Разработка прогностических критериев развития атипической гиперплазии эндометрия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Федотова, Анна Сергеевна

• Федотова, Анна Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Федотова, Анна Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Гиперпластические процессы эндометрия: современные принципы диагностики и лечения обзор литературы).

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОК И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1.Результаты ретроспективного исследования.

3.1.1. Клиническая характеристика обследуемых групп.

3.2.Результаты проспективного исследования.

3.2.1. Клиническая характеристика обследуемых групп.

3.3. Результаты морфологического исследования.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка прогностических критериев развития атипической гиперплазии эндометрия»

Актуальность изучения проблемы предрака и рака эндометрия обусловлена высоким уровнем заболеваемости и смертности пациенток репродуктивного возраста, а также отсутствием точных представлений о механизмах развития данного заболевания и момента перехода предракового процесса в рак. [Ашрафян Л.А. 2008, Давыдова М.И., Летягина В.П 2007 Дли Р.С.2007].

Частота встречаемости ГПЭ в структуре гинекологических заболеваний составляет от 15 до 50% [Бреусенко В.Г., Савельева Г.М. 2009, В.Н.Прилепская 2007,Кузнецова И.В. 2009].

При длительном течении и отсутствии лечения ГПЭ является основой развития рака эндометрия, который в настоящее время занимает четвертое место в структуре злокачественных новообразований у женщин и имеет тенденцию к увеличению [Новикова Е.Г.2005].

Вопрос о риске развития злокачественной трансформации ГПЭ остается открытым [Чернуха Г.Е., Сухих Г.Т. 2002]. В настоящее время изучены многочисленные факторы риска развития гиперплазии и рака эндометрия, однако, целостной картины, полностью удовлетворяющей научным и практическим задачам пока нет.

Согласно данным ряда исследований степень риска малигнизации различных вариантов ГПЭ определяется морфологическим состоянием эндометрия и зависит в первую очередь от выраженности клеточного атипизма и, в меньшей степени, от возраста, функционального состояния яичников, а также сопутствующих эндокринных заболеваний [Кузнецова И.В.2009 Давыдова М.И., Летягина В.П.2007].

При анализе молекулярных основ развития ГПЭ в настоящее время большое внимание уделяется состоянию экстрацеллюлярного матрикса, а также ферментам, участвующим в его модификации. Одним из таких ферментов является лизилоксидаза (ЬОХ).

Доказано, что LOX участвует в контроле внутриклеточной активности. Кроме того, отмеченная высокая внутриядерная активность LOX связана с ее ролью в модификации внеклеточного матрикса, что дает возможность предположить, что этот белок может быть мессенджером, переносящим информацию между внутренним содержимым и окружением клетки, т.е. участвовать в клеточно-матриксном взаимодействии. В норме лизилоксидаза является главным ферментом, обеспечивающим правильную сшивку коллагена с эластином, и поэтому она необходима для обеспечения прочности и эластичности соединительной ткани. В процессах заживления ран лизилоксидаза отвечает за восстановление поврежденной ткани, включая кожу, кости и кровеносные сосуды [Nakamura Т. 2007г, Robins SP. 2007].

Отмечено повышение уровня экспрессии LOX при различных злокачественных новообразованиях.[Ma L.J., Li Y.G. 2011, Sânchez-Morgan N. 2011, Taylor M.A., Amin J.D.2011, Wilgus M.L., Borczuk A.C.2011].

На сегодняшний момент достоверно известно, что LOX в нормальных тканях сама способна подавлять раковые клетки на начальных этапах онкопроцесса. В то же время при дальнейшей генерализации процесса, она потенцирует распространение раковых клеток [Payne S.L., Hendrix M.J.2007].

Роль лизилоксидазы в развитии ГПЭ и участии в трансформации злокачественного образования до настоящего времени не изучена.

ГПЭ является результатом нарушения равновесия между процессами пролиферации и апоптоза клеток, которые регулируются клеточными и внеклеточными компонентами на молекулярном уровне [Risberg В., Karlsson К. 2002].

В обеспечении баланса между пролиферацией и программируемой смертью клеток большую роль играют белки семейства IAP (IAP - inhibitors of apoptosis)- ингибиторы апоптоза [Shi-Ting Bao, Shui-Qing Gui 2006]. В частности к ним относится сурвивин, который является многофункциональным белком и оказывает важное влияние на регуляцию клеточного цикла, процессы неоангиогенеза и опухолеобразование.

Сурвивин является одним из ингибиторов апоптоза. Его антиапоптотическая функция заключается в прямом или опосредованном ингибировании каспаз, например, за счет связывания сурвивина с митохондриальным белком SMAC (Second Mitohondria-derived Activator of Caspase) [Chunying Du, Min Fang 2000]. Белок SMAC является природным ингибитором сурвивина. Сурвивин синтезируется в наиболее распространённых злокачественных и доброкачественных опухолях человека, повышая их резистентность к противоопухолевым агентам и ионизирующему излучению [Altura R.A. 2003]. Проведенные исследования показали, что выключение синтеза сурвивина с использованием антисенс-олигонуклеотидов, доминант-негативных мутаций, рибозимов и ингибиторов циклинзависимых киназ увеличивает уровень апоптоза, уменьшает потенциал роста опухоли и восстанавливает чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии и гамма-излучению при лечении различных типов опухолей человека. Высокий уровень синтеза сурвивина в новообразованиях коррелирует с их прогрессией и считается негативным прогностическим фактором [Altura R.A. 2003].

Сурвивин экспрессируется, преимущественно, во время эмбриогенеза и практически отсутствует во всех дифференцированных клетках взрослого организма. В опухолевых клетках различных типов экспрессия сурвивина обычно возобновляется. В связи с этим были предприняты многие попытки использования этого белка в качестве диагностического онкомаркера, а также в качестве маркера течения болезни и мишени противоопухолевой терапии.

Представляется, что изучение особенностей секреции сурвивина и SMAC при гиперплазии эндометрия и особенно при атипической гиперплазии, может явиться одним из диагностических критериев, позволяющих на ранней стадии выявить злокачественные процессы эндометрия.

Высокая частота встречаемости ГПЭ, отсутствие точных представлений об этиопатогенезе и моментах начала озлокачествления данного заболевания диктует необходимость разработки методов ранней диагностики, как гиперпластических процессов эндометрия, так и перехода атипической гиперплазии в рак.

Целью настоящего исследования явилась разработка прогностических молекулярно-биологических и клинических критериев риска развития атипической гиперплазии эндометрия.

Для решения поставленной цели исследования были сформулированы следующие задачи:

1. Оценить факторы риска ГПЭ на основании анамнестических и клинических данных.

2. Изучить содержание лизилоксидазы в нормальном эндометрии и дать сравнительную оценку уровню экспрессии лизилоксидазы при различных морфологических вариантах ГЭ.

3. Изучить особенности апоптоза на основании иммуноферментного анализа уровня экспрессии белка сурвивина и митохондриального белка БМАС в нормальном эндометрии и при различных типах гиперплазии эндометрия.

4. Разработать прогностические критерии развития атипической гиперплазии эндометрия на основании оценки экспрессии ЬОХ, сурвивина и 8МАС.

Научная новизна:

Впервые проведено исследование по определению уровня экспрессии лизилоксидазы, белка семейства 1АР (сурвивина) и белка БМАС в клетках эндометрия у здоровых женщин позднего репродуктивного и перименопузального возраста.

На основании полученных данных изучено содержание лизилоксидазы, сурвивина и 8МАС при различных формах гиперплазии эндометрия. Впервые определены прогностические критерии развития гиперплазии эндометрия с атипией и без по уровню экспрессии ЬОХ и сурвивина. Получен патент на изобретение № 2424518 «Способ диагностики атипической гиперплазии эндометрия», позволяющий прогнозировать развитие атипической ГПЭ пациенток позднего репродуктивного и перименопаузального возраста.

Практическая значимость:

Белки лизилоксидазы и сурвивина могут быть использованы в качестве молекулярно-биологических критериев для прогнозирования ГПЭ у женщин позднего репродуктивного и перименопаузального возраста.

Проведенное исследование позволяет рекомендовать дополнительное иммуногистохимическое исследование для определения уровня экспрессии лизилоксидазы и иммуноферментный анализ для сурвивина, которые позволят в 1,5-2 раза повысить точность диагностики атипической гиперплазии эндометрия.

Показана диагностическая значимость определения уровня экспрессии лизилоксидазы и сурвивина в ранней диагностике атипических изменений эндометрия.

Основные положения, выносимые на защиту:

В соответствии с результатами клинического и инструментального исследования пациенток позднего репродуктивного и перименопаузального периода, факторами риска развития ГПЭ являются : хронический эндометрит и рецидивирующая ГЭ в анамнезе, что у большинства больных сочетается с нарушением менструального цикла на фоне хронической ановуляции (аменорея, олигоменорея, метроррагии).

В норме уровень экспрессии лизилоксидазы, характеризующей активность пролиферативных процессов в эндометрии, достоверно выше в пролиферативной фазе по сравнению с секреторной фазой эндометрия. Показатели уровня лизилоксидазы при простой и сложной ГЭ без атипии соответствуют нормальным показателям, и повышены в 1,8 раза при атипической ГЭ.

Снижение процессов апоптоза на фоне повышения активности пролиферативных процессов эндометрия выявлено только в группе пациенток с атипической ГПЭ и подтверждено повышением уровня секреции сурвивина в 3 раза по сравнению с нормой. У пациенток с ГЭ без атипии достоверного повышения уровня сурвивина не выявлено. Уровни экспрессии белка 8МАС в норме и при различных типах ГЭ достоверно не различаются между собой.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Федотова, Анна Сергеевна

Выводы

1. У подавляющего большинства больных (86%) позднего репродуктивного и перименопаузального возраста ГПЭ развивается на фоне нарушений менструального цикла по типу олигоменореи и хронической ановуляции. Риск развития ГПЭ повышается в 10 раз у пациенток с хроническим эндометритом и в 6 раз при рецидивирующей ГПЭ в анамнезе.

2. В норме уровень экспрессии лизилоксидазы, характеризующей активность пролиферативных процессов в эндометрии, составляет в I фазу цикла 37±3 клеток на единицу поля 0,0384 мм и достоверно снижается во II у фазу цикла до 31±4 клеток на единицу поля 0,0384 мм".

3. Согласно данным иммуногистохимического исследования, уровень экспрессии лизилоксидазы при простой ГПЭ без атипии соответствовал показателям фазы секреции (29±3 клеток на единицу поля 0,0384 мм"). При сложной сложной ГПЭ без атипии этот показатель составил 37±4 клеток на единицу поля 0,0384 мм , что соответствует пролиферативной фазе и свидетельствует о повышении пролиферативной активности при данном виде гиперплазии. (р<0,05).

4. Достоверное повышение уровня экспрессии лизилоксидазы при атипической ГПЭ по сравнению с простой и сложной ГПЭ без атипии до л

66±6 клеток на единицу поля 0,0384 мм указывает на высокую пролиферативную активность при данном виде гиперплазии и возможность о использования этого теста в ранней диагностике атипических изменений эндометрия.

5. Содержание сурвивина в норме практически одинаковое в пролиферативную и секреторную фазы, составляя соответственно 0,4 ±0.006 и 0,37 ±0.005 единиц оптической плотности при 492 нм (р1<0,05, р2<0,05). Уровень белка БМАС составлял в пролиферативной фазе 1,107 ±0.05 единиц оптической плотности при 492 нм, а в секреторной фазе 1,201 ±0.05 единиц оптической плотности при 492 нм. Различия между показателями статистически недостоверны (р>0,05).

6. Уровень сурвивина повышается в 2 раза при ГПЭ с атипией по сравнению с гиперпластическими процессами без атипии (простая и сложная формы), что свидетельствует о снижении процессов апоптоза при атипических гиперпластических процессах эндометрия. Содержание БМАС достоверно не отличалось между группами пациенток с различными видами ГПЭ (р1>0,05, р2>0,05, рЗ>0,05).

Практические рекомендации

1. В комплекс обследования больных с патологическими процессами эндометрия наряду с клиническими и морфологическими методами исследования рекомендовано включать определение уровня экспрессии лизилокидазы иммуногистохимическим методом, что позволяет практически в 2 раза повысить точность диагностики атипической гиперплазии эндометрия.

2. С целью оценки степени снижения процессов апоптоза и ранней дифференциальной диагностики атипической ГПЭ целесообразно определение уровня белка сурвивина методом иммуноферментного анализа. Частота выявления атипической ГПЭ при применении данного метода увеличивается в 1,6 раз.

3. Наиболее целесообразно у пациенток с подозрением на гиперплазию эндометрия при клиническом и ультразвуковом исследовании, особенно у пациенток с рецидивирующим процессом и хроническим эндометритом, одновременно с морфологическим исследованием проводить определение уровня экспрессии лизилоксидазы как показателя пролиферативной активности, и сурвивина как показателя выраженности процессов апоптоза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Федотова, Анна Сергеевна, 2012 год

1. Адамян, JT.B. Диагностика и хирургическая гистероскопия в гинекологии: метод, рекомендации. -М., 1997.

2. Айламазян Э.К. Дисфункциональные маточные кровотечения в перименопаузе. Гинекология от пубертата до постменопаузы.- М.:Медпресс-информ, 2004.-С.316-321.

3. Акуленко JI.B., Манухин И.Б., Шабалина Н.В. Современные взгляды на этиологию, патогенез и профилактику наследственного рака органов женской репродуктивной системы. //Проблемы репродукции". -2000.-№ 1,- 14 с.

4. Амбулаторно-поликлиническая помощь в акушерстве и гинекологии. Под редакцией И.С.Сидоровой, Т.В.Овсянниковой, И.О.Макарова. Медпресс, 2009.-С.526-529

5. Андреева C.B., Лаздане Г.К. Андреев H.A. Перименопауза: осложнения, клиника, профилактика, лечение // Клинич. Фармакол. И терап. -2005. -Т4.-№3.-С.71-76

6. Антонова И.Б. Индивидуализация диагностической и лечебной тактики при гиперпластических процессах эндометрия в периоде перименопаузы: автореф. дис. . к.м.н. -М., 2000- 18с.

7. Ашрафян JI.A., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез).- М., 2008,- 208с.

8. Ашрафян J1.A. Е.Г.Новикова Гинекологические аспекты в тенденциях заболеваемости и смертности от рака органов репродуктивной системы // Журнал акушерских и женских болезней. 2001. - T.XLX. - Вып.1. -С.27-33.

9. Берштейн JI.M. Эпидемиология, патогенез и пути профилактики рака эндометрия: стабильность или эволюция? // Практич. онкол. 2004. -Т.5.-№1.-С.1-8.

10. Бреусенко В.Г., Савельева Г.М., Голова Ю.А. Лечение гиперпластических процессов эндометрия в пери- и постменопаузе//Акушерство и гинекология.-2009.-№4.-С. 19-23.

11. Бохман Я.В.Руководство по онкогинекологии.-Спб.,2002,- 540с.

12. Вишневская Е.Е., Бохман Я.В. Ошибки в онкогинекологической практике. -Минск, 1994.-287с.

13. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. -М.Медиа-Сфера, 2001,- 392с.

14. Гажанова В.Е. Ультразвуковая диагностика в гинекологии. М.: Медпресс-информ, 2005. С. 51-83.

15. Гинекология. Национальное руководство. Под ред. В.И. Кулакова, Г.М. Савельевой, И.Б. Манухина. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.- С. 421-439.

16. Гинекология по Эмилю Новаку /Под ред. Дж. Берека, И.Адаши, П. Хиллард,- М., 2002.- С. 665-669.

17. Гланц С. Медико-биологическая статистика,- М.: Практика, 1998.- 459с.

18. Демидов В.Н., Гус А.И. Патология полости матки и эндометрия. ВМК. Эхография органов малого таза у женщин. Практическое пособие. М.: НЦ АГиП РАМН, 2001.

19. Демидов В.Н., Зыкин Б.И. Ультразвуковая диагностика в гинекологии. -M., 2002.- 108с.

20. Закаблукова C.B. Состояние эндометрия у больных с простой и пролиферирующей миомой матки: автореф. дис. . к.м.н. -М., 2005, 21с.

21. Каппушева JI.M. Оперативная гистероскопия. // Акушерство и гинекология. 2000. - № 3. - С. 53-59.

22. Клиническая гинекология: Избранные лекции / под ред. Проф. В.Н.Прилепской ,-М.:МЕДпресс-информ.- 2007.-С.315-324.

23. Кондриков Н.И. Патология матки.-М.: Практическая медицина,2008,-С. 184-207.

24. Кузнецова И.В. Гиперпластические процессы эндометрия. М2009.- 47с.

25. Кулаков, В.И. Эндоскопия в гинекологии: руководство для врачей. М.: Медицина, 2000.

26. Кулова Ф.М. Некоторые аспекты патогенеза, диагностики и ведения больных с железистой гиперплазией эндометрия в период пери- и постменпаузы: автореф. дис. . к.м.н. -М., 2001- 18с

27. Митьков В.В., Медведев М.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. М.: Видар, 1997.

28. Назаренко Т.А., Дубницкая JI.B. Возможности применения ферментного препарата Лонгидаза в комплексной терапии патологических изменений эндометрия// Гинекология -2007. -Том 09.-№ 2.- С.27.

29. Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Пронин С.М. Предрак и начальный рак эндометрия у женщин репродуктивного возраста. -М.:МИА, 2005. 131с.

30. Опухоли женской репродуктивной системы / под ред. Давыдова М.И., Летягина В.П., Кузнецова В.В.- М.,2007.- С.228-254.

31. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Патологическая анатомия.-М.,2001.- Т.2.- часть И,- С. 202-206.

32. Первично-множественные злокачественные опухоли /под ред Чисова В.И., Трахтенберга А.Х. -М., 2000,- 332 с.

33. Пестрикова Т.Ю., Безрукова Н.И., Беликов В.А. Ранняя диагностика и патогенетическое обоснование терапии при гиперпластических процессах эндометрия// Акушерство и гинекология. -2003. -№3. С. 36-40.

34. Побединский Н.М., Федорова Е.В., Хохлова И.Д., Липман А.Д. Особенности внутриматочного кровотока при гиперплазии эндометрия по данным цветного допплеровского картирования и допплерометрии// Ультразвуковая диагностика. 2000. - № 4. - С. 18-23.

35. Полина М.Л. Генетические детерминанты гинекологических и маммологических заболеваний женщин репродуктивного возраста: автореф. дисс. . к.м.н. 2008- 24с.

36. Практическое руководство по клинической гинекологии / под редакцией И.С.Сидоровой, Т.В.Овсянниковой,- М., 2006.- С.448.

37. Прудникова Н.Ю. Патогенетические аспекты рецидивирующих гиперпластических процессов у женщин пери- и постменопаузального периода: автореф. дисс. к.м.н.- Воронеж, 2008.- 97 с.

38. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии Руководство для практикующих врачей / под общей редакцией В.И.Кулакова, В.Н.Серова. -М.: Литтерра, 2005. 1152 с.

39. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Каппушева Л.М. Гистероскопия. -М., ГЭОТАР. Мед, 2001. - 176с.

40. Серов В.Н., Никитин C.B. Новые возможности лечебного действия комбинированных оральных контрацептивов// Здоровье женщины.— 2001.— № 3 .-7с.

41. Сидорова И.С. Эпигаллат и репродуктивное здоровье. Москва, 2007.-48 с.

42. Сидорова И.С., Гуриев Т.Д., Саранцев А.Н., Капустина И.Н., Ардус Ф.С. Цветовое допплеровское картирование в предоперационной диагностике и прогнозировании при объемных образованиях придатков матки. //Акушерство и гинекология. 2003.- С. 41-46.

43. Сильвия К. Роузвиа Гинекология / под редакцией Э.К.Айламазяна.- М., 2004,- С. 239-252.

44. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Клиническая эхография. М.: Медицина, 1994.

45. Сухих Г. Т., Шуршалина А. В. Хронический эндометрит: руководство. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

46. Тумилович Л.Г., Геворкян М.А.Справочник гинеколога-эндокринолога. Практическая медицина.-2009.-С.67-72.

47. Федорова Е.В. Возможности трансвагинальной эхографии, цветового допплеровского картирования и допплерометрии в диагностике гиперпластических процессов эндометрия и оценке эффективности проводимого лечения: автореф. дисс. . к.м.н., М. 2000. - 203с.

48. Фетисова И.Н. Наследственные факторы при различных формах нарушений репродуктивной функции супружеской пары: автореф. дис. .д-ра мед. наук. 14.00.00/М, 2007.-С.274.

49. Чепик О.Ф. Морфогенез гиперпластических процессов эндометрия // Практическая онкология,- 2004,- Т.5.-№1,- С.9-15.

50. Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение): автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1999. - 42 с.

51. Чернуха Г.Е., Сметник В.П. Применение метформина у больных с яичниковыми формами гиперандрогении и рецидивирующей гиперплазией эндометрия// Проблемы репродукции. 2000. - Т. 7, 1. - С. 36-40.

52. Чернуха Г.Е., Сухих Г.Т., Сметник В.П., Жданов А.В., Давыдова М.П., Слукина Т.В. Состояние процессов пролиферации в гиперплазированной ткани эндометрия у женщин репродуктивного возраста// Проблемы репродукции.-2004.-№4.-С.30-34.

53. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме // Патол. физиол. и экспер. терапия. 1998. - Т.2.- №1- С. 38-48.

54. Ai Z, Yin L, Zhou X. et al.Inhibition of survivin reduces cell proliferation and induces apoptosis in human endometrial cancer.//Cancer., 2006.-Aug 15; 107(4).- P.746-56.

55. Altieri DC. Survivin, cancer networks and pathway directed drug discovery// Nat Rev Cancer, 2008,- 8: P.61-70.

56. Altura R.A. Nuclear expression of Survivin in paediatric ependymomas and choroid plexus tumours correlates with morphologic tumour grade// Br J Cancer.- 2003.-Vol. 89.-P. 1743-49.

57. Amezcua С A., Lu J.J., Felix J.C., Stanczyk F.Z., Zheng W. Apoptosis may be an early event of progestin therapy for endometrial hyperplasia// Gynecol-Oncol.- 2000 79(2).-P.169-176.

58. Baak J.P. The role of computerized morphometric and cytometric feature analysis in endometrial hyperplasia and cancer prognosis// J.Cell Biochem. -1995,- 59(Suppl.23).P. 137-146.

59. Baak J.P. Orbo A., van Diest P.J.,et al. Prospective multicenter evalution of the morphometric D-score for prediction of the outcome of endometrial hyperplasia// Am.J.Surg.Pathol.-2001.-Vol.25.- P.930-935.

60. Bafna UD, Shashikala P. Nagarathna DS. Correlation of endometrial ultrasonography and endometrial histopathology in patients with postmenopausal bleeding //J Indian Med Assoc. 2006,- Nov; 104(11). - P.627-629.

61. Bircan S.,Ensari A.,Ozturk S. et al. Immunohistochemical analysis of c-Myc, c-Jun and estrogen reception in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium// Pathol Oncol Res.- 2005,- Vol.1 l(l).-P.32-39.

62. Byrjalsen I., Larsen P.M., Fey S.J., Christiansen C. Human endometrial proteins with cyclic changes in the expression during the normal menstrual cycle: characterization by protein sequence analysis// Hum Reprod.-1995,- Vol.10(10).- P.2760—2766.

63. Buckley, C.H. Biopsy pathology of the endometrium Текст. / C.H. Buckley, H. Fox. NY.- Arnold, 2002. -264 p.

64. Chen X, Zhang Z, Feng Y, Fadare O, Wang J, Ai Z, Jin H, Gu C, Zheng W. Aberrant survivin expression in endometrial hyperplasia: another mechanism of progestin resistance// Mod Pathol.- 2009.- May;22(5).-P.699-708.

65. Chunying Du, Min Fang,Yucheng Li. Smac, a Mitochondrial Protein that Promotes Cytochrome c-Dependent Caspase Activation by Eliminating IAP Inhibition// Cell.-2000.- Vol. 102. -P.33-42.

66. Csiszar K. Lysyl oxidases: a novel multifunctional amine oxidase family// Prog Nucleic Acid Res Mol Biol.- 2001,- Vol.70:1. -P.32.

67. Dietel M. The histological diagnosis of endometrial hyperplasia. Is there a need to simpliti?//Virchows Arch. -2011,- Vol.439.-P.604-608.

68. Dijkhuizen FP, Mol BW, Brolmann HA, Heintz AP. The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hyperplasia: a meta-analysis// Cancer.- 2000.- Vol.89(8).-P. 1765-72.

69. Doubilet P.M. Vaginal bleeding-postmenopausal. In Blut EI, Benson CB, ARger PH. et al. Ultrasound: a practical approach to clinical problems. // New York: Thieme.- 2000. P. 237-244.

70. Du C, Fang M, Li Y, Li L, Wang X. Smac, a mitochondrial protein that promotes cytochrome c-dependent caspase activation by eliminating IAP inhibition// Cell.- 2000. Vol.l02.-P.33-42.

71. Ferquhar C.M, Lethaby A, Sowter M et al. An evaluation of risk factors for endometrial hyperplasia in premenopausal women with abnormal menstrual bleeding// II Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 181,- N 3. - P. 525529.

72. Finger EC, Giaccia AJ.Hypoxia, inflammation, and the tumor microenvironment in metastatic disease.//Cancer Metastasis Rev. -2010.-Jun;29(2).-P.285-93.

73. Fujino K, Ueda M, Takehara M. et al Transcriptional expression of survivin and its splice variants in endometriosis.//Mol Hum Reprod.- 2006.-Jun;12(6):383-8. Epub 2006 Apr 27.

74. Guadall A, Orriols M, Alcudia JF, Cachofeiro V, Martinez-Gonzalez J, Rodriguez C.Front Biosci (Elite Ed).Hypoxia-induced ROS signaling is requiredfor LOX up-regulation in endothelial cells.// Mol Hum Reprod.-2011.- Jun 1 ;3:955-67.

75. Gunin A.G., Mashin I.N., Zahharov D.A. Proliferation, mitosis orientation and morphogenetic changes in the uterus of mice following chronic treatment with both estrogen and glucocorticoid hormones //J. Endocrin. 2001. -Vol.169.-P.23-31.

76. Hale G.E.,Hughes C.L.,Cline J.M. Endometrial cancer: hormonal factors, the perimenopausale "window of risk",and isoflavones// J.Clin.Endocrinol.Metab.-2002.-Vol.87.-P.3-15.

77. Inki P. Long-term use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system. //Contraception. 2007 Jun; 75(6 Suppl); S161-6. Epub 2007 Feb 16.

78. Kajiwara Y. Expression of survivin in astrocytic tumors: correlation with malignant grade and prognosis// Cancer.- 2003,- Vol.97.-P. 1077-83.

79. Kaku T., Tsukamoto N. et al. Endometrial carcinoma associated with hyperplasia // Gynecol. Oncol. 1996. - Vol. 60(1).- P. 22-25.

80. Kim K.R.,Lee Y.H.,Ro J.Y., Nodular histiocytic hyperplasia of the endometrium// Int. J. Gynecol. Pathol. -2002,- Vol. 21.-P. 141-146.

81. Kleinschmidt DeMasters B.K. Survivin in glioblastomas. Protein and messenger RNA expression and comparison with telomerase levels// Arch Pathol Lab Med.- 2003. - Vol. 127. P. 826-33.

82. Lai CH, Huang HJ. The role of hormones for the treatment of endometrial hyperplasia and endometrial cancer. //Curr Opin Obstet Gynecol. -2006,- Frb; 18(1).-P. 29-34.

83. Lieng M, Qvigsted E, Sandvik K, JTrgensen H„ Langebrekke A., Istre O. Hysteroscopic resection of symptomatic and asymptomatic endometrial polyps. //J Minim Invasive Gynecol. 2007 Mar-Apr; 14(2). - P. 189-194.

84. Liu F.C. Molecular carcinogenesis of endometrial cancer// Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology.-2007.- Vol. 46, no. 1. P. 26-32.

85. Ma LJ, Li YG, Huang L, Han M, Ma BJ, Sun BJ, Lin JJ, Song TG. Expression of LOX and MMP-2 in gastric cancer tissue and the effects of LOX and MMP-2 on tumor invasion and metastasis// Zhonghua Zhong Liu Za Zhi.-2011. Jan. 33(1).-P. 37-41.

86. Mutter G.L. Endometrial intraepithelial neoplasia(EIN): Will it bring order to chaos? The endometrial Collaborative Group// Gynecol. Oncol. -2000.-Vol. 76.-P. 287-290.

87. Mutter G.L., Baak J.P., Crum C.P., et al. Endometrial precancer diagnosis by histopathology, clonal analysis, and computerized morphometry// J.Pathol.-2000. Vol. 190,- P. 462-469.

88. Nakamura T. Molecular mechanism of elastic fiber development and regeneration.// Tanpakushitsu Kakusan Koso.- 2007 Oct.- Vol. 52(12).- P.1419-24.

89. Pepper J., Denart P.J., Oyessanya OA. Altered uterine artery blood flow impedance after danazol therapy: possible mode of action in disfunction uterine bleeding. //Fertil steri. 1999. - Vol. 72. -P. 66-70.

90. Payne SL, Hendrix MJ, Kirschmann DA. Paradoxical roles for lysyl oxidases in cancer-a prospect.// J Cell Biochem.- 2007.- Vol. 101(6).-P. 1338-54.

91. Ricci E, Moroni S, Parazini F et al. Risk factors for endometrial hyperplasia: results from case control study// II Int. J. Gynecol. Cancer. -2002. -Vol. 12.-N3.-P. 257-260.

92. Rigano A., Sturlese E., Rigano M., Bavilra G. Endocrine changes in postmenopausal women after high-dose danazol therapy. // Panminerva Med. -1999. Vol 41(2).-P. 139-142.

93. Risberg B., Karlsson K., Abeler V. et al. Dissociated expression of Bcl-2 and Ki-67 in endometrial lesions: diagnostic and histogenetic implications// Int J Gyn Path.-2002.- Vol. 21.- № 2.-P. 155-160.

94. Robins SP. Biochemistry and functional significance of collagen cross-linking.// Biochem Soc Trans.- 2007.- Vol. 35(Pt 5).-P. 849-52.

95. Roland H. Stauber, Wolf Mann, and Shirley K. Knauer. Nuclear and Cytoplasmic Survivin: Molecular Mechanism, Prognostic, and Therapeutic Potential// Cancer Res.-2007.- Vol. 67(13).-P. 5999-6002.

96. Riickert F, Joensson P, Saeger HD, Griitzmann R, Pilarsky C.Int Functional analysis of LOXL2 in pancreatic carcinoma.// J Colorectal Dis.- 2010.-Vol. 25(3).-P. 303-11. Epub 2009 Dec 9.

97. Sherman M.E. Theories of endometrial carcinogenesis: a multidisciplinary approach. // Mod. Pathol. 2000,- Vol. 13. -P. 295-308.

98. Shi-Ting Bao, Shui-Qing Gui and Mu-Sheng Lin. Relationship between expression of Smac and Survivin and apoptosis of primary hepatocellular carcinoma// Hepatobiliary Pancreat Dis Int.-2006. -Vol. 5.-P. 580-583.

99. Schimmer AD. Inhibitor of apoptosis proteins: translating basic knowledge into clinical practice// Cancer Res.- 2004,- Vol 64.-P. 7183-7190.

100. Scully R.F.JBonfiglio T.A.,Kurman R.J.,et al. Histological typing of female genital tract tumors. WHO,2nd ed. Berlin, Heidelberg, 1994

101. Shariat S.F. Survivin expression is associated with features of biologically aggressive prostate carcinoma// Cancer.- 2004.- Vol. 100.-P. 751-57.

102. Skov B.G., Broholm H., Engel U.,et al. Comparison of the reproducibility of the WHO classification of 1975 and 1994 of endometrial hyperplasia//Int. J. Gynecol.Pathol.-1997.- Vol. 16.-P.33-37.

103. Span P.N. Survivin is an independent prognostic marker for risk stratification of breast cancer patients// Clin Chem.- 2004,- Vol. 50.-P. 1986-93.

104. Stenner M., Demgensky A., Molls C., Hardt A. , Luers J.C., Grosheva M., Huebbers C.U. , Klussmann J.P.// Eur J Cancer. 2011,- Vol. 47(7).-P.1013-1020.

105. Taylor MA, Amin JD, Kirschmann DA, Schiemann WP. Lysyl oxidase contributes to mechanotransduction-mediated regulation of transforming growth factor-P signaling in breast cancer cells. Neoplasia. 2011 May;13(5):406-18;

106. Taylor R., Lebovic D., Hornung D., Mueller M. Endocrine and paracrine regulation of endometrial angiogenesis. //Ann, N.VY Acad. Sci. -2001.—"Vol. 943.-P. 109-121.

107. Watanabe J., Hata H., Masuda K., Kuramoto H. The physiological function of human endometrium// Hum Cell.- 1991,- Vol. 4(3).-P.230—236.

108. Watanabe A, Taniguchi F, Izawa M, Suou K, Uegaki T, Takai E, Terakawa N, Harada T. The role of survivin in the resistance of endometriotic stromal cells to drug-induced apoptosis// Hum Reprod.- 2009,- Vol 24(12).-P.3172-79.

109. Wilgus ML, Borczuk AC, Stoopler M, Ginsburg M, Gorenstein L, Sonett JR, Powell CA. Lysyl oxidase: a lung adenocarcinoma biomarker of invasion and survival.// Cancer.- 2011.- Vol 15; 117(10).-P. 2186-91.

110. Williams GM, Sah RL. In vitro modulation of cartilage shape plasticity by biochemical regulation of matrix remodeling // Tissue Eng Part A. -2011,- Vol;17(l-2).-P. 17-23. Epub 2010 Oct 8.

111. Wright T.C., Holinke C.F., Ferenczy A., et al. Estradiol-indused hyperplasia in endometrial biopsies from women on hormone replacement therapy// Am.J.Surg. Pathol.-2002.- Vol. 26.-P. 1269-1275.

112. Zaino R.J. Endometrial hyperplasia: is it time for a quantum leap to a new classificathions?// Int. Gynecol. Pathol. -2000,- Vol. 19.-P.314-321.