Разработка состава и технологии таблеток для рассасывания с растительным экстрактом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Гуленков Александр Сергеевич

  • Гуленков Александр Сергеевич
  • кандидат науккандидат наук
  • 2019, ФГБОУ ВО «МИРЭА - Российский технологический университет»
  • Специальность ВАК РФ14.04.01
  • Количество страниц 144
Гуленков Александр Сергеевич. Разработка состава и технологии таблеток для рассасывания с растительным экстрактом: дис. кандидат наук: 14.04.01 - Технология получения лекарств. ФГБОУ ВО «МИРЭА - Российский технологический университет». 2019. 144 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Гуленков Александр Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ В ОБЛАСТИ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ АНТИМИКРОБНОГО И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

(обзор литературы)

1.1. Биологически активные вещества растительного происхождения, обладающие противовоспалительной и антимикробной активностью

1.2. Таблетки для рассасывания - как средство для лечения воспалительных заболеваний полости рта

1.3. Способы перевода жидких субстанций в сыпучее состояние

1.4. Вспомогательные вещества для прямого прессования

1.5. Методы анализа флавоноидов в препаратах растительного происхождения

Выводы к главе

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Объекты исследований

2.2. Методы исследований

2.2.1. Физические методы исследований

2.2.2. Физико-химические методы исследований

2.2.3. Биологические методы исследований

2.2.4. Математические методы

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК ДЛЯ РАССАСЫВАНИЯ С ЖИДКИМ РАСТИТЕЛЬНЫМ ЭКСТРАКТОМ

3.1. Обоснование выбора объекта исследования

3.2. Перевод жидкого растительного экстракта в сыпучее состояние

3.3. Разработка состава и технологии таблеток для рассасывания

Выводы к 3 главе

ГЛАВА 4. СТАНДАРТИЗАЦИЯ, СПЕЦИФИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСТНОСТЬ ТАБЛЕТОК «РОТОКАН-ТАБС»

4.1. Совершенствование методики количественного определения суммы флавоноидов жидкого экстракта

4.2. Стандартизация и сроки хранения разработанной лекарственной формы

4.3. Изучение специфической активности «Ротокан-Табс» in vitro и безопасности in vivo

Выводы к 4 главе

Общие выводы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение 1. Спецификация на субстанцию

Приложение 2. Спецификация на таблетки для рассасывания

Приложение 3. Протоколы микробиологических исследований

Приложение 4. Протокол исследований специфической активности с использованием специфических ферментных биотест систем in vitro

Приложение 5. Протокол исследований безопасности «Ротокан-Табс»

Приложение 6. Протоколы валидации методик количественного определения суммы флавоноидов

Приложение 7. Лабораторный регламент

Приложение 8. Проекты фармакопейных статей

Приложение 9. Патент на способ получения растительного средства противовоспалительного и антимикробного действия

Приложение 10. Акты внедрения

Приложение 11. Образец согласия гражданина на обработку своих персональных данных

Приложение 12. Образец информированного добровольного согласия на участие в эксперименте

Приложение 13. Образец опросного листа участника исследования вкусовых качеств экспериментальных таблеток для рассасывания

Приложение 14. SeDeM диаграммы модельных составов

Приложение 15. Структурные формулы модельных сорбтивов и основных флавоноидов экстракта

БЛАГОДАРНОСТИ

ВВЕДЕНИЕ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Технология получения лекарств», 14.04.01 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии таблеток для рассасывания с растительным экстрактом»

Актуальность темы исследования

Одной из важных задач, современной фармацевтической технологии является совершенствование лекарственных форм, особенно спиртосодержащих растительных экстрактов, что расширяет не только ассортимент, но и области применения растительных комплексов БАВ.

Выпускаемый российской фармацевтической промышленностью комбинированный жидкий растительный экстракт цветков ромашки, цветков календулы и травы тысячелистника под торговым наименованием «Ротокан», используемый в виде полосканий, аппликаций, турунд, зарекомендовал себя в ЛОР-практике и стоматологии, как эффективный и безопасный лекарственный препарат растительного происхождения с антимикробной и противовоспалительной активностью (Миронов С. Е. с соавт., 2013), который не вызывает микробной резистентности, названой Всемирной организацией здравоохранения одним из важнейших вызовов человечества в XXI веке (ВОЗ, 2011).

Однако, несмотря на целый ряд его преимуществ, экстракт обладает и некоторыми недостатками: отсутствие пролонгированного действия; сложность использования в дороге, точного дозирования в домашних условиях и др. (Исмаилов И. З., 2017). Данный экстракт является водно-спиртовым и его применение ограничено в детской практике и для лиц с высокой концентрацией внимания на рабочем месте (Петровская М. И., 2013).

Поэтому актуальным является разработка новой, точно дозированной, удобной для приёма твёрдой лекарственной формы (таблетки) на основе комбинированного жидкого экстракта растительного происхождения, которая может устранить вышеперечисленные недостатки.

Степень разработанности темы

Вопросом создания таблеток для рассасывания на основе растительных экстрактов посвящены работы ряда авторов (Зилфикаров И. Н., 2006 г., Гавашелишвили Л. В., 2011 г., Демина Н. Б., 2013 г., Масесе П. М., 2017 г. и др.). Однако, разработка таблеток с жидким комбинированным растительным экстрактом цветков ромашки, цветков календулы и травы тысячелистника не являлась объектом научным исследований. В указанных работах практически нет упоминаний о способах перевода жидких экстрактов в сыпучее состояние путем адсорбции без термического воздействия, позволяющего максимально сохранять комплекс БАВ, что и предопределило выбор цели и задач исследований.

Целью исследования явилась разработка состава и технологии таблеток для рассасывания противомикробного и противовоспалительного действия для лечения воспалительных заболеваний полости рта с жидким комбинированным растительным экстрактом цветков ромашки, цветков календулы и травы тысячелистника. Задачи исследования:

1) обосновать и разработать состав, технологию и вид лекарственной формы с жидким растительным экстрактом;

2) фармацевтико-технологические исследования экспериментальных составов лекарственной формы;

3) разработать и валидировать методику стандартизации лекарственной формы;

4) изучить стабильность лекарственной формы при хранении;

5) исследовать специфическую активность и безопасность разработанного состава лекарственной формы;

6) разработать, необходимые проекты нормативной документации на субстанцию и новую лекарственную форму для трансфера технологии, подать заявку в Ростпатент на изобретение.

Научная новизна

Впервые дано теоретическое и экспериментальное обоснование перевода жидкого растительного экстракта цветков ромашки, цветков календулы и травы тысячелистника в сыпучее состояние путём адсорбции без термического воздействия, позволяющего максимально сохранить специфическую активность комплекса БАВ (противовоспалительная, противомикробная активность).

Впервые в опытах in vitro установлено иммуномодулирующее действие жидкого растительного экстракта цветков ромашки, цветков календулы и травы тысячелистника, сохраняющееся и в таблетках для рассасывания.

Впервые разработан и исследован состав твёрдой лекарственной формы -таблеток для рассасывания с жидким растительным экстрактом цветков ромашки, цветков календулы и травы тысячелистника для лечения воспалительных заболеваний полости рта.

Усовершенствована стандартизация жидкого растительного экстракта, отличающаяся методикой количественного определения суммы флавоноидов. Теоретическая и практическая значимость исследования

Полученные результаты могут способствовать дальнейшему развитию аналогичных научных исследований по созданию твёрдых лекарственных форм на основе жидких экстрактов растительного происхождения.

Материалы диссертации могут быть использованы в преподавании таких дисциплин, как «Фармацевтическая технология», «Фармацевтическая химия», «Фармакология».

Разработанные проекты нормативной документации могут способствовать внедрению в производство данной лекарственной формы и расширению ассортимента лекарственных растительных препаратов для лечения воспалительных заболеваний полости.

Разработаны проекты спецификаций и фармакопейных статей на субстанцию - «Ротокан», жидкий экстракт и таблетки для рассасывания, а также лабораторный технологический регламент на «Ротокан-Табс».

Основные положения, выносимые на защиту

- обоснование состава и вида лекарственной формы;

- технология получения таблеток для рассасывания с жидким растительным экстрактом;

- результаты фармацевтико-технологических исследований таблеток;

- результаты определения стабильности при хранении и сроков годности разработанной лекарственной формы;

- результаты исследований специфической активности и безопасности таблеток. Методология и методы исследования

Методология исследования построена на анализе и обобщении литературных данных российских и иностранных ученых по изучению растительных экстрактов ромашки аптечной, календулы лекарственной и тысячелистника обыкновенной, препаратов на их основе и включала сравнительно-экспериментальный анализ полученных результатов. Для оценки качества экспериментальных составов использованы тесты, характеризующие сыпучесть, прессуемость, фракционный состав, влажность, гигроскопичность таблетмасс; механическую прочность, распадаемость таблеток; специфическую активность in vitro и безопасность in vivo. Основные показатели качества разрабатываемой лекарственной формы определяли в соответствии с ГФ РФ XIV изд. с помощью ГЖХ-МС, ВЭЖХ, электронной микроскопии, спектрофотометрии, а также микробиологическими методами и с помощью специфических ферментных биотест-систем in vitro. Достоверность научных положений и выводов

Достоверность полученных результатов подтверждена многократной повторностью экспериментов по разработке рационального состава лекарственной формы и технологии её получения с использованием современных физических и физико-химических методов анализа, а также статистической обработкой полученных результатов и их сопоставлением с данными литературы. Апробация результатов исследования

Основные положения работы доложены на четвертой научно-практической конференции «Молодые учёные и фармация XXI века» (Москва, 2016); второй

междисциплинарной научно-практической конференции научно-образовательного медицинского кластера «Нижневолжский» «Вопросы интеграции и междисциплинарного взаимодействия в оториноларингологии» и научно-практической конференция оториноларингологов ПФО (Самара, 2018); XXV международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2018); 7-ой международной научно-практической телеконференции «Фармацевтический кластер как интеграция науки, образования и производства» (Белгород, 2018); II международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2018) (Екатеринбург, 2018); международной научно-практической конференции «Гармонизация подходов к фармацевтической разработке» (Москва, 2018).

Личный вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их реализации до статистической обработки, обобщения, анализа и обсуждения полученных результатов в научных публикациях и написания диссертационной работы.

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационных исследований внедрены в производственный процесс ЗАО «Московская фармацевтическая фабрика» (Акт внедрения от 12.03.2019 г.), в учебный процесс ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет) (Акт внедрения от 20.02.2019 г.) и ФГАОУ ВО РУДН (Акт внедрения от 03.04.2019 г.).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование проведено в соответствии с Паспортом специальности 14.04.01 - Технология получения лекарств, пп. 3 - разработка технологий получения субстанции и готовых лекарственных форм, 4 -исследования по изучению особенностей технологии получения готовых лекарственных форм из различных видов субстанций, сырья и вспомогательных веществ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки

Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематикой научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений» по направлению «Фундаментальные (в том числе биофармацевтические) исследования, направленные на создание инновационных лекарственных форм», шифр темы 0576 - 2016 - 0013. Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 144 стр. машинописного текста, содержит 21 таблицу, 28 рисунков, 13 формул и состоит из введения, обзора литературы (I глава), описания объектов и методов исследования (II глава), обсуждения результатов собственных экспериментальных исследований (главы III-IV), общих выводов, списка литературы, включающего 188 источников, из которых 115 иностранных и Приложений. Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 4 - в изданиях, входящих в «Перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий» ВАК Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, 3 статьи в журналах, входящих в базу данных Scopus. Дизайн исследования

Рисунок 1 . Дизайн диссертационного исследования

ГЛАВА 1. ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ В ОБЛАСТИ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ АНТИМИКРОБНОГО И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

(обзор литературы)

1.1. Биологически активные вещества растительного происхождения,

обладающие противовоспалительной и антимикробной активностью

Воспалительные заболевания полости рта связаны, в большинстве случаев, с вирусным заражением [39, 155, 162], на фоне которого может развиваться бактериальная инфекция [47, 25, 74, 75, 82]. Изучая влияние бактерий на патогенез Huffnagle G. B. с соавт. [122] установили, что во время болезни часто происходит изменение состава сообщества Gammaproteobacteria, которые могут запустить циклический воспалительный механизм. При воспалении происходит смещение pH ротовой жидкости в кислую сторону, что ухудшает эффективность местного действия многих антибактериальных препаратов [37, 131, 137, 163, 174], способствуя развитию антибиотикорезистентности [94, 98, 109, 112, 116, 125, 126, 177, 179, 188].

Panche A. N. с соавт. сообщает о возможности противодействия антибиотикорезистентности путём использования флавоноидов. Показано, что нарингенин и эриодиктол являются мощными антимикробными ингибиторами метициллин-резистентных штаммов Staphylococcus aureus [149]. Hoensch H. P. с соавт. в связи с побочными эффектами синтетических противовоспалительных препаратов, использовали флавоноиды для регулирования иммунной системы при хроническом воспалении кишечника. Авторы отмечают особую эффективность для апигенина и эпигаллокатехин галлата при ингибировании воспаления [117], которые также обладают антиоксидантной активностью, что способствует лечению вирусной, в частности гриппозной инфекции [57, 129, 129, 171]. За счет своей антиоксидантной активности, флавоноиды применяют при лечении депрессии. При

этом наблюдают нейтропотекционный эффект, происхождение которого требует дополнительных исследований [120].

Флавоноиды, синтезируемые растениями в ответ на микробную инфекцию [132] являются крупнейшим из классов полифенолов [57], обладающие широким спектром биологической активности в том числе антимикробным и противовоспалительным действием [79, 123, 154]. Одним из путей реализации противовоспалительного действия флавоноидами, является ингибирование комплекса ферментов, катализирующих превращение арахидоновой кислоты, осуществляющееся за счёт подавления липооксигеназного (ЛОГ) и циклооксигеназного (ЦОГ) путей синтеза медиаторов воспаления. Наблюдается увеличение выраженности эффекта ингибирования экспрессии протеина ЦОГ-2 в ряду: флавоны > флавононы > флавонолы [3].

Множество путей реализации антимикробного действия рассматриваемой группы БАВ, диктуют необходимость применения комплексных препаратов, содержащих сумму флавоноидов различных групп [54, 165].

Источниками флавоноидов служат растения, используемые в пищевой и фармацевтической промышленности [113, 118, 180, 186]. Одним из таких растений, является ромашка лекарственная (Matricaria chamomilla L.), высокое содержание флавоноидов в которой, отмечают в цветках [118], широко используемые в российской и зарубежной врачебной практике в индивидуальных и комбинированных препаратах для внутреннего и местного применения [48, 139, 182]. Косман В. М. с соавт. установили, что максимальное количество флавоноидов ромашки аптечной извлекается 40 % этиловым спиртом [26]. Изучая флавоноидный состав цветков ромашки аптечной методом микроколоночной ВЭЖХ-УФ, Кшенко Н. И. с соавт. показали большое разнообразие флавоноидов, с превалированием ацилированных производных апигенина [20].

Другим перспективным растением является календула лекарственная (Calendula officinalis L.) [28, 87, 104, 183]. Среди препаратов, представленных на российском рынке, антисептическим и противовоспалительным действием обладают цветки ноготков, настойка календулы на 70 % спирте и мазь на её основе.

Афанасьева П. В. с соавт. установили высокое содержание флавоноидов в цветках календулы [6]. Сбор «Элакосепт», включающий в свой состав цветки календулы лекарственной (20 %); цветки ромашки аптечной (10 %); корни солодки голой (20 %); траву череды трехраздельной (10 %); листья шалфея лекарственного (20 %) и листья эвкалипта прутовидного (20 %), обладает противомикробным действием. Настойка календулы входит в состав антисептического и противовоспалительного препарата «Эликсин», который содержит также салициловую кислоту и сухой экстракт эхинацеи [48]. Николаев С. М. с соавт. разработали противовоспалительный экстракт на основе Orthosiphon stamineus (листья), Arctostaphylos uva-ursi (листья), Polygonum aviculare (травы), Calendula officinalis (цветы) и Glycyrrhiza uralensis (корень) [142].

Трава тысячелистника обыкновенного (Achillea millefolium L.), содержащая фенольные соединения (в том числе и флавоноиды) [8, 184], помимо комбинированного экстракта «Ротокан», входит в состав противомикробного и противовоспалительного сбора «Фитантис» [48].

Разнообразный химический состав травы тысячелистника (флавоноиды, дубильные вещества, филохиноны, каротин, сесквитерпеноиды, монотерпеноиды и др.) обеспечивает кровоостанавливающее, противовоспалительное и антиоксидантное действие [49, 76, 103]. Изучая обезболивающий эффект водного экстракта тысячелистника по формалиновому тесту на крысах, Mahdi Noureddini с соавт. наблюдали дозозависимый анальгезирующий эффект [145].

В своей работе Гаврилин М. В. с соавт. установили, что флавоноиды являются основной группой биологически активных веществ для цветков ромашки, календулы и травы тысячелистника [10].

Шаталова Т. А. с соавт. для водных извлечений ромашки и календулы проводили сравнительное изучение противовоспалительной активности [70]. Шереметьева А. С. с соавт. провели сравнительный анализ противостафилококковой активности настоев цветков ромашки и календулы [71]. Авторы установили, что настой календулы обладает более выраженной противостафилококковой активностью, в отношении стандартных (S. aureus ATCC

25923 (S. wood) и ATCCC 6538P (S. 209P)) и клинических метициллиночувствительных штаммов Staphylococcus aureus. Афанасьева П. В. с соавт. установили антимикробную активность жидких лекарственных форм цветков календулы в отношении Bacillus cereus, Candida albicans, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus [5].

Среди наиболее часто используемых лекарственных растительных препаратов для профилактики и лечения воспалительных заболеваний полости рта, Миронов С. Е. с соавт. отметили жидкий водно-спиртовый экстракт ромашки, календулы и тысячелистника, выпускаемый под торговым наименованием «Ротокан» [33].

1.2. Таблетки для рассасывания - как средство для лечения воспалительных заболеваний полости рта

Лекарственная форма «Таблетки для рассасывания» впервые появляется в ГФ РФ XIII издания (ОФС.1.4.1.0015.15 Таблетки), по ГФ РФ XIV изд. характеризуется как таблетки, помещаемые в полость рта, для последующего рассасывания обычно для получения местного действия, состав которых обеспечивает медленное высвобождение действующих веществ [11]. Классификация таблеток для применения в полости рта по ГФ РФ XIV представлена на Рисунке 2.

Государственные фармакопеи Республики Беларусь [45] и Республики Казахстан [46] выделяют только таблетки для применения в полости рта без дальнейшего дифференцирования.

Британская фармакопея (2009 г.) [175] выделяет «tablets for use in the mouth» - «таблетки для применения во рту/в полости рта», которые должны отвечать требованиям «Oromucosal preparations» (Ph Eur monograph 1807). Однако в самой статье выделяет только «Sublingual tablets and buccal tablets» - «сублингвальные и буккальные таблетки». Данная классификация сохраняется в XII издании

Британской фармакопеи [176], в Европейских фармакопеях VI-VIII изд. [100, 101, 102], а также в Американской фармакопее (USP XXXVIII) в разделах «pharmaceutical dosage forms» и «oral drug products» [178].

Рисунок 2. Классификация таблеток для применения в полости рта (ГФ РФ XIV)

Японская фармакопея XVII изд. выделяет «Tablets for Oro-mucosal Application» - «таблетки для применения на слизистой полости рта» [124].

Китайская (2005) [152] и Индийская фармакопеи (2010) [161] не содержат информации о буккальных и лингвальных таблетках.

Pabari R. M с соавт. изучая эффекты дезинтеграции таблеток во рту отметили, что на распадаемость твёрдой лекарственной формы большее влияние оказывает время смачиваемости, нежели её пористость [146].

Из представленных материалов следует, что таблетки для рассасывания относятся к буккальным таблеткам, которые должны отвечать нормативным фармацевтико-технологическим требованиям [160, 159, 18].

Проведенный Рязановой Т. К. с соавт. анализ фармацевтического рынка России [50] показал, что для лечения воспалительных заболеваний полости рта наиболее распространённой лекарственной формой являются таблетки для рассасывания (Рисунок 3).

■ таблетки для рассасывания (54%)

■ пастилки (16%)

■ спреи (9%)

растворы (7%)

■ аэрозоли (5%)

■ ЛРС (2%)

■ другое (9%)

Рисунок 3. Распределение препаратов для лечения воспалительных заболеваний полости рта, представленных на российском фармацевтическом рынке [цит. 50]

Мукеш Гоэль с соавт. предложили технологию получения таблеток для применения в полости рта с нимесулидом [108]. Jitinder Singh Wilkhu с соавт. разработали везикулы, включающие антигены к вирусам гриппа. Используя комбинацию трегалозы, декстрана и маннита получили таблетки для применения в полости рта, которые при регидрации высвобождали бислойные везикулы, содержащие антиген [185].

В составы экспериментальных таблеток для рассасывания предложены экстракты: эвкалипта прутовидного [17, 31], тимьяна ползучего [9], босвеллии [12,

Перечень лекарственных препаратов в форме таблеток для рассасывания с растительными субстанциями, включенные в Государственный реестр лекарственных средств, представлены в Таблице 1 [48].

Анализ лекарственных препаратов из Государственного реестра лекарственных средств Российской Федерации [48] показывает, что наиболее часто встречаются таблетки для рассасывания, обладающие антимикробным действием (40,9 %) (Рисунок 4), при этом только 20,0 % из них содержат субстанции растительного происхождения [32].

53].

Таблетки для рассасывания с растительными субстанциями (2017 г.)

Наименование Активные фармацевтические компоненты Фармакологическое действие Производитель

Хлорофиллипт Эвкалипта листьев экстракт (Eucalypti foliorum extract) противомикробное ЗАО «ВИФИТЕХ» (Россия)

Мятные таблетки Мяты перечной масло (Menthae Piperitae Oleum) спазмолитическое, противорвотное. ЗАО «ВИФИТЕХ» (Россия), ЗАО «МОСФАРМА» (Россия)

Эвкалипт-М Левоментол, эвкалиптовое масло антисептическое, противовоспалительн ое местное ВАЛЕАНТ ООО (Россия)

Таблетки шалфея Шалфея экстракт сухой, шалфея масло эссенциальное антисептическое Natur Produkt Europe B.V. (Нидерланды)

Эхинацея Эхинацеи узколистной экстракт (Echinaceae Angustifolia Extract) иммуностимулирующ ее ВАЛЕАНТ ООО (Россия) Natur Produkt Europe B.V. (Нидерланды)

Большая же часть препаратов (Лизобакт, ТераФлю, Граммидин®, Стопангин 2А форте, Себидин, Нео-ангин и др. [48]) включают синтетические БАВ.

40

и

£ 30

е а ч е

(Г 20

в

а т о

§ 10 ч

0

40,91

18,18

2,27

антимикробные

обезболивающие

противовоспалительные

противорвотные

противокашлевые

другие

фармакотерапевтические группы таблеток для рассасывания

Рисунок 4. Распределение лекарственных препаратов в форме таблеток для рассасывания по фармакотерапевтическим группам

Данные, представленные в Таблице 1, свидетельствуют, что ассортимент таблеток для рассасывания с растительными активными компонентами на российском фармацевтическом рынке незначителен, что является обоснованием необходимости разработки новых лекарственных растительных препаратов в форме таблеток для рассасывания, оказывающих противовоспалительное и антимикробное действие.

Однако, следует учитывать, что многие лекарственные растительные препараты, предназначенные для использования в полости рта требуют коррекции вкуса [97], особое внимание вкусовым качествам лекарственных препаратов следует уделять в педиатрической и гериатрической практиках [135, 141, 140]. Анализ ассортимента вспомогательных веществ из группы корригентов, используемых в таблетках для рассасывания показывает преобладание корригентов вкуса [48] (Рисунок 5).

Среди корригентов вкуса, применяемых в таблетках для рассасывания, наиболее часто используют аспартам (Тантум® Верде, Шалфей, Нимулид, КальцийОстеон, Рисполепт® Квиклет, Зофран, Блогир-3®, Эриус, Мотилиум® ЭКСПРЕСС, Ломилан Соло, Эхинацея) [48]. 39,29

40

и

сто30

м е а ч

ер20 т с в

а

ё 10

т с а ч

0

вкуса

запаха

цвета

регуляторы

кислотности

пластификаторы

корригенты

Рисунок 5. Корригенты в составах таблеток для рассасывания

Коррекция вкусовых качеств таблеток осуществляется разными способами, среди которых использование структурообразующих вспомогательных веществ (далее - ВВ) - маннит, желатин, крахмал, камеди [170], введением эфирных масел

(например, масло мяты входит в состав Доритрицина (комбинированное антисептическое средство), Гексорала табс классик (антисептическое средство), Рисполепта (антипсихотическое средство), Мотилака (противорвотное средство -дофаминовых рецепторов блокатор центральный) и др.) [48]. При этом, для самого эфирного масла мяты отмечают бактерицидное действие в отношении стафилококка [43], грамотрицальных бактерий, а также синергизм с аминогликозидами и Р-лактамными антибиотиками [52].

Многие препараты содержат вещества мятного вкуса: левоментол включен в состав Септолете® тотал (антисептическое средство + НПВС), а также ТераФлю® ЛАР Ментол (антисептическое средство + местноанестезирующее средство); ментол в - Вакцину чумную живую; рацементол в Тантум® Верде (нестероидное противовоспалительное средство) [48]. При этом отмечают, что российский потребитель предпочитает вкусы лимона и апельсина [27], эфирное масло последнего используют только в составе Гексорал табс классик (антисептическое средство) [48].

Таким образом, составы таблеток для рассасывания включают не только активные фармацевтические субстанции, но и вспомогательные вещества, обеспечивающие получение пацентоориентированной лекарственной формы, соответствующей требованиям нормативной документации.

1.3. Способы перевода жидких субстанций в сыпучее состояние

Жидкие экстракционные препараты, получаемые из лекарственного растительного сырья (настойки, экстракты, эликсиры и др.), обладают рядом недостатков [19]:

- сложности при транспортировке и хранении;

- неудобства при дозировании и приёме в домашних условиях;

-наличие спирта в составе препаратов, что не позволяет применять их в детской практике [39] и людям с высокой концентрацией внимания на рабочем месте.

Одним из вариантов решения данной проблемы является перевод жидких экстракционных спиртосодержащих лекарственных препаратов в твёрдое (сыпучее) состояние, открывающее перспективу создания точно дозируемых лекарственных форм.

Для осуществления данного процесса применяют различные виды сушки жидкостей: вакуумную [40, 63, 64, 66] сублимационную (лиофильную) [21, 65] и распылительную [169].

Однако сублимационные экстракты высоко гигроскопичны, что требует создания дополнительных условий при их хранении, а распылительная и вакуумная сушилки снижают активность некоторых БАВ [51].

При получении различных экстракционных растительных препаратов требуется проведение многостадийных технологических операций, а в некоторых случаях и температурное воздействие для сгущения или высушивания [59, 67], что не всегда является приемлемым из-за термолабильности растительных БАВ.

Похожие диссертационные работы по специальности «Технология получения лекарств», 14.04.01 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гуленков Александр Сергеевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автина, Н. В. Разработка детской лекарственной формы на основе микрокапсул с метронидазолом / Н. В. Автина и др. // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. -2011. - Т. 13. - №. 4 (99). - С. 170-176.

2. Автина, Н. В. Разработка состава и технологии микрокапсул с экстрактом черемухи поздней / Н. В. Автина и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - №. 4. - С. 304-304.

3. Азарова, О. В. Флавоноиды: механизм противовоспалительного действия / О. В. Азарова, Л. П. Галактионова // Химия растительного сырья. - 2012. - №2. 4. С.61-78.

4. Анурова, М. Н. Принципы коррекции вкуса пероральных гелей с синтетическими лекарственными веществами / М. Н. Анурова и др. // Фармация и фармакология. - 2015. - Т. 3. - №. 4. С.15-20.

5. Афанасьева, П. В. Определение антимикробной активности извлечений цветков календулы лекарственной / П. В. Афанасьева и др. // Фармация и фармакология. - 2016. - №. 2 (15). С. 60-70.

6. Афанасьева, П. В. Перспективы комплексного использования сырья календулы лекарственной (Calendula officinalis L.) / П. В. Афанасьева, А. В. Куркина // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. -2014. - Т. 16. - №. 5-2. С. 980-982.

7. Бородина, Т. Н. Включение экстрактов лекарственных растений в биодеградируемые микрокапсулы / Т. Н. Бородина и др. // Биомедицинская химия. - 2007. - Т. 53. - №. 6. - С. 662-671.

8. Верниковская Н. А. Идентификация и хроматографическое определение фенольных соединений в тысячелистнике обыкновенном / Н. А. Верниковская, З. А. Темердашев // Аналитика и контроль. 2012. № 2. - С. 188-195.

9. Гавашелишвили, Л. В. Разработка состава и технологии лингвальных таблеток, содержащих хлорофиллипт экстракт густой и чабреца экстракт

жидкий. : дисс. ... канд. фармац. наук : 14.04.01 : защищена 26.06.2011 / Гавашелишвили Лали Васильевна. - Пятигорск, 2011. - 123 с.

10. Гаврилин, М. В. Изучение способов стабилизации водных извлечений из цветков ромашки, календулы, травы тысячелистника /М. В. Гаврилин и др. // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2010. - Т. 12. - №. 1-8. С. 2019-2022.

11. Государственная фармакопея Российской Федерации изд. XIV.

12. Демина, Н. Б. Разработка рецептуры и технологии таблеток с экстрактом босвеллии / Н. Б. Демина., М. Н. Анурова, Т. Асфура // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2013. № 4(4). С. 12-22.

13. Демина, П. А. Полиэлектролитные микрокапсулы, модифицированные наноразмерным диоксидом титана, для адресной доставки лекарственных средств / П. А. Демина и др. // Тонкие химические технологии. - 2014. - Т. 9. -№. 4. - С. 73-79.

14. Денисенко Т. А. Особенности взаимодействия 18-молибдодифосфата и реактива Фолина-Чокальтеу с фенольными соединениями / Т. А. Денисенко, А. Б. Вишникин, Л. П. Цыганок // Аналитика и контроль. 2015.№ 3. - 2015. - Т. 19. - №. 3. - С. 242-251.

15. Загорулько, Е. Ю. Подходы к стандартизации цветков ромашки аптечной (Chamomillae Recutita flores) в российской и зарубежных фармакопеях / Е. Ю. Загорулько, М. Г. Ожигова // Фармация и фармакология. - 2017. - Т. 5. - №. 2. C. 135-149.

16. Зернов, А. Л. Микрокапсулы из поли (3-гидроксибутирата) для пролонгированного высвобождения белка / А. Л. Зернов и др. // Современные технологии в медицине. - 2015. - Т. 7. - №. 4. C. 50-57.

17. Зилфикаров, И. Н. Технология и стандартизация хлорофиллипта / И. Н. Зилфикаров, О. В. Северцева, С. А. Абейдулина // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения. Фитофарм 2006: материалы Х Междунар. съезда. — СПб., 2006. — С. 109-111.

18. Исаева, Н. В. Таблетки. Нормативные требования государственной фармакопеи XIII издания / Н. В. Исаева, А. И. Тулайкин, Е. В. Шешегова // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017. №3(20). С.178-183.

19. Исмаилов, И. З. Разработка технологии получения таблеток из сухого экстракта Padus Grayanae Maxim / И. З. Исмаилов // Наука, новые технологии и инновации. - 2017. - №. 7. - С. 119-122.

20. Кащенко, Н. И. Количественный анализ флавоноидов в цветках ромашки аптечной (Matricaria Chamomilla L.) методом микроколоночной ВЭЖХ-УФ / Н. И. Кащенко, Д. Н. Оленников // Химия растительного сырья. - 2016. - №. 4. С. 107-115.

21. Клочкова, Т. И. Исследования по оптимизации производства и стандартизации лиофилизированных препаратов на примере противоопухолевых лекарственных средств : дисс. ... доктора фармац. наук : 15.00.01 : защищена 17.05.2005 / Клочкова Татьяна Ивановна. - М., 2005. -198 с.

22. Козлова, Ж. М. Обоснование выбора экстрагента с целью получения сухого экстракта копеечника альпийского (Hedisarum Alpinum l.) / Ж. М. Козлова, Е. Б. Одинцова, М. А. Джанакаева // Новая наука: теоретический и практический взгляд. 2016. №6-3(87). С. 182-185.

23. Козявина, Н. А. Изучение возможности микрокапсулирования бактериофага / Н. А. Козявина, А. М. Николаева, Е. В. Функнер, М. Г. Ефимова // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация - 2014. №24 (195). С. 205-210.

24. Королёва, М. Ю. Коллоидосомы-микрокапсулы, образованные наночастицами / М. Ю. Королёва, Е. В. Юртов // V Международная конференция-школа по химической технологии. - 2016. - С. 121.

25. Косинец, А. Н. Антибиотикорезистентность. новые возможности антибактериального воздействия / А. Н. Косинец, А. В. Фролова, В. П. Булавкин, В.К. Окулич // Вестник Витебского государственного медицинского университета - 2014. Т.13, №2. С. 70-77.

26. Косман, В. М. Сравнительное изучение содержания флавоноидов и кумаринов в некоторых препаратах ромашки аптечной / В. М. Косман и др. // Химия растительного сырья. - 2015. - №. 1. С. 107-112.

27. Кузнецов, А. В. и др. Задачи и основы формирования вкуса таблетированных лекарственных препаратов / А. В. Кузнецов и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №. 5. - С. 228-228.

28. Куркин, В. А. Перспективы создания высокопродуктивной сырьевой базы календулы лекарственной / В. А. Куркин и др. // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2012. - Т. 14. - №. 1-9. С. 2249-2252.

29. Лупанова, И. А. Исследование молекулярных механизмов действия биологически активных веществ на примере тритерпеновых и флавоноидых гликозидов : дисс. ... канд. биол. Наук : 03.01.06 : защищена 23.01.2012 / Лупанова Ирина Александровна. - М., 2011. - 131 с.

30. Майзельс, А. AEROPERL® 300 Pharma - инертный носитель активных фармацевтических субстанций / А. Майзельс // Фармацевтические технологии и упаковка. 2012. - № 6. С. 68-69.

31. Масесе, П. М. Разработка состава и технологии лекарственных форм с экстрактами эвкалипта прутовидного (Eucalyptus Viminalis Labill.) и эхинацеи пурпурной (Echinacea purpurea Moench) для лечения воспалительных заболеваний полости рта : дисс. ... канд. фармац. наук : 14.04.01 : защищена 25.01.2017 / Масесе Питер Мичиека. - М., 2017. - 216 с.

32. Мизина, П. Г. Таблетки для рассасывания: достижения и перспективы (обзор) / П. Г. Мизина, А. С. Гуленков // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2018. Т. 21. №2. С. 3-11.

33. Миронов, С. Е. Состояние Российского рынка фармацевтической продукции растительного происхождения для профилактики и лечения воспалительных заболеваний полости рта / С. Е. Миронов, А. Н. Фетисова // Здоровье и образование в XXI веке. - 2013. - Т. 15. - №. 1-4. С. 385-389.

34. Мусабаева, Б. Х. Получение микрокапсул противотуберкулезных препаратов на основе биополимеров и полиэлектролитов / Б. Х. Мусабаева и др. // Фармация и фармакология. - 2017. - Т. 5. - №. 2. С. 164-176.

35. Мусеев, Т. С. Анализ современных сорбентов, на основе материалов органического происхождения / Т. С. Мусеев, К. В. Солдатов // Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук. - 2017. - №. 1-1. - С. 69-73.

36. Науменко, А. Г. Выбор рациональной технологии получения сухого экстракта плодов расторопши пятнистой / А. Г. Науменко, А. М. Шевченко // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №. 2-2. - С. 483-483.

37. Николаев, И. В. Роль кальций-рН-зависимых механизмов в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта / И. В. Николаев и др. // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2008. - №. 2. С. 11-18.

38. Новик, Е. С. Оценка размера и формы частиц фармацевтических субстанций микроскопическим методом / Е. С. Новик, А. В. Доренская, Н. А. Борисова, О. В. Гунар // Успехи современного естествознания. - 2016. -№ 11-2. - С. 249-255.

39. Петровская, М. И. Лечение острых воспалительных заболеваний, сопровождающихся болью и першением в горле / М. И. Петровская // Педиатрическая фармакология. 2013. Т.10, С. 145-148.

40. Петухова, С. А. Разработка способа получения экстракта сухого из травы володушки козелецелистной / С. А. Петухова, В. М. Мирович // Аспирантский вестник Поволжья. 2017. №1-2. С. 218-220.

41. Полковникова, Ю. А. Изучение возможности использования натрия альгината в микрокапсулировании винпоцетина / Ю. А. Полковникова, А. А. Глушко // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2017. - Т. 40. - №. 26 (275). С. 176-184.

42. Постраш Я. В. Микрокапсулирование в фармации-современное состояние и перспективы / Я. В. Постраш, О. М. Хишова // Вестник фармации. - 2010. - № 2 (48). - С. 73-79.

43. Райкова, С. В. Антимикробная активность эфирного масла мяты перечной (Mentha piperita L.) / С. В. Райкова и др. // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т. 7. - №. 4. С. 787-790.

44. Рачковская, Л. Н. Модифицированные сорбенты для практического здравоохранения / Л. Н. Рачковская и др. // Сибирский научный медицинский журнал. - 2015. - Т. 35. - №. 2. С. 47-54.

45. Республика Беларусь. Государственная фармакопея республики Беларусь, Первое издание. Минск. 2006.

46. Республика Казахстан. Государственная фармакопея республики Казахстан, Первое издание. Астана, 2008.

47. Российская Федерация. Министерство здравоохранения Методические рекомендации по диагностике и лечению гриппа Москва 2016, [электронный ресурс]. URL: https://petrsu.ru/files/user/fdbd9903df09bb6fD4f397450a13732b/Recom_Flu.pdf.

48. Российская Федерация. Министерство Здравоохранения. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx.

49. Рябинина Е. И. Фитохимическое исследование полифенольного комплекса из травы тысячелистника обыкновенного / Е. И. Рябинина, Е. Е. Зотова, Н. И. Пономарева // Наука и современность. - 2011. - №. 9-2. - С. 65-69.

50. Рязанова, Т. К. Исследование номенклатуры лекарственных средств для местного лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и горла, представленных на фармацевтическом рынке Российской Федерации / Т. К. Рязанова и др. // Медицинский альманах. 2016. - №5(45). - С. 207-210.

51. Самылина, И. А. Перспективы создания сухих экстрактов / И. А. Самылина и др. // Фармация. - 2006. - №. 2. - С. 43-46.

52. Семенова, Е. Ф. Влияние эфирных масел на микроорганизмы различной таксономической принадлежности в сравнении с современными антибиотиками. Сообщение II: действие мятного масла различного компонентного состава на некоторые грамотрицательные бактерии / Е. Ф. Семенова // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Естественные науки. 2014. № 4 (8). С. 5-18.

53. Скатков, С. А. Камеде-смолы ладана и мирра в медицинской практике / С. А. Скатков, Лион Асаад, Тарек Асфура, Н. Б. Демина // Фармация. 2013. №1. С.51-54.

54. Солёнова, Е. А. Флавоноиды. перспективы применения в антимикробной терапии / Е.А. Солёнова // Acta Medica Eurasica. - 2017. - №. 3. С. 50-57.

55. Степанова, Э. Ф. Микрокапсулы: перспективы использования в современной фармацевтической практике / Э. Ф. Степанова и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - №. 5. С. 1-8.

56. Супрунчук, В. Е. Белок-полисахаридные микрокапсулы, сформированные на матрицах различной природы / В. Е. Супрунчук, Е. В. Денисова // Наука. Инновации. Технологии. - 2017. - №. 2. С. 199-206.

57. Тараховский, Ю. С. Флавоноиды: биохимия, биофизика, медицина / Ю. С. Тараховский и др. // Пущино: Synchrobook. - 2013. - Т. 310.

58. Фармакопейная статья предприятия 420171140301. Государственное унитарное предприятия «Производственно-экспериментальный завод Всероссийского научно-исследовательского института лекарственных и ароматических растений (ПЭЗ ВИЛАР)». Стандарт качества лекарственного средства «Ротокан» экстракт жидкий.

59. Фёдоров, С. В. Сухой очищенный экстракт из листьев стевии (Stevia rebaudiana Bertoni), получение и стандартизация. дисс. ... канд. фармац. н. :15.00.02 : защищена 10.05.2004 / Фёдоров Сергей Владимирович; М., 2004, с. 108.

60. Хаджиева, З. Д. Выбор оптимального состава композиции спрея на основе густого экстракта хлорофиллипта / З. Д. Хаджиева, И. Н. Зилфикаров, И. С.

Крахмалев // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2010. №22(93). С. 133-135.

61. Хаджиева, З. Д. Изучение антимикробной активности лекарственных препаратов с фитоэкстрактом / З. Д. Хаджиева, Е. А. Теунова, И. С. Крахмалев // Фундаментальные исследования, 2010. №11. С. 152-154.

62. Хаджиева, З. Д. Определение реологических показателей и создание технологической схемы производства олеогеля / З. Д. Хаджиева, И. Н. Зилфикаров, Е. А. Теунова // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2010. №22(93). С. 58-61.

63. Хамаха, Зина Разработка технологии получения сухого экстракта из околоплодников Styrax officinalis L. методом циркуляционной экстракции / Зина Хамама и др. // Актуальные проблемы и достижения в медицине сборник научных трудов по итогам международной научно-практической конференции. 2017. С. 100-113.

64. Хишова, О. М. Технология получения и оценка качества сухого экстракта листьев черники / О. М. Хишова, Н. В. Дубашинская, А. Н. Щупак // Вестник фармации. 2016. №2(72). С. 41-45.

65. Чехани, Н. Р. Разработка технологии получения сухого экстракта из сбора растительного сырья методом водной экстракции / Н. Р. Чехани, Л. А. Павлова,

B. М. Павлов // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - №. 5. -

C. 761-761.

66. Шагина, Н. А. Способ получения сухих растительных экстрактов / Н. А. Шагина // Повышение качества и безопасности пищевых продуктов. сборник материалов V всероссийской научно-практической конференции. 2015. С. 141144.

67. Шагина, Н. А. Способ получения сухого растительного экстракта / Н. А. Шагина // Неделя науки - 2015. Сборник тезисов докладов XXXVI итоговой научно-технической конференции преподавателей, сотрудников, аспирантов и

студентов ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный технический университет». Под ред. Т.А. Исмаилова. 2015. С. 107-108.

68. Шамсара, О. Микрокапсулы на основе низкометилированных пектинов и концентрата белков молочной сыворотки / О. Шамсара и др. // Доклады Академии наук Республики Таджикистан. - 2014. - Т. 57. - №. 1. - C. 44-50.

69. Шамсоро, О. Микрокапсулы на основе пектина подсолнечника и концентрата белков молочной сыворотки / О. Шамсоро и др. // Известия Академии наук Республики Таджикистан. Отделение физико-математических, химических, геологических и технических наук. - 2012. - №. 2. - С. 89-95.

70. Шаталова, Т. А. Изучение фармакологического действия стабилизированных водных извлечений ромашки, тысячелистника, календулы, крушины /Т. А. Шаталова и др. // Здоровье и образование в XXI веке. - 2017. -Т. 19. - №. 10. C. 317-320.

71. Шереметьева, А. С. Сравнительный анализ антимикробной активности настоев календулы лекарственной (Calendula Officinalis L.) и ромашки аптечной (Chamomilla Recutita L.) / А. С. Шереметьева, Н. А. Дурнова, С. В. Райкова // Бюллетень Ботанического сада Саратовского государственного университета. - 2017. - Т. 15. - №. 3.С. 41-49.

72. Элькаиб, Х. М., Количественное определение флавоноидов ладанника шалфеелистного (Cistus Salviifolius) / Х. М. Элькаиб, В. Н. Леоньев, П. Н. Саввин // Вестник Воронежского государственного университета инженерных технологий. - 2017. - Т. 79. - №. 1 (71). C. 271-275.

73. Aher, P. S. A review on fast dissolving drug delivery system / P. S. Aher et al. // World journal of pharmacy and pharmaceutical sciences. - 2018. - V. 7. C. 321-334.

74. Al Dawodeyah, H. Y. Antimicrobial resistance and putative virulence genes of Pseudomonas aeruginosa isolates from patients with respiratory tract infection / H. Y. Al Dawodeyah et al. // Germs. - 2018. - Т. 8. - №. 1. - С. 31-40. DOI: 10.18683 / germs.2018.1130.

75. Alhaddad, M. S. Molecular Characterization and Antibiotic Susceptibility Pattern of Acinetobacter Baumannii Isolated in Intensive Care Unit Patients in Al-

Hassa, Kingdom of Saudi Arabia / M. S. Alhaddad et al. // International Journal of Applied and Basic Medical Research. - 2018. - T. 8. - №. 1. - C. 19-23. DOI: 10.4103 / ijabmr.IJABMR_91_17.

76. Ali, S. I. Pharmacognosy, Phytochemistry and Pharmacological Properties of Achillea millefolium L.: A Review / S. I. Ali, B. Gopalakrishnan, V. Venkatesalu // Phytotherapy Research. - 2017. - T. 31. - №. 8. - C. 1140-1161.

77. Apeji, Y. E. Development and Optimization of a Starch-Based Co-processed Excipient for Direct Compression Using Mixture Design / Y. E. Apeji et al. // AAPS PharmSciTech. - 2018. - T. 19. - №. 2. - C. 866-880.

78. Barker, A. K. Social determinants of antibiotic misuse: a qualitative study of community members in Haryana, India / A. K. Barker et al. // BMC public health. -2017. - T. 17. - №. 1. - C. 1-9. DOI: 10.1186/s12889-017-4261-4.

79. Birt, D. F. Flavonoids / D. F. Birt, E. Jeffery // Advances in Nutrition. - 2013. -T. 4. - №. 5. - C. 576-577.

80. Borges, P. F. The role of SeDeM for characterizing the active substance and polyvinylpyrrolidone eliminating metastable forms in an oral lyophilizate —A preformulation study / P. F. Borges et al. // PloS one. - 2018. - T. 13. - №. 4. - C. 117. DOI: 10.1371/journal.pone.0196049.

81. Bowles, B. J. Co-Processed Excipients for Dispersible Tablets-Part 1: Manufacturability / B. J. Bowles et al. // AAPS PharmSciTech. - 2018. - C. 1-12.

82. Chang, J. Prevalence and antibiotic resistance of bacteria isolated from the cerebrospinal fluid of neurosurgical patients at Peking Union Medical College Hospital / J. Chang et al. //Antimicrobial Resistance & Infection Control. - 2018. -T. 7. - №. 1. - C. 1-6. DOI: 10.1186/s13756-018-0323-3.

83. Chattoraj, S. Crystal and particle engineering strategies for improving powder compression and flow properties to enable continuous tablet manufacturing by direct compression / S. Chattoraj, C. C. Sun // Journal of pharmaceutical sciences. - 2018. - T. 107. - №. 4. - C. 968-974.

84. Chaudhary, R. S. Effect of Kollidon VA® 64 particle size and morphology as directly compressible excipient on tablet compression properties / R. S. Chaudhary et al. // Drug development and industrial pharmacy. - 2018. - T. 44. - №2. 1. - C. 19-29.

85. Chicoulaa, B. How French general practitioners manage and prevent recurrent respiratory tract infections in children: the SOURIRRE survey / B. Chicoulaa et al. // International journal of general medicine. - 2017. - T. 10. - C. 61-68. DOI: 10.2147 / IJGM.S125806.

86. Costa, D. C. Advances in phenolic compounds analysis of aromatic plants and their potential applications / D. C. Costa et al. // Trends in Food Science & Technology. - 2015. - T. 45. - №. 2. - C. 336-354.

87. Cruceriu, D. Calendula officinalis: Potential Roles in Cancer Treatment and Palliative Care / D. Cruceriu, O. Balacescu, E. Rakosy // Integrative cancer therapies.

- 2018. - T. 17. - №. 4. - C. 1068-1078.

88. Dai, S. SeDeM expert system for directly compressed tablet formulation: A review and new perspectives / S. Dai et al. // Powder Technology. - 2018. - T. 342.

- C. 517-527. DOI: 10.1016/j.powtec.2018.10.027.

89. Dara, H. Design and Characterizatio / H. Dara et al. // Int. J. Chem, Pharm, Sci.

- 2017. - T. 5. - №. 7. - C. 185-190.

90. Darji, M. A. Excipient stability in oral solid dosage forms: a review / M. A. Daarji et al. // AAPS PharmSciTech. - 2018. - T. 19. - №. 1. - C. 12-26.

91. Dave, V. S. Excipient variability and its impact on dosage form functionality / V. S. Dave et al. // Journal of pharmaceutical sciences. - 2015. - T. 104. - №. 3. - C. 906-915.

92. de Oliveira Carvalho, H. Development and standardization of capsules and tablets containing Calendula officinalis L. hydroethanolic extract / H. de Oliveira Carvalho et al. // Revista Latinoamericana de Química. - 2018. - T. 46. - №. 1. - C. 16-27.

93. Debele, T. A. Polysaccharide based nanogels in the drug delivery system: Application as the carrier of pharmaceutical agents / T. A. Debele, S. L. Mekuria, H. C. Tsai // Materials Science and Engineering: C. - 2016. - T. 68. - C. 964-981.

94. Domalaon, R. Antibiotic hybrids: The next generation of agents and adjuvants against Gram-negative pathogens? / R. Domalaon et al. // Clinical microbiology reviews. - 2018. - T. 31. - №. 2. - C. 1-45. DOI: 10.1128 / CMR.00077-17.

95. Dosio, F. Hyaluronic acid for anticancer drug and nucleic acid delivery / F. Dosio et al. // Advanced drug delivery reviews. - 2016. - T. 97. - C. 204-236.

96. Duangjit, S. Optimization of orodispersible and conventional tablets using simplex lattice design: Relationship among excipients and banana extract / S. Daungjit, P. Kraisit // Carbohydrate polymers. - 2018. - T. 193. - C. 89-98.

97. Dziemidowicz, K. Co-Processed Excipients for Dispersible Tablets—Part 2: Patient Acceptability / K. Dziemidowicz et al. // AAPS PharmSciTech. - 2018. - T. 19. - №. 6. - C. 2646-2657.

98. Ehlers, M. M. Molecular Epidemiology of Staphylococcus epidermidis Implicated in Catheter-Related Bloodstream Infections at an Academic Hospital in Pretoria, South Africa / M. M. Ehlers et al. // Frontiers in microbiology. - 2018. - T. 9. - C. 1-11. DOI: 10.3389/fmicb.2018.00417.

99. Endale, A. Granulation by Roller compaction and enteric coated tablet formulation of the extract of the seeds of Glinus Lotoides loaded on Aeroperl® 300 Pharma / A. Endale, T. Gebre-Mariam, P.C. Schmigt // Aaps Pharmscitech. - 2008. - T. 9. - №. 1. - C. 31-38.

100. European Union. European pharmacopoeia - 6th edition. 2008.

101. European Union. European pharmacopoeia - 7th edition. 2010.

102. European Union. European pharmacopoeia - 8th edition. 2013.

103. Falconieri, D. Chemical composition and biological activity of the volatile extracts of Achillea Millefolium / D. Falconieri et al. // Natural product communications. - 2011. - T. 6. - №. 10. - C. 1527-1530.

104. Faustino, M. V. Calendula L. species polyphenolic profile and in vitro antifungal activity / M. V. Faustino et al. // Journal of Functional Foods. - 2018. -T. 45. - C. 254-267.

105. Gallo, L. Influence of spray-drying operating conditions on Rhamnus purshiana (Cascara sagrada) extract powder physical properties / L. Gallo et al. // Powder Technology. - 2011. - T. 208. - №. 1. - C. 205-214.

106. Gallo, L. Spray-Dried Cascara Sagrada extract for direct compression: tablet formulation and a simple HPLC method for tablet performance evaluation / L. Gallo et al. // Int J Res Pharm Biomed. Sci. - 2013. - T. 4. - C. 1360-1370.

107. Gallo, L. Valeriana officinalis dry plant extract for direct compression: preparation and characterization / L. Gallo et al // Scientia pharmaceutica. - 2012. -T. 80. - №. 4. - C. 1013-1026. DOI: 10.3797/scipharm. 1206-05.

108. Gohel, M. Formulation design and optimization of mouth dissolve tablets of nimesulide using vacuum drying technique / M. Gohel et al. // AAPs PharmSciTech.

- 2004. - T. 5. - №. 3. - C. 10-15.

109. Gonzalez-Martinez, A. Linking the Effect of Antibiotics on Partial-Nitritation Biofilters: Performance, Microbial Communities and Microbial Activities / A. Gonzalez-Martinez et al. // Frontiers in microbiology. - 2018. - T. 9. - C. 1-16. DOI: 10.3389/fmicb.2018.00354.

110. Grote, S. The influence of isomalt particle morphology on tabletability after roll compaction/dry granulation / S. Grote et al. // Powder Technology. - 2019. - T. 341.

- C. 59-65.

111. Gulsun, T. Development and evaluation of terbutaline sulfate orally disintegrating tablets by direct compression and freeze drying methods / T. Gulsun et al. // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2018. - T. 46. - C. 251258.

112. Gunduz, S. Antibiotic resistance patterns of urinary tract pathogens in Turkish children / S. Gunduz, H.U. Altun // Global health research and policy. - 2018. - T. 3.

- №. 1. - C 1-5. DOI: 10.1186/s41256-018-0063-1.

113. Gutiérrez-Grijalva, E. P. Flavonoids and phenolic acids from oregano: Occurrence, biological activity and health benefits / E. P. Gutiérrez-Grijalva et al. // Plants. - 2017. - T. 7. - №. 1. - C. 1-23. DOI: 10.3390/plants7010002.

114. Hagelstein, V. Tricalcium citrate-a new brittle tableting excipient for direct compression and dry granulation with enormous hardness yield / V. Hagelstein, M. Gerhart, K. G. Wagner // Drug development and industrial pharmacy. - 2018. -T. 44. - №. 10. - C. 1631-1641.

115. Haghi, G. Analysis of phenolic compounds in Matricaria chamomilla and its extracts by UPLC-UV / G. Haghi et al. // Research in pharmaceutical sciences. -2014. - T. 9. - №. 1. - C. 31-37.

116. Hawkey, J. Evolution of carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii during a prolonged infection / J. Hawkey et al. // Microbial genomics. - 2018. - T. 4.

- №. 3. C. 1-11.

117. Hoensch, H. P. Regulation of the intestinal immune system by flavonoids and its utility in chronic inflammatory bowel disease / H. P. Hoensch, B. Weigmann // World journal of gastroenterology. - 2018. - T. 24. - №. 8. - C. 877-881. DOI: 10.3748 / wjg.v24.i8.877.

118. Hostetler, G. L. Flavones: food sources, bioavailability, metabolism, and bioactivity / G. L. Hostetler, R. A. Ralston, S. J. Schawartz // Advances in Nutrition.

- 2017. - T. 8. - №. 3. - C. 423-435.

119. Hou, W. Optimization of Extraction Conditions for Maximal Phenolic, Flavonoid and Antioxidant Activity from Melaleuca bracteata Leaves Using the Response Surface Methodology / W. Hou et al. // PloS one. - 2016. - T. 11. - №. 9.

- C. 1-16. DOI: 10.1371/journal.pone.0162139.

120. Hritcu, L. Antidepressant Flavonoids and Their Relationship with Oxidative Stress / L. Hritcu et al. // Oxidative medicine and cellular longevity. - 2017. - T. 2017. - C. 1-18. DOI: 10.1155/2017/5762172.

121. Huang, Y. Development and validation of a fast SFC method for the analysis of flavonoids in plant extracts / Y. Huang et al. // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2017. - T. 140. - C. 384-391.

122. Huffnagle, G. B. The respiratory tract microbiome and lung inflammation: a two-way street / G. B. Huffnagle, R. P. Dickson, N. W. Lukacs // Mucosal immunology. - 2017. - T. 10. - №. 2. - C. 299-306.

123. Huyut, Z. Antioxidant and antiradical properties of selected flavonoids and phenolic compounds / Z. Huyut, S. Beydemir, I. Gulcin // Biochemistry research international. - 2017. - T. 2017. - C. 1-10. DOI: 10.1155/2017/7616791.

124. Japan. Japanese Pharmacopoeia Seventeenth Edition. 2016.

125. Kapil, A. The challenge of antibiotic resistance: need to contemplate / A. Kapil // Indian J Med Res. - 2005. - T. 121. - №. 2. - C. 83-91.

126. Kates, A. E. Prevalence and molecular characterization of Staphylococcus aureus from human stool samples / A. E. Kates et al. // Antimicrobial Resistance & Infection Control. - 2018. - T. 7. - №. 1. - C. 1-9. DOI: 10.1186/s13756-018-0331-3.

127. Kaur, A. Superdisintegrants: an arising exemplar in orodispersible tablets / A. Kaur, L. P. Kaur // International Journal of Drug Research and Technology. - 2017. - T. 5. - №. 1. - C. 1-12.

128. Khlibsuwan, R. Particle agglomeration of chitosan-magnesium aluminum silicate nanocomposites for direct compression tablets / R. Khlibsuwan, T. Pongjanyakul // International journal of pharmaceutics. - 2018. - T. 535. - №. 12. - C. 410-419.

129. Kim, H. S. New insights into the mechanisms of polyphenols beyond antioxidant properties; lessons from the green tea polyphenol, epigallocatechin 3-gallate / H. S. Kim, M. J. Ouon, J. Kim // Redox biology. - 2014. - T. 2. - C. 187195.

130. Sgarbanti, R. Intracellular redox state as target for anti-influenza therapy: are antioxidants always effective? / R. Sgarbanti et al. // Current topics in medicinal chemistry. - 2014. - T. 14. - №. 22. - C. 2529-2541.

131. Kitsios, G. D. Translating Lung Microbiome Profiles into the Next-Generation Diagnostic Gold Standard for Pneumonia: a Clinical Investigator's Perspective / G. D. Kitsios // MSystems. - 2018. - T. 3. - №. 2. - C. 1-6. DOI: 10.1128 / mSystems .00153-17.

132. Kumar, S. Chemistry and biological activities of flavonoids: an overview / S. Kumar, A. K. Pandey // The Scientific World Journal. - 2013. - T. 2013. - C. 1-16. DOI: 10.1155/2013/162750.

133. Lawal, M. V. Modified Starches as Direct Compression Excipients-Effect of Physical and Chemical Modifications on Tablet Properties: A Review / M. V. Lawal // Starch-Stärke. - 2019. - T. 71. - C. 1-10. DOI: 10.1002/star.201800040.

134. Lin, L. Construction of pH-sensitive lysozyme/pectin nanogel for tumor methotrexate delivery / L. Lin et al. // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2015.

- T. 126. - C. 459-466.

135. Liu, F. Patient-centered pharmaceutical design to improve acceptability of medicines: similarities and differences in paediatric and geriatric populations / F. Liu et al. // Drugs. - 2014. - T. 74. - №. 16. - C. 1871-1889.

136. Llor, C. Survey of Spanish general practitioners' attitudes toward management of sore throat: an internet-based questionnaire study / C. Llor et al. // BMC family practice. - 2017. - T. 18. - №. 1. - C. 1-6. DOI: 10.1186/s12875-017-0597-1.

137. Mansour, O. Community Pharmacists' Role in Controlling Bacterial Antibiotic Resistance in Aleppo, Syria / O. Mansour, R. Al-Kavali // Iranian journal of pharmaceutical research: IJPR. - 2017. - T. 16. - №. 4. - C. 1612-1620.

138. Martinez-Acevedo, L. Evaluation of the lubricating effect of magnesium stearate and glyceryl behenate solid lipid nanoparticles in a direct compression process / L. Martinez-Acevedo et al. // International journal of pharmaceutics. - 2018.

- T. 545. - №. 1-2. - C. 170-175.

139. McKay, D. L. A review of the bioactivity and potential health benefits of chamomile tea (Marticaria recutita L.) / D. L. McKay et al. // Phytotherapy Research.

- 2006. T. 20 (7). C. 519-530.

140. Mennella, J. A. The bad taste of medicines: overview of basic research on bitter taste / J. A. Mennella et al. // Clinical therapeutics. - 2013. - T. 35. - №. 8. - C. 12251246.

141. Montero-Padilla, S. Buccal dosage forms: general considerations for pediatric patients / S. Montero-Padilla, S. Velage, J. O. Morales // AAPS PharmSciTech. -2017. - T. 18. - №. 2. - C. 273-282.

142. Nikolaev, S. M. Anti-Inflammatory Action of Polyextract of Orthosiphon stamineus (Leaves), Arctostaphylos uva-ursi (Leaves), Polygonum aviculare (Herbs), Calendula officinalis (Flowers), and Glycyrrhiza uralensis (Root) on the Rat Prostate / S. M. Nikolaev et al. // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2018. - T. 52. - №. 2. - C. 117-121.

143. Nofrerias, I. Comparison between Microcrystalline Celluloses of different grades made by four manufacturers using the SeDeM diagram expert system as a pharmaceutical characterization tool / I. Nofrerias et al. // Powder Technology. -2019. - T. 342. - C. 780-788.

144. Nofrerias, I. Optimization of the Cohesion Index in the SeDeM Diagram Expert System and application of SeDeM Diagram: An improved methodology to determine the Cohesion Index / I. Nofrerias et al. // PloS one. - 2018. - T. 13. - №. 9. - C. 118. DOI: 10.1371/journal.pone.0203846.

145. Noureddini, M. Analgesic Effect of aqueous extract of Achillea millefolium L. on rat's formalin test / M. Noureddini, V. R. Rasta // Pharmacologyonline. - 2008. -T. 3. - C. 659-664.

146. Pabari, R. M. Effect of a disintegration mechanism on wetting, water absorption, and disintegration time of orodispersible tablets / R. M. Pabari, Z. Ramtoola // Journal of young pharmacists: JYP. - 2012. - T. 4. - №. 3. - C. 157163.

147. Palma, S. D. Dry plant extracts loaded on fumed silica for direct compression: Preparation and preformulation / S. D. Palma, R. H. Manzo, D. A. Allemandi // Pharmaceutical development and technology. - 1999. - T. 4. - №. 4. - C. 523-530.

148. Palma, S. Design of Peumus boldus tablets by direct compression using a novel dry plant extract / S. Palma et al. // International journal of pharmaceutics. - 2002. -T. 233. - №. 1-2. - C. 191-198.

149. Panche, A. N. Flavonoids: an overview / A. N. Panche, A. D. Diwan, S. R. Chandra // Journal of nutritional science. - 2016. - T. 5. - C. 1-15. DOI: 10.1017/jns.2016.41.

150. Paul, S. Lubrication with magnesium stearate increases tablet brittleness / S. Paul, C.C. Sun // Powder Technology. - 2017. - T. 309. - C. 126-132.

151. Pawar, K. Evaluation of non-crystalline cellulose as a novel excipient in solid dose products / K. Pawar et al. // Drug development and industrial pharmacy. - 2018.

- C. 1-8.

152. People's Republic of China. Pharmacopoeia of the people's republic of China. 2005.

153. Pereira, J. M. Achillea millefolium L. hydroethanolic extract inhibits growth of human tumor cell lines by interfering with cell cycle and inducing apoptosis / J. M. Pereira et al. // Food and Chemical Toxicology. - 2018. C. 635-644.

154. Peterson, J. J. Improving the estimation of flavonoid intake for study of health outcomes / J. J. Peterson et al. // Nutrition reviews. - 2015. - T. 73. - №. 8. - C. 553576.

155. Politis, C. Wound healing problems in the mouth / C. Politis et al. // Frontiers in physiology. - 2016. - T. 7. - C. 1-13. DOI: 10.3389/fphys.2016.00507.

156. Priyanka, S. A review article on: superdisintegrants / S. Priyanka, S. Vandana // International Journal of Drug Research and Technology. - 2017. - T. 3. - №. 4. -C. 76-87.

157. Pujana, M. A. pH-sensitive chitosan-folate nanogels crosslinked with biocompatible dicarboxylic acids / M. A. Pujana et al. // European Polymer Journal.

- 2014. - T. 61. - C. 215-225.

158. Pujana, M. A. Water soluble folate-chitosan nanogels crosslinked by genipin / M. A. Pujana et al. // Carbohydrate polymers. - 2014. - T. 101. - C. 113-120.

159. Rajpurohit, H. Hordeum vulgare hull in the design of fast disintegrating tablets / H. Rajpurohit et al. // Journal of young pharmacists: JYP. - 2011. - T. 3. - №. 3. -C. 211-215.

160. Remya, K. S. Formulation development, evaluation and comparative study of effects of super disintegrants in cefixime oral disintegrating tablets / K. S. Remya et al. // Journal of young pharmacists: JYP. - 2010. - T. 2. - №. 3. - C. 234-239.

161. Republic of India. The ayurvedic pharmacopoeia of India. 2010.

162. Rosier, B. T. Historical and contemporary hypotheses on the development of oral diseases: are we there yet? / B. T. Rosier et al. // Frontiers in cellular and infection microbiology. - 2014. - T. 4. - C. 1-11. DOI: 10.3389/fcimb.2014.00092.

163. Rubio-Cosials, A. Transposase-DNA complex structures reveal mechanisms for conjugative transposition of antibiotic resistance / A. Rubio-Cosials et al. // Cell. - 2018. - T. 173. - №. 1. - C. 208-220.

164. Saharan, V. A. Excipients for Fast Dissolving/Disintegrating Tablets / V. A. Saharan // Current Advances in Drug Delivery Through Fast Dissolving/Disintegrating Dosage Forms. - 2017. - C. 175-212.

165. Salaritabar, A. Therapeutic potential of flavonoids in inflammatory bowel disease: A comprehensive review / A. Salaritabar et al. // World journal of gastroenterology. - 2017. - T. 23. - №. 28. - C. 5097-5114.

166. Salvatori, O. Innate immunity and saliva in Candida albicans-mediated oral diseases / O. Salvatori et al. // Journal of dental research. - 2016. - T. 95. - №. 4. -C. 365-371.

167. §anli, S. Determination of eleven flavonoids in chamomile and linden extracts by capillary electrophoresis / S. Sanli, C. Lunte // Analytical Methods. - 2014. - T. 6. - №. 11. - C. 3858-3864.

168. Sentkowska, A. Retention study of flavonoids under different chromatographic modes / A. Sentkowska, M. Biesaga, K. Pyrzynska // Journal of chromatographic science. - 2015. - T. 54. - №. 4. - C. 516-522.

169. Soares, L. A. L. Dry granulation and compression of spray-dried plant extracts / L. A. L. Soeres et al. // Aaps PharmSciTech. - 2005. - T. 6. - №. 3. - C. E359-E366.

170. Sohi, H. Taste masking technologies in oral pharmaceuticals: recent developments and approaches / H. Sohi, Y. Sultana, R. K. Khar // Drug development and industrial pharmacy. - 2004. - T. 30. - №. 5. - C. 429-448.

171. Sokmen, M. In vitro antioxidant activity of polyphenol extracts with antiviral properties from Geranium sanguineum L / M. Sokmen et al. // Life sciences. - 2005. - Т. 76. - №. 25. - С. 2981-2993.

172. Suk, J. S. PEGylation as a strategy for improving nanoparticle-based drug and gene delivery / J. S. Suk et al. // Advanced drug delivery reviews. - 2016. - Т. 99. -С. 28-51.

173. Swierczewska, M. et al. Polysaccharide-based nanoparticles for theranostic nanomedicine / M. Swierczewska et al. // Advanced drug delivery reviews. - 2016. -Т. 99. - С. 70-84.

174. Tehrani, F. H. E. Bacterial Etiology and Antibiotic Resistance Patterns in Neonatal Sepsis in Tehran during 2006-2014 / F. H. E. Tehrani, M. Moradi, N. Ghorbani // Iranian journal of pathology. - 2017. - Т. 12. - №. 4. - С. 356-361.

175. The United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland. British Pharmacopoeia. Volume III. 2009.

176. The United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland. British Pharmacopoeia. Volume III. 2012.

177. The WHO policy package to combat antimicrobial resistance // Bulletin of the World Health Organization. - 2011. - N 89. - C. 390-392.

178. United States of America. The United States Pharmacopeia, XXXVIII, Rockville: The United States Pharmacopeia Convention, Inc., 2015. [Электронный ресурс]. - Электронный оптический диск (CD-ROM).

179. Walle-Hansen, M. M. Geographic Variation in Antibiotic Consumption—Is It Due to Doctors' Prescribing or Patients' Consulting? / M. M. Walle-Hansen, S. Hoye // Antibiotics. - 2018. - Т. 7. - №. 1. - С. 1-11. DOI: 10.3390/antibiotics7010026.

180. Wang, S. Characterization and metabolic diversity of flavonoids in citrus species / S. Wang et al. // Scientific Reports. - 2017. - Т. 7. - №. 1. - С. 1-10. DOI: 10.1038/s41598-017-10970-2.

181. Wang, Y. Nanogels fabricated from bovine serum albumin and chitosan via self-assembly for delivery of anticancer drug / Y. Wang et al. // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2016. - Т. 146. - С. 107-113.

182. WHO Monographs on Selected Medicinal Plants, Volume 1 // Health and Hygiene. - 1999. 295 p.

183. WHO Monographs on Selected Medicinal Plants, Volume 2 // Health and Hygiene. - 2004. 358 p.

184. WHO Monographs on Selected Medicinal Plants, Volume 4 // Health and Hygiene. - 2009. 456 p.

185. Wilkhu, J.S. Development of a solid dosage platform for the oral delivery of bilayer vesicles / J.S. Wilkhu et al. // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2017. - T. 108. - C. 71-77.

186. Williamson, G. The role of polyphenols in modern nutrition / G. Williamson // Nutrition bulletin. - 2017. - T. 42. - №. 3. - C. 226-235.

187. Yoon, H. Y. Photo-crosslinked hyaluronic acid nanoparticles with improved stability for in vivo tumor-targeted drug delivery / H.Y. Yoon et al. // Biomaterials. -2013. - T. 34. - №. 21. - C. 5273-5280.

188. Ziolkowski, G. Antibiotic consumption versus the prevalence of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii and Clostridium difficile infections at an ICU from 2014-2015 / G. Ziolkowski et al. // Journal of infection and public health. - 2018. C. 626-630.

Приложение 1. Спецификация на субстанцию

СПЕЦИФИКАЦИЯ

«жидкий растительный экстракт цветков ромашки, цветков календул и травы

тысячелистника»

Показатель Метод Норма

Описание Жидкость темно-бурого цвета с оранжевым оттенком специфическим запахом. При хранении допускается появление осадка

Подлинность Флавоноиды К испытуемому раствору прибавляют раствор пыль магния или цинка и кислоту соляную концентрированную, должно появиться розово-красное окрашивание.

Сухой остаток ОФС.1.4.1.0021.15 Не менее 9 %

Спирт этиловый ОФС.1.2.1.0016.15 Не менее 33 %

Тяжелые металлы ОФС.1.5.3.0009.15 Не более 0,01 %

Микробиологическая ОФС.1.2.4.0002.15 Категория 3Б

чистота

Количественное Спектрофотометрический Содержание суммы

определение флавоноидов в пересчёте на СО лютеолин не менее 0,1 %

Упаковка В соответствии с ФС

Маркировка В соответствии с ФС

Срок годности 2 года

Условия хранения В прохладном, защищенном от света месте

Приложение 2. Спецификация на таблетки для рассасывания

СПЕЦИФИКАЦИЯ

«Ротокан-Табс», таблетки для рассасывания

Показатель Метод Норма

Описание Органолептический Таблетки двояковыпуклой формы с риской, светло-коричневого цвета с коричневыми вкраплениями, со специфическим запахом и вкусом.

Подлинность Качественная К испытуемому раствору

реакция прибавляют пыль магния или цинка и кислоту соляную концентрированную, при нагревании должно появиться розово-красное окрашивание (флавоноиды)

Не растворимые ОФС.1.4.1.0015.15 Не более 1,5 %

вспомогательные

вещества

Однородность ОФС.1.4.2.0008.18 Способ 1

дозирования

Однородность массы ОФС.1.4.2.0008.18 Средняя масса таблетки (1,500 ± 0,075) г

Истираемость ОФС.1.4.2.0004.15 Не более 3 %

таблеток

Прочность таблеток ОФС.1.4.2.0011.15 Не менее 250 Н

на раздавливание

Время распадаемости ОФС.1.4.2.0013.15 Не менее 15 мин

Микробиологическая ОФС.1.2.4.0002.15 Категория 3Б

чистота

Количественное СФМ* Содержание суммы

определение флавоноидов в пересчёте на СО лютеолин не менее 275 мкг в 1 таблетке

Упаковка В соответствии с ФС

Маркировка В соответствии с ФС

Срок годности 2 года

Условия хранения В защищенном от света и не доступном для детей месте

*Спектрофотометрический

Приложение 3. Протоколы микробиологических исследований

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений» (ФГБНУ ВИЛАР)

УТВЕРЖДАЮ Директор ФГБНУ ВИЛАР

ПРОТОКОЛ ИЗУЧЕНИЯ АНТМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ «РОТОКАН», ЭКСТРАКТ ЖИДКИЙ В 011ЫТАХ IN VITRO

Руководитель исследования

зав. отделом микробиологических исследований,

Т.В. Фатеева

Исполнители:

Фатеева Т. В. мне, Дыдыкина А. А. мне, Гуленков А. С.

Москва - 2017

Москва - 201 8

Приложение 4. Протокол исследований специфической активности с использованием специфических ферментных биотест систем in vitro

Приложение 5. Протокол исследований безопасности «Ротокан-Табс»

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений» (ФГБНУ ВИЛАР)

УТВЕРЖДАЮ Директор ФГБНУ ВИЛАР

ПРОТОКОЛ

ДОКЛИНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ «РОТОКАН-ТАБС», ТАБЛЕТОК ДЛЯ РАССАСЫВАВШЯ

Руководитель исследования

зав. отделом токсикологии, кандидат биологических наук Л• В. Крепкова

Исполни гели:

вне, к.б.н., Бортникова В. В.

снс, Кузина О. С. снс, Боровкова М. В. лаборант, Кривошеина 11. Н. мне, Гуленков А. С.

Москва - 2019

Приложение 6. Протоколы валидации методик количественного определения суммы флавоноидов

Приложение 7. Лабораторный регламент

Приложение 8. Проекты фармакопейных статей

Приложение 9. Патент на способ получения растительного средства противовоспалительного и антимикробного действия

Николай

чкова

овна

У

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

(19)

ри

(II)

2 676 085(13) С1

(51) МПК

А61К36Я8 (2006.01) Аб/К 9/20 (2006.01) ВОЮ 11/02 ( 2006.011

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ

''- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

да гпк

АЫК 36/28 (2ОШ.0Н); А61К 9/20 (2018.08): ВОЮ 11/02 (2018.08); А61К 2121/00 (2018.08)

(21*221 Заявка: 2018109888. 21.03.2018

(24| Дата начала отсчета срока действия патента: 2103.2018

Дата регистрации: 26.12.2018

Приоритеты):

(22) Дата подачи шявки 21.03.2018

(45)Опубликовано: 26.12.2018 Ьюл. № 36

Адрес для переписки:

117216, Москва, ул. Грина, д.7, руководителю ФГБНУ ВИЛАР

(72) Автор(ы):

Мизина Прасковья Георгиевна (ЯII), Сидельников Николай Иванович (1*11), Гуленков Александр Сергеевич (И11), Крепкова Любовь Вениаминовна (ЯII). Лупанова Ирина Александровна (ИЩ Дул Вячеслав Николаевич (1Ш), Фатеева Татьяна Владимировна (1Ш). Стрелкова Людмила Борисовна (1Ш)

(73) Патентообладатель(и): Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений (ФГБНУ ВИЛАР) (Ы!)

(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: 1Ш 1561262 С. 30 101994 Яи 2403908 С1, 2011.2010 Яи 2188662 С1. 10092002 КО 128713 А2, 30 08 2013 1Ш 2039566 С1. 2007.1995

71 С

м О) -4 О) О оо сл

О

(54) Способ получения растительного средства противовоспалительного и антимикробного действия

(57) Формула изобретения Способ получения препарата в форме таблеток для рассасывания на основе смеси водно-спирговых экстрактов ромашки аптечной, календулы лекарственной, тысячелистника обыкновенного, взятых в соотношении 2:1:1, полученных экстракцией лекарственных растений 40'Ус этиловым спиртом, характеризующийся тем. что к 1000 г смеси водно-спиртовых экстрактов лекарственных растений добавляют 572,74 г микрокристаллической целлюлозы при перемешивании и температуре не более 35°С до влажности 40±1%, затем добавляют 30-90 I предварительно приготовленной смеси коллоидного кремния диоксида с эфирным маслом мяты или цитрусовых, взятых в соотношении 1:0.5. в полученную реакционную массу добавляют отдельно приготовленную структурообразующую основу выбранную из смеси О-маннитола. Ь-гидроксипропилцсллюлозы и поливинилового спирта, взятых в равных количествах, идмО-а-О-глюкопиранозил-О-маннита в количестве до массы 1980-5940 г, полученную массу перемешивают при температуре не более 35°С до получения влажности 6±19г с

Стр 1

Приложение 10. Акты внедрения

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

ПРЕДМЕТ ВНЕДРЕНИЯ: технологическая и аппаратурная схема производства таблеток для рассасывания с растительным экстрактом противовоспалительного и антимикробного действия.

АВТОРЫ (РАЗРАБОТЧИКИ): профессор, д.фарм.н., зам. директора по научной работе ФГБНУ ВИЛАР Мизина П.Г.; аспирант, мне ФГБНУ ВИЛАР Гуленков A.C.

ИСТОЧНИК ИНФОРМАЦИИ: материалы диссертации на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук Гуленкова A.C. «Разработка состава и технологии таблеток для рассасывания с растительным экстрактом».

ГДЕ ВНЕДРЕНО: кафедра фармацевтической технологии Института фармации ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет).

ЦЕЛЬ ВНЕДРЕНИЯ: расширение профессиональных представлений студентов фармацевтического факультета о способах получения твёрдых лекарственных форм с растительными экстрактами.

ОТВЕСТВЕННЫЙ ЗА ВНЕДРЕНИЕ: заведующий кафедрой фармацевтической технологии Института фармации ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовского университета), доктор фармацевтических наук, профессор Краснюк И.И.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ЗНАЧИМОСТЬ ВНЕДРЕНИЯ: проект НД является частью пакета нормативной документации, регламентирующей качество и производство таблеток для рассасывания с растительным экстрактом.

РЕЗУЛЬТАТЫ ВНЕДРЕНИЯ: получение студентами 4 и 5 курсов новых знаний о способах получения твёрдых лекарственных форм с растительным экстрактом в рамках лекционного курса.

Заведующий кафедрой фармацевтической технологии Института фармации ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовского университета), доктор фармацевтических наук, профессор

УТВЕРЖДАЮ Генеральный директор ЗАО Е «Московская Фармацевтическая фабрика» {125239, г. Москва, Фармацевтический проезд, д. 1) У^Ш Дулькис М.Д. ... г.

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

ПРЕДМЕТ ВНЕДРЕНИЯ: технология получения таблеток для рассасывания с жидким растительным экстрактом цветков ромашки, цветков календулы и травы тысячелистника путём прямого прессования.

АВТОРЫ (РАЗРАБОТЧИКИ): профессор, д.фарм.н., зам. директора по научной работе ФГБНУ ВИЛАР Мизина П.Г.; аспирант, мне ФГБНУ ВИЛАР Гуленков A.C.

ИСТОЧНИК ИНФОРМАЦИИ: материалы диссертации на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук Гуленкова A.C. «Разработка состава и технологии таблеток для рассасывания с растительным экстрактом».

ГДЕ ВНЕДРЕНО: фармацевтическое предприятие ЗАО «Московская фармацевтическая фабрика».

ЦЕЛЬ ВНЕДРЕНИЯ: расширение ассортимента выпускаемой ЗАО «Московская фармацевтическая фабрика» продукции твёрдых лекарственных форм с растительными экстрактами.

ОТВЕСТВЕННЫЙ ЗА ВНЕДРЕНИЕ: ¿¿¿¿¿¿У /iHiWti&Lg&Z-

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ЗНАЧИМОСТЬ ВНЕДРЕНИЯ: технология получения сыпучего материала является частью производственной схемы разработанного лекарственного растительного препарата (таблетки для рассасывания на основе жидкого растительного экстракта).

РЕЗУЛЬТАТЫ ВНЕДРЕНИЯ: на специализированной производственной площадке успешно апробирована предложенная авторами технология получения сыпучего материала на основе жидкого растительного экстракта. Полученный сыпучий материал отвечает всем требованиям нормативной документации для последующего получения на его основе твёрдых лекарственных форм. Процесс технологичен, масштабируется и может осуществляться в промышленных условиях фармацевтического производства ЗАО «Московская фармацевтическая фабрика».

ОТВЕСТВЕННЫЙ ЗА ВНЕДРЕНИЕ

УТВЕРЖДАЮ Первый проректор Проректор по научной работе ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы

(117198, I^AO, г. Москва, ул. Миклухо-

АКТчмжяЙШИЯ

ПРЕДМЕТ ВНЕДРЕНИЯ: методика получения таблеток для рассасывания на примере состава с растительным экстрактом противовоспалительного и антимикробного действия.

АВТОРЫ (РАЗРАБОТЧИКИ): в рамках НОК РУДН ВИЛАР - профессор, д.фарм.н., зам. директора по научной работе ФГБНУ ВИЛАР Мизина П.Г.; аспирант, мне ФГБНУ ВИЛАР Гуленков A.C.

ИСТОЧНИК ИНФОРМАЦИИ: материалы диссертации на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук Гуленкова A.C. «Разработка состава и технологии таблеток для рассасывания с растительным экстрактом».

ГДЕ ВНЕДРЕНО: кафедра общей фармацевтической и биомедицинской технологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов».

ЦЕЛЬ ВНЕДРЕНИЯ: углубление профессиональных компетенций студентов по фармацевтической технологии путем освоения методики получения таблеток для рассасывания и получения навыков производства твёрдых лекарственных форм с растительными экстрактами.

ОТВЕСТВЕННЫЙ ЗА ВНЕДРЕНИЕ: заведующая кафедрой общей фармацевтической и биомедицинской технологии Медицинского института ФГАОУ «Российский университет дружбы народов», кандидат фармацевтических наук, доцент Суслина С.Н.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ЗНАЧИМОСТЬ ВНЕДРЕНИЯ: Методика получения таблеток для рассасывания включает описание технологического процесса, технологическую и аппаратурную схему производства и является фрагментом регламента производства лекарственного препарата.

РЕЗУЛЬТАТЫ ВНЕДРЕНИЯ: освоение студентами, обучающимися по специальности «Фармация», в дополнение к традиционно изучаемым, методикам получения твердых дозированных лекарственных форм, технологии получения таблеток для рассасывания с растительными экстрактами в рамках лабораторного практикума.

Заведующая кафедрой общей фармацевтической и биомедицинской технологии Медицинского института ФГАОУ «Российский университет дружбы народов», кандидат фармацевтических наук, доцент

Приложение 11. Образец согласия гражданина на обработку своих

персональных данных

СОГЛАСИЕ ГРАЖДАНИНА НА ОБРАБОТКУ СВОИХ ПЕРСОНАЛЬНЫХ ДАННЫХ

Б соответствии с требования! п.1 ст.6 Федерального закона Российской Федерации от 27 июля 2006 г. № 152-ФЗ «О персональных данных»: Я.

(ФИО)

Адрес проживания

(дпр^г постоянное Н.ГЕ среие:-оой регистрации)

Данные паспорта:

¡'серил к Еспар. цатаЕьщичн и орг£н еутепнн документ;

Даю согласие на обработку моих персональных данных ФГБНУ ВИЛАР. Цель обработки: осуществление органе лештнческого анализа вкусовых характеристик экспериментальных таблеток для рассасывания содержащих жидкий растительный экстракт цветков ромашки, календулы и травы тысячелистника.

Перечень персональных данных, на обработку которых даю согласие: -паспортные данные гражданина;

-данные о фактическом месте жительства гражданина; -данные о здоровье гражданина; -иные персональные данные.

Перечень действий с персональными данными, на совершение которых даю согласие:

-сбор, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), использование, обезличивайне, блокирование, уничтожение. Данное согласие действует в течение 1 (одного) года:

Отзыв настоящего согласия на обработку персональных данных осуществляется в письменном виде путём направления в ФГБНУ ВИЛАР письменного документа, содержаш.его требование об отзыве согласия. Контактный телефон:_

Подпись гражданина: Подпись сотрудника: _

(фамилия)

(фамилия)

(инициалы)

(инициалы)

«

_2017 год

Действительно е течение 1 года.

Приложение 12. Образец информированного добровольного согласия на

участие в эксперименте

ИНФОРМИРОВАННОЕ ДОБРОВОЛЬНОЕ СОГЛАСИЕ НА УЧАСТИЕ Б

ЭКСПЕРПИМЕНТЕ

Я_

(фаюгшя Ш11 СГКС1ЕО - полностью]

(ЦДГ1 рсвденн^. ^уС^ЕЗсКЛШЙСа^) по адресу)

Документ, удостоверяющий личность_

серия_номер_

выдан

Согласно моей воле, даны полные и всесторонние разъяснения о характере проводимого исследования экспериментальных таблеток для рассасывания содержащих жидкий растительный экстракт цветков ромашки, календулы н травы тысячелистника;

Я информирован (информирована) о целях, характере и неблагоприятных эффектах возможных при проведении исследования;

Я поставил (поставила) в известность не следователей обо всех проблемах, связанных с моим здоровьем, в том числе об аллергических проявлениях нлн индивидуальной непереносимости лекарственных препаратов, обо всех перенесенные мною и известных мне травмах, операциях, заболеваниях, оо экологических и производственных факторах физической, химической нлн биологической природы, воздействующих на меня во время жизнедеятельности, о принимаемых лекарственных средствах. Я сообщит (сообщила) правдивые сведения о наследственности, а также об употреблении алкоголя, наркотических и токсических средств;

Я ознакомлен (ознакомлена) и согласен (согласна) со всеми пунктами настоящего документа, положения которого мне разъяснены, мною понятны и добровольно даю согласие на участие в эксперименте.

Подпись добровольца

Расписался в моем присутствии: исследователь _

(фёЛШЛИ.т)

(фамилия)

»

(числи)

>>

(чИЕЛс)

2017 год

(месяц)

_2017год

(месяц)

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.