Разработка состава, технологии карандашей лекарственных, содержащих эвкалимин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Алешникова Кристина Юрьевна

• Алешникова Кристина Юрьевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Алешникова Кристина Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ СОЗДАНИЯ КАРАНДАШЕЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ, СОДЕРЖАЩИХ СУБСТАНЦИИ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ

1.1 Воспалительные заболевания кожи

1.2 Современные подходы к лечению и профилактике воспалительных заболеваниях кожи, возникающих вследствие получения ран

1.3 Современное состояние разработок в области создания карандашей лекарственных

1.4 Сравнительный анализ спецификаций на карандаши лекарственные, согласно требованиям ведущих фармакопей мира

1.5 Возможности применения лекарственного растительного сырья в терапии воспалительных заболеваний кожи

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объекты исследований

2.1.1 Лекарственные и вспомогательные вещества, используемые в работе

2.1.2 Реактивы и оборудование

2.2 Методы исследований

2.2.1 Определение осмотической активности основ ТЛФ

2.2.2 Изучение растворимости эвкалимина

2.2.3 Определение рН основ и карандашей лекарственных, содержащих субстанцию растительного происхождения

2.2.4 Определение кроющей способности

2.2.5 Определение намазываемости основ карандашей лекарственных

2.2.6 Определение твердости пластических масс основ карандашей лекарственных

2.2.7 Определение физической совместимости жидких и плавких компонентов35

2.2.8 Определение высыхаемости карандашей лекарственных, содержащих субстанцию растительного происхождения (выбор упаковки)

2.2.9 Масса содержимого упаковки

2.3 Унификация методик качественного и количественного анализа карандашей лекарственных, содержащих эвкалимин

2.3.1 Унификация методик качественного анализа карандашей лекарственных, содержащих эвкалимин

2.3.2 Унификация методики количественного анализа карандашей лекарственных, содержащих эвкалимин

2.4 Изучение противовоспалительной активности карандашей лекарственных с эвкалимином

ГЛАВА 3. ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА ОБЪЕКТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДОВ ОЦЕНКИ ПРЕДПОЧТЕНИЙ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ И ПАТЕНТНОГО ПОИСКА

3.1 Разработка дизайна исследования

3.2. Патентные исследования

3.3 Анализ ассортимента ранозаживляющих ЛС и маркетинговые методы изучения потребности в ранозаживляющих препаратах

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 4. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО СОЗДАНИЮ ОСНОВ КАРАНДАШЕЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

4.1 Выбор вспомогательных веществ для карандашей лекарственных

4.1.1 Определение физической совместимости жидких и плавких компонентов65

4.1.2 Исследования по выбору экспериментальных образцов основ

4.2 Изучение показателей качества экспериментальных образцов

4.2.1 Органолептический контроль

4.2.2 Определение кроющей способности

4.2.3 Определение рН основ

4.2.4 Определение твердости основ карандашей лекарственных

4.2.5 Определение осмотической активности основ карандашей лекарственных

4.3 Применение метода математического планирования эксперимента для обоснования состава карандашей лекарственных

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ КАРАНДАШЕЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ С ЭВКАЛИМИНОМ

5.1 Изучение растворимости эвкалимина

5.2 Изучение влияния дисперсионных сред на распределение частиц субстанции эвкалимина методом микроскопии

5.3 Разработка технологии получения карандашей лекарственных с эвкалимином

5.4 Изучение показателей качества карандашей лекарственных с эвкалимином

5.4.2 Определение высыхаемости карандашей лекарственных, содержащих эвкалимин (выбор упаковки)

5.4.3 Определение массы содержимого упаковки карандашей лекарственных с эвкалимином

5.5 Качественный и количественный анализ карандашей лекарственных с эвкалимином

5.5.1 Качественный анализ карандашей лекарственных, содержащих эвкалимин93

5.5.2 Количественный анализ карандашей лекарственных, содержащих эвкалимин

5.6 Изучение противовоспалительной активности карандашей лекарственных с эвкалимином на модели острого воспаления, вызванного физическим флогогеном

(температурным воздействием)

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 5:

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

Приложение Г

Приложение Д

Приложение Е

Приложение Ж

Приложение И

Приложение К

Приложение Л

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава, технологии карандашей лекарственных, содержащих эвкалимин»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Современная фармацевтическая наука позволяет разрабатывать и внедрять эффективные, безопасные технологии получения лекарственных препаратов (ЛП), среди которых особое место занимают препараты на основе субстанций растительного происхождения. В последние десятилетия интерес со стороны практикующих врачей и пациентов к данной группе лекарственных средств (ЛС) постоянно растет ввиду широкого спектра их терапевтической активности наряду с относительно низкой токсичностью при длительном применении. Необходимо отметить, что номенклатура лекарственных форм (ЛФ) включает различные по физико-химическим свойствам системы, предназначенные для приема внутрь, инъекционного, инфузионного введения, нанесения на кожные покровы и др. в зависимости от нозологической формы, локализации очага поражения, возраста и т.д.

Следует отметить, что основными средствами для лечения поражений кожи различной этиологии являются растворы и мази. Спреи, плёночные покрытия, аэрозоли, карандаши лекарственные (КЛ), несмотря на их преимущества перед растворами и мазями, встречаются реже. Кроме того, лекарственная форма - КЛ введена в Государственную фармакопею (ГФ) XIV издания впервые. Интерес к КЛ объясняется более удобной и компактной, а также гигиеничной и экономичной формой упаковок: механические с подачей густой мазеобразной массы на кисточку, специальные карандаши в виде фломастеров, карандаши - пеналы. Также несомненным преимуществом КЛ является возможность введения в основу активных фармацевтических субстанций (АФС) растительного происхождения.

Одним из перспективных объектов, рассматриваемых в качестве АФС является эвкалимин, полученный из листев эвкалипта прутовидного и обладающий широким спектром антимикробного, противовоспалительного действия. В настоящее время зарегистрирован ЛП эвкалимин - раствор для местного применения. Однако, его применение ограничено в связи с наличием в качестве

дисперсионной среды спирта этилового (СЭ), обладающего раздражающим действием на кожные покровы и неудобством применения.

Таким образом, обобщая вышеизложенное, очевидной становится необходимость создания КЛ с эвкалимином, а тема исследования, несомненно, представляет интерес.

Степень разработанности темы. Исследования в области создания лекарственных препаратов с использованием эвкалимина освещены в трудах Сокольской Т.А., Савиной А.А., Глызиной В.И., Прибыловой Г.Ф., Либизовой Л.Ф., Вечкановой Л.Д., Вичкановой С.А., Крутиковой Н.М., Вандышевым В.В. (1986 г.), Крутиковой Н.М. (1997 г.), Сёмкиной О.А. (2005 г.), Теуновой Е.А. (2011 г.), Мизиной П.Г., Осиповой В.И., Масесе П., Сидельниковым Н.И. (2016 г.). Сведения об использовании эвкалимина в лекарственной форме - КЛ отсутствуют. Что касается рассматриваемой лекарственной формы, то основополагающие исследования принадлежат Ахметгалиевой Л.Л. (1991 г.), Лиходед В.А. (1992 г.), Шиковой Ю.В. (2002 г.), Лазаревой Е.А. (2002 г.), Пантюхиной Е.В. (2006 г.), Марвановой А.Н. (2009 г.), Кузнецовой Л.С., Лихоте Е.Е. (2011 г.), Куприяновой Н.П., Миняевой О.А., Лиходед В.А., Нове З.Р. (2014 г.), Веретенниковой М.А. (2016 г.), Альхуссейн В. В., Хохловой Л. Н. (2016 г.), Крюковой Н.В.(2017 г.), Голышевой Е. А., Абдурахмангаджиевой С. А. (2017 г.), Богомоловой О.А. (2018 г.). Иследования по изучению данной ЛФ применимы к конкретному объекту -эвкалимин и представляют интерес для практической медицины. Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является разработка состава и технологии получения карандашей лекарственных с эвкалимином для профилактики и лечения воспалительных заболеваний кожи.

Для реализации поставленной цели исследования необходимо решение следующих задач:

1. Провести анализ данных литературы о состоянии разработок в области создания наружных лекарственных препаратов для обоснования выбора объекта исследования.

2. Разработать состав и технологию получения карандашей лекарственных, содержащих эвкалимин.

3. Установить критерии качества лекарственной формы в соответствии с требованиями действующих нормативных документов (НД).

4. Провести экспериментальное изучение противовоспалительной активности карандаша лекарственного с эвкалимином 0,5%.

5. Разработать нормативную документацию в виде лабораторного регламента (ЛР) на производство лекарственного средства карандаши лекарственные с эвкалимином стандарта отраслевого предприятия (СОП).

Научная новизна исследования. Впервые разработан лекарственный препарат -карандаш лекарственный с эвкалимином, обладающий противовоспалительным действием. С использованием метода математического планирования проведен выбор вспомогательных веществ (ВВ), обеспечивающих физико-химические, технологические и потребительские качества основ для карандашей лекарственных.

Методом электронной микроскопии изучены форма и размер частиц эвкалимина и его распределение в различных дисперсионных средах для обоснования выбора способа введения в лекарственную форму. Установлены фармацевтические факторы, такие как растворимость, рН, влияющие на показатели качества и предложены практические пути решения проблемы. В опытах на животных показана противовоспалительная активность карандашей лекарственных с эвкалимином на модели острого воспаления, вызванного физическим флогогеном (температурным воздействием), а также отсутствие местнораздражающего и аллергизирующего действия. Научная новизна исследования подтверждена патентом РФ.

Теоретическая и практическая значимость работы. На основании проведенных исследований получены следующие результаты:

• разработан оптимальный состав карандашей лекарственных с эвкалимином

0,5%, обеспечивающий стабильные показатели качества лекарственной

формы и противовоспалительное действие, критерием оценки которого

7

служил срок эпителизации в зоне дермального дефекта, на модели острого воспаления, вызванного термическим воздействием;

• изучено влияние фармацевтических факторов, таких, как выбор вспомогательных веществ и их соотношение, способ введения в лекарственную форму на физико-химические и технологические показатели качества. Результаты выбора основы карандаша лекарственного подтверждены методом математического моделирования;

• разработана технология получения КЛ на основании исследований органолептических характеристик: однородность, значение рН, твердость, равномерное распределение по кожным покровам, потери в массе, растворение, распадаемость, температура плавления, время полной деформации, однородность массы, однородность дозирования, кроющая способность.

Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс и научно-исследовательскую работу (НИР) ведущих образовательных и научных учреждений страны: факультета фундаментальной медицины (фармацевтическое отделение) МГУ имени М.В. Ломоносова, кафедры фармации ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России от 01.02.2021 г. Разработан и утвержден ЛР-04868244-04-2020 от 24.12.2020 г. и СОП №41 от 2.09.2020 г. Получен патент на изобретение № 2693831 «Карандаш медицинский, обладающий противовоспалительным действием».

Методология и методы исследований. Диссертационная работа была выполнена с использованием различных методов исследований, а методология основана на концепции фармацевтической разработки в соответствии с требованиями НД, Государственных и отраслевых стандартов. Нами использованы следующие методы исследований: физико-химические, фармако-технологические, фармакологические.

Обработка полученных результатов проводилась с использованием комплекса современных программ Microsoft Office: Microsoft Excel, Word, Power Point.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Результаты теоретических и экспериментальных исследований по обоснованию выбора вспомогательных веществ в ЛФ карандаши лекарственные;

2. Результаты исследований по разработке состава и технологии КЛ;

3. Результаты изучения показателей качества карандашей лекарственных с эвкалимином 0,5 %;

4. Результаты изучения стабильности карандашей лекарственных с эвкалимином; в процессе естественного хранения;

5. Результаты изучения противовоспалительной активности карандашей лекарственных с эвкалимином 0,5 %.

Личный вклад автора. Автор осуществил выбор научного направления, сформулировал цель и задачи исследования, обосновал рациональный выбор их реализации, лично провел исследования, согласно поставленной цели, с дальнейшим комплексным анализом полученных результатов. Автор провел аналитическую и статистическую обработку результатов, представил научное обоснование и выводы соответствующей работы, а также разработал рациональную технологическую схему производства КЛ, содержащих эвкалимин. При непосредственном участии автора было проведено изучение противовоспалительной активности, подтвердившее эффективность КЛ с эвкалимином.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБНУ «Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений» (ВИЛАР), пункт программы ФНИ государственных академий наук на 2013-2020 годы.

Степень достоверности и апробация результатов: достоверность полученных

научных результатов достигнута вследствии использования научных подходов и

инструментальных методов, также подтверждена многократной повторностью

экспериментов, которые проведены с использованием современных методов

статистической обработки, благодаря чему позволяют получить воспроизводимые результаты.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на:

- IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Инновации в здоровье нации", Санкт-Петербург, ноябрь, 2016;

- IV Научно-Практической конференция аспирантов и молодых ученых «Молодые ученые и фармация XXI века», Москва, декабрь, 2016;

- V Научно-Практической конференция аспирантов и молодых ученых «Молодые ученые и фармация XXI века», Москва, декабрь, 2017;

- 71-ой Международной научно-практической конференции «Во имя жизни и здоровья», май, 2018.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 8 работ, в том числе 2 в изданиях, рекомендованных ВАК, 1 в Scopus, 1 патент на изобретение РФ. Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 143 печатных страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 эспериментальных глав собственных исследований, заключения, общих выводов, списка использованной литературы, включающего 127 источников. Работа иллюстрирована 23 рисунками, 30 таблицами, включает 10 приложений.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ СОЗДАНИЯ КАРАНДАШЕЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ, СОДЕРЖАЩИХ СУБСТАНЦИИ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ

1.1 Воспалительные заболевания кожи

Кожа является самым большим органом человеческого организма и имеет многочисленные потенциальные отклонения - в итоге существует около 1500 кожных заболеваний и множество их вариантов. Заболевания кожи классифицируются с разных позиций. Так, ученые предлагают полагаться на совершенно разные критерии: вид высыпаний, их локализацию, реакцию на окружающие факторы; на патогенез (если он известен) - такие критерии, как генетические аномалии, инфекционная этиология или аутоиммунные механизмы; основную структурную особенность заболевания (эпидермальные заболевания, патология меланоцитов, сосудистые изменения и др.). Вместе с этим большая часть кожных заболеваний сопровождается воспалением [10, 54, 77, 81, 101, 115]. Воспалительные кожные заболевания составляют значительную часть всех кожных заболеваний и представляют собой серьезную проблему для здоровья во всем мире [110].

Клинически воспаление характеризуется покраснением (гиперемия), местным повышением температуры (гипертермия), тканевым отёком, местным ацидозом (следствие гипоксии в области воспаления), болью (гипералгия), нарушением функции.

Воспаление — результат взаимодействия организма с патогенными факторами различного генеза. Причины воспаления можно классифицировать в зависимости от их природы и происхождения (Рис. 1) [30].

Рисунок 1 - Классификация причин воспаления в зависимости от природы и происхождения флогогенного фактора

Причинами воспаления могут служить различные факторы экзогенного и эндогенного характера инфекционного и неинфекционного происхождения, сопровождающиеся зудом и болью, которые могут привести к изменению внешнего вида, ощущения беспомощности, подавленности, разочарования, депрессии, раздражимости. При этом возникновение данной патологии не зависит от гендерного признака и возраста пациентов. Необходимо отметить социальную значимость воспалительных заболеваний и негативное влияние на качество жизни, ввиду длительного хронического рецидивирующего течения и крайне редкого достижения полной ремиссии [30, 38, 40].

Таким образом, необходимость своевременного, лечения с использованием эффективных и безопасных при длительном применении ЛП, подобранных с учетом фазы раневого процесса, его течения и локализации, а также индивидуальных особенностей организма, сопутствующих заболеваний явлвлется приоритетным направлением современной медицины.

1.2 Современные подходы к лечению и профилактике воспалительных заболеваниях кожи, возникающих вследствие получения ран

Выбор рациональной терапии воспалительных заболеваний кожи требует глубокого понимания механизмов развития воспаления и причин их возникновения [95]. Так, например, неинфекционные экзогенные факторы физической, химической природы вызывают нарушение эпителиальной целостности кожи, сопровождающиеся образованием ран, патологии которых на протяжении многих лет остаются сложной клинической проблемой врачей в повседневной практике вследствие осложнений, которые являются частой причиной заболеваемости и смертности [65, 84, 89].

Для предотвращения и снижения возможных осложнений большое внимание направлено на изучение физиологии заживления ран, а также на новые терапевтические подходы к лечению [77].

Вследствие высокой распространенности возникновения ран в целом у всего населения и возрастающей частоте возникновения у взрослого населения данная патология оказывает огромное социально-экономическое воздействие.

Настоящий обзор процесса заживления ран разделен на два раздела: фундаментальные научные аспекты заживления ран и практические аспекты заживления ран. Первый подраздел посвящен современным знаниям о трех фазах заживления ран. Второй подразделяется на острые и хронические раны. Обсуждаются методы ускорения заживления острых ран и проблемно-ориентированный подход к «ведению» хронических ран, в том числе возможные варианты лечения с учетом причин возникновения ран [13, 52].

Регенерация раны запускается с момента получения травмы и включает как резидента, так и иммиграционные клеточные популяции, внеклеточные матрицы и действие растворимых медиаторов (Рис. 2).

Рана - последствие травмы, в результате которой происходит нарушение

целостности ткани, изменение состояния анатомической структуры, функции и

внешнего вида. Изменение водородного показателя вследствие нарушения

13

микроциркуляции СО2 может привести к экссудативным изменениям в ране, повышая проницаемость капилляров и усиливая проникновение токсичных продуктов, которыое приводит к разрушению здоровых клеток и образованию вторичного некроза [52].

Рисунок 2 - Схема заживления раны

Местная обработка раневых поверхностей, как правило, сосредоточена на профилактике и лечении инфекционных осложнений различными антибактериальными средствами и зачастую не обеспечивают всестороннего воздействия на процессы заживления раны [13, 52, 77, 81, 82].

В настоящее время для местной обработки ран наиболее оптимальными являются антисептические препараты в форме растворов: 1% раствор йодповидона, 0,01% водный раствор мирамистина, 0,02-0,05% водный раствор хлоргексидина, полигексанид и комбинация октенидина дигидрохлорида с феноксиэтанолом,

обладающие антимикробным действием, с минимальным побочным эффектом [52, 82].

Для рациональной терапии данной патологии проводится комплексный подбор ранозаживляющих препаратов, которые применяются для стимулирования регенерации, различного механизма действия и ускоряют восстановительные процессы [82].

Использование различных топических ЛФ в виде мазей, гелей, линиментов для профилактики и лечения воспалительных заболеваний кожи позволяет проводить комплексную терапию с учетом течения раневого процесса [67, 73, 95].

Согласно совместным исследованиям В.В. Привольнева в Смоленской государственной медицинской академии и Е.В. Каракулиной из Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, широкое применение в практической медицине получили ЛП синтетического происхождения, зарегистрированные на территории РФ. Так, согласно данному исследоваиню, наиболее часто используемые мази в терапии воспалительных заболеваний кожи представлены в таблице 1 [81, 82].

Таблица 1 - Лекарственные препараты, востребованные в терапии воспалительных

заболеваний кожи

1 2 3 4

Лекарственный препарат Активная фармацевтическая субстанция Производитель Страна

«Левомеколь» Диоксометилтетрагид- АО НИЖФАРМ Россия

мазь ропиримидин Хлорамфеникол

«Левосин» мазь Хлорамфеникол Сульфадиметоксин Диоксометилтетрагид-ропиримидин Тримекаина гидрохлорид АО НИЖФАРМ Россия

«Салициловая Салициловая кислота ЗАО «ЯФФ» Россия

мазь»

«Ихтиоловая мазь» Ихтаммол ООО Озон Россия

«Бетадин» Повидон-йод ЗАО ЭГИС Венгрия

мазь

«Ируксол» Клостридиопептидаза Тева Россия

1 2 3 4

Лекарственный препарат Активная фармацевтическая субстанция Производитель Страна

мазь Хлорамфеникол

«Метилур ациловая Диоксометилтетрагид- ОАО НИЖФАРМ Россия

мазь» ропиримидин

«Солкосерил» Депротеинизированный Валеант Швейцария

мазь диализат из крови здоровых молочных телят Фармасьютикалс ГмбХ

«Актовегин» Депротеинизированный ООО Такеда Россия

мазь гемодериват из телячьей крови Фармасьютикалс

«Банеоцин» Бацитрацин цинка Сандоз Словения

мазь Неомицина сульфат

«Эбермин» мазь Эпидермальный человеческий рекомбинантный фактор роста Сульфадиазин серебра Центр генной инженерии и биотехнологий, г. Гавана Куба

«Дермазин» Сульфадиазин серебра Сандоз Словения

крем

«Диоксидиновая мазь» Гидроксиметилхинок-салиндиоксид ОАО Новосибхимфарм Россия

«Иодопироновая Повидон-йод ООО Южфарм Россия

мазь» Калия йодид

«Аргосульфан» Сульфатиалоз серебра ООО Валеант Россия

крем

«Линимент Ксероформ Московская Россия

бальзамический (по Вишневскому)» Дёготь березовый фармацевтическая фабрика

Необходимо отметить, что среди перечисленных в таблице МЛФ, превалируют мази, которые в основном содержат антибиотики в комбинации с субстанциями антисептического, антибактериального, регенирующего действия, обладающие комплексным воздействием на раневой процесс [93, 98].

Кроме того, в дерматологической практике широко используются глюкокортикостероидные топические ЛП Фторокорт (фторированный ГКС триамцинолон), Кортомицетин (гидрокортизон), Гиоксизон (гидрокортизон), препятствующие продуцированию воспалительных медиаторов в тучных клетках поврежденных тканей [122, 125].

В качестве комбинированного препарата можно привести Декса-Гентамицин -препарат, содержащий аминогликозидный антибиотик гентамицин и

синтетический кортикостероид дексаметазон. Также для местного и наружного применения предложены комбинированные ЛП [64].

В многочисленных исследованиях установлено, что механизм действия антимикробных препараов заключается в их проникновении через клеточные мембраны и связывании с рибосомами, что в свою очередь приводит к прекращению или замедлению белкового синтеза в клетках микроорганизмов [98].

Однако, несмотря на их высокую эффективность, существует ряд ограничений по назначению данных ЛС. Например, при нанесении мазей Бактробан, Левомеколь, эритромициновой и тетрациклиновой, у пациентов проявляются аллергические реакции в форме зуда и высыпаний, а при применении мази Банеоцин на большие по площади участки кожи возможно возникновение системных побочных эффектов, тких как, нарушение слуха и мышечной иннервации, а также развитие суперинфекции. Следует отметить, что все местные ЛС, содержащие глюкокортикостероиды, имеют побобочные эффекты в виде атрофии, зуда и покраснения кожи в месте нанесения, а длительное использование таких ЛП может спровоцировать снижение функций гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, остеопороз, нарушение обмена веществ, в том числе глюкозы и жиров [29, 122, 125].

1.3 Современное состояние разработок в области создания карандашей

лекарственных

В настоящее время на фармацевтическом рынке представлен широкий выбор ЛП, оказывающих противовоспалительное и ранозаживляющее действие, однако, одним из основных критериев выбора практикующие врачи и пациенты отмечают удобство в использовании [55, 79, 92, 116, 122, 125, 126]. КЛ является одной из ЛФ, отвечающих современным требованиям эффективности и удобству применения.

Врачи-алхимики Ян-Батист ван Гельмонт (1579-1644 гг.) и Франциск де ла Бое Сильвий (1614-1672 гг.), применяли карандаш, в качестве АС в котором

использовался нитрат серебра. Данный КЛ в наше время используется в медицине в качестве прижигающего средства для ран, бородавок и воспалений. Производители ЛС проявляют интерес к данной ЛФ ввиду удобства и гигиеничности в использовании и компактной, экономичной упаковки, в отличии от мазевых форм. КЛ при нанесении на кожные покровы длительно сохраняет свойства АС, постепенно растворяясь либо стираясь без травмирования пораженного участка кожи. При этом, в отличие от мазей, в данной ЛФ возможно использовать действующие вещества с различными физико-химическими свойствами. Все вышеперечисленные преимущества, такие как: удобство, компактность, гигиеничность и портативность в использовании, делают ЛФ КЛ не только интересным объктом для ученых в создании новых ЛС, но и необходимостью для практикующих врачей и их пациентов [1, 3, 6, 19, 43, 47, 56, 57, 66, 75, 80, 85, 111].

Так, работа Ахметгалиевой Л.Л. (1991 г.) посвящена разработке состава и технологии КЛ с сульфацил натрием и маркировочным карандашам с камфорой для применения в ветеринарии [8]. В 1992 г. Лиходед В. А. разработал комбинированный препарат в форме КЛ с густой фракцией шиповника и сульфацил-натрием [44, 86]. В 2002 г. Шиковой Ю.В. предложены КЛ с оксиметилурацилом для лечения воспалительных заболеваний пародонта [74]; Лазаревой Е. А. - КЛ с метронидазолом [45]. В 2006 г. Пантюхиной Е.В. исследованы КЛ с экстрактом донника [59]. В 2007 г. Поклад С.В. опубликовала результаты исследования по разработке карандашей с маслом амаранта [81]. Затем в 2009 г. Марвановой А.Н. разработаны карандаши стоматологические для лечения воспалительных заболеваний пародонта, содержащие метронидазол и масляный растительный экстракт «Экзофит», полученный из сбора цветков календулы лекарственной, травы зверобоя продырявленного, травы полыни горькой, соплодий хмеля [49, 83]. Веретенникова М. А. в 2016 г. разработала КЛ с ацикловиром и фитокомпозицией, представленной глицирамом и соком каланхоэ [15]. КЛ и бальзам для губ с экстрактом солодкового корня и производными

глицирризиновой кислоты освещены в работе Крюковой Н.В. 2017 и 2018 гг. [42].

18

Богомоловой О.А. в 2018 г. разработаны состав и технология получения КЛ, содержащего экстракт из цветков календулы лекарственной ранозаживляющего действия [11]. Кроме того, Лысых Е.Г. в 2014 г. опубликованы результаты исследований по разработке мягкой лекарственной формы (МЛФ) в виде геля с маслом можжевельника [48].

1.4 Сравнительный анализ спецификаций на карандаши лекарственные, согласно требованиям ведущих фармакопей мира

На протяжении всего периода существования практической фармации, стоящая перед ней задача обеспечения качества ЛС остается неизменно актуальной.

Решение этой задачи неразрывно связано со стандартизацией ЛС и последующим контролем их качества на всех этапах жизненного цикла. Основополагающую роль в этом процессе играет ГФ и составляющие ее фармакопейные стандарты: общие фармакопейные статьи (ОФС) и фармакопейные статьи (ФС).

В настоящее время во всем мире к любому ЛП предъявляются требования эффективности, безопасности и гарантии качества на протяжении всего срока годности препарата [5, 22-25, 76].

С началом развития процесса глобализации встал вопрос о гармонизации требований, предъявляемых к ЛС, поскольку субстанции, произведенные в одной стране, могут использоваться в других странах для изготовления ЛС, которые, в свою очередь, экспортируются в другие регионы. Поэтому очевидно, что для обеспечения качества, эффективности и безопасности ЛС необходимо следовать единым стандартам.

С целью гармонизации требований Европейской фармакопеи (EP), фармакопеи США (USP), Британской и Японской фармакопей созданы международные объединения, одним из которых является Фармакопейная дискуссионная группа (PDG - Pharmacopoeia Discussion Group) [5, 76, 106, 109, 118,

119, 123]. Следовательно, существует необходимость изучения современного зарубежного опыта регистрации индивидуальных ЛП с целью гармонизации научных подходов к подтверждению качества, безопасности и эффективности российских препаратов с зарубежными аналогами. В нашей стране разработана Концепция гармонизации фармакопей государств-членов Евразийского экономического союза [5, 76, 123].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алешникова Кристина Юрьевна, 2021 год

Литература:

1. Спиридонова Т.Г. Консервативное лечение ожоговых ран. Рус. мед. журн. 2002. Т.9, №13-14. С. 560-561.

2. Пономарёв - Астраханиев В.И. Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментальных терапевтических исследований. Л. 1956.

3. Бортникова В В.. Крепкова Л.В., Арзамасцев Е.В., Кузнецов Ю.Б., Боровкова М.В. Противовоспалительные свойства некоторых растительных антимикробных и противовирусных препаратов //В кн.: «Химия, технология, медицина». Сб. науч. тр.. посвящ. 70-летию Всерос. н.-и. института лекар. и аром. Растений - М.-2000.- С.369-375.

ПРОТОКОЛ

исследования микробной обсемененное? и обрата карандаша лекарственного, обладающего противовоспалительным действием, для наружного применения

В лаборатории микробиологических исследований ФГБНУ ВИЛАР проведено исследование микробной обсемененности образца карандаша лекарственного, обладающего противовоспалительным действием, для наружного применения, переданного аспирантом отдела фармацевтической технологии ФГБНУ ВИЛАР Алешниковой Кристиной Юрьевной «Разработка состава, технологии карандашей лекарственных, содержащих эвкалимнн»

Испытание на микробиологическую чистоту включает количественное определение жизнеспособных бактерий (ОЧБ) и общего числа дрожжевых и плесневых грибов (ОЧГ) в I г (мл), а также патогенных и условно патогенных микроорганизмов (бактерии семейства Enterobacteriaceae (в том числе Escherichia coli), Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и Salmonella). Испытания проводили чашечным методом с использованием питательных сред, предназначенных для контроля всех видов нестерильных лекарственных средств, а также сырья и готового продукта из него. Исследования проведены в соответствии с требованиями XIII Государственной Фармакопеи Российской Федерации, том 1. раздел 1.2.4.2. «Микробиологическая чистота» (ОФС. 1.2.4.0002.15), категория 2 и XIV Государственной Фармакопеи Российской Федерации, том I, раздел «Микробиологическая чистота» (ОФС. 1.2.4.0002.18, категория 2.

Исследование микробной обсемененности обрата карандаша лекарственного, обладающего противовоспалительным действием, для наружного применения

Проведено исследование микробной обсемененности образца карандаша лекарственного X? 11, обладающего противовоспалительным действием, для наружного применения следующего состава:

Эвкалимин 0,50 г

Масло касторовое 23,80 г

Цетиловый спирт 10,50 г

Стеариловый спирт 10,50 г

Масло перси ковое 14,00 г

Воск эмульсионный 30,90 г

Вазелин 9,90 г

Исследован образец карандаша лекарственного № И, обладающего противовоспалительным действием, для наружного применения, изготовленный 01.02.2018 г. (табл. № 1), и со сроком хранения 2 года 5 мес. (табл. № 2) при комнатной температуре в защищенном от свега месте (протокол №: 6-18 и № 13-20).

Таблица 1

Микробная обсемененность обрата №11, обладающего противовоспалительным действием, для наружного применения сра!у после изготовления

№ Испытания на микробиологическую чистоту Категория 2 Рекомендуемые требования (нормы) Результат испытания на МБЧ образцов сразу после изготовления

1 Общее число аэробных бактерий и дрожжевых и плесневых грибов (суммарно) в 1 г или в I мл не более 10* КОЕ <10

2 Энтеробактсрии и другие грамотрицательные бактерии в 1 г или в 1 мл не более 10' КОЕ <10

3 Pseudomonas aeruginosa 1 г или 1 мл отсутствие отсутствие

4 Staphylococcus aureus 1 г или 1 мл отсутствие отсутствие

Таблица 2

Микробная обсемененность образца № И, обладающего противовоспалительным действием, для наружною применения после 2 лет и 5 месяцев хранения

№ Испытания на микробиологическую чистоту Категория 2 Рекомендуемые требования (нормы) Результат испытаний после 2 лет и 5 месяце» хранения

1 Обшее число аэробных микроорганизмов в 1 г (мл) не более 10* КОЕ <10

2 Общее число дрожжевых и плесневых грибов в 1 г (мл) не более 10' КОЕ <10

3 Pie и do monas aeruginosa в 1 г (мл) отсутствие отсутствие

4 Staphylococcus aureus в 1 г (мл) отсутствие отсутствие

5 Онтеробактерий, устойчивых к желчи, в 1 г (ИЛ) отсутствие отсутствие

Заключение. Изученный образец карандаша лекарственного .V» 11, обладающий противовоспалительным действием, для наружного применения соответствует требованиям XIII Государственной Фармакопеи Российской Федерации, том I, раздел 1.2.4.2. «Микробиологическая чистота)» (ОФС. 1.2.4.0002.15), категория 2 (протокол № 6-18) и требованиям XIV Государственной Фармакопеи Российской Федерации, том 1, раздел «Микробиологическая чистота» (ОФС. 1.2.4.0002.18), категория 2 (протокол № 13-20).

Фатеева Т.В.

Семкнна ОЛ.

000 КИ1 Ф\РМЛ 1 «4Я1, Чкогамш <|К|1п\. |. К*. ""Р " ' атгикмч Рашмгк«»» „„, прио-.щагпнам •И1И1». гг».»!: 1 " 1 1 грют«» 1 И 1 16

Нгпотнигаа* ■ nwriw.iv ычкт> •П|К«|И1,« ■><■«■ 1НП1Щ ( ж» >»-*.( ннаи Чпн »«и« < карпами*« >ИИ|>| Я.«» 1»«» я* мыши* 1.4« М«Ыо шргмнм« |.|4 М«г ... м II - Мис.им.п.4«« Мрмни. «одтлпыа ** > и«|М 1МПХП ирги а»*" он 1 •■» ипшми М'.. чтппм ч»:н

[_ 1(М .441

Ьч ■» и — • 1?ш С\у 1 III |»МШМ 111ИЧМН 1

*

Н«мч(Ш(

Процедура устанавливает портили изготовления сложных (состоящих ю 7 «пирс диет ом) II не дозированных (разделенных ни отдельные упаковки) каран.шпой пекаре г венных состава

5{ИП1«« сч-Шкч «1,525

МеагШМ 11,525 ЕтиЫМп» \Vini 1.54 <М..Р,гм<»п 1.19 (Мг! пот 0.7 Уям4ММ99 М-С^ИтвНс»*»!» ПЫЛ 20

Состав подобрал таким обрезом. 'ПО включает п есОя вещества. <х>лад4>лщне ранозижиалякмины. протнаовоепшогтельпым, ¡мгтнмнкроГишм чсйсгвиеч I >пкалимпн)

Эффективная концентрация препарата установлена в опшал на животных Показаниями для применения карандашей лекарственных с эвкалимнноы 0.5*4 яатякася Моспотпелышс заболевания кожи, сопровлждиоишсся повреждением ислостпоои кожных покровов, гмперммией.

В I рослые. Карандаш прелидтиачеи .им нанесения по границе дермальното дефекта

11обоч1Тыс действия индивидуальная нспсрс»1осии<чл». к компоиентам, входашим и состав текарст венного препарата. Противопоказания: аллергические реакции, повышенная ч>вст»иге.1Ы1оеп. к компонентам препарата.

Препарат отпускается без рецепта проча.

Утверждаю

фундаментальной

АКТ

О внедрении в учебный процесс результатов диссертационной (научной» работы Алешин копой К. К), внедрения: роулцшш научн^нсс-зедокпельскоП работы по разработке состава, технологии карышивей лекарственных, содержат»* дмшимин.

Источник м и форм лини: информационное письмо, составленное по результатам кандидатской диссертации за период с 2016 по 2020 т. г., научные статьи и тезисы по теме диссертационной работы. опубликованные в периодический печати В информационном письме описана технолсмия получения карандашей лекарсгиенных с зякалимниом: обоснована целесообразность потучени». технология, показатели и методы контроля качества карандашей лекарственных с позднимином

I де нипрено факультет фундаментальной медицины (фармацевтическое отделение) Московскою государственного университета имени И.ЧЛомоносова

Цель внедрении включение современном еоставглюшей в курс лекций и практических занятии по фармацевтической технологии для студентов фармаиеитичсского факультет* ФФМ М1У имени М В Ломоносова

Результаты внедрения: приобретение студентами фармацевтического факультета ФФМ М1 У имени М. В. Ломоносова знаний о технологии патучеик! новой офншншьиой лекарственной формы - карандашей лекарственных с звкалимином,

Эффектмешоеть вис зрении: расширение знаний студентов по дмешюлине «Фармацевтическая технология» в части тематических разделов, посвященных лекарственным формам с упруго-мзко-пластичной системой.

Заместитель декана по учебной работе Факультета фундаментальной медицины ФГБОУ МГУ имени М.В. Ломоносова, доктор фармацевтических иаук

.Е.И.Капеникоаа