Разработка состава, технологии и норм качества спрея противовоспалительного действия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Крахмалев, Иван Сергеевич

• Крахмалев, Иван Сергеевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Крахмалев, Иван Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1 Современное состояние исследований в области изучения

распыления жидкостей

1.1 Характеристика лекарственной формы спрей

1.2 Особенности упаковки спрея

1.3 Современное состояние исследований в области технологии лекарственной формы спрей

1.3.1 Номенклатура лекарственных средств, выпускаемых в форме спрей для наружного применения

1.3.2 Особенности технологии лекарственной формы спрей

1.3.3 Характеристики факела распыления

1.4 Перспективы применения солодки голой и эвкалипта прутовидного в терапии дерматозов

1.4.1 Солодка голая

1.4.2 Эвкалипт прутовидный

Заключение по обзору литературы

Глава 2 Объекты и методы исследования

2.1 Объекты исследований

2.2 Материалы и оборудование

2.3 Методы исследования

2.3.1 Физико-химические методы исследования

2.3.2 Технологические методы исследования

2.3.3 Методы изучения фармакологической активности и антимикробного действия

2.2.4 Обработка результатов исследований

Глава 3 Технологические исследования по созданию спрея

противовоспалительного действия

3.1 Разработка состава и технологии спрея на основе эвкалипта листьев экстракта густого и солодки корней экстракта густого

3.1.1 Разработка состава гидрофильной эмульсии ЭЛЭГ

3.1.2 Выбор вспомогательных веществ для создания спрея антимикробного и противовоспалительного действия

3.1.3 Разработка состава спрея на основе гидрофильной эмульсии ЭЛЭГ

- вода

3.2 Изучение влияния вязкости композиции спрея противовоспалительного действия на характеристики факела распыла и размер капель аэрозоля

3.2.1 Изучение кинематической вязкости рабочих композиций спрея

3.2.2 Анализ факела распыла модельных композиций спрея

3.2.3 Определение размера частиц аэрозоля в рабочей зоне факела распыла спрея

3.4 Разработка технологии и технологической схемы спрея противовоспалительного действия

Выводы по главе

Глава 4 Разработка норм качества спрея противовоспалительного действия на основе солодки корней экстракта густого и эвкалипта листьев экстракта густого

4.2 Разработка методики качественного и количественного определения действующих веществ в лекарственном препарате с солодки корней экстрактом густым и эвкалипта листьев экстрактом густым

4.2.1 Качественный анализ

4.2.2 Количественный анализ

4.3 Нормы качества

4.4 Определение стабильности разработанного спрея в процессе хранения с целью установления срока годности

Выводы по главе

Глава 5 Изучение фармакологической активности спрея с солодки корня

экстрактом густым и эвкалипта листьев экстрактом густым

5.1 Изучение фармакологической активности спрея

5.1.1 Оценка раздражающего действия спрея

5.1.2. Изучение специфической активности спрея с солодки корня

экстрактом густым и эвкалипта листьев экстрактом густым

5.2 Изучение антимикробного действия спрея

Выводы по главе

Заключение

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЭЛЭГ - эвкалипта листьев экстракт густой;

СКЭГ - солодки корня экстракт густой;

ПЭО-400 - полиэтиленоксид с молекулярной массой 400;

ПВП - поливинилпирролидон;

МЦ - метилцеллюлоза;

ЛП - лекарственный препарат;

ЛС - лекарственное средство;

ЛФ - лекарственная форма;

ПАВ - поверхносто-активные вещества;

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава, технологии и норм качества спрея противовоспалительного действия»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Атопический дерматит - хроническое воспалительное заболевание аллергической природы, важную роль в хронизации которого играет подключение сопутствующей инфекции (И.М. Корсунская, 2006). Распространённость этого заболевания велика и составляет в развитых странах от 10% до 20%, в России по данным ЦНИИ ОИЗ на 2006-2011 гг. эта цифра-около 7,5%.

Современный подход к терапии воспалительных заболеваний кожи зачастую сводится к наружному применению глюкокортикостероидов, обладающих выраженным противовоспалительным действием. Однако длительное и зачастую неконтролируемое применение этих лекарственных препаратов приводит к возникновению негативных побочных эффектов: стероидная розацеа, атрофия и др. (Т.А. Белоусова, 2008). В этой связи для лечения хронических больных и профилактики рецидивов целесообразно использовать лекарственные препараты растительного происхождения, традиционно считающиеся более безопасными благодаря мягкому и комплексному воздействию биологически активных веществ.

Так, экстракты эвкалипта прутовидного и солодки голой обладают выраженным противовоспалительным и антибактериальным действием, что позволит обеспечить комплексный подход к терапии атопического дерматита, хотя для них до сих пор не предложены рациональные лекарственные формы, позволяющие эффективно использовать их в терапии воспалительных заболеваний кожных покровов.

В качестве такой лекарственной формы можно рассматривать спреи. Это современная лекарственная форма, особенностями которой являются: точность дозирования, удобство применения (И.Н. Гвоздева, 2001), меньшее проявление побочных эффектов(по сравнению с парентеральными и пероральными лекарственными средствами). Диспергирование частиц лекарственного вещества позволяет достичь высокой степени проникновения и скорости наступления

терапевтического эффекта (М.М. Губин, 2008), чтоделает спреи особенно эффективными для местного применения.

Кроме того, в настоящее время недостаточно освящен вопрос методологии разработки технологии многокомпонентных спреев, содержащих растительные экстракты. Это указывает на то, что создание нового противовоспалительного лекарственного препарата на основе солодки корня экстракта густого и эвкалипта листьев экстракта густого в форме спрея является актуальной задачей.

Степень разработанности темы. Технология «спрея» как лекарственной формы разработана для многих лекарственных веществ с целью лечения и профилактики заболеваний верхних дыхательных путей. Однако практически отсутствуют данные по технологии спреев, содержащих растительные экстракты, в том числе с двумя или более компонентами. К неизученным вопросам относятся оптимизация степени вязкости спрея, влияние природы ВМС и их концентрации на вязкость спрея, размер частиц и характер их распределения в факеле распыла и некоторые другие. Необходимо отметить, что спреи для наружного применения, содержащие экстракты эвкалипта прутовидного и солодки голой, до настоящего времени не являлись объектами изучения.

Цель исследования. Разработка состава, технологии и норм качества спрея противовоспалительного действия, содержащего эвкалипта листьев экстракт густой и солодки корней экстракт густой.

Задачи исследования:

1. Провести технологические исследования по разработке оптимального состава спрея.

2. Выявить зависимость между вязкостью спрея, концентрацией и природой ВМС.

3. Изучить влияние вязкости на характер распределения частиц спрея в факеле распыла.

4. Изучить влияние вязкости спрея на размер частиц в факеле распыла.

5. Разработать технологическую схему производства спрея.

6. Предложить нормы качества на разработанный лекарственный препарат, составить проект НД.

7. Изучить раздражающую активность, антибактериальные и противовоспалительные свойства спрея.

Научная новизна исследования.На основании проведённых исследований установлена зависимость свойств факела и размеров его частиц от степени вязкости спрея. Определен характер отпечатка факела и распределения частиц в нём по размерам при разной степени вязкости спрея.

Теоретически обоснована технология спрея, содержащего растительные компоненты с различающимися физико-химическими свойствами: гидрофильными и липофильными. Доказано, что этот вопрос может решаться путём использования эмульгатора в сочетании с модификатором вязкости. Всё это явилось научным обоснованием разработки состава и технологии спрея, содержащего эвкалипта листьев экстракт густой и солодки корня экстракт густой,причём в качестве основного технологического показателя использована вязкость композиции.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученный экспериментальный материал послужил основанием для создания комбинированного препарата - спрея противовоспалительного действия на основе солодки корня экстракта густого и эвкалипта листьев экстракта густого.

На разработанный спрей составлены и утверждены нормативные документы в виде ТУ и ТИ на производство спрея "Хлорисол" для ООО НПО "Альпика", г. Ставрополь. Получены акты технологической апробации на спрей "Хлорисол" на базе ООО НПО "Альпика", г. Ставрополь.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Результаты разработки технологии производства спрея.

2. Результаты оценки технологических свойств спрея.

3. Оптимальный состав спрея "Хлорисол" противовоспалительного действия на основе солодки корня экстракта густого и эвкалипта листьев экстракта густого и технологическая схема его производства.

4. Разработка норм качества и установления сроков годности спрея.

5. Результаты фармакологического изучения спрея.

Степень достоверности и апробация результатов исследования. Достоверность полученных результатов достигается благодаря использованию современных технологических, химических и физико-химических методов, позволяющих получать воспроизводимые и однозначные результаты. Исследования физических параметров: вязкости, размеров частиц, параметров факела распыла и др. - производилось с помощью современных вискозиметров, микроскопов, фотоаппаратуры и программного обеспечения. Результаты измерений обработаны математическим методом и являются статистически достоверными. Результаты исследований были апробированы в условиях предприятия ООО НПО «Альпика» (г. Ставрополь) и показали высокую воспроизводимость, что также является показателем их достоверности.

Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на 66-й , 67-й и 68-й научных региональных конференциях Пятигорской государственной фармацевтической академии по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (г. Пятигорск, 2011-2013 гг.), П-международной научно-практической конференции «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки» (г. Владикавказ, 2011 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» (г. Владикавказ, 2012 г.), региональной научно-практической конференции «Инновационные идеи молодежи Ставропольского края - развитию экономики России», проводимой в рамках программы «УМНИК» (г. Ставрополь, 2012г.).

По материалам диссертационной работы опубликовано8 работ. В научных изданиях, входящих в перечень ВАК, опубликованы 4 работы.

Методология и методы исследований. Методология разработки лекарственной формы подразумевает научно обоснованную и целесообразно организованную последовательность действий и должна включать несколько блоков: информационно-исследовательский, технологический и

стандартизационный. В этой связи нами был предложен алгоритм исследований производства спрея противовоспалительного действия.

В ходе работы над диссертацией применялись различные методы исследований: физико-химические, технологические, биофармацевтические, комплексная оценка органолептических показателей, биологические и фармакологические исследования разработанного спрея.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ В ОБЛАСТИ ИЗУЧЕНИЯ РАСПЫЛЕНИЯ ЖИДКОСТЕЙ

1.1 Характеристика лекарственной формы спрей

Спрей - жидкая лекарственная форма, представляющая собой раствор, эмульсию либо суспензию и предназначенная для обеспечения местного или системного эффекта. Особенностью спрея как лекарственной формы является способ извлечения лекарственного средства из упаковки: в отличие от традиционных лекарственных форм извлечение компонентов достигается при помощи микронасосов различной конструкции, при этом лекарственное средство распыляется в виде мелкодисперсных частиц[113, 129].

Ещё совсем недавно спреи не рассматривались как самостоятельная лекарственная форма. В ГФ XI в ОФС «Аэрозоли» спреи представлены как разновидность аэрозоля. Однако это не совсем верно, так как спрей и аэрозоль имеют принципиальные различия [131], о чем свидетельствует разделение этих лекарственных форм в зарубежных фармакопеях. В связи с этим в ГФ XII издания данные лекарственные формы разделены, и для лекарственной формы спрей подготовлен проект отдельной фармакопейной статьи.

Лекарственной форме спрей присуще такие свойства, как:

относительная быстрота наступления терапевтического эффекта;

^ терапевтический эффект достигается в меньшей дозе препарата за счёт диспергирования частиц ЛС;

^ обеспечивается точная дозировка при использовании дозирующих клапанов;

^ небольшой размер частиц обусловливает высокую степень их проникновения;

возможность применять лекарственные вещества в тех случаях, когда введение их через желудочно-кишечный тракт не обеспечивает желаемого эффекта вследствие разрушительного действия желудочного сока;

^ нанесение на кожу, слизистые оболочки или ингаляции, позволяющие уменьшить побочное действие лекарственных средств, которое может проявляться при их системном действии;

^ герметичность флакона на протяжении всего срока использования препарата[12];

^ гигиеничный, удобный и быстрый способ применения.

Современные микронасосы позволяют использовать лекарственные вещества, находящиеся в состоянии не только растворов, но также суспензий либо эмульсий, что значительно расширяет ассортимент лекарственныхвеществ, применение которых возможно в форме спрея.

Изложенные выше свойства совпадают со свойствами лекарственной формы «аэрозоль», однако между этими двумя лекарственными формами существует ряд различий, основными из которых являются:

1. Способ извлечения содержимого из упаковки. В лекарственной форме аэрозоль извлечение осуществляется за счет газа-носителя (пропелента), содержащегося в упаковке в избыточном количестве.Из-за чего баллон с лекарственным веществом находится под высоким давлением, что создаёт ряд трудностей. В то же время в лекарственной форме спрей ЛС извлекаются из упаковки за счет его механического выдавливания поршнем микронасоса, при этом давление во флаконе равно атмосферному. При перемещении поршня в исходное положение полость, из которой выдавливается ЛС, заполняется новой порцией. Это служит жидкостным затвором, который обеспечивает герметичность флакона [39].

2. Производство. Подготовка пропеллентов либо их смесей, а также герметичное заполнение аэрозольных баллонов оценивается как сложные и специфическиетехнологические операции, требующие особых условий и оборудования, работающего под давлением. Этим обусловлена относительно высокая цена лекарственных препаратов в аэрозольной упаковке. При производстве спреев возможно использование более простого технологического оборудования, что значительно удешевляет производство.

3. Безопасность. Использование упаковки под давлением создаёт риск взрыва при нарушении её целостности(при ударе в случае падения) или нарушений температурного режима хранения, что создаёт дополнительные трудности при использовании её потребителем. Лекарственные препараты в форме спрея лишены подобных недостатков.

4. Степень дисперсности частиц. При использовании аэрозоля происходит диспергирование частиц раствора ЛС, образуется мелкодисперсное облако, которое при ингаляционном применении проникает в нижние отделы дыхательных путей, что является важным при лечении многих бронхо-легочных заболеваний [65]. В своих работах Губин М.М. [40] неоднократно подчеркивает, что при распылении в лекарственной форме спрей частицы гораздо крупнее, так как при распылении сила подачи продукта невелика, давление в баллоне равно атмосферному и отсутствует дополнительный механизм диспергирования испарением сжиженного газа. В случае спрея размер распыляемых частиц в основном зависит от конструкции распылительных насадок и вязкости лекарственных композиций. Правильно подобранные лекарственные композиции для распыления должны обладать низкой вязкостью при высоких скоростях сдвига, которые существуют обычно непосредственно в момент распыла. Но именно это свойство делает применение лекарственных препаратов в форме спрея особенно привлекательными, в том случае если необходима местная терапия воспалительных заболеваний носоглотки (слизистой полости носа, рта, глотки и гортани) или наружная терапия заболеваний кожных покровов. Применение лекарственных средств в форме спрея будет иметь приоритет над использованием традиционных лекарственных форм особенно в тех случаях, когда поражены обширные участки кожного покрова (псориаз, термические и солнечные ожоги и пр.). При этом обработка поврежденных кожных покровов проходит быстрее и более эффективно, сопряжена с меньшими болевыми ощущениями для пациента. В случаях применения препаратов в форме аэрозоль для терапии заболеваний носоглотки, особенно если пропеллент - сжиженный газ, возникает вероятность, что значительная часть препарата (частицы с размерами меньше 5 мкм) не осядет

в носоглотке, а попадет в отделы нижних дыхательных путей, что приведет к перерасходу препарата и появлению нежелательных реакций. Поэтому в данном случае целесообразнее применение ЛС в форме спрея.

Если 15-20 лет назад аэрозоли и спреи в равной мере использовались как для ингаляционного введения препаратов, так и для наружного, местного, интраназального применения, то анализ современного ассортимента лекарственных форм показывает, что произошло довольно четкое разграничение. Дозированные аэрозоли применяются в основном для лечения заболеваний нижних дыхательных путей, в остальных же случаях более популярны лекарственные препараты в форме спрея. 1.2 Особенности упаковки спрея

Упаковка играет значительную роль в технологии спреев по сравнению с другими лекарственными формами. Это связано с тем, что помимо основных требований, предъявляемых к упаковке для лекарственных средств,упаковка спрея выполняет также и формообразующую функцию, так как микронасос, отвечающий за распыление препарата, является частью его упаковки.

Впервые подобная упаковка была разработана и запущена в производство в Германии в 1985 году. Упаковка спрея относительно проста и экономична, и состоит из баллона (флакона) 1, герметично закрытого микронасосом 2, и сифонной трубки 3 (рисунок 1).

Рисунок 1 — Упаковка спрея

Давление внутри баллона равно атмосферному, что упрощает требования к материалу баллона и его механическим свойствам. Наиболее часто используются стекло и полимерные материалы. Значительно реже - металлические (алюминиевые) флаконы.

На сегодняшний день предприятия, занимающиеся производством упаковки спрея, предлагают широкий ассортимент своей продукции, основными различиями которой являются:

1. Рабочий объем и форма флакона. На рынке представлен широкий ассортимент флаконов вместимостью от 15 мл до 1000 мл. Различные формы флаконов позволяют придать упаковке лучшие потребительские свойства, тем самым сделав её более привлекательной для потребителя (рисунок 2).

Рисунок 2. - Образцы флаконов, предназначенных для использования в лекарственной форме спрей

2. Объём дозирующего устройства. Варьируется в широких пределах (от 0,03 мл) и подбирается в соответствии с дозировкой лекарственного препарата.

3. Различные виды распылительных насадок. В фармации широко распространены три вида распылительных насадок, представленные на рисунках 3 и 4, предназначенные для наружного и местного применения Л С (рисунок За), для применения в полости рта (рисунок 36), для интраназального применения (рисунок Зв).

а о в

а — для местного применения; б — для применения в ротовой полости; в - для интраназалъного применения

Рисунок 3 - Различные конфигурации насадок, применяемые в упаковке спреев

а б в

а — для местного применения; б — для применения в ротовой полости; в - для интраназалъного применения

Рисунок 4 - Различные конфигурации насадок, применяемые в упаковке спреев

Основным и наиболее сложным элементом является микронасос, который состоит из дозатора и распылительной насадки (рисунок 1).

Принцип работы микронасоса заключается в следующем. При надавливании на насадку 4 шток 5 движется вниз и выдавливает часть препарата из полости б через отверстие 7 в канал 8, соединенный с насадкой (распылителем). Возвращение штока 5 в исходное положение производится пружиной 10. При возвращении штока в исходное положение в полости 6 создается разряжение, давление на шарик 11 (являющийся клапаном) ослабевает, и жидкость из флакона через сифонную трубку 3 заполняет полость 6. Затем цикл повторяется.

1.3 Современное состояние исследований в области технологии лекарственной формы спрей

1.3.1 Номенклатура лекарственных средств, выпускаемых

в форме спрей для наружного применения

Ввиду объективных причин, изложенных выше, а также растущей популярности лекарственных средств в форме спрея все большее количество производителей осваивают данную лекарственную форму. Причем в форму спрей переводят не только препараты, ранее выпускавшиеся в виде аэрозоля, например «Ингалипт», «Пропосол» и некоторые другие, но и препараты, предназначенные для наружного применения и ранее выпускавшиеся в виде других лекарственных форм. Примером могут стать такие недавно появившиеся на отечественном рынке лекарственные средства, как «СвиссДжет» и «Ревмон», являющиеся нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и ранее выпускавшиеся в виде мягких и твёрдых лекарственных форм [36].

Для того чтобы установить полный перечень лекарственных средств, выпускаемых в форме спрей для наружного применения на территории Российской Федерации, а также проанализировать их качественный и количественный состав и распределение по фармакотерапевтическим группам,

был проведён анализ государственного реестра лекарственных средств (ГРЛС) (таблица 1) [36].

Таблица 1 - Список лекарственных средств, применяемых в форме спрея для наружного применения, согласно ГРЛС

№ п/п Торговое название Состав Фармакотерапевтическая группа

Вспомогательные вещества Действующее вещество

Наименование Содержание в препарате МНН Содержание в препарате

1 Хлоргексиди н Спирт этиловый 96% Вода очищенная 583 г (718,5 мл) 218г(до 1 л) хлоргексидин 5,0 г. Антисептическое средство

2 Бифосин Пропиленгликоль Изопропиловый спирт Макрогол-400 30,0 мл 40,0 мл до 100мл бифоназол 1,0 г Противогрибковое средство

3 Фунготербин Мочевина Бутилгидрокситолуол ПВП пропиленгликоль спирт этиловый 95% н/д Тербинафин 1,0 г. Противогрибковое средство

4 Лидокаин Асепт Спирт этиловый, Пропиленгликоль, Ментол, Натрия гидроксид, Вода очищенная н/д Лидокаин Хлоргексидин 0,1г. 0,0005 г Местное анестезирующее средство Антисептическое средство

5 Ламизил Вода очищенная, Спирт этиловый Пропиленгликоль Цетомакрогол 1000 23,5 масс.% н/д н/д Тербинофин 10 мг Противогрибковое средство

6 Эпиген интим Малеиновая кислота, Фумаровая кислота, Аскорбиновая кислота, Фолиевая кислота, Полисорбат80, 1,2-пропиленгликоль, Вода очищенная н/д Аммония глицирризина т 0,1% Противовоспалительное средство

7 Ревмон Макрогол400 1,2-пропиленгликоль н/д Этофеманат н/д НПВС

8 Канестен Изопрошхлмиристат, Макрогол400, Изопропиловый спирт н/д Клотримазол 1,0 г. Противогрибковое средство

9 Алерана 1,2-пропиленгликоль Спирт этиловый 96%, Вода очищенная 30 мл 50 мл до 100 мл Миноксидил 2,0 г. -

10 Ревасил Пропилеягликоль Спирт этиловый 96%, Вода очищенная н/д Миноксидил 2,0 г. -

11 Лидокаин-Виал Ь-Ментол Спирт этиловый 96% 1,2-пропиленгликоль Натрия гижроксид, Вода очищенная .н/д Лидокаин 3,8 г. Местное анестезирующее средство

12 Детгол Бензалкония хлорид 1,2-пропиленгликоль, Натрия дигидрофосфат, Натрия щцрофосфат, Вода очищенная, Трилон Б н/д Бензалкония хлорид н/д Антисептическое средство

13 Термикон Спирт этиловый 96% 1,2-пропиленгликоль, Проксанол268, Вода очищенная Тербинафин 0,3 г. Противогрибковое средство

14 СвиссДжет н/д н/д Диклофенак НПВС

15 Тербинафин спрей Спирт этиловый 96%, Вода очищенная, Макрогол400, 1,2-пропиленгликоль н/д Тербинофин н/д Противогрибковое средство

16 Тербикс Изопропиловый спирт, 1,2-пропилен гликоль, ПолисорбатбО, н/д Тербинафин 0,3 г. Противогрибковое средство

Макрогол 400, Вода очищенная

17 Ламитель 1,2-пропиленгликоль, Макрогол 300, Спирт этиловый 96%, Вода очищенная н/д Тербинафин н/д Противогрибковое средство

ю к>

Как следует из данных таблицы 1, на данный момент на территории Российской Федерации зарегистрировано 17 лекарственных препаратов в форме спрей для наружного применения, что составляет 9,7% от общего числа зарегистрированных лекарственных средств в форме спрей [34].

Распределение лекарственных средств по фармакотерапевтическим группам приведено на рисунке 5.

Рисунок 5 - Диаграмма распределения лекарственных средств в форме спрей для наружного применения по фармакотерапевтическим группам

Как видно из рисунка 5, наиболее часто в виде лекарственной формы спрей для наружного применения производители выпускают противогрибковые средства, что может объясняться тем, что грибковые инфекции зачастую поражают обширные участки кожных покровов, кроме того, недостаточная обработка пораженных участков в складках кожи может привести к рецидиву инфекции. Применение спреев для наружной терапии грибковых инфекций в этом случае будет предпочтительнее, чем традиционные мягкие лекарственные формы (мази, гели, кремы и т.д.).

На втором месте по частоте применения спреев стоят антисептические средства. Бензалкония хлорид и хлоргексидина биглюконат, используемые в этих лекарственных средствах, применяются для первичной, отсроченно-первичной обработки ран, гнойных инфекциях, а также при длительно незаживающих воспалительных и гнойно-воспалительных заболеваниях кожи. Использование этих препаратов в форме спрея позволяет быстро и полно обрабатывать площадь раны, а также обеспечивает более полную очистку раны при ее первичной обработке за счет давления жидкости, создаваемого при распылении препарата.

Количество противовоспалительных лекарственных средств в форме спрея равно количеству антисептических препаратов. Причём стоит отметить, что два из трех препаратов этой группы были зарегистрированы в начале 2012 года, что указывает на возрастающий интерес производителей к данной лекарственной форме. Кроме того, действующим веществом спрея «Эпиген интим» является аммонийная соль глицирризиновой кислоты, получаемая из растительного лекарственного сырья, что отличает это ЛС от других препаратов данной группы, основным компонентом которых являются синтетические лекарственные вещества.

В виде лекарственной формы спрей применяется один препарат, являющийся местным анестетиком, применяемый в основном в стоматологии, и два препарата, предназначенные для нанесения на волосистую часть головы. Выбор лекарственной формы в этом случае обусловлен удобством применения по сравнению с другими лекарственными формами.

1.3.2 Особенности технологии лекарственной формы спрей

К сожалению, большинство производителей не раскрывают информацию о точном соотношении вспомогательных веществ, входящих в состав их продукции, а также технологические приёмы и операции, используемые в процессе производства.

Тем не менее, проанализировав состав вспомогательных веществ, указанный в инструкции к препарату, можно составить представление о типе дисперсной системы препарата (по наличию или отсутствию эмульгаторов,

физико-химическим свойствам действующих и вспомогательных веществ) и технологических операциях, применяемых при производстве.

Анализ данных таблицы 1 и литературных данных о свойствах использованных вспомогательных веществ позволяет разделить их на следующие группы:

^ Растворители. В эту группу входят вспомогательные вещества, способные образовывать истинные растворы с действующими веществами лекарственного средства. К этой группе относятся пропиленгликоль, изопропиловый спирт, этиловый спирт, вода очищенная. ^ Модификаторы вязкости. К этой группе относятся полимерные соединения, повышающие вязкость водных растворов, используются для механической стабилизации суспензий и эмульсий, а также для придания необходимых потребительских свойств (препятствие быстрому растеканию препарата). Сюда относятся такие соединения, как макрогол-300, макрогол-400, цетомакрогол-1000, поливинилпрролидон (ПВП) и изопропилмиростат. ^ Эмульгаторы. Вспомогательные вещества, применяемые для стабилизации геторогенных систем (суспензий, эмульсий). В составе спреев для наружного применения встречаются полисорбат 60, полисорбат 80, проксанол 268. Стабилизаторы, корригенты и др. К этой группе отнесены вспомогательные вещества, непосредственно не влияющие на стабильность суспензий либо эмульсий и не влияющие на растворимость действующих веществ. Их используют для продления срока годности (антиокислитель бутилгидрокситолуол), в качестве корригентов (ментол), пеногасителей (карбамид).

14 препаратов, приведённых в таблице 1, предположительно являются растворами, что составляет 82% от общего количества приведённых лекарственных средств. Примечательно, что при изготовлении данных лекарственных средств всегда используются комплексные растворители. Например, при производстве спрея «Хлоргексидин» используется смесь воды очищенной и этилового спирта, несмотря на то, что действующее вещество

хлоргексидина биглюконат хорошо растворимо как в этиловом спирте, так и в воде. Это объясняется повышением эффективности хлоргексидина биглюконата в растворах этилового спирта.

Только 18% лекарственных средств, зарегистрированных в ГРЛС в форме спрея для наружного применения, предположительно являются гетерогенными системами (суспензиями либо эмульсиями), дисперсионной средой в которых является вода очищенная. Об этом свидетельствует тип эмульгатора, используемого для стабилизации (полисорбат 60, полисорбат 80 и проксанол 268 относятся к эмульгаторам первого типа).

47% анализируемых лекарственных средств имеют в своём составе вспомогательные вещества, относящиеся к группе модификаторов вязкости. В их число входят препараты двух фармакотерапевтических групп противогрибковых и противовоспалительных препаратов. Применение загустителей в данных фармакотерапевтических группах обоснованно необходимостью снизить текучесть препарата после его нанесения на обрабатываемую поверхность, что способствует более экономичному расходу лекарственного средства. Наиболее часто в качестве модификатора вязкости используются производные полиэтиленоксидов (макрогол-300, макрогол-400, цетомакрогол-1000).Это связанно со способностью этой группы веществ выступать в роли сорастворителей.

1.3.3 Характеристики факела распыления

Поскольку лекарственная форма спрей для наружного применения основана на принципе распыления лекарственного вещества на обрабатываемую поверхность, то оценка эффективности распыления препарата будет являться ключевым моментом технологии.

При прохождении раствора лекарственного средства(ЛС) через распылительную насадку происходит диспергирование частиц, размер которых зависит от типа насадки и состава композиции. Эти диспергированные частицы образуют факел распыла.

Для количественной оценки эффективности параметров факела распыла используют различные характеристики (дисперсные, характеристики распределения, характеристики формы, энергетические, гидродинамические характеристики) [57, 144].

Дисперсные характеристики определяют факел распыла как совокупность частиц. Они включают в себя кривые распределения числа капель по диаметрам (интегральные и дифференциальные), средний диаметр капель, удельную поверхность капель.

Характеристики распределения отражают профиль удельных потоков жидкости по сечению факела. К ним относятся коэффициент радиальной и окружной неравномерности. Коэффициент радиальной неравномерности показывает, насколько распределение плотности орошения отличается от идеально равномерного, а коэффициент наружной неравномерности позволяет оценить, насколько факел распыла симметричен относительно оси.

Характеристики формы позволяют определять размеры факела на определенном расстоянии от распылителя. К ним относятся корневой угол факела, диаметр факела на расстоянии и дальнобойность факела (рис. 6).

а — корневой угол; б, в — дальнобойность вертикального и горизонтального факелов соответственно

Рисунок 6 — Определение корневого угла факела и его дальнобойности

Энергетические характеристики используются для оценки экономичности способа распыления или распыляющего устройства.

Гидродинамические параметры включают скорость капель и газа в любом сечении. Они необходимы для расчета тепломассообменных процессов, протекающих в распылах.

Среди методов, позволяющих исследовать потоки аэрозолей, в настоящее время наиболее перспективными являются телевизионные [57,163,167,168]. Их преимущества известны и подтверждены многими экспериментальными исследованиями. Сочетание телевизионной камеры, лазера и компьютера как единой измерительной системы создает неограниченные возможности для решения многих задач по изучению явлений, происходящих в факеле форсунки, измерения его геометрических параметров и создания паспорта (протокола).

1.4 Перспективы применения солодки голой и эвкалипта прутовидного в терапии дерматозов

1.4.1 Солодка голая

Корень солодки издавна применяется в медицине. Как лекарственное средство его использовали врачи Древнего Рима, Греции, Египта. В восточной медицине солодка находила применение в качестве омолаживающего, укрепляющего, восстанавливающего средства. Китайские врачи добавляли экстракты корня солодки во все лекарства, считая, что это усиливает действие других компонентов [38]. Сведения о корне солодки приводятся во всех травниках, сегодня солодка включена в отечественную и во многие зарубежныефармакопеи.

Производящее растение - солодка голая (С1усуггЫгад1аЬгаЬ.) - многолетнее травянистое растение семейства бобовые (БаЬасеае) со стеблями высотой до 2 м с развитой корневой системой, которая состоит из короткого толстого корневища с большим числом отходящих от него корневищ-столонов и вертикального главного корня, уходящего вглубь почвы. Стебли прямостоячие, маловетвистые. Листья очередные, непарноперестые длиной до 20 см. Цветки беловато-фиолетовые, собраны в пазушные кисти. Плоды - продолговатые, прямые или слегка изогнутой формы бобы. Распространена солодка голая в

южных районах Западной Сибири, Казахстана, Киргизии, на Южном Урале, Северном Кавказе, встречается в Крыму [19,38, 91].

Корень солодки содержит до 24% глицирризиновой кислоты (ГК) [132, 136], многочисленные производные ГК, более 30 флавоноидов (до 4,3%), 10-30% аскорбиновой кислоты, кумарины, дубильные вещества, органические кислоты (до 4,6%), моно- и дисахариды (до 20%), алкалоиды, стероиды. Тритерпеновый сапонин глицирризин, придающий приторно-сладкий вкус корню солодки, представляет собой смесь калиевой и кальциевой солей ГК. Максимальное его количество в корнях составляет 23% [91,130].

Богатый фитохимический состав солодкового корня обусловливает его разнообразные фармакологические эффекты. Так, флавоноиды солодкового корня оказывают противовоспалительное[53], противомикробное [24],

гиполипидемическое [53] и антиоксидантное [64] действие. Способность флавоновых соединений корня солодки голой снижать кислотность желудочного сока, усиливать образование слизи, защищающей слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, используется в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [38]. Органические кислоты оказывают антиоксидантное и антисептическое действие [19].

Сотрудниками НИИ фармакологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН проведены исследования по установлению гемостимилирующего эффекта глицирама [97].

ГК обладает противоопухолевой активностью [178], в малых дозах является иммуностимулятором, а в высоких (до 6,5 г/кг) - иммуносупрессором [177].

ГК и ее производные способны ингибировать репродукцию вируса иммунодефицита человека [126, 136].

ГК по структуре своего агликона и метаболита (глицирретиновой кислоты) имеет сходство со структурой глюкокортикоидных гормонов. Подобно гормонам надпочечников ГК и ее агликон оказывают влияние на водно-солевой обмен (уменьшают содержание К+ в организме, усиливают задержку Na+, повышают артериальное давление) [136].

Противовоспалительное действие корня солодки было установлено еще в 1964 г. в лаборатории ВИЛР. Механизм противовоспалительного действия заключается в том, что ГК и ее агликон оказывают стимулирующее действие на кору надпочечников, ингибируют окислительное фосфорилирование и биосинтез сульфатированных мукополисахаридов, понижают активность

фосфолипазы А2. ГК и ее производные влияют на каскад арахидоновой кислоты, ингибируя синтез простагландинов, что подобно действию нестероидных противовоспалительных средств. Препараты ГК угнетают как экссудативную, так и пролиферативную фазы воспалительного процесса [136].

Обладая свойствами антагониста ацетилхолина, гистамина и других соединений, отвечающих за аллергическую реакцию, ГК и ее агликон становятся активными антиаллергическими агентами [19, 136].С этим связана эффективность применения препаратов солодкового корня при различных аллергических состояниях, экземе, атопическом дерматите, хронических воспалительных заболеваниях кожи[69, 74, 79, 140].При состояниях, требующих применения глюкокортикоидов (красная волчанка, ревматоидный артрит), препараты солодки применяют с целью стимулирования функции коры надпочечников и усиления выработки собственных кортикостероидов, особенно на этапе снижения дозы глюкокортикоидного препарата или его отмены [33,38].

Из описанных выше фармакологических эффектов биологически активных веществ корня солодки обращает на себя внимание противовоспалительная активность.

1.4.2 Эвкалипт прутовидный

Эвкалипт (Eucalyptus) представляет собой вечнозеленое дерево семейства миртовые (Myrtaceae). Родина всего рода - Австралия, на территории РФ успешно произрастает на Черноморском побережье. Известно более 200 видов эвкалиптов, среди них наиболее распространены эвкалипт прутовидный (Е. viminalis), эвкалипт шариковый (Е. globulus), эвкалипт пепельный (Е. cinerea) [91].

В листьях эвкалипта содержатся эфирное масло (до 3%), фенолальдегиды, хлорофиллы, дубильные вещества, органические кислоты [8, 70].

Эфирное масло эвкалипта обладает противомикробным, антисептическим, противовоспалительным действием [15, 16]. Коллективом кафедры вирусологии Гейдельбергского университета в Германии проводятся исследования по определению противовирусной активности эвкалиптового масла. Сделано предположение об эффективности применения эвкалиптового масла при герпетической инфекции. Вещества, ответственные за противовирусный эффект, устанавливаются [179].

Эфирное масло эвкалипта входит в состав различных комплексных препаратов, например:

S назальный спрей «Отривин»;

S назальные капли «Пиносол»;

S капли «Бронхосан»;

S сироп «Доктор Мом»;

•S таблетки для рассасывания «Эвкалипт» и др.

Отвар листьев эвкалипта оказывает спазмолитическое действие, что приводит к расширению капилляров, наступлению гиперемии, вследствие чего улучшается местное питание тканей. Все это приводит к более быстрому появлению грануляций и полному заживлению ран [143].

Благодаря наличию дубильных веществ отвар эвкалипта останавливает паренхиматозные кровотечения.

В практической медицине давно и успешно применяются различные препараты, полученные из листьев и побегов эвкалипта: хлорофиллипт, эвкалимин, спиртовая настойка эвкалипта.

Хлорофиллипт представляет собой сумму хлорофиллов а и Ь, эуглобалей и терпеноидов [50, 51, 52,73]. Применяется в виде 1% спиртового раствора, 2% масляного раствора. На фармацевтическом рынке Украины выпускается Хлорофиллипт-спрей.

Хлорофиллипт обладает антибактериальной (бактерицидной и бактериостатической) активностью в отношении стафилококков, устойчивых к антибиотикам [92]. Хлорофиллы, входящие в его состав, способствуют формированию соединительных тканей, что важно при лечении эрозий, язв, открытых ран; им свойственна дезодорирующая активность. Монотерпеноиды оказывают седативное и спазмолитическое действие.

В Харьковском НИИ микробиологии, вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова были проведены экспериментальные исследования, которые показали, что хлорофиллипт стимулирует процессы тканевого окисления у беременных крыс. Механизм этой активации ученые связывают со скоростью передачи электронов в звене цитохром С - цитохромоксидаза. Это позволяет рекомендовать хлорофиллипт в качестве антигипоксанта [143].

Хлорофиллипт применяется в терапии заболеваний верхних дыхательных путей, сепсисах, при инфицированных ранах и ожогах, трофических поражениях кожи.

Эвкалимин представляет собой очищенную сумму терпеноидных фенолоальдегидов флороглюцинового ряда (эуглобалей) и тритерпеноидов. Эуглобали приведены как действующие вещества в составе эвкалимина. Препарат обладает широким спектром антимикробной активности [54]. Выпускаются 1% и 0,25% спиртовые растворы эвкалимина. Применяют при лечении гнойно-воспалительных заболеваний кожи, слизистых, при инфекционно-воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей, в стоматологии. В гинекологической практике используют свечи с эвкалимином [139].

На ОАО «Фармацевтическая фабрика Санкт-Петербурга» разработана технология получения препарата «Галенофиллипт». Данный препарат содержит медные аналоги хлорофилла и аналогичен 1% спиртовому раствору хлорофиллипта [11].

Область применения препаратов, полученных из эвкалипта, разнообразна [45, 139]. Однако в связи с ростом числа дерматологических заболеваний

наибольший интерес представляет открытие новых возможностей применения препаратов эвкалипта в дерматологии [60, 69, 109, 121].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ

Спрей - относительно новая перспективная лекарственная форма, сочетающая в себе достоинства такой лекарственной формы, как «аэрозоль», но при этом лишенная многих недостатков, присущих этой лекарственной форме. Спреи в настоящее время завоевали лидирующее положение в терапии заболеваний верхних дыхательных путей, наметился интерес производителей к выпуску лекарственных средств в форме спрея для наружного применения.

Упаковка лекарственной формы спрей играет немаловажное значение, определяя большую часть свойств лекарственной формы. На сегодняшний день производители упаковки предоставляют широкий ассортимент своей продукции, позволяющий подобрать тип упаковки, соответствующий назначению и способу применения лекарственной формы, а также сделать её удобной и привлекательной для потребителя.

В технологии спреев для наружного применения лидирующее положение занимают лекарственные средства, приготовленные по типу растворов, однако встречаются лекарственные средства в форме эмульсий или суспензий. При изготовлении спреев, как правило, используются комплексные растворители в сочетании с модификаторами вязкости и другими вспомогательными веществами, позволяющими получить композицию спрея с необходимыми свойствами.

Оценка качества распыления лекарственного вещества из упаковки является неотъемлемой частью процесса разработки лекарственного средства в форме спрея и требует углубленного изучения.

Однако, несмотря на все преимущества использования спреев для наружной терапии воспалительных процессов, этот сегмент фармацевтического рынка развит недостаточно. На сегодняшний день он включает всего три препарата, два из которых являются синтетическими и один препарат природного происхождения. Причем наибольший интерес представляет разработка новых ЛС на основе растительных объектов. Это связано прежде всего с наименьшим риском развития побочных реакций, возможностью применения данных ЛС у разных возрастных групп пациентов. Препараты солодки голой и эвкалипта

прутовидного давно и успешно применяются в качестве противовоспалительных средств, а их сочетание в одной лекарственной форме обусловит более выраженный противовоспалительный эффект.

Таким образом, актуальной задачей становится разработка лекарственного средства спрея противовоспалительного действия на основе природных источников, таких как эвкалипта листьев экстракт густой и солодки корней экстракт густой.

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Крахмалев, Иван Сергеевич

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

1. Разработанный спрей безопасен для млекопитающих. По результатам раздражающего действия на хорион-аллантоисную оболочку куриных эмбрионов установлено, что спрей относится к 1 классу веществ по степени раздражения.

2. Установлено противовоспалительное действие спрея с солодки корня экстрактом густым и эвкалипта листьев экстрактом густым. Индекс противовоспалительной активности равен 43,46%.

3. Исследование динамики заживления показало, что применение спрея ускоряет скорость отхождения струпа, уменьшает воспаление, уменьшается время эпителизации по сравнению с контрольной группой животных.

4. Установлено, что спрей проявляет антибактериальную активность в отношении стафилококовых тест культур и протея.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании проведённых исследований предложен состав спрея, включающий в себя действующие вещества в количестве 2%, эмульгатор полисорбат-80 - 3%, модификатор вязкости макрогол-400 - 40%, воду очищенную до ЮО.О.На разработанный спрей предложена технологическая схема производства, апробированная на производственной базе предприятия ООО НПО "Альпика", г. Ставрополь, составлены и утверждены нормативные документы в виде ТУ и ТИ на производство спрея "Хлорисол" для ООО НПО "Альпика" (г. Ставрополь).

1. Изучение влияния вязкости на технологические свойства спрея показало, что оптимальное распределение частиц в факеле распыла достигается при концентрациях макрогола-400 40-60%, что соответствует интервалу вязкости от 12 сСт до 42 сСт.

2. Наименьший размер частиц в рабочей зоне факела распыла достигается при вязкости макрогола-400 равной 12 сСт.

3. Разработаны нормы качества, включающие органолептические показатели, рНспрея, качественный и количественный анализ. Содержание фенолоальдегидов и глицирризиновой кислоты в разработанной лекарственной форме должно быть не менее 0,820 и 0,294 соответственно.

4. Изучено раздражающее действие и установлено, что спрей «Хлорисол» относится к 1 классу веществ по степени раздражения.

5. Изучена противовоспалительная активность спрея и найден индекс противовоспалительной активности равный 43,46%.

6. Подтверждена антибактериальная активность в отношении стафилококковых тест-культур, диаметр зоны задержки роста составил 19-29 мм, и протея диаметр зоны задержки роста составил 22мм.

Исследования влияния вязкости на технологические свойства спрея позволяют рекомендовать интервал вязкостей от 12 сСт до 42 сСт как оптимальный для разработки препаратов в форме спрея, содержащих растительные экстракты. Полученные результаты исследований показывают эффективность разработанного лекарственного препарата, что может служить основанием для его дальнейшего внедрения в производство.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Крахмалев, Иван Сергеевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алеева, Г.Н. Роль вспомогательных веществ в обеспечении фармацевтических и терапевтических свойств лекарственных препаратов (обзор) / Г.Н. Алеева, М.В. Журавлева, Р.Х. Хафизьянова // Хим.-фармац. журн. - 2009. - Т.43, №4. -С.51-55.

2. Алексеев, К.В. Теоретическое и экспериментальное обоснование применения редкосшитых акриловых полимеров в технологии мягких лекарственных форм (мазей и гелей) и биопрепаратов: автореф. дис...д-ра фармац. наук: 15.00.01 / Алексеев Константин Викторович. - М., 1993. - 59с.

3. Алексеев, Р.И. Руководство по вычислению и обработке результатов количественного анализа / Р.И. Алексеев, Ю.И. Коровин. - М.: Атомиздат, 1972.-72с.

4. Алексеева, И.В. Разработка лекарственных форм для лечения ран / И.В. Алексеева // Фармация. - 2003. - №2. - С. 43-45.

5. Альбанова, В. Наружное лечение атопического дерматита / В. Альбанова // Врач. Стандарты лечения. - 2006. - №4. - С. 76-78.

6. Алюшин, М.Т. Синтетические полимеры в отечественной фармацевтической практике / М.Т. Алюшин, А.И. Артемьев, Ю.Г. Тракман. - М.: Медицина, 1974. - 153с.

7. Андреева, И.Н. Перспективы развития технологии современных лекарственных форм с целевым транспортом к мишени: пенные терапевтические системы, аппретированные на тканях препараты: учеб.-методич. пособие / И.Н. Андреева, З.Д. Хаджиева; под. ред. Н.Д. Бунятян, Э.Ф. Степанова. - М., 2004. - 54с.

8. Антонов, A.A. Эфирное масло EucalyptusMagarthuri / A.A. Антонов, А.Ю. Жданов // Химия природ, соединений. - 1986. - №4. - С.515-516.

9. Аркуша, A.A. Исследование структурно-механических свойств мазей с целью определения оптимума консистенции: автореф. дис...канд. фармац. наук: 15.00.01 / Аркуша Анатолий Алексеевич. - Харьков, 1982. - 23с.

Ю.Афиногенов, Г.Е. Антимикробные полимеры / Г.Е. Афиногенов, Е.Ф. Пананин. - СПб.: Изд-во «Гиппократ», 1993. - 263с.

П.Балаев, Т.А. Галенофиллипт — препарат из листьев эвкалипта прутовидного / Т.А. Бадаев, Б.Л. Молдавер // Фармация. - 2008. - №3. - С. 35-37.

12.Башура, Г.С. Бактериологическая чистота фармацевтических аэрозолей / Г.С. Башура, A.A. Асланьянц, Е.М. Савинова //Фармация. - 1977. - T.XXVI. - №5. -С.66-68.

И.Безуглая, Е.П. Исследование высвобождения некоторых лекарственных веществ из различных основ для мазей и суппозиториев / Е.П. Безуглая [и др.] // Фармаком. - 1999. - №1. - С. 26-29.

14.Беленький, M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / M.JI. Беленький. - Д.: Мед. Лит., 1963. - С. 50.

15.Беловолова, Е.А. Анализ цинеола и эвгенола в С02-экстрактах и эфирных маслах эвкалипта и гвоздики и геля «Дентолипт», содержащего названные экстракты и эфирные масла методом ГЖХ / Е.А. Беловолова, М.С. Родовниченко // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр. - Пятигорск, 2006. - Вып. 61. -С.159-161.

16.Беловолова, Е.А. Физико-химическое, биофармацевтическое и микробиологическое изучение С02-экстракта эвкалипта с целью использования в стоматологии / Е.А. Беловолова, Т.Ю. Арчинова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр. — Пятигорск, 2005. - Вып. 60. - С. 147-148.

17.Биофармацевтические основы технологии лекарств и их использование в деятельности аптечных учреждений. - Пятигорск, 1988. - 41с.

18.Биофармация: учеб. / А.И. Тихонов [и др.]. - Харьков: Золотые страницы, 2003. -240с.

19.Бондарев, А.И. Солодка (обзор) / А.И. Бондарев, Ф.С. Зарудий, И.А. Русаков // Хим.-фармац. журн. - 1995. - № 10. - С. 33-39.

20.Бородин, В. А. Распиливание жидкостей / В. А. Бородин. - М.: Машиностроение, 1967.-208с.

21.Валидация методик качественного анализа сырья и препаратов солодки / М.В. Егоров [и др.] // Фармация. - 2005. - №1. - С.9-12.

22.Вачагин, К.Д. Движение потоков вязкой жидкости по поверхности быстровращающегося плоского диска / К.Д. Вачагин, B.C. Николаев // Химия и хим. технолог. - 1960. - Т.З, №6. - С. 71-76.

23.Вичканова, С.А. Изучение антимикробной и противовирусной активности препарата солодки голой / С.А. Вичканова, М.А. Рубинчик, JI.B. Горюнова // Первый всесоюзный съезд фармацевтов. - М., 1967. - С.90-91.

24.Вичканова, С.А. Изучение антимикробной и противовирусной активности препаратов из солодки голой / С.А. Вичканова, М.А. Рубинчик, Л.В. Горюнова // Первый всесоюзный съезд фармацевтов: сб.науч.тр 14-19 сент. 1967 г., Пятигорск. - М., 1980. - С. 538-544.

25.Влияние мази минерала бишофит на прочность рубца инфицированных и неинфицированных ран кожи / A.A. Спасов [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Том 72, №4. - С. 43-45.

26.Влияние прополенгликоля на высвобождение полифенольных соединений из гелей сабельника болотного / Е.И. Климова [и др.] // Фармация. - 2008. - № 8. -С.30-31.

27.Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода ускоренного старения при повышенной температуре И-42-2-82. -М., 1983.

28.Выбор методов анализа для количественной оценки лекарственных веществ в комбинированных препаратах в виде мази и присыпки / Н.И. Синицына [и др.] // Современные направления создания и оценки качества готовых лекарственных препаратов антибиотиков и антимикробных веществ: тез. докл. Всесоюз. конф. 27-28 нояб. 1990 г. - М., 1990. - С. 126-127.

29.Гаврилин, М.В. Применение полимеров и сополимеров производных акриловой кислоты и этиленоксида в фармации (обзор) / М.В. Гаврилин // Хим.-фармац. журн. - 2001. - Т.35, №1. - С.33-37.

30.Гаврилин. М.В. Получение мази ибупрофена на полимерной основе, методы анализа и оценка биологической активности / М.В. Гаврилин, Л.С. Ушакова, Л.И. Карпеня // Хим.-фармац. журн. - 2003. - Т.37, №1. - С.33-35.

31.Геркен, Е.Б. О применении ультразвука для введения растворов в источник света при спектральном анализе / Е.Б. Геркен, Л.М. Иванцов, Б.И. Костин, // Заводская лаборатория. - 1962. - Т. 12. - С. 145-149.

32.Глицирризиновая кислота / Г.А. Толстиков [и др.] // Биоорганическая химия. -1997. - Т.23, №9. - С. 691-709.

33.Горячкина, М.В. Рациональный выбор наружного глюкокортикостероида в лечении воспалительных дерматозов / М.В. Горячкина, // Дерматология (приложение сотШитшесИсшп). - № 1. - 2009. - С. 3-8.

34.ГОСТ 29188.2-91 Метод определения водородного показателя рН. - Введ. 1993. -01.01. -М.: Изд-во стандартов, 1992. -Зс.

35.Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336с.

36.Государственный реестр лекарственных средств. Т.1. Официальное издание (по состоянию на 31 марта 2001 г.). - М.: Издательская фирма Некоммерческая организация «Фонд фармацевтической информации», 2001. - 1277с.

37.Грин, X. Аэрозоли - пыли, дымы и туманы: пер. с англ. / X. Грин, В. Лейн. -Л.: Химия, 1969.-428с.

38.Груздева, Е.А. Знакомая незнакомка - солодка / Е.А. Груздева // Новая аптека. -2008. -№ 1.-С. 38-39.

39.Губин, М.М. Особенности технологии производства новой лекарственной формы - каметон-спрей / М.М. Губин, Г.В. Азметова // Ремедиум. - 2007. - № 3-4.

40.Губин, М.М. Сравнительный анализ лекарственных форм: спрей и аэрозоль / М.М. Губин, Г.В. Азметова // Фармация. - 2008. - №7. - С.40-48.

41.Гунар, O.B. Определение антимикробного действия лекарственных средств -практичексие подходы / О.В. Гунар, Н.И. Каламова, Н.С. Евтушенко // Фармация. - 2002. - №2. - С. 4-7.

42.Гунар, О.В. Требования к микробиологическому качеству лекарственных средств и процедур испытания в различных фармакопеях. Часть 1 / О.В. Гунар, К.А. Каграманова, Н.Г. Сахно // Фармация. - 2010. - №6. - С.9-14.

43.Гуськова, Т.А. Оценка безопасности лекарственных средств на стадии доклинического изучения / Т.А. Гуськова // Хим.-фармац.журн. - 1990. - №7. -С. 10-15.

44.Денисова, С.Б. выделение и хромато-масс-спектрометрическое определение флавоноидов корня GLYCYRRHIZAGLABRA / С.Б. Денисова, Е.Г. Галкин, Ю.И. Муринов // Химия природ, соединений. - 2006. - №3. - С.236-240.

45.Евдокимова, О.В. Препараты растительного происхождения, используемые в дерматологии / О.В. Евдокимова // Новая аптека. - 2006. - №7. - С.40-41.

46.Зайцева, И.Г. Исследование вспомогательных материалов для создания распылительных систем фармацевтических аэрозолей: автореф. дис...канд. фармац. наук: 15.00.01 / Зайцева Ирина Григорьевна. - Харьков, 1988. - 20с.

47.3ападнюк, И.П. Лабораторные животные / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария. - Киев: Вища школа, 1974. - 303с.

48.3еликсон, Ю.И. Перспективы рынка дерматологических препаратов / Ю.И. Зеликсон, Э.А. Коржавых // Новая аптека. Эффективное управление. - 2007. -№4. - С. 77-78.

49.Зеликсон, Ю.И. Развитие отечественной технологии мазей в третьей четверти XX века / Ю.И. Зеликсон // Фармация. - 2001. - №1. - С.45-47.

50.3илфикаров, И.Н. Вопросы стандартизации препарата «Хлорофиллипта раствор в масле 2%» / И.Н. Зилфикаров, О.В. Гунар // Фармация. - 2007. - №3. - С.7-9.

51. Зилфикаров, И.Н. Новые подходы в разработке и стандартизации фитопрепаратов из эфиромасличного сырья: дис. ...д-ра фармац. наук: 15.00.02 / Зилфикаров Ифрат Назимович. - Пятигорск, 2008. - 290с.

52.3илфикаров, И.Н. Совершенствование стандартизации сырья и фитопрепаратов эвкалипта прутовидного (Еиса1урШ5у1т1паНзЬ. сем. МуЛасеае) / И.Н. Зилфикаров // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр. - Пятигорск, 2007. - Вып. 62.- С.57-59.

53.Изучение иммуномодулирующих свойств препаратов глицирама и густого экстракта солодкового корня / И.А. Муравьёв [и др.] // Хим.-фармац. журн. -1992.-№9/10.-С.39-42.

54.Изучение общетоксического и местнораздражающего действия эвкалимина в лекарственных формах - гель и крем / Л.В. Крепкова [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2006. - Т.40, №7. - С.35-36.

5 5.Изучение ранозаживляющего действия твердых лекарственных форм иммунобиологических препаратов для местного применения / К.А. Лукманова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2004. - Том 67, №3. - С. 73-75.

56.Изучение совместимости вспомогательных веществ при разработке лекарственных форм лютенурина / Д.С. Качалин [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч.тр. -Пятигорск, 2010. - Вып.65. - С. 193-194.

57.Исследование аэродинамических характеристик порошков с будесонидом для ингаляций / Д.А. Кундоба [и др.] // Фармация. - 2011. - №7. - С. 36-39.

58.Исследование распылителей для аэрозольных баллонов / Б.Я. Марьясин [и др.] / Хим.-фармац. журн. - 1972. - Т.6, №1. - С.3-8.

59.Исследование солюбилизирующей способности некоторых полисахаридов / Л.П. Мыкоц [и др.] // Фармация. - 2001. - №4. - С. 17-19.

60.Кабишев, К.Э. Фитопрепараты в отечественной дерматологической практике / К.Э. Кабишев // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2005. - № 1.-С. 189-204.

61.Кирюхин, Ю.Н. Влияние натуральных и синтетических вспомогательных веществ на реологические свойства мазевых основ / Ю.Н. Кирюхин, Р.Г. Заславская, Л.И. Драник // Фармация. - 1984. - Т. 33, № 6. - С. 15-17.

62.Ковалёв, В.В. Изучение влияния концентрации этакридина лактата на антимикробную активность мази с хлорофиллипта экстрактом густым /В.В. Ковалёв, Н.И. Филимонова, В.И. Чуешов // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр. - Пятигорск, 2009. -Вып. 64.-С. 430-440.

63.Ковалев, В.В. Изучение влияния концентрации этакридина лактата на антимикробную активность мази с хлорофиллипта экстрактом густым /В.В. Ковалев, Н.И. Филимонова, В.И. Чуешов // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр. - Пятигорск, 2009. - Вып. 64. - С. 430-440.

64.Коновалова, Г.Г. Антиоксидантная активность парафармацевтиков, включающих природные ингибиторы свободнорадикальных процессов / Г.Г. Коновалова, А.К. Тихадзе, В.З. Ланкин // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2000. - Т. 130, №7. - С.56-58.

65.Коржавых, Э.А. Лекарственные аэрозоли. Толковый словарь / Э.А. Коржавых // Экономический вестник фармации. - 2003. - № 1 (59). - С. 45-54.

66.Коростовцев, Д.С. К вопросу о диагнозе «атопический дерматит» и методологических проблемах его изучения / Д.С. Коростовцев // Педиатрия. -2003. - №6.-С. 109-110.

67.Короткий, Н.Г. Дифференциальный подход к назначению комбинированных топических стероидов - минимизация риска нежелательных лекарственных реакций / Н.Г. Короткий, О.Д. Куликова, Д.Д. Петрунин // Дерматология (приложение сопзіїіиттесіісит). - 2009. - № 3. - С.3-6.

68.Корсун, В.Ф. Опыт применения прополиса в лечении трофических язв / В.Ф. Корсун // Вестн. дерматологии и венерологии. - 1983. - №11. - С. 46-48.

69.Корсун, В.Ф. Фитотерпаия кожных болезней / В.Ф. Корсун, А.Е. Ситкевич, Ю.А. Захаров. - Минск: Беларусь, 2001. - 446с.

70.Кортиков, B.H. Лекарственные растения / В.Н. Кортиков, А.В. Кортиков. - М.: АЙРИС ПРЕСС РОЛЬФ, 1998. - 767с.

71.Красова, Т.Г. О возможности использования некоторых препаратов солодкового корня в технологии приготовления пенных аэрозолей: автореф. Дис. ...канд. фармац. наук: 15.00.01 / Красова Татьяна Григорьевна. -Ставрополь, 1975.-20с.

72.Крылов, В.В. Основы теории излучения и рассеяния звука / В.В. Крылов. - М.: Изд-во Московского университета, 1989. - 118с.

73.Куркин, В.А. Фармакогнозия: Учебник для студентов фармацевтических вузов / В.А. Куркин. - Самара: ООО «Офорт», ГОУВПО «СамГМУ», 2004. - 1180с.

74.Лагерь, А. Лечение травами (фитотерапия) / А. Лагерь. - Красноярск: АЛЬКОМ, 1993.-368с.

75.Ламекин, Н.С. Метод расчёта зазора генератора форсунки жидкого топлива / Н.С. Ламекин. - М.: Машиностроение, 1861. - 114с.

76.Ламекин, Н.С. Основы теории форсунки для жидкого топлива с газовым генератором / Н.С Ламекин. - М.: Машиностроение, 1860. - 104с.

77.Липатникова, И.А. Исследования по составу геля полисорба / И.А. Липатникова, В.И. Решетников // Фармация. - 2004. - Т.З - С.34-35.

78.Макарова, Н.В. Статистика в Excel / Н.В. Макарова, В.Я. Трофимец. - М.: Финансы и статистика, 2002. - 368с.

79.Манджиголадзе, Т.Ю. О возможности использования гидрофильной мази глицирама в качестве дерматологического средства / Т.Ю. Манджиголадзе // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (50; 1995; Пятигорск): материалы...- Пятигорск, 1995. - С.56.

80.Марахова, А.И. Физико-химический анализ фенольных соединений лекарственного растительного сырья / А.И. Марахова // Фармация. - 2009. — №3. - С. 52-55.

81.Медицинская микробиология / гл. ред. В.И.Покровский, O.K. Поздеев, - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. - С.160-162.

82.Метаболизм растительных полифенолов в коже: польза и вред / Л. Коркина [и др.] // Косметика и медицина. - 2009. - №6. - С. 10-21.

83.Методические указания к постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованию предельно допустимых концентраций избирательно действующих раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны / под ред. И.В. Саноцкого, Н.Г. Иванова. - М.:МЗ СССР, 1980. - 28с.

84.Методические указания к постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованию предельно допустимых ПДК избирательно действующих раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны. -М.:МЗ СССР, 1980.-7с.

85.Методы микробиологического контроля лекарственных средств (Изменение № 2 к общей статье Государственной Фармакопеи 11 издания) / Н.И. Каламова [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2001. - Т.35, № 12. - С. 34-35.

86.Мичник, О.В. Исследования реологических свойств мазей, содержащих различные фитокомплексы / О.В. Мичник, Э.Ф. Степанова, В.В. Гладышев // Фармация. - 1993. - №1. - С. 21-24.

87.Молчанов, Г.И. Фармацевтические технологии: современные электрофизические биотехнологии в фармации: учеб.пособие / Г.И. Молчанов, A.A. Молчанов, Ю.А. Морозов. - М.: Альфа-М: ИНФРА-М, 2009. - 336с.

88.Морфологическая оценка заживления асептических кожных язв под влиянием мази пролидоксид / Л.В. Яковлева [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. - Том 68, №3. - С. 60-63.

89.Мотов, A.A. Экспериментальное исследование фармакологических свойств гидрофильных мазей минерала бишофит: дисс. ...канд. фармац. наук 14.00.25 / A.A. Мотов. - Пятигорск, 2005. - 172с.

90.Муравьёв, И.А. Исследования реологических свойств гидрофильных мазей глицирама / И.А. Муравьёв, Т.Ю. Манджиголадзе // Фармация. - 1997. - №1. — С.15-16.

91.Муравьева, Д.А.Фармакогнозия: учеб. / Д.А. Муравьева, И.А. Самылина, Г.П. Яковлев. - 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2007. - 847с.

92.Надтока, B.JI. Хлорофиллипт, новый антибактериальный препарат / B.JI. Надтока // Антибиотики - 1970. - №10. - С. 888-892.

93.Новик, Г.А. Атопический дерматит у детей / Г.А. Новик // Лечащий врач. -2009. - №4. - С.6-12.

94.Новицкий, Б.Г. Приминение акустических колебаний в химико-технологических процессах (Процессы и аппараты химической и нефтехимической технологии) / Б.Г. Новицкий. - М.: Химия, 1983. - 192 с.

95.Нусибалиева, Ф.Е. Количественное определение хлорофиллипта в лекарственных формах / Ф.Е. Нусибалиева, Ф.А. Жогло // Современные методы анализа фармац. препаратов. - 1988. - Т.26. - С.122-124.

96.Нусибалиева, Ф.Е. Получение 20% масляной эмульсии хлорофиллипта / Ф.Е. Нусибалиева, A.M. Созанский, Ф.А. Жогло // Технологические аспекты создания лекарственных форм: сб. науч. тр. - М., 1986. - Том 24. - С. 73-74.

97.0 механизмах гемостимулирующего эффекта глицирама / В.В. Жданов [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1997. - Т. 123, №5. - С.555-559.

98.Определение монотерпеноидов в густом экстракте эвкалипта - хлорофиллипте газохроматографическим методом / A.M. Ковалёва [и др.] // Актуальные проблемы фармации: материалы 10 международ, съезда ФИТОФАРМ. - 2006. -С. 172-176.

99. Определение раздражающего действия веществ с помощью теста на хорионаллантоисной оболочке куриного эмбриона (ХЕТ-КАМ тест) // Ведомости фармакол. ком. - 1998. - №3. - С. 25-27.

100. Оптимизация выбора основ-носителей для мазей с бишофитом на базе биофармацевтических исследований / Б.Б. Сысуев [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр. -Пятигорск, 2005. -Вып.60. - С.156-158.

101. Основные принципы классификации лекарственных форм / Р.У. Хабриев [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2009. - Т. 43, №2. - С. 51-56.

102. ОСТ Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. -Введ. 2000. - 29.02. - М.: МЗ РФ, 2000. - 34с.

103. ОСТ Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. -Введ. 2001. -01.11. -М.: МЗ РФ, 2001. -55с.

104. Пажи, Д.Г. Основы техники распыливания жидкостей / Д.Г. Пажи, B.C. Галустов. - М.: Химия, 1984. - 254с.

105. Пажи, Д.Г. Распыливающие устройства в химической технологии /Д.Г. Пажи, A.A. Корягин, Э.Л. Ламм. - М.: Химия, 1975. - 199с.

106. Пажи, Д.Г. Распылители жидкостей / Д.Г. Пажи, B.C. Галустов. - М.: Химия, 1979.-216с.

107. Пажи, Д.Г. Форсунки в химической промышленности / Д.Г. Пажи, A.B. Прахов, Б.Б. Равикович. - М.: Химия, 1971. - 221с.

108. Пат. 2202835 Российская Федерация, МКИ 7G 09В23/28 B01D71/00. Способ получения моделей биологических мембран / Н.Ш. Кайшева, C.B. Москаленко (РФ). -№2001121388/14; заявл. 30.07.01; опубл. 20.04.03. Бюл. № 11. - 12с.

109. Пашинян, А.Г. Фармакотерапия дерматитов / А.Г. Пашинян // Российские аптеки. - 2006. - №8. - С. 28-30.

110. Переверзева, И.В. Клиническая эффективность комплексной терапии атопического дерматита с применением семакса / И.В. Переверзева, И.И. Бобынцев, Л.В. Силина // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье», Курск. - 2008. - №2. - С.98-103.

111. Полимеры в фармации / под ред. А.И. Тенцовой, М.Т. Алюшина. - М.: Медицина, 1985. - 256с.

112. Препарат антимикробного и противовоспалительного действия — эвкалимин / O.A. Сёмкина [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2006. - Т.40, №8. - С.52-55.

113. Прокопов, И.А. Разработка проекта ОФС «Лекарственные формы для ингаляций» / И.А. Прокопов, H.A. Виноградова, A.B. Дигтярь // Фармация. -2010.-№6.-С. 3-8.

114. Разработка и исследование вагинальных мазей с метронидазолом / Я. В. Мурза [и др.] // Фармация. - 1994. - №4. - С. 11-14.

115. Разработка методик для оценки качества лекарственного растительного сырья «Листья эвкалипта прутовидного» / С.Г. Тираспольская [и др.] // Пути и

формы совершенствования фарм. обр.: материалы 2 Всерос. науч. конгр. «Фармацевтическое образование». - СПб, 2005. - С.403-404.

116. Разработка технологии и анализ мази с густым экстрактом солодкового корня и хлоргексидина биглюконатом / Т.Ю. Манджиголадзе [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр. - Пятигорск, год. - Вып. - С.184-185.

117. Регенерирующая активность гидрофильной мази минерала бишофит при острой локальной криотравме / A.A. Спасов [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. - Том 71, №6. - С. 39-41.

118. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева. - М.: Русский Врач. -2005.-360с.

119. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /под редакцией В.П. Фисенко. - М., 2000г. - 398с.

120. Румянцева, Е.Е. Зудящие дерматозы / Е.Е.Румянцева // Новая аптека. - 2009.

- №9. - С. 46-48.

121. Сапронова, H.H. Лекарственные растения: дерматотропные препараты / H.H. Сапронова // Новые аптеки. - 2008. - №7. - С. 72-76.

122. Сборник методических рекомендаций по стандартизации лекарственных средств / под ред.Е.А. Поспеловой. - М.: Пеликан, 2006. - 392с.

123. Сёмкина, O.A. Исследование стабильности геля, крема и линимента эвкалимина / O.A. Сёмкина, Т.В. Денисова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр. - Пятигорск, 2005.

- Вып.60. - С.278-279.

124. Сергиенко, A.B. Ранозаживляющая активность мазей на основе магнетита / A.B. Сергиенко // Фармация. - 2005. - №4. - С.25-26.

125. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии / Сернов Л.Н., Гацура В.В. -М.,2000. -351с.

126. Синтез и противовирусная активность 18а-глицирризиновой кислоты и её эфиров / JI.A. Балтина (мл.) [и др.] / Хим.-фармац. журн. - 2010. - Т.44, №6. -С.15-18.

127. Соснина, О.Б. Атопический дерматит у младенцев / О.Б. Соснина // Новая аптека. - 2009. - №7. - С. 23-27.

128. Способ получения хлорофиллипта. // A.c. СССР № 801341. - 1978.

129. Спреи: определение понятия / О.И. Терешкина [и др.] // Фармация. - 2006. -№5. - С.41-43.

130. Степанова, Э.Ф. Состояние исследований и перспективы использования травы солодки голой (обзор) / Э.Ф. Степанова, А.М. Сампиев // Хим.-фармац. журн. - 1997.-Т.31,№ 10.-С.39-43.

131. Степанова, Э.Ф. Спреи - новая лекарственная форма или разновидность аэрозолей / Э.Ф. Степанова, Е.В. Морозова, Ю.А. Морозов // Новая аптека. -2009.-№2.-С. 104-106.

132. Сторожаков, Г.И. Глицирризин в лечении хронических вирусных гепатитов / Г.И. Сторожаков, И.Е. Байкова // Клиническая фармакология и терапия. -2000. -№ 9(4). -С.39-41.

133. Технология и стандартизация хлорофиллипта / И.Н. Зилфикаров [и др.] // Актуальные проблемы фармации: материалы 10 международ, съезда ФИТОФАРМ. - 2006. - С. 109-111.

134. Технология мягких лекарственных форм: учеб. пособие / под ред. проф. Л.Г. Марченко. - СПб.: СпецЛит, 2004. - 174с.

135. Тигиева, З.Б. Изучение технологических параметров гранул для лечения атопического дерматита / З.Б. Тигиева, З.Д. Хаджиева // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр. -Пятигорск, 2010. - Вып.65. - С.233-234.

136. Толстиков, Г.А. Глицирризиновая кислота / Г.А. Толстиков [и др.] // Биоорганическая химия. - 1997. - Т.23, №9. - С. 691-709.

137. Тропинина, О.В. Атопический дерматит: узнать врага в лицо / О.В. Тропинина // Новая аптека. - 2009. - №10, ч.1. - С.36-38.

138. Ультразвуковой ингалятор: пат. 2070062 Российская Федерация: МПК6 А61М15/02 / Хмелев В.Н., Гавинский Ю.В., Котов Б.С.; заявители и патентообладатели Котов Борис Степанович; Хмелев Владимир Николаевич; Гавинский Юрий Витальевич. - № 93021377; заяв. 20.04.93; опубл. 10.12.96, Бюл. №15. - 4 е.: ил.

139. Фитопрепарат антимикробного и противовоспалительного действия -эвкалимин / O.A. Сёмкина [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2006. - Т.40, №8. -С.52-56.

140. Фитотерапия при аллергодерматозах / Т.Д. Киселева [и др.] // Российские аптеки. - 2006. - №8. - С. 30-32.

141. Фридман, В.М. Ультразвуковая химическая аппаратура / В.М. Фридман. -М.: Машиностроение, 1867. - 212с.

142. Хаджиева, З.Д. Биофармацевтическое изучение мази для лечения атопического дерматита / З.Д. Хаджиева, З.Б. Тигиева // Фармация. — 2010. — №7.-С. 36-38.

143. Хлорофиллипт и активность цитохромоксидазы в тканях / B.JI. Надтока [и др.] // Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фитохимических препаратов: тез. докл. Всесоюзн. науч.-технич. конф. 3-5 окт. 1990 г. - Харьков, 1990. - С. 257.

144. Хмелев, В.Н. Ультразвуковое распыление жидкостей: монография / В.Н. Хмелев, A.B. Шалунов, A.B. Шалунова. - Бийск: изд-во Алт. гос. техн. ун-та, 2010.-272с.

145. Чакрабарти, Р. Фибринолиз: Современные фундаментальные и клинические концепции / Р. Чакрабарти. - М., 1982. - 235с.

146. Чугунов, А. Доставка лекарств через кожу: обзор современных и будущих подходов / А. Чугунов // Косметика и медицина. -2008. - №2. - С. 72-78.

147. Шидловская, В.А. Определение критической концентрации мицеллообразования растворов глицирама / В.А. Шидловская, Я.В. Гелберг // Наука-практике фармации: сб. ст. науч. сотрудников фармац. факультета Рижского мед. Университета. - Рига, 1974. - С. 128-130.

148. Шрамм, Г. Основы практической реологии и реометрии: пер. с англ. / Г. Шрамм. - М.: КолосС, 2003. - 312с.

149. Шутилов, В.А. Основы физики ультразвука / В.А. Шутилов. - Л.: Изд-во Лентнградского университета, 1980. - 280с.

150. Эвич, Н.И. Стандартизация и оптимизация технологии мази фурацилина / Н.И. Эвич, Н.А. Софронова, Л.П. Донцова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр. - Пятигорск, 2005. -Вып.60. - С.171-173.

151. Экнадиосянц, O.K. К вопросу о природе распыления жидкостей в ультразвуковом фонтане / O.K. Экнадиосянц, Б.И. Ильин // Акустический журнал. - 1966. - Т. 12, №3. С. 310.

152. Экнадиосянц, O.K. О кинетике ультразвукового туманообразования / O.K. Экнадиосянц // акустический журнал. - 1963. Т. 9, №2. - С. 247.

153. Экнадиосянц, O.K. О распылении жидкости низкочастотными ультразвуковыми колебаниями / O.K. Экнадиосянц // Акустический журнал. -1966.-Т.12,№1.-С. 127-132.

154. Экнадиосянц, O.K. О роли кавитации в процессе распыления жидкостей в ультразвуковом фонтане / O.K. Экнадиосянц // Акустический журнал. - 1968. -Т. 14, №1. С. 107-122.

155. Экнадиосянц, O.K. О физическом механизме распыления жидкости акустическими колебаниями / O.K. Экнадиосянц, Ю.Я. Богуславский // Акустический журнал. - 1969. Т. 15, №1. - С. 17-32.

156. Экнадиосянц, O.K. Получение аэрозолей / O.K. Экнадиосянц // Физические основы ультразвуковой технологии / под. ред. Л.Д. Розенберга. - М.: Наука, 1970. - С. 337-395.

157. Элементы экспериментальной фармакологии / под ред. Л.Н. Сернова, В.В. Гацура. - М., 2000. - 351с.

158. Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.taraplast.ru. -Загл. с экрана.

159. Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.aerosolclub.ru. -Загл. с экрана.

160. Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.pharmaceutical-technology.com/contractors/drug_delivery/ing-erich. -Загл. с экрана.

161. Электронный ресурс. - Режим дocтyпa:http://www.deutsches-verpackungsinstitut.de/pharma-detail+M5c940b22612.html. -Загл. с экрана.

162. Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_c60 l_viewall.html. -Загл. с экрана.

163. Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.uspbpep.com/search.asp. — Загл. с экрана.

164. Электронный ресурс. - Режим доступа: http://cdopgfa.ru/index/0-9. -Загл. с экрана.

165. Электронный ресурс. - Режим доступа: http://amicus.collectionscanada.gc.ca/s4-bin/Main/RouteRqst. -Загл. с экрана.

166. Электронный ресурс. - Режим доступа: http://uu.diva-portal.org/smash/searchlist.jsf?searchId=2. -Загл. с экрана.

167. Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.uspbpep.com/usp32/pub/data/v32270/usp32nf27s0_c601 .html. -Загл. с экрана.

168. Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.oxfordlasers.com/imaging/spray_pattern. -Загл. с экрана.

169. Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.uspbpep.com/usp32/pub/data/v32270/usp32nf27s0_ml097.html. -Загл. с экрана.

170. Эмульсии: пер. с англ. / под ред. Ф.Шермана. - Л.: Химия. - 44с.

171. Эрназаров, О.М. Методы анализа и стандартизация 0,5% мази фенсулкала / О.М. Эрназаров, Х.М. Юнусова, Х.К. Жалилов // Хим.-фармац. журн. - 2002. -Т.36, №10. - С.55-56.

172. Юлдашев, М.П. Новый флавонгликозид из GLYCYRRHIZAGLABRA / М.П. Юлдашев // Химия природ, соединений. - 2001. - №3. - С.193-194.

173. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. - СПб.: ВМедА, 2002. - 266с.

174. Antibacterial effects of Eucalyptus globulus leaf extract on pathogenic bacteria isolated from specimens of patients with respiratory tract disorder / M.H. Salari [et al.]// Clin Microbiol Infect. - 2006. - №12. - P. 194-196.

175. Antimicrobial efficacy of chlorhexidine digluconate alone and in combination with eucalyptus oil, tea tree oil and thymol against planktonic and biofilm cultures of Staphylococcus epidermidis / T. J. Karpanen [et al.] // Antimicrob Chemother. -2008.-№62 (5).-P. 1031-1036.

176. Fortman, W.K. Hochleistungs-Schallzerstauber / W.K. Fortman // Oil+Gas. -1965.-V. 10, №4.-P. 58-64.

177. Iwama H., Amagaya S., Ogihara V. // Planta Med. 1986. V. 52. P. 247-250.

178. Kitasako M. // BGG Men'eki Ryoho Kenkyukai Kaishi. 1984. №8. P. 31-35 (C.A. 1985.V. 103 3202lu).

179. Schnitzler, P. Antiviral activity of Australian tea tree oil and eucalyptus oil against herpes simplex virus in cell culture / P. Schnitzler, K. Schon, J. Reichling// Pharmazie. - 2001. - №4 (56). - P. 343-347.