстанций глицина и янтарной кислоты являются актуальными.

Степень разработанности темы

Патентный и информационный поиск показал, что до настоящего времени в России и за рубежом проведено достаточно много исследований по созданию ЛС -ноотропов растительного происхождения. Заслуживают внимания работы Куркина В.А. и Буланкина Д.Г. (2011 г.), Шиловой И.В. и Авдеевой Е.Ю. (2008 - 2010 г.) по разработке новых способов получения экстрактов листьев гинкго двулопастного,

травы лабазника вязолистного и препаратов на их основе. Однако, сведения о

6

разработке в России комплексных лекарственных препаратах, сочетающих объекты растительного происхождения и синтетические фармацевтические субстанции с различными фармакологическими свойствами, практически отсутствуют, в основном это БАДы. В виду того, что в состав БАД «Гинкготропил» входит глицин, применение которого эффективно только в виде сублингвальных таблеток [56,88], возникает необходимость разработки технологии данной композиции в виде сублингвальной лекарственной формы. Однако, мелкоизмельченное растительное сырье, которое входит в состав БАД «Гинкготропил», будет препятствовать созданию данной лекарственной формы. Таким образом, исследования по замене данных ингредиентов на более технологичные стандартизованные сухие экстракты дадут возможность использовать препарат сублингвально.

Перспективность разработки нового отечественного фитопрепарата с сухими экстрактами из листьев гинкго двулопастного, травы лабазника вязолистного, а также глицином и янтарной кислотой обусловлена возможностью его использования в качестве ноотропного, нормализующего процессы обучения и памяти, антиоксидантного средства, используемого в комплексной терапии постинсультного периода.

Все вышеизложенное способствовало определению основной цели и постановке задач для проведения настоящего исследования.

Цели и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилось обоснование состава, технологии и норм качества сублингвальных таблеток, содержащих сухие экстракты из листьев гинкго двулопастного, травы лабазника вязолистного, глицин и янтарную кислоту.

Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Обосновать состав лекарственных и вспомогательных веществ и технологию сублингвальных таблеток, содержащих сухие экстракты из листьев гинкго

двулопастного, травы лабазника вязолистного, глицин и янтарную кислоту.

7

2. Обосновать выбор технологии и методик анализа БАВ сухих экстрактов гинкго двулопастного и лабазника вязолистного, подготовить проекты НД на данные экстракты.

3. Обосновать выбор методик идентификации и количественного определения БАВ экстрактов гинкго двулопастного и лабазника вязолистного, янтарной кислоты и глицина при их совместном присутствии в ЛП. Провести валидационную оценку выбранных методик анализа.

4. Разработать проект ФС и лабораторный регламент на предлагаемый ЛП.

5. Провести сравнительную оценку фармакологического действия и антиоксидантной активности разработанного ЛП.

Научная новизна

Разработана технология оригинального комбинированного растительного

ноотропного ЛП, содержащего сухие экстракты из листьев гинкго двулопастного,

травы лабазника вязолистного, глицин и янтарную кислоту, в форме

сублингвальных таблеток «Гинкготропил-форте».

Обоснованы методики идентификации и количественного определения

основных БАВ в листьях гинкго двулопастного и траве лабазника вязолистного, а

также в сухих экстрактах листьев гинкго двулопастного и травы лабазника

вязолистного и в сублингвалных таблетках, позволяющие их определять при

совместном присутствии.

Определены условия качественного и количественного анализа глицина и

янтарной кислоты в таблетках при совместном присутствии методом капиллярного

электрофореза (КЭ).

Проведена валидация разработанных методик анализа. В условиях

долгосрочного исследования стабильности лекарственных средств был определен

срок годности сублингвальных таблеток.

По результатам проведенных исследований антиоксидантного и

фармакологического действия доказано, что исследуемые таблетки обладают

8

выраженным ноотропным, антиокидантным и антигипоксическим эффектами, превышающими по эффективности действия препаратов Гинкго Билоба, глицина и янтарной кислоты.

Теоретическая и практическая значимость работы

Представленный в работе теоретический и экспериментальный материал послужил основанием к подтверждению возможности практического использования, предложенного ЛП. Проведенные исследования позволили разработать рациональную технологию производства таблеток комплексного состава, включающих сухие экстракты листьев гинкго двулопастного, травы лабазника вязолистного, глицина, янтарной кислоты, разработать методы анализа действующих компонентов, определить для них нормы качества и предложить необходимую НД. По результатам исследования составлены проект ФС и лабораторный регламент производства сублингвальных таблеток «Гинкготропил-форте». Проведена апробация технологии получения таблеток, методов анализа в условиях производства на профильных предприятиях «Вифитех» п. Оболенск, Московской области и «Витаукт-пром», ст. Абадзехская, республика Адыгея.

Методология и методы исследований.

В работе использованы физико-химические (ТСХ, спектрофотометрия, капиллярный электрофорез), технологические, биофармацевтические методы исследований. Дизайн исследования в соответствующих алгоритмах учитывает весь диапазон исследований, как технологический, так и аналитический.

Положения, выносимые на защиту:

- результаты технологических исследований выбора и обоснования комплексного состава сублингвальных таблеток;

- результаты разработки и анализа полученных сухих экстрактов листьев

гинкго двулопастного и травы лабазника вязолистного, для включения в состав ЛП;

9

- результаты разработки методик идентификации и количественного определения БАВ в ЛРС, сухих экстрактах листьев гинкго двулопастного и травы лабазника вязолистного, а также их валидация;

- результаты разработки методик идентификации и количественного определения основных ингредиентов в таблетках «Гинкготропил-форте» и обоснование их норм качества;

- результаты исследования антиоксидантного, ноотропного и антигипоксического действия сублингвальных таблеток «Гинкготропил-форте».

Степень достоверности и апробация результатов.

Результаты проведенных исследований обрабатывались статистически при помощи программы Microsoft Excel с использованием параметрического t-критерия Стьюдента согласно требованиям ГФ РФ XIII раздел «Статистическая обработка результатов химического эксперимента и биологических испытаний». Для получения достоверных, статистически сходимых результатов были соблюдены правила повторности опытов.

Основные положения работы доложены на 69-ой и 70-ой научных

конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической

продукции» (г. Пятигорск, ПМФИ - филиал ВолгГМУ, 2014 г.; 2015 г.), IV- й

всероссийской научно-практической конференции с международным участием

«БЕЛИКОВСКИЕ ЧТЕНИЯ» (г. Пятигорск, ПМФИ - филиал ВолгГМУ, 2015 г.),

73-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов,

посвященной 80-летию ВолгГМУ: «Актуальные проблемы экспериментальной и

клинической медицины» (г. Пятигорск, ПМФИ - филиал ВолгГМУ, 2015 г.), 5

Межрегиональной научно-практической конференции с международным

участием: «Современная фармация: проблемы и перспективы развития»

(Владикавказ, СОГМА, 2015 г.), 5-й международной научно-практической

телеконференции: «Фармацевтический кластер как интеграция науки, образования

и производства» (г. Белгород, БелГУ, 2015 г.), межрегиональном научно-

10

инновационном конкурсе молодых ученых «У.М.Н.И.К.» (г. Ставрополь, 2014, 2015 гг.), всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы современной фармацевтической технологии» (г. Пятигорск, ПМФИ - филиал ВолгГМУ, 2016 г.), 74-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов ВолгГМУ с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Пятигорск, ПМФИ - филиал ВолгГМУ, 2016г.).

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 5 в журналах из Перечня российских рецензируемых научных журналов, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 145 страницах компьютерного набора и включает в себя 55 таблиц и 22 рисунка, состоит из введения, обзора литературы, главы «Объекты и методы исследования», 3 глав экспериментальной части, заключения, списка литературы, приложений. Список литературы включает в себя 139 источников, из них 16 на иностранных языках.

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ В ОБЛАСТИ НООТРОПНЫХ СРЕДСТВ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современная номенклатура ноотропных лекарственных средств

Острые нарушения мозгового кровообращения являются важнейшей медико-социальной проблемой. Заболеваемость инсультом составляет 2,5 - 3 случая на 1000 населения в год, смертность - 1 случай на 1000 населения в год. Летальность в остром периоде инсульта в России достигает 35 %, увеличиваясь на 12-15% к концу первого года после перенесенного инсульта. Постинсультная инвалидизация занимает первое место среди всех причин инвалидизации и составляет 3,2 случая на 10000 населения. К труду возвращается 20% лиц, перенесших инсульт, при том что одна треть заболевающих инсультом - люди трудоспособного возраста [33,37,119].

Риск развития повторного нарушения мозгового кровообращения у пациентов, выживших после инсульта, достигает 30%, что в 9 раз превышает частоту в общей популяции. Общий риск повторного нарушения мозгового кровообращения в первые два года составляет от 4 до 14%, причем в течение первого месяца повторный инсульт развивается у 2-3% выживших.

Инсульт относится к возраст-зависимым заболеваниям и развивается на фоне патологии других органов и систем (атеросклероз, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, хронический гепатохолецистит и др.), в связи с этим в системе реабилитации больных, перенесших инсульт, используется комплексный подход, предусматривающий применение препаратов с различными механизмами действия (ноотропные, вазоактивные, нейропротекторные и др.). Особое место в этой системе занимают ноотропные препараты, они же нейрометаболитические стимуляторы, оказывающие выраженное позитивное действие при лечении [37,84,96].

Термин ноотропы в переводе с греческого (noos — мышление, разум; tropos — направление) — средства, оказывающие специфическое

позитивное влияние на высшие интегративные функции мозга. Они улучшают умственную деятельность, стимулируют познавательные функции, обучение и память, повышают устойчивость мозга к различным повреждающим факторам, в том числе к экстремальным нагрузкам и гипоксии. Кроме этого, ноотропы обладают способностью снижать неврологический дефицит и улучшать кортикосубкортикальные связи [88].

Рынок ноотропов представлен преимущественно лекарственными препаратами синтетического происхождения (92,5%). Ноотропные препараты пользуются стабильным спросом, рынок их продаж является динамично растущим и не подвержен сезонным колебаниям [14,15,84].

Номенклатура существующих ноотропных лекарственных препаратов представлена в таблице 1.1.

Таблица 1.1- Номенклатура нотропных лекарственных препаратов

Действующее вещество (препарат)

1 2

Производные пирролидина Пирацетам, этирацетам, анирацетам, оксирацетам, прамирацетам, дупрацетам, ролзирацетам и др.

Производные диметиламиноэтанола Деанолаацеглумат, меклофеноксат

Производные пиридоксина Пиритинол, (Биотредин)

Производные и аналоги ГАМК Гамма-аминомасляная кислота (Аминалон), никотиноил-ГАМК (Пикамилон), гамма-амино-бета-фенилмасляной кислоты гидрохлорид (Фенибут), гопантеновая кислота, пантогам, кальция гамма-гидроксибутират (Нейробутал)

Цереброваскулярные средства Гинкго двулопастного экстракт

Нейропептиды и их аналоги (Семакс)

Аминокислоты и вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот Глицин

Производные 2-меркаптобензимидазола Этилтиобензимидазолагидробромид (Бемитил)

Витаминоподобные средства Идебенон

Продолжение таблицы 1.1

1 2

Полипептиды и органические композиты Кортексин, Церебролизин, Церебрамин

Вещества других фармакологических групп с компонентом ноотропного действия

Корректоры нарушений мозгового кровообращения Ницерголин, винпоцетин, ксантиноланикотинат, винкамин, нафтидрофурил, циннаризин

Общетонизирующие средства и адаптогены Ацетиламиноянтарная кислота, женьшеня экстракт, мелатонин, лецитин

Психостимуляторы Сальбутиамин

Антигипоксанты и антиоксиданты Оксиметилэтилпиридинасукцинат (Мексидол)

Сегодня ноотропные препараты зачастую являются доминирующими в терапии ряда психических и неврологических расстройств, возникающих в результате постоянного роста влияния стрессовых факторов и социально-экономической напряженности.

Учитывая побочные действия, которыми сопровождается применение синтетических ноотропов, важное значение приобретает поиск и разработка способов получения ноотропных препаратов растительного происхождения, сочетающих высокую активность с безопасностью и мягкостью эффекта.

В последнее время прослеживается перспективное направление создания комбинированных ноотропных средств (лекарственных препаратов и БАД к пище) на основе оригинальных химических субстанций, при этом на долю комбинированных ноотропов приходится всего лишь 1,5% ЛП [56,88], которые представлены в таблице 1.2.

Таблица 1.2 - Комбинированные ноотропные средства

Действующие компоненты Название комплексного препарата и страна производитель

Винпоцетин + Пирацетам Винпотропил (Россия)

Пирацетам + Циннаризин Комбитропил (Россия) Омарон (Германия) Фезам (Швейцария), НооКам (Россия), Пирацезин (Республика Беларусь)

Пирацетам + Тиотриазолин Тиоцетам (Украина)

Таким образом фармацевтический рынок ноотропов представлен преимущественно препаратами синтетического происхождения, поэтому перспективным направлением является поиск и разработка препаратов растительного происхождения, а также комплексных препаратов на их основе, так как большинство потребителей предпочитают именно их.

1.2 Растительные ноотропы, химический состав и фармакологическое

действие

На сегодняшний день растительные ноотропы являются наиболее перспективными препаратами, сочетающими высокую активность с безопасностью и мягкостью эффекта особенно в условиях длительного или пожизненного применения. В таблице 1. 3 представлены растения, согласно литературным данным, проявляющие ноотропное действие и содержащие различные БАВ.

Таблица 1.3 - Растения с ноотропной активностью

Название растения Действующие вещества Фармакологическое действие Источник литературы

1 2 3 4

Альфредия поникшая (Alfredia cernua) Лигнаны, флавоноиды, ароматические кислоты и тритерпеновые спирты. Ноотропное, противосудорожное, тонизирующее, болеутоляющее. 55,63,115,116, 120

Бадан толстолистный (Bergenia crassifolia) Простые фенолы, флавоноиды, фенолкарбоновые кислоты, кумарины, дубильные вещества, водорастворимые полисахариды, каротиноиды, аминокислоты. Кровоостанавливающее, вяжущее, противовоспалительное, противомикробное, капилляроукрепляющее, сосудосуживающее, ноотропное. 55,115,116,120

Барвинок малый (Vinca minor) Алкалоиды, урсоловая кислота, флавоноиды, дубильные вещества, сапонины, сахара, витамины: С, каротин. Успокаивающее, гипотензивное, сосудорасширяющее, кровоостанавливающее, противомикробное, вяжущее, ноотропное. 55,88,120

Гинкго двулопастной (Ginkgo biloba) Гинкголиды, билобалиды, флавоноиды, терпеновые лактоны. Антигипоксическое, антиоксидантное, ноотропное. 9,10,24,55,76, 74, 75,120

Готу-кола (Hydrocotile asiatica) Тритерпеновые сапонины, производные тритерпеновых кислот, витамины, танины, флавоноиды, эфирное масло, крахмал, углеводы, тимин, аспарагин, изогинетин. Антиоксидантное, тонизирующее, регенерирующее, противовоспалительное, антисептическое, антибактериальное, противовирусное, противоязвенное, мочегонное, ранозаживляющее, успокоительное. 55,107,120

Продолжение таблицы 1.3

1 2 3 4

Женьшень (Panax ginseng) Панаксозиды группы А,В,С,D, Е и F,крахмал, жирные масла, пектиновые вещества, органические кислоты, эфирное масло, слизи, витамины. Адаптогенное, метаболическое, противорвотное, общетонизирующее, гипертензивное, ноотропное. 55,107,120

Княжик сибирский (Atragene speciosa) Фенолоспирты, флавоноиды, кумарины, органические кислоты, дубильные вещества, тритерпеновые сапонины, стерины, алкалоиды, полисахариды, каротиноиды, аминокислоты. Ноотропное, антиоксидантное и адаптогенное. 55,115,116

Лабазник вязолистный (Filipendula ulmaria) Флавоноиды, ароматические кислоты, кумарины, тритерпеновые соединения. Противовоспалительное, иммуностимулирующее, антиоксидантное, гепатопротекторное, ноотропное, адаптогенное, антигипоксическое. 1,13,17,45,55, 64,73,71,72,S0, 104,105,115, 116

Незабудка полевая (Myosotis arvensis) Гидроксикоричные кислоты, флавоноиды, катехины. Ноотропное, адаптогенное, психостимулирующие, антидепрессантное, анксиолитическое. 55,79

Растения, указанные в таблице 1.3, широко используются в народной медицине в виде отваров, настоев, настоек, БАД. Существует целый ряд ЛП на основе алкалоидов барвинка малого - Винпоцетин, Кавинтон, Винкапан, Девинкан, Винкристин, женьшеня - Гинаса, Гербион женьшень; гинкго двулопастного -Гинкго Билоба, Меноплант и многие другие. Хотелось бы отметить лабазник вязолистный [11], результаты исследований которого показали, что данное растение обладает выраженными иммуностимулирующими, антиоксидантными, антигипоксическими действиями, которые подтверждены патентами, но зарегистрированные ЛП на его основе не производятся.

Таким образом, гинкго двулопастной и лабазник вязолистным являются перспективными растениями для разработки новых ноотропных ЛП на их основе.

1.3 Номенклатура лекарственных препаратов и БАД к пище,

содержащих гинкго двулопастной, лабазник вязолистный, глицин,

янтарную кислоту

Выбранная нами в качестве объекта исследования БАД «Гинкготропил» содержит в своем составе мелкоизмельченные листья гинкго двулопастного, траву лабазника вязолистного, глицин и янтарную кислоту [66]. Поэтому была изучена номенклатура лекарственных препаратов и БАД к пище, содержащих данные компоненты.

В настоящее время препараты на основе гинкго двулопастного пользуются большим спросом и уже давно применяются при заболеваниях центральной нервной системы, связанных с нарушениями обменных процессов и мозгового кровообращения, особенно у людей пожилого и старческого возраста, в том числе при деменциях на фоне болезни Альцгеймера или в результате перенесенных инсультов, а также для улучшения памяти и концентрации внимания у лиц молодого возраста старше 12 лет, при вестибулярных нарушениях и шуме в ушах, при диабетической и старческой ретинопатиях [56].

ЛП на основе листьев гинкго двулопастного представлены в таблице 1.4.

Таблица 1.4 - Зарегистрированные в России ЛП на основе _листьев гинкго двулопастного_

Наименование Форма выпуска Производитель, страна

препарата

Гинкго Билоба Капсулы Вертекс, Россия

Билобил® интенс 120 Капсулы КЯКА, Словения

Танакан Таблетки, раствор для приема внутрь ИпсенФарма,Франция

Гинос® Таблетки Верофарм, Россия

Мемоплант Таблетки Доктор Вильмар Швабе ГмбХ и Ко.КГ, Германия

Гингиум Таблетки Гексал АГ, Германия

Билобил форте Капсулы КЯКА, Словения

Гинкго Билоба Таблетки Аптеки 36.6, Россия

ВитрумМемори Таблетки Юнифарм Инк, США

Гинкго Билоба Гранулы Гомеопатический медико-

гомеопатические социальный центр, Россия

Также в Российской Федерации зарегистрировано более 30 многокомпонентных БАД: Гинкго с Сибирской чагой (чай), Гинкголецит (жидкость для приема внутрь), Черника с витаминами и гинкго (капсулы), Комплекс с мелиссой, гинкго билоба и коэнзимом Q10 (капсулы), Экстракт Гинкго и Ганодермы (капсулы), 369° Чай Гинкго Женьшень (чай), Йоги Гинкго Клэрити (сбор), Гинкго Смарт-24® (капсулы), Гинкго/Готу Кола (капсулы), Гинкго-Черника «Эвалар» (капсулы), Гинкго-Кардио «Эвалар» (капсулы), Гинкго-Венум (капсулы), Гинкго Билоба + фитомикросферы (капсулы), Гинкго Билоба Мемо (капсулы), Гинкго с шиповником (сбор), Гинкго билоба-Ритм (капсулы), Гинкго билоба-Актив (капсулы), Гинкго билоба с боярышником (сбор), Гинкго «Тяньши» (таблетки), Гинкго «Сантерелла» (капсулы), «Гинкготропил» (таблетки) и т.д. [56,88,100,107].

Кроме гинкго двулопастного, в состав препарата «Гинкготропил» включен лабазник вязолистный.

Лабазник вязолистный (таволга), в народной медицине называют «трава от 40 болезней» [115]. Шиловой И.В. проводившей ряд исследований, доказано, что

трава данного растения, обладает выраженной ноотропной активностью [1,13,111,115-118]. Лабазник вязолистный в настоящее время применяется только как БАД к пище в виде экстракта сухого при нарушениях коронарного и периферического кровообращения, профилактики ишемической болезни сердца; кардионеврозе (боли в сердце невротического характера); нейроциркуляторной дистонии по кардиальному и гипертоническому типу; в базовой терапии нестабильной стенокардии, гипертонической болезни и атеросклерозе [100,107], в частности: Фиточай (50 г в фильтр-пакетах по 2 г; Россия), Таволга (раствор для приема внутрь 50 мл; Россия), масляный экстракт лабазника вязолистного (раствор 50 мл; Россия) [88].

Как в состав БАД, так и в разрабатываемый ЛП «Гинкготропил-форте» входят субстанции глицина и янтарной кислоты.

Глицин (аминоуксусная кислота, аминоэтановая кислота) - центральный нейромедиатор тормозного типа действия, который широко используется в комплексной терапии нарушений мозгового кровообращения, в том числе в остром периоде ишемического инсульта, при неврозах, вегетососудистой дистонии, для повышения умственной работоспособности [56,88,100]. В настоящее время глицин выпускается в виде сублингвальных таблеток, инъекционных растворов, входит в состав комбинированных препаратов, таких как, Алька-Прим (Польша), Вамин (США), Элтацин (Россия), Церебролизат (Республика Беларусь, Россия), Аминосол-Нео (Германия), Аминовен (Германия, Австрия), используется для лечения и профилактики неврозов, вегетососудистой дистонии, последствий нейроинфекций и черепно-мозговых травм, различных форм энцефалопатий (перинатальные и другие формы), нарушений сна; острого ишемического инсульта [56,88,1000шибка! Источник ссылки не найден.].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук КРЫЛОВ, НИКОЛАЙ НИКОЛАЕВИЧ, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеева, Е.Ю. Исследование лабазника вязолистного как источника эффективного ноотропного средства: автореф. дис. ... канд. фармац. наук: 14.04.02 / Авдеева Е.Ю. - Пермь, ПГФА, 2004. - 24 с.

2. Алюшин, М.Т. Технология лекарственных средств на фармацевтических предприятиях / М.Т. Алюшин, А.Н. Артемьев, Н.М. Астраханова // Сборник научн. трудов/ НИИ фармации МЗ РФ. - М., 1994.-№3.- С. 100-137.

3. Андрианов, Е.И. Методы определения структурно-механических характеристик порошкообразных материалов / Андрианов Е.И. - М.: Химия, 1982. - 255 с.

4. Балакирева, Ю. В Изучение антиоксидантной емкости коровьего и козьего молока / Ю. В. Балакирева, Ф. Ю. Ахмадуллина, А. А. Лапин // Вестн. Казанск. технолог. ун-та. - 2009. - №1 - С. 56 - 59.

5. Бандюкова, В.А. Тонкослойная хроматография флавоноидов / В.А. Бандюкова, А.Л. Шинкаренко // Химия природ. соединений. - 1973.- №1.-С.20-25.

6. Беликов, В. Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч. Ч. 1: Общая фармацевтическая химия. Ч. 2: Специальная фармацевтическая химия: учебн. для мед. вузов. — М.: Медпресс-информ, 2007. - 624 с.

7. Билобил форте, капсулы 80 мг. НД 42-12792-03 КРКА. - М: Мин-во здравоохранения и социального развития РФ, 2003. - 16 с.

8. Билобил, капсулы 40 мг. НД 42-4006-07 КРКА. - М: Мин-во здравоохранения и социального развития РФ, 2007. - 23 с.

9. Буланкин, Д. Г. Исследование по стандартизации и разработке лекарственных средств на основе листьев гинкго двулопастного (ginkgo biloba l.): автореф. дис. ... канд. фармац. наук: 14.04.02/ Буланкин Денис Георгиевич. - Самара, 2011. - 23с.

10.Бурчинский, С.Г. Препараты гинкго в современной стратегии нейропротекции: возможности и перспективы (Обзор литературы) / С.Г. Бурчинский // Украшський вюн. психоневрологи. -2011. -Т. 19, вип. 2 (67).

- С. 109-115.

11.Владимиров, А.Ю. Актуальность и перспективы разработки активных субстанций на основе лабазника вязолистного (Fillipendula ulmaria (L.) Maxim.) / А.Ю. Владимиров, С.В. Гарная // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск. -2010. - Вып. 65. - С. 22-23.

12.Влияние экстракта Filipéndula ulmaria на иммунную систему мышей CBA/CaLac и C57BL/6 / А. А. Чурин [и др.] // Эксперем. и клинич. фармакология. - 2008. - Т. 71, № 5. - С. 32-36.

13. Влияние экстракта лабазника вязолистного и его фракций на память и работоспособность в эксперименте / Н. И. Суслов [и др.] // Вопр. биол., мед. и фармац. химии. - 2008. - № 6. - С. 81-84.

14.Воробьева, О.В. Ноотропные препараты - новые возможности известных лекарств / О.В. Воробьева // Consilium Medicum (Ревматология и неврология).

- 2008. - Т. 10, № 2. - С. 7-11.

15.Воронина, Т.А., Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1998.

- № 4.- С. 3-9.

16. Выбор состава и разработка технологии таблеток сухого экстракта стевии / Ф.Т. Холтоев [и др.] // Хим-фармац. журн. - 2003.- Т.37, №6.- С. 42-45.

17.Высочина, Г.И. Содержание основных групп биологически активных веществ в растениях сибирских видов Filipéndula Mill. / Г.И. Высочина, Т.А Кукушкина, Г.М. Шалдаева // Химия растит. сырья. -2014. -№ 2. -С. 129-135.

18.Гаврев, А.И. Актопротекторное действие антигипоксантов

тиазолоиндольного ряда / А.И. Гаврев, В.В. Марышева, П.Д. Шабанов //

Эксперим. и клинич. фармакология. -2010. -Т.3, № 2. -С.25-30.

131

19.Гаршев, А.В. Получение и исследование таблетированных лекарственных средств брусники и толокнянки: автореф. дис. ... канд. фармац. наук: 15.00.01 / Гаршев Алексей Владимирович. - М., 2000. -22 с.

20. Гельман, В.Я. Получение обобщенных критериев для оценки поведения крыс в условиях «открытого поля» / В.Я. Гельман, С.И. Кременевская // Физиол. журн. СССР. -1990. -Т.76, вып.4. - С. 553-556.

21. Георгиевский, В.П. Технология и стандартизация лекарственных средств: учебное пособие / под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. — Харьков: Рирег, 1996. — 784 с.

22.Гинкго билоба таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг. ФСП 42 -8278-06 Аптеки 36,6. - М: Мин-во здравоохранения и социального развития РФ, 2006. - 21 с.

23.Гинкго двулопастного экстракт сухой. ФСП 42-7870-06 Эвалар. - М: Мин-во здравоохранения и социального развития РФ, 2006. - 10 с.

24.Гинкго двулопастный - перспективный источник импортозамещающих ноотропных лекарственных препаратов / А.В. Куркина [и др.] // Традицион. медицина. - 2012. - № 5. - С. 261-265.

25.ГОСТ 4919.2-77 Реактивы и особо чистые вещества. Методы приготовления растворов индикаторов и буферных растворов. - М.: Стандартинформ, 2010. - 34 с.

26. Государственная фармакопея республики Беларусь: в 3 т. / Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении. -Молодечно: Победа, 2008. -Т.2. - 472с.

27.Государственная фармакопея республики Казахстан: в 2 т. /-Алматы (Астана): Жибекжолы. -2008. -Т.2. - 592 с.

28.Государственная фармакопея Российской Федерации. - 12-е изд. - М.: Научный центр экспертизы средств мед. применения, 2008. - 704 с.

29.Государственная фармакопея Российской Федерации. - 13 изд.: в 3 т. [Электронный ресурс] М.: МЗ РФ, 2015. - Режим доступа: http: //www.femb.ru/feml .283

30.Государственная Фармакопея СССР. - 10-е изд. - М.: Медицина, 1968.

- 1081 с.

31. Государственная фармакопея СССР. - 11-е изд. Вып. 1. - М.: Медицина, 1987.

- 336 с.

32. Государственная фармакопея СССР. - 11-е изд. Вып. 2. - М.: Медицина, 1989.

- 400 с.

33.Гусев Е.И. Проблема инсульта / Е.И. Гусев // Журн. неврологии и психиатрии

- 2003. - № 9 - С. 3-6.

34.Дайронас, Ж.В. Микроскопия диагностических элементов листьев гинкго двулопастного и травы лабазника вязолистного в таблетках «ГИНКГОТРОПИЛ» / Ж.В Дайронас, А.В. Корочинский, И.Н. Зилфикаров // Фармация и фармакология. -2016. -Т.4. -№1(14). - С. 36-45.

35. Дёмина, Н.Б. Биофармация - путь к созданию инновационных лекарственных средств / Н.Б. Дёмина // Разработка и регистрация лекарственных средств. -2013.- №1.- С.8-13

36. Европейская Фармакопея 7.0. - М.: Ремедиум, 2011. -Т.1. - 1812 с.

37.Кадыков, А.С. Реабилитация после инсульта / А.С. Кадыков // - М., 2003 -176 с.

38.Каликс[4]резорцин функционализированный глицином. Фармакологические свойства / Е.Л. Гаврилова [и др.] // Вестн. Казан. Технологич. Ун-та. -2014. -Т.23 -№14. -С.18-20.

39.Качалина Т.В. Разработка технологии получения твердых лекарственных форм, содержащих растительные экстракты: автореф. дис. ...канд. фармац. наук: 15.00.01 // Качалина Татьяна Владимировна. - М., 2005. -23 с.

40.Кириллов, В.Ю. Определение коэффициентов распределения а-аминофосфонатов методами компьютерной химии / Кириллов В.Ю., Еркасов Р.Ш. // Европейская наука XXI века: материалы II междунар. науч.-практ. конф.- 2009: - Ч. Прага, -2009. -С.45-50.

41.Клышев, Л.К. Флавоноиды растений / Л.К. Клышев, В.А. Бандюкова, Л.С. Алюкина. - Алма-Ата: Наука, 1978. - 220с.

42.Комарова, Н.В. Практическое руководство по использованию систем капиллярного электрофореза «Капель» / Н.В. Комарова, Я.С. Каменцев. -СПб.: Веда, - 2006. - 212 с.

43. Константы ионизации глицина и кислоты янтарной. INSTANT CHEMINFORMATICS SOLUTIONS [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.chemicalize.org

44.Короткова, Е.И. Новый вольтамперометрический способ определения активности антиоксидантов / Е.И. Короткова, Ю.А. Корбаинов, О.А. Аврамчик // Биоантиоксидант. тез. докл. 6 междунар. конф. 16-19 апр. 2002 г. - М., 2002. - С. 298-299.

45.Краснов, Е.А. Выделение и антиоксидантная активность филимарина -нового флавонольного гликозида из Filipéndula ulmaria / Краснов Е.А., Ралдугин В.А., Авдеева Е.Ю. // Хим.-фармац. журн. - 2009. - Т. 43, .№11. - С. 24-25.

46.Краснов, Е.А. Химический состав растений рода Filipéndula (обзор) / Краснов Е.А., Авдеева Е.Ю. // Химия раст. сырья. - 2012. - №4. - С.5-12.

47.Крылов, Н.Н. Валидационная оценка методики определения глицина и кислоты янтарной в таблетках ноотропного действия методом капиллярного электрофореза [Электронный ресурс] / Н.Н. Крылов, С.П. Сенченко, Е.В. Компанцева // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №2 2(2). - Режим доступа: www.science-education.ru/129-22761

48.Крылов, Н.Н. Обоснование состава и методик анализа сублингвальных таблеток на основе экстрактов гинкго, лабазника, глицина и янтарной кислоты / Н.Н. Крылов, Е.В. Компанцева, А.М. Шевченко // Разработка и регистрация лекарственный средств. - 2015. - № 1(10). - С. 84-91

49.Крылов, Н.Н. Определение глицина и кислоты янтарной

в многокомпонентном лекарственном средстве / Н.Н. Крылов // Современная

134

фармация: проблемы и перспективы развития: сб. материалов 5 Межрегион. Науч.-практ. конф. с междунар. участием 29-30 мая 2015 г. - Владикавказ, 2015. - С. 73-76.

50.Крылов, Н.Н. Разработка и валидационная оценка методики определения суммы флавоноидов в таблетках ноотропного действия / Н.Н. Крылов, Е.В. Компанцева // Разработка и регистрация лекарственный средств. - 2016. - .№3 (16). - С. 146-152.

51.Крылов, Н.Н. Разработка технологии получения сухого экстракта травы лабазника вязолистного / Н.Н. Крылов, А.М. Шевченко // Науч. ведомости БелГУ. Серия: Медицина.Фармация. - 2016. - №5 (226), вып.33 - С. 141-144.

52.Куркин, В.А. Определение флавоноидов в сырье и препаратах гинкго двулопастного / В.А. Куркин, Д.Г. Буланкин // Фармация. - 2011. - Т. 59, № 2. - С. 13-17.

53.Куркина, А.В. Флавоноиды фармакопейных растений: монография. / А.В. Куркина. - Самара: Офорт, -2012. - 290 с.

54. Лабораторные животные / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария, Б.В. Западнюк. - Киев: Вища школа, 1983. - 384 с.

55.Лавренов, В.К. Современная энциклопедия лекарственных растений / В.К. Лавренов, Г.В. Лавренова - М.: ОЛМА Медиа Групп, 2009. - С. 36 -37. -272с.

56.Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский -16-е изд., перераб., испр. и доп.- М.: Новая волна, 2012.- 1216 с.

57.Меноплант, таблетки покрытые оболочкой 40 мг. НД 42-11791-06 Доктор Вильмар Швабе ГмбХ&Ко.КГ. - М: Мин-во здравоохранения и социального развития РФ, 2006. - 18 с.

58.Методика М 04-47-2012 Определение органических кислот в винодельческой, соковой, алкогольной, безалкогольной, слабоалкогольной и пивоваренной продукции [Электронный ресурс]. - Режим доступа:

http://www.lumex.ru/metodics/12AR03.01.09-1 .pdf

135

59.Методика М 04-74-2012 Определение органических кислот и их солей в кормах и кормовых добавках [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.lumex.ru/metodics/12AR03.12.13-1.pdf

60.Методика М-04-38-2009 ГОСТ Р 55569-2013 Определение протеиногенных аминокислот в комбикормах и сырье. [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.lumex.ru/metodics/14AR03.15.01-1.pdf

61. Методическая разработка: суммарная антиоксидантная и оксидатная активность. Выполнение измерений на кулонометрическом анализаторе. -М. 2010. - С.-20

62.Некоторые аспекты разработки таблеток для применения в полости рта /А.М. Шевченко, А.В. Погребняк, А.В. Кузнецов, Н.Н. Крылов // Актуальные вопросы современной фармацевтической технологии: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Пятигорск: РИА на КМВ, 2016. - 171-180 с.

63.Ноотропная активность экстрактов из дикорастущей и культивируемой альфредии поникшей / Мустафин Р.Н. [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2010. - № 9. - С. 302-304

64.Ноотропная активность экстрактов надземной части лабазника вязолистного / И. В. Шилова [и др.] // Вопр. биол., мед. и фармац. химии. - 2008. - № 4. -С. 24-26.

65. Обоснование новых подходов к стандартизации листьев гинкго двулопастного с помощью метода ВЭЖХ [Электронный ресурс] / А.В. Куркина [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 4. -Режим доступа: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=10016

66.Описание препарата Гинкготропил [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.vitauct.ru/produktsiya/vsyaproduktsiya/%D0%B3%D0%B8 %D0%BD%D0%BA%D0%B3%D0%BE%D 1 %820/с^ 1 %80%D0%BE%D0%BF %D0%B8%D0%BB-ginkgotropil-detail.html

67. Определение антиоксидантной активности извлечений из плодов облепихи крушиновидной / О. В. Тринеева [и др.] // Вестн. ВГУ, Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2012. - № 2. - С. 266 - 268.

68.Пат. 2238554 Российская Федерация, МКИ G01 N33/15 N27/26. Способ определения суммарной антиоксидантной активности биологически активных веществ / В.П. Пахомов [и др.] (РФ). - № 2003123072/15; заявл. 25.07. 03; опубл 20.10.04, Бюл. № 15. - 3 с.

69.Пат. 2271393 Российская Федерация, МПК C12Q1/68 Способ получения профиля растительного экстракта [Электронный ресурс] / ДРЬЕ K.(FR), ПАПАДОПОУЛОС В. (US). - № 2002129104/13, заявл. 27.03.2001; опубл. 10.03.2006. - Режим доступа: http://www.freepatent.ru/images/patents/ 198/2271393/patent-2271393.pdf

70.Пат. 2297235 Российская Федерация, МПК A61K36/16 A61P9/00 A61P25/00 Способ получения экстракта ginkgo biloba, высокообогащенного активными ингредиентами [Электронный ресурс] / ТенгБенг-Поон (FR). - № 2003132470/15, заявл. 09.04.2002; опубл. 20.04.2007. - Режим доступа: http : //www.freepatent.ru/images/patents/171/2297235/patent-2297235

71.Пат. 2308284 Российская Федерация A61K 36/73 Способ получения иммуностимулирующего средства из лабазника вязолистного (Filipendula ulmatia (L) Maxim) [Электронный ресурс] / Кузнечиков В.В., Жуланов А.П. (РФ). - №2006104331/15. - заявл. 14.02.2006; опубл. 20.10.2007. - Режим доступа: http://www.fips.ru.

72.Пат. 2308284 Российская Федерация, МПК A61K36/73 A61P37/04 Способ получения иммуностимулирующего средства из лабазника вязолистного filipendula ulmaria (l) maxim [Электронный ресурс] / В.В. Кузнечиков, А.П. Жуланов.- № 2006104331/15, заявл. 14.02.2006; опубл. 20.10.2007. - Режим доступа: http://www.freepatent.ru/images/patents/161/2308284/patent-2308284.pdf

73.Пат. 2311193 Российская Федерация А61К 36/73 Средство, обладающее ноотропной и адаптогенной активностью [Электронный ресурс] / Суслов Н.И. [и др.] (РФ). - №2006114551/15, заявл. 27.04.2006; опубл. 27.11.2007. -Режим доступа: http://www.fips.ru

74.Пат. 2367459 Российская Федерация МПК А61К36/16 А61Р25/28 Способ получения экстракта из гинкго билоба и экстракт гинкго билоба [Электронный ресурс] / ЭРДЕЛЬМАЙЕР К. (ОЕ), ХАУЭР Г.(ОЕ), КОХ Э. (ОЕ), ЛАНГ Ф. (ОЕ). - № 2007143632/15, заявл. 28.04.2006; опубл. 20.09.2009. - Режим доступа: http://www.freepatent.ru/images/patents/96/2367459/ patent-2367459.pdf

75. Пат. 2368385 Российская Федерация, МПК А61К36/16 А61Р25/28 Применение комплексов гинкго для усиления когнитивных функций и снижения умственного утомления [Электронный ресурс] / МОРАЦЦОНИ П. (ГГ), ПЕТРИНИ О. (ОЕ), СКОУЛИ Э. (ОЕ), КЕННЕДИ Д. (ОЕ). - № 2006127272/15, заявл. 26.01.2005; опубл. 27.09.2009. - Режим доступа: http://www.freepatent.ru/images/patents/95/2368385/patent-2368385.pdf

76. Пат. 2493865 Российская Федерация МПК А61К36/16 А61Р25/28 Применение экстракта листьев гинкго билоба [Электронный ресурс] / ХЕРРМАНН Й. (ОЕ), ХЁРР Р. (ОЕ). -№ 2010129982/15 заявл. 18.12.2008; опубл. 27.09.2013. - Режим доступа: http://www.freepatent.ru/images/patents/491/ 2493865Zpatent-2493865.pdf

77.Пахомова, О.А. Экстракционное разделение тирозина и глицина [Электронный ресурс] / О.А. Пахомова, Я.И. Коренман // - Режим доступа: http://cyberleninka.rU/article/n/ekstraktsionnoe-razdelenie-tirozina-i-glitsina

78.Пашнев, П.Д. Создание составов, разработка технологии новых лекарственных препаратов в форме таблеток и гранул с растительными экстрактами и их исследование: автореф. ... д-ра фармац. наук: 15.00.01 / Пашнев Петр Дмитриевич- Харьков, 1992. - 54 с.

79.Поломеева Н. Ю. Психофармакологическая активность настоя и экстрактов незабудки полевой: автореф. дис. ... канд. биол. наук 14.03.06 / Поломеева Наталья Юрьевна.- Томск, 2012. - 17-18 с.

80.Поспелова, М.Л. Антиоксидантная активность флавоноидов из цветков лабазника вязолистного Filipéndula ulmaria (L.) Maxim./ Поспелова М.Л., Барнаулов О.Д., Туманов Е.В. // Психофармакология и биологическая наркология. - 2005. -Т. 5, №1. - С. 841-843.

81. Применение супердезинтегрантов в твердых дозированных лекарственных формах / И.В. Воскобойникова [и др.] // Фармация.- 2005.-№2.- С. 35-37.

82.Природные флавоноиды / Д.Ю. Корулькин [и др.]. - Новосибирск: ГЕО, 2007. - 232 с.

83. Промышленная технология лекарств: учебник для ВУЗов в 2-х т. / Чуешов В.И. [и др.]. - Харьков: Основа, Изд-во УкрФА, 1999. - Т.2. - 704 с.

84.Путилина, М.В. Современные представления о ноотропных препаратах/ М.В. Путилина // Леч. врач. -2006, -№ 5, -С. 10-14.

85.Пшуков, Ю.Г. Расчет соотношения фаз при производстве жидких экстрактов периодическим противоточным многоступенчатым равновесным способом экстрагирования с постоянным соотношением фаз с законченным циклом / Ю.Г. Пшуков, И.А. Муравьев // Фармация. -1986. - №35 (1) - С.32-35.

86. Разработка методики определения глицина и кислоты янтарной в таблетках ноотропного действия методом капиллярного электрофореза [Электронный ресурс] / Н.Н. Крылов, С.П. Сенченко, Е.В. Компанцева, А.М. Шевченко // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 4. - Режим доступа: http://www.science-education.ru/127-20954

87.Разработка состава, технологии и методов анализа сиропа для детей с кислотой янтарной [Электронный ресурс] / Е.О. Сергеева [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 5. - Режим доступа: https://www. science-education.ru/ru/article/view?id=25273

88.Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http: //www.rlsnet .ru.

89.Родина, Т.Г. Дегустационный анализ продуктов / Т.Г. Родина, Г.А. Вукс - М.: Колос, -1994. -312 с.

90. Руководство к производственной практике по внутриаптечному контролю лекарственных средств / Е. В. Компанцева, Т. Т. Лихота, Г. И. Лукьянчикова, Г. В. Сеньчукова / - Пятигорск, 2006 - 268с.

91. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. Миронова А.Н. - М.: Изд-во Гриф и К, 2012. - 944с.

92.Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общей ред. Р.У. Хабриева. - 2 изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

93.Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии / Л.Н. Сернов, В.В. Гацура. - М.: -2000. - 352с.

94.Симонова Г. В. Исследования по созданию нового гепатопротекторного лекарственного средства «Силибохол»: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02 / Симонова Галина Викторовна. - М., 2000. - 23 с.

95.Симонян, А.В. Использование нингидриновой реакции для количественного определения а-аминокислот в различных объектах: Методические рекомендации [Электронный ресурс] / А.В. Симонян, А.А. Саламатов, Ю.С. Покровская - Волгоград, 2007. - Режим доступа: http://www.oblzdrav.ru/fordoctor/ docs/recommendation_ 09.pdf

96.Скворцова, В.И Принципы реабилитации больных с инсультом / В.И. Скворцова, В.В. Гудкова, Г.Е. Иванова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт. - 2002. - № 7. - С. 28-33.

97. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных препаратов / В.Л. Багирова [и др.] // Фарматека. -1998.-№ 6.- С.34-36.

98. Современные вспомогательные вещества в производстве таблеток. Использование высокомолекулярных соединений для совершенствования лекарственных форм и оптимизации технологического процесса / И.В. Воскобойников [и др.] // Хим-фармац. журн.- 2005.- Т.39, №1.- С. 22-28

99. Состояние и перспективы использования янтарной кислоты в медицине / Е. В. Компанцева, Н. И. Гаврилина, Т.Ф. Маринина, Е.О. Паукова // Саратов. Мед.-фармац. вестн. - 2003. - № 12, - С. 24-28.

100. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России -[Электронный ресурс]. - М., 2016. - Режим доступа: http://www.vidal.ru/

101. Степанова, Э. Ф. Использование валидации при выборе методики количественного определения суммы флавоноидов в геле с экстрактом цветков лабазника вязолистного / Э. Ф. Степанова, Л. Б. Губанова, Г. А. Голова // Человек и его здоровье. - 2008. - № 1. - С. 126-129.

102. Таблетки глицина 0,1 г. ФС 42-3491-98. - М: Мин-во здравоохранения и социального развития РФ, 1998. - 6 с.

103. Технологические аспекты разработки сублингвальных таблеток «Гинкготропил-форте» / А.М. Шевченко, Н.Н. Крылов, Е.В. Компанцева, А.В. Корочинский //Фармацевтический кластер как интеграция науки, образования и производства: сб. материалов 5-й Междунар. науч.-практ. телеконф. - Белгород, 2015. - С. 212-216.

104. Фадеев, Н.Б. Перспективы применения растений рода лабазник / Фадеев Н.Б. // Генетические ресурсы лекарственных и ароматических растений: сб. науч. трудов. - М: ВИЛАР, 2004. - Т.1. - С. 328-331.

105. Фармакологическая активность и компонентный состав экстракта подземной части Filipendula ulmaria (Rosaceaе) / В. Г. Пашинский [и др.] // Раст. ресурсы. - 2006. - Т. 42, вып. 1. - С. 114-119.

106. Фармакопея США: USP 29: в 2 т. [пер. с англ.]. - М: ГЭОТАР-Медиа, 2009. -Т.1. - 1720с.

107. Федеральный реестр разрешенных БАД: сайт «О БАД.ру» [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://obad.ru/.

108. Физико - химические и технологические аспекты разработки сублингвальных таблеток [Электронный ресурс] / А.М. Шевченко [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 2(2). - Режим доступа: www. science-education. ru/129-22245

109. Фисенко, В.П. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / В.П. Фисенко. - М.: Медицина, 2000. - 238 с.

110. Хаджиева, З.Д. Технологические аспекты использования вспомогательных веществ в производстве лекарственных препаратов / З.Д. Хаджиева, А.В. Кузнецов, Д.В. Бирюкова // Фундаментальные исследования.

- 2012. - № 5. - С. 436-440.

111. Химический состав и биологическая активность фракции экстракта лабазника вязолистного / И. В. Шилова [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2009.

- Т. 43, № 4. - С. 7-11.

112. Цветки лабазника вязолистного. ВФС 42-1777-87. - М., 1987. - 5с.

113. Шевченко, А.М. Таблетки не обычные, а подъязычные / А.М. Шевченко, Н.Н. Крылов // Новая аптека. -2016. -№ 1. - С. 61 - 63.

114. Шевченко, А.М. Технологические особенности разработки состава и способов производства ородисперсных лекарственных форм / А.М. Шевченко, Е.Г. Ковалевская // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2014. - №1- С. 30-34.

115. Шилова И. В. Химический состав растений Сибири и разработка ноотропных средств на их основе: дис. ... д-ра. фармац. наук: 15.00.02; 14.00.25/ Шилова Инесса Владимировна. - Пятигорск, 2010. - 352с.

116. Шилова, И. В. Рациональные подходы к поиску и созданию

ноотропных средств растительного происхождения / И. В. Шилова // Вестн.

РУДН. Сер. Медицина. - 2007. - № 6. - С. 236-240.

142

117. Шилова, И.В. Стандартизация травы лабазника вязолистного / И.В., Самылина И.А., Н.И. Суслов // Фармация. - 2012. - №2. - С. 19-22.

118. Шилова, И.В. Технология и стандартизация экстрактов лабазника вязолистного / И.В. Шилова, Т.Г. Хоружая // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2011. - Вып. 66. - С. 339-340.

119. Шкловский, В.М. Концепция нейрореабилитации больных с последствиями инсульта / В.М. Шкловский // Инсульт - 2003. - № 8. - С. 1015.

120. Энциклопедия лекарственных растений, трав - фото, статьи, отзывы, инструкции - Здоровье [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://lektrava.ru/

121. Янтарная кислота субстанция. ФСП 42-0926-06 Марбиофарм. - М: Мин-во здравоохранения и социального развития РФ, 2006. - 7 с.

122. Яшин, А.Я. Инжекционно-проточная система с амперометрическим детектором для селективного определения антиоксидантов в пищевых продуктах и напитках / А.Я. Яшин // Рос. хим. журн. Рос. хим. об-ва им. Д.И.Менделеева. - 2008. - № 2. - С.130-135.

123. Яшин, А.Я. Прибор для определения антиоксидантной активности растительных лекарственных экстрактов и напитков / А.Я. Яшин, Я.И. Яшин // Журн. междунар. информационная система по резонансным технологиям. - 2004. - №34. - С.10-14.

124. Atomic physicochemical parameters for three dimensional structure directed quantitative structure-activity relationships. 4. Additional parameters for hydrophobic and dispersive interactions and their application for an automated superposition of certain naturally occurring nucleoside antibiotics / V. N. Viswanadhan [et al.] // J. Chem. Inf. Comput. Sci.- 1989.-Vol. 29 (3).- P.163-172.

125. British Pharmacopoeia 2009: volume II - London: The Stationery Office, 2009. - 10952p.

126. Development and optimization of a sublingual tablet formulation for physostigmine salicylate / N. Bolourchian [et al.] // Acta Pharm.- 2009.-Vol. 59.-P. 301-312.

127. Dissolution Testing of Sublingual Tablets: A Novel In Vitro Method / O. Rachid [et al.] // AAPS PharmSciTech. - 2011. -Vol. 12 (2). -P. 544-552.

128. Douroumis, D. Orally disintegrating dosage forms and taste-masking technologies / D. Douroumis // Expert Opin. Drug Deliv. -2011.-Vol. 8(5).-P .665675.

129. Formulation of zolmitriptan sublingual tablets prepared by direct compression with different polymers: In vitro and in vivo evaluation / Z. Bayrak [et al.] // Europ. J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics - 2011.-Vol. 78.-P. 499-505.

130. Miguel, M. Efficacy of alprazolam sublingual tablets in the treatment of the acute phase of panic disorders/ M. Marquez, H. Arenoso, N. Caruso// Actas Esp Psiquiatr .-2011.-Vol.39(2).-P.88-94

131. Narang, N. Sublingual mucosa as a route for systemic drug delivery/ N. Narang, J. Sharma // Intern. J. of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2011.-Vol. 3, № 2. -P .18-22.

132. Optimal dose, efficacy, and safety of once-daily sublingual immunotherapy with a 5-grass pollen tablet for seasonal allergic rhinitis / A. Didier [et al.] // J. allergy clinimmunol. - 2007.-Vol.120 (6).-P .1338-1345.

133. Orally Fast Disintegrating Tablets: Developments, Technologies, TasteMasking and Clinical Studies / Y. Fu [et al.] // Critical Reviews™ in Therapeutic Drug Carrier Systems.- 2004.- Vol. 21(6).-P. 433-475.

134. Patel, V. F. Advances in oral transmucosal drug delivery / V. F. Patel, F. Liu, M. B. Brown // J. of Controlled Release. -2011.-Vol. 153. -P. 106-116.

135. Pharmacopoeia of the People's Republic of China. Vol I (English ed.). -Beijing: Chemical Industry Press, 2005. - 2259p.

136. Rawas-Qalaji, M. M. Fast-disintegrating Sublingual Tablets: Effect of Epinephrine Load on Tablet Characteristics / M. M. Rawas-Qalaji, F. E. R. Simons, K. J. Simons // AAPS PharmSciTech. -2006. -Vol. 7 (2).-P. E1-E7.

137. Shobhit, K. A Review on Recent Trends in Oral Drug Delivery-Fast Dissolving Formulation Technology/K. G. Satish, K. S Pramod// Advances in Biological Research. - 2012.-Vol. 6 (1).-P .06-13.

138. The Rule of Five Revisited: Applying Log D in Place of Log P in Drug-Likeness Filters / Sa. K. Bhal [et al.] // Mol. Pharmaceutics.- 2007.-Vol. 4 (4).-P.556-560.

139. Zhang, H. Oral Mucosal Drug Delivery Clinical Pharmacokinetics and Therapeutic Applications / H. Zhang, J. Zhang, J. B. Streisand // Clin. Pharmacokinet. -2002. -Vol. 41 (9). -P. 661-680.